JP2010513379A - ヘテロアリールピロリジニル及びピペリジニルケトン誘導体 - Google Patents
ヘテロアリールピロリジニル及びピペリジニルケトン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中:
mは、0〜3であり;
nは、0〜2であり;
Arは:
場合により置換されているインドリル;
場合により置換されているインダゾリル;
場合により置換されているアザインドリル;
場合により置換されているアザインダゾリル;
場合により置換されている2,3−ジヒドロ−インドリル;
場合により置換されている1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−イル;
場合により置換されているベンゾチオフェニル;
場合により置換されているベンゾイミダゾリル;
場合により置換されているベンゾオキサゾリル;
場合により置換されているベンゾイソオキサゾリル;
場合により置換されているベンゾチアゾリル;
場合により置換されているベンゾイソチアゾリル;
場合により置換されているキノリニル;
場合により置換されている1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル;
場合により置換されているキノリン−2−オン−イル;
場合により置換されているイソキノリニル;
場合により置換されているナフタレニル;
場合により置換されているピリジニル;
場合により置換されているチオフェニル;
場合により置換されているピロリル;又は
場合により置換されているフェニルであり;
R1は:
C1−6アルキル;
C2−6アルケニル;
C2−6アルキニル;
ヘテロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C2−6アルケニル;
C3−7シクロアルキル;
C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル;
アリール−C1−3アルキル(ここで、アリール部分は、場合により置換されている);
ヘテロアリール−C1−3アルキル(ここで、ヘテロアリール部分は、場合により置換されている);
アリールオキシ;
アリール−C1−6アルコキシ;
ヘテロアリールオキシ;又は
ヘテロアリール−C1−6アルコキシであり;
R2は:
水素;又は
C1−6アルキルであり;そして
Ra及びRbは、それぞれ独立して:
水素;
C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ;
ヒドロキシ;又は
オキソであるか;あるいは
Ra及びRbは一緒に、C1−2アルキレンを形成するが;
但し、mが、1であり、nが、2であり、Arが、場合により置換されているフェニルである場合、R1は、メチルでもエチルでもない]
で示されるヘテロアリールピロリジニル及びピペリジニルケトン化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、X1、X2、X3及びX4のいずれかの1又は2個は、N(アザ)であり、そして他は炭素である]で示される基を意味する。「アザインドール」は、ヘテロアリールについて本明細書で定義されたとおり、1、2及び3位で、ならびに窒素でない4〜7位のいずれかの位置で、場合により置換されていてもよい。したがって、「アザインドリル」は:X2及びX4が、Nである、上記式の「ピロロピリミジン」;X1及びX3が、Nである、上記式の「ピロロピリミジン」;X1及びX4が、Nである、上記式の「ピロロピラジン」;X1がNである、上記式の「ピロロピリジン」;X2がNである、上記式の「ピロロピリジン」;X3がNである、上記式の「ピロロピリジン」;及びX4がNである、上記式の「ピロロピリジン」を含む。1つの好ましいアザインドリルは、7−アザインドリル(X1、X2、X3=Cであり、X4=Nである)又はピロロ[2,3−b]ピリジニルである。別の好ましいアザインドールは、4−アザインドリル又はピロロ[3,2−b]ピリジニルである。
[式中、nは、1〜4であり、Rは、アルキレンであり、R’は、本明細書で定義されたアルキルである]で示される部分を意味する。例示的なアルキルシクロアルキルアルキルは、2−(1−メチル−シクロプロピル)−エチルである。例示的なアルキルシクロアルキルアルキルには、2−(1−メチル−シクロプロピル)−エチル及び3−(1−メチル−シクロプロピルメチルが含まれる。
(i)病状の予防、すなわち病状に暴露され又は罹患しうるが、まだ病状の症状を経験又は示していない被検体において、病状の臨床症状が発症しないようにすること、
(ii)病状の阻害、すなわち病状又はその臨床症状の発症を抑止すること、あるいは
(iii)病状の緩和、すなわち病状又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。
場合により置換されているインドリル;
場合により置換されているインダゾリル;
場合により置換されている2,3−ジヒドロ−インドリル;
場合により置換されている1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−イル;
場合により置換されているベンゾチオフェニル;
場合により置換されているキノリニル;
場合により置換されている1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル;
場合により置換されているアザインドリル;
場合により置換されているナフタレニル;
場合により置換されているベンゾチアゾリル;
場合により置換されているベンゾイソチアゾリル;
場合により置換されているチオフェニル;又は
場合により置換されているフェニルである。
場合により置換されているインドリル;又は
場合により置換されているインダゾリルである。
場合により置換されているナフタレニル;又は
場合により置換されているフェニルである。
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル;
シアノ;
ニトロ;
アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;又は
−(CH2)r−Y−(CH2)s−Z−(CH2)t−Q−(CH2)u−Rc
(ここで:
r、s、t及びuは、それぞれ独立して、0又は1であり;
Zは、−C(O)−又は−SO2−であり;
X及びYは、それぞれ独立して、−O−、−NRd−又は結合であり;
Rcは:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル;
シアノ;
アミノ;
C1−6アルキル−アミノ;又は
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノであり;
Rdは:
水素;又は
C1−6アルキルである)よりそれぞれ独立して選択される、1、2又は3個の基を含みうる。
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル(ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;及びC1−6アルコキシ−C1−6アルキルより選択される);
シアノ;
ニトロ;
アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニル;又は
−C(O)Rc
(ここで、Rcは:
C1−6アルキル;
アミノ;
C1−6アルキル−アミノ;又は
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノである)よりそれぞれ独立して選択される、1、2又は3個の基を含みうる。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノより、それぞれ独立して選択される、1又は2個の基を含みうる。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;
フェニルスルホニル;又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で、1、2又は3回置換されているフェニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノ
より独立して選択される基で、2又は3回置換されているフェニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で、3位及び4位にて置換されており、ならびに2位又は5位にて場合により置換されているフェニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノ
より独立して選択される基で、3位及び4位にて置換されている、ならびに場合により2位又は5位にて置換されている、フェニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で1又は2回置換されているピリジニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノ
より独立して選択される基で1又は2回置換されているピリジニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で1、2又は3回置換されているチオフェニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノ
より独立して選択される基で1又は2回置換されているチオフェニルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で、4位及び5位にて置換されている、ならびに場合により3位にて置換されている、チオフェン−2−イルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノ
より独立して選択される基で、4位及び5位にて置換されている、ならびに場合により3位にて置換されている、チオフェン−2−イルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で1、2又は3回置換されているピロリルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノより独立して選択される基で、1又は2回置換されているピロリルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリール
より独立して選択される基で4位及び5位にて置換されている、ならびに場合により3位にて置換されている、ピロール−2−イルである。
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノ
より独立して選択される基で4位及び5位にて置換されている、ならびに場合により3位にて置換されている、ピロール−2−イルである。
[式中、
pは、0〜3であり;
Xは、N又はCReであり;
R3は:
水素;又は
C1−6アルキルであり;
R4、R5及びReは、それぞれ独立して:
水素;
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル;
シアノ;
ニトロ;
アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;又は
−(CH2)r−Y−(CH2)s−Z−(CH2)t−Q−(CH2)u−Rc;
(ここで、
r、s、t及びuは、それぞれ独立して、0又は1であり;
Zは、−C(O)−又は−SO2−であり;
X及びYは、それぞれ独立して、−O−、−NRd−又は結合であり;
Rcは:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル;
シアノ;
アミノ;
C1−6アルキル−アミノ;又は
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノであり;
Rdは:
水素;又は
C1−6アルキルである)であり;そして、
m、n及びR1は、式Iについて本明細書で定義されたとおりである]で示される化合物でありえる。
[式中、
qは、0又は1であり;
R6、R7及びR8は、それぞれ独立して:
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリールであるか;あるいは
R6とR7は、一緒に、C1−2アルキレン又はC1−2アルキレン−ジオキシを形成するか;あるいは
R7とR8は、一緒に、C1−2アルキレン又はC1−2アルキレン−ジオキシを形成し;そして
m、n及びR1は、式Iについて本明細書で定義されたとおりである]で示される化合物でありえる。
[式中、
R6、R7及びR8は、それぞれ独立して:
水素;
ハロ;
アミノ;
C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル;
C1−6アルキルカルボニル;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
ヒドロキシ;
シアノ;
場合により置換されているフェニル;
場合により置換されているフェノキシ;又は
場合により置換されているヘテロアリールであるか;あるいは
R7とR8は、一緒に、C1−2アルキレン又はC1−2アルキレン−ジオキシを形成し;そして
m、n及びR1は、式Iについて本明細書で定義されたとおりである]で示される化合物でありえる。
C1−6アルキル;
C1−6アルケニル;
C1−6アルキニル;
C1−6アルコキシ;
C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
ヘテロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
場合により置換されているアリール;
アリール−C1−3アルキル(ここで、アリール部分は、場合により置換されている);
ヘテロアリール−C1−3アルキル(ここで、ヘテロアリール部分は、場合により置換されている)である。
C1−6アルキル;
C1−6アルケニル;又は
アリール−C1−3アルキル(ここで、アリール部分は、場合により置換されている)である。
C3−6アルキル;
C3−6ハロアルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル;
C1−2アルコキシ−C1−3アルキル;
C1−2アルキル−C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル;
場合により置換されているベンジルである。
ヒドロキシ−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;及び
C1−6アルコキシ−C1−6アルキル
より選択されるヘテロ−C1−6アルキルである。
場合により置換されているベンジル;
チアゾリルメチル;
ピラジニルメチル;
場合により置換されているフェニル;又は
C1−6アルキルである。
場合により置換されているベンジル;
場合により置換されているフェニル;又は
C3−6アルキルである。
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル(ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;及びC1−6アルコキシ−C1−6アルキルより選択される);
シアノ;
ニトロ;
アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニル;又は
−C(O)Rc
(ここで、Rcは:
C1−6アルキル;
アミノ;
C1−6アルキル−アミノ;又は
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノである)より選択される。
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノより選択される。
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル;
シアノ;
ニトロ;
アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;又は
−(CH2)r−Y−(CH2)s−Z−(CH2)t−Q−(CH2)u−Rc
(ここで、
r、s、t及びuは、それぞれ独立して、0又は1であり;
Zは、−C(O)−又は−SO2−であり;
X及びYは、それぞれ独立して、−O−、−NRd−又は結合であり;
Rcは:
水素;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル;
シアノ;
アミノ;
C1−6アルキル−アミノ;又は
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノであり;
Rdは:
水素;又は
C1−6アルキルである)
よりそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の基を含みうる。
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルコキシ;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;
ヘテロ−C1−6アルキル(ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;及びC1−6アルコキシ−C1−6アルキルより選択される);
シアノ;
ニトロ;
アミノ;
N−C1−6アルキル−アミノ;
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノ;
C1−6アルキル−スルホニル;又は
−C(O)Rc
(ここで、Rcは:
C1−6アルキル;
アミノ;
C1−6アルキル−アミノ;又は
N,N−ジ−C1−6アルキルアミノである)
よりそれぞれ独立して選択される、1、2又は3個の基を含む。
ハロ;
C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ヒドロキシ;又は
シアノ
よりそれぞれ独立して選択される1又は2個の基を含む。
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により生成することができる。
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び/又はドーパミン神経伝達に関連する疾患又は症状の処置に使用可能である。そのような疾患及び症状には、抑鬱及び抗不安障害、さらには統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、ADHDなどの注意欠陥障害、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、大食症及び「過食症」、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存型糖尿病、てんかんなどの発作性障害、ならびに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷、及び出血に起因する神経損傷に関連する症状の処置が含まれる。本発明の化合物はまた、緊張性尿失禁、切迫尿失禁、前立腺肥大症(BPH)、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などの、尿路の障害及び病状の処置に使用可能である。
本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療用及び/又は予防用成分と共に含む医薬組成物を包含する。
下記の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。それらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語が、実施例で使用されうる。
AcOH 酢酸
Bn ベンジル
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
t−BuLi tert−ブチルリチウム
t−BuOH tert−ブチルアルコール
m−CPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
DCM ジクロロメタン/メチレンクロリド
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DIBALH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess Martin Periodinane)
(酢酸1,1−ジアセトキシ−3−オキソ−1λ*5*−ヨード
−2−オキサ−インダン−1−イルエステル)
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
MsCl メタンスルホニルクロリド
NBS N−ブロモスクシンイミド
PFBSF フッ化ペルフルオロブタンスルホニル
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAHS テトラブチルアンモニウム硫酸水素
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TMSI ヨードトリメチルシラン
TEA トリエチルアミン
TIPS トリイソプロイルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMAF フッ化テトラメチルアンモニウム
TMS トリメチルシリル
5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール
5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール(収率86%、黄色の固体);
5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(収率87%、黄色の固体);
5−ブロモ−2−メチル−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール;
5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(収率100%、白色の固体);
5−ブロモ−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−1H−インドール;及び
5−ブロモ−7−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール。
(R)−2−ベンジル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル
(R)−2−ベンジル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルの合成を、スキームCに示される方法に従って実行した。
アセトニトリル(100mL)中の(R)−2−ベンジル−ピロリジン−2−カルボン酸(2.07g、10.1mmol)と水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物(1.83g、10.1mmol)の混合物を、窒素下で90分間撹拌し、次に(Boc)2O(3.31g、15.2mmol)を加えた。48時間後、(Boc)2O(1.10g、5.0mmol)の第二の部分を加えた。24時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテル(100mL)と水(50mL)に分配した。水相をエーテル(50mL)で洗浄し、次に10%クエン酸水溶液(20mL)でpH4に酸性化した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)−2−ベンジル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(1.26g、4.13mmol、41%)を泡状物として得た。
THF(10mL)及びメタノール(10mL)中の(R)−2−ベンジル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(1.23g、4.0mmol)の撹拌した溶液に、TMS−ジアゾメタン(ヘキサン類中の2.0M溶液、5.0mL、5.0mmol)を0℃で窒素下、滴下した。反応混合物を周囲温度に温め、次に減圧下で濃縮して、油状物(1.36g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の5〜15%EtOAc)により精製して、(R)−2−ベンジル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(1.03g、3.23mmol、81%)を油状物として得た。
2−n−ブチル−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ブチル−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成を、スキームDに示される方法に従って実行した。
THF(50mL)中のピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(3.00g、13.1mmol)の撹拌した溶液に、LHMDS(THF中の1.0M溶液、14.4mL、14.4mmol)を−78℃で窒素下、滴下した。30分後、THF(1mL)中の1−ヨードブタン(2.23mL、19.7mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、90分間かけて周囲温度に温め、次にNH4Cl飽和水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物(4.5g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、へキサン類中の10%EtOAc)により精製して、2−ブチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(2.57g、9.01mmol、69%)を清澄な無色の油状物として得た。
2−プロピル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(無色の油状物、85%)を、1−ヨードプロパンを使用して調製;
2−エトキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(無色の油状物、76%)を、クロロメトキシ−エタンを使用して調製;
2−(3,3−ジフルオロ−アリル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(無色の油状物、11%)を、1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパンを使用して調製;
2−イソプロポキシメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル(無色の油状物、49%)を、クロロメトキシイソプロピルエーテル及びピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステルから調製;
2−イソブチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル(無色の油状物、67%)を、1−ヨード−2−メチルプロパン及びピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステルから調製;
2−シクロプロピルメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル(無色の油状物、50%)を、シクロプロピルメチルブロミド及びピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステルから調製;
5,5−ジメチル−2−プロピル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(無色の油状物、76%)を、1−ヨードプロパン及び5,5−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルから調製:
(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−プロピル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(26%無色の油状物)及び(2S,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−プロピル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(無色の油状物、30%)を、1−ヨードプロパン及び(2S,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルから調製;
2−プロピル−アゼチジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(無色の油状物、80%)を、1−ヨードプロパン及びアゼチジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルから調製;
2−プロピル−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル(無色の油状物、38%)を、1−ヨードプロパン及びピペリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステルから調製;及び
2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル。
THF(30mL)中の2−ブチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(0.842g、2.95mmol)の撹拌した溶液に、LiAlH4(THF中の1.0M溶液、2.95mL、2.95mmol)を0℃で窒素下、滴下した。15分後、硫酸ナトリウム十水和物(2.5g)を加えることにより反応混合物をクエンチし、次に濾過した。フィルターケーキをDCM(50mL)で洗浄し、次に合わせた濾液を減圧下で濃縮して、2−ブチル−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.763g)を清澄な無色の油状物として得て、それを更なる精製をしないで直接使用した。
2−ヒドロキシメチル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の油状物、94%);
2−ヒドロキシメチル−2−イソプロポキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、89%);
2−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、100%);
2−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、100%);
2−ヒドロキシメチル−5,5−ジメチル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、100%);
(2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−2−プロピル−4−(1,1,2,2−テトラメチル−プロポキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、100%)及び
2−ヒドロキシメチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
DCM(30mL)中の2−2−ブチル−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.763g、約2.95mmol)の撹拌した溶液に、DMP(2.50g、5.90mmol)を0℃で窒素下、一度に加え、次に反応混合物を周囲温度に温めた。14時間後、反応混合物をDCM(70mL)で希釈し、1N NaOH(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の10〜20%EtOAc)により精製して、2−ブチル−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.359g、1.41mmol、48%)を淡黄色の油状物として得た。
2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、92%);
2−ホルミル−2−イソプロポキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、77%);
2−ホルミル−2−イソブチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、79%);
2−シクロプロピルメチル−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の油状物、85%);
2−ホルミル−5,5−ジメチル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、85%):
(2S,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、63%);及び
2−ホルミル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
2−エトキシメチル−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製に関する合成手順を下記のスキームEで概説する。
2−(3,3−ジフルオロ−アリル)−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、100%);
(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、36%);
2−ホルミル−2−プロピル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、53%);及び
2−ヒドロキシメチル−2−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、72%)。
4−ホルミル−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
この調製に関する合成手順を下記のスキームFで概説する。
THF(200mL)中のカリウムヘキサメチルジシラジド(29.1g、146mmol)の溶液に、N−Boc−ピペリジン−4−カルボキシラートエチル(25g、97mmol)を、−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に1−ヨードプロパン(14.2mL、146mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃でさらに20分間撹拌し、次に室温に温め、1時間かけて撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ,濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中の0%〜50%EtOAc)により精製して、4−プロピル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル19.3g(66%)を黄色の油状物として得た。
THF(120mL)中の4−プロピル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(19.3g、64.3mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中の1.0M、65mL、65mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に固体のNa2SO4・10H2Oをゆっくりと加えることによりクエンチし、室温で1時間激しく撹拌した。EtOAcですすぎながら、固体をセライトで濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。
(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン
この実施例で記述された合成手順を、スキームGに示された方法に従って実行した。
ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(3.00g、13.93mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.63g、16.72mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.94g、15.32mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.07g、15.32mmol)を、100mLの丸底のフラスコに入れ、DMF(30mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(6.1mL、34.82mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。水加えることにより反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 2.60g(収率72%)を淡黄色の油状物として得て、それを次の工程で更なる精製をしないで使用した。
4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;及び
3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
tert−ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、13mL、22.13mmol)を、THF(35mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール(3.54g、10.06mmol)の溶液に−78℃で窒素雰囲気下、加えた。淡黄色の反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次にTHF(5mL)中の3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.60g、10.06mmol)の溶液を、ゆっくりと加えた。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に1時間かけて室温に温まるにまかせた。NH4Cl飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、水とEtOAcに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜25%EtOAc)により精製して、3−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 2.66g(収率56%)を無色の油状物として得た。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0M、12.1mL)を、THF(25mL)中の3−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.90g、4.03mmol)の溶液に0℃にて窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次に臭化ベンジル(1.9mL、16.12mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、次に水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜20%EtOAc)により精製して、3−ベンジル−3−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.55g(収率69%)を白色の泡状物として得た。
フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M、1.2mL)の溶液を、THF(15mL)中の3−ベンジル−3−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(670mg、1.19mmol)の溶液に、0℃でゆっくりと加えた。得られた鮮黄色の混合物を0℃で20分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%〜50%EtOAc)により精製して、3−ベンジル−3−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル447mg(収率93%)を白色の泡状物として得た。
3−ベンジル−3−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの二つの鏡像異性体を、キラルHPLC(90/10ヘキサン/EtOHを用いて、Chiralpak IAカラムを使用、1.4mL/分)により分離した。
鏡像異性体A:
[α]D=+8.6°(EtOH 5.2mg/1.0mL)。
鏡像異性体B:
[α]D=−10.2°(EtOH 5.2mg/1.0mL)。
HCl溶液(MeOH中の1.0M、12mL)を、MeOH(5mL)中の3−ベンジル−3−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 鏡像異性体A(257mg、0.635mmol)の溶液に加えた。得られた淡黄色の溶液を、室温で6時間撹拌し、次に0℃に冷却し、NaOH水溶液(1.0M)を加えることによりクエンチした。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含む、DCM中の5%〜10%MeOH)により精製して、(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン179mg(収率93%)を得て、それをDCM/MeOHの混合物に溶解した。HCl溶液(Et2O中の1M)を加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をEt2Oで粉砕して、(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩 鏡像異性体A173mgを白色の粉末として得た。MS=305[M+H]+;[α]D=−26.3°(MeOH 5.40mg/1.0mL)。
(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(7−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、ピンク色の粉末、MS=324[M+H]+;
(1H−インドール−5−イル)−[3−(3−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メタノン塩酸塩、明ピンク色の粉末、MS=335[M+H]+;
3−[3−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩、白色の固体、MS=330[M+H]+;
[3−(3−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−(1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、ピンク−橙色の固体、MS=323[M+H]+;
[3−(4−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−(1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、赤色の粉末、MS=323[M+H]+;
(1H−インドール−5−イル)−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−メタノン塩酸塩、MS=335[M+H]+;
[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−(1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、オフホワイトの粉末、MS=374[M+H]+;
[3−(2−フルオロ−ベンジル)−ピロリジン−3−イル]−(1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、ピンク色の固体、MS=323[M+H]+;
(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、黄色の固体、MS=319[M+H]+;
(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、明黄色の粉末、MS=307[M+H]+;
(4−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン、オフホワイトの粉末、MS=319[M+H]+;
(3−ベンジル−ピペリジン−3−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン、白色の固体、MS=319[M+H]+:二つの鏡像異性体を、65/35 ヘキサン/EtOH+0.1%DEA、1.0mL/分を用いるChiralpak IBカラムのキラルHPLCにより分離した;
鏡像異性体A塩酸塩(白色の粉末)、[α]D=−126.4°(MeOH 5.12mg/1.024mL)、
鏡像異性体B塩酸塩(白色の粉末)、[α]D=+129.4°(MeOH 5.26mg/1.052mL)。
(1H−インドール−5−イル)−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−3−イル]−メタノン塩酸塩、淡黄色の粉末、MS=349[M+H]+;
[3−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−3−イル]−(1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、白色の固体、MS=337[M+H]+。
5−(3−ベンジル−ピロリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−カルボニトリル
この実施例で記載された合成手順を、スキームHに示された方法に従って実行した。
新たに粉砕した水酸化カリウム(35mg,0.617mmol)を、DMF(1.5mL)中の3−ベンジル−3−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.247mmol)の溶液に加えた。次にDMF(0.5mL)中のヨウ素(63mg,0.247mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で45分間撹拌した。Na2S2O3水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をEtOAcで抽出した;合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、DMF(2mL)に直ちに溶解し、NaH(鉱油中60%、12mg、0.296mmol)を溶液に加えた。得られた混合物を20分間撹拌し、その後次にベンゼンスルホニルクロリド(38μL、0.296mmol)を滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜30%EtOAc)により精製して、3−(1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−1H−インドール−5−カルボニル)−3−ベンジル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル150mg(収率91%)を白色の泡状物として得た。
シアン化銅(I)(76mg,0.852mmol)を、3−(1−ベンゼンスルホニル−3−ヨード−1H−インドール−5−カルボニル)−3−ベンジル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(143mg、0.213mmol)を仕込んだ25mLの丸底のフラスコに加え、続いて1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(24mg、0.043mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.011mmol)を加えた。次に1,4−ジオキサン(1.5mL)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、一時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%EtOAc)により精製して、3−(1−ベンゼンスルホニル−3−シアノ−1H−インドール−5−カルボニル)−3−ベンジル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル115mg(収率95%)を淡黄色の泡状物として得た。
水(1mL)を、MeOH(4mL)中の3−(1−ベンゼンスルホニル−3−シアノ−1H−インドール−5−カルボニル)−3−ベンジル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.175mmol)の溶液に加え、続いて炭酸カリウム(73mg、0.525mmol)を加えた。反応混合物を50℃で10分間加熱し、次に室温に冷まし、水及びブラインで希釈した。得られた混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%〜50%EtOAc)により精製して、3−ベンジル−3−(3−シアノ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状の固体として得た。
HCl溶液(MeOH中の1.0M、8mL)を、MeOH(2mL)中の3−ベンジル−3−(3−シアノ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(169mg、0.393mmol)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。得られた淡黄色の混合物を室温で4時間撹拌し、次に0℃のNaOH(1.0M)水溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含むDCM中のMeOH)により精製して、5−(3−ベンジル−ピロリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−カルボニトリル42mgを白色の泡状物固体として得た。この生成物を、DCMに溶解し、HCl溶液(Et2O中の1.0M、1当量)を加えた。MeOHを加え、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をEt2Oで粉砕して、5−(3−ベンジル−ピロリジン−3−カルボニル)−1H−インドール−3−カルボニトリル塩酸塩32mgを白色の固体として回収した。MS=330[M+H]+。
(1H−インダゾール−5−イル)−(3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メタノン塩酸塩
この実施例で記載された合成手順を、スキームIに示された方法に従って実行した。
工程1 5−(3−プロピル−ピロリジン−3−カルボニル)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(3−アリル−ピロリジン−3−カルボニル)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例1の工程3及び4に記載されたように調製したが、しかし臭化ベンジルをヨウ化アリルに代えた。Pd/C(10%、Degussa触媒タイプ E101 NE/W、100mg)を、MeOH(10mL)中の5−(3−アリル−ピロリジン−3−カルボニル)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.56mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下(バルーン圧)、2.5時間撹拌した。次に反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗5−[ヒドロキシ−(3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メチル]−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル207mgをオフホワイト色の泡状物として得た。この物質を、トルエン(8mL)に溶解し、活性化二酸化マンガン(85%、240mg、2.80mmol)を加えた。得られた混合物を、100℃で3時間加熱し、次に室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−(3−プロピル−ピロリジン−3−カルボニル)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル86mgを白色の泡状固体として得た。
5−(3−プロピル−ピロリジン−3−カルボニル)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例2の工程4に記載された手順に従って脱保護して、(1H−インダゾール−5−イル)−(3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メタノン塩酸塩を白色の粉末として得た;MS=258[M+H]+。
(1H−インドール−5−イル)−(3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メタノン塩酸塩、MS=257[M+H]+;
(3−ブチル−ピロリジン−3−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン塩酸塩、MS=271[M+H]+;及び
(1H−インドール−5−イル)−[3−(3−メチル−ブチル)−ピロリジン−3−イル]−メタノン塩酸塩、MS=285[M+H]+。
(1H−インドール−5−イル)−(3−フェニル−ピロリジン−3−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームJに示された方法に従って実行した。
トリエチルアミン(2.6mL、19.15mmol)を、DCM(30mL)中の4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(1.50g、7.66mmol)の懸濁液に加えた。固体が完全に溶解するまで、得られた混合物を5分間撹拌し、次に0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(0.65mL、8.43mmol)を滴下した。高粘度で白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステル1.75gを淡黄色の油状物として得た。この粗生成物(7.66mmol)をクロロホルム(30mL)に溶解し、3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、2.22g、9.95mmol)を加えた。得られた溶液を、室温で18時間撹拌した。Na2SO3水溶液(20%,30mL)を加え、得られた混合物を1時間激しく撹拌した。相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。この粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜20%EtOAc)により精製して、6−フェニル−7−オキサ−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステル1.68g(2工程で収率94%)を無色の油状物として得た。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.82mL、14.40mmol)を、6−フェニル−7−オキサ−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸メチルエステル(1.68g、7.20mmol)の溶液に室温でゆっくりと加えた。僅かに発熱反応を観察し、5分間後、NaHCO3飽和水溶液(50mL)をゆっくり加えることにより反応混合物をクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、3−ホルミル−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル1.63g(収率97%)を淡黄色の油状物として得て、それを更なる精製をしないで使用した。
tert−ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、8.9mL、15.10mmol)を、−78℃で窒素雰囲気下、THF(25mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール(2.42g、6.86mmol)の溶液に加えた。得られた淡黄色の溶液を、−78℃で15分間撹拌し、次にTHF(5mL)中の3−ホルミル−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル(1.60g、6.86mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、−78℃で30分間撹拌し、次に1時間かけて室温に温めた。NH4Cl飽和水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、水で希釈した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン10%〜50%EtOAc)により精製して、3−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−イル)−メチル]−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル1.76g(収率51%)を白色の泡状物固体として得た。
二酸化マンガン(85%、256mg、2.95mmol)を、トルエン(8mL)中の3−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−イル)−メチル]−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル(300mg、0.59mmol)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱し、次に室温に冷まし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、3−フェニル−3−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル326mgを無色の泡状油状物として得た。この生成物の一部分(298mg、0.59mmol)を、THF(8mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M、0.60mL、0.59mmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチした。得られた混合物をでEtOAc抽出し、合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%〜50%EtOAc)により精製して、3−(1H−インドール−5−カルボニル)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル167mg(2工程で収率81%)を白色の泡状物として得た。
ナトリウムエタンチオラート(113mg、1.35mmol)を、DMF(3mL)中の3−(1H−インドール−5−カルボニル)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル(157mg、0.45mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を100℃で2時間加熱し、次に120℃で更に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加えることでクエンチした。得られた混合物を、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、油状物230mgを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM/NH4OH)により精製して、(1H−インドール−5−イル)−(3−フェニル−ピロリジン−3−イル)−メタノン15mgを得た。MS=291[M+H]+。
(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームKに示される方法に従って実行した。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、12mg、0.296mmol)を、DMF(3mL)中の3−ベンジル−3−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、0.247mmol)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、次にヨウ化メチル(18μL、0.296mmol)を加えた。次に反応混合物を30分間撹拌し、次に水を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、3−ベンジル−3−(1−メチル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル105mgを白色の泡状物として得て、それを更なる精製をしないで使用した。
3−ベンジル−3−(1−メチル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例1の工程4に記載したように脱保護して、(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−メタノンを塩酸塩として得た。MS=319[M+H]+。
(3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームLに示された方法に従って実行した。
tert−ブチルリチウム(ペンタン中の1.7M、2.5mL、4.25mmol)を、THF(10mL)中の4−ブロモ−1,2−ジクロロベンゼン(435mg、1.93mmol)の溶液に−78℃で窒素雰囲気下、加えた。得られた溶液を−78℃で15分間撹拌し、次にTHF(2mL)中の3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.93mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、次に30分間かけて室温に温めた。NH4Cl飽和水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、次に水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜30%EtOAc)により精製して、3−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル143mg(収率22%)を無色の油状物として得た。
臭化ベンジル(0.19mL、1.60mmol)を、THF(5mL)中の3−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(138mg、0.40mmol)の溶液に加え、次にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0M、1.2mL、1.20mmol)を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次にNH4Cl飽和水溶液を加えることによりクエンチし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン10%〜20%EtOAc)により精製して、3−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル40mg(収率23%)を無色の油状物として得た。
トリフルオロ酢酸(0.3mL)を、DCM(3mL)中の3−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg、0.092mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にNaOH水溶液(1.0M)に注ぎ、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中の3%〜10%MeOH+0.5%NH4OH)により精製して、3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン15mg(収率48%)を黄色の油状物として得た。この物質をDCMに溶解し、HCl溶液(Et2O中の1.0M、1.1当量)を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEt2Oで粉砕して、3−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン塩酸塩17mgを白色の固体として得た。MS=334[M+H]+。
5−(3−ベンジル−ピロリジン−3−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン塩酸塩
この実施例に記載された合成手順を、スキームMに示された方法に従って実行した。
新たに再結晶化したN−ブロモスクシンイミド(278mg、1.56mmol)を、t−BuOH/水(5%水、8.40mL)の混合物中の3−ベンジル−3−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(210mg、0.52mmol)の溶液に、室温で5分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水とDCMに分配し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%〜60%EtOAc)により精製して、3−ベンジル−3−(3,3−ジブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル129mg(収率43%)を淡黄色の泡状固体として、及び3−ベンジル−3−(3−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル67mg(収率26%)を淡黄色の泡状固体として得た。
亜鉛粉末(130mg、2.00mmol)を、酢酸(4mL)中の3−ベンジル−3−(3,3−ジブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(115mg、0.20mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間激しく撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、3−ベンジル−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを泡状物として得た。3−ベンジル−3−(3−ブロモ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを使い同様の手順を繰り返して、更なる3−ベンジル−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
3−ベンジル−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例3に記載された手順に従って脱保護し、5−(3−ベンジル−ピロリジン−3−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。MS=321[M+H]+。
(2−ベンジル−ピロリジン−2−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームNに示された方法に従って実行した。
THF(10mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール(0.55g、1.57mmol)の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン類中の1.55M溶液、2.02mL、3.13mmol)を、−78℃で窒素雰囲気下、滴下した。1時間後、反応混合物を、THF(10mL)中の(R)−2−ベンジル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(0.50g、3.13mmol)の冷たい(−78℃)溶液に急いでに加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温に温め、2時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(20mL)を加えることにより、反応混合物をクエンチし、次にEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の0〜20%EtOAc)により精製して、2−ベンジル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.145g、0.259mmol、16%)を無色のガム状物として得た。
2−ブチル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の油状物、31%)。
THF(5mL)中の2−ベンジル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.145g、0.259mmol)の撹拌した溶液に、TMAF(0.026g、0.285mmol)を周囲温度で窒素下、加えた。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の25〜50%EtOAc)により精製して、2−ベンジル−2−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.045g、0.111mmol、43%)を無色の泡状物として得た。
2−ブチル−2−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の固体、25%)。
MeOH(2.2mL)中の1N HCl中の2−ベンジル−2−(1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.045g、0.111mmol)の溶液を、周囲温度で窒素下、14時間撹拌した。NaOH水溶液(4N、0.6mL)を加え、反応混合物をDCM中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、DCM中の9:1 MeOH:NH4OHの0〜10%溶液)により精製して、(2−ベンジル−ピロリジン−2−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン(0.021g、0.069mmol、62%)を無色の固体として得た。MS=305[M+H]+。
(2−ブチル−ピロリジン−2−イル)−(1H−インダゾール−5−イル)−メタノン(黄色の固体、100%)、MS=306[M+H]+。
上記手順により調製した更なる化合物を表1に示す。
(2−ブチル−ピロリジン−2−イル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームOに示された方法に従って実行した。
THF(12mL)中の2−ブチル−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.753g、2.95mmol)の撹拌した溶液に、3,4−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド(ペンタン類中の0.5M溶液、11.8mL、5.9mmol)を0℃で窒素下、10分間かけて滴下した。20分間後、NH4Cl飽和水溶液(30mL)を加えることにより、反応混合物をクエンチし、次にEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物(1.9g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の5〜20%EtOAc)により精製して、2−ブチル−2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.548g、1.36mmol、46%)を無色のガム状物として、及び分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(淡黄色の油状物、47%);
2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、59%);
2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−(3,3−ジフルオロ−アリル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、42%);
2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−5,5−ジメチル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の泡状物、81%);
(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、70%);
(2S,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、45%);
単一のジアステロマーとして、2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、21%);
2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、10%).
DCM(20mL)中の2−ブチル−2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.520g、1.29mmol)の撹拌した溶液に、0℃で窒素下、DMP(0.658g、1.55mmol)を一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、30分間撹拌し、次にDCMで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物(0.62g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の10〜20%EtOAc)により精製して、2−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.441g、1.10mmol、85%)を清澄な無色のガム状物として得た。
2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(白色の固体、88%);
2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−2−エトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の残留物、75%);
2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−2−(3,3−ジフルオロ−アリル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の油状物、81%);
2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−5,5−ジメチル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、83%);
(2R,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、73%);
(2S,4R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、83%);
2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−2−プロピル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の残留物、58%);
2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−2−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、80%)。
MeOH(10.9mL)中の1N HCl2−ブチル−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.435g、1.09mmol)の溶液を、周囲温度で窒素下、14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にDCMに再溶解し、減圧下で濃縮し、過剰量のHClを除去した。クロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0〜10%MeOH)により精製して、(2−ブチル−ピロリジン−2−イル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン(0.249g、0.740mmol、68%)を白色の粉末として得た。MS=300[M+H]+。
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(オフホワイトの固体、81%);MS=286[M+H]+;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−エトキシメチル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(白色の固体、99%);MS=302[M+H]+;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−[2−(3,3−ジフルオロ−アリル)−ピロリジン−2−イル]−メタノン(白色の粉末、97%);MS=320[M+H]+;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(5,5−ジメチル−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(淡黄色の粉末、97%);MS=314[M+H]+;
分析用HPLC精製の後で、(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−プロピル−アゼチジン−2−イル)−メタノン(白色の粉末、30%);MS=272[M+H]+;及び
(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−プロピル−ピペリジン−2−イル)−メタノン(黄色の固体、97%)、MS=300[M+H]+。
(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−(2−ブチル−ピロリジン−2−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームPに示された方法に従って実行した。
エーテル(14mL)中の2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン(0.484g、1.38mmol)の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム(2.03mL、ペンタン類中1.43Mの溶液、2.91mmol)を−78℃窒素下、滴下した。90分間後、エーテル(3mL)中の2−ブチル−2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.353g、1.38mmol)の溶液を、反応混合物に滴下した。1時間後、反応混合物を周囲温度に温め、周囲温度で30分間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(10mL)を加えることにより、反応混合物をクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物(0.75g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の5〜20%EtOAc)により精製して、2−ブチル−2−{[3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−フェニル]−ヒドロキシ−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.357g、0.678mmol、49%)を無色の油状物として得た。
2−{[3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−フェニル]−ヒドロキシ−メチル}−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の泡状物、43%);
2−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−イル)−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の泡状物、50%);
2−{[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−7−フルオロ−1H−インドール−5−イル]−ヒドロキシ−メチル}−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(白色の固体、49%);及び
2−シクロプロピルメチル−2−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−イル)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、62%)。
DCM(10mL)中の2−ブチル−2−{[3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−フェニル]−ヒドロキシ−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.357g、0.678mmol)の撹拌した溶液に、DMP(0.575g、1.36mmol)を、周囲温度で窒素下、一度に加えた。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の残留物(0.290g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の10%EtOAc)により精製して、2−ブチル−2−[3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−ベンゾイル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.208g、0.397mmol、58%)を清澄な無色の残留物として得た。
2−[3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−ベンゾイル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の油状物、96%);
2−プロピル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の泡状物、77%);
2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニル)−7−フルオロ−1H−インドール−5−カルボニル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の油状物、75%);
2−シクロプロピルメチル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、27%)。
メタノール性1N HCl(7.8mL)中の2−ブチル−2−[3−クロロ−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン−2−イル)−ベンゾイル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.205g、0.391mmol)の溶液を、50℃で窒素下、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−(2−ブチル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(0.249g、定量的収率)を、明褐色の粉末として、かつ一塩酸塩として得た。
(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(ベージュ色の固体、83%)、MS=267[M+H]+;
(1H−インダゾール−5−イル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(黄色の固体、57%)、MS=258[M+H]+;
(7−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(明褐色の泡状物、60%)、MS=275[M+H]+;
(2−シクロプロピルメチル−ピロリジン−2−イル)−(1H−インダゾール−5−イル)−メタノン(白色の粉末、99%)、MS=270[M+H]+。
(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームQに示された方法に従って実行した。
エーテル(20mL)中の5−ブロモ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.587g、1.66mmol)の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン類中1.51M溶液、2.30mL、3.49mmol)を−78℃で窒素下、滴下した。90分間後、エーテル(1mL)中の2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.400g、1.66mmol)の溶液を、反応混合物に滴下した。1時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に30分間かけて温めた。NH4Cl飽和水溶液(20mL)を加えることにより、反応混合物をクエンチし、次にEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、NaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物(0.90g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の5〜20%EtOAc)により精製して、2−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.576g、1.12mmol、53%)を無色のガム状物として得た。
2−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−イル)−メチル]−2−イソプロポキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の油状物、79%);及び
2−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−イル)−メチル]−2−イソブチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の油状物、56%)。
DCM(15mL)中の2−[ヒドロキシ−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.528g、1.03mmol)の撹拌した溶液に、DMP(0.652g、1.54mmol)を周囲温度で窒素下、一度に加えた。90分間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油状物とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の5〜10%EtOAc)により精製して、2−プロピル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.415g、0.809mmol、79%)を黄色のガム状物として得た。
2−イソプロポキシメチル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の固体、96%);及び
2−イソブチル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インダゾール−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、49%)。
THF(7.5mL)中の2−プロピル−2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.415g、0.809mmol)の撹拌した溶液に、周囲温度で窒素下、TMAF(0.753g、8.09mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次にNaHCO3飽和水溶液(30mL)及び水(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色のガム状物とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の50〜100%EtOAc)により精製して、2−プロピル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.247g、0.692mmol、86%)を無色の泡状物として得た。.
2−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−イソプロポキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(白色の泡状物、68%);
2−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−2−イソブチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(黄色の泡状物、30%);
(2R,4R)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色の残留物、79%);
(2S,4R)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(無色のガム状物、79%)。
1N メタノール性HCl(10.1mL)中の2−プロピル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.240g、0.672mmol)の溶液を、20℃で窒素下、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にDCM(5mL)で粉砕し、減圧下で濃縮して、(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−メタノン(0.215g、0.652mmol、97%)を白色の粉末として、かつ一塩酸塩として得た。MS=258[M+H]+。
(1H−インダゾール−5−イル)−(2−イソプロポキシメチル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(白色の固体、94%)、MS=288[M+H]+;
(1H−インダゾール−5−イル)−(2−イソブチル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(黄色の粉末、100%)、MS=272[M+H]+;
(3,4−ジクロロ−フェニル)−((2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(白色の固体、61%)、MS=302[M+H]+;及び
(3,4−ジクロロ−フェニル)−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(白色の固体、97%)、MS=302[M+H]+。
(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームRに示された方法に従って実行した。
THF(6mL)中の2−ブロモ−5,6−ジクロロ−ピリジン(0.500g、2.20mmol)の撹拌した溶液に、0℃で窒素下、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中の2M溶液、1.21mL、2.42mmol)を滴下した。2時間後、THF(1mL)中の2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.317g、1.32mmol)の溶液を、反応混合物に滴下した。30分間後、反応混合物を周囲温度に温め、1時間撹拌し、次にNH4Cl飽和水溶液(10mL)を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の0〜40%EtOAc)により精製して、2−[(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.289g、0.745mmol、56%)を黄色の油状物として、かつ分離できないジアステレオマー混合物として得た。
DCM(12mL)中の2−[(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.288g、0.742mmol)の撹拌した溶液に、DMP(0.315g、0.742mmol)を0℃で窒素下、一度に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次に10%Na2S2O3水溶液とNaHCO3飽和水溶液の1:1の混合物(50mL)でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、2−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボニル)−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.280g、0.725mmol、98%)を黄色の固体として得て、更なる精製をしないで直接使用した。
MeOH(3mL)中の1N HCl中の2−(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−カルボニル)−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.280g、0.725mmol)の溶液を、周囲温度で窒素下、20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0〜30%MeOH)により精製して、(5,6−ジクロロ−ピリジン−2−イル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(0.167g、0.522mmol、72%)を黄色の固体として、かつ一塩酸塩として得た。MS=287[M+H]+。
(3,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームSに示された方法に従って実行した。
THF(8mL)中の3,4−ジクロロ−5−フルオロフェニルブロミド(1.38g、5.66mmol)とマグネシウムの削りくず(0.145g、5.94mmol)の撹拌した混合物を、窒素下、30分間加熱還流し、次に0℃に冷却した。反応混合物に、THF(2mL)中の2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.682g、2.38mmol)の溶液を、15分間かけて滴下した。冷反応混合物を1時間撹拌し、次にNH4Cl飽和水溶液(20mL)を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物(1.7g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の0〜20%EtOAc)により精製して、2−[(3,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.571g、1.41mmol、50%)を白色の固体として得た。
DCM(20mL)中の2−[(3,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.533g、1.31mmol)の撹拌した溶液に、DMP(0.557g、1.55mmol)を0℃で窒素下、一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、90分間撹拌した。DMPの第二の部分(0.110g、0.26mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌し、次にDCMで希釈し、1N NaOH、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、清澄な無色の油状物(0.55g)とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の5〜20%EtOAc)により精製して、2−(3,4−ジクロロ−5−フルオロ−ベンゾイル)−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.358g、0.886mmol、68%)を清澄な無色のガム状物として得た。
1N メタノール性HCl(8.6mL)中の2−(3,4−ジクロロ−5−フルオロ−ベンゾイル)−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.346g、0.856mmol)の溶液を、周囲温度で窒素下、15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にDCMに再溶解し、減圧下で再濃縮し、過剰量のHClを除去し、(3,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(0.294g、定量的収率)を白色の粉末として得た。MS=304[M+H]+。
(3,4−ジクロロ−フェニル)−((2R,4S)−4−フルオロ−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン及び(3,4−ジクロロ−フェニル)−((2S,4S)−4−フルオロ−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームTに示された方法に従って実行した。
実施例11の工程1の手順に従って、(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−プロピル−2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、3,4−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドと(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを反応させることにより調製した。
実施例11の工程2の手順に従って、(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−プロピル−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−プロピル−2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをDMPで酸化させることにより調製した。
実施例11の工程3の手順に従って、(R)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、(R)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−プロピル−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをTMAFで処理することにより調製した。
THF(3mL)中の(R)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−4−ヒドロキシ−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.222g、0.554mmol)の撹拌した溶液に、フッ化ペルフルオロブタンスルホニル(0.195mL、1.11mmol)、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.181mL、1.11mmol)及びトリエチルアミン(0.46mL、3.32mmol)を周囲温度で窒素下、加えた。反応混合物を18時間撹拌し、次にシリカパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮して、(S)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−4−フルオロ−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.222g、0.551mmol、99%)を黄色の泡状物として得て、次の工程で更なる精製をしないで直接使用した。
1N メタノール性HCl(3mL)中の(S)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゾイル)−4−フルオロ−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.220g、0.545mmol)の溶液を、20℃で窒素下、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0〜20%MeOH)により精製して、(3,4−ジクロロ−フェニル)−((2R,4S)−4−フルオロ−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(0.048g、0.158mmol、29%)を第一画分として(黄色の油状物)、次に(3,4−ジクロロ−フェニル)−((2S,4S)−4−フルオロ−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(0.072g、0.238mmol、44%)を第二画分として(黄色の油状物)、かつそれぞれ一塩酸塩として得た。MS=304[M+H]+。
(1H−インドール−5−イル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームUに示された方法に従って実行した。
エーテル(20mL)中の5−ブロモ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.700g、2.37mmol)の撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン類中の1.43M溶液、3.64mL、5.21mmol)を、−78℃で窒素下、滴下した。30分間後、エーテル(5mL)中の2−ホルミル−2−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.569g、2.37mmol)の溶液を、反応混合物に滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次にNH4Cl飽和水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の0〜60%EtOAc)により精製して、5−[(1−tert−ブトキシカルボニル−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.466g、1.02mmol、43%)を黄色の油状物として得た。
DCM(10mL)中の5−[(1−tert−ブトキシカルボニル−2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.460g、1.00mmol)の撹拌した溶液に、DMP(0.652g、1.54mmol)を0℃で窒素下、一度に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、90分間撹拌し、次にDCMで希釈し、10%Na2S2O5水溶液とNaHCO3の1:1の混合物で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物とした。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン類中の0〜80%EtOAc)により精製して、5−(1−tert−ブトキシカルボニル−2−プロピル−ピロリジン−2−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.132g、0.289mmol、29%)を黄色の油状物として得た。
DCM(3mL)中の5−(1−tert−ブトキシカルボニル−2−プロピル−ピロリジン−2−カルボニル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.132g、0.289mmol)の撹拌した溶液に、TFA(1mL)を20℃で窒素下、加えた。14時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0〜30%MeOH)により精製して、(1H−インドール−5−イル)−(2−プロピル−ピロリジン−2−イル)−メタノン(0.053g、0.207mmol、72%)をベージュ色の泡状物として得た。MS=257[M+H]+。
exo−(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−プロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームVに示された方法に従って実行した。
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩(ノルトロピノン塩酸塩、10.0g、62mmol)を、1,4−ジオキサン(200mL)及び水(50mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.0g、155mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(20.3g、93mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体(14g、収率99%)として得た。
工程1からの3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(14.1g、62mmol)を、シクロヘキサン(550mL)に溶解し、それに炭酸ジメチルカルボナート(12.4g、137mmol)を、続いて水素化ナトリウム(5.0g、125mmol)及びメタノール(0.2mL)を加えた。反応混合物を還流下、15時間撹拌し、次に室温に冷まし、水(25mL)を加えた。反応混合物を減圧下で50mLの体積に濃縮し、次にそれを酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−2,8−ジカルボン酸8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルを明黄色の油状物として(15.4g、収率87%)得た。
工程2からの3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−2,8−ジカルボン酸8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(15.4g、54mmol)を、メタノール(350mL)に溶解した。得られた溶液を、アセトニトリル/ドライアイス浴中(−45℃)で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5.15g、136mmol、10〜40メッシュ)を加え、反応混合物を−45℃で1.5時間撹拌し、その後塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)を加えた。混合物を室温に温め、次に減圧下で50mLの体積に濃縮し、次にそれをジクロロメタン及び塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、endo−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,8−ジカルボン酸8−tert−ブチルエステル exo−2−メチルエステルを無色の油状物(8.1g、収率52%)として得た。
工程3からのendo−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,8−ジカルボン酸8−tert−ブチルエステル exo−2−メチルエステル(8.1g、28mmol)を、1,2−ジクロロエタン(120mL)に溶解し、そこにトリエチルアミン(17.2g、170mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(17.8g、85mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)及びジクロロメタン(280mL)を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−2,8−ジカルボン酸 8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルを黄色の油状物(6.0g、収率79%)として得た。
工程4からの8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−2,8−ジカルボン酸 8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(5.9g、22mmol)を、エタノール(100mL)に溶解し、それにパラジウム(10%担持炭、0.59g)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気(50psi)下、室温で2時間振とうし、次にセライトベッドを通して濾過し、それを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,8−ジカルボン酸 8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルをendo 異性体とexo 異性体の混合物として、かつ無色の油状物(5.8g、率97%)として得た。
工程5からのendo 異性体とexo 異性体の混合物としての8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2,8−ジカルボン酸8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(1.0g、3.7mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、1−ヨードプロパン(3.2g、19mmol)を加えた。得られた溶液を−76℃に冷却し、トルエン(0.5M、11.1mL、5.6mmol)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液を使用して15分間かけて滴下して処理した。撹拌を−76℃で1.5時間続け、次に反応混合物を3時間かけてゆっくりと0℃に温まるにまかせた。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−プロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2,8−ジカルボン酸8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステルをendo 異性体とexo 異性体の混合物として、かつ淡黄色の油状物(0.99g、収率85%)として得た。
2−プロピル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2,8−ジカルボン酸 8−tert−ブチルエステル 2−メチルエステル(工程6からのendo 異性体とexo 異性体の混合物、0.98g、3.1mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、得られた混合物を0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(1M、3.3mL、3.3mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、10分間かけて滴下し、撹拌を0℃で1.5時間続けた。酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液(10mL)を加え、混合物を室温に温め、15時間撹拌した。更なる酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(10mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−ヒドロキシメチル−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルをendo 異性体とexo 異性体の分離可能な混合物として、かつ両方とも無色の油状物(それぞれ0.68g及び0.17g、収率76%及び19%)として得た。
工程7からのexo−2−ヒドロキシメチル−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.67g、2.4mmol)を、ジクロロメタン(25mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン(DMP)(1.0g、2.4mmol)を加えた。撹拌を0℃で5分間、次に室温で1.5時間続けた。反応混合物に、ジエチルエーテル(50mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(1M、20mL)を、続けて更なるジエチルエーテル(30mL)を加えた。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、exo−2−ホルミル−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物(0.61g、収率90%)として得た。
工程8からのexo−2−ホルミル−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.45g、1.6mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(0.5M、6.4mL、3.2mmol)中の3,4−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド溶液を10分間かけて滴下した。撹拌を0℃で1.5時間続け、次に塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、exo−2−[(3,4−ジクロロフェニル)−ヒドロキシメチル]−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルをエピマーの混合物として、かつ白色の固体(0.57g、収率83%)として得た。
工程9からのエピマーの混合物としてのexo−2−[(3,4−ジクロロフェニル)−ヒドロキシメチル]−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.56g、1.3mmol)を、アセトニトリル(14mL)中で懸濁した。ジクロロメタン(4mL)を加え、得られた均質な溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(DMP)(0.56g、1.3mmol)を加え、続けて室温で1時間撹拌した。この反応混合物に、ジエチルエーテル(80mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(1M、20mL)を加えた。相を分離し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、exo−2−(3,4−ジクロロベンゾイル)−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体(0.53g、収率95%)として得た。
工程10からのexo−2−(3,4−ジクロロベンゾイル)−2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.15g、0.35mmol)を、メタノール中の塩化水素の溶液(1M、3.5mL)に溶解し、得られた溶液を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、exo−(3,4−ジクロロ−フェニル)−(2−プロピル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−イル)メタノン塩酸塩を白色の泡状物(0.13g、収率99%)として得た。
(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−(4−プロピル−ピペリジン−4−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームWに示された方法に従って実行した。
トルエン200mL中の5−フルオロインドール(10g、74mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(3.8g、11mmol)の0℃の溶液に、50%NaOH水溶液200mLを、続いてベンゼンスルホニルクロリド(14mL、111mmol)を加えた。反応混合物を一晩、室温に温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1M HCl、重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残留物を、酢酸エチル及びヘキサン類から再結晶化し、1−ベンゼンスルホニル−5−フルオロ−1H−インドール19g(収率96%)を白色の結晶質固体として得た。
THF 30mL中の1−ベンゼンスルホニル−5−フルオロ−1H−インドール(539mg、1.96mmol)の−78℃の溶液に、t−BuLi(1.5mL、2.54mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次にTHF 5mL中の4−ホルミル−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.96mmol)の溶液を加えた。反応物を−78℃で2時間撹拌し、次に−20℃に温め、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮し、シリカに吸着させた。物質を、20%酢酸エチル/80%ヘキサン類で溶離する25gThomson カラムのクロマトグラフィーに付して、4−[(1−ベンゼンスルホニル−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(319mg、0.6mmol)を収率53%でベージュ色の泡状物として得た。
ジクロロメタン20mL中の4−[(1−ベンゼンスルホニル−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(319mg、0.6mmol)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(DMP)(255mg、0.6mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、次に5%Na2S2O3水溶液:NaHCO3飽和水溶液の1:1の混合物でクエンチした。混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌し、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し,乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗4−(1−ベンゼンスルホニル−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg、0.57mmol)を収率95%でベージュ色の固体として得た。
メタノール30mL中の4−(1−ベンゼンスルホニル−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(290mg、0.55mmol)の溶液に、1M NaOH 10mLを加えた。反応混合物を80℃に温め、1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、メタノールを除去した。残りの残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、20%酢酸エチル/80%ヘキサン類で溶離するSiO2 12gのカラムでクロマトグラフィーに付して、4−(5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル162mgを収率76%で白色の固体として得た。
4−(5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル162mgを、1M メタノール性HClに溶解し、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、油状物を得て、それをジエチルエーテルから沈殿して、(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−(4−プロピル−ピペリジン−4−イル)−メタノン;塩酸塩132mgを、収率97%で固体として得た。MS=289[M+H]+。
(4−プロピル−ピペリジン−4−イル)−キノリン−2−イル−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームXに示された方法に従って実行した。
2−ヨードキノリンを、Kimberらの手順に従って調製した(Tetrahedron 2000、56、3575)。CH3CN(100mL)中の2−クロロキノリン(10.0g、61.5mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(14g、92.3mmol)及びアセチルクロリド(8.8mL、123mmol)を加えた。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、次に室温に冷まし、10%K2CO3水溶液(100mL)及び5%NaHSO3水溶液(50mL)でクエンチした。水層をジクロロメタンで2回抽出し、次に合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中の0%〜20%EtOAc)により精製して、2−ヨードキノリン9.7g(70%)を黄色の固体として得た。
THF(10mL)中の2−ヨードキノリン(670mg、2.6mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中の2.0M、1.6mL、3.2mmol)を、0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次にTHF(3mL)中の4−ホルミル−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(670mg、2.6mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温に温め、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中の0〜20%EtOAc)により精製して、4−(ヒドロキシ−キノリン−2−イル−メチル)−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル190mg(19)を黄色の油状物として得た。
トルエン(5mL)中の4−(ヒドロキシ−キノリン−2−イル−メチル)−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(190mg、0.5mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(活性化、260mg、3.0mmol)を加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱し、次に室温に冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中の0%〜20%EtOAc)により精製して、4−プロピル−4−(キノリン−2−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル124mg(67%)を無色の油状物として得た。
4−プロピル−4−(キノリン−2−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(124mg、0.32mmol)を、MeOH(5mL)中の1.0M HCl無水溶液に溶解した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、(4−プロピル−ピペリジン−4−イル)−キノリン−2−イル−メタノン塩酸塩82mg(80%)を黄色の固体として得た。MS=283[M+H]+。
[3−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピロリジン−3−イル]−(5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームYに示された方法に従って実行した。
無水テトラヒドロフラン(10ml)中の3−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾチオフェン(0.4g、1.73mmoles)、マグネシウム(0.051g、2.1mmoles)及びヨウ素の数粒の混合物を、7時間還流し、次に氷浴中で冷却した。反応混合物に、無水テトラヒドロフラン(9ml)中の3−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.39g、1.38mmoles)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を氷浴温度で1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水溶液を酢酸エチル中に抽出し、それをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、3−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−[(5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tertブチルエステルを黄色の泡状物(0.13g、21%)として得た。MS=436[M+H]+。
実施例18の工程3の手順を使用して、3−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−(5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、3−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−[(5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tertブチルエステルから出発し、MnO2で酸化させて調製した。
実施例18の工程4の手順を使用して、[3−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピロリジン−3−イル]−(5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−メタノンを、3−(3,3−ジメチル−ブチル)−3−(5−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。MS=334[M+H]+。
(7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−[3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームZに示された方法に従って実行した。
無水テトラヒドロフラン(10ml)中の7−フルオロ−ベンゾチオフェン(0.22g、1.44mmoles)の溶液に、ヘキサン中のn−BuLiの溶液(1.6M、0.9ml、1.44mmoles)を−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン(5ml)中の3−ホルミル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.3g、1.01mmoles)の溶液を加えた。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル及び塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜45%酢酸エチル)により精製して、3−[(7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の半固体(0.138g、30%)として得た。MS=450[M+H]+。
実施例18の工程3の手順を使用して、3−(7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、3−[(7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、MnO2で酸化させて調製した。
実施例18の工程4の手順を使用して、(7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−[3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−メタノンを、3−(7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。MS=348[M+H]+。
(4−クロロ−5−メチル−チオフェン−2−イル)−(3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メタノン
この実施例に記載された合成手順を、スキームAAに示された方法に従って実行した。
実施例20の工程1の手順を使用して、3−[(4,5−ジクロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、2,3−ジクロロ−チオフェン及び3−ホルミル−3−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。
トルエン(20ml)中の3−[(4,5−ジクロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.423g、1.07mmoles)と酸化マンガン(IV)(1.3g、12.7mmoles)の混合物を、2時間還流し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、3−(4,5−ジクロロ−チオフェン−2−カルボニル)−3−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の固体(0.27g、64%)として得た。M+Na:414。
ジオキサン(10ml)中の3−(4,5−ジクロロ−チオフェン−2−カルボニル)−3−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.512mmoles)、トリメチルボロキシン(0.24g、1.91mmoles)、炭酸カリウム(0.22g、1.59mmoles)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g、0.051mmoles)の混合物を、3時間還流し、次に室温に冷ました。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜10%酢酸エチル)により精製して、3−(4−クロロ−5−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−3−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを固体(0.166g、87%)として得た。M+Na:394。
メタノール及びジクロロメタン(3ml/3ml)の混合溶媒中の3−(4−クロロ−5−メチル−チオフェン−2−カルボニル)−3−プロピル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.16g、0.43mmoles)の溶液を、無水エーテル中の塩酸塩溶液(1M、10ml)に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類及びジエチルエーテルで粉砕して、(4−クロロ−5−メチル−チオフェン−2−イル)−(3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メタノン塩酸塩を固体(0.129g、97%)として得た。[M+H]+:272。
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように処方される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、1つ以上の式Iの化合物を意味する。
活性化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。製剤は、場合により例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有する。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔スプレー用処方は、典型的には1回の作動で製剤を約50〜100μL送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して、送達されてもよい。一般的な投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いるヒト・セロトニン・トランスポーター(hSERT)アンタゴニストのスクリーニング
本実施例のスクリーニングアッセイを使用して、[3H]−シタロプラム(Citalopram)との競合により、hSERTトランスポーターでのリガンドの親和性を測定した。
[式中、max=全結合、min=非特異結合、x=試験化合物の濃度(M)、そしてn=ヒル(Hill)の傾きである]を用いるアクティビティー・ベース(Activity Base)/Xlフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ技法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数(Ki)は、チェン・プルソフ(Cheng-Prusoff)の方法により求めて、次にKiの負の対数(pKi)に変換した。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いるヒト・ノルエピネフリン・トランスポーター(hNET)で活性な化合物のスクリーニング
本アッセイを使用して、[3H]−ニソキセチン(Nisoxetine)との競合によりhNETトランスポーターに対するリガンドの親和性を測定した。上記実施例のhSERTアッセイと同様に、受容体含有膜をSPAビーズに前もって結合させ、トランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合放射性リガンドは、シグナルを発生させなかった。
[式中、max=全結合、min=非特異結合、x=試験化合物の濃度(M)、そしてn=ヒルの傾きである]を用いるアクティビティー・ベース/Xlフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ技法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数(Ki)は、チェン・プルソフの方法により求めて、次にKiの負の対数(pKi)に変換した。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いるヒト・ドーパミン・トランスポーターで活性な化合物のスクリーニング
本アッセイを使用して、[3H]−バノキセリン(Vanoxerine)との競合によりドーパミン・トランスポーターに対するリガンドの親和性を測定した。
[式中、max=全結合、min=非特異結合、x=試験化合物の濃度(M)、そしてn=ヒルの傾きである]を用いるアクティビティー・ベース/Xlフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数(Ki)は、チェン・プルソフの方法により求めて、次にKiの負の対数(pKi)に変換した。
ホルマリン疼痛アッセイ
オスのスプレーグ・ドーリーラット(Sprague Dawley rats)(180〜220g)を個別のプレキシガラス(Plexiglas)シリンダーに入れて、30分間試験環境に順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照(モルヒネ2mg/kg)を5ml/kgで皮下投与する。投与の15分後、26ゲージ針を用いてホルマリン(50μL中5%)を右後肢の足底面に注射する。直ちにラットを観察チャンバに戻す。チャンバ周囲に置いた鏡によって、ホルマリン注射した肢を妨害されずに観察することが可能となる。各ラットの生体防御行動(nocifensive behavior)の持続時間を、自動行動タイマーを用いて盲検の観察者が記録する。合計60分間、後足舐め及び後足振動/後足持ち上げを5分2連(5min bin)で別々に記録する。0〜5分の時間で舐めまたは振動に費やした時間の合計(秒)は、初期相と考えられ、それに対して、後期相は、15〜40分間に、舐めまたは振動に費やした秒の合計とみなされる。血漿試料を採取する。
結腸疼痛アッセイ
成体オスのスプレーグ・ドーリーラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を、動物飼育施設でケージ当たり1〜2匹収容する。ラットを、腹腔内投与のペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)により深麻酔する。筋電図(EMG)記録のために、外腹斜筋組織内に電極を入れて固定する。電極のリード線は、皮下を通り抜け、後でアクセスするために襟首で体外に出す。手術後、ラットを別々に収容して、試験前4〜5日間回復させておく。
坐骨神経の慢性絞扼性損傷を伴うラットにおける冷感異痛
冷感異痛に及ぼす本発明の化合物の効果は、ラットにおける神経因性疼痛の慢性絞扼性損傷(CCI)モデルを用いて決定されるが、ここで冷感異痛は、金属板の床を備え、水深1.5〜2.0cmで温度が3〜4℃の冷水浴中で測定する(Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8)。
Claims (23)
- 式I:
[式中:
mは、0〜3であり;
nは、0〜2であり;
Arは:
場合により置換されているインドリル;
場合により置換されているインダゾリル;
場合により置換されているアザインドリル;
場合により置換されているアザインダゾリル;
場合により置換されている2,3−ジヒドロ−インドリル;
場合により置換されている1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−イル;
場合により置換されているベンゾチオフェニル;
場合により置換されているベンゾイミダゾリル;
場合により置換されているベンゾオキサゾリル;
場合により置換されているベンゾイソオキサゾリル;
場合により置換されているベンゾチアゾリル;
場合により置換されているベンゾイソチアゾリル;
場合により置換されているキノリニル;
場合により置換されている1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル;
場合により置換されているキノリン−2−オン−イル;
場合により置換されているイソキノリニル;
場合により置換されているナフタレニル;
場合により置換されているピリジニル;
場合により置換されているチオフェニル;
場合により置換されているピロリル;又は
場合により置換されているフェニルであり;
R1は:
C1−6アルキル;
C2−6アルケニル;
C2−6アルキニル;
ヘテロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;
ハロ−C2−6アルケニル;
C3−7シクロアルキル;
C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
C1−6アルキルスルホニル;
C1−6アルキルスルファニル;
場合により置換されているアリール;
場合により置換されているヘテロアリール;
ヘテロシクリル−C1−6アルキル;
アリール−C1−3アルキル(ここで、アリール部分は、場合により置換されている);
ヘテロアリール−C1−3アルキル(ここで、ヘテロアリール部分は、場合により置換されている);
アリールオキシ;
アリール−C1−6アルコキシ;
ヘテロアリールオキシ;又は
ヘテロアリール−C1−6アルコキシであり;
R2は:
水素;又は
C1−6アルキルであり;そして
Ra及びRbは、それぞれ独立して:
水素;
C1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;
ハロ;
ヒドロキシ;又は
オキソであるか;あるいは
Ra及びRbは一緒に、C1−2アルキレンを形成するが;
但し、mが、1であり、nが、2であり、Arが、場合により置換されているフェニルである場合、R1は、メチルでもエチルでもない]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Arが、場合により置換されているインドリルである、請求項1記載の化合物。
- Arが、場合により置換されているインダゾリルである、請求項1記載の化合物。
- Arが、場合により置換されているベンゾチオフェニルである、請求項1記載の化合物。
- Arが、場合により置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
- Arが、場合により置換されているチオフェニルである、請求項1記載の化合物。
- mが1である、請求項1記載の化合物。
- nが1である、請求項1記載の化合物。
- mが2である、請求項1記載の化合物。
- mが3である、請求項1記載の化合物。
- nが2である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- R1が:
C3−6アルキル;
アリール−C1−6アルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;
ヘテロ−C1−6アルキル;
ハロ−C1−6アルキル;又は
C1−6−アルキル−C1−3シクロアルキル−C1−6アルキルである、
請求項1記載の化合物。 - R1が:
C3−6アルキル;
C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;又は
C1−6−アルキル−C1−3シクロアルキル−C1−6アルキルである、
請求項1記載の化合物。 - R1がC3−6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1記載の化合物。
- Ra及びRbが、水素である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、鬱病、不安、又は両方を処置する方法。
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