CN103983794B - 一种微流控芯片及一种微流控方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微流控芯片以及一种微流控方法。微流控芯片包括检测窗（或检测孔）、电极、含有分叉结构的通道、进液池（或进液接口）、成品池（或出液接口）、废液池（或废液接口）等，进液池（或进液接口）、成品池（或出液接口）、废液池（或废液接口）分别与通道物理连接，检测窗（或检测孔）位于通道附近，电极固定在接近分叉处的通道两侧。微流控方法为：液滴经过检测窗（或检测孔）实时检测其特性参数及位置参数，根据这些参数在液滴行进至通道分叉处之前，控制通道两侧若干个电极接通电信号，则可改变液滴位置及移动方向；通过对通道两侧电极施加参数不同的电信号，还可改变液滴形状并对其进行等量切分或比例切分。

Description

一种微流控芯片及一种微流控方法

技术领域

本发明涉及一种微流控芯片以及一种微流控方法。

背景技术

当今，药品研发、医学检测、生物及化学实验涉及的学科门类繁多，过程复杂，效率较低，随着科技的进步以及时代的发展，很多复杂的检测、实验都可以在几平方厘米甚至更小的芯片上实现，这就是微流控技术，它被称为“改变世界”的七种技术之一。

微流控芯片是实现微流控技术的物质载体，它具备将一个生物或化学实验室浓缩为几平方厘米甚至更小的芯片上的能力，使得药品研发、医学检测、生物及化学实验的成本大幅降低，效率显著提高，并兼具便捷性。

但是，微流控技术在当前主要还处于研发阶段，应用上相对有限，有很多技术难题等待全球的微流控领域研究者逐一解决，还有一些既有的技术方案有待完善与改进。对于具有微米级别尺寸通道的微流控芯片，在应用中有如下五个重要问题：

1.如何灵活改变通道内液滴的位置；

2.如何相对精确的改变液滴的体积；

3.如何对液滴内单个样品进行切分；

4.如何对液滴内多个样品进行分离；

5.如何根据液滴参数对其进行筛选。

上述五个重要问题目前还没有完整、可靠的解决方案。

在相关领域的文献中，有国外的科技工作者，使用多个可控阀置于微流控芯片通道分支之前，根据检测的数据进行通道选择，该方法缺点之处在于：在微米级尺寸的通道内将可控阀与通道之间密封难度较高，可靠性也较差；并且，其过慢响应速度大大降低了微流控芯片的工作效率；还有，这种方案中的微型可控阀大幅增加了微流控芯片的制造成本。

上述方案只解决了“根据液滴的参数对其进行筛选”一个问题，前文所述“五个重要问题”中其余四个问题无法同时解决。

还有国外学者在微流控芯片的通道一侧并排固定两只电极：第一只接地，第二只经开关接入固定参数的电信号，依靠此前的检测参数，在液滴运行到通道分叉路口时闭合第二只电极上的开关，液滴在电场的作用下改变运行方向。该技术的关键点是：在第二只电极未接通电信号时，通道内没有电场，要求此时所有液滴都走向通道位于电极另一侧的分叉。首先，可靠性不高，这种方法对微流控芯片的制造工艺、液滴之间的液体类型以及液体驱动装置提出非常苛刻的要求，难以实现，实际应用中必然有很多不符合条件的液滴的运行方向出现偏差，进入通道位于电极一侧的分叉；其次，该方法中的液滴必须行进于以通道中心线为界的电极的相反侧，电极的电信号依靠电场力将其“吸引过来”相对较难，这就对电极上的电信号参数提出了较高的要求，而高电压是很多种类的实验样本无法接受的；再次，恒定的高频高压电信号对液滴内的实验样品有较大影响，尤其在已经把液滴“吸”到通道中心线电极一侧之后。

此外，该方案无法同时解决前文所述“五个重要问题”中另外三个问题：相对精确的改变液滴体积、液滴内单个样品的切分、液滴内多个样品分离。

本发明针对上述“五个重要问题”给出可行的解决方案。

发明内容

本发明涉及一种微流控芯片以及一种微流控方法。

本发明的微流控芯片包括可外接电信号的电极、带有分叉结构的通道、检测窗（或检测孔）中的一种或多种、进液池与进液接口中的一种或多种、成品池与出液接口中的一种或多种、废液池与废液接口中的一种或多种。这些部件中，检测窗（或检测孔）、可外接电信号的电极、带有分叉结构的通道构成了本发明的微流控芯片的基本功能单元。一个基本功能单元可以实现对液滴的基本测控。复杂的微流控芯片可以有多个基本功能单元，这种情况下，每个基本功能单元可以包含三个基本部件中的一种或多种。

本发明的微流控芯片中，进液池（或进液接口）、成品池（或出液接口）、废液池（或废液接口）分别与通道物理连接，液滴首先经由进液池（或进液接口）进入微流控芯片内的通道中，之后经检测、筛选之后，在接通电信号的电极的作用下，符合要求的液滴经通道分叉处流向成品池（或出液接口）；不符合要求的液滴经通道分叉处流向废液池（或废液接口）。这就是一个基本的检测控制过程。

检测窗（或检测孔）位于通道附近，可对部分或全部通道内的液滴进行观察与测量，检测窗（或检测孔）的检测、观察范围的选择包含但不限于：

1.只包括液滴接近电极前的部分必经区域，不包含后续的两侧电极之间的区域，也不包括通道分叉区域；

2.包括液滴接近电极前的部分必经区域以及后续的两侧电极之间的区域，不包含通道分叉区域；

3.包括液滴接近电极前的部分必经区域、后续的两侧电极之间的区域以及通道分叉区域；

4.包括液滴在微流控芯片通道内移动的全部区域。

无论选择上述检测、观察范围中的哪一种，液滴在接近电极或受到电极上电信号作用之前必须完成位置或特性参数的检测。

从进液池（或进液接口）进入微流控芯片内的液滴在通道内移动时最先接近的是检测窗（或检测孔），芯片内多个可外接电信号的电极固定在接近分叉处的通道两侧，并且微流控芯片内液体以及通道内壁分别与电极绝缘。

该微流控芯片的电极上外接电信号的参数为：电压幅值在10V至5000V之间或-5000V至-10V之间、电压频率在100Hz至1MHz之间，电信号幅值与频率的选择依据包括但不限于：芯片内通道中液滴与电极的距离、微流控芯片的材质、液滴的参数、电极的形状，电信号的类型包括但不限于：方波、三角波、正弦波、锯齿波、积分波、微分波、阶梯波。

本发明的微流控方法为：液滴在行进路线上按先后顺序依次接近：

1.位于检测窗（或检测孔）附近的检测区域；

2.行进路线上分别与每个电极距离最小的若干个点；

3.通道分叉点。

这样的位置序列在液滴行进路线上可以只有一个，也可以有多个。

如果只有一个上述位置序列，则该序列包括检测区域、行进路线上分别与每个电极距离最小的若干个点、通道分叉点等位置；如果有多个上述位置序列，每个位置序列可以包含检测区域、行进路线上分别与每个电极距离最小的若干个点、通道分叉点等三种位置中的一种或多种。

对行进中的液滴进行控制，在其到达行进路线上与外接电信号的电极距离最小的点之前，经过检测区域对该液滴的特性参数以及位置参数进行实时检测，检测的方法包括但不限于如下三种方法中的一种或多种：

1.激发荧光检测；

2.同位素鉴别；

3.影像识别。

根据已知或实时检测出的液滴特性参数以及位置信息，选择通道两侧或某一侧的若干个电极接通电信号，实现对液滴形状、特性、位置或移动方向的控制，该控制产生的效果包括但不限于如下几个方面：

1.实现通道中的液滴在与行进路线垂直方向上的位置改变；

2.实现通道中的液滴依据实时检测的结果进入预先指定的通道分叉中；

3.实现液滴在与行进路线垂直方向上被拉长；

4.实现液滴在电场的作用下性质的改变。

根据已知或实时检测出的液滴特性参数以及位置信息，在液滴进入通道分叉处之前，分别控制通道两侧的若干个电极接通电信号的时刻与时间长度，并实时调整不同电极接通的电信号的参数，使液滴沿通道中心线或趋近于沿通道中心线行进，（该中心线在本发明中定义为：线上每一点与通道分叉方向的内壁的垂直距离相等。）最终在通道分叉处将液滴分为等量或接近等量的两个液滴，这两个液滴分别进入不同的通道分叉，即实现液滴的等量切分，该液滴的等量切分方法可以在应用上实现液滴内单个样本的等量分割、多个样本的分离以及相对精确的改变液滴的体积。

根据已知或实时检测出的液滴特性参数以及位置信息，在液滴进入通道分叉处之前，分别控制通道两侧的若干个电极接通电信号的时刻与时间长度，并实时调整不同电极接通的电信号的参数，参照通道中心线，保持液滴整体在通道中心线的一侧与另一侧的体积比等于或接近于要求的比例，最终在通道分叉处将液滴分为质量为指定比例的两个液滴，这两个液滴分别进入不同的通道分叉，即实现液滴的比例切分，该液滴的比例切分方法可以在应用上实现液滴内单个样本的比例分割、多个样本的分离以及相对精确的改变液滴的体积。

本发明中用于控制液滴的电信号的参数为：电压幅值在10V至5000V之间或-5000V至-10V之间、电压频率在100Hz至1MHz之间，电信号幅值与频率的选择依据包括但不限于：芯片内通道中液滴与电极的距离、微流控芯片的材质、液滴的参数、电极的形状，电信号的类型包括但不限于：方波、三角波、正弦波、锯齿波、积分波、微分波、阶梯波。

附图说明

图1为本发明实施例一的微流控芯片结构示意图。

图2为本发明实施例二的运行状态示意图1。

图3为本发明实施例二的运行状态示意图2。

图4为本发明实施例二的运行状态示意图3。

图5为本发明实施例二的运行状态示意图4。

图6为本发明实施例二的运行状态示意图5。

图7为本发明实施例二的运行状态示意图6。

图8为本发明实施例三的运行状态示意图1。

图9为本发明实施例三的运行状态示意图2。

图10为本发明实施例三的运行状态示意图3。

图11为本发明实施例三的运行状态示意图4。

图12为本发明实施例三的运行状态示意图5。

图13为本发明实施例三的运行状态示意图6。

图14为本发明实施例四的运行状态示意图1。

图15为本发明实施例四的运行状态示意图2。

图16为本发明实施例四的运行状态示意图3。

图17为本发明实施例四的运行状态示意图4。

图18为本发明实施例四的运行状态示意图5。

图19为本发明实施例四的运行状态示意图6。

具体实施方式

以下每个实施例都属于本发明具体形式中的一种，给出的目的是更详细的描述本发明，而不是限制本发明的范围，也不是限定本发明的应用形式。

实施例一

本实施例如图1所示。

本实施例主要与本发明的微流控芯片相关。

本实施例的微流控芯片结构示意图如图1所示，包括可外接电信号的电极（标号1所示）、带有分叉结构的通道（标号2所示）、检测窗（标号3所示）、进液池（标号4所示）、成品池（标号5所示）、废液池（标号6所示），其中，通道的分叉部分如图1中的标号7所示。进液池、成品池、废液池分别与通道物理连接，液滴首先经由进液池进入微流控芯片内的通道中，之后经检测窗检测，控制符合要求的液滴经通道分叉处流向成品池或后续通道中；不符合要求的液滴经通道分叉处流向废液池。

本发明的微流控芯片中检测窗、电极、带有分叉结构的通道构成了本发明的微流控芯片的基本功能单元，一个基本功能单元可以实现对液滴的基本测控，本实施例的微流控芯片包含两个这样的基本功能单元，第一个基本功能单元的检测区域只包括液滴接近电极前的部分必经区域，不包含两侧电极之间，也不包括通道分叉区域；第二个基本功能单元的检测区域包括液滴接近电极前的部分必经区域、后续的两侧电极之间区域以及通道分叉区域。

实施例二

本实施例按时间先后顺序的运行状态示意图如图2～图7所示。

本实施例主要与本发明的微流控方法相关，主要描述如何实现液滴在通道中位置的改变以及在通道分叉处的移动方向控制。

液滴在行进路线上，按先后顺序依次经过：

1.位于检测窗附近的检测区域；

2.行进路线上分别与每个电极距离最小的若干个点；

3.通道分叉点。

本实施例检测区域只包括液滴接近电极前的部分必经区域，不包含两侧电极之间区域，也不包括通道分叉区域。

行进中的液滴到达行进路线上与外接电信号的电极距离最小的点之前，经过检测区域时（如图2所示，图中从左向右第二个白色液滴为控制目标），对该液滴采用激发荧光检测，可实时得到该液滴的特性参数以及位置信息。

根据检测出及已知的液滴特性参数，选择通道两侧或某一侧的若干个电极接通电信号（如图3所示），实现对移动方向的控制，实现通道中的液滴进入与接通电信号电极同侧的通道分叉中（如图4所示）。

对于液滴流向另一侧通道分叉的控制过程与上述方法相似：液滴首先进入观测窗（如图5所示，图中从左向右第一个黑色液滴为控制目标），之后根据检测到的数据，控制上方的电极接通电信号（如图6所示），将液滴的位置向上方移动，最后液滴在电信号的作用下从通道的上方分叉离开（如图7所示）。

实施例三

本实施例按时间先后顺序的运行状态示意图如图8～图13所示。

本实施例主要与本发明的微流控方法相关，主要描述液滴在通道中位置的改变以及液滴的等量切分方法。图8为液滴进入观测窗之前的情形示意图。

液滴在行进路线上，按先后顺序依次接近：

1.位于检测窗附近的检测区域；

2.行进路线上分别与每个电极距离最小的若干个点；

3.通道分叉点。

本实施例检测区域只包括液滴接近电极前的一块必经区域，不包含两侧电极之间区域，也不包括通道分叉区域。

对行进中的液滴进行控制，在其到达行进路线上与外接电信号的电极距离最小的点之前，经过检测区域（如图9所示）对该液滴的特性参数以及位置信息进行实时检测，检测的方法为激发荧光检测与影像识别。

根据已知或实时检测出的液滴特性参数，在液滴进入通道分叉处之前，如图10所示，分别控制通道两侧的若干个电极接通电信号的时刻与时间长度，使液滴沿通道中心线或趋近于沿通道中心线行进（如图11所示），最终在通道分叉处将液滴分为等量或接近等量的两个液滴（如图12所示），分别进入不同的通道分叉（如图13所示），即实现液滴的等量切分。

实施例四

本实施例按时间先后顺序的运行状态示意图如图14～图19所示。

本实施例主要与本发明的微流控方法相关，主要描述液滴在通道中位置的改变以及液滴的比例切分方法。图14为液滴进入观测窗之前的情形示意图。

液滴在行进路线上，按先后顺序依次接近：

1.位于检测窗附近的检测区域；

2.行进路线上分别与每个电极距离最小的若干个点；

3.通道分叉点。

本实施例检测区域包括液滴接近电极前的必经区域、后续的两侧电极之间区域以及通道分叉区域。

对行进中的液滴进行控制，在其到达行进路线上与外接电信号的电极距离最小的点之前，进入检测区域（如图15所示）对该液滴的特性参数以及位置信息进行实时检测，检测的方法为激发荧光检测与影像识别。

根据已知或实时检测出的液滴特性参数，在液滴进入通道分叉处之前，如图16所示，分别控制通道两侧的若干个电极接通电信号的时刻与时间长度，并实时调整不同电极接通的电信号的参数，参照通道中心线，保持液滴整体在通道中心线的一侧与另一侧的体积比等于或接近于要求的比例数据（如图17所示），最终在通道分叉处将液滴分为质量成一定比例（或接近该指定比例）的两个液滴（如图18所示），分别进入不同的通道分叉（如图19所示），即实现液滴的比例切分。

本发明具有较高的推广价值。

Claims (10)

1.一种微流控芯片，其特征在于：

控制对象为内部含有样本的液滴；

微流控芯片包含带有分叉结构的通道、两个以上固定在液滴流经通道两侧且可外接电信号的电极；

微流控芯片内液体以及通道内壁分别与电极绝缘；

液滴在行进路线上按先后顺序依次接近：检测区域、行进路线上分别与每个所需电极距离最小的若干个点、通道分叉点，这样的位置序列在液滴行进路线上有一个或多个；在只有一个上述位置序列的情况，该位置序列包含上述三种位置，在有多个上述位置序列的情况，每个位置序列包含上述三种位置中的一种或多种，微流控芯片的所述检测区域包含液滴在微流控芯片通道中移动的全部区域；

微流控芯片的控制方法为：根据已知或实时检测出的液滴特性参数与位置信息，在液滴进入通道分叉处之前，分别控制通道两侧的若干个电极接通电信号的时刻与时间长度，并实时调整不同电极接通的电信号的参数，该控制能够针对微流控芯片内液滴实现如下应用：

(1)使液滴在行进路线垂直方向上被拉长，同时参照通道中心线，保持液滴整体在通道中心线的一侧与另一侧的体积比等于或接近预先指定的比例，控制液滴行进至微流控芯片内通道分叉处产生如下结果中的一种或多种：液滴的比例切分、液滴内样本的比例切分、液滴内多个样本的分离；

(2)使液滴形状或特性发生变化并改变液滴的移动方向，实时控制液滴进入指定的通道分叉，最终实现液滴分选。

2.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：微流控芯片内液滴在所述检测区域的检测采用如下两种手段相结合的复合方式实现：

(1)影像识别；

(2)同位素鉴别与激发荧光检测中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：所述的微流控芯片包括：进液池与进液接口中的一种或多种、成品池与出液接口中的一种或多种、废液池与废液接口中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：微流控芯片的所述检测区域由检测窗或检测孔中的一种或多种实现。

5.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：微流控芯片内多个可外接电信号的电极的固定位置为：沿液滴运动方向，接近但未到达通道分叉处的通道两侧，使液滴在未进入通道分叉之前分别经过其行进路线上与每个所需电极距离最小的若干个点。

6.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：微流控芯片内所述电极的安装方法为：预埋法，或者预埋法与灌注法相结合。

7.根据权利要求1、权利要求5和权利要求6中任一项权利要求所述的微流控芯片，其特征在于：所述电极上接入的电信号的参数为：电压幅值在100V至5000V之间或-5000V至-100V之间、电压频率在1kHz至1MHz之间。

8.根据权利要求1、权利要求5和权利要求6中任一项权利要求所述的微流控芯片，其特征在于：所述电极上接入的电信号的幅值与频率的选择依据包括：芯片内通道中液滴与电极的距离、微流控芯片的材质、液滴的参数、电极的形状。

9.根据权利要求1、权利要求5和权利要求6中任一项权利要求所述的微流控芯片，其特征在于：所述电极上接入的电信号的类型是：方波、三角波、正弦波、锯齿波、积分波、微分波、阶梯波。

10.根据权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：液滴的比例切分、液滴内样本的比例切分中，均包含1:1比例的等量切分情形。