KR20090091194A - 헤테로아릴 피롤리딘일 및 피페리딘일 케톤 유도체 - Google Patents

헤테로아릴 피롤리딘일 및 피페리딘일 케톤 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009037208025-PCT00116
상기 식에서,
m, n, Ar, R1, R2, Ra 및 Rb는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 약학 조성물, 상기 화합물의 이용 방법 및 제조 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴 피롤리딘일 및 피페리딘일 케톤 유도체{HETEROARYL PYRROLIDINYL AND PIPERIDINYL KETONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로아릴 피롤리딘일 및 피페리딘일 케톤 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009037208025-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
n은 0 내지 2이고;
Ar은 임의적으로 치환된 인돌일;
임의적으로 치환된 인다졸일;
임의적으로 치환된 아자인돌일;
임의적으로 치환된 아자인다졸일;
임의적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌일;
임의적으로 치환된 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-일;
임의적으로 치환된 벤조티오펜일;
임의적으로 치환된 벤즈이미다졸일;
임의적으로 치환된 벤즈옥사졸일;
임의적으로 치환된 벤즈이속사졸일;
임의적으로 치환된 벤조티아졸일;
임의적으로 치환된 벤즈이소티아졸일;
임의적으로 치환된 퀴놀린일;
임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일;
임의적으로 치환된 퀴놀린-2-온-일;
임의적으로 치환된 이소퀴놀린일;
임의적으로 치환된 나프탈렌일;
임의적으로 치환된 피리딘일;
임의적으로 치환된 티오펜일;
임의적으로 치환된 피롤일; 또는
임의적으로 치환된 페닐이고;
R1은 C1-6알킬;
C2-6알켄일;
C2-6알킨일;
헤테로-C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C2-6알켄일;
C3-7사이클로알킬;
C3-7사이클로알킬-C1-6알킬;
C1-6알킬-C3-6사이클로알킬-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
임의적으로 치환된 아릴;
임의적으로 치환된 헤테로아릴;
헤테로사이클릴-C1-6알킬;
아릴-C1-3알킬(이때 상기 아릴 부분은 임의적으로 치환된다);
헤테로아릴-C1-3알킬(이때 상기 헤테로아릴 부분은 임의적으로 치환된다);
아릴옥시;
아릴-C1-6알콕시;
헤테로아릴옥시; 또는
헤테로아릴-C1-6알콕시이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로
수소;
C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로;
하이드록시; 또는
옥소이거나;
또는 Ra 및 Rb는 함께 C1-2알킬렌을 형성하되;
단, m이 1이고, n이 2이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐인 경우, R1은 메틸 또는 에틸이 아니다.
본 발명은 또한 약학 조성물, 전술한 화합물의 이용 방법 및 전술한 화합물의 제조 방법을 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 억제제와 관련된 질환의 치료에 유용하다.
모노아민 결핍은 오랫동안 우울증, 항불안증 및 다른 장애와 연관되어 왔다(예컨대, 문헌[차니(Charney) 등, J. Clin. Psychiatry(1998) 59, 1-14; 델가도(Delgado) 등, J. Clin. Psychiatry(2000) 67, 7-11; 레써(Resser) 등, Depress. Anxiety(2000) 12(Suppl 1) 2-19; 및 허시펠드(Hirschfeld) 등, J. Clin. Psychiatry(2000) 61, 4-6]을 참고한다). 특히, 세로토닌(5-하이드록시트립트아민) 및 노르에피네프린은 감정 조절에서 중요한 역할을 하는 주요한 조절 신경전달물질로 인지되어 있다. 플루옥세틴(fluoxetine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 시탈로프람(citalopram) 및 에스시탈로프람(escitalopram)과 같은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 우울 장애에 대한 치료를 제공하여 왔다[매샌드(Masand) 등, Harv. Rev. Psychiatry(1999) 7, 69-84]. 레복세틴(reboxetine), 아토목세틴(atomoxetine), 데시프라민(desipramine) 및 노르트립틸린(nortryptyline)과 같은 노르아드레날린 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제는 우울증, 주의력결핍 과잉행동 장애[스케이츠(Scates) 등, Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; 타츠미(Tatsumi) 등, Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258]에 대해 효과적인 치료를 제공하여 왔다.
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달의 증가는 단지 세로토닌 또는 노르에 피네프린 신경전달 단독 증가에 비해 우울 및 항불안 장애의 약물요법에서 상승 작용을 나타내는 것으로 알려져 있다[타제(Thase) 등, Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; 트란(Tran) 등, J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86]. 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran) 및 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 세로토닌 및 노르에피네프린 둘다의 이중(dual) 재흡수 억제제가 우울 및 항불안 장애의 치료를 위해 현재 개발중이다[말린크로트(Mallinckrodt) 등, J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; 바이마스터(Bymaster) 등, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543]. 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 또한 정신분열증 및 다른 정신병, 운동 장애, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머 질환, 강박 행동, 주의력결핍 장애, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대 비만, 거식증, 과식증 및 "폭식증", 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질에 대한 잠재적인 치료(potential treatment), 및 뇌졸중, 뇌 손상, 대뇌 허혈, 두부 외상 및 출혈로부터 발생되는 신경 손상과 관련된 증상에 대한 치료를 제공한다. 세로토닌 및 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제는 또한 요로의 장애 및 질환 상태, 및 통증과 염증에 대한 잠재적인 치료를 제공한다.
보다 최근에, 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 억제하는 "삼중(triple) 재흡수" 억제제("광범위한 약효의 항울제")는 우울증 및 다른 CNS 표징의 치료에 유용한 것으로 알려져있다[비어(Beer) 등, J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367; 스콜니크(Skolnick) 등, Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14; 461(2-3): 99-104].
또한 모노아민 재흡수 억제제는 통증 치료에 사용할 수 있다. 세로토닌은 말초 신경계에서의 통증 경로에서 역할을 갖고, 염증 및 신경 손상에서의 말초적 민감화 및 통각과민에 기여하는 것이 밝혀졌다(문헌[좀머(Sommer) 등, Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125]). 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 둘록섹틴은 동물 모델에서의 통증 치료에 효과적으로 나타났다(문헌[이옌가르(Iyengar), J. Pharm. Exper. Therapeutics(20040, 311, 576-584)]).
따라서, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 및/또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 이중 재흡수 억제제, 또는 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제로 효과적인 화합물 뿐만 아니라, 상기 화합물의 제조 방법, 및 우울, 항불안, 비뇨생식기, 통증 및 다른 장애의 치료에 있어서 상기 화합물의 이용 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 필요를 만족시킨다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯한 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용될 때 단수 형태 "하나" 및 "그"는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 복수 지시물을 포함함을 유념해야 한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증가시키는 화합물을 말한다.
"알킬"은 단지 탄소와 수소 원자로만 이루어지고 1 내지 12개 탄소원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "분지형 알킬"은 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소원자 1 내지 6개의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자 3 내지 6개의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 R이 본원에 정의된 알킬 잔기인 식 -OR 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시알킬"은 R'이 본원에 정의된 알킬이고 R"이 본원에 정의된 알콕시인 식 -R'-R" 잔기를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬 기는 예로써 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카본일"은 R이 본원에 정의된 알킬인 식 -C(O)-R 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 R'이 본원에 정의된 알킬인 식 -SO2-R' 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은 R'이 본원에 정의된 알킬인 식 -S-R' 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 Ra가 본원에 정의된 알킬이고 Rb가 본원에 정의된 알킬렌인 식 -Rb-SO2-Ra 잔기를 의미한다. 예시적인 알킬설폰일알킬 기는 예로써 3-메테인설폰일프로필, 2-메테인설폰일에틸, 2-메테인설폰일프로필 등을 포함한다.
"알킬설판일알킬"은 Ra가 본원에 정의된 알킬이고 Rb가 알킬렌인 식 -Rb-S-Ra 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일옥시"는 Ra가 본원에 정의된 알킬인 식 -Ra-SO2-O- 잔기를 의미한다.
"아미노"는 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬인 식 -NRR' 잔기를 의미한다. 따라서 "아미노"는 "알킬아미노(여기서, R 및 R' 중 하나가 알킬이고, 나머지는 수소이다)" 및 "다이알킬아미노(여기서, R 및 R'는 모두 알킬이다)"를 포함한다.
"알킬카본일아미노"는 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'이 본원에 정의된 알킬인 식 -NR-C(O)-R' 잔기를 의미한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 말한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사진온일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 아릴은 임의적으로 치환된 페닐 및 임의적으로 치환된 나프틸을 포함한다.
"아릴옥시"는 R이 본원에 정의된 아릴 잔기인 식 -OR 잔기를 의미한다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 서로 바꿔 사용될 수 있으며, Ra가 본원에 정의된 알킬렌 기이고 Rb가 본원에 정의된 아릴 기인 라디칼 -RaRb를 의미한다; 예컨대, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아르알콕시"는 R이 본원에 정의된 아르알킬 잔기인 식 -OR 잔기를 의미한다.
"아자인돌일"은 X1, X2, X3 및 X4중 임의의 1개 또는 2개가 N(아자)이고, 나머지는 탄소인 식
Figure 112009037208025-PCT00002
기를 의미한다. "아자인돌"은 헤테로아릴에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2 및 3 위치, 및 질소가 아닌 4- 내지 7-위치중 임의에서 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, "아자인돌일"은 X2와 X4가 N인 상기 식의 "피롤로피리미딘"; X1과 X3이 N인 상기 식의 "피롤로피리미딘"; X1과 X4가 N인 상기 식의 "피롤로피라진"; X1이 N인 상기 식의 "피롤로피리딘"; X2가 N인 상기 식의 "피롤로피리딘"; X3이 N인 상기 식의 "피롤로피리딘"; 및 X4가 N인 상기 식의 "피롤로피리딘"을 포함한다.
"아자인다졸일"은 X1, X2, X3 및 X4중 임의의 1개 또는 2개가 N(아자)이고, 나머지는 탄소인 식
Figure 112009037208025-PCT00003
기를 의미한다. "아자인다졸"은 헤테로아릴에 대해 본원에 정의된 바와 같이 1, 2 및 3 위치, 및 질소가 아닌 4- 내지 7-위치중 임의에서 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, "아자인다졸일"은 X2와 X4가 N인 상기 식의 "피라졸로피리미딘"; X1과 X3이 N인 상기 식의 "피라졸로피리미딘"; X1과 X4가 N인 상기 식의 "피라졸로피라진"; X1이 N인 상기 식의 "피라졸로피리딘"; X2가 N인 상기 식의 "피라졸로피리딘"; X3이 N인 상기 식의 "피롤로피리딘"; 및 X4가 N인 상기 식의 "피라졸로피리딘"을 포함한다.
"시아노알킬"은 R'이 본원에서 정의된 알킬렌이고, R"이 시아노 또는 니트릴인 식 -R'-R" 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이-사이클릭 고리로 이루어진 1가 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며, 상기에서 각각의 치환기는 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 이들의 부분 불포화된 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬옥시" 및 "사이클로알콕시"는 서로 바꿔 사용될 수 있으며, R이 본원에 정의된 사이클로알킬인 식 -OR 기를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬옥시는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 R'이 알킬렌이고 R"이 본원에 정의된 사이클로알킬인 식 -R'-R" 잔기를 의미한다.
"알킬사이클로알킬알킬"은 n이 1 내지 4이고, R이 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 알킬인 식
Figure 112009037208025-PCT00004
잔기를 의미한다. 예시적 알킬사이클로알킬알킬은 2-(1-메틸-사이클로프로필)-에틸 및 3-(1-메틸-사이클로프로필)-메틸이다.
"사이클로알킬알킬옥시" 및 "사이클로알킬알콕시"는 서로 바꿔 사용될 수 있으며, R이 본원에 정의된 사이클로알킬알킬인 식 -OR 기를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬옥시는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시 등을 포함한다.
"헤테로알킬"은 분지형 C4-C7 알킬을 비롯한 본원에 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체되었으며, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자에 의하는 것임을 이해하고, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb와 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0일 때, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 방향족 고리상에 있음을 이해한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피라진일, 피리다진일, 티오펜일, 푸란일, 피란일, 피리딘일, 피롤릴, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸란일, 벤조티오펜일, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조옥사디아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 트리아졸일, 트리아진일, 퀸옥살린일, 푸린일, 퀸아졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴알킬"과 "헤테로아르알킬"은 서로 바꿔 사용될 수 있으며, Ra가 본원에 정의된 알킬렌 기이고 Rb가 본원에 정의된 헤테로아릴 기인 라디칼 -RaRb를 의미한다.
"할로" 및 "할로겐"이란 용어는 서로 바꿔 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 다른 할로겐에 의해 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예: -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 R이 본원에 정의된 할로알킬 잔기인 식 -OR 잔기를 의미한다. 할로알콕시 잔기의 예는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 하위집단을 의미하고, 특히 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시 기에 의해 치환되지만, 단, 동일한 탄소원자는 하나보다 많은 하이드록시 기를 갖지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함한 1개 내지 3개 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아디아졸일리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸일리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴"(인돌-1-일, 인돌-2-일 및 인돌-3-일과 같은 인돌일, 2,3-다이하이드로인돌-1-일, 2,3-다이하이드로인돌-2-일 및 2,3-다이하이드로인돌-3-일과 같은 2,3-다이하이드로인돌일, 인다졸-1-일, 인다졸-2-일 및 인다졸-3-일과 같은 인다졸일, 벤즈이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-2-일과 같은 벤즈이미다졸일, 벤조티오펜-2-일 및 벤조티오펜-3-일과 같은 벤조티오펜일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 티엔일, 푸란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 옥사졸일, 티아졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일 및 퀴놀린일을 포함) 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용될 때 "임의적으로 치환된"은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 헤테로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 알킬설폰일옥시, 임의적으로 치환된 티오펜일, 임의적으로 치환된 피라졸일, 임의적으로 치환된 피리딘일, 모폴린오카본일, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-Ri; -(CH2)q-C(=O)-Ri; 또는 -(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg(이때, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이며, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 각각의 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 임의적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. "아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"에 대한 특정의 바람직한 임의적 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬설폰일을 포함한다. 보다 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메테인설폰일이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스핀오일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"조절제(modulator)"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 작용제, 길항제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있으나 반드시 일어날 필요는 없고, 상기 설명은 그 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 징후, 장애 또는 표징(indication)을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응 조건하에서 용매가 불활성임을 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 다른 측면에서 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 동물 뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 약학적으로 허용가능하고 모 화합물(parent compound)의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 적합한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성된 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염이라 하는 모든 경우는 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 본원에 정의된 결정 형태(다형태)를 포함함을 이해해야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미에서 다작용성 화합물중 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단시켜서 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 화학 반응이 선택적으로 실시될 수 있도록 하는 기를 의미한다. 본 발명의 일부 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예컨대, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"란 용어는 본원에서 서로 바꿔 사용되며, 합성 절차동안에 바람직하지 않은 반응으로부터 질소 원자를 보호하도록 계획된 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업계의 숙련자들은 제거의 용이성 및 하기 반응에 대한 내성 측면에서 기를 선택하는 법을 알고 있다.
"용매화물"은 화학량론적인 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자의 일정 몰비를 포획하여서 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 한 물질의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H2O로 분자 상태를 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"피험자"란 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지, 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 포유동물 종류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 새 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "피험자"라는 용어는 특정한 나이 또는 성별을 지칭하지 않는다.
세로토닌 및 노르에피네프린 신경전달과 관련된 "질환 상태"는 우울 및 항불안 장애 뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동 장애, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머 질환, ADHD와 같은 주의력결핍 장애, 강박 행동, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대 비만, 거식증, 과식증 및 "폭식증", 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질, 및 뇌졸중, 뇌 손상, 대뇌 허혈, 두부 외상 및 출혈로부터 발생되는 신경 손상과 관련된 증상, 및 요로의 장애 및 질환 상태를 포함한다.
본원에서 사용되는 "우울증"은 주요 우울증, 장기(long-term) 우울증, 경우울증, 슬픔, 절망, 낙담, "우울기분(blue)", 침울, 낮은 자존감, 죄의식 및 자책 감정을 특징으로 하는 우울한 기분의 정신상태, 대인관계 위축, 및 섭식 및 수면 장애와 같은 신체증상을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "불안"은 비현실적인, 상상의 또는 과장된 위험 또는 폐해의 예상에 대한 심리생리적 반응과 관련된 불쾌하거나 바람직하지 않은 정서 상태, 및 심박수 증가, 호흡수 변화, 발한, 떨림, 허약 및 피로와 같은 신체 수반, 임박한 위험감, 무력, 염려 및 긴장을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"요로 징후"와 바꿔 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로의 병적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는 복압 요실금, 절박 요실금, 양성 전립선 비대(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 출구부 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"요로 징후"와 바꿔 사용되는 "요로와 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은 요로의 병적 변화, 또는 요 저장 또는 배뇨가 제대로 기능하지 않게 하는 방광 평활근 또는 그의 신경분포의 기능부전을 의미한다. 요로 징후는 과민성 방광(배뇨근 과다활동으로도 알려져 있음), 출구부 폐색, 출구부 폐쇄부전 및 골반 과민증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"과민성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박, 빈도, 방광용적 변화, 실금, 배뇨역치(micturition threshold), 불안정 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과반사(신경원성 방광), 배뇨근 불안정성 등으로 징후적으로 나타나는 변화를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"배출 폐색"은 양성 전립선 비대(BPH), 요도 협착 질환, 종양, 저유량, 소변보기 시작의 곤란, 절박, 치골위 통증 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"배출 폐쇄부전"은 요도 과운동, 내재 괄약근 부전, 혼합형 실금, 복압 요실금 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"골반 과민증"은 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 여성외음부통, 요도염, 고환통, 과민성 방광 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"통증"은 분화된 신경종말의 자극으로부터 발생되는 불쾌감, 곤란 또는 고통의 다소간의 국소 감각을 의미한다. 전격 통증(lightning pains), 환상통, 전격통(shooting pains), 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 복합 국소 통증, 신경통, 신경병증 등을 포함한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 많은 유형의 통증이 있다[도랜드의 도해 의학 사전(Dorland's Illustrated Medical Dictionary), 제28판, 더블유. 비. 선더스 캄파니(W. B. Saunders Company), 펜실베이니아주 필라델피아]. 통증 치료의 목적은 치료 피험자가 인지하는 통증 중증도를 감소시키는 것이다.
"신경병성 통증"은 기능 장애 및/또는 병리적 변화 뿐만 아니라 말초 신경계의 비염증성 병변으로부터 발생되는 통증을 의미한다. 신경병성 통증의 예는 열성 또는 기계적 통각과민, 열성 또는 기계적 이질통증, 당뇨병성 통증, 포착 통증 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"치료적 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 피험자에게 투여될 때에 질환 상태에 대해 상기 치료를 이루기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 피험자의 나이 및 상대적인 건강도, 투여 경로 및 형태, 주치 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 변한다.
변수를 언급할 때 "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것"이란 용어는 언급에 의해 변수의 광범위한 정의 뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 포함한다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태의 징후를 경험하지 않거나 나타내지 않는 피험자에 있어서 질환 상태의 임상적 징후가 발현되지 않도록 함, (ii) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 징후의 발현을 저지함, 또는 (iii) 질환 상태의 경감, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 징후를 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시킴을 포함한다.
화학 반응에 대해 언급할 때 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"이란 용어는 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여서 표시된 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 것을 의미한다. 표시된 및/또는 원하는 생성물을 생성시키는 반응이 처음에 첨가되는 2 시약의 결합으로부터 바로 발생될 필요가 없을 수 있는데, 즉, 혼합물에서 생성되어 표시된 및/또는 원하는 생성물을 최종적으로 형성시키는 하나 이상의 중간물질이 있을 수 있음을 이해해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 체계 명명법 생성을 위한 바일슈타인 인스티튜트 컴퓨터화 시스템(Beilstein Institute computerized system)인 오토놈(AUTONOM)TM v.4.0에 근거한다. 본원에 도시된 화학 구조식은 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 준비하였다. 본원 구조식의 탄소, 산소 또는 질소 원자상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
키랄 탄소가 화학 구조식에 존재할 때마다, 그 키랄 탄소와 관련된 모든 입체이성체가 구조식에 포함되도록 한다.
본원에서 밝힌 모든 특허 및 간행물은 전체적으로 참고문헌으로 본원에서 인용된다.
본 발명의 화합물은 전술된 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은
임의적으로 치환된 인돌일;
임의적으로 치환된 인다졸일;
임의적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌일;
임의적으로 치환된 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-일;
임의적으로 치환된 벤조티오펜일;
임의적으로 치환된 퀴놀린일;
임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일;
임의적으로 치환된 아자인돌일;
임의적으로 치환된 나프탈렌일;
임의적으로 치환된 벤조티아졸일;
임의적으로 치환된 벤즈이소티아졸일;
임의적으로 치환된 티오펜일; 또는
임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 인돌일 또는 임의적으로 치환된 인다졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 나프탈렌일 또는 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 인돌일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 아자인돌일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티오펜일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤즈이미다졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤즈옥사졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티아졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 퀴놀린일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 이소퀴놀린일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 나프탈렌일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 아자인다졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 피리딘일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 티오펜일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 피롤일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티아졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤즈이소티아졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 2 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 각각 임의적으로 치환된 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 각각 임의적으로 치환된 인돌-2-일, 인돌-5-일 또는 인돌-6-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 인돌-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티오펜-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티오펜-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티오펜-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티오펜-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티오펜-6-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 티엔-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 티엔-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤즈이소티아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 나프탈렌-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 퀴놀린-6-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 퀴놀린-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 이소퀴놀린-6-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤즈이미다졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤즈옥사졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 벤조티아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 퀴놀린-2-온-6-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 임의적으로 치환된 피리딘-2-일이다.
Ar이 임의적으로 치환된 아자인돌일인 화학식 I의 실시양태에서, 상기 아자인돌일은 바람직하게는 피롤로[2,3 b]피리딘-일이다.
Ar이 임의적으로 치환된 아자인돌일인 화학식 I의 특정 실시양태에서, 상기 아자인돌일은 바람직하게는 피롤로[2,3 b]피리딘-5-일이다.
임의적으로 치환된 인돌일, 인다졸일, 아자인돌일, 아자인다졸일, 2,3-다이하이드로-인돌일, 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-일, 벤조티오펜일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 퀴놀린-2-온-일, 이소퀴놀린일, 피리딘일, 티오펜일, 피롤일, 나프탈렌일 또는 페닐 중 임의의 것인 경우, 이런 임의적 치환기는 하기로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 포함할 수 있다:
할로;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시;
하이드록시;
헤테로-C1-6알킬;
시아노;
니트로;
아미노;
N-C1-6알킬-아미노;
N,N-다이-C1-6알킬아미노; 또는
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc:
[여기서,
r, s, t 및 u 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -O-, -NRd- 또는 결합이고;
Rc는 수소; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1-6알콕시; 하이드록시; 헤테로-C1-6알킬; 시아노; 아미노; C1-6알킬-아미노; 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
Rd는 수소 또는 C1-6알킬이다].
Ar이 임의적으로 치환된 인돌일, 인다졸일, 아자인돌일, 아자인다졸일, 2,3-다이하이드로-인돌일, 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-일, 벤조티오펜일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 퀴놀린-2-온-일, 이소퀴놀린일, 피리딘일, 티오펜일, 피롤일, 나프탈렌일 또는 페닐 중 임의의 것인 경우, 이런 임의적 치환기는 하기로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 포함할 수 있다:
할로;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시;
하이드록시;
하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설폰일-C1-6알킬, 및 C1-6알콕시-C1-6알킬로부터 선택된 헤테로-C1-6알킬;
시아노;
니트로;
아미노;
N-C1-6알킬-아미노;
N,N-다이-C1-6알킬아미노;
C1-6알킬 설폰일; 또는
-C(O)Rc[여기서, Rc는 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다].
Ar이 임의적으로 치환된 인돌일, 인다졸일, 아자인돌일, 아자인다졸일, 2,3-다이하이드로-인돌일, 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-일, 벤조티오펜일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 퀴놀린-2-온-일, 이소퀴놀린일, 피리딘일, 티오펜일, 피롤일, 나프탈렌일 또는 페닐 중 임의의 것인 경우, 이런 임의적 치환기는 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기를 포함할 수 있다.
바람직하게는, Ar이 임의적으로 치환된 인돌일, 인다졸일, 아자인돌일, 아자인다졸일, 2,3-다이하이드로-인돌일, 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-일, 벤조티오펜일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 퀴놀린-2-온-일, 이소퀴놀린일, 피리딘일, 티오펜일, 피롤일, 나프탈렌일 또는 페닐 중 임의의 것인 경우, 이런 임의적 치환기는 할로, 아미노, C1-6알킬 및 할로-C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Ar은 할로, 바람직하게는 플루오로로 1 또는 2회 치환된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 하기로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 치환된 페닐이다:
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시;
페닐설폰일; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 기로 2 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로로 2 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 하기로부터 독립적으로 선택된 기로 3- 및 4-번 위치에서 치환되고, 2- 또는 5-번 위치에서 임의적으로 치환된 페닐이다:
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 기로 3- 및 4-번 위치에서 치환되고, 2- 또는 5-번 위치에서 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로로 3- 및 4-번 위치에서 치환되고, 2- 또는 5-번 위치에서 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로 또는 아미노로 3- 및 4-번 위치에서 치환되고, 2- 또는 5-번 위치에서 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 하기로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 치환된 피리딘일이다:
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 치환된 피리딘일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 하기로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 치환된 티오펜일이다:
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 치환된 티오펜일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로로 1 또는 2회 치환된 티오펜일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 하기로부터 독립적으로 선택된 기로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 티오펜-2-일이다:
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 기로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 티오펜-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 티오펜-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로 또는 아미노로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 티오펜-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 하기로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 치환된 피롤일이다:
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 기로 1 또는 2회 치환된 피롤일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로로 1 또는 2회 치환된 피롤일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 하기로부터 독립적으로 선택된 기로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 피롤-2-일이다:
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로, 아미노, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 기로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 피롤-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 피롤-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로 또는 아미노로 4- 및 5-번 위치에서 치환되고, 3-번 위치에서 임의적으로 치환된 피롤-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 할로로 1 또는 2회 치환된 피리딘일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은, 3,4-다이클로로-페닐; 4-메톡시-페닐; 4-메틸-페닐; 4-플루오로-페닐; 3-클로로-페닐; 4-클로로-페닐; 4-요오도-페닐; 4-시아노-페닐; 4-이소프로필-페닐; 4-페닐-페닐 (바이페닐-4-일); 4-(피라졸-3-일-페닐; 4-클로로-3-메톡시-페닐; 4-클로로-3-에틸-페닐; 4-클로로-3-시아노-페닐; 4-클로로-3-페닐-페닐 (6-클로로-바이페닐-3-일); 3-클로로-4-메톡시-페닐; 3-클로로-4-메톡시메틸-페닐; 3-클로로-4-하이드록시-페닐; 3-클로로-4-메틸설판일-페닐; 3-클로로-4-메틸설폰일-페닐; 4-아세틸-3-클로로-페닐; 4-클로로-3-플루오로-페닐; 4-클로로-3-사이클로프로필-페닐; 4-클로로-3-아세틸-페닐; 4-클로로-3-시아노-페닐; 3-클로로-4-플루오로-페닐; 3-클로로-5-플루오로-페닐; 2,3-다이클로로-페닐; 3,5-다이클로로-페닐; 3,4-다이플루오로-페닐; 3,4-다이브로모-페닐; 3,4-다이시아노-페닐; 3-클로로-4-메틸-페닐; 3-브로모-4-클로로-페닐; 4-클로로-3-메틸-페닐; 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐; 4-트라이플루오로메틸-페닐; 4-트라이플루오로메톡시-페닐; 3,4,5-트라이플루오로-페닐; 3,4,5-트라이클로로-페닐; 3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐; 3,4-다이클로로-5-메틸-페닐; 4,5-다이클로로-2-플루오로-페닐; 4-브로모-3-클로로-페닐; 4-클로로-3-이소프로폭시-페닐; 3-(4-플루오로-페녹시)-페닐; 4-아미노-3-클로로-페닐; 4-아미노-3-플루오로-페닐; 4-브로모-3-메틸-페닐; 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐; 2-아미노-3,4-다이클로로-페닐; 4-브로모-3-클로로-5-플루오로-페닐; 3-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-페닐; 4-클로로-3-페녹시-페닐; 또는 3-클로로-4-페녹시-페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 3,4-다이클로로-페닐; 4-클로로-3-플루오로-페닐; 3-클로로-4-플루오로-페닐; 3,4-다이플루오로-페닐; 3,4-다이브로모-페닐; 3-브로모-4-클로로-페닐; 3,4,5-트라이플루오로-페닐; 3,4,5-트라이클로로-페닐; 3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐; 4,5-다이클로로-2-플루오로-페닐; 4-브로모-3-클로로-페닐; 4-클로로-3-이소프로폭시-페닐; 4-아미노-3-클로로-페닐; 4-아미노-3-플루오로-페닐; 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐; 2-아미노-3,4-다이클로로-페닐; 또는 4-브로모-3-클로로-5-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 3,4-다이클로로-페닐; 3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐; 4-아미노-3-클로로-페닐; 또는 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 3,4-다이클로로-페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 4-아미노-3-클로로-페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 인돌-5-일; 1-메틸-인돌-5-일; 7-플루오로-인돌-5-일; 2-메틸-인돌-5-일; 인돌-4-일; 7-클로로-인돌-5-일; 인돌-3-일; 7 트라이플루오로-메틸-인돌-5-일; 6-플루오로-인돌-5-일; 6,7-다이플루오로-인돌-5-일; 인돌-2-일; 5-플루오로-인돌-2-일; 1-페닐설폰일-인돌-2-일; 1-메틸-인돌-2-일; 6-플루오로-인돌-2-일; 7-플루오로-인돌-2-일; 또는 4-플루오로-인돌-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 벤조티오펜-5-일; 벤조티오펜-2-일; 벤조티오펜-3-일; 5-플루오로-벤조티오펜-2-일; 6-플루오로-벤조티오펜-2-일; 5-클로로-벤조티오펜-2-일; 7-플루오로-벤조티오펜-2-일; 또는 4-플루오로-벤조티오펜-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 4,5-다이클로로-티오펜-2-일; 4-클로로-티오펜-2-일; 3-클로로-티오펜-2-일; 또는 4-클로로-5-메틸-티오펜-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 메틸이다.
Ar이 임의적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 특정 실시양태에서, Ar은 바람직하게는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로 1, 2 또는 3회, 보다 바람직하게는 2 또는 3회 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인돌-5-일이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인돌-5-일이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 인돌-5-일이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, 및 R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 인돌-5-일이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인돌-5-일이고, R1는 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인돌-5-일이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 인다졸-5-일이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 1이고, Ar은 임의적으로 치환된 페닐이고, R1은 C3-6알킬이고, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 나머지는 C1-6알콕시, 할로, 옥소 또는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 함께 C1-2알킬렌을 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 II를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00005
상기 식에서,
p는 0 내지 3이고;
X는 N 또는 CRe이고;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R4, R5 및 Re는 각각 독립적으로:
수소;
할로;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시;
하이드록시;
헤테로-C1-6알킬;
시아노;
니트로;
아미노;
N-C1-6알킬-아미노;
N,N-다이-C1-6알킬아미노; 또는
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc이되;
여기서,
r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -O-, -NRd- 또는 결합이고;
Rc는 수소;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시;
하이드록시;
헤테로-C1-6알킬;
시아노;
아미노;
C1-6알킬-아미노; 또는
N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
Rd는 수소 또는 C1-6알킬이고;
m, n 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 N이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 CRe이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X는 CH이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 C1-6알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 CH이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R3은 수소이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 N이고, R1은 C3-6알킬이고, R3은 수소이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 CH이고, R1은 임의적으로 치환된 벤질이고, R3은 수소이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 N이고, R1은 C3-6알킬이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 III을 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00006
상기 식에서,
m, n, p, R1, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 II 또는 III의 특정 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 II 또는 III의 특정 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이고, R6은 할로 이다.
화학식 II 또는 III의 특정 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이고, R6은 플루오로이다.
화학식 II 또는 III의 특정 실시양태에서, p는 1이고, R6은 플루오로이다.
화학식 II 또는 III의 특정 실시양태에서, p는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 IV를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00007
상기 식에서,
q는 0 또는 1이고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C3-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴이거나;
R6 및 R7은 함께 C1-2알킬렌 또는 C1-2알킬렌-다이옥시를 형성하거나;
또는 R7 및 R8은 함께 C1-2알킬렌 또는 C1-2알킬렌-다이옥시를 형성하고;
m, n 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 할로; 아미 노; C1-6알킬; C1-6알킬카본일; 할로-C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시; 또는 시아노이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R6, R7 및 R8 중 하나는 아미노이고, 나머지는 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 1이고, R6, R7 및 R8 중 하나는 아미노이고, 나머지는 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 1이고, R6, R7 및 R8은 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 0이고, R6 및 R7 중 하나는 아미노이고, 나머지는 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 0이고, R6 및 R7은 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R6, R7 및 R8 중 하나는 플루오로이고, 나머지는 클로로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 1이고, R6, R7 및 R8 중 하나는 아미노이고, 나머지는 클로로 또는 플루오로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R6, R7 및 R8은 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 1이고, R7은 아미노이고, R6 및 R8은 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, q는 0이고, R7은 아미노이고, R6는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식 V를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00008
상기 식에서,
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로
수소;
할로;
아미노;
C1-6알킬;
C1-6사이클로알킬;
C1-6알킬카본일;
C1-6알킬설폰일;
C1-6알킬설판일;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시-C1-6알킬;
하이드록시;
시아노;
임의적으로 치환된 페닐;
임의적으로 치환된 페녹시; 또는
임의적으로 치환된 헤테로아릴;
R7 및 R8은 함께 C1-2알킬렌 또는 C1-2알킬렌-다이옥시를 형성하거나;
m, n 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R8은 수소이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로; 아미노; C1-6알킬; C1-6알킬카본일; 할로-C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로-C1-6알콕시; 하이드록시; 또는 시아노이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R8은 수소이고, R6 및 R7은 할로이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R8은 수소이고, R6 및 R7은 클로로 또는 플루오로이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R8은 수소이고, R6 및 R7은 클로로이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R8은 수소이고, R6 및 R7 중 하나는 아미노이고, 나머지는 할로이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R6은 할로이고, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, R6, R7 및 R8 중 하나는 아미노이고, 나머지는 할로이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 2이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 3이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 1이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 2이고, n은 0이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 3이고, n은 0이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 2이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 1이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은
C1-6알킬;
C1-6알켄일;
C1-6알킨일;
C1-6알콕시;
C3-7사이클로알킬-C1-6알킬;
헤테로-C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
임의적으로 치환된 아릴;
아릴-C1-3알킬(이때 상기 아릴 부분은 임의적으로 치환된다); 또는
헤테로아릴-C1-3알킬(이때 상기 헤테로아릴 부분은 임의적으로 치환된다)이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은
C1-6알킬;
C1-6알켄일; 또는
아릴-C1-3알킬(이때 상기 아릴 부분은 임의적으로 치환된다)이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은
C3-6알킬;
C3-6할로알킬;
C3-6사이클로알킬-C1-3알킬;
C1-2알콕시-C1-3알킬;
C1-2알킬-C3-6사이클로알킬-C1-3알킬;
임의적으로 치환된 벤질이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 n-프로필; 이소프로필; 3급 부틸; n-부틸; 이소부틸; n-펜틸; 이소펜틸; 2,2-다이메틸 프로필; 3,3-다이메틸-부틸; 사이클로펜틸; 사이클로프로필-메틸; 사이클로부틸-메틸; 사이클로펜틸-메틸; 사이클로헥실-메틸; 사이클로프로필-에틸; 사이클로헥실-에틸; 2-(1-메틸-사이클로프로필)-에틸; 3-(1-메틸-사이클로프로필)-메틸; 3,3,3-트라이플루오로-프로필; 4,4,4-트라이플루오로-부틸; 3,3-다이플루오로-알릴; 벤질; 3-플루오로-벤질; 4-플루오로-벤질; 3-메톡시-벤질; 4-메톡시-벤질; 3,4-다이클로로-벤질; 3,4-다이플루오로-벤질; 피라진-2-일-메틸; 티아졸-4-일-메틸; 피라졸-1-일-메틸; 메톡시-메틸; 에톡시-메틸; 이소프로폭시-메틸; 2-메톡시-에틸; 2-에톡시-에틸; 3-메톡시-3-메틸-부틸; 3-에테인설폰일-메틸; 또는 테트라하이드로피란-4-일메틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 n-프로필; 이소프로필; 3급 부틸; n-부틸; 이소부틸; n-펜틸; 이소펜틸; 2,2-다이메틸 프로필; 3,3-다이메틸 부틸; 사이클로펜틸; 사이클로프로필-메틸; 사이클로부틸-메틸; 사이클로펜틸-메틸; 사이클로헥실-메틸; 사이클로프로필-에틸; 사이클로헥실-에틸; 2-(1-메틸-사이클로프로필)-에틸; 3-(1-메틸-사이클로프로필)-메틸; 3,3,3-트라이플루오로-프로필; 또는 4,4,4-트라이플루오로-부틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 n-프로필; 이소프로필; 3급 부틸; n-부틸; 이소부틸; 이소펜틸; 2,2-다이메틸 프로필; 3,3-다이메틸 부틸; 사이클로펜틸; 사이클로프로필-메틸; 사이클로부틸-메틸; 사이클로펜틸-메틸; 사이클로헥실-메틸; 사이클로프로필-에틸; 사이클로헥실-에틸; 2-(1메틸-사이클로프로필)-에틸; 또는 3-(1-메틸-사이클로프로필)-메틸이다.
R1이 헤테로아릴-C1-3알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알콕시인 화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 잔기는 피리딘일, 피라진일, 티아졸일 또는 피라졸일일 수 있다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6알킬; 아릴-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 헤테로-C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 또는 C1-6알킬-C1-3사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6알킬; 아릴-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 또는 C1-6알킬-C1-3사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C3-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C3-6알켄일이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C3-6알킨일이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C2-6알콕시이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C3-7사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6알킬-C3-6사이클로알킬-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 헤테로-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 헤테로사이클릴-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로피란일메틸, 테트라하이드로푸란일메틸 및 피페리딘일메틸로부터 선택된 헤테로사이클릴-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로피란일메틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 하이드록시-C1-6알킬; C1-6알킬설폰일-C1-6알킬; C1-6알킬설판일-C1-6알킬; 및 C1-6알콕시-C1-6알킬로부터 선택된 헤테로-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 하이드록시-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6알킬설폰일-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6알 킬설판일-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C1-6알콕시-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 할로-C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 아릴이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 아릴-C1-3알킬(이때 상기 아릴 부분은 임의적으로 치환된다)이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 헤테로아릴-C1-3알킬(이때 상기 헤테로아릴 부분은 임의적으로 치환된다)이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 피리딘일-C1-3알킬, 피라진일-C1-3알킬, 티아졸일-C1-3알킬 및 피라졸일-C1-3알킬로부터 선 택된 헤테로아릴-C1-3알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸 또는 이소펜틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 n-프로필이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 이소프로필이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 n-부틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 이소부틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 3급 부틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 n-펜틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 이소 펜틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 2,2-다이메틸-프로필이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 3,3-다이메틸-부틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 사이클로프로필-메틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 2-(1-메틸-사이클로프로필)-에틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 3-(1-메틸-사이클로프로필)-메틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 벤질; 티아졸일메틸; 피라진일메틸; 임의적으로 치환된 페닐; 또는 C1-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 벤질; 임의적으로 치환된 페닐; 또는 C3-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 벤질이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 C3-6알킬이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된 페닐에틸이다.
화학식 I, II, III, IV 및 V 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, R1은 티아졸일메틸 및 피라졸일메틸로부터 선택된 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R4, R5 및 Rc는 각각 바람직하게는
할로;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시;
하이드록시;
하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설폰일-C1-6알킬, 및 C1-6알콕시-C1-6알킬로부터 선택된 헤테로-C1-6알킬;
시아노;
니트로;
아미노;
N-C1-6알킬-아미노;
N,N-다이-C1-6알킬아미노;
C1-6알킬-설폰일; 또는
C(O)Rc(이때 Rc는 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다)로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R4, R5 및 Rc는 각각 보다 바람직하게는
할로;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
C1-6알콕시;
하이드록시; 또는
시아노로부터 독립적으로 선택된다.
R1이 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴-C1-3알킬(임의적으로 치환된 벤질 포함) 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-3알킬인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 실시양태에서, 이런 임의적 치환기는 하기로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 포함할 수 있다:
할로;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시;
하이드록시;
헤테로-C1-6알킬;
시아노;
니트로;
아미노;
N-C1-6알킬-아미노;
N,N-다이-C1-6알킬아미노; 또는
-(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc;
[여기서,
r, s, t 및 u 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -O-, -NRd- 또는 결합이고;
Rc는 수소; C1-6알킬; 할로-C1-6알킬; 할로-C1-6알콕시; C1-6알콕시; 하이드록시; 헤테로-C1-6알킬; 시아노; 아미노; C1-6알킬-아미노; 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
Rd는 수소 또는 C1-6알킬이다].
R1이 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴-C1-3알킬(임의적으로 치환된 벤질 포함) 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-3알킬인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 실시양태에서, 이런 임의적 치환기는 보다 바람직하게는 하기로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기 를 포함한다:
할로;
C1-6알킬;
할로-C1-6알킬;
할로-C1-6알콕시;
C1-6알콕시;
하이드록시;
하이드록시-C1-6알킬, C1-6알킬설폰일-C1-6알킬 및 C1-6알콕시-C1-6알킬로부터 선택된 헤테로-C1-6알킬;
시아노;
니트로;
아미노;
N-C1-6알킬-아미노;
N,N-다이-C1-6알킬아미노;
C1-6알킬 설폰일; 또는
-C(O)Rc[여기서, Rc는 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다].
R1이 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴-C1-3알킬(임의적으로 치환된 벤질 포함) 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-3알킬인 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 실시양태에서, 임의적 치환기는 보다 더 바람직하게는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기를 포함한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VI를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00009
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VIa 또는 VIb를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00010
Figure 112009037208025-PCT00011
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VII를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00012
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00013
Figure 112009037208025-PCT00014
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VIII를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00015
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00016
Figure 112009037208025-PCT00017
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 IX를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00018
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 X를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00019
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 X의 특정 실시양태에서, 본 화합물은 보다 구체적으로 하기 화학식 Xa 또는 Xb를 가질 수 있다:
Figure 112009037208025-PCT00020
Figure 112009037208025-PCT00021
상기 식에서, Ar 및 R1은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물들이 표 1에 기재되어 있다. 표 1의 융점(mp)(℃)은 달리 언급되지 않는 한 하이드로클로라이드 염에서의 경우이다.
Figure 112009037208025-PCT00022
Figure 112009037208025-PCT00023
Figure 112009037208025-PCT00024
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Figure 112009037208025-PCT00027
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Figure 112009037208025-PCT00034
Figure 112009037208025-PCT00035
Figure 112009037208025-PCT00036
Figure 112009037208025-PCT00037
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Figure 112009037208025-PCT00042
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Figure 112009037208025-PCT00044
Figure 112009037208025-PCT00045
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Figure 112009037208025-PCT00050
Figure 112009037208025-PCT00051
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Figure 112009037208025-PCT00053
Figure 112009037208025-PCT00054
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Figure 112009037208025-PCT00058
Figure 112009037208025-PCT00059
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Figure 112009037208025-PCT00062
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합성
본 발명의 화합물은 이후 도시 및 기재되는 예시적 합성 반응식에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 일반적으로 알드리츠 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 시중 공급업체에서 구입가능하거나 문헌[유기 합성을 위한 피저 및 피저 시약(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis); 윌리 앤드 손즈(Wiley & Sons): 뉴욕, 1991, 제 1 내지 15권; 로드의 탄소 화합물 화학(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds), 엘세비어 사이언스 퍼블리셔즈(Elsevier Science Publishers), 1989, 제 1 내지 5권 및 추록; 및 유기 반응(Organic Reactions), 윌리 앤드 손즈: 뉴욕, 1991, 제1 내지 40권]과 같은 참고문헌에 기재된 절차에 따라 당업계의 숙련자들에게 알려진 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성시킬 수 있는 몇몇 방법을 단순히 예시한 것이며, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본 출원에 포함된 기재내용과 관련하여 당업계의 숙련자들에게 제시된다.
합성 반응식의 출발물질 및 중간물질이 단리될 수 있고, 원하는 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 통상적인 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특징지워질 수 있다.
달리 기재되어 있지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 약 실온(또는 주변) 온도, 예컨대 약 20℃의 반응 온도에서 불활성 분위기하에 실시된다.
하기 반응식 A는, X가 할로 또는 다른 이탈기이며 각 경우에서 동일하거나 상이할 수 있고, PG는 보호기이고, m, n, Ar 및 R1은 본원에 정의된 본 발명의 화합물의 제조에 이용가능한 하나의 합성 절차를 예시한다.
Figure 112009037208025-PCT00080
반응식 A의 단계 1에서, 아릴 화합물(a) 예컨대 아릴 할라이드를 강염기 예컨대 알킬 리튬 시약의 존재 하에 N-보호된 헤테로사이클릭 아마이드 화합물(B)과 반응시켜 아릴 헤테로사이클릭 케톤(c)을 수득한다. 화합물(b)에서 m 및 n의 값은 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제티틴일, 아제핀일 또는 유사 헤테로사이클릭 잔기를 제공하도록 선택될 수 있다. 단계 2에서, 아릴 헤테로사이클릭 케톤(c)과 알킬화제(d)를 반응시킴에 의해 알킬화를 수행하여 화합물(e)을 제공한다. 알킬화제(d)는 예컨대 벤질 할라이드, 알켄일 할라이드 또는 다른 알킬화제를 포함할 수 있다. 이후 화합물(e)은 단계 3에서 탈보호되어 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 화합물(f)을 제공할 수 있다.
반응식 A의 절차에 많은 변형이 가능하고, 이는 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 예컨대, 화합물(f)의 N-알킬화에 의해 R2이 알킬인 화합물이 제공될 수 있다. 단계 2에서 도입된 R1 기가 알켄일 또는 알킨일인 경우, 수소화 반응이 실시되 어 R1을 알킬로 변화시킬 수 있다.
반응식 B는 R이 저급 알킬이고, PG가 보호기이고, X가 이탈기이고, m, n, Ar 및 R1이 본원에서 정의된 본 발명의 화합물에 대한 다른 합성 경로를 보여 준다.
Figure 112009037208025-PCT00081
반응식 B의 단계 1에서, 사이클릭 아민 카복실산 에스터(g)를 강염기 예컨대 알킬 리튬 시약의 존재 하에 알킬화제(h)로 처리하여 알킬화된 사이클릭 아민(i)을 제공한다. 사이클릭 아민(g)은 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제티틴일, 아제핀일 또는 전술된 m 및 n의 값을 따르는 유사체일 수 있다. 단계 2에서, 화합물(i)의 에스터기는 환원되어 1차 알콜 화합물(j)을 제공한다. 단계 2의 환원은 예컨대 LiAlH4를 사용하여 성취될 수 있다. 이후 알콜 화합물(j)은 단계 4에서 부분적으로 산화되어 알데히드 화합물(k)을 수득한다. 단계 3의 산화는 예컨대 데스 마틴 페리오디난(Dess Martin Periodinane) 또는 크로메이트 시약을 사용하여 실시될 수 있다. 알킬화가 알데히드 화합물(k)와 아릴 마그네슘 브로마이드(m)의 반응에 의 해 단계 4에서 실시되어 아릴 알콜 화합물(n)을 수득한다. 단계(5)에서 알콜(n)은 상응하는 알킬 케톤 화합물(e)로 산화된다. 산화는 예컨대 MnO2, 스원스(Swern's) 시약 또는 유사한 산화제를 사용하여 실시될 수 있다. 단계 6에서 아릴 케톤 화합물(e)은 탈보호되어 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 화합물(f)을 제공한다.
반응식 B의 절차에 많은 변형이 가능하고, 이는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예컨대 아릴 리튬 시약이 단계 4에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 설명은 하기 실시예 부분에서 기재한다.
효용성
본 발명의 화합물은 세로토닌 신경전달, 노르에피네프린 신경전달 및/또는 도파민 신경전달과 관련된 질환 또는 증상의 치료에 이용될 수 있다. 이러한 질환 및 증상은 우울 및 항불안 장애 뿐만 아니라 정신분열증 및 다른 정신병, 운동 장애, 약물 중독, 인지 장애, 알츠하이머 질환, ADHD와 같은 주의력결핍 장애, 강박 행동, 공황 발작, 사회공포증, 섭식 장애, 예컨대 비만, 거식증, 과식증 및 "폭식증", 스트레스, 고혈당증, 고지혈증, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 발작 장애, 예컨대 간질, 및 뇌졸중, 뇌 손상, 대뇌 허혈, 두부 외상 및 출혈로부터 발생되는 신경 손상과 관련된 증상을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 복압 요실금, 절박 요실금, 양성 전립선 비대(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 출구부 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증과 같은 요로의 장애 및 질환 상태의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 생체내 항-염증 및/또는 진통 특성을 가지며, 따라서 신경변성 통증, 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스성 감염, 기생충 감염, 세균성 감염, 외상후 손상(골절 및 스포츠 상해 포함), 및 과민성 장 증후군과 같은 기능성 장 질환에 관련된 통증을 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 각종 원인으로부터 발생된 통증 증상과 관련된 질환 상태의 치료에서 효용성을 갖는 것으로 예상된다.
또한 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절병, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 소아 관절염 및 기타 관절염 증상을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 관절염 치료에 유용하다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 개별적인 이성체, 이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로는 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용성을 제공하는 약제의 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여된다. 적합한 투약량 범위는 치료되는 질환의 중증도, 피험자의 연령과 상대적인 건강도, 사용되는 화합물의 효 능, 투여 경로 및 형태, 투여에 관한 지침, 및 주치 의료진의 선호도 및 경험과 같은 다양한 요인에 따라 전형적으로 일일 1 내지 500mg, 바람직하게는 일일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30mg이다. 상기 질환을 치료하는 당업계의 평균 숙련자들은 무리한 실험없이 개인적인 지식 및 본 출원의 기재내용에 의거하여 일정한 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하내 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 비롯한 약학적 제형으로, 또는 흡입 또는 취입(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투약량 섭생법을 경구 이용하는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약량 형태로 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 포함하지 않고 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약량 형태는 이용하려는 계획된 일일 투약량 범위에 적합한 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위해 고체, 예컨대 정제나 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르(elixir) 또는 충전된 캡슐; 직장 또는 질내 투여를 위한 좌제 형태; 또는 비경구 사용을 위한 무균 주사액 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 활성 성분 약 1mg, 보다 넓게는 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제형이 적합한 대표적 인 단위 투약량 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여의 투약량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약량 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 구성성분으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카세(cachet), 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 구성성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 구성성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 1 내지 약 70%을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "제제"란 용어는 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 구성성분이 그와 회합되어 있는 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 캡슐화 물질을 담체로 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하고자 한다. 유사하게, 카세 및 로젠지(lezenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카세 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태로 있을 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현 탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 되어 있는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조될 수 있거나, 예컨대 레시틴(lecithin), 솔비탄 모노올레에이트 또는 아라비아 고무와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 물에 활성 구성성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 점증제를 첨가하여서 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 구성성분을 천연 또는 합성 고무(gum), 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 점성 물질 및 다른 잘 알려진 현탁화제와 함께 물에 분산시켜서 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 활성 구성성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점증제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로(예: 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입) 제형화될 수 있고, 앰플, 사전충전식(pre-filled) 주사기, 소량 주입의 단위 투약량 형태로 또는 보존제가 첨가된 여러회-투약량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 지성 또는 수성 비히클(vehicle)에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 지성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예: 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체를 무균 단리하여 수득되거나, 또는 사용전에 적합한 비히클, 예컨대 발열성물질 제거 멸균수에 의한 구성(constitution)용 용액으로부터 동결건조하여서 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로 또는 경피 패치(patch)로 표피에 국소 투여되도록 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 점증제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 지성 기재(base)와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 지성 기재와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 점증제 또는 착색제를 함유한다. 구강에 국소 투여하기에 적합한 제형은 착향된 기재, 일반적으로 수크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글리세린 또는 수크로즈와 아라비아 고무와 같은 불활성 기재에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척액(mouthwash)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로 투여되도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 우선 용융되고, 활성 구성성분이 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질 혼합물이 알맞은 크기의 주형에 부어져서 냉각되고 고화된다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탬폰(tampon), 크림, 겔, 이고(paste), 포말(foam) 또는 분무제가 당업계에 적절한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대, 점적기구, 피펫 또는 분무제에 의해 비강내에 직접 적 용된다. 제형은 단일 또는 여러회 투약량으로 제공될 수 있다. 점적기구 또는 피펫에 있어 후자의 경우에, 이는 환자가 적절한 예정된 양의 용액 또는 현탁액을 투여하여서 이루어질 수 있다. 분무제의 경우, 이는 예컨대, 계량되는 미립자화(atomizing) 분무 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하여 특히 기도에 에어로졸 투여되도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 약 5마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당업계에 알려진 수단, 예컨대 미세화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩(pack)으로 제공된다. 또한, 에어로졸은 편의상 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물 1회 투약량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말 형태로, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기재중 상기 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 예컨대, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여되도록 할 수 있는 블리스터 팩(blister pack)으로 단위 투약량 형태로 제공될 수 있다.
원하는 경우, 제형은 활성 성분의 서방형 또는 조절방출형 투여에 적합한 장용 피복물을 사용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피 하내 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 서방성이 필요할 때와 치료 섭생에 대한 환자 동의가 중요할 때에 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 빈번하게는 피부-접착성 고체 지지물에 부착된다. 당해 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 합쳐질 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층에 피하내 삽입된다. 피하내 이식물(implant)은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산중에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투약량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 구성성분의 적정량을 함유하는 단위 투약량으로 나누어진다. 단위 투약량 형태는 포장된 제제, 분할된 양의 제제를 함유하는 포장, 예컨대 한 묶음의(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플내 분말일 수 있다. 또한, 단위 투약량 형태는 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형이 문헌[레밍톤: 약학 과학 및 실습(Remington: The Science and Practice of Pharmacy) 1995, 이. 더블유. 마틴(E. W. Martin), 맥 퍼블리싱 캄파니(Mack Publishing Comapany), 제19판, 펜실베이니아주 이스톤]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기에 기재되어 있다.
하기의 제조 방법 및 실시예는 당업계의 숙련자들이 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시하도록 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 단순히 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다. 하기 약어가 실시예에서 사용될 수 있다.
약어
AcOH: 아세트산
Bn: 벤질
(BOC)2O: 다이-3급 부틸 다이카보네이트
t-BuLi: 3급 부틸리튬
t-BuOH: 3급 부틸 알콜
m-CPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산
DCM: 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드
DEA: 다이에틸아민
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DIBALH: 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
DMP: 데스 마틴 페리오디난(아세트산 1,1-다이아세톡시-3-옥소-1람다*5*-요오다-2-옥사-인단-1-일 에스터)
Dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDC: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
LHMDS: 니튬 비스(트라이메틸실릴)아미드
MeOH: 메탄올
MsCl: 메탄설폰일 클로라이드
NBS: N-브로모석신이미드
PFBSF: 퍼플루오로부테인설폰일 플루오라이드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBAHS: 테트라부틸암모늄 수소 설페이트
TBDMS: 3급 부틸다이메틸실릴
TMSI: 요오도트라이메틸실란
TEA: 트라이에틸아민
TIPS: 트라이이소프로필실릴
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TMAF: 테트라메틸암모늄 플루오라이드
TMS: 트라이메틸실릴
제조예 1
5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌
Figure 112009037208025-PCT00082
리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0 M, 28 mL, 28 mmol)를 질소 분위기 하에서 -78℃에서 THF(60 mL) 중 5-브로모인돌(5.00 g, 25.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭(quenching)시키고, 물로 희석하고, 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조질 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(헥세인 100%)로 정제하여 8.94 g(99% 수율)의 5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌을 무색 오일로서 수득하였다.
유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸(86% 수율, 황색 고체);
5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(87% 수율, 황색 고체);
5-브로모-2-메틸-1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌;
5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-2,3-다이하이드로-1H-인돌(100% 수율, 백색 고체);
5-브로모-1-(3급 부틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌; 및
5-브로모-7-플루오로-1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌.
제조예 2
(R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터
(R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터의 합성을 반응식 C에 도시된 공정에 따라 실시하였다.
Figure 112009037208025-PCT00083
단계 1 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터
아세토니트릴(100 mL) 중 (R)-2-벤질-피롤리딘-2-카복실산(2.07 g, 10.1 mmol) 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 펜타하이드레이트(1.83 g, 10.1 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90분 동안 교반한 후, (Boc)2O(3.31 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 그 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후 에터(100 mL)과 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에터(50 mL)로 세척한 후, 10% 수성 시트르 산(20 mL)으로써 pH 4로 산성화시켰다. 생성 용액을 EtOAc로 추출하고, 결합 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터(1.26 g, 4.13 mmol, 41%)를 포움(foam)으로서 수득하였다.
단계 2 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터
0℃에서 질소 하의 THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터(1.23 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 TMS-다이아조메테인(헥세인 중 2.0 M 용액 5.0 mL, 5.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온한 후, 오일로 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 5-15% EtOAc)로 정제하여 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.03 g, 3.23 mmol, 81%)를 오일로서 수득하였다.
제조예 3
2-n-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 합성을 반응식 D에 도시된 공정에 따라 실시하였다.
Figure 112009037208025-PCT00084
단계 1 2-n-부틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터
-78℃에서 질소 하의 THF(50 mL) 중 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(3.00 g, 13.1 mmol)의 교반 용액에 LHMDS(THF 중 1.0 M 용액 14.4 mL, 14.4 mmol)을 적가하였다. 30분 후, THF(1 mL) 중 1-요오도부테인(2.23 mL, 19.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 90분에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 황색 오일(4.5 g)로 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(2.57 g, 9.01 mmol, 69%)를 투명 무색 오일로서 수득하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조 하였다:
2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 85%), 1-요오도프로페인 사용;
2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 85%), 1 요오도프로페인 사용;
2-에톡시메틸 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 76%), 클로로메톡시 에테인 사용;
2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 11%), 1,1,1-트라이플루오로-3-요오도프로페인 사용;
2-이소프로폭시메틸 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 49%), 클로로메톡시이소프로필 에터 및 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득;
2-이소부틸 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 67%), 1-요오도-2-메틸프로페인 및 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득;
2-사이클로프로필메틸 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 50%), 사이클로프로필메틸 브로마이드 및 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득;
5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 76%), 1-요오도프로페인 및 5,5-다이메틸 피롤리딘-1,2-다이 카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 수득;
(2R,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 26%) 및 (2S,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 30%), 1-요오도프로페인 및 (2S,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 수득;
2-프로필-아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(무색 오일, 80%), 1-요오도프로페인 및 아제티딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 수득;
2-프로필-피페리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터(무색 오일, 38%), 1-요오도프로페인 및 피페리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-에틸 에스터로부터 수득; 및
2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터.
단계 2 2-n-부틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 하의 THF(30 mL) 중 2-부틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.842 g, 2.95 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4(THF 중 1.0 M 용액 2.95 mL, 2.95 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 황산 나트륨 데카하이드레이트(2.5 g)를 첨가하여 상기 반응 혼합물을 켄칭한 후, 여과하였다. 여과 케이크를 DCM(50 mL)으로 세척한 후, 결합 여액을 진공 하에 농축시켜 2-부틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.763 g)를 투명 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2-하이록시메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(황색 오일, 94%);
2-하이록시메틸-2-이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 89%);
2-하이록시메틸-2-이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 100%);
2-사이클로프로필메틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, 무색 오일, 100%);
2-하이록시메틸-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 100%);
(2S,4R)-2-하이록시메틸-2-프로필-4-(1,1,2,2-테트라메틸-프로폭시)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 100%); 및
2-하이록시메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터.
단계 3 2-n-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 하의 DCM(30 mL) 중 2-2-부틸-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.763 g, 약 2.95 mmol)의 교반 용액에 DMP(2.50 g, 5.90 mmol)를 일 분획 첨가한 후, 그 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 14시간 후, 그 반응 혼합물을 DCM(70 mL)으로 희석하고, 1N NaOH(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척한 후, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10-20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.359 g, 1.41 mmol, 48%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 92%);
2-포르밀-2-이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 77%);
2-포르밀-2-이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 79%);
2-사이클로프로필메틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(황색 오일, 85%);
2-포르밀-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 85%);
(2S,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 63%); 및
2-포르밀-2-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터.
제조예 4
2-에톡시메틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
상기 제제에 대한 합성 절차는 하기 반응식 E에 도시된다.
Figure 112009037208025-PCT00085
-78℃에서 질소 하의 THF(40 mL) 중 2-에톡시메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.00 g, 3.48 mmol, 제조예 3의 단계 1의 절차를 이용하여 제조함)의 교반 용액에 DIBALH(PhCH3 중 1.7 M 용액 4.09 mL, 6.96 mmol)를, 내부 온도가 -75℃를 초과하지 않도록 15분에 걸쳐 적가하였다. 4.5 시간 후 상기 반응 혼합물을 황산 나트륨 데카하이드레이트(4 g) 및 MeOH(0.5 mL)를 첨가하여 켄칭한 후, 주변 온도로 가온시켰다. 그 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc(200 mL)로 세척하고, 결합 여액을 무색 오일로 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10-30% EtOAc)로 정제하여 2-에톡시메틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스 터(0.528 g, 2.05 mmol, 59%)를 투명 무색 오일로서 수득하였다.
상기 절차 및 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2-(3,3-다이플루오로-알릴)-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 100%);
(2R,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 36%);
2-포르밀-2-프로필-아제티딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 53%); 및
2-하이록시메틸-2-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 72%).
제조예 5
4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
상기 제제에 대한 합성 절차는 하기 반응식 E에 도시된다.
Figure 112009037208025-PCT00086
단계 1 4-프로필-피페리딘 1,4-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 4-에틸 에스터
-78℃에서 THF(200 mL) 중 칼륨 헥사메틸다이실라자이드(29.1 g, 146 mmol)의 용액에 N-Boc-피페리딘-4-카복실레이트(25 g, 97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1-요오도프로페인(14.2 mL, 146 mmol)을 천천히 적가하였다. 그 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 20분 동안 교한반 후, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 그 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로써 추출하였다. 결합 유기 추출물을 염수로써 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 4-프로필-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 4-에틸 에스터 19.3 g(66%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 THF(120 mL) 중 4-프로필-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 4-에틸 에스터(19.3 g, 64.3 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 1.0 M, 65 mL, 65 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체 Na2SO4·10H2O를 천천히 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 강하게 교반하였다. 셀라이트(Celite)를 통한 여과에 의해 고형분을 제거하고, EtOAc로써 린스하였다. 그 여액을 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다.
별도의 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드(5.4 mL, 64.3 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 다이메틸설폭사이드(9.1 mL, 130 mmol)를 천천히 첨가하고, 그 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 다이클로로메테인(50 mL)에 용해된 상기 황색 오일을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, Et3N(45 mL, 322 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, H2O로 켄칭하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 결합 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 12.3 g(75%)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 1
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 G에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00087
단계 1 3-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸
피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터(3.00 g, 13.93 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.63 g, 16.72 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(2.94 g, 15.32 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2.07 g, 15.32 mmol)을 100 mL 환저 플라스크에 넣고, DMF(30 mL)에 용해시켰다. 다이이소프로필에틸아민(6.1 mL, 34.82 mmol)을 천천히 첨가하고, 그 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 및 염수로써 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 3-(메톡시- 메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 2.60 g(72% 수율)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물들을 단계 1의 절차를 이용하여 유사하게 제조하였다:
4-(메톡시-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터;
3-(메톡시-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터;
2-(메톡시-메틸-카바모일)-아제티딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터; 및
3-(메톡시-메틸-카바모일)-아제핀-1-카복실산 3급 부틸 에스터.
단계 2 3-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
-78℃에서 질소 분위기 하에 3급 부틸리튬(펜테인 중 1.7 M, 13 mL, 22.13 mmol)을 THF(35 mL) 중 5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌(3.54 g, 10.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 담황색 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 3-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(2.60 g, 10.06 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 그 반응물을 켄칭한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10% 내지 25% EtOAc)로 정제하여 3-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 2.66 g(56% 수율)를 무 색 오일로서 수득하였다.
단계 3 3-벤질-3-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 분위기 하에 THF(25 mL) 중 3-(1-트라이이프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(1.90 g, 4.03 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중 1.0 M, 12.1 mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후, 벤질 브로마이드(1.9 mL, 16.12 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 3-벤질-3-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 1.55 g(69% 수율)을 백색 포움으로서 수득하였다.
단계 4 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(THF 중 1.0 M, 1.2 mL)을 THF(15 mL) 중 3-벤질-3-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(670 mg, 1.19 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 밝은 황색의 생성 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로써 추출하고, 결합 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하 고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 30% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 447 mg(93% 수율)를 백색 포움으로서 수득하였다.
단계 5 (+)-3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 및 (-)-3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터의 분리
2 종의 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터의 거울상이성질체를 키랄 HPLC(90/10 헥세인/EtOH를 사용하는 키랄팩(Chiralpak) IA 컬럼을 사용함, 1.4 mL/분)에 의해 분리하였다.
거울상이성질체 A:
[α]D = + 8.6°(5.2 mg/1.0 mL의 EtOH).
거울상이성질체 B:
[α]D = -10.2°(5.2 mg/1.0 mL의 EtOH).
단계 6 (+)-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 및 (-)-(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
MeOH(5 mL) 중 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 거울상이성질체 A(257 mg, 0.635 mmol)의 용액에 HCl 용액(MeOH 중 1.0 M, 12 mL)을 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 수성 NaOH(1.0 M)를 첨가하여 켄칭하였다. 그 혼합물을 물로 희석하 고, DCM으로 추출하였다. 결합 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 5% 내지 10% MeOH와 0.5% NH4OH)로 정제하여 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 179 mg(93% 수율)을 수득하고, 이를 DCM/MeOH의 혼합물에 용해시킨다. HCl(Et2O 중 1 M) 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 Et2O로써 트리튜레이팅(triturating)하여 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드 거울상이성질체 A 173 mg을 백색 분말로서 수득하였다. MS = 305 [M+H]+; [α]D = -26.3°(5.45 mg/1.0 mL의 MeOH).
유사한 방식으로 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드 거울상이성질체 B를 제조하였다: [α]D = +24.4°(5.45 mg/1.0 mL의 MeOH).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 절차를 이용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 분홍색 분말, MS = 324 [M+H]+;
(1H-인돌-5-일)-[3-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, 밝은 분홍색 분말, MS = 335 [M+H]+;
3-[3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-3-일메틸]-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 백색 고체, MS = 330 [M+H]+;
[3-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 분홍빛 오렌지색 고체, MS = 323 [M+H]+;
[3-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 적색 분말, MS = 323 [M+H]+;
(1H-인돌-5-일)-[3-(4-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 335 [M+H]+;
[3-(3,4-다이클로로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 회백색 분말, MS = 374 [M+H]+;
[3-(2-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 분홍색 고체, MS = 323 [M+H]+;
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(2 메틸 1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 황색 고체, MS = 319 [M+H]+;
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 밝은 황색 분말, MS = 307 [M+H]+;
(4-벤질-피페리딘-4-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온, 회백색 분말, MS = 319 [M+H]+;
(3-벤질-피페리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온, 백색 고체, MS = 319 [M+H]+: 2종의 거울상이성질체를 키랄 HPLC(65/35 헥세인/EtOH + 0.1% DEA를 사용하는 키랄팩 IB 컬럼을 사용함, 1.0 ml/분)에 의해 분리하였다.
거울상이성질체 A 하이드로클로라이드 염(백색 분말), [α]D = -126.4°(5.12 mg/1.024, mL의 MeOH),
거울상이성질체 B 하이드로클로라이드 염(백색 분말), [α]D = +129.4°(5.26 mg/1.052, mL의 MeOH),
(1H-인돌-5-일)-[3-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, 담황색 분말, MS = 349 [M+H]+;
[3-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일]-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 백색 고체, MS = 337 [M+H]+;
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
실시예 2
5-(3-벤질-피롤리딘-3-카본일)-1H-인돌-3-카보니트릴
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 H에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00088
단계 1 3-(1-벤젠설폰일-3-요오도-1H-인돌-5-카본일)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
DMF(1.5 mL) 중 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터의 용액에 갓 분쇄된 수산화 칼륨(35 mg, 0.617 mmol)을 첨가하였다. 이후 DMF(0.5 mL) 중 요오딘(63 mg, 0.247 mmol)의 용액을 적가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. Na2S2O3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로써 추출하고, 결합 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMF(2 mL)에 즉시 용해시키고, NaH(미네랄 오일 중 60%, 12 mg, 0.296 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 20분간 교반하고, 그 후 벤젠설폰일 클로라이드(38 ㎕, 0.296 mmol)를 적가하였다. 그 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 결합 유기 추출물을 물로 세척 하고, MgSO4 상에 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 3-(1-벤젠설폰일-3-요오도-1H-인돌-5-카본일)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 150 mg(91% 수율)을 백색 포움으로서 수득하였다.
단계 2 3-(1-벤젠설폰일-3-시아노-1H-인돌-5-카본일)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
3-(1-벤젠설폰일-3-요오도-1H-인돌-5-카본일)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(143 mg, 0.213 mmol)로 충진된 25 mL 환저 플라스크에 구리(I) 시아나이드(76 mg, 0.852 mmol)를 첨가한 후, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(24 mg, 0.043 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(10 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 이후 1,4-다이옥산(1.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 가열 완류시켰다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로써 여과시켰다. 여과 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 30% EtOAc)로 정제하여 3-(1-벤젠설폰일-3-시아노-1H-인돌-5-카본일)-3-벤질-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 115 mg(95% 수율)을 담황색 포움으로서 수득하였다.
단계 3 3-벤질-3-(3-시아노-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
MeOH(4 mL) 중 3-(1-벤젠설폰일-3-시아노-1H-인돌-5-카본일)-3-벤질-피롤리 딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(100 mg, 0.175 mmol)의 용액에 물(1 mL)을 첨가한 후, 탄산 칼륨(73 mg, 0.525 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 10분간 50℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 물 및 염수로 희석하였다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 30% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 3-벤질-3-(3-시아노-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 백색 포움형 고체로서 수득하였다.
단계 4 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카본일)-1H-인돌-3-카보니트릴
MeOH(2 mL) 중 3-벤질-3-(3-시아노-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(169 mg, 0.393 mmol)의 용액에 HCl(MeOH 중 1.0M, 8 mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 담황색 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 0℃의 수성 NaOH(1.0 M)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH, 0.5%의 NH4OH)로 정제하여 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카본일)-1H-인돌-3-카보니트릴 42 mg을 백색 포움형 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 DCM에 용해시키고, HCl(Et2O 중 1.0 M, 1 당량)을 첨가하였다. MeOH를 첨가하고, 생성 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 트리튜레이팅하여, 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카본일)-1H-인돌-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 32 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS = 330 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조되는 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 3
(1H-인다졸-5-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 I에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00089
단계 1 5-(3-프로필-피롤리딘-3-카본일)-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스터
5-(3-알릴-피롤리딘-3-카본일)-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스터를, 벤질 브로마이드를 알릴 요오다이드로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. MeOH(10 mL) 중 5-(3-알릴-피롤리딘-3-카본일)-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스터(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 데구싸 촉매 유형 E101 NE/W, 100 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 2.5시간 동안 수소 분위기(풍선 압력(balloon pressure)) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조질 5-[하이드록시-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메틸-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. 이 물질을 톨루엔(8 mL)에 용해시키고, 활성화된 이산화 망 간(85%, 240 mg, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 생성 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-프로필-피롤리딘-3-카본일)-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스터 86 mg을 백색 포움형 고체로서 수득하였다.
단계 2 (1H-인다졸-5-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드
5-(3-프로필-피롤리딘-3-카본일)-인다졸-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 탈보호하여, (1H-인다졸-5-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. MS = 258 [M+H]+.
전술된 절차와 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
(1H-인돌-5-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 257 [M+H]+;
(3-부틸-피롤리딘-3-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 271 [M+H]+; 및
(1H-인돌-5-일)-[3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드, MS = 285 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 4
(1H-인돌-5-일)-(3-페닐-피롤리딘-3-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 J에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00090
단계 1 6-페닐-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 메틸 에스터
트라이에틸아민(2.6 mL, 19.15 mmol)을 DCM(30 mL) 중 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(1.50 g, 7.66 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을, 고형분이 완전 용해될 때까지 5분간 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 메틸 클로로포르메이트(0.65 mL, 8.43 mmol)를 적가하였다. 두꺼운 백색 침전물이 형성되었다. 그 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 메틸 에스터 1.75 g을 담황색 오일로서 수득하였다. 이 조질 생성물(7.66 mmol)을 클로로포름(30 mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(77%, 2.22 g, 9.95 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Na2SO3 수용액(20%, 30 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 강하게 교반하였다. 그 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발하여 담황색 오일을 수득하였다. 조질 오일을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 6-페닐-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 메틸 에스터 1.68 g(94% 2 단계 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2 3-포르밀-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
실온에서 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(1.82 mL, 14.40 mmol)를 6-페닐-7-옥사-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵테인-3-카복실산 메틸 에스터(1.68 g, 7.20 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 약한 발열성 반응이 관찰되었고, 5분 후 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 그 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 결합 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 3-포르밀-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터 1.63 g(97% 수율)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3 3-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-일)-메틸]-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(25 mL) 중 5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌(2.42 g, 6.86 mmol)의 용액에 3급 부틸리튬(펜테인 중 1.7 M, 8.6 mL, 15.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 후, THF(5 mL) 중 3-포르밀-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터(1.60 g, 6.86 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 3-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-일)-메틸]-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터 1.76 g(51% 수율)을 백색 포움형 고체로서 수득하였다.
단계 4 3-(1H-인돌-5-카본일)-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
이산화 망간(85%, 256 mg, 2.95 mmol)을 툴루엔(8 mL) 중 3-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-일)-메틸]-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에 스터(300 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 3-페닐-3-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터 326 mg을 무색 포움형 오일로서 수득하였다. 이 생성물의 일부(298 mg, 0.59 mmol)를 THF(8 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 풀루오라이드 용액(THF 중 1.0 M, 0.60 mL, 0.59 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 30% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 3-(1H-인돌-5-카본일)-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터 167 mg(81% 2단계 수율)을 백색 포움으로서 수득하였다.
4-(1H-인돌-5-카본일)-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를, 4-포르밀-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(제조예 5에 기재된 바와 같이 제조)를 사용하여 전술된 절차에 따라 제조하였다.
단계 5 (1H-인돌-5-일)-(3-페닐-피롤리딘-3-일)-메탄온
나트륨 에테인티올레이트(113 mg, 1.35 mmol)를 DMF(3 mL) 중 3-(1H-인돌-5-카본일)-3-페닐-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터(157 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 120℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하 였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일 230 mg을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(MeOH/DCM/NH4OH)로 정제하여 (1H-인돌-5-일)-(3-페닐-피롤리딘-3-일)-메탄온 15 mg을 수득하였다. MS = 291 [M+H]+.
유사하게 (1H-인돌-5-일)-(4-페닐-피페리딘-4-일)-메탄온을 제조하였다. MS = 305 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 5
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 K에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00091
단계 1 3-벤질-3-(1-메틸-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
실온에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 12 mg, 0.296 mmol)를 DMF(3 mL) 중 3-벤질-3-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스 터(100 mg, 0.247 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 메틸요오다이드(18 ㎕, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 3-벤질-3-(1-메틸-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 105 mg을 백색 포움으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온
3-벤질-3-(1-메틸-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 실시예 1의 단계 4에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄온을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS = 319 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 6
(3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 L에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00092
단계 1 3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중 4-브로모-1,2-다이클로로벤젠(435 mg, 1.93 mmol)의 용액에 3급 부틸리튬(펜테인 중 1.7 M, 2.5 mL, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 -78℃에서 15분간 교반한 후, THF(2 mL) 중 3-(메톡시-메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(500 mg, 1.93 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반한 후, 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10% 내지 30% EtOAc)로 정제하여 3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 143 mg(22% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2 3-벤질-3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
THF(5 mL) 중 3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(138 mg, 0.40 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(0.19 mL, 1.60 mmol)를 첨가한 후, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중 1.0 M, 1.2 mL, 1.20 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 10% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 3-벤질-3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 40 mg(23% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
실온에서 트라이플루오로아세트산(0.3 mL)을 DCM(3 mL) 중 3-벤질-3-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(40 mg, 0.092 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 NaOH(1.0 M)에 붓고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(3% 내지 10%의 DCM 중 MeOH + 0.5%의 NH4OH)로 정제하여 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온 15 mg(48% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 DCM에 용해시키고, HCl 용액(Et2O 중 1.0 M, 1.1 당량)을 첨가하고, 생성 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 Et2O로써 트리튜레이팅하여 (3-벤질-피롤리딘-3-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온 하이드로클로라이드 17 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS = 334 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 7
5-(3-벤질-피롤리딘-3-카본일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 M에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00093
단계 1 3-벤질-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 및 3-벤질-3-(3-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
새로이 재결정된 N-브로모숙신이미드(278 mg, 1.56 mmol)를 실온에서 5분에 걸쳐 t-BuOH/물(5% 물, 8.40 mL)의 혼합물 중 3-벤질-3-(1H-이돌-5-카본일)-피롤리 딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(210 mg, 0.52 mmol)의 용액에 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 DCM 사이로 분배시키고, 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 30% 내지 60% EtOAc)로 정제하여 3-벤질-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 129 mg(43% 수율)을 담황색 포움성 고체로서 및 3-벤질-3-(3-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 67 mg(26% 수율)을 담황색 포움성 고체로서 수득하였다.
단계 2 3-벤질-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
아연 분말(130 mg, 2.00 mmol)을 아세트산(4 mL) 중 3-벤질-3-(3,3-다이브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(115 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 강하게 교반하였다. 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 3-벤질-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 포움으로서 수득하였다. 3-벤질-3-(3-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 사용하여 동일한 절차를 반복하여 추가로 3-벤질-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본 일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카본일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드
3-벤질-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 탈보호시켜 5-(3-벤질-피롤리딘-3-카본일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 하이드로클로라이드를 회백색 분말로서 수득하였다. MS = 321 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 8
(2-벤질-피롤리딘-2-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 N에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00094
단계 1 2-벤질-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(10 mL) 중 5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌(0.55 g, 1.57 mmol)의 교반 용액에 3급 부틸리튬(펜테인 중 1.55 M 용액, 2.02 mL, 3.13 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, THF(10 mL) 중 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(0.50 g, 3.13 mmol)의 냉(-78℃) 용액에 반응 혼합물을 급속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(20 mL) 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 결합 추출물을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 2-벤질-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.145 g, 0.259 mmol, 16%)를 무색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-부틸-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (황색 오일, 31%).
단계 2 2-벤질-2-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
주변 온도에서 질소 분위기 하에 THF(5 mL) 중 2-벤질-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.145 g, 0.259 mmol)에 TMAF(0.026 g, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 25-50% EtOAc)로 정제하여 2-벤질-2-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.045 g, 0.111 mmol, 43%)를 무색 포움으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
2-부틸-2-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(황색 고체, 25%).
단계 3 (2-벤질-피롤리딘-2-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온
MeOH(2.2 mL) 중 1N HCl 중 2-벤질-2-(1H-인돌-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.045 g, 0.111 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소 하에 14시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH(4N, 0.6 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 결합 추출물을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-10%의 9:1 MeOH:NH4OH 용액)로 정제하여 (2-벤질-피롤리딘-2-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온(0.021 g, 0.069 mmol, 62%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS = 305 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
(2-부틸-피롤리딘-2-일)-(1H-인돌-5-일)-메탄온, (황색 고체, 100%), MS = 306 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 9
(2-부틸-피롤리딘-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 O에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00095
단계 1 2-부틸-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피릴리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 분위기 하에 THF(12 mL) 중 2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.753 g, 2.95 mmol)의 교반 용액에 3,4-다이클로로페닐마그네슘 브로마이드(펜테인 중 0.5 M 용액, 11.8 mL, 5.9 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후, 포화 NH4Cl 수용액(30 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 결합 추출물을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 황색 오일(1.9 g)로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피릴리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.548 g, 1.36 mmol, 46%)를 무색 검으 로서 및 부분입체이성질체의 비분리성 혼합물로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(담황색 오일, 47%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-에톡시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 59%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 검, 42%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 포움, 81%);
(2R,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 검, 70%);
(2S,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2 프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 45%);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-아제티딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 21%), (단일 부분입체이성질체로서);
2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 10%).
단계 2 2-부틸-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 분위기 하에 DCM(20 mL) 중 2-부틸-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피릴리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.520 g, 1.29 mmol)의 교반 용액에 DMP(0.520 g, 1.29 mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 30분간 교반한 후, DCM으로 희석하고, 1N NaOH 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 황색 오일(0.62 g)로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10-20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.441 g, 1.10 mmol, 85%)를 투명한 무색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(백색 고체, 88%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-에톡시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 잔류물, 75%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(황색 오일, 81%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 검, 83%);
(2R,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 검, 73%);
(2S,4R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 83%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-아제티딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (무색 잔류물, 58%);
2-(3,4-다이클로로-벤조일)-2-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 80%).
단계 3 (2-부틸-피롤리딘-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온
MeOH(10.9 mL) 중 1N HCl 중 2-부틸-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.435 g, 1.09 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM에 재용해시키고, 진공에서 농축시켜 과잉의 HCl을 제거하였다. 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 (2-부틸-피롤리딘-2-일)-(3,4-다이클로로-페닐)-메탄온(0.249 g, 0.740 mmol, 68%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS = 300 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(회백색 고체, 81%); MS = 286 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-에톡시메틸-피롤리딘-2-일)-메탄온(백색 고체, 99%); MS = 302 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-[2-(3,3-다이플루오로-알릴)-피롤리딘-2-일]-메탄온 (백색 분말, 97%); MS = 320 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-(5,5-다이메틸-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(담황색 분말, 97%); MS = 314 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-아제티딘-2-일)-메탄온(백색 분말, 30%) 분석 HPLC 정제 후; MS = 272 [M+H]+; 및
(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-피페리딘-2-일)-메탄온(황색 고체, 97%); MS = 300 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 10
(4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 P에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00096
단계 1 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
-78℃에서 질소 하에 에터(14 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔(0.484 g, 1.38 mmol)의 교반 용액에 3급 부틸리튬(펜테인 중 1.43 M 용액, 2.03 mL, 2.91 mmol)을 적가하였다. 90분 후, 상기 반응 혼합물에 에터(3 mL) 중 2-부틸-2-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.353 g, 1.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 결합 추출물을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 오일(0.75 g)로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.357 g, 0.678 mmol, 49%)를 무색 오일로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 포움, 43%);
2-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(황색 포움, 50%);
2-{[1-(3급 부틸-다이메틸-실란일)-7-플루오로-1H-인돌-5-일]-하이드록시-메틸}-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(백색 고체, 49%); 및
2-사이클로프로필메틸-2-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 검, 62%).
단계 2 2-부틸-2-[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-벤조일]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 DCM(10 mL) 중 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.357 g, 0.678 mmol)의 교반 용액에 DMP(0.575 g, 1.36 mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N NaOH 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 갈색 잔류물(0.290 g)로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 10% EtOAc)로 정제하여 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.208 g, 0.397 mmol, 58%)를 투명한 무색 잔류물로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
2-[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-벤조일]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (황색 오일, 96%);
2-프로필-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카본일)-피롤리딘-1-카 복실산 3급 부틸 에스터, (황색 포움, 77%);
2-[1-(3급 부틸-다이메틸-실란일)-7-플루오로-1H-인돌-5-카본일]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (황색 오일, 75%);
2-사이클로프로필메틸-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (무색 검, 27%).
단계 3 (4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온
메탄올성 1N HCl(7.8 mL) 중 2-부틸-2-{[3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-다이실라잔-2-일)-페닐]-하이드록시-메틸}-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.205 g, 0.391 mmol)의 용액을 50℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.249 g, 정량적 수율)을 밝은 갈색 분말로서 및 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 상기 절차에 의해 제조하였다:
(4-아미노-3-클로로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온, (베이지색 고체, 83%), MS = 267 [M+H]+;
(1H-인다졸-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온, (황색 고체, 57%), MS = 258 [M+H]+;
(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온, (밝은 갈색 포움, 60%), MS = 275 [M+H]+;
(2-사이클로프로필메틸-피롤리딘-2-일)-(1H-인다졸-5-일)-메탄온, (백색 분말, 99%), MS = 270 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 11
(2-프로필-피롤리딘-2-일)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 Q에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00097
단계 1 2-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
-78℃에서 질소 하에 에터(20 mL) 중 5-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.587 g, 1.66 mmol)의 교반 용액에 3급 부틸리튬(펜테인 중 1.51 M 용액, 2.30 mL, 3.49 mmol)을 적가하였다. 90분 후, 상기 반응 혼합물 에 에터(1 mL) 중 2-포르밀-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.400 g, 1.66 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 주변 온도로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 결합 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 황색 오일(0.90 g)로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 2-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.576 g, 1.12 mmol, 53%)를 무색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
2-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-2-이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (황색 오일, 79%); 및
2-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-일)-메틸]-2-이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (무색 오일, 56%).
단계 2 2-프로필-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 DCM(15 mL) 중 2-[하이드록시-(1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.528 g, 1.03 mmol)의 교반 용액에 DMP(0.652 g, 1.54 mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N NaOH 및 염수 로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 갈색 오일로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 5 내지 10% EtOAc)로 정제하여 2-프로필-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.415 g, 0.809 mmol, 79%)를 황색 검으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
2-이소프로폭시메틸-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (황색 고체, 96%); 및
2-이소부틸-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-인다졸-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (무색 검, 49%).
단계 3 2-프로필-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 THF(7.5 mL) 중 2-프로필-2-(1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.415 g, 0.809 mmol)의 교반 용액에 TMAF(0.753 g, 8.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액(30 mL) 및 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 담황색 검으로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 2-프로필-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.247 g, 0.692 mmol, 86%)를 무색 포움으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 또한 제조하였다:
2-(1H-인다졸-5-카본일)-2-이소프로폭시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (백색 포움, 68%);
2-(1H-인다졸-5-카본일)-2-이소부틸-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (황색 포움, 30%);
(2R,4R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (무색 잔류물, 79%);
(2S,4R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터, (무색 검, 79%).
단계 4 (2-프로필-피롤리딘-2-일)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄온
메탄올성 1N HCl(10.1 mL) 중 2-프로필-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.240 g, 0.672 mmol)의 용액을 20℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM(5 ml)으로 트리튜레이팅하고, 진공에서 농축하여 (2-프로필-피롤리딘-2-일)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄온(0.215 g, 0.652 mmol, 97%)을 백색 분말로서 및 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS = 258 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물들을 상기 절차에 의해 제조하였다:
(1H-인다졸-5-일)-(2-이소프로폭시메틸-피롤리딘-2-일)-메탄온, (백색 고체, 94%), MS = 288 [M+H]+;
(1H-인다졸-5-일)-(2-이소부틸-피롤리딘-2-일)-메탄온, (황색 분말, 100%), MS = 272 [M+H]+;
(3,4-다이클로로-페닐)-((2R,4R)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온, (백색 고체, 61%), MS = 302 [M+H]+; 및
(3,4-다이클로로-페닐)-((2S,4R)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온, (백색 고체, 97%), MS = 302 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 12
(5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 R에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00098
단계 1 2-[(5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 THF(6 mL) 중 2-브로모-5,6-다이클로로-피리딘(0.500 g, 2.20 mmol)의 교반 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2 M 용액, 1.21 mL, 2.42 mmol)을 적가하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물에 THF(1 mL) 중 2-포르밀-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.317 g, 1.32 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 2-[(5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.289 g, 0.745 mmol, 56%)를 황색 오일로서 및 부분입체이성질체의 비분리성 혼합물로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 2-[(4,5-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(오렌지색 오일, 19%)를 또한 상기 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 2 2-(5,6-다이클로로-피리딘-2-카본일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(12 mL) 중 2-[(5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.288 g, 0.742 mmol)의 교반 용액에 DMP(0.315 g, 0.742 mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 10% 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3(50 mL)의 1:1 혼합물로 켄칭하고, DCM(3 X 30 mL)으로 추출하였다. 결합 유기 상을 진공에서 농축하여 2-(5,6-다이클로로-피리딘-2-카본일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.280 g, 0.725 mmol, 98%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 2-(4,5-다이클로로-피리딘-2-카본일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(무색 오일, 43%)을 또한 제조하였다.
단계 3 (5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
MeOH 중 1N HCl(3 mL) 중 2-(5,6-다이클로로-피리딘-2-카본일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.280 g, 0.725 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 생성 잔류물을 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 내지 30% MeOH)로 정제하여 (5,6-다이클로로-피리딘-2-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.167 g, 0.522 mmol, 72%)을 황색 고체로서 및 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS = 287 [M+H]+.
적절한 출발 물질을 사용하여, (4,5-다이클로로-피리딘-2-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(황색 검, 37%)을 상기 절차에 의해 제조하였다. MS = 287 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 13
(3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 S에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00099
단계 1 2-[(3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
질소 하에 THF(8 mL) 중 3,4-다이클로로-5-플루오로페닐 브로마이드(1.38 g, 5.66 mmol) 및 마그네슘 터닝(turning)(0.145 g, 5.94 mmol)의 교반 혼합물을 30분간 환류에서 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 반응 혼합물에 THF(2 mL) 중 2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.682 g, 2.38 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 냉 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 황색 오일(1.7 g)로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 2-[(3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.571 g, 1.41 mmol, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 2-(3,4-다이클로로-5-플루오로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(20 mL) 중 2-[(3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.533 g, 1.31 mmol)의 교반 용액에 DMP(0.557 g, 1.55 mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 90분간 교반하였다. DMP(0.110 g, 0.26 mmol) 제 2 분획을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, DCM으로 희석하고, 1N NaOH, 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 투명 무색 오일(0.55 g)으로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 2-(3,4-다이클로로-5-플루오로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.358 g, 0.886 mmol, 68%)를 투명 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3 (3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
1N 메탄올성 HCl(8.6 mL) 중 2-(3,4-다이클로로-5-플루오로-벤조일)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.346 g, 0.856 mmol)의 용액을 주변 온도에서 질소 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, DCM에 재용해시키고, 진공에서 재농축하여 과량의 HCl을 제거하여 (3,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.294 g, 정량적 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. MS = 304 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 14
(3,4-다이클로로-페닐)-((2R,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온 및 (3,4-다이클로로-페닐)-((2S,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 T에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00100
단계 1 (R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
실시예 11의 단계 1의 절차에 따라 3,4-다이클로로페닐 마그네슘 브로마이드와 (R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 반응시켜 (R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2 (R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
실시예 11의 단계 2의 절차에 따라 (R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-[(3,4-다이클로로-페닐)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 DMP로 산화시켜 (R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2- (3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 제조하였다.
단계 3 (R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
실시예 11의 단계 3의 절차에 따라 (R)-4-(3급 부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-프로필-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 TMAF로 처리하여 (R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 제조하였다.
단계 4-(S)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
주변 온도에서 질소 하에 THF(3 mL) 중 (R)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-하이드록시-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.222 g, 0.554 mmol)의 교반 용액에 퍼플루오로부테인설폰일 플루오라이드(0.195 mL, 1.11 mmol), 트라이에틸아민 트라이하드로플루오라이드(0.181 mL, 1.11 mmol) 및 트라이에틸아민(0.46 mL, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 실리카 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축하여 (S)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.222 g, 0.551 mmol, 99%)를 황색 포움으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5 (3,4-다이클로로-페닐)-((2R,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온 및 (3,4-다이클로로-페닐)-((2S,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2- 일)-메탄온
1N 메탄올성 HCl(3 mL) 중 (S)-2-(3,4-다이클로로-벤조일)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.220 g, 0.545 mmol)의 용액을 20℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 내지 20% MeOH)로 정제하여 (3,4-다이클로로-페닐)-((2R,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.048 g, 0.158 mmol, 29%)을 제 1 분획(황색 오일)으로서 수득한 후, (3,4-다이클로로-페닐)-((2S,4S)-4-플루오로-2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.072 g, 0.238 mmol, 44%)을 제 2 분획(황색 오일)으로서 수득하였다. MS = 304 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 15
(1H-인돌-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 U에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00101
단계 1 5-[(1-3급 부톡시카본일-2-프로필-피롤리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-인돌-1-카복실산 3급 부틸 에스터
질소 하에 -78℃에서 에터(20 mL) 중 5-브로모-인돌-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.700 g, 2.37 mmol)의 교반 용액에 3급 부틸리튬(펜테인 중 1.43 M 용액, 3.64 mL, 5.21 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 에터(5 mL) 중 2-포르밀-2-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.569 g, 2.37 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 5-[(1-3급 부톡시카본일-2-프로필-피롤리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-인돌-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.466 g, 1.02 mmol, 43%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 5-(1-3급 부톡시카본일-2-프로필-피롤리딘-2-카본일)-인돌-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 질소 하에 DCM(10 mL) 중 5-[(1-3급 부톡시카본일 2-프로필-피롤리딘-2-일)-하이드록시-메틸]-인돌-1-카복실산-3급 부틸 에스터(0.460 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 DMP(0.652 g, 1.54 mmol)을 단일 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 90분간 교반한 후, DCM으로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 및 NaHCO3의 1:1 혼합물로 세척한 후, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 황색 오일로 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥세인 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하여 5-(1-3급 부톡시카본일-2-프로필-피롤리딘-2-카본일)-인돌-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.132 g, 0.289 mmol, 29%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3 (1H-인돌-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온
20℃에서 질소 하에 DCM(3 mL) 중 5-(1-3급 부톡시카본일-2-프로필-피롤리딘-2-카본일)-인돌-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.132 g, 0.289 mmol)의 교반 용액에 THF(1 mL)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 결합 유기 상을 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피(실리카, DCM 중 0 내지 30% MeOH)로 정제하여 (1H-인돌-5-일)-(2-프로필-피롤리딘-2-일)-메탄온(0.053 g, 0.207 mmol, 72%)를 베이지색 포움으로서 수득하였다. MS = 257 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 16
엑소-(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 V에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00102
단계 1 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터
8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드(노르트로피논 하이드로클로라이드, 10.0 g, 62 mmol)을 1,4-다이옥산(200 mL) 및 물(50 mL)에 용해시켰다. N,N-다이이소프로필에틸아민(20.0 mg, 155 mmol) 및 다이-3급 부틸다이카보네이트(20.3 g, 93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터 14 g(99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터
단계 1의 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터(14.1 g, 62 mmol)를 사이클로헥세인(550 mL)에 용해시키고, 여기에 다이메틸 카보네이트(12.4 g, 137 mmol)를 첨가한 후, 나트륨 하이드라이드(5.0 g, 125 mmol) 및 메탄올(0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 15시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 50 mL 체적으로 농축시킨 후, 이를 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배시켰다. 결합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 3-하이드록시-8-아자바이사 이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터를 밝은 황색 오일(15.4 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
단계 3 엔도-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 엑소-2-메틸 에스터
단계 2의 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(15.4 g, 54 mmol)를 메탄올(350 mL)에 용해시켰다. 생성 용액을 아세토니트릴/드라이 아이스 욕(-45℃)에서 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(5.15 g, 136 mmol, 10-40 메시)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 후 포화 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 감압 하에 50 mL의 체적으로 농축시키고, 그 후 다이클로로메테인과 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배시켰다. 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 엔도-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 엑소-2-메틸 에스터를 무색 오일(8.1 g, 52% 수율)로서 수득하였다.
단계 4 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터
단계 3의 엔도-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 엑소-2-메틸 에스터(8.1 g, 28 mmol)를 1,2-다이클로로에테 인(120 mL)에 용해시키고, 여기에 트라이에틸아민(17.2 mg, 170 mmol) 및 트라이플루오로산 무수물(17.8 mg, 85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산 나트륨(150 mL) 및 다이클로로메테인(280 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하였다. 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터를 황색 오일(6.0 g, 79% 수율)로서 수득하였다.
단계 5 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터
단계 4의 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(5.9 g, 22 mmol)를 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 여기에 팔라듐(목탄 상 10%, 0.59 g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소 분위기(50 psi) 하에 2시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터를 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서 무색 오일(5.8 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
단계 6 2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터
단계 5의 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서의 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.0 g, 3.7 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 1-요오도프로페인(3.2 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 -76℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드의 용액(0.5 M, 11.1 mL, 5.6 mmol)으로 15분에 걸쳐 적가 처리하였다. -76℃에서 1.5 시간 동안 교반을 계속하고, 그 후 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터를 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서 담황색 오일(0.99 g, 85% 수율)로서 수득하였다.
단계 7 2-하이록시메틸-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터
단계 6의 2-프로필-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,8-다이카복실산 8-3급 부틸 에스터(엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서, 0.98 g, 3.1 mmol)를 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 생성 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액(1M, 3.3 mL, 3.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 칼륨 나트륨 타르트레이트(10 mL)의 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 추가의 칼륨 나트륨 타르트레이트(10 mL)의 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트루 추출하였다. 결합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 2-하이록시메틸-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터를 엔도 및 엑소 이성질체의 분리성 혼합물(모두 무색 오일)(각각 0.68 g 및 0.17 g, 76% 및 19% 수율)로서 수득하였다.
단계 8 엑소-2-포르밀-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터
단계 7의 엑소-2-하이록시메틸-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터(0.67 g, 2.4 mmol)를 다이클로로메테인(25 mL)에 용해시켰다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(1.0 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 5분간 교반을 계속한 후, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼합물에 다이에틸 에터(50 mL) 및 수성 수산화 나트륨(1M, 20 mL)을 첨가한 후, 추가의 다이에틸 에터(30 mL)를 첨가하였다. 그 상들을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 엑소-2-포르밀-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터를 무색 오일(0.61 g, 90% 수율)로서 수득하였다.
단계 9 엑소-2-[(3,4-다이클로로페닐)-하이드록시메틸]-2-프로필-8-아자바이 사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터
단계 8의 엑소-2-포르밀-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터(0.45 g, 1.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(4 mL)에 용해시켰다. 생성 용액을 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란(0.5 M, 6.4 mL, 3.2 mmol) 중 3,4-다이클로로페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 엑소-2-[(3,4-다이클로로페닐)-하이드록시메틸]-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터를 에피머들의 혼합물로서 백색 고체(0.57 g, 83% 수율)로서 수득하였다.
단계 10 엑소-2-(3,4-다이클로로벤조일)-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터
단계 9의 에피머들의 혼합물로서의 엑소-2-[(3,4-다이클로로페닐)-하이드록시메틸]-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터(0.56 g, 1.3 mmol)를 아세토니트릴(14 mL)에 현탁시켰다. 다이클로로메테인(4 mL)을 첨가하고, 생성된 균질 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.56 g, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이에틸 에터(80 mL) 및 수성 수산화 나트륨(1 M, 20 mL)을 첨가하였다. 그 상들을 분리하고, 결합 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 엑소-2-(3,4-다이클로로벤조일)-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터를 무색 오일(0.53 g, 95% 수율)로서 수득하였다.
단계 11 엑소-(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)메탄온
단계 10의 엑소-2-(3,4-다이클로로벤조일)-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터(0.15 g, 0.35 mmol)를 메탄올 중 염화 수소 용액(4 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 엑소-(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)메탄온 하이드로클로라이드를 백색 포움(0.13 g, 99% 수율)으로서 수득하였다.
단계 7의 엔도-2-하이록시메틸-2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급 부틸 에스터로부터 단계 8 내지 11에 따라 엔도-(3,4-다이클로로-페닐)-(2-프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-일)메탄온 하이드로클로라이드를 유사하게 제조하였다. MS = 326 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 17
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 W에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00103
단계 1 1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌
200mL의 톨루엔 중 5-플루오로인돌(10 g, 74 mmol) 및 테트라부틸-암모늄 하이드로젠 설페이트(3.8 g, 11 mmol)의 0℃ 용액에 200 mL 50% 수성 NaOH를 첨가한 후, 벤젠 설포닐클로라이드(14 mL, 111 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 M HCl, 수성 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 남아 있는 잔류물을 에틸 아세테이 트 및 헥세인으로부터 재결정하여 1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌 19 g(96% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 2 4-[(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-하이드록시-메틸]-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
30 mL THF 중 1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌(539 mg, 1.96 mmol)의 -78℃ 용액에 t-BuLi(1.5 mL, 2.54 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 5 mL THF 중 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(500 mg, 1.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, -20℃로 가온시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카에서 농축시켰다. 그 물질을 20% 에틸 아세테이트 80% 헥세인으로 용리하는 25 g 톰슨(Thomson) 컬럼에서 크로마토그래피하여 4-[(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-하이드록시-메틸]-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(319 mg, 0.6 mmol, 53% 수율)를 베이지색 포움으로서 수득하였다.
단계 3 4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-4-프로필 피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
30 mL의 다이클로로메테인 중 4-[(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-하이드록시-메틸]-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(319 mg, 0.6 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(255 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 5% 수성 Na2S2O3: 포화 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물로 켄칭하였다. 그 혼합물을, 모든 고형분이 용해될 때까지 교반한 후, 다이에틸 에터로 추출하였다. 결합 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(300 mg, 0.57 mmol, 95% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 4 4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)--4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
30 mL의 메탄올 중 4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(290 mg, 0.55 mmol)의 용액에 1M NaOH 10 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 남아 있는 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 착색 오일을 수득하였다. 그 오일을 20% 에틸 아세테이트 80% 헥세인으로 용리하는 12 g SiO2 컬럼에서 크로마토그래피하여 4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)--4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 162 mg(76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5 (5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온
4-(5-플루오로-1H-인돌-2-카보닐)--4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 162 mg을 1M 메탄올성 HCl에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로부터 침전시켜 (5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-프로필-피페리딘-4-일)-메탄온 하이드로클로라이드 132 mg(97% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS = 289 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 18
(4-프로필-피페리딘-4-일)-퀴놀린-2-일-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 X에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00104
단계 1 2-요오도퀴놀린
킴버 등의 문헌[Tetrahedron 2000, 56, 3575]의 절차에 따라 2-요오도퀴놀린을 제조하였다. CH3CN(100 mL) 중 2-클로로퀴놀린(10.0 g, 61.5 mmol)의 용액에 요 오드화 나트륨(14 g, 92.3 mmol) 및 아세틸 클로라이드(8.8 mL, 123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 K2CO3(100 mL) 및 5% 수성 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 2회 추출한 후, 결합 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 2-요오도퀴놀린 9.7 g(70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2 4-(하이드록시-퀴놀린-2-일-메틸)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
0℃에서 THF(10 mL) 중 2-요오도퀴놀린(670 mg, 2.6 mmol)의 용액에 이소프로필 염화 마그네슘(THF 중 2.0 M, 1.6 mL, 3.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, THF(3 mL) 중 4-포르밀-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(670 mg, 2.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 결합 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 4-(하이드록시-퀴놀린-2-일-메틸)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 190 mg(19)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3 4-프로필-4-(퀴놀린-2-카본일)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
톨루엔(5 mL) 중 4-(하이드록시-퀴놀린-2-일-메틸)-4-프로필-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(190 mg, 0.5 mmol)의 용액에 산화 망간(IV)(활성화됨, 260 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹궜다. 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헥세인 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 4-프로필-4-(퀴놀린-2-카본일)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터 124 mg(67%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4 (4-프로필-피페리딘-4-일)-퀴놀린-2-일 메탄온
4-프로필-4-(퀴놀린-2-카본일)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(124 mg, 0.32 mmol)를 MeOH 중 무수 1.0 M HCl의 용액(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 (4-프로필-피페리딘-4-일)-퀴놀린-2-일-메탄온 하이드로클로라이드 82 mg(80%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS = 283 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 19
[3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 Y에 도시된 공정에 따라 실시되었다.
Figure 112009037208025-PCT00105
단계 1 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-[(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
무수 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 3-브로모-5-플루오로-벤조티오펜(0.4 g, 1.73 mmole), 마그네슘(0.051 g, 2.1 mmole) 및 수 개 입자의 요오딘의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 후, 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(9 ml) 중 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-포르밀-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.39 g, 1.38 mmole)의 용액을 천천히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하였다. 그 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제의 제거 후, 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-[(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-하이드록시-메 틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 황색 포움(0.13 g, 21%)으로서 수득하였다. MS = 436 [M+H]+.
단계 2 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
실시예 18의 단계 3의 절차를 이용하여 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-[(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-하이드록시-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 MnO2로써 산화시켜 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 제조하였다.
단계 3 [3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄온
실시예 18의 단계 4의 절차를 이용하여 3-(3,3-다이메틸-부틸)-3-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-카본일)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터로부터 [3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄온을 제조하였다. MS = 334 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 20
(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 Z에 도시된 공정에 따라 실시되었 다.
Figure 112009037208025-PCT00106
단계 1 3-[(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 플루오로-벤조티오펜(0.22 g, 1.44 mmole)의 용액에 헥세인 중 BuLi 용액(1.6M, 0.9 ml, 1.44 mmole)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(5 ml) 중 3-포르밀-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.3 g, 1.01 mmole)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중 10 내지 45% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3- [(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 무색 반고체(0.138 g, 30%)로서 수득하였다. MS = 450 [M+H]+.
단계 2 3-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카본일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
실시예 18의 단계 3의 절차를 이용하여 3-[(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 MnO2로 산화시켜 3-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카본일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 제조하였다.
단계 3 (7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온
실시예 18의 단계 4의 절차를 이용하여 3-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카본일)-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터로부터 (7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일)-[3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온을 제조하였다. MS = 348 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 21
(4-클로로-5-메틸-티오펜-2-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온
상기 실시예에 기재된 합성 절차는 반응식 AA에 도시된 공정에 따라 실시되 었다.
Figure 112009037208025-PCT00107
단계 1 3-[(4,5-다이클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
실시예 20의 단계 1의 절차를 이용하여 2,3-다이클로로-티오펜 및 3-포르밀-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터로부터 3-[(4,5-다이클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 제조하였다.
단계 2 3-(4,5-다이클로로-티오펜 2-카본일)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
톨루엔(20 ml) 중 3-[(4,5-다이클로로-티오펜-2-일)-하이드록시-메틸]-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.423 g, 1.07 mmole) 및 산화 망간(IV)(1.3 g, 12.7 mmole)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4,5-다이클로로-티오펜 2-카본일)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 담황색 고체(0.27 g, 64%)로서 수득하였다. M+Na:414.
단계 3 3-(4-클로로-5-메틸-티오펜-2-카본일)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터
다이옥산(10 ml) 중 3-(4,5-다이클로로-티오펜 2-카본일)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.2 g, 0.512 mmole), 트라이메틸보록신(0.24 g, 1.91 mmole), 탄산 칼륨(0.22 g, 1.59 mmole) 및 에트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.06 g, 0.051 mmole)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(4-클로로-5-메틸-티오펜-2-카본일)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터를 고체(0.166 g, 87%)로서 수득하였다. M+Na:394.
단계 4 (4-클로로-5-메틸-티오펜-2-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온
메탄올 및 다이클로로메테인(3 ml/3 ml)의 혼합 용매 중 3-(4-클로로-5-메틸-티오펜-2-카본일)-3-프로필-피롤리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스터(0.16 g, 0.43 mmole)의 용액을 무수 에터(1 M, 10 ml) 중 염산 용액에 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥세인 및 다이에틸 에터로 트리튜레이팅하여 (4-클로로-5-메틸-티오펜-2-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)- 메탄온 하이드로클로라이드를 고체(0.129 g, 97%)로서 수득하였다. [M+H]+: 272.
유사하게(단, 단계 3은 생략됨) (4,5-다이클로로-티오펜-2-일)-(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온을 제조하였다. MS = 292 [M+H]+.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물들을 표 1에 기재한다.
실시예 22
제형
다양한 경로에 의해 전달하려는 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
락토즈 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
성분들을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배시켰다; 하나의 캡슐은 전체 일일 투약량에 근접한다.
경구 투여용 조성물
성분 중량/중량%
활성 성분 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
크로스카멜로즈 나트륨 2.0%
락토즈 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
성분을 합치고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적절한 타정 기계에 의해 정제(활성 화합물 약 20mg 함유)로 형성시켰다.
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당(granulated sugar) 25.5g
솔비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반더빌트 캄파니: Vanderbilt Co.) 1.0g
향미제 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml이 되도록 하는 양
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구용 제형
성분 중량/중량%
활성 성분 0.25g
염화나트륨 등장액으로 만들기에 충분한 양
주사용 물 100ml
주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분량의 염화나트륨을 교반하에 첨가하여서 용액을 등장액으로 만들었다. 용액을 주사용 물의 나머지로 일정 무게가 되도록 구성하고, 0.2마이크론 막 필터에 여과시키고, 무균 조건하에 포장하였다.
좌제 제형
성분 중량/중량%
활성성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
성분들을 함께 용융시키고, 증기욕에서 혼합하고, 2.5g 총 중량을 함유한 주형에 부었다.
국소용 제형
성분 그램(g)
활성 화합물 0.2 내지 2
스판(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100이 되도록 하는 양
물을 제외한 모든 성분을 합치고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분량의 물을 격렬한 교반하에 첨가하여서 성분을 유화시키고, 이어서 물을 약 100g이 되도록 첨가하였다.
비강 분무제 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 분무제 제형으로 제조하였다. 제형은 선택적으로 예컨대, 미정질 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 함유한다. 염산을 첨가하여서 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무제 제형은 1회작동(actuation)당 제형 약 50 내지 100㎕을 전형적으로 전달하는 비강 분무기 계량 펌프에 의해 전달될 수 있 다. 전형적인 투약 일정은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무이다.
실시예 23
섬광 근접 분석법(SPA)을 이용하는 인간 세로토닌 운반체(hSERT) 길항제에 대한 스크리닝
본 실시예의 스크리닝 분석은 [3H]-시탈로프람과의 경쟁에 의해 hSERT 운반체에서의 리간드 친화도를 결정하기 위해 사용되었다.
섬광 근접 분석법(SPA)은 방사선 리간드(radioligand)를 비드 섬광체에 근접하게 놓아서 빛 방출을 자극함으로써 이루어졌다. 상기 분석에서, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 예비-결합시키고, 운반체에 대한 적절한 방사성 리간드의 결합을 측정하였다. 빛 방출은 결합된 방사선 리간드의 양에 비례하였다. 결합되지 않은 방사성 리간드는 섬광체로부터 멀리 있는 결과로 인해(에너지 전달 부족) 신호를 발생시키지 않았다.
재조합 hSERT을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포[타츠미 등, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258]는 매질(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 포함한 DMEM 고 글루코즈)과 함께 유지시키고, 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 1 내지 2분동안 PBS를 사용하는 배양 플라스크에서 세포가 방출되었다. 이어서, 세포를 5분동안 1000g에서 원심분리하고, PBS에 재현탁한 후에 막 제조에서 사용하였다.
세포막을 50mM 트리스(TRIS)의 막 제조 완충액(pH 7.4)을 사용하여 제조하였 다. 단일 큐브(7.5x109 총 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(Polytron)(4초 집락(burst)을 위한 설정 매질(setting medium))을 사용하여 세포를 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 15분동안 48,000xg에서 원심분리하고, 이어서 상청액을 제거 및 폐기하고, 펠릿을 새로운 완충액에 재현탁하였다. 제 2 원심분리후에, 펠릿을 재균질화시키고, 분석동안에 결정된 최종 부피가 되도록 하였다. 전형적으로, 막 부분을 3mg/ml(w:v)으로 나누고, -80℃에서 보관하였다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 결정을 위해, 50mM 트리스-HCl 및 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충액을 이용하였다. 본 발명의 화합물을 연속적인 희석 방법을 사용하여 벡크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000에 의해 10mM 내지 0.1nM FAC으로 희석하였다(10포인트 곡선, 전체 로그/1/2 로그 희석). 이어서, 시험 화합물을 옮기고(20㎕/웰), [3H]-시탈로프람 방사선리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 0.7mg PVT-WGA 아머샴(Amersham) 비드(제품번호 RPQ0282V)를 각 웰에 첨가하여 막과 비드를 10㎍:0.7mg의 비로 제조하였다. 막:비드 혼합물 130㎕을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 정치시키고, 이어서 일반적인 섬광 근접 분석법 계수 방법으로 설정하여 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) LCS상에서 계수하였다(에너지 범위: 낮음, 효율성 모드: 일반, A 영역: 1.50 내지 35.00, B 영역: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 차감: 없음, 반감기 보정: 없음, 냉각 지표: tSIS, 플레이트맵(platemap) 블랭크 차감: 없음, 혼선(cross talk) 감소: 없음).
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 분 당 화합물 계수(CPM)-비특이적 CPM)/전체 CPM * 100].
50% 억제를 발생시키는 농도(IC50)는 하기 수학식 1을 사용하는 활성도 기준/Xl피트(Activity Base/Xlfit)에 의한 쌍방향 비-선형 곡선 피팅(fitting) 방법을 사용하여 결정하였다:
Figure 112009037208025-PCT00108
상기 식에서,
최대값은 전체 결합값이고, 최소값은 비특이적 결합값이며, x는 시험된 화합물의 농도(M)이고, n는 힐(Hill) 기울기이다.
각 화합물의 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방법에 따라 결정하였으며, 이어서 Ki의 음의 대수(pKi)로 전환하였다.
상기 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물은 인간 세로토닌 운반체에 대해 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, 나프탈렌-2-일(3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온은 상기 분석을 이용하여 약 9.82의 pKi를 나타내었다.
실시예 24
섬광 근접 분석법(SPA)을 이용하는 인간 노르에피네프린 운반체(hNET)에서 활성을 갖는 화합물에 대한 스크리닝
본 분석은 [3H]-니속세틴(Nisoxetine)과의 경쟁에 의해 hNET 운반체에 대한 리간드 친화도를 결정하기 위해 사용되었다. 상기 실시예의 hSERT 분석에서와 같이, 수용체-함유 막을 SPA 비드에 예비-결합시키고, 운반체에 대한 적절한 방사성 리간드의 결합을 측정하였다. 빛 방출은 결합된 방사선 리간드의 양에 비례하였고, 결합되지 않은 방사성 리간드는 신호를 발생시키지 않았다.
재조합 hNET을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포[타츠미 등, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258](클론: HEK-hNET #2)을 매질(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타민을 포함한 DMEM 고 글루코즈)과 함께 유지시키고, 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 1 내지 2분동안 PBS를 사용하는 배양 플라스크로부터 세포가 방출되었다. 이어서, 세포를 5분동안 1000g에서 원심분리하고, PBS에 재현탁한 후에 막 제조에서 사용하였다.
세포막을 50mM 트리스의 막 제조 완충액(pH 7.4)을 사용하여 제조하였다. 단일 큐브(7.5x109 총 세포)로부터 세포 막을 제조하였다. 폴리트론(4초 집락을 위한 설정 매질)을 사용하여 세포를 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 15분동안 48,000xg에서 원심분리하고, 이어서 상청액을 제거 및 폐기하고, 펠릿을 새로운 완충액에 재현탁하였다. 제 2 원심분리후에, 펠릿을 재균질화시키고, 분석동안에 결정된 최종 부피가 되도록 하였다. 전형적으로, 막 부분을 3 내지 6mg/ml(w:v)으로 나누고, -80℃에서 보관하였다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 결정을 위해, 3[H] 니속세틴 방사성 리간드(아머샴 제품번호 TRK942 또는 퍼킨 엘머 제품번호 NET1084, 비활성: 70 내지 87Ci/mmol, 원료 농도: 1.22e-5M, 최종 농도: 8.25e-9M), 및 50mM 트리스-HCl, 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충액을 이용하였다. 본 발명의 화합물을 연속적인 희석 방법을 사용하여 벡크만 바이오멕 2000에 의해 10mM 내지 0.1nM FAC으로 희석하였다(10포인트 곡선, 전체 로그/1/2 로그 희석). 이어서, 시험 화합물을 옮기고(20㎕/웰), 방사선리간드를 50㎕/웰로 첨가하였다. 0.7mg PVT-WGA 아머샴 비드(제품번호 RPQ0282V)를 각 웰에 첨가하여 막과 비드를 10㎍:0.7mg의 비로 제조하였다. 막:비드 혼합물 130㎕을 분석 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 정치시키고, 이어서 일반적인 SPA 계수 방법으로 설정하여 팩커드 탑카운트 LCS상에서 계수하였다(에너지 범위: 낮음, 효율성 모드: 일반, A 영역: 1.50 내지 35.00, B 영역: 1.50 내지 256.00, 계수 시간(분): 0.40, 배경 차감: 없음, 반감기 보정: 없음, 냉각 지표: tSIS, 플레이트맵 블랭크 차감: 없음, 혼선 감소: 없음).
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM)/전체 CPM * 100]. 50% 억제를 발생시키는 농도(IC50)는 하기 수학식 1을 사용하는 활성도 기준/Xl피트에 의한 쌍방향 비-선형 곡선 피팅 방법을 사용하여 결정하였다:
수학식 1
Figure 112009037208025-PCT00109
상기 식에서,
최대값은 전체 결합값이고, 최소값은 비특이적 결합값이며, x는 시험된 화합물의 농도(M)이고, n는 힐 기울기이다.
각 화합물의 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프 방법에 따라 결정하였으며, 이어서 Ki의 음의 대수(pKi)로 전환하였다.
상기 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물은 인간 노르에피네프린 운반체에 대해 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, (7-플루오로-1H-인돌-5-일)-[(S)-3-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-메탄온은 상기 분석을 이용하여 약 9.2의 pKi를 나타내었다.
실시예 25
섬광 근접 분석법(SPA)을 이용하는 인간 도파민 운반체에서 활성을 갖는 화합물에 대한 스크리닝
본 분석은 [3H]-바녹세린(Vanoxerine)과의 경쟁에 의해 도파민 운반체에 대한 리간드 친화도를 결정하기 위해 사용되었다.
재조합 hDAT을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포[타츠미 등, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258]를 매질(10% FBS, 300㎍/ml G418 및 2mM L-글루타 민을 포함한 DMEM 고 글루코즈)과 함께 유지시키고, 5% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 백색 불투명 셀-택(Cell-Tak) 코팅된 96-웰 플레이트위에 각 웰당 약 30,000세포를 (PBS중에) 놓아서 실험 4시간전에 세포를 플레이팅(plating)하였다. ELx405 플레이트 세척액을 사용하여 세포 플레이트로부터 여분의 완충액을 제거(apriated)하였다.
섬광 근접 분석법 IC50/Ki 결정을 위해, 3[H] 바녹세린(GBR 12909) 방사성 리간드, 비활성 약 59Ci/mmol, 원료 농도 400nM, 및 50mM 트리스-HCl, 300mM NaCl, (pH 7.4) 완충액을 이용하였다. 본 발명의 화합물을 10포인트 희석 방법을 사용하여 벡크만 바이오멕 2000에 의해 10mM 내지 0.1nM FAC으로 희석하였다(10포인트 곡선, 전체 로그/1/2로그 희석). 혼합물을 실온에서 30분동안 정치시키고, 이어서 일반적인 SPA 계수 방법으로 설정하여 팩커드 탑카운트 LCS상에서 계수하였다(계수 시간(분): 0.40, 배경 차감: 없음, 반감기 보정: 없음, 냉각 지표: tSIS, 플레이트맵 블랭크 차감: 없음, 혼선 감소: 없음).
시험된 각각의 화합물에 대해 억제율(%)을 계산하였다[(최대 농도에서의 화합물 CPM-비특이적 CPM)/전체 CPM * 100]. 50% 억제를 발생시키는 농도(IC50)는 하기 수학식 1을 이용하는 활성도 기준/Xl피트에 의한 쌍방향 비-선형 곡선 피팅 방법을 사용하여 결정하였다.
수학식 1
Figure 112009037208025-PCT00110
상기 식에서,
최대값은 전체 결합값이고, 최소값은 비특이적 결합값이며, x는 시험된 화합물의 농도(M)이고, n은 힐 기울기이다.
각 화합물의 억제 해리 상수(Ki)는 쳉-프루소프 방법에 따라 결정하였으며, 이어서 Ki의 음의 대수(pKi)로 전환시켰다.
상기 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물은 인간 도파민 운반체에 대해 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 예컨대, [(S)-3-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-(7-플루오로-1H-인돌-5-일)-메탄온은 상기 분석을 이용하여 약 9.2의 pKi를 나타내었다.
실시예 26
포르말린 통증 어세이
수컷 스프라그-돌리 래트(180 내지 220g)를 별개의 플렉시글라스(Plexiglas) 실린더에 넣고 30분간 시험 환경에 순응시켰다. 비히클, 약물 또는 양성 대조군(모르핀 2 mg/kg)을 5 ml/kg으로 피하 투여한다. 투여한 지 15분 후, 포르말린(50 ㎕ 중 5%)을, 26-게이지 바늘을 사용하여 오른쪽 뒷다리의 발바닥 표면에 주입한다. 래트를 즉시 관찰 챔버로 다시 갖다 놓았다. 챔버 주변에 위치된 거울에 의 해 포르말린-주입된 발을 장애없이 관찰할 수 있다. 각 동물의 통증 행태(nociphensive behavior) 지속을, 자동화된 행태 타이머를 사용하여 블라인드 옵저버(blinded observer)에 의해 기록한다. 뒷다리 핥기 및 흔들기/들기를 개별적으로 5분 빈(bin)으로 총 60분 동안 기록한다. 시간 0 내지 5분 동안 핥기 또는 흔들기에 소비된 시간(초)의 합은 초기 단계로 하는 반면, 후기 단계는 15 내지 40분 동안 핥기 또는 흔들기에 소비된 시간의 합으로 취한다. 혈장 샘플을 수집한다.
실시예 27
결장 통증 어세이
수컷 성체 스프라그-돌리 래트(350 내지 425g; 인디애나주 인디애나폴리스 하란)를 동물 보호 장치에 한 케이지(cage) 당 1 내지 2마리씩 사육한다. 펜토바비탈 나트륨(45 mg/kg)을 복강 투여하여 래트를 깊게 마취시킨다. 근전도검사(EMG) 기록을 위해 외사근에 전극을 위치 및 고정시킨다. 전극 납 부분은 이후의 실험을 위해 피하로 터널을 만들고, 목덜미에 체외 설치된다. 수술 후, 래트를 별도로 사육하고, 시험 전 4 내지 5일 동안 회복시킨다.
가요성 관 주변에 연결된 7 내지 8cm 길이의 가요성 라텍스 풍선의 압력-제어 팽창에 의해 하행 결장 및 직장을 팽창시킨다. 상기 풍선에 윤활제를 바르고, 항문을 통해 결장으로 삽입하고, 꼬리의 베이스(base)에 풍선 카테터(catheter)를 테이핑하여 고정시킨다. 결장직장 팽창(CRD)은 일정한 압력의 공기 저장소로 솔레노이드 게이트를 개방시킴에 의해 실시된다. 결장내 압력은 압력 제어 장치에 의 해 제어되고, 연속적으로 모니터링된다. 내장 운동 반응(VMR), 복부 및 뒷다리 근육의 수축으로서 반응을 정량화한다. 외사근의 수축에 의해 생성된 EMG 활성은 스파이크2(Spike2) 소프트웨어(캠브리지 일렉트로닉 디자인)를 이용하여 정량화한다. 각 팽창 시험은 60초 지속되고, EMG 활성은 팽창 전 20초(기준선), 팽창 중 20초 및 팽창 후 20초 동안 정량된다. 팽창 동안 기록된 총 회수의 증가가 상기 기준선을 초과하는 경우 반응으로서 정의된다. CRD에 대한 안정된 기준선 반응(10, 20, 40 및 80 mmHg, 20초, 4분 이격)이 어떠한 처리도 받기 이전의 의식있고 진정제 비투여된 래트에서 수득된다.
급성 장 통증인지 모델, 및 약 6 cm 깊이로 삽입된 위관영양 바늘로 자이모산(1 mL, 25 mg/mL)을 결장에 적가함으로써 결장내 처리하여 발생된 결장 과민증 모델에서 초기에 결장 팽창에 대한 반응에 대한 효과에 대해 화합물들을 평가한다. 실험 그룹은 각각 8마리의 래트로 구성될 것이다.
급성 장 통증인지(acute visceral nociception): 급성 장 통증인지에 대한 약물의 효과를 시험하기 위해, 3회 투여량 중 1회 분의 약물, 비히클 또는 양성 대조군(모르핀, 2.5 mg/kg)을 기준선 반응이 정립된 후에 투여한다. 팽창에 대한 반응은 이후 60 내지 90분에 걸쳐 나타난다.
장 과민증: 자이모산에 의한 결장내 처리 후의 약물 또는 비히클의 효과를 시험하기 위해, 기준선 반응이 정립된 후에 결장내 처리르 실시한다. 약물 시험 4시간 전에, 팽창에 대한 반응을 평가하여 과민증의 존재를 정립한다. 자이모산-처리된 래트에서, 3회 투여량 중 1회 분의 약물, 비히클 또는 양성 대조군(모르핀, 2.5 mg/kg)을 자이모산 처리 후 4시간 후에 투여하고, 팽창에 대한 반응은 이후 60 내지 90분에 걸쳐 나타난다.
실시예 28
좌골 신경의 만성 협착 손상 래트에서 냉 이질통
본 발명의 화합물의 냉 이질통에 대한 효과는 래트의 신경병증 통증의 만성 협착 손상 모델(CCI)을 이용하여 측정되며, 여기서 냉 이질통은 금속판 마루가 구비되고 1.5 내지 2.0 cm의 수심 및 3 내지 4℃의 수온의 냉수욕에서 측정된다(고가스(Goags, K.R.) 등의 문헌[Analgesia, 1997, 3, 1-8]).
구체적으로, CCI 래트를 마취시킨다. 좌골 신경의 삼분기를 위치시키고, 4개의 봉합사(4-0 또는 5-0 크롬 거트)를 삼분기에 근접한 좌골 신경 주변으로 원주형으로 넣는다. 이후 래트를 수술에서 회복시킨다. 수술 후 4 내지 7일 후, 개별적으로 동물들을 냉수욕에 넣어서 냉-유도 이질통에 대해서 래트를 초기 평가하고, 1분의 기간 동안 손상된 발을 들어올리는 총 회수를 기록한다. 손상된 발은 물 밖으로 들어 올린다. 이동 또는 신체 위치 변경과 관련하여 발을 들어올리는 것은 기록하지 않는다. 수술 후 4 내지 7일에 1분 당 5회 이상 발을 들어 올린 것으로 관찰된 래트는 냉 이질통을 보인 것으로 고려되고, 이후의 실험에 사용한다. 급성 실험에서, 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물을 시험 전 30분 전에 피하(s.c.) 투여한다. 본 발명의 화합물의 반복 투여의 냉 이질통에 대한 효과를, 비히클, 기준 화합물 또는 본 발명의 화합물을 약 12시간 간격(BID)으로 7일간 경구(p.o.) 투여하는 방식의 최후 투여 후 14, 20 또는 38시간에서 측정한다.
본 발명은 그의 구체적인 양태와 관련하여 기재되어 있으나, 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음을 당업계의 숙련자들이 이해해야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 당해 조성물, 방법 또는 방법 단계를 본 발명의 목적하는 취지 및 범위에 적용시키기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 존재하는 것으로 의도된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009037208025-PCT00111
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    n은 0 내지 2이고;
    Ar은 임의적으로 치환된 인돌일;
    임의적으로 치환된 인다졸일;
    임의적으로 치환된 아자인돌일;
    임의적으로 치환된 아자인다졸일;
    임의적으로 치환된 2,3-다이하이드로-인돌일;
    임의적으로 치환된 1,3-다이하이드로-인돌-2-온-일;
    임의적으로 치환된 벤조티오펜일;
    임의적으로 치환된 벤즈이미다졸일;
    임의적으로 치환된 벤즈옥사졸일;
    임의적으로 치환된 벤즈이속사졸일;
    임의적으로 치환된 벤조티아졸일;
    임의적으로 치환된 벤즈이소티아졸일;
    임의적으로 치환된 퀴놀린일;
    임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일;
    임의적으로 치환된 퀴놀린-2-온-일;
    임의적으로 치환된 이소퀴놀린일;
    임의적으로 치환된 나프탈렌일;
    임의적으로 치환된 피리딘일;
    임의적으로 치환된 티오펜일;
    임의적으로 치환된 피롤일; 또는
    임의적으로 치환된 페닐이고;
    R1은 C1-6알킬;
    C2-6알켄일;
    C2-6알킨일;
    헤테로-C1-6알킬;
    할로-C1-6알킬;
    할로-C2-6알켄일;
    C3-7사이클로알킬;
    C3-7사이클로알킬-C1-6알킬;
    C1-6알킬-C3-6사이클로알킬-C1-6알킬;
    C1-6알콕시;
    C1-6알킬설폰일;
    C1-6알킬설판일;
    임의적으로 치환된 아릴;
    임의적으로 치환된 헤테로아릴;
    헤테로사이클릴-C1-6알킬;
    아릴-C1-3알킬(이때 상기 아릴 부분은 임의적으로 치환된다);
    헤테로아릴-C1-3알킬(이때 상기 헤테로아릴 부분은 임의적으로 치환된다);
    아릴옥시;
    아릴-C1-6알콕시;
    헤테로아릴옥시; 또는
    헤테로아릴-C1-6알콕시이고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로
    수소;
    C1-6알킬;
    C1-6알콕시;
    할로;
    하이드록시; 또는
    옥소이거나;
    또는 Ra 및 Rb는 함께 C1-2알킬렌을 형성하되;
    단, m이 1이고, n이 2이고, Ar이 임의적으로 치환된 페닐인 경우, R1은 메틸 또는 에틸이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 인돌인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 인다졸일인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 벤조티오펜일인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 임의적으로 치환된 티오펜일인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    m이 2인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    m이 3인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C3-6알킬;
    아릴-C1-6알킬;
    C3-6사이클로알킬-C1-6알킬;
    헤테로-C1-6알킬;
    할로-C1-6알킬; 또는
    C1-6알킬-C1-3사이클로알킬-C1-6알킬인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C3-6알킬;
    C3-6사이클로알킬-C1-6알킬; 또는
    C1-6알킬-C1-3사이클로알킬-C1-6알킬인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C3-6알킬인, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R2이 수소인, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 수소인, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VI을 갖는, 화합물:
    화힉식 VI
    Figure 112009037208025-PCT00112
    상기 식에서,
    Ar 및 R1은 청구항 1에 기재된 바와 같다.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VII을 갖는, 화합물:
    화힉식 VII
    Figure 112009037208025-PCT00113
    상기 식에서,
    Ar 및 R1은 청구항 1에 기재된 바와 같다.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 VIII을 갖는, 화합물:
    화힉식 VIII
    Figure 112009037208025-PCT00114
    상기 식에서,
    Ar 및 R1은 청구항 1에 기재된 바와 같다.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IX을 갖는, 화합물:
    화힉식 IX
    Figure 112009037208025-PCT00115
    상기 식에서,
    Ar 및 R1은 청구항 1에 기재된 바와 같다.
  22. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  23. 효과량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 불안증 또는 이들의 복합증을 치료하는 방법.
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