KR20090130811A - 마이크로 칩 및 마이크로 칩에서의 송류 방법 - Google Patents

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Abstract

미소 입자의 송류 방향을 고속으로 또한 고정밀도로 제어할 수 있는 마이크로 칩의 제공.
하전된 액적(液滴)이 도입되는 공동(空洞; hollow) 영역(2)과, 이 공동 영역(2)을 향해서 배설(配設)된 전극(41, 42)을 구비하는 마이크로 칩 A를 제공한다. 이 마이크로 칩 A는, 상기 공동 영역(2)에 연통해서 복수의 분기 영역(31, 32, 33)을 구비하고, 액적에 부여된 전하와 전극(41, 42) 사이에 작용하는 전기적 힘에 의거해서, 공동 영역(2)내에서의 액적의 이동 방향을 제어하여, 임의로 선택되는 1분기 영역에 액적을 유도할 수가 있다.
마이크로 칩, 기판층, 액적, 샘플액 층류, 시스액 층류, 유로, 곡절부, 연통구.

Description

마이크로 칩 및 마이크로 칩에서의 송류 방법{MICRO-FLUIDIC CHIP AND FLOW SENDING METHOD IN MICRO-FLUIDIC CHIP}
본 발명은, 마이크로 칩 및, 이 마이크로 칩이 탑재될 수 있는 액체 분석 장치와, 이 마이크로 칩에서의 송류 방법에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 마이크로 칩에 설치된 공동(空洞; hollow) 영역내에 하전된 액적(液滴)을 도입하고, 전기적 힘에 의거해서, 공동 영역내에서의 액적의 이동 방향을 제어하는 마이크로 칩 등에 관한 것이다.
요즈음, 반도체 산업에서의 미세 가공 기술을 응용하여, 실리콘이나 유리제 기판 위에 화학적 및 생물학적 분석을 행하기 위한 영역이나 유로를 설치한 마이크로 칩이 개발되고 있다. 이들 마이크로 칩은, 예를 들면 액체 크로마토그래피의 전기화학 검출기나 의료 현장에서의 소형 전기화학 센서 등에 이용되기 시작하고 있다.
이와 같은 마이크로 칩을 이용한 분석 시스템은, μ-TAS(micro-total-analysis system)나 랩 온 칩(lab-on-chip), 바이오 칩 등으로 칭해지며, 화학적 및 생물학적 분석의 고속화나 효율화, 집적화, 혹은 분석 장치의 소형화를 가능하 게 하는 기술로서 주목되고 있다.
μ-TAS는, 소량의 시료로 분석이 가능한 것이나, 칩의 디스포저블 유즈(일회용)가 가능한 것 등의 이유로, 특히 귀중한 미량 시료나 다수의 검체를 취급하는 생물학적 분석에의 응용이 기대되고 있다.
μ-TAS의 응용예로서, 마이크로 칩 위에 배설(配設)된 유로내에서 세포나 마이크로비즈 등의 미소 입자의 특성을 광학적, 전기적 혹은 자기적(磁氣的)으로 분석하는 미소 입자 분석 기술이 있다. 이 미소 입자 분석 기술에서는, 분석의 결과, 소정의 조건을 만족시키는 포퓰레이션(군)을 미소 입자중으로부터 분별 회수하는 것도 행해지고 있다.
이 미소 입자 분취(分取; sorting) 기술과 관련해서, 특허 문헌 1에는, 레이저 트래핑을 이용한 입자 분별 장치가 개시되어 있다. 이 입자 분별 장치는, 이동하는 세포 등의 입자에 대해서 주사광을 조사하는 것에 의해, 입자의 종류에 따른 작용력을 주어(부여하여) 입자의 분취를 행하는 것이다.
마찬가지 기술로서, 특허 문헌 2에는, 광압(optical force 혹은 optical pressure)을 이용한 미립자 회수 장치가 개시되어 있다. 이 미립자 회수 장치는, 미립자의 유로에, 미립자의 흐름 방향으로 교차시켜서 레이저 빔을 조사하고, 회수해야 할 미립자의 운동 방향을 레이저 빔의 수속(收束) 방향으로 편향시켜서 미립자를 회수하는 것이다.
또, 특허 문헌 3에는, 미립자의 이동 방향을 제어하기 위한 전극을 가지는 미립자 분별 마이크로 칩이 기재되어 있다. 이 전극은, 미립자 계측 부위로부터 미립자 분별 유로에의 유로구(流路口) 부근에 설치되고, 전계와의 상호 작용에 의해 미립자의 이동 방향을 제어하는 것이다.
[특허 문헌 1] 일본특개평 7-24309호 공보
[특허 문헌 2] 일본특개 2004-167479호 공보
[특허 문헌 3] 일본특개 2003-107099호 공보
특허 문헌 1∼3에 개시되는 바와 같이, 종래의 μ-TAS에서는, 유로내를 일정 방향으로 흐르는 액체중의 미소 입자에 대해서, 직접, 레이저 트래핑이나 광압, 전기 등에 의해서 작용력을 주고, 미소 입자를 액체가 흐르는 방향과는 다른 방향으로, 이른바 흐름에 역행하여(거슬러서) 이동시키고 있었다. 이 때문에, 미소 입자의 송류 방향의 제어를 행하기 위해서는, 미소 입자에 대해서 상당히 큰 작용력을 부여해 줄 필요가 있었다.
그러나, 레이저 트래핑이나 광압, 전기 등에 의해서, 직접, 미소 입자에 대해서 작용력을 부여하는 방식에서는, 미소 입자의 송류 방향을 고속으로 또한 고정밀도(高精度)로 행하기 위해 충분한 작용력을 주는 것은 어려웠다.
그래서, 본 발명은, 미소 입자의 송류 방향을 고속으로 또한 고정밀도로 제어할 수 있는 마이크로 칩을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
상기 과제 해결을 위해, 본 발명은, 하전된 액적이 도입되는 공동 영역과, 이 공동 영역을 향해서 배설된 전극을 구비하는 마이크로 칩을 제공한다. 이 마이크로 칩은, 상기 공동 영역에 연통해서 복수의 분기 영역을 더 구비한다. 이것에 의해, 본 발명에 따른 마이크로 칩에서는, 액적에 부여된 전하와 전극 사이에 작용하는 전기적 힘에 의거해서, 공동 영역내에서의 액적의 이동 방향을 제어하여, 임의로 선택되는 하나의 분기 영역에 액적을 유도할 수가 있다.
또, 본 발명에 따른 마이크로 칩은, 이하의 (1)∼(4)의 구성을 구비한다.
즉, 이 마이크로 칩은, 액체를 상기 공동 영역에 송액하는 유로와, (1) 이 유로의 공동 영역에의 연통구(連通口)에서 액체를 액적화하기 위한 압전 소자, 또는 (2) 적어도 일측방으로부터 이 유로에 합류하고, 유로내에 기체 또는 절연성 액체중 어느 하나의 유체를 도입해서, 유로내를 통류하는 액체를 분단하고, 액적화하기 위한 유체 도입부를 구비한다.
이 마이크로 칩은, (3) 상기 유로를 통류하는 액체 T의 층류중에 다른 액체 S를 도입하는 미소관을 구비한다. 이것에 의해, 본 발명에 따른 마이크로 칩에서는, 미소관으로부터 도입되는 액체 S의 층류 주위를, 액체 T의 층류로 둘러싼 상태에서, 그 유로의 상기 연통구 또는 상기 유체 도입부의 합류부에 송액할 수가 있다.
(4) 상기 유로에는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 점차 작아지도록 형성된 좁힘부(絞入部; narrowing part; 좁아짐부)가 설치된다. 이것에 의해, 상기 액체 S 및 액체 T의 양(兩)층류의 층류폭을 좁혀서(좁아지게 해서) 송액할 수가 있다.
이 마이크로 칩은, (5) 상기 미소관이, 전압을 인가가능한 금속에 의해 형성된다. 이것에 의해, 상기 유로를 통류하는 상기 액체 S 및 액체 T에 대해서 전하를 부여할 수 있다. 이 때, 상기 유로내에서 액체가 액적화 및 전하 부여되는 영역을 향하여, 접지된 전극을 배설하는 것이 매우 적합하게 된다.
이상의 구성에 의해서, 본 발명에 따른 마이크로 칩에서는, 상기 액체 S에 포함되는 미소 입자를, 임의로 선택되는 하나의 상기 분기 영역에 분취하는 것이 가능하게 된다. 이 분기 영역에는, 세포 배양용 겔을 충전해 둘 수가 있다.　
아울러, 본 발명은, 상기 마이크로 칩이 탑재될 수 있는 액체 분석 장치 및 미소 입자 분취 장치를 제공한다.
또, 본 발명은, 마이크로 칩에 설치된 공동 영역내에 하전된 액적을 도입하고, 공동 영역을 향해서 배설된 전극과 액적에 부여된 전하 사이에 작용하는 전기적 힘에 의거해서, 공동 영역내에서의 액적의 이동 방향을 제어하는 마이크로 칩에서의 송류 방법도 제공한다.
이 송류 방법에서는, 상기 공동 영역에서의 상기 액적의 이동 방향을 제어하는 것에 의해, 공동 영역에 연통해서 복수 설치된 분기 영역으로부터 선택되는 임의의 하나의 분기 영역에 액적을 유도할 수가 있다.
이 송류 방법에서는, 압전 소자를 이용하고, 액체를 상기 공동 영역에 송액하는 유로의 공동 영역에의 연통구에서 액체를 액적화함과 동시에, 액체에 전하를 부여하는 것에 의해서, 하전된 액적을 형성하고, 공동 영역에 송류하는 구성이나, 액체를 상기 공동 영역에 송액하는 유로내에, 기체 또는 절연성 액체중 어느 하나 의 유체를 도입해서 통류하는 액체를 분단, 액적화함과 동시에, 액체에 전하를 부여하는 것에 의해서, 하전된 액적을 형성하고, 공동 영역에 송류하는 구성을 채용할 수 있다.
이 송류 방법에서는, 미소 입자를 포함하는 액체를 도입해서, 이 액체를 소정 수의 미소 입자마다 분단하고, 액적화함으로써, 미소 입자를 포함하는 액적을, 임의로 선택되는 하나의 상기 분기 영역에 분취하는 것이 가능하다.
여기서, 본 발명에 있어서 「액체」라는 용어는 넓은 의미(廣義)로 해석되어야 하며, 균질인 액체, 현탁액, 즉 미소 입자를 포함하는 액체나, 작은 기포를 포함하는 액체 등이 포함된다. 「액체」는, 수성액, 유기 액체 또는 2상계(二相系) 액체이더라도 좋고, 소수성 액체 또는 친수성 액체이더라도 좋다. 또, 「기체」라는 용어도, 좁은 의미(狹義)로 해석되어야 하는 것은 아니며, 공기나, 질소 등의 가스 등을 널리 포함할 수 있는 것으로 한다.
본 발명에서, 「미소 입자」에는, 세포나 미생물, 리포솜 등의 생체 관련 미소 입자, 혹은 라텍스 입자나 겔 입자, 공업용 입자 등의 합성 입자 등이 널리 포함되는 것으로 한다.
생체 관련 미소 입자에는, 각종 세포를 구성하는 염색체, 리포솜, 미토콘드리아, 올가넬(세포 소기관) 등이 포함된다. 대상으로 하는 세포에는, 동물 세포(혈구계 세포 등) 및 식물 세포가 포함된다. 미생물에는, 대장균 등의 세균류, 토바코 모자이크 바이러스 등의 바이러스류, 이스트균 등의 균류 등이 포함된다. 또, 생체 관련 미소 입자에는, 핵산이나 단백질, 이들 복합체 등의 생체 관련 고분 자도 포함될 수 있는 것으로 한다. 또, 공업용 입자는, 예를 들면 유기 혹은 무기 고분자 재료, 금속 등이더라도 좋다. 유기 고분자 재료에는, 폴리스틸렌, 스틸렌·디비닐벤젠, 폴리메틸 메타크릴레이트 등이 포함된다. 무기 고분자 재료에는, 유리, 실리카, 자성체 재료 등이 포함된다. 금속에는, 금 콜로이드, 알루미늄 등이 포함된다. 이들 미소 입자의 형상은, 일반적으로는 구형(球形)인 것이 보통이지만, 비구형이더라도 좋으며, 또 크기나 질량 등도 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 의해, 미소 입자의 송류 방향을 고속으로 또한 고정밀도로 제어할 수 있는 마이크로 칩이 제공된다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 매우 적합한 형태에 대해서 도면을 참조하면서 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시형태는, 본 발명의 대표적인 실시형태의 1예를 나타낸 것이며, 이것에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되는 일은 없다.　
1. 마이크로 칩 A
도 1은, 본 발명의 제1 실시형태에 따른 마이크로 칩의 구성을 도시하는 간략 상면도이다. 도면중, 부호 A로 나타내는 마이크로 칩은, 미소 입자를 포함하는 액체를 통류시켜서, 미소 입자의 분취를 행하기 위해 매우 적합하게 사용되는 것이다.
(1-1) 공동 영역
마이크로 칩 A는, 대략 90도 절곡(折曲)되는 곡절부(曲折部; bent part)(11, 12)를 가지는 유로(1)와, 이 유로(1)에 연통하는 공동 영역(2)(이하, 「캐비티(2)」라고 한다)과, 캐비티(2)에 연통하는 분기 영역(31, 32, 33)을 구비하고 있다. 캐비티(2)에는, 유로(1)로부터 송류되는 하전된 액적이 도입된다.
도 1중, 부호 (41, 42)는, 캐비티(2)의 내부 공간을 향해서 배설된 한쌍의 이동 방향 제어용 전극(이하, 간단히 「전극」이라고 한다)을 나타내고 있다. 마이크로 칩 A에서는, 이 전극(41, 42)과, 캐비티(2)에 도입된 액적에 부여된 전하와의 전기적 힘에 의거해서, 캐비티(2)내에서의 액적의 이동 방향을 제어할 수 있다. 이것에 의해, 마이크로 칩 A에서는, 액적을 분기 영역(31, 32, 33)의 어느것인가에 선택적으로 유도하는 것이 가능하게 되어 있다. 도면중, 부호 (311, 321, 331)은, 분기 영역(31, 32, 33)에 유도된 액적을 마이크로 칩 A 밖으로 배출하기 위한 아울렛을 나타낸다.
이와 같이, 마이크로 칩 A는, 액적을 하전한 다음, 캐비티(2)에 도입하고, 캐비티(2)내의 자유 공간에서 전기적 힘에 의거해서 액적의 이동 방향을 제어하는 것을 특징으로 한다. 이 때문에, 캐비티(2)에 도입하는 액적에 미소 입자를 포함시킴으로써, 액적 전체에 작용하는 큰 전기적 작용력으로 미소 입자의 이동 방향을 제어할 수 있다. 이에 부가해서, 미소 입자를 포함하는 액적의 이동 방향의 제어는, 캐비티(2)내의 자유 공간내에서 행해지기 때문에, 유로 벽면과의 마찰력의 영향이 작고, 다른 유체가 일정 방향으로 통류하는 유로내에서 이동 방향의 제어를 행하는 경우에 비해서, 고속으로 또한 고정밀도로 이동 방향을 변화시킬 수가 있다.
(1-2) 압전 소자
도 1중, 부호 (5)는, 유로(1)를 통류하는 액체를 액적화해서 캐비티(2)에 송류하기 위한 압전 소자를 나타내고 있다. 이 압전 소자(5)는, 유로(1)의 캐비티(2)에의 연통구(13)에서, 통류하는 액체를 액적화한다.
압전 소자(5)는, 유로(1)의 연통구(13) 상류에, 유로(1)내를 향해서 배설되어 있다. 압전 소자(5)는 전압이 인가되면 변형하고, 유로(1)내를 통류하는 액체에 압력을 가한다. 그리고, 유로(1)내의 액체는, 이 압전 소자(5)로부터의 압력을 받으면, 유로(1)의 연통구(13)로부터 캐비티(2)내로 토출된다. 이 때, 압전 소자(5)에 인가하는 전압을 펄스 전압으로 해서 압전 소자(5)를 진동시킴으로써, 액체를 액적모양(液滴狀; droplet)으로서 캐비티(2)내로 토출시킬 수 있다. 이 때, 유로(1)에 미소 입자를 포함하는 액체를 통류시키면, 캐비티(2)내로 미소 입자를 포함하는 액적을 토출시킬 수가 있다.
이와 같은 압전 소자(5)를 이용한 액적화는, 예를 들면 잉크젯 프린터에서 채용되는 피에조 진동 소자를 이용한 잉크의 물방울모양 토출(適狀吐出; droplet ejection) 토출과 마찬가지로 해서 행할 수가 있다.
(1-3) 미소관
도 1중, 부호 (6)은, 유로(1)내에 액체(이것을 「액체 T」라고 한다)를 도입하기 위한 인렛을 나타낸다. 유로(1)의 곡절부(12)에는, 이 인렛(6)으로부터 공급되어, 유로(1)내를 통류하는 액체 T 층류중에, 다른 액체(이것을 「액체 S」라고 한다)를 도입하기 위한 미소관(7)이 배설되어 있다.
이하에서는, 마이크로 칩 A를 이용해서 미소 입자의 분취를 행하는 경우를 예로, 인렛(6)으로부터 액체 T로서 시스액 T가, 미소관(7)으로부터 액체 S로서 미소 입자를 포함하는 샘플액 S가 도입되는 것으로 해서 설명한다. 즉, 부호 (8)로 나타내는 샘플액 인렛으로부터 공급되는 샘플액 S는, 미소관(7)에 의해서, 인렛(6)(이하, 「시스액 인렛(6)」이라고 한다)으로부터 공급되어 유로(1)를 통류하는 시스액 T의 층류중에 도입된다. 도 1중, 부호 (71)은 미소관(7)의 유로(1)측 단(端)의 개구를, 부호 (72)는 샘플액 인렛(8)측 단의 개구를 나타낸다.
마이크로 칩 A에서는, 이와 같이 미소관(7)에 의해서 유로(1)를 통류하는 시스액 T의 층류중에 샘플액 S를 도입하는 것에 의해서, 샘플액 S의 층류 주위를, 시스액 T의 층류로 둘러싼 상태에서 송액하는 것이 가능하게 되어 있다.
또, 이 미소관(7)은, 전압을 인가가능한 금속에 의해서 형성되어 있으며, 유로(1)를 통류하는 시스액 T 및 샘플액 S에 대해서, 정(正) 또는 부(負)의 전하를 부여하는 것이 가능하게 되어 있다. 후술하는 바와 같이, 시스액 T 및 샘플액 S가 액적화되어 캐비티(2)내로 토출될 때에, 미소관(7)에 전압을 인가함으로써, 토출되는 액적에 정 또는 부의 전하를 부여할 수 있다. 또한, 유로(1)를 통류하는 시스액 T 및 샘플액 S에 대해서, 미세관에 전압을 인가하는 일 없이, 전하를 부여하지 않는 것도 가능하다. 이 경우, 시스액 T 및 샘플액 S가 액적화되어 캐비티(2)내로 토출될 때에, 미소관(7)에 전압을 인가하지 않으므로, 토출되는 액적에 전하를 가지지 않도록 하는 것이 가능하다.
이 때, 액적에 정확히 전하를 부여하고, 액적의 하전 상태를 안정화시키기 위해, 마이크로 칩 A에서는, 유로(1)내에서 액체가 액적화 및 전하 부여되는 영역, 즉 압전 소자(5) 근방의 유로(1)를 향해서, 접지된 전극(43, 44)(이하, 「접지 전극(43, 44)」이라고 한다)을 배설하고 있다.
하전된 액적은 캐비티(2)에 도입되고, 부여된 전하와 전극(41, 42)과의 전기적 힘에 의거해서, 캐비티(2)내에서의 이동 방향이 제어되지만, 정확한 이동 방향의 제어를 행하기 위해서는, 액적에 정확하고 또한 안정된 전하가 부여되는 것이 필요하다. 마이크로 칩 A에서는, 액체의 액적화 및 전하 부여가 행해지는 영역과, 전극(41, 42)이 인접해서 설치되어 있다. 그 때문에, 전극(41, 42)의 고전위의 영향에 의해서 액적에 전위가 생기고, 미소관(7)에 의한 액적의 하전 상태가 불안정하게 될 우려가 있다.
마이크로 칩 A에서는, 압전 소자(5) 근방의 유로(1)를 향해서 접지 전극(43, 44)을 배설하고, 액체가 액적화되는 영역에 전극(41, 42)의 고전위의 영향이 미치지 않도록 하고 있다. 이것에 의해, 액적에 정확한 전하를 부여하고, 이동 방향을 정확히 제어하는 것이 가능하게 되어 있다.
(1-4) 좁힘부
도 1중, 부호 (14)는, 유로(1)에 설치된 좁힘부를 나타낸다. 좁힘부(14)는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이, 유로 상류로부터 하류로 점차 작아지도록 형성되어 있다. 즉, 좁힘부(14)의 유로 측벽은 송액 방향을 따라서 도면중 Y축 정부 방향으로 협착하도록 형성되어 있으며, 좁힘부(14)는 그의 상면에서 보아 점차 가늘어지는 방추형(錘形; spindle shape)으로서 볼 수 있다. 이 형상에 의해서, 좁힘부(14)는, 시스액 T와 샘플액 S의 층류의 층류폭을, 도면중 Y축 정부 방향으로 좁혀서(좁아지게 하여) 송액하는 것이 가능하게 되어 있다. 또, 좁힘부(14)는, 그의 유로 바닥면(底面)이 상류로부터 하류를 향해서 깊이 방향(Z축 정방향)으로 높아지는 경사면으로 되도록 형성되어 있으며, 동일 방향으로도 층류폭을 좁히는(좁아지게 하는) 것이 가능하게 되어 있다(다음에 자세하게 설명한다).
2. 마이크로 칩 A에서의 액체 송류 방법
다음에, 마이크로 칩 A에서의 샘플액 S 및 시스액 T의 송류 방법에 대해서, 송류 방향 상류로부터 순서대로 설명한다.
(2-1) 미소관에 의한 층류 형성
도 2는, 유로(1)내에 형성되는 시스액 T와 샘플액 S의 층류를 도시하는 모식도이다. 도 2의 (a)는, 도 1의 확대도 중, P-P단면에 대응하는 단면도이며, 미소관(7)의 개구(71)와, 유로(1)의 좁힘부(14)를 확대해서 도시하고 있다. 또, 도 2의 (b)는, 도 1의 확대도 중 Q-Q단면에 대응하는 단면도이며, 유로(1) 하류측으로부터 정면에서 본 개구(71)를 확대해서 도시하고 있다.
유로(1)를 통류하는 시스액 T의 층류(도면중 부호 T 참조)중에, 미소관(7)에 의해서 샘플액 S를 도입하는 것에 의해, 도 2의 (a)에 도시하는 바와 같이, 샘플액 S의 층류를, 시스액 T의 층류로 둘러싼 상태에서 송액할 수 있다. 이하, 샘플액 S의 층류를 간단히 「샘플액 층류 S」, 시스액 T의 층류를 「시스액 층류 T」라고 하는 것으로 한다.
도 2에서는, 미소관(7)을, 그의 중심이 유로(1)의 중심과 동축상에 위치하도 록 배설한 경우를 도시했다. 이 경우, 샘플액 층류 S는, 유로(1)를 통류하는 시스액 층류 T의 중심에 도입되게 된다. 시스액 층류 T중의 샘플액 층류 S의 형성 위치는, 유로(1)내에서의 미소관(7)의 배설 위치를 조절하는 것에 의해서 임의로 설정할 수가 있다.
(2-2) 좁힘부에 의한 층류폭의 좁힘
좁힘부(14)는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이, 유로 상류로부터 하류로 점차 작아지도록 형성되어 있다. 즉, 도 2의 (a)에 도시하는 바와 같이, 좁힘부(14)는, 그의 유로 바닥면이 상류로부터 하류를 향해서 Z축 정방향으로 높아지는 경사면으로 되도록 형성되어 있다. 이 형상에 의해서, 좁힘부(14)에 송액된 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S는, 마이크로 칩 A의 상면측으로 편향되면서, Z축 정방향으로 층류폭이 좁아지게 된다.
도 3은, 좁힘부(14)의 상류(도 3의 (a)) 및 하류(도 3의 (b))에서의 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를 도시하는 모식도이다. 도 3의 (a)는, 도 2중 R1-R1단면에 대응하는 단면도이며, 도 3의 (b)는, 도 2중 R2-R2단면에 대응하는 단면도이다.
도 1에서 설명한 바와 같이, 좁힘부(14)는, 상류로부터 하류를 향해서 Y축 정부 방향으로 점차 가늘어지는 방추형으로 형성되어 있다. 또, 도 2에서 설명한 바와 같이, 좁힘부(14)의 유로 바닥면은, 상류로부터 하류를 향해서 Z축 정방향으로 높아지는 경사면으로서 형성되어 있다. 이와 같이, 좁힘부(14)를 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 유로 상류로부터 하류로 점차 작아지도록 형성한 것에 의 해, 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를, Y축 및 Z축 방향으로 층류폭을 좁히면서, 마이크로 칩 A의 상면측(도 3중 Z축 정방향)으로 편향시켜서 송액하는 것이 가능하게 된다. 즉, 도 3의 (a)에 도시하는 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S는, 좁힘부(14)에서, 도 3의 (b)에 도시하는 바와 같이 층류폭이 좁혀져 송액된다.
이와 같이, 시스액 층류와 샘플액 층류의 층류폭을 좁혀서 송액하는 것에 의해, 샘플액으로서 미소 입자를 포함하는 용액을 유로내에 통류시켜서, 미소 입자의 광학 분석을 행하는 경우, 좁혀진 샘플액 층류중의 미소 입자에 정밀도좋게 측정광을 조사하는 것이 가능하게 된다. 또한, 이와 같은 시스액 층류와 샘플액 층류의 층류폭의 좁힘(좁아짐)은, 좁힘부(14)의 유로 바닥면 및 상면의 양쪽을 경사면으로서 형성하는 것에 의해 행할 수도 있다.
특히, 좁힘부(14)에 의하면, 마이크로 칩 A의 수평 방향(도 1중 Y축 방향) 뿐만 아니라, 수직 방향(도 2중 Z축 방향)으로도 샘플액 층류의 층류폭을 좁아지게 할 수 있기 때문에, 유로(1)의 깊이 방향에서의 측정광의 초점 위치를 미소 입자의 송류 위치와 정교하고 치밀하게(精緻; exhaustively) 일치시킬 수 있다. 이 때문에, 미소 입자에 정밀도좋게 측정광을 조사해서 높은 측정 감도를 얻는 것이 가능하게 된다.
여기서, 유로(1)를 충분히 가는 유로로서 형성하고, 이 유로(1)를 통류하는 시스액 층류중에, 지름이 작은 미소관(7)을 이용해서 샘플액을 도입하면, 미리 층류폭이 좁혀진 시스액 층류와 샘플액 층류를 형성하는 것이 가능하다고도 생각된다. 그렇지만, 이 경우에는, 미소관(7)의 지름을 작게 하는 것에 의해서, 샘플액 중에 포함되는 미소 입자가 미소관(7)에 막힌다(잔뜩 쌓인다)는 문제가 생길 수 있다.
마이크로 칩 A에서는, 좁힘부(14)를 설치한 것에 의해, 샘플액중에 포함되는 미소 입자의 지름에 대해서 충분히 큰 지름의 미소관(7)을 이용해서 샘플액 층류와 시스액 층류의 형성을 행한 후에, 층류폭의 좁힘을 행할 수 있다. 따라서, 상기와 같은 미소관(7)의 막힘의 문제를 해소하는 것이 가능하다.
미소관(7)의 내경은, 분석 대상으로 하는 샘플액중에 포함되는 미소 입자의 지름에 따라서 적당히 설정할 수 있다. 예를 들면, 샘플액으로서 혈액을 이용하고, 혈구 세포의 분석을 행하는 경우에는, 매우 적합한 미소관(7)의 내경은 10∼500㎛ 정도이다. 또, 유로(1)의 폭 및 깊이는, 분석 대상으로 하는 미소 입자의 지름을 반영한 미소관(7)의 외경에 따라서 적당히 설정하면 좋다. 예를 들면, 미소관(7)의 내경이 10∼500㎛ 정도인 경우, 유로(1)의 폭 및 깊이는 각각 100∼2000㎛ 정도가 매우 적합하다. 또한, 미소관의 단면 형상은, 원형 이외에도, 타원형이나 사각형, 삼각형 등 임의의 형상으로 할 수가 있다.
좁힘부(14)에서의 좁힘 전의 시스액 층류와 샘플액 층류의 층류폭은, 상기한 유로(1)의 폭 및 깊이와 미소관(7)의 지름에 의존해서 변화할 수 있지만, 좁힘부(14)의 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적을 적당히 조정하는 것에 의해서 임의의 층류폭으로까지 좁힘을 행하는 것이 가능하다. 예를 들면, 도 2에서, 좁힘부(14)의 유로 길이를 L, 유로 바닥면의 경사 각도를 θZ라고 한 경우, 좁힘부(14) 에서의 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S의 층류폭의 좁힘폭은 L·tanθZ로 된다. 따라서, 유로 길이 L 및 경사 각도 θZ를 적당히 조정하는 것에 의해서 임의의 좁힘폭을 설정하는 것이 가능하다. 또, 도 1중, 좁힘부(14)의 유로 측벽의 Y축 방향에서의 협착 각도를 각각 θY1, θY2라고 하고, 이들과 상기 θZ를 똑같게 형성하는 것에 의해, 도 3의 (a) 및 (b)에 도시한 바와 같이, 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를 등방적으로 축소해서 좁히는 것이 가능하게 된다.
(2-3) 압전 소자에 의한 액적화와 미소관에 의한 하전
도 4는, 유로(1)의 캐비티(2)에의 연통구(13) 부근의 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를 도시하는 모식도이다. 도면은, 도 1의 확대도 중, P-P단면에 대응하는 단면도이며, 미소관(7)의 개구(71) 근방과 연통구(13) 근방의 유로(1)를 확대해서 도시하고 있다.
시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S는, 미소관(7) 및 좁힘부(14)에 의해서, 샘플액 층류 S 주위를 시스액 층류 T가 둘러싸고, 양층류의 폭이 좁혀진 상태에서 연통구(13)에 송액된다.
이 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S에 대해서, 연통구(13)의 상류에 유로(1)내를 향해서 배설된 압전 소자(5)에 펄스 전압을 인가하는 것에 의해서 압력을 가하면, 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S는 액적으로 되어 캐비티(2)내로 토출된다. 도 4중, 부호 D는, 연통구(13)로부터 캐비티(2)내로 토출된 액적을 나타내고 있다. 이 액적 D는, 시스액 및 샘플액으로 이루어지며, 샘플액중에 포함되는 미소 입자가 포함되어 있다.
또, 압전 소자(5)에 의한 액적화와 동시에, 금속에 의해서 형성된 미소관(7)에 전압을 인가하는 것에 의해서, 캐비티(2)내로 토출되는 액적 D에 정 또는 부의 전하를 부여할 수 있다. 예를 들면, 미소관(7)에 정전압을 인가하고, 유로(1)내를 통류하는 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S에 대해서 정전하를 부여한 경우에는, 캐비티(2)내로 토출된 액적 D는 정전하를 띤다. 역으로, 미소관(7)에 부전압을 인가한 경우에는, 캐비티(2)내로 토출되는 액적 D에 부전하를 부여할 수가 있다.
또, 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S가 액적모양으로 되어 연통구(13)로부터 캐비티(2)로 토출되는 순간에, 미소관(7)에 인가하는 전압을 전환(切換)함으로써, 정하전된 액적 D와 부하전된 액적 D를 교대로 캐비티(2)내로 토출할 수 있다. 이 경우, 미소관(7)에 인가하는 전압은, 액적화를 위해서 압전 소자(5)에 인가되는 펄스 전압에 동조한 펄스 전압으로 된다.
도 5는, 압전 소자(5) 근방의 유로(1)를 향해서 배설된 접지 전극(43, 44)을 도시하는 모식도이다. 도면은, 압전 소자(5)를 포함하는 YZ 평면에서의 단면도이다.
접지 전극(43, 44)은, 캐비티(2)내에서의 이동 방향을 제어하기 위한 전극(41, 42)으로부터의 전위의 영향을 배제하여, 미소관(7)에 의해서 부여되는 액적의 하전 상태를 안정화시키기 위해서 기능한다. 접지 전극(43, 44)의 배설 위치는, 유로(1)내에서 액체가 액적화되어, 전하가 부여되는 영역을 향하는 위치이면 좋은 것으로 한다.
(2-4) 공동 영역에서의 액적의 이동 방향의 제어
(2-4-1) 1차원 방향의 이동 제어
도 6은, 캐비티(2)내에 송류된 액적 D를 도시하는 모식도이다. 도면은, 도 1중 U-U단면에 대응하는 단면도이다.
정 또는 부의 전하가 부여되어 캐비티(2)내에 송류된 액적 D는, 캐비티(2)의 내부 공간을 향해서 배설된 한쌍의 전극(41, 42)의 전기적 힘에 의거해서, 캐비티(2)내에서의 이동 방향이 제어된다.
예를 들면, 도면에 도시하는 바와 같이, 미소관(7)에 의해서 액적 D에 정전하가 부여되어 있는 경우에는, 전극(41)을 부로, 전극(42)을 정으로 대전시키는 것에 의해서, 전극(41)과의 전기적 흡인력 및 전극(42)과의 반발력에 의해서, 액적 D를 Y축 정방향으로 이동시킬 수가 있다.
또, 액적 D를 Y축 부방향으로 이동시키는 경우에는, 전극(41)을 정으로, 전극(42)을 부로 대전시키면 좋다. 이와 같이, 마이크로 칩 A에서는, 전극(41, 42)과 캐비티(2)에 도입된 액적에 부여된 전하와의 전기적 힘에 의거해서, 캐비티(2)내에서의 액적의 이동 방향을 제어할 수 있다. 따라서, 이 액적에 포함되는 미소 입자에 대해서도, 액적 전체에 작용하는 큰 힘에 의해서, 그의 이동 방향이 제어되게 된다.
캐비티(2)의 표면에는, 시스액 및 샘플액의 액적 상태를 유지하기 위해, 발수(撥水) 처리 가공을 실시하는 것이 바람직하다. 캐비티(2)내에서 액적끼리가 일부에서 연통하는 상태로 되면, 액적의 전하가 소실해 버려, 액적의 이동 방향의 제 어가 불능으로 되거나, 부정확하게 되거나 할 우려가 있다. 발수 가공은, 통상 사용되는 실리콘 수지계 발수제나 불소 수지계 발수제 등의 도포나, 아크릴 실리콘 발수막이나 불소 발수막 등의 성막에 의한 표면 처리 외에, 유로 표면에 미세 구조를 형성하는 것에 의해서 발수성을 부여할 수도 있다.
또, 각 액적에 부여된 전하를 유지하기 위해, 캐비티(2)의 표면에 전기적 절연성을 부여해서, 액적 사이에서 전하의 이동을 저지하는 것도 유효하다. 전기적 절연성은, 예를 들면 캐비티(2) 표면에 절연성을 구비하는 물질을 도포 또는 성막하는 것에 의해 부여할 수 있다.
캐비티(2)의 내부 공간은, 기체 또는 액체가 충전된 상태이더라도 좋지만, 특히 초순수(超純水) 등의 전기적 절연성을 가지는 액체를 충전함으로써, 액적 사이에서의 통전을 저지하는 것이 가능하게 된다. 또, 시스액에 전기적 절연성을 가지는 액체를 이용하여, 미소관(7)에 의해서 전하가 부여된 샘플액을 절연성 시스액으로 둘러싸서 액적화하는 것도, 액적 사이의 통전을 저지하기 위해 유효하다. 단, 캐비티(2)내에 액체를 충전한 경우에는, 액적이 이동할 때에 저항을 가져오게(초래하게) 되기 때문에, 저항이 적은 기체를 충전한 쪽이, 보다 고속으로 또한 고정밀도로 액적의 이동 방향의 제어를 행할 수 있을 가능성이 있다.
도 7은, 캐비티(2)내에서 이동 방향이 제어되어, 분기 영역에 유도되는 액적 D를 도시하는 모식도이다. 도면은, 캐비티(2) 및 분기 영역(31, 32, 33)을 확대해서 도시하는 간략 상면도이다.
이미 설명한 바와 같이, 캐비티(2)내로 송류된 액적 D의 이동 방향은, 부여 된 전하와 전극(41, 42)과의 전기적 힘에 의거해서, Y축 정부 방향으로 제어할 수 있다. 따라서, 예를 들면 미소관(7)에 의해서 액적 D에 정전하가 부여되어 있는 경우에는, 전극(41)을 부로, 전극(42)을 정으로 대전시키는 것에 의해서, 액적 D를 Y축 정방향으로 이동시켜서 분기 영역(31)으로 유도할 수가 있다.
또, 액적 D를 Y축 부방향으로 이동시켜서 분기 영역(33)으로 유도하는 경우에는, 전극(41)을 정으로, 전극(42)을 부로 대전시키면 좋다. 또, 양(兩)전극(41, 42)에 전압을 인가하지 않고, 액적 D에 대해서 전기적 힘을 작용시키지 않으면, 액적 D를 분기 영역(32)으로 유도할 수가 있다.
이와 같이 마이크로 칩 A에서는, 미소관(7)에 의해서 액적 D에 부여된 정 또는 부의 전하에 따라서, 전극(41, 42)을 적당히 정 또는 부로 대전시킴으로써, 분기 영역(31, 32, 33)으로부터 임의로 선택되는 하나의 분기 영역에 각 액적을 유도하고, 분취하는 것이 가능하게 되어 있다.
(2-4-2) 2차원 방향의 이동 제어
이상은, 액적 D의 이동 방향의 제어를 1차원 방향(Y축 정부 방향)으로 행하는 경우를 설명했지만, 이 이동 방향 제어는, 2차원 방향(Y축 및 Z축 정부 방향)으로 행하는 것도 가능하다. 2차원 방향의 이동 제어를 행하는 경우, 캐비티(2)를 향해서 Z축 방향으로도 복수의 전극을 배설한다.
도 8은, 캐비티(2)내에서의 액적의 이동 방향의 제어를 2차원 방향으로 행하기 위한 전극의 배설 위치를 도시하는 모식도이다.
이 마이크로 칩 A의 변형예에서는, 캐비티(2)를 향하고, 그의 네 모퉁이(四 隅)에 대응하는 위치에, 4개의 전극(411, 412, 421, 422)을 배설하고 있다. 그리고, 이들 전극을 정 또는 부로 대전시키는 것에 의해서, 전하가 부여된 액적의 이동 방향을, 전기적 흡인력 및 반발력에 의거하여 Y축 정부 방향 및 Z축 정부 방향의 양방향으로 제어한다.
도 9는, 캐비티(2)내에서 2차원 방향으로 이동 방향이 제어되는 액적의 이동 방향을 도시하는 모식도이다. 도면중, 액적의 이동 방향을 화살표로, 캐비티(2)내의 공간을 점선으로 나타낸다.
이 마이크로 칩 A의 변형예에서는, 캐비티(2)에 연통해서 분기 영역(31, 32a∼32d, 33a∼33d, 34a∼34d)을 설치하고 있다. 그리고, 전극(411, 412, 421, 422)을 정 또는 부로 대전시키는 것에 의해서, 캐비티(2)내에 송류된 액적의 이동 방향을 Y축 및 Z축 정부 방향으로 제어하고, 각 분기 영역에 선택적으로 유도한다. 예를 들면, 전극에 전압을 인가하지 않은 상태에서는 분기 영역(31)으로 유도되는 액적을, 각 전극을 소정 조건으로 대전시킴으로써 분기 영역(32a)에 선택적으로 유도한다.
이 마이크로 칩 A의 변형예에서, 분기 영역은, 캐비티(2)에 연통해서 YZ평면상에 다수 배치할 수 있으며, 각각의 분기 영역에 액적을 하나씩 유도하고, 분취할 수도 있다. 이것에 의해, 마이크로 칩 A에 미소 입자를 포함하는 액체를 통류시켜서 미소 입자의 분취를 행하는 경우에 있어서, 각 분기 영역에 미소 입자를 하나씩 분취하는 것이 가능하게 된다. 이것은, 예를 들면 다수 설치한 분기 영역에, 세포를 하나 하나 분취한다는 응용이 생각된다.　
3. 마이크로 칩 B와 마이크로 칩 B에서의 송류 방법
도 10은, 본 발명의 제2 실시형태에 따른 마이크로 칩의 구성을 도시하는 간략 상면도이다. 도면중, 부호 B로 나타내는 마이크로 칩은, 마이크로 칩 A와 마찬가지로, 미소 입자를 포함하는 액체를 통류시키고, 미소 입자의 분취를 행하기 위해서 매우 적합하게 사용되는 것이다. 이하, 마이크로 칩 B의 구성에 대해서, 마이크로 칩 A와 다른 점을 설명한다.
(3-1) 압전 소자
마이크로 칩 B는, 칩의 한변을 따라서 배설한 압전 소자(5)에 의해서, 유로(1)를 통류하는 액체를 액적화하여, 캐비티(2)로 송류하도록 구성되어 있다. 즉, 압전 소자(5)에 펄스 전압을 인가해서 진동시키고, 마이크로 칩 B 전체를 진동시키는 것에 의해, 유로(1)의 연통구(13)로부터 토출되는 액체를 액적화한다.
앞서 설명한 마이크로 칩 A에서는, 압전 소자(5)에 의해서 유로(1)내를 통류하는 액체에 압력을 가해서 액적화를 행하는 구성이기 때문에, 압전 소자(5)를 유로(1)내를 향해서 배설할 필요가 있다(도 4 참조). 이것에 대해서, 마이크로 칩 B에서는, 마이크로 칩 B 전체를 진동시켜서 액적화를 행하는 구성이기 때문에, 압전 소자(5)는 칩 상의 임의의 위치에 배설하면 좋다. 따라서, 마이크로 칩 B에서는, 칩 내부에 압전 소자(5)를 만들어 넣기 위한 수고(手間)를 줄일 수가 있다.
또, 마이크로 칩 B에서는, 탑재되는 장치측에 압전 소자를 설치하면, 칩 그 자체에 압전 소자를 설치하는 것은 불필요하다. 이 경우, 마이크로 칩 B를 탑재한 상태에서, 장치에 설치된 압전 소자가 마이크로 칩 B의 일부에 접촉하도록 한다. 이것에 의해, 장치측의 압전 소자의 진동을 탑재된 마이크로 칩 B에 전도해서 액적화를 행할 수가 있다.
(3-2) 분기 영역
마이크로 칩 B에서는, 분기 영역내에, 유도된 액적을 칩 밖으로 취출(取出; bring out)하기 위한 세관(細管)이 설치되어 있다. 도 10의 확대도 중, 부호 (312, 332)로 나타내는 세관은, 금속이나 유리, 세라믹스, 각종 플라스틱(PP, PC, COP, PDMS) 등으로 형성된 튜브로서, 분기 영역(31, 33)으로 유도된 액적을 그의 내부 공동(內空; internal hollow)에 포획(捕獲; capture)한다. 도면은, 분기 영역(31)에는 액적 D1이, 분기 영역(32, 33)에는 각각 액적 D2, D3이 유도되는 경우에 있어서, 액적 D1, D3을 칩 밖으로 취출하는 경우를 도시하고 있다. 또한, 분기 영역(32)에 유도된 액적 D2는, 아울렛(321)으로부터 마이크로 칩 B 밖으로 배출되는 것으로 한다.
마이크로 칩 B를 이용해서 미소 입자의 분취를 행하는 경우, 샘플액 인렛(8)으로부터 미소 입자를 포함하는 샘플액을, 시스액 인렛(6)으로부터 시스액을 도입하여, 캐비티(2)에 미소 입자를 포함하는 액적을 송류한다. 그리고, 캐비티(2)내에서, 이 액적의 이동 방향을 제어함으로써, 액적에 포함되는 미소 입자를 액적마다 분기 영역(31, 32, 33)의 어느것인가에 유도하고, 분취한다.
마이크로 칩 B에서는, 이와 같이 해서 분기 영역(31, 33)에 분취된 미소 입자 D1, D3을, 세관(312, 332)마다 칩 밖으로 취출해서 회수할 수 있다. 예를 들면, 미소 입자로서 세포의 분취를 행하는 경우에는, 분기 영역(31, 33)에 각각 분취된 액적 D1, D3에 포함되는 세포 집단을 세관(312, 332)마다 취출하고, 세관(312, 332)마다 세포 배양액에 투입하는 것에 의해, 각 세포 집단의 배양을 행할 수가 있다.
마이크로 칩 B에서는, 분기 영역에 유도된 액적을, 세관마다 칩 밖으로 취출할 수 있도록 구성함으로써, 각 분기 영역내에 분취된 세포나 마이크로비즈 등의 미소 입자를 서로 뒤섞이는 일 없이 회수할 수 있다. 또, 미소 입자를 회수할 때의 세균이나 협잡물 등의 혼입을 방지할 수가 있다.
마이크로 칩 B에서 미소 입자로서 세포의 분취를 행하는 경우, 분기 영역(31, 33)내에 세포 배양용 겔을 충전하는 것도, 분기 영역내에 분취된 세포를 마이크로 칩 B로부터 취출하기 쉽고, 그 후의 세포 배양을 용이하게 하기 위해서 효과적이다.
분기 영역에 세포 배양용 겔을 충전해 두는 것에 의해, 캐비티(2)로부터 유도되어 오는 세포를 겔내에 취입(取入; capture)해서 보존유지(保持; hold)할 수 있다. 이것에 의해, 분취된 세포가, 분기 영역의 내벽에 접촉, 충돌해서 데미지를 받거나, 분기 영역내에서 건조되어 죽어버리거나 하는 것을 방지할 수 있다. 또, 분취 후의 세포를 겔마다 칩 밖으로 취출해서 회수하고, 세포 배양을 행할 수도 있다.
세포 배양용 겔에는, 콜라겐 겔이나 엘라스틴 겔 등의 종래 공지의 겔을 사용하면 좋다. 혹은, 생리 식염수와 이들 겔을 적량 농도로 조정한 것을 사용할 수 있다. 또, 분기 영역에 상기의 세관을 설치하고, 이 세관내에 또 세포 배양용 겔을 충전하는 구성을 채용할 수도 있다. 이렇게 함으로써, 마이크로 칩내로부터, 세관을 회수하면 좋고, 세포 회수에 있어서 단시간에 효과적으로 분취한 세포를 회수하는 것이 가능하게 된다.
4. 마이크로 칩 C와 마이크로 칩 C에서의 송류 방법
도 11은, 본 발명의 제3 실시형태에 따른 마이크로 칩의 구성을 도시하는 간략 상면도이다. 도면중, 부호 C로 나타내는 마이크로 칩은, 마이크로 칩 A, B와 마찬가지로, 미소 입자를 포함하는 액체를 통류시켜서, 미소 입자의 분취를 행하기 위해서 매우 적합하게 사용되는 것이다. 이하, 마이크로 칩 C의 구성에 대해서, 마이크로 칩 A와 다른 점을 설명한다.
(4-1) 유체 도입부
도면중, 부호 (91, 92)는, 유로(1)내에 기체 또는 절연성 액체중 어느 하나의 유체를 도입하기 위한 유체 도입부를 나타낸다. 유체 도입부(91, 92)는, 그의 일단(一端)에서 유로(1)에 연통하고, 타단(他端)에는 유체가 공급되는 유체 인렛(911, 912)이 설치되어 있다. 도시하지 않는 가압 펌프에 의해서 유체 인렛(911, 912)으로부터 유체 도입부(91, 92)에 공급된 기체 또는 절연성 액체(이하, 「기체 등」이라고 한다)는, 부호 (15)로 나타내는 합류부에서 유로(1)내에 도입된다.
마이크로 칩 C에서는, 이 유체 도입부(91, 92)로부터 합류부(15)에 도입되는 유체에 의해서, 유로(1)를 통류하는 액체를 분단하고, 액적화해서 캐비티(2)에 송 류할 수가 있다.
도 12는, 합류부(15)를 확대해서 도시하는 모식도이다. 도 12의 (a)는 상면도이며, 도 12의 (b)는 도 11중 P-P단면에 대응하는 단면도이다. 도면은, 미소관(7) 및 좁힘부(14)를 거쳐서, 합류부(15)에 송액된 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S를 분단하여, 액적화하는 경우를 도시하고 있다.
합류부(15)에서, 송액되어 오는 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S에 대해서, 유체 도입부(91, 92)로부터 소정의 타이밍에서 기체 등을 도입하면, 도입된 기체 등에 의해서 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S는, 도면에 도시하는 바와 같이 분단되고, 액적화된다. 이것에 의해, 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S를, 유로(1)내에서 액적화하여, 연통구(13)로부터 캐비티(2)내로 토출시킬 수 있다(도 12, 액적 D참조). 또한, 이 액적 D가, 샘플액중에 포함되는 미소 입자를 포함할 수 있다는 점은 이미 기술한 바와 같다.
여기서, 도 11 및 도 12에서는, 유체 도입부를 유로(1)의 양측에, 각각 하나씩 설치한 경우를 도시했지만, 기체 도입부는 유로(1)의 적어도 일측방에 하나 설치되어 있으면 좋다. 또, 접속부(15)에서, 2이상의 유체 도입부를 합류시킬 수도 있다.
또, 도 11 및 도 12에서는, 유체 도입부가 유로(1)에 대해서 직각으로 합류되어 있지만, 유체 도입부의 합류 각도는 임의로 설정할 수 있는 것으로 한다.
유로(1)중, 합류부(15)로부터 연통구(13)까지의 사이의 표면에는, 시스액 및 샘플액의 액적 상태를 유지하기 위해, 발수 처리 가공을 실시하는 것이 바람직하 다. 유로(1)내에서 액적끼리가 일부에서 연통하는 상태로 되면, 미소관(7)에 의해서 액적에 부여된 전하가 소실되어 버려, 캐비티(2)내에서의 액적의 이동 방향의 제어가 불능으로 되거나, 부정확하게 되거나 할 우려가 있다.
또, 각 액적에 부여된 전하를 유지하기 위해, 유로(1)의 표면에는 전기적 절연성을 부여해서, 액적 사이에서 전하의 이동을 저지하는 것도 유효하다. 유체 도입부로부터 도입되는 유체를 절연성 액체로 하는 것도 마찬가지 효과를 얻을 수 있다.
5. 마이크로 칩의 제조 방법
(5-1) 성형
마이크로 칩의 재질은, 유리나 각종 플라스틱(PP, PC, COP, PDMS)으로 할 수 있다. 마이크로 칩의 재질에는, 발수성을 가지는 재질을 이용하는 것이 바람직하다. 이것에 의해, 캐비티 표면의 발수성에 의해, 액적끼리의 연통에 의한 전하의 소실을 방지할 수 있다. 또, 마이크로 칩을 이용해서 광학적 분석을 행하는 경우, 재질은, 광 투과성을 가지고, 자가형광(autofluorescence)이 적으며, 파장 분산이 작기 때문에 광학 오차가 적은 것을 선택한다.
마이크로 칩에 배설되는 유로(1) 등의 성형은, 유리제 기판층의 웨트 에칭이나 드라이 에칭에 의해서, 또 플라스틱제 기판층의 나노임프린트나 사출 성형, 기계 가공에 의해서 행할 수 있다. 그리고, 유로(1) 등을 성형한 기판층을, 동일한 재질 또는 다른 재질의 기판층으로 커버 실(cover seal)함으로써, 마이크로 칩을 형성할 수가 있다.
이하, 마이크로 칩 A를 예로, 마이크로 칩의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 우선, 기판층에 대해서, 유로(1), 캐비티(2), 분기 영역(31, 32, 33) 등의 형상을 구비하는 금형을 사출 성형기에 세트하고, 형상 전사(轉寫)를 행한다.
마이크로 칩 A에서는, 도 4에 도시하는 바와 같이, 2장(枚)의 기판층 a1, a2에 각각 캐비티(2)를 형성하는 오목부(陷凹; recess)를 전사하고 있다. 오목부는, 도 13의 (a)에 도시하는 바와 같이 기판층 a1에만 성형해도 좋고, 또 기판층 a2에만 성형해도 좋다. 또, 도 13의 (b)에 도시하는 바와 같이, 캐비티(2)의 Z축 방향의 높이를, 유로(1)의 연통구(13)의 높이와 똑같게 해서, 기판층 a1, a2를 오목하게 하는 일 없이 캐비티(2)를 형성해도 좋다. 성형 공정의 간략화를 위해서는, 도 7의 (a) 또는 도 7의 (b)에 도시한 바와 같은 캐비티(2)를 형성하는 것이 바람직하다.
또, 마이크로 칩 A에서는, 캐비티(2)의 형상을, 그의 상면에서 보아, 연통구(13)를 꼭지점(頂点)으로 하는 이등변 삼각형으로서 형성하고 있다(도 1 참조). 캐비티(2)의 상면에서 본 형상은, 예를 들면 후술하는 도 14의 (a)와 같이 상면에서 보아 사각형이더라도 좋고, 연통하는 분기 영역에 액적을 유도가능한 한에서, 임의의 형상으로 할 수가 있다.
캐비티(2)의 Z축 방향의 높이는, 도입되는 액적 크기의 10배∼100배 정도로 설정된다. 예를 들면, 분석 대상으로 하는 샘플액중에 포함되는 미소 입자가 혈구 세포인 경우, 액적의 크기는 30∼50㎛ 정도이므로, 캐비티(2)의 높이는 300㎛∼5㎜ 정도로 된다.
캐비티(2)의 높이는, 도 8 및 도 9에서 설명한 바와 같이, 액적의 이동 방향의 제어를 2차원 방향으로 행하고 싶은 경우에는, Z축 방향으로 보다 높게 형성할 필요가 있다. 이를 위해서는, 후술하는 바와 같이 3이상의 기판층을 적층해서 칩을 성형하는 것이 바람직하다.
마이크로 칩 A에서는, 도 4에 도시하는 바와 같이, 유로(1)가 똑바로(곧게) 연신(延伸; extend)되어, 캐비티(2)에의 연통구(13)가 전사되어 있다. 유로(1)의 연통구(13)는, 도 13의 (c)에 도시하는 바와 같이, 캐비티(2)를 향해서 노즐모양으로 협착시켜서 성형해도 좋다. 이것에 의해, 연통구(13)에서의 물빼기(水切; drainage)를 좋게 하여, 압전 소자(5)에 의한 시스액 층류 T 및 샘플액 층류 S의 액적화를 촉진시킬 수 있다. 또한, 연통구(13)의 형상은, 도면에 도시하는 형상에 한정되지 않으며, 액적화를 촉진할 수 있는 여러 가지 형상을 채용할 수 있다.
또, 도 13의 (d)에 도시하는 바와 같이, 연통구(13)에, 금속이나 세라믹, 수지 등에 의해서 성형한 미소한 튜브형 노즐(131)을 배치해도 좋다. 이 튜브형 노즐(131)의 형상도, 도면에 도시하는 형상에 한정되지 않으며, 액적화를 촉진할 수 있는 바와 같은 임의 형상으로 성형된다. 또, 도면에 도시하는 바와 같이, 튜브형 노즐(131)을, 유로(1)로부터 캐비티(2)내로 돌출시켜서 설치함으로써, 배수를 더 좋게 할 수도 있다.
(5-2) 미소관 등의 배치
다음에, 성형 후의 기판층에, 미소관(7), 전극(41, 42), 압전 소자(5)를 배 치한다. 미소관(7)은, 샘플 인렛(8)과 유로(1) 사이에 이들을 연락하도록 형성된 홈(溝; groove)에 감입(嵌入; 끼워넣음)하고, 샘플 인렛(8)에 도입되는 샘플액이 미소관(7)에 의해서 유로(1)내에 송액되도록 배치한다(도 1 참조).
전극(41, 42) 및 접지 전극(43, 44)은, 도 5 및 도 6에 도시한 바와 같이, 유로(1) 또는 캐비티(2)를 따라서 형성된 홈에 감입해서 배치한다. 각 전극이 감입되는 홈은, 유로(1) 또는 캐비티(2)와의 사이에 격벽을 설치해서 성형된다. 이 격벽의 두께(도 5중 Y축 방향의 길이)는 10∼500㎛ 정도로 한다. 전극을 캐비티(2) 내벽에 직접 배치하지 않고, 격벽을 사이에 두고 배치함으로써, 캐비티(2) 표면의 발수 처리나 전기적 절연 처리를 행하기 쉽게 할 수가 있다.
마이크로 칩 A에서는, 도 1에 도시한 바와 같이, 전극(41, 42)을 상면에서 보아 「V」자 모양으로 배치하고 있다. 캐비티(2)내에서의 액적의 이동 방향을 제어하기 위한 전극은, 예를 들면 캐비티(2)의 형상을 상면에서 보아 사각형으로 하는 경우에는, 도 14의 (a)에 도시하는 바와 같이, 양전극을 평행하게 대향시켜서 배치할 수도 있다.
액적의 이동 방향의 제어를 위해서는, 캐비티(2)의 적어도 일측방에, 하나 이상의 전극이 배치되어 있는 것이 필요하게 된다. 단, 적당히, 3이상의 전극을 배설하는 것도 당연히 가능하다. 예를 들면, 도 14의 (b)에 도시하는 바와 같이, 캐비티(2)의 양측에, 각각 복수의 전극(411, 412, 413) (또는, 전극(421, 422, 423))을 배치해도 좋다. 도 14의 (b)에서는, X축 정방향을 따라서 단계적으로 캐비티(2)의 Y축 방향의 폭을 넓게 하고 있다. 그리고, 이것에 아울러, 전극(411, 412, 413) 및 전극(421, 422, 423)을, 각각 대향하는 전극 사이와의 거리가 서서히 넓어지도록 해서 배치하고 있다. 또한, 도 14의 (b)에서는, 캐비티(2)에 연통하는 분기 영역을 4개(분기 영역(31∼34))로 하고 있다.
또, 전극은, 도 14의 (c)에 도시하는 바와 같이, 캐비티(2)의 내부 영역에 배치해도 좋다. 도 14의 (c)에서는, 캐비티(2)내에 전극(431, 432, 433)을 배치하고, 캐비티(2) 측방에 배치된 전극과 합해서 합계 9개의 전극이 배치되어 있다. 전극(431, 432, 433)은, 캐비티(2) 내부 공동과의 사이에 격벽을 설치해서 배치되어 있다. 이와 같이 캐비티(2)의 내부 영역에도 전극을 배치하는 것에 의해, 분기 영역을 다수(도면에서는 6개) 설치한 바와 같은 경우에도, 액적의 이동 방향을 정교하고 치밀하게 제어해서, 선택된 하나의 분기 영역에 정확히 액적을 유도할 수 있다. 또한, 캐비티(2)에 연통시키는 분기 영역은, 2이상이면 좋고, 그의 수는 특별히 한정되지 않는 것으로 한다.
압전 소자(5)는, 도 4에서 설명한 바와 같이, 유로(1)의 연통구(13) 상류에서, 펄스 전압이 인가되어 진동하는 것에 의해, 유로(1)내를 통류하는 액체에 압력이 가해지는 바와 같은 위치에 배치된다.
(5-3) 상호 접합(貼合; Joining)
미소관(7), 전극(41, 42), 압전 소자(5)의 배치 후, 기판층 a1, a2를 상호 접합한다. 기판층의 상호 접합은, 종래 공지의 수법을 적당히 이용할 수 있다. 예를 들면, 열융착, 접착제, 양극 접합(陽極接合; anodic bonding), 점착 시트를 이용한 접합, 플라즈마 활성화 결합, 초음파 접합 등을 적당히 이용할 수가 있다.
기판층 a1, a2를 상호 접합할 때는, 미소관(7)을 감입한 홈을, 접착제에 의해서 봉지(封止; seal)한다. 이 접착제는, 홈에 미소관(7)을 고정하기 위한 것과 동일하게 할 수 있다. 홈의 봉지에 의해서, 샘플 인렛(8)과 유로(1)가, 미소관(7)을 거쳐서 연락되게 된다.
이상의 방법에 의해 얻어진 마이크로 칩 A는, 그의 표리와 무관계하게 사용할 수 있다. 따라서, 도 4에 도시한 마이크로 칩 A를, 기판층 a2가 상면으로, 기판층 a1이 하면으로 되는 상태에서 사용하는 것도 당연히 가능하다. 도 4의 상태에서는, 좁힘부(14)가, 그의 유로 바닥면이 상류로부터 하류를 향해서 서서히 높아지는 경사면으로서 형성되어 있다. 그러나, 마이크로 칩 A를 뒤집으면, 좁힘부(14)는, 그의 유로 상면이 상류로부터 하류를 향해서 유로 깊이 방향으로 낮아지는 경사면으로서 볼 수가 있다. 이 경우, 좁힘부(14)로 송액된 시스액 층류와 샘플액 층류는, 마이크로 칩 A 하면측으로 편향되면서, 층류폭이 좁혀지게 된다.
(5-4) 2차원 방향의 이동 제어를 행하기 위한 기판층의 적층
도 8 및 도 9에서 설명한 바와 같이, 액적의 이동 방향의 제어를 2차원 방향으로 행하는 경우에는, 복수의 기판층을 적층하는 것에 의해, 캐비티(2)의 Z축 방향의 높이를 높게 형성하는 것이 바람직하다.
도 15는, 2차원 방향의 이동 제어를 위해, 캐비티(2)의 Z축 방향의 높이를 높게 성형한 마이크로 칩 C의 변형예의 단면을 도시하는 단면 모식도(도 15의 (a)) 이며, 이것을 형성하는 기판층을 모식적으로 도시하는 간략 사시도(도 15의 (b))이다.
도 15의 (a)에 도시하는 바와 같이, 이 마이크로 칩 C의 변형예에서는, 10장의 기판층 b1∼b10을 적층하는 것에 의해, 캐비티(2)의 높이를 높게 형성하고 있다. 도면중, 부호 (13)은 유로(1)의 캐비티(2)에의 연통구, 부호 (31, 33b, 33c)는 분기 영역을 나타내고 있다. 또, 부호 (102) 및 (103)은, 후술하는 액체 분석 장치에 설치되는 광학 검출계(조사부(102), 검출부(103))를 나타낸다(도 16 참조).
기판층 b1에는, 유로 및 유체 도입부를 구성하는 오목부가 전사되어 있다(도 15의 (b) 참조). 이 오목부는, 시스액 인렛(6), 샘플액 인렛(8), 유체 인렛(911, 921) 등의 형상에 대응하는 것이다. 또, 이 기판층 b1에는, 접지 전극(43, 44)이 배치되는 홈이 성형되어 있다. 이 홈에 접지 전극(43, 44)을 배치한 후, 기판층 b1에 기판층 b2를 적층한다. 기판층 b2에는, 시스액 인렛(6), 샘플액 인렛(8), 유체 인렛(911, 921)에 대응하는 위치 및 캐비티(2)에 대응하는 위치에 각각 개구가 형성되어 있다.
그 다음에, 기판층 b2의 상층에, 분기 영역(32b, 33b, 34b)(도 9 참조)을 구성하는 3장의 기판층 b3∼b5를 순서대로 적층한다. 마찬가지로, 기판층 b1의 하층에, 분기 영역(32c, 33c, 34c)(도 9 참조)을 구성하는 기판층 b7∼b9를 적층한다. 분기 유로를 구성하는 기판층은 3장을 1세트로 하고, 복수 세트를 적층하는 것에 의해, 캐비티(2)에 연통하는 분기 유로를 다수 형성할 수가 있다.
마지막으로, 최상층 및 최하층에, 전극(411, 421) 및 전극(412, 422)이 배치되는 홈을 설치한 기판층 b6, b10을 적층하고, 이들 전극을 배치한다.
이와 같이, 10장의 기판층 b1∼b10을 적층하는 것에 의해, 캐비티(2)의 높이를 높게 하여, 캐비티(2)내의 자유 공간을 넓게 형성할 수 있다. 이것에 의해, 도 9에서 설명한 바와 같은 전극(411, 421, 412, 422)에 의한 액적의 2차원 방향의 이동 제어를 효과적으로 행하는 것이 가능하게 된다. 또, 액적의 이동 방향 제어를 1차원 방향에서만 행하는 경우에도, 캐비티(2)내의 자유 공간을 넓게 함으로써, 액적이 캐비티(2)의 상면이나 하면에 접촉하거나, 부착하거나 하는 것을 방지해서, 이동 방향의 제어를 보다 확실히 행하는 것이 가능하게 된다.
또, 적층되는 기판층은, 유로(1)를 구성하는 기판층 b1, b2를 제외하고, 광학 검출계(조사부(102), 검출부(103))에 의한 레이저광 조사 부위에 대응하는 위치에 창(개구)을 설치하는 것이 바람직하다. 이것에 의해, 각 기판층을 적층해서 얻어지는 마이크로 칩에 있어서, 레이저광 조사 부위의 칩 두께를 얇게 할 수 있으며, 칩 전체를 두껍게 한 경우에 비해서, 레이저광의 반사나 감쇠, 산란 등을 억제하는 것이 가능하게 된다. 또, 레이저광 조사 부위의 칩 두께를 일정하게 한 채, 캐비티(2)의 높이를 임의로 조정할 수 있으며, 캐비티(2)의 높이가 다른 복수의 칩을 분석하는 경우에도, 장치측의 광학 검출계의 광학 특성을 변화시킬 필요가 없다.
6. 액체 분석 장치
도 16은, 본 발명에 따른 액체 분석 장치의 구성을 설명하는 모식도이다. 이 액체 분석 장치는, 미소 입자의 특성을 분석하고, 분석 결과에 의거해서 미소 입자의 분별을 행하는 미소 입자 분취 장치로서 매우 적합하게 사용되는 것이다. 이하, 이 액체 분석 장치(미소 입자 분취 장치)의 각 구성을, 상기한 마이크로 칩 C를 탑재한 경우를 예로 해서 설명한다.　
도 16에 도시하는 미소 입자 분석 장치는, 마이크로 칩 C의 합류부(15) 상류에서, 유로(1) 내부를 통류하는 미소 입자를 검출하기 위한 광학 검출계(조사부(102), 검출부(103))와, 합류부(15)의 하류에서 미소 입자의 광학 특성을 판정하기 위한 광학 검출계(조사부(104), 검출부(105))와, 마이크로 칩 C의 유체 인렛(911, 921)에 기체 등을 공급하는 가압 펌프(106)를 구비한다. 도면중, 부호 (101)은, 이들 광학 검출계 및 가압 펌프와, 미소관(7) 및 전극(41, 42)에 인가되는 전압을 제어하기 위한 전체 제어부를 나타낸다.
또, 미소 입자 분취 장치는, 도시하지 않는 액체 공급 수단을 구비하고, 마이크로 칩 C의 시스액 인렛(6)으로부터 시스액 층류를, 샘플액 인렛(8)으로부터 샘플액 층류를 공급한다. 마이크로 칩 C에 공급된 시스액 및 샘플액은, 미소관(7) 및 좁힘부(14)에 의해서, 샘플액 층류가 시스액 층류에 의해서 둘러싸이고, 또한 층류폭이 좁혀진 상태에서, 합류부(15)에 송액된다(도 12 참조).
(6-1) 미소 입자의 검출
미소 입자 분취 장치는, 합류부(1)의 상류에서, 샘플액 층류중에 포함되는 미소 입자를 광학적으로 검출하기 위한 광학 검출계를 구비하고 있다. 이 광학 검출계는, 종래의 마이크로 칩을 이용한 미소 입자의 분석 시스템과 마찬가지로 구성할 수 있다. 구체적으로는, 레이저 광원과, 미소 입자에 대해서 레이저광을 집광·조사(集光照射; focusing)하기 위한 집광 렌즈(condensing lens)나 다이클로익 미러, 밴드패스 필터 등으로 이루어지는 조사부(102)와, 레이저광의 조사에 의해서 미소 입자로부터 발생하는 광을 검출하는 검출부(103)에 의해서 구성된다. 검출부는, 예를 들면 PMT(photo multiplier tube)나, CCD나 CMOS 소자 등의 에리어 촬상 소자 등에 의해서 구성된다.
마이크로 칩 C에서는, 좁힘부(14)에 의해서, 시스액 층류 및 샘플액 층류의 층류폭을 좁혀서, 조사부(102)의 레이저광 조사 부위에 송액할 수 있다. 이 때문에, 조사부(102)로부터의 레이저광의 초점 위치와, 유로(1)내에서의 미소 입자의 송류 위치를, 정교하고 치밀하게 일치시킬 수 있다. 이것에 의해, 미소 입자에 대해서 정밀도좋게 레이저광을 조사해서, 미소 입자를 고감도로 검출하는 것이 가능하게 되어 있다.
검출부(103)에 의해서 검출된 미소 입자로부터 발생하는 광은, 전기 신호로 변환되어, 전체 제어부(101)에 출력된다. 검출부(103)에 의해서 검출하는 광은, 미소 입자의 전방 산란광이나 측방 산란광, 레일리 산란이나 미에 산란 등의 산란광이나 형광 등이더라도 좋다.
전체 제어부(101)는, 이 전기 신호에 의거해서, 유로(1)를 통해서 송류되는 샘플액 층류중의 미소 입자를 검출한다. 그리고, 소정의 타이밍에서 가압 펌 프(106)를 제어하여, 유체 인렛(911, 912) 및 유체 도입부(91, 92)로부터 합류부(15)에 기체 등을 도입하고, 시스액 층류 및 샘플액 층류를 분단하고 액적화한다(도 12 참조).
합류부(15)에의 유체 도입 타이밍은, 예를 들면 검출부(103)로부터의 전기 신호에 의거해서 미소 입자가 하나 검출될 때마다, 일정 시간을 두고 기체 등을 도입하도록 한다. 미소 입자 검출로부터 유체 도입까지의 시간은, 조사부(102)의 레이저광 조사 부위와 합류부(15) 사이의 거리, 및 유로(1)내의 샘플액의 송액 속도에 의해서 규정된다. 이 시간을 적당히 조정한 다음, 미소 입자가 하나 검출될 때마다 합류부(15)에 기체 등을 도입함으로써, 시스액 층류 및 샘플액 층류를 미소 입자 하나마다 분단하고, 액적화할 수가 있다.
이 경우, 각 액적에는 하나씩 미소 입자가 포함되게 되지만, 각 액적에 포함되는 미소 입자의 수는, 합류부(15)에의 유체 도입 타이밍을 적당히 조정하는 것에 의해, 임의로 설정할 수 있다. 즉, 소정 수의 미소 입자가 검출될 때마다 기체 등을 도입하면, 미소 입자를 그 수마다 액적화할 수가 있다.
여기서는, 샘플액 층류중에 포함되는 미소 입자를 검출하기 위한 검출을 광학 검출계에 의해 행하는 경우에 대해서 설명했다. 미소 입자의 검출은, 광학적 수단에 한정되지 않으며, 전기적 또는 자기적 수단에 의해서도 행할 수 있다. 미소 입자를 전기적 또는 자기적으로 검출하는 경우에는, 합류부(15)의 상류에 미소 전극을 배치하고, 예를 들면 저항값, 용량값(캐패시턴스값), 인덕턴스값, 임피던스, 전극 사이의 전계 변화값 등, 혹은 예를 들면 미소 입자에 관한 자화(磁化), 자계 변화, 자장 변화 등을 측정한다. 그리고, 측정 결과를 전기 신호로서 출력하는 것에 의해, 이 신호에 의거해서 전체 제어부(101)에서의 미소 입자의 검출을 행한다.
마이크로 칩 C에서는, 미소 입자를 전기적 또는 자기적으로 검출하는 경우에 있어서도, 배설된 미소 전극의 측정 위치와 미소 입자의 송류 위치를 정교하고 치밀하게 일치시키고, 미소 입자를 고감도로 검출하는 것이 가능하다.
또한, 여기서 미소 입자가 자성을 가지는 것인 경우에는, 특히 마이크로 칩 C의 전극(41, 42)을 자극(磁極)으로서 구성하는 것에 의해, 자기적 힘에 의거해서 캐비티(2)내의 미소 입자의 송류 방향을 제어하는 것도 생각된다.
(6-2) 미소 입자의 광학 특성의 판정
미소 입자 분취 장치는, 합류부(1)의 하류에서도, 조사부(104)와 검출부(105)로 이루어지는 광학 검출계를 구비한다. 이 광학 검출계는, 미소 입자의 특성을 판정하기 위한 것이지만, 조사부(104) 및 검출부(105)의 구성 그 자체는, 앞서 설명한 조사부(102) 및 검출부(104)와 마찬가지로 할 수 있다.
조사부(104)는, 합류부(15)에서 형성된 액적중에 포함되는 미소 입자에 대해서 레이저광을 조사한다. 이것에 의해서, 미소 입자로부터 발생하는 광은, 검출부(105)에 의해서 검출된다. 검출부(103)에 의해서 검출하는 광은, 미소 입자의 전방 산란광이나 측방 산란광, 레일리 산란이나 미에 산란 등의 산란광이나 형광 등이더라도 좋으며, 이들은 전기 신호로 변환되어 전체 제어부(101)에 출력된다.
전체 제어부(101)는, 입력된 전기 신호에 의거해서, 미소 입자를 전방 산란 광이나 측방 산란광, 레일리 산란이나 미에 산란 등의 산란광이나 형광을 파라미터로 해서 미소 입자의 광학 특성을 판정한다. 이 광학 특성 판정을 위한 파라미터는, 대상으로 하는 미소 입자 및 분취 목적에 따라서, 미소 입자의 크기를 판정하는 경우에는 전방 산란광을, 구조를 판정하는 경우에는 측방 산란광을, 미소 입자에 표지(標識; 라벨)붙여진 형광 물질의 유무를 판정하는 경우에는 형광을 채용한다.
전체 제어부(101)는, 이들 파라미터에 의해 검출된 광을 해석하고, 미소 입자가 소정의 광학 특성을 가지는지 여부에 대해서 판정을 행한다.
여기서는, 액적중에 포함되는 미소 입자의 특성을 광학적으로 판정하는 경우에 대해서 설명했지만, 미소 입자의 특성 판정은, 전기적 또는 자기적으로 행할 수도 있다. 미소 입자의 전기적 물성 및 자기 특성의 측정을 행하는 경우에는, 합류부(15)의 하류에 미소 전극을 배치하고, 예를 들면 저항값, 용량값(캐패시턴스값), 인덕턴스값, 임피던스, 전극 사이의 전계 변화값 등, 혹은 예를 들면 미소 입자에 관한 자화, 자계 변화, 자장 변화 등을 측정한다. 이들 특성은 2이상을 동시에 측정할 수도 있으며, 예를 들면 미소 입자로서 자기 비즈 등을 형광 색소로 표지붙인 것을 측정하는 경우에는, 광학 특성과 자기 특성의 측정이 동시에 행해진다.
(6-3) 미소 입자의 분취
전체 제어부(101)는, 미소 입자의 특성 판정 결과에 의거해서, 미소관(7) 및 전극(41, 42)에 인가하는 전압을 제어해서, 소정의 특성을 구비한 미소 입자를 포함하는 액적을 분기 영역(31, 32, 33)의 어느것인가에 유도하는 것에 의해, 미소 입자의 분별, 분취를 행한다.
예를 들면, 액적중에 포함되는 미소 입자가 소정의 특성을 가진다고 판정된 경우에 있어서, 그 미소 입자를 포함하는 액적에 대하여 미소관(7)에 의해 정전하가 부여되고 있는 경우에는, 전극(41)을 부로, 전극(42)을 정으로 대전시킨다. 이것에 의해, 캐비티(2)내에서의 액적의 이동 방향을 분기 영역(31)으로 유도하고, 소정의 특성을 가지는 미소 입자를 분기 영역(31)에 분취한다. 분취된 액적 및 미소 입자는, 아울렛(311)으로부터 회수할 수가 있다.
또, 역으로 액적중에 포함되는 미소 입자가 소정의 특성을 가지지 않는다고 판정된 경우에는, 전극(41)을 정으로, 전극(42)을 부로 대전시키는 것에 의해서, 액적을 분기 영역(33)으로 유도하고, 미소 입자를 아울렛(331)으로부터 배출한다. 또, 전극(41, 42)을 대전시키는 일 없이, 액적을 분기 영역(32) 및 아울렛(321)에 유도해도 좋다.
이와 같이 본 발명에 따른 미소 입자 분별 장치에서는, 미소 입자의 특성 판정 결과에 따라서, 그 미소 입자를 포함하는 액적에 부여하는 전하 및 전극에 인가하는 전압을, 적당히 정 또는 부로 전환하여 제어하는 것에 의해, 미소 입자를 임의로 선택되는 하나의 분기 영역에 유도, 분취할 수가 있다.
여기서는, 유로(1)를 통류하는 샘플액 층류중의 미소 입자를 검출해서 액적화하기 위한 광학 검출계(조사부(102), 검출부(103))와, 액적중에 포함되는 미소 입자의 광학 특성을 판정하기 위한 광학 검출계(조사부(104), 검출부(105))를 합류부(15)의 상류와 하류에 따로 따로 설치했지만, 이들은 일체로 구성하는 것도 가능 하다.
예를 들면, 본 발명에 따른 미소 입자 분별 장치에, 압전 소자에 의해서 액적화를 행하는 마이크로 칩 A 또는 B를 탑재한 경우에는, 하나의 광학 검출계(예를 들면, 조사부(102), 검출부(103))에 의해서 미소 입자의 검출과 광학 특성의 판정을 행할 수 있다. 이 경우, 전체 제어부(101)는, 미소 입자를 검출함과 동시에, 그의 광학 특성을 판정하고, 그 판정 결과에 의거해서 미소관(7) 및 전극(41, 42)에 인가하는 전압을 전환한다(도 1 참조). 예를 들면, 미소 입자가 소정의 특성을 가진다고 판정된 경우에는, 그 미소 입자가 압전 소자(5)에 의해 연통구(13)에서 액적화되고, 토출되는 순간에 미소관(7)에 정전압을 인가한다. 동시에, 전극(41)에 정전압을, 전극(42)에 부전압을 인가해서, 미소 입자를 포함하는 액적을 분기 영역(33)으로 유도하고, 분취한다.
도 1은 본 발명의 제1 실시형태에 따른 마이크로 칩의 구성을 도시하는 간략 상면도,
도 2는 유로(1)내에 형성되는 시스액 T와 샘플액 S의 층류를 도시하는 모식도로서, 도 2의 (a)는 도 1의 확대도중 P-P단면에 대응하는 단면도이며, 도 2의 (b)는 Q-Q단면에 대응하는 단면도,
도 3은 좁힘부(14)의 상류(도 3의 (a)) 및 하류(도 3의 (b))에서의 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를 도시하는 모식도,
도 4는 유로(1)의 캐비티(2)에의 연통구(13) 부근의 시스액 층류 T와 샘플액 층류 S를 도시하는 모식도,
도 5는 압전 소자(5) 근방의 유로(1)를 향해서 배설된 접지 전극(43, 44)을 도시하는 모식도,
도 6은 캐비티(2)내에 송류된 액적 D를 도시하는 모식도,
도 7은 캐비티(2)내에서 이동 방향이 제어되고, 분기 영역에 유도되는 액적 D를 도시하는 모식도,
도 8은 캐비티(2)내에서의 액적의 이동 방향의 제어를 2차원 방향으로 행하기 위한 전극의 배설 위치를 도시하는 모식도,
도 9는 캐비티(2)내에서 2차원 방향으로 이동 방향이 제어되는 액적의 이동 방향을 도시하는 모식도,
도 10은 본 발명의 제2 실시형태에 따른 마이크로 칩의 구성을 도시하는 간 략 상면도,
도 11은 본 발명의 제3 실시형태에 따른 마이크로 칩의 구성을 도시하는 간략 상면도,
도 12는 합류부(15)를 확대해서 도시하는 모식도로서, 도 12의 (a)는 상면도이며, 도 12의 (b)는 도 11중 P-P단면에 대응하는 단면도,
도 13은 캐비티 및 연통구에 대해서, 다른 매우 적합한 실시형태를 설명하는 모식도,
도 14는 캐비티 및 전극에 대해서, 다른 매우 적합한 실시형태를 설명하는 모식도,
도 15는 마이크로 칩 C의 변형예의 단면을 도시하는 단면 모식도(도 15의 (a)) 및, 이것을 형성하는 기판층을 모식적으로 도시하는 간략 사시도(도 15의 (b)),
도 16은 본 발명에 따른 액체 분석 장치의 구성을 설명하는 모식도.
[부호의 설명]
A, B, C:　마이크로 칩, a1, a2, b1, b2, b3, b4, b5, b6, b7, b8, b9, b10: 기판층, D(D1, D2, D3): 액적, S: 샘플액 층류, T: 시스액 층류, 1: 유로, 11, 12: 곡절부, 13:　연통구, 131:　튜브형 노즐, 14:　좁힘부, 2:　공동 영역(캐비티), 31, 32, 33, 34, 35, 36:　분기 영역, 311, 321, 331:　아울렛, 312, 332: 세관, 41, 42, 411, 412, 413, 421, 422, 423, 431, 432, 433:　전극, 43, 44:　접지 전극, 5:　압전 소자, 6:　시스액 인렛, 7:　미소관, 71, 72:　개구부, 8:　샘플액 인렛, 91, 92:　유체 도입부, 911, 921:　유체 인렛, 101:　전체 제어부, 102, 104:　조사부, 103, 105:　검출부, 106:　가압 펌프.

Claims (18)

  1. 하전된 액적(液滴)이 도입되는 공동(空洞; hollow) 영역과, 이 공동 영역을 향해서 배설(配設; provided)된 전극을 구비하고,
    액적에 부여된 전하와 전극 사이에 작용하는 전기적 힘에 의거해서, 공동 영역내에서의 액적의 이동 방향을 제어하는 마이크로 칩.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 공동 영역에 연통(連通)하는 복수의 분기 영역을 구비하고,
    공동 영역에서의 상기 액적의 이동 방향을 제어하는 것에 의해, 임의로 선택되는 하나의 분기 영역으로 액적을 유도하는 마이크로 칩.
  3. 제2항에 있어서,
    액체를 상기 공동 영역에 송액(送液)하는 유로와, 이 유로의 공동 영역에의 연통구(連通口)에서 액체를 액적화하기 위한 압전 소자를 구비하는 마이크로 칩.
  4. 제2항에 있어서,
    액체를 상기 공동 영역에 송액하는 유로와, 적어도 일측방으로부터 이 유로에 합류하고, 유로내에 기체 또는 절연성 액체중 어느 하나의 유체를 도입하는 유체 도입부를 구비하고,
    유체 도입부로부터 도입되는 유체에 의해서, 유로내를 통류하는 액체를 분단하고, 액적화해서 공동 영역에 송류하는 마이크로 칩.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 유로를 통류하는 액체 T의 층류중에 다른 액체 S를 도입하는 미소관을 구비하고,
    미소관으로부터 도입되는 액체 S의 층류 주위를, 액체 T의 층류로 둘러싼 상태에서, 그 유로의 상기 연통구 또는 상기 유체 도입부의 합류부로 송액하는 마이크로 칩.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유로는, 송액 방향에 대한 수직 단면의 면적이 점차 작아지도록 형성된 좁힘부(絞入部; narrowing part)를 가지고,
    좁힘부에서, 상기 액체 S 및 액체 T의 양(兩)층류의 층류폭을 좁혀서 송액하는 마이크로 칩.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 미소관은, 전압을 인가가능한 금속에 의해 형성되고, 상기 유로를 통류하는 상기 액체 S 및 액체 T에 대해서 전하를 부여할 수 있는 마이크로 칩.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 유로내에서 액체가 액적화 및 전하 부여되는 영역을 향해서, 접지된 전극이 배설된 마이크로 칩.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 액체 S에 포함되는 미소 입자를, 임의로 선택되는 하나의 상기 분기 영역에 분취(分取; sorting)하는 마이크로 칩.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 분기 영역에 세포 배양용 겔을 충전한 마이크로 칩.
  11. 제1항 내지 제8중 어느 한 항에 기재된 마이크로 칩이 탑재될 수 있는 액체 분석 장치.
  12. 제9항 또는 제10항에 기재된 마이크로 칩이 탑재될 수 있는 미소 입자 분취 장치.
  13. 마이크로 칩에 설치된 공동 영역내로 하전된 액적을 도입하고, 공동 영역을 향해서 배설된 전극과 액적에 부여된 전하 사이에 작용하는 전기적 힘에 의거해서, 공동 영역내에서의 액적의 이동 방향을 제어하는 마이크로 칩에서의 송류 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 공동 영역에서의 상기 액적의 이동 방향을 제어하는 것에 의해, 공동 영역에 연통해서 복수 설치된 분기 영역으로부터 선택되는 임의의 하나의 분기 영역으로 액적을 유도하는 송류 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    압전 소자를 이용하고, 액체를 상기 공동 영역에 송액하는 유로의 공동 영역에의 연통구에서 액체를 액적화함과 동시에, 액체에 전하를 부여하는 것에 의해서, 하전된 액적을 형성하고, 공동 영역에 송류하는 송류 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    액체를 상기 공동 영역에 송액하는 유로내에, 기체 또는 절연성 액체중 어느 하나의 유체를 도입해서 통류하는 액체를 분단, 액적화함과 동시에, 액체에 전하를 부여하는 것에 의해서, 하전된 액적을 형성하고, 공동 영역에 송류하는 송류 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    미소 입자를 포함하는 액체를 소정 수의 미소 입자마다 분단하고, 액적화하는 송류 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    미소 입자를 포함하는 액적을, 임의로 선택되는 하나의 상기 분기 영역에 분취하는 송류 방법.
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