KR20090043506A - 에티온아미드 활성 강화 효과를 갖는 화합물 및 그 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 EthA 효소 경로를 통해 활성화될 수 있는 항생물질의 활성을 강화시키는 효과를 가진 화합물의 결핵 또는 나병과 같은 마이코박테리아의 감염의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도, EthA 효소 경로를 통해 활성화될 수 있는 항생물질과 조합하는 것을 포함하는 약학적 조성물, EthA 효소 경로를 통해 활성화될 수 있는 항생물질의 활성을 강화하는 효과를 가진 화합물, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 특히 결핵 또는 나병과 같은 마이코박테리아의 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제로써 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
에티온아미드 활성 강화, EthA 효소 경로, 결핵, 나병, 마이코박테리아
Description
본 발명은 EthA 효소 경로를 통해 활성화될 수 있는 항생물질의 활성을 강화시키는 효과를 가진 화합물의 결핵 또는 나병과 같은 마이코박테리아의 감염의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도, EthA 효소 경로를 통해 활성화될 수 있는 항생물질과 조합하는 것을 포함하는 약학적 조성물, EthA 효소 경로를 통해 활성화될 수 있는 항생물질의 활성을 강화하는 효과를 가진 화합물, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 특히 결핵 또는 나병과 같은 마이코박테리아의 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제로써 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
결핵은 세계적으로 해마다 2백만의 사람들을 죽게 한다. AIDS 보급 및 항생제에 멀티저항인 균주의 출현은 이러한 질병의 영향을 악화시켜왔으며, 세계보건기구(WHO)는 점차 증가하는 위험한 세계적인 전염에 이들의 책임이 있으며, 이들을 세계 건강에 긴급사항으로 고려한다. WHO는 2000 내지 2020년 사이에 10억에 가까운 인구가 결핵균에 감염될 것이며, 그 중 약 2억의 인구가 이를 발병시켜, 이 감염을 조절하거나 치료를 위한 개선이 없다면, 3천 5백만 인구를 죽게 할 것이다.
Mycobacterium tuberculosis 균주가 증가하는 숫자는 현재 1차-라인 항생제 이소니아지드(INH) 및 리팜피신(RIF)에 멀티약제 저항성(multidrug resistance)을 나타나는 특성을 가진다. 이러한 항생제는 높은 치료 지수(therapeutic index)(주요 유효성분의 치료 지수는 독성 용량(dose)에 대한 치료 용량의 비율임)을 나타내며, 균주가 저항성을 나타내지 않는 2차-라인 항생제로 대체되어야 하나, 이는 낮은 치료 지수를 갖는 결점을 가진다.
이러한 2차-라인 항생제 중에서, 에티온아미드(ethionamide)(2-ethyl thioisonicotinamide: ETH, Trescatyl; CAS number 536-33-4)는 35년 이상 동안 주로 폐 및 폐외성 결핵(Mycobacterium tuberculosis)의 치료에 흔히 임상적으로 사용되어 왔으며, 2차적으로, 비전형적인 마이코박테리아(Mycobacterium Kansasii) 및 나병(Mycobactrium leprae)의 감염을 치료하기 위해 흔히 임상적으로 사용되어 왔다. ETH는 항박테리아 활성이 미칠 수 있도록 하기 위해 활성화될 필요가 있는 프로드러그(prodrug)이다. 에티온아미드의 활성은 특정 마이코박테리아 효소인 효소 EthA에 의해 이루어지며, 이는 베이어-빌리거(Baeyer-Viliger) 타입의 플라빈 마이코박테리아이다. 일반적인 생리학적 상태에서, 마이코박테리아는 거의 EthA 효소를 합성하지 않으며, 이는 프로드러그의 활성을 제한하며, 이 항생물질에 대한 박테리아의 낮은 민감성에 의해 반영된다. 최근에, EthA를 인코딩하는 유전자의 발현 메카니즘이 (Baulard A. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275(36) 28326-28331) 및 Enhohang-Ndong et al. (Engohang-Ndong et al., Mol. Micobiology, 2004, 51(1),'175-188)에 의해 밝혀졌다. ethA 유전자의 발현은 인접한 유전자의 조절하에 놓인다: ethR 유전자. ethR 유전자는 단백질, EthR을 코딩하며, 이는 ethA 유전 자 서열의 업스트림에 있는 목표 DNA 서열에 결합한다. ethA 유전자 프로모터에 결합하자마자, EthR 단백질은 이 유전자의 전사 억제자로서 활동한다. 유전적으로 ethR 유전자를 불활성화시킴으로써, ethA 전사의 비-억제(non-repression)로 인한 에티온아미드에 대한 마이코박테리아의 과민성(hypersensitivity)이 관찰되었다.
ETH는 마이코박테리아 세포벽의 필수 구성성분인 미콜릭 산(mycolic acid)의 생합성을 크게 억제하는 것으로 알려진 항생물질이다. 그 예상 목표는 효소, enoyl-AcpM 환원제(InhA)이다. 그러나, 치료상 효율성 있는 용량의 투여, 일반적으로 10mg/kg/일은 간독성, 정신 손상(정신병, 불안, 우울), 장기능 장애 및 시각 및 청각 손상과 같은 부작용을 낳기도 한다(Reynolds JEF et al., 1989, Martindale, the extra pharmacopoeia, 29th ed. London, The Pharmaceutical Press, 562-563). 그러나, 그 용도는 1차-라인 항생물질에 저항성있는 M.tuberculosis 균주의 감염으로 인해 재발된 환자를 치료하거나, 클로파지민(clofazimine)을 대체하는 것으로써, 나종성 나병(lepromatous leprosy) 환자를 치료하기 위해, 개발도상국에서 흔히 사용된다.
따라서, ETH의 용량을 낮추는 것은 그 부작용을 줄임과 동시에 치료 효율을 유지하거나, 향상시키기 위한 기술적 해결책을 개발하는데 특정 잇점이 있다.
이러한 목표를 가지고, 이미 이를 특정 화합물과 결합시킴으로써, ETH의 활성을 강화시키는 것을 계획해 왔다. 따라서, 국제출원 WO 2005-/047 538은 EthR 억제물질(repressor)의 억제자(inhibitor)를 밝히는 과정 및 이러한 효과를 가지는 화합물을 기술한다. 이 화합물의 활성은 또한 논문에서 Frenois F. et al., Molecular Cell, 2004, 16, 301-307에 의해 연구되었다. 그러나, 탄소 사슬의 길이를 고려해 볼 때, 헥사데실 옥타노에이트는 매우 낮은 생물학적 이용가능성을 갖는 화합물이다. 더욱이, 살아있는 마이코박테리아에서는 활성이 없다.
또한, EthA에 의한 프로드러그의 활성 경로는 최근 티아세타존(thiacetazone)(Qian L, et al., Chem. Res. Toxicol. 2006, 19, 443-449) 및 간접적으로 이속실(isoxyl)(DeBarber AE, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 9677-82)로 예시되어 왔다. EthA 활성 경로를 방해할 수 있는 어떤 화합물도 따라서, 이러한 프로드러그의 활성이 강화되도록 하여야 한다.
본원의 발명가는 또한 헥사데실 옥타노에이트 보다 제조하기 쉬운 화합물을 제공하고, 그 활성을 강화하기 위해 ETH와 결합하여 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목표로 설정하였다. 이러한 종류의 약제는 본 발명의 목적을 형성하는 화합물 뿐만 아니라, 적어도 ETH만 포함하는 약제의 효율과 동일한 효율을 유지하는 동시에 더 적은 용량의 ETH를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적은 이하에 기술될 박테리아 및 마이코박테리아의 감염을 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있는 화학식(1)의 화합물에 의해 달성된다.
도 1은 화학식(I-3)의 화합물에 의한 ETH 활성을 강화시키는 효과를 보여주는 것이다.
도 2는 12B 배지내의 Bactec®460 robot에 대한 액체 배지에서 RIA 탐지 방 법에 따라 평가된 화합물(I-1)의 에티온아미드-강화 효과를 보여주는 것이다.
본 발명의 제 1 주제는 하기 화학식(I)의 하나 이상의 화합물의 박테리아 감염 및 바람직하게는 마이코박테리아 감염을 예방 및/또는 치료를 위한 약제(medicament)로써의 용도이다:
상기에서:
- 단위 A는 하나 이상의 공유 결합을 통하여 L과 연결되어 있으며, 또한 하기 화학식(II)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:
- 화살표는 L에 X₁을 결합시키는 공유 결합의 접근 지점을 지시하고 있으며, 상기 결합은 그룹 X₁의 하나 이상의 탄소 원자 및 그룹 L의 탄소, 질소 또는 산소 원자를 포함하며,
- n 은 0 또는 1의 정수이며.
- n = 1일 때, X₁는 C₂-C5알킬 사슬로부터 선택된 그룹을 나타낸다; 이것은 그룹 X₁의 탄소원자가 -NH-에 X₁을 연결시키는 공유 결합에 참여하는 것으로 이해되며,
- n = 0 일 때 , X₁는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 및 테트라하이드로피리딘으로부터 선택된 사이클릭 모노질소 또는 디질소 그룹을 나타내며, 이것은 그룹 X₂에 X₁을 연결시키는 공유 결합이 그룹 X₁의 링 질소 원자를 포함하는 것으로 이해되며;
- X₂는 하기 화학식 (IIIa) 내지 (IIIc)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:
o 화살표는, n = 1 일 때 X₂ 및 -NH- 사이 또는 n = 0 일 때 X₂ 및 X₁ 사이의 공유 결합의 접근 지점을 표시하며,
o X₃는 O 또는 S이며,
o Y는 그룹 -(T)p(CH₂)m-R₁을 나타낸다. 상기에서:
* p 및 m은 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이며;
* T는 O, NH 및 CH₂로부터 선택된 것이며; 또한
* R₁ 은 수소 원자; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼; 선형 또는 가지형 C ₂-C₄ 할로알킬 래디칼; C₂-C₄ 알켄 래디칼; C₂-C₄ 알킨 래디칼; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 래디칼; (C₂-C₄)알킬카르복실릭 그룹; 시아노 그룹; C₁- C₄ 알킬 래디칼 또는 메틸렌 가교로 택일적으로 치환된 포화 또는 불포화 C₃-C6 하이드로 탄소계 래디칼; 아지도 그룹; 벤질옥시 그룹; 할로겐 원자 및 아미노, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬, C₁- C₄ 알콕시 또는 시아노 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 택일적으로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족 링; 또는 위치 4에서, 트리메틸실릴 그룹 또는 하기 화학식(IV)의 화합물로부터 선택된 화합물로 비치환 또는 치환된 트리아졸 링이다:
상기에서:
* 화살표는 공유 결합을 통해서 X₂에 화합식(IV)의 화합물을 접근하는 지점을 표시하며,
* R₂ 및 R₃는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 바람직하게는 염소, 요오드 및 불소로부터 선택된 할로겐 원자, C₁- C₄ 알킬 그룹 또는 니트로그룹을 나타내며; R₂ 및 R₃이 인접할 때, 이들은 또한 메틸렌디옥시그룹 또는, 그들이 결합되어 있는 벤젠 링의 탄소원자와 함께 6-원 탄소계 또는 헤테로 탄소계 링을 형성할 수 있으며, 상기 링은 디(C₁- C₄)알킬아미노 래디칼 또는 트리플루오로아세 틸 래디칼로 선택적으로 치환될 수 있으며;
- 단위 B는 하나 이상의 공유 결합을 통해 L에 연결되어 있으며, 이들은 방향족 탄화수소계 링, 다방향족 탄화수소계 링, S, O 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로 방향족 링, 포화 또는 불포화 C₃-C7 탄화수소계 링, 포화 또는 불포화 C₃-C7 헤테로사이클, 및 벤조티아졸릴 그룹; 상기 링 및 상기그룹은 할로겐 원자, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알콕시 래디칼, 메틸렌디옥시그룹, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알콕시 래디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체 및 하나 또는 2 개의 벤질 그룹으로 비치환 또는 치환된 아미노 그룹으로 비치환 또는 치환 가능하며;
- L은 단위 A 및 B 사이의 결합을 제공하는 그룹을 나타내며, 또한 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5-원 헤테로사이클로부터 선택되며,
이것은 R₁이 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 그룹이고, p = 1 일 때,
T는 NH 및 CH₂로부터 선택되는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, 하기의 정의(definitions)가 적용된다:
- 방향족 링: 컨주게이트된 pi 결합을 가진 평평한 링 화합물이며, 각각이 링 원자는 p 오비탈을 포함하며, 상기 p 오비탈은 오버래핑되며,
- 다방향족 링(polyaromatic ring): 2 이상의 상기 정의된 방향족의 융합(fusion)으로부터 생긴 사이클릭 화합물.
- 할로겐 원자: 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 원자
n = 1 이며, X₁가 C₂-C5 알킬 사슬을 나타낼 때, 이러한 사슬은 바람직하게는 에탄, 프로판, 부탄및 펜탄 사슬이다.
X₂가 그룹 화학식(IIIa)일 때, 이러한 그룹은 바람직하게는 상기에서 X₃는 O, Y는 그룹 -(T)q(CH₂)m-R₁, 상기에서, p = 0, m = 1 및 R₁ 은 아지도 또는 하나이상의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 티오페닐 그룹이다.
상기 화학식(II)의 그룹은 하기의 화합물로부터 이루어진 것일 수 있다.
상기에서:
- n = 1, X₁는 C₂-C5 알킬 사슬 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S를 나타내며, Y는 (T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 1 및 T는 산소 원자, m = 1 및 R₁ 은 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼을 나타낸다;
- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피롤리딘 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 (T)p(CH₂)m-R₁ 그룹, 상기에서, p = 1 및 T는 산소 원자, m = 0 및 R₁는 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼을 나타낸다;
- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에 서, p = 0, m = 1 및 R₁는 아지도 그룹, 시아노 그룹 또는 헤테로 방향족 링, 바람직하게는 티오펜 또는 트리아졸을 나타낸다;
- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 0 또는 1, T = CH₂, m = 1 및 R₁ 은 포화 C₃-C7 탄화수소계 링을 나타낸다;
- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 0, m = 0 및 R₁는 t-부틸옥시 래디칼 또는 벤질옥시 그룹을 나타낸다;
- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진, 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 의 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 0 또는 1, m = 1 및 R₁ 은 화학식(IV)의 화합물로 치환된 트리아졸 링이다. 상기에서:
i) R₂ 및 R₃는 수소 원자를 나타내며,
ii) R₂는 수소 원자 및 R₃는 할로겐 원자 또는 메틸 래디칼, 바람직하게는 술폰아미드 기에 대해 파라 위치에 있으며,
iii) R₂는 술폰아미드 기에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있는 니트로 그룹이며, 또한 술폰아미드 기에 대해 파라위치에 있는 R₃는 수소 또는 할로겐 원자를 나타낸다;
iv) 오르토 및 메타 위치에 있는 R₂ 및 R₃는 디메틸아미노그룹으로 택일적으로 치환된 벤젠링을 형성한다;
v) 메타 및 파라 위치에 있는 R₂ 및 R₃는 피페리디노 링을 형성하며, 상기에서 질소 원자는 트리플루오로아세틸 래디칼로 치환된다.
상기 단위 B가 방향족 탄화수소계 링일 때, 상기 링은 바람직하게는 페닐 및 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐로부터 선택 및/또는 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 메틸 옥시, 디벤질아미노 및 메틸렌디옥시 그룹으로부터 선택된다.
상기 단위 B가 헤테로사이클일 때, 상기 링은 바람직하게는 티오펜, 퓨란, 피리딘, 아미노티아졸 및 벤조티아졸 링으로부터 선택된다.
상기 단위 B가 포화 탄화수소계 링일때, 그것은 바람직하게는 사이클로프로판을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 상기 단위 B는 바람직하게는 페닐, 티오페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4'-t-부틸페닐, 4'-트리플루오로메틸페닐, 2',3'-메틸렌디옥시페닐, 4'-플루오로 페닐, 2'-메틸-3'-클로로 페닐, 2'-트리플루오로메틸-5'-플루오로 페닐, 2'-트리플루오로메틸옥시페닐, 2',5'-디플루오로 페닐, 2'-클로로 페닐, 2'-메틸 옥시페닐, 사이클로프로파닐 및 벤조티아졸릴 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특별히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단위 B는 티오페닐, 페닐, 플루오로 페닐, 아미노티아졸릴, 벤조티아졸릴및 2-피리딜 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, L이 불포화 5-원 헤테로사이클을 나타낼 때, 상기 화합물은 바람직하게는 옥사디아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피롤, 테트 라졸, 퓨란, 티오펜, 피라졸 및 티아졸 링으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용된 화학식(I)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택될 수 있다.
a) 하기 화학식(I-a)에 대응되는 화합물:
상기에서, 단위 B는 하기의 화학식 (B-1) 내지 (B-21)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
b) 하기 화학식(I-b)에 대응되는 화합물:
상기에서, X₁은 하기 화학식 (X₁-1) 내지 (X₁-4)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
c) 하기 화학식(I-c)에 대응되는 화합물:
상기에서, X₁는 하기 화학식 (X₁-5) 내지 (X₁-10)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
d) 하기 화학식(I-d)에 대응되는 화합물:
상기에서:
- 단위 B는 티오페닐, 페닐, 아미노티아졸릴, 벤조티아졸릴 또는 2-피리딜 그룹이다.
- L 은 하기 화학식 (L1) 내지 (L-25)의 링으로부터 선택된 헤테로 사이클이다:
- q 은 0 또는 1의 정수, 및
- Z₁은 탄소 또는 질소 원자를 나타내며, 이것은 Z₁이 탄소 원자일 때, q = 0으로 이해되며;
e) 하기 화학식(I-e)에 대응되는 화합물:
상기에서, X₂는 하기 그룹 (X₂-1) 내지 (X₂-23) 으로부터 선택된 것이다: :
상기 화학식(I-d)의 화합물 중에서, 상기 단위 B가 티오페닐그룹인 경우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택된 것일 수 있다:
- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(하기 실시예 2의 화학식 (I-1)로 표시);
- 2-아지도-1-[4-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 14);
2-아지도-1-[4-(3-피리드-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 13);
- 2-아지도-1-4-[3-(3-트리플루오로메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일] 피페리드-1-일에타논(화합물 6);
- 2-아지도-1-4-[3-(3-피리드-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일] 피페리드-1-일]에타논;
- 2-아지도-1-4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일] 피페리드-1-일]에타논;
- 2-아지도-1-4-[3-(2,5-디플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 7);
- 2-아지도-1-4-[3-(2-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 11);
- 2-아지도-1-4-[3-(2-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 10);
- 2-아지도-1-[4-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 4);
10- 2-아지도-1-4-[3-(3-트리플루오로메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;
- 2-아지도-1-4-[3-(4-tert-부틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 9);
- 2-아지도-1-4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 8);
- 2-아지도-1-[4-(3-벤조 [1,3]디옥솔-5-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 12);
- 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 2);
15- 2-아지도-1-4-[3-(4-플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 5);
- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 3);
- 2-아지도-1-[4-(3-(6-메톡시벤조 티아졸-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 15);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논(하기 실시예 3에서 화학식 (I-2)로 표시);
- 4-(3-티오펜-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-(3-사이클로프로필[1,2,4-]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-(3-피리드-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(3-클로로 -2-메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1- 카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-(3-피리드-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산 카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(2,5-디플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(2-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(2-클로로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-(3-페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(3-트리플루오로메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(4-tert -부틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-(3-벤조 [1,3]디옥솔-5-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(4-플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 3-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 2-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- 4-[3-(6-메톡시벤조 티아졸-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;
- [2-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)에틸]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;
- [3-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)프로필]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;
- [4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)부틸]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;
- [5-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)펜틸]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;
- 4-아이오도-N-(1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)벤젠술폰아미드의 t-부틸 에스테르(하기 실시예 4에서 화학식 (I-4)로 표시);
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르(하기 실시예 5에서 화학식 (I-5)로 표시);
- 4-(5-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르(하기 실시예 6에서 화학식 (I-6)로 표시);
- 4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르(하기 실시예 7에서 화학식 (I-7)로 표시);
- 하기 화학식(I-8)의 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-9)의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀼놀린-7-술포닉 산 (1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)아미드:
- 하기 화학식(I-10)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-11)의 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-12)의 2-아지도-1-[4-(5-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페라진-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-13)의 1-[4-(5-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페라진-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-14)의 2-아지도-1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피 페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-15)의 1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-16)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-17)의 1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-18)의 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-19)의 1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 알릴릭 에스테르;
2-페녹시 -1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 45);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 23);
- 3-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 34);
- 3,3-디메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온(화합물 26);
- 2-티오펜-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 43);
- 3-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온(화합물 24);
- 4-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜탄-1-온(화합물 25);
- 2-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 40);
- 2-사이클로프로필-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 33);
- 3-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 38);
- 2-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 41);
- 3-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온 (화합물 42);
- 2-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 37);
- 2-사이클로펜트-2-에닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 36);
- 2-(4-메틸사이클로헥실)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 39);
- 3-tert-부톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 30);
- 2-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 35);
- 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온(화합물 27);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-엔-1-온(화합물 20);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-인-1-온(화합물 21);
- 3-옥소-3-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로피오니트릴(화합물 22);
- 2-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화 합물 28);
- 3-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 29);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 17);
- 4-옥소-4-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부티르산(화합물 31);
- 5-옥소-5-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜타노익 산(화합물 32);
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드(화합물 48);
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카보티오닉 산 페닐아미드(화합물 49);
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 티오펜-2-일아미드(화합물 50);
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카보티오닉 산 사이클로프로필아미드(화합물 52);
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 사이클로프로필아미드(화합물 51);
- 1-페닐메탄술포닐-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘(화합물 53);
- 1-(티오펜-3-술포닐)-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘;
- 페닐[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]메타논(화합물 54);
- 2-티오펜-3-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]트리아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 60);
- 1-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-티오펜-2-일-에타논(화합물 58);
- 3-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-3-옥소-프로피오니트릴(화합물 59);
- 2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;
- 1-4-[3-(2-아미노티아졸-5-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-사이클로프로필에타논;
- 2-사이클로프로필-1-4-[3-(3-디벤질아미노페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 57);
- 2-(1H-테트라졸-5-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 61);
- 2-(2-클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 62);
- 2-(2,6-디클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드- 1-일]에타논(화합물 63); 및
- 2-피리드-4-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 64);
상기에서 정의된 화학식(I)의 화합물은 특히 결핵, 나병 또는 비전형적인 마이코박테리아 감염을 예방 및/또는 치료에 효과적이다.
결과적으로, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 약제(medicamant)는 결핵, 나병 또는 비전형적인 마이코박테리아 감염을 예방 및/또는 치료를 위해 의도되었다.
본 발명에 따라 사용된 화학식(I)의 화합물은 미아코박데리아의 스트레인에 대하여 항생물질 에티온아미드의 활성을 강화(potentiate)시키며, 동시에 헥사데실 옥카노에이트보다 제형화하기가 훨씬 쉬운 성질을 가지고 있다.
결과적으로, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식(I)의 화합물은 EthA 효소 경로를 통해 활성을 가질 수 있는 항생물질로부터 선택된 하나 이상의 항생물질을 더 포함하는 약제의 제조를 위해 사용된다.
이러한 경우, 상기 항생물질은 바람직하게는 에티온아미드, 프로티온 아미드, 이속실 및 티아세타존으로부터 선택된다.
상기에서 정의된 화학식(I)의 화합물은 마이코박테리아 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 혼입(incorporate) 될 수 있다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 화학식(I)의 화합물의 주요 유효 성분, 하 나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 EthA 효소 경로를 통해 활성을 가질 수 있는 하나 이상의 항생물질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 경우, 상기 항생 물질은 바람직하게는 에티온아미드, 프로티온 아미드, 이속실 및 티아세타존로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 상기에서 정의된 화학식(I)의 화합물은 바람직하게는 단위 복용량(unit doses)이 약 1m g 내지 1g 의 투여를 가능하게 하는 양에서 사용된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, EthA 효소 경로를 통해 활성화되는 항생은 WHO(WHO, tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2003; WHO/CDS/TB2003.313.), 국가 또는 비정부 건강 단체(health organizations), 또는 유력한 약학 실험실에서 통상적으로 추천하는 복용량과 동일하거나 미만의 단위 복용량의 투여를 가능하게 하는 양으로 사용된다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식(I)의 화합물은 사용되는 항생물질의 유효 복용량이 2 내지 100배의 범위에서 감소가 가능하도록 하는 유리한 점이 있다. ETH와 조합의 경우에서, 본 발명에 따라 사용되는 화학식(I)의 화합물은 특히, 유효 복용량이 2 내지 50배의 범위에서 감소되도록 할 가능성이 있다.
화학식 (I)의 화합물이 화학식(I-3)의 화합물일 때, 이러한 배수가 약 10배이며; 화학식 (I)의 화합물이 화학식(I-1) 일 때는, 이러한 배수가 약 10배 내지 20배이며; 화학식 (I)의 화합물이 화합물 33일 때, 이러한 배수가 약 20배이며; 화학식 (I)의 화합물이 화합물 43일 때, 이러한 배수가 약 40배이며: 화학식 (I)의 화합물이 화합물 20일 때, 이러한 배수가 약 20배이며, 화학식 (I)의 화합물이 화합물 22일 때, 이러한 배수가 약 10배이다.
본 기술의 당업자는 하나이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 약학적 조성물의 투여 경로의 기능을 위해 선택할 것이다.
말할 필요도 없이, 본 기술의 당업자는 사용되는 부형제가 본 발명에 따른 조성물과 연관된 본래적인 성질과 양립가능한 것인지 확인하게 될 것이다.
덧붙여서, 약제(medicament)의 형태 또는 약학적 조성물의 형태(예컨대, 솔루션, 서스펜션, 에멀션, 정제, 겔 캡슐, 좌약(suppositories), 등)는 투여 경로 선택에 달려 있을 것이다.
따라서, 본 발명을 위해, 약제 또는 약학적 조성ㅁ룽는 어떠한 적당한 경로를 통해 투여 될 수 있으며, 예컨대, 경구(oral), 항문(anal), 국소(local), 침투성(systemic), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular) 또는 점막(mucosal) 경로, 또는 택일적으로 패취, 또는 다른 캡슐화된 형태(encapsulated form) 또는 이모빌라이즈(immobilized on), 리포좀, 미립자(microparticulate), 마이크로캡슐등의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적당한 부형제는 제한이 없으나, 특히 탈크, 락토즈, 녹말, 및 이들의 유도체, 셀룰로오조 및 이들의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴릭 산 폴리머, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 동물 지방, 식물 지방 또는 합성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 안정제(stabilizers), 보존제, 항산화제, 습윤제, 안티케이킹제(anticaking agenst), 분산제, 에멀젼화제, 향미 증진제(flavor enhancers), 침투제, 용해제등을 포함한다.
약제 및 약학적 조성물의 제형화 및 투여에 대한 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에도 고려하고 있으며, 본 기술의 당업자는 특히 "Remington’s Pharmaceutical Sciences"의 최신판을 특히 참조할 수 있다.
덧붙여서, 본 발명은 또한 상기 기재된 하나 이상의 화학식(I)의 화합물의 주요 유효 성분 및 특히 ETH, 프로티온 아미드, 이속실 및 티아세타존로부터 선택된 하나 이상의 항생 물질을 포함하며, 일반적인 항 결핵, 항 나병 또는 항 마이코박테리아 치료(therapy)에 있어서 조합 제품(combination product) 사용시, 장기간에 걸쳐(over time), 동시(simultaneous)에 사용, 분리되어(separate) 사용 또는 연속적으로(sequential) 사용하기 위한 제품(product)에 관한 것이다.
상기 기재한 화학식(I)의 화합물은 본래(per se) 신규하며, 이러한 점에서, 본 발명의 또 다른 주제를 포함한다.
이러한 화합물이 하기 화학식(I’)이다.
A'-L'-B' (I')
상기에서:
- 단위 A'는 하나 이상의 공유 결합을 통하여 L'과 연결되어 있으며, 또한 하기 화학식(II')의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:
- 화살표는 L'에 X₁'을 결합시키는 공유 결합의 접근 지점을 지시하고 있으며, 상기 결합은 그룹 X₁'의 하나 이상의 탄소 원자 및 그룹 L'의 탄소, 질소 또는 산소 원자를 포함하며,
- n' 은 0 또는 1의 정수이며.
- n' = 1일 때, X₁'는 C₂-C5알킬 사슬로부터 선택된 그룹을 나타낸다; 이것은 그룹 X₁'의 탄소원자가 -NH-에 X₁'을 연결시키는 공유 결합에 참여하는 것으로 이해되며,
- n' = 0 일 때 , X₁'는 피페리딘, 피페라진 및 테트라하이드로피리딘으로을 나타내며, 이것은 그룹 X₂에 X₁'을 연결시키는 공유 결합이 그룹 X₁'의 링 질소 원자를 포함하며, X₁'이 피페리딘 또는 피페라진일 때, X'₁ 및 L' 사이의 결합은 결합 1 → 4로 이해되며;
- X'₂는 하기 화학식 (III'a) 내지 (III'b)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:
o 화살표는, n' = 1 일 때 X'₂ 및 -NH- 사이 또는 n' = 0 일 때 X'₂ 및 X'₁ 사이의 공유 결합의 접근 지점을 표시하며,
o X'₃는 O 또는 S이며,
o Y'는 그룹 -(T')p'(CH₂)m-R'₁을 나타낸다. 상기에서:
* p' 및 m'은 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이며;
* T'는 O, NH 및 CH₂로부터 선택된 것이며; 또한
* R'₁ 은 수소 원자; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼; 선형 또는 가지형
C₂-C₄ 할로알킬 래디칼; C₂-C₄ 알켄 래디칼; C₂-C₄ 알킨 래디칼; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 래디칼; (C₂-C₄)알킬카르복실릭 그룹; 시아노 그룹;
C₁- C₄ 알킬 래디칼 또는 메틸렌 가교로 택일적으로 치환된 포화 또는 불포화
C₃-C6 하이드로 탄소계 래디칼; 아지도 그룹; 벤질옥시 그룹; 할로겐 원자 및 아미노, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬, C₁- C₄ 알콕시 또는 시아노 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 택일적으로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족 링; 또는 위치 4에서, 트리메틸실릴 그룹 또는 하기 화학식(IV')의 화합물로부터 선택된 화합물로 비치환 또는 치환된 트리아졸 링이다:
상기에서:
* 화살표는 공유 결합을 통해서 X'₂에 화합식(IV')의 화합물을 접근하는 지점을 표시하며,
* R'₂ 및 R'₃는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 바람직하게는 염소, 요오드 및 불소로부터 선택된 할로겐 원자, C₁- C₄ 알킬 그룹 또는 니트로그룹을 나타내며; R₂ 및 R₃이 인접할 때, 이들은 또한 메틸렌디옥시그룹 또는, 그들이 결합되어 있는 벤젠 링의 탄소원자와 함께 6-원 탄소계 또는 헤테로 탄소계 링을 형성할 수 있으며, 상기 링은 디(C₁- C₄)알킬아미노 래디칼 또는 트리플루오로아세틸 래디칼로 선택적으로 치환될 수 있으며;
- 단위 B'는 하나 이상의 공유 결합을 통해 L'에 연결되어 있으며, 이들은 방향족 탄화수소계 링, 다방향족 탄화수소계 링, S, O 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C5헤테로 방향족 링, 피리드-2-일, 포화 또는 불포화 C₃-C7 탄화수소계 링, 포화 또는 불포화 C₃-C7 헤테로사이클, 및 벤조티아졸릴 그룹; 상기 링 및 상기그룹은 할로겐 원자, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알콕시 래디칼, 메틸렌디옥시그룹, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알콕시 래디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체 및 하나 또는 2 개의 벤질 그룹으로 비치환 또는 치환된 아미노 그룹으로 비치환 또는 치환 가능하며;
- L'은 단위 A' 및 B' 사이의 결합을 제공하는 그룹을 나타내며, 또한 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5-원 헤테로사이클로부터 선택되며,
이것은 R₁이 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 그룹이고, p = 1 일 때,
T는 NH 및 CH₂로부터 선택되는 것으로 이해된다.
n‘ = 1 이며, X’₁는 C₂-C5 알킬 사슬일 때, 이러한 사슬은 바람직하게는 에탄, 프로판, 부탄및 펜탄 사슬이다.
X'₂가 그룹 화학식(III'a)일 때, 이러한 X’₃는 바람직하게는 O, Y’는 그룹 -(T')q'(CH₂)m-R'₁, 상기에서, p' = 0, m' = 1 및 R'₁ 은 아지도 또는 하나이상의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 티오페닐 그룹을 나타낸다.
상기에서 화학식(II')의 그룹 중에서, 하기의 화합물로부터 선택된 것일 수 있다.
상기에서:
- n' = 1, X'₁는 C₂-C5알킬 사슬 및 X'₂는 화학식(III'a)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X'₃는 O 또는 S를 나타내며, Y'는 (T')p'(CH₂)m-R'₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p' = 1 및 T는 산소 원자, m' = 1 및 R'₁ 은 선형 또는 가지형 C₂- C₄ 알킬 래디칼을 나타낸다;
- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a)의 그룹이며, 상기에서 X’₃는 O 또는 S, Y’ 는 그룹 (T’)p‘-(CH₂)m’R’₁이며, 상기에서 p’ = 0, m’ = 1 및 R’₁는 아지도 그룹, 시아노 그룹 또는 헤테로 방향족 링, 바람직하게는 티오펜 또는 트리아졸이며;
- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a) 의 그룹이며, 상기에서 X’₃은 O 또는 S, Y’는 그룹 -(T’)p’(CH₂)m’-R’₁ 이며, 상기에서 p’= 1 및 T = CH₂, m’ = 1 및 R’₁ 는 포화 C₃-C7 탄화수소계 링;
- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a)의 그룹이며, X’₃는 O 또는 S, Y’는 그룹 -(T’)p’(CH₂)m’-R’₁이며, 상기에서 p’= 0, m’ = 0 및 R’₁ 는 벤질옥시 그룹;
- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a)의 그룹이며, 상기에서 X’₃는 O 또는 S, Y’는 그룹 -(T’)p’(CH₂)m’-R’₁이며, 상기에서 p’ = 0 또는 1, m’ = 1 및 R’₁ 는 상기 화학식(IV’)의 화합물로 치환된 트리아졸 링:
i) R'₂ 및 R'₃는 수소 원자를 나타내며,
ii) R'₂는 수소 원자 및 R'₃는 할로겐 원자 또는 메틸 래디칼, 바람직하게는 술폰아미드 기에 대해 파라 위치에 있으며,
iii) R'₂는 술폰아미드 기에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있는 니트로 그룹이며, 또한 술폰아미드 기에 대해 파라위치에 있는 R'₃는 수소 또는 할로겐 원자를 나타낸다;
iv) 오르토 및 메타 위치에 있는 R'₂ 및 R'₃는 디메틸아미노그룹으로 택일적으로 치환된 벤젠링을 형성한다;
v) 메타 및 파라 위치에 있는 R'₂ 및 R'₃는 피페리디노 링을 형성하며, 상기에서 질소 원자는 트리플루오로아세틸 래디칼로 치환된다.
상기 단위 B'가 방향족 탄화수소계 링일 때, 상기 링은 바람직하게는 페닐 및 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐로부터 선택 및/또는 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 메틸 옥시, 디벤질아미노 및 메틸렌디옥시 그룹으로부터 선택된다.
상기 단위 B'가 헤테로사이클일 때, 상기 링은 바람직하게는 티오펜, 퓨란, 2-피리딘, 아미노티아졸 및 벤조티아졸 링으로부터 선택된다.
상기 단위 B'가 포화 탄화수소계 링일 때, 그것은 바람직하게는 사이클로프로판이다.
본 발명에 따르면, 상기 단위 B'는 바람직하게는 페닐, 티오페닐, 푸릴, 2-아미노-(1-3)티아졸-5-일, 피리드-2-일, 4'-t-부틸페닐, 4'-트리플루오로메틸페닐, 2’,3'-메틸렌디옥시페닐, 4'-플루오로 페닐, 2'-메틸-3'클로로 페닐, 2'-트리플루오로메틸-5’플루오로 페닐, 2'-트리플루오로메틸옥시페닐, 2’,5'-디플루오로 페닐, 2'-클로로 페닐, 2'-메틸 옥시페닐, 사이클로프로파닐 및 벤조티아졸릴그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따라, 상기 단위 B‘는 티오페닐, 페닐, 플루오로 페닐, 아미노티아졸릴, 벤조티아졸릴 및 피리드-2-일 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, L‘이 불포화 5-원 헤테로사이클을 나타낼 때, 상기 화합물은 옥사디아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피롤, 테트라졸, 퓨란, 티오펜, 피라졸 및 티아졸 링으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용된 화학식(I‘)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택될 수 있다:
a) 하기 화학식(I'-a)에 대응되는 화합물:
상기에서 단위 B‘는 하기 화학식 (B’-1) 내지 (B’-11) 및 (B’-14) 내지 (B’-21)의 그룹으로부터 선택된 것이다 :
b) 하기 화학식(I’-b)에 대응되는 화합물:
상기에서 X’₁는 하기 화학식 (X₁'-1) 내지 (X₁'-4)의 그룹으로부터 선택된 것이다 :
:
c) 하기 화학식(I’-c)에 대응되는 화합물:
상기에서 X’₁는 하기 화학식 (X₁’-8) 내지 (X₁’-10)의 그룹으로부터 선택된 것이다 :
d) 하기 화학식(I’-d)에 대응되는 화합물:
:
상기에서:
- 단위 B’는 티오펜, 페닐, 아미노티아졸, 벤조티아졸 또는 2-피리딘 링,
- L'는 하기 화학식 (L'-1) 내지 (L'-25)의 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이다
:
- q’는 0 또는 1의 정수,
- Z’1는 탄소 또는 질소 원자, 이것은 Z’1이 탄소 원자일 때, q’ = 0인 것으로 이해되며;
e) 하기 화학식(I’-e)에 대응되는 화합물:
상기에서 X₂’는 하기 화학식 (X₂’-1) 내지 (X₂’-23)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기 화학식(I’-d)의 화합물 중에서, 단위 B’는 티오페닐 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식(I’)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택될 수 있다:
- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(하기 실시예2에서 화학식 (I-1)로 표시);
- 2-아지도-1-[4-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 14);
- 2-아지도-1-[4-(3-피리드-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 13);
- 2-아지도-1-4-[3-(3-클로로-2-메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 6);
- 2-아지도-1-4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;
- 2-아지도-1-4-[3-(2,5-디플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 7);
- 2-아지도-1-4-[3-(2-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 11);
- 2-아지도-1-4-[3-(2-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 10);
- 2-아지도-1-[4-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 4);
- 2-아지도-1-4-[3-(3-트리플루오로메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드- 1-일에타논;
- 2-아지도-1-4-[3-(4-tert-부틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 9);
- 2-아지도-1-4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 8);
- 2-아지도-1-[4-(3-벤조 [1,3]디옥솔-5-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 12);
- 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 2);
- 2-아지도-1-4-[3-(4-플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논(화합물 5);
- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 3);
- 2-아지도-1-[4-(3-(6-메톡시벤조 티아졸-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 15);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논(하기 실시예 3에서 화학식 (I-2)로 표시);
- 4-아이오도-N-(1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)벤젠술폰아미드(하기 실시예 4에서 화학식 (I-4)로 표시);
- 하기 화학식(I-8)의 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-9)의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀼놀린-7-술포닉 산 (1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)아미드:
- 하기 화학식(I-10)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일-메틸)피페라진-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-14)의 2-아지도-1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-15)의 1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-16)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-17)의 1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-18)의 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-19)의 1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 알릴릭 에스테르;
- 2-페녹시 -1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 45);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 23);
- 3-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 34);
- 3,3-디메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온(화합물 26);
- 2-티오펜-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 43);
- 3-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온(화합물 24);
- 4-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜탄-1-온(화합물 25);
- 2-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피 페리드-1-일]에타논(화합물 40);
- 2-사이클로프로필-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 33);
- 3-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 38);
- 2-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 41);
- 3-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 42);
- 2-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 37);
- 2-사이클로펜트-2-에닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 36);
- 2-(4-메틸사이클로헥실)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 39);
- 3-tert-부톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 30);
- 2-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 35);
- 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일] 부탄-1-온(화합물 27);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-엔-1-온(화합물 20);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-인-1-온(화합물 21);
- 3-옥소-3-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로피오니트릴(화합물 22);
- 2-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 28);
- 3-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온(화합물 29);
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 17);
- 4-옥소-4-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부티르산(화합물 31);
- 5-옥소-5-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜타노익 산(화합물 32);
- 1-페닐메탄술포닐-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘(화합물 53);
- 1-(티오펜-3-술포닐)-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘;
- 페닐[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]메타논(화합물 54);
- 1-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-티오펜-2-일-에타논(화합물 58);
- 3-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-3-옥소-프로피오니트릴(화합물 59);
- 2-티오펜-3-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]트리아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논(화합물 60);
- 2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;
- 1-4-[3-(2-아미노티아졸-5-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-사이클로프로필에타논;
- 2-사이클로프로필-1-4-[3-(3-디벤질아미노페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;
- 2-(1H-테트라졸-5-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;
- 2-(2-클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;
- 2-(2,6-디클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논; 및
- 2-피리드-4-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타 논.
본 발명에 따른 화학식(I’)의 화합물은 본 기술의 당업자에게 잘 알려진 표준 공정과 유사한 합성 공정에 따라 통상적으로 2, 3, 또는 4단계로 쉽게 제조 될 수 있다.
따라서, 화학식(I’)의 화합물에서, 단위 A'는 화학식(II‘) 그룹, 상기에서 n’ = 0, X'₁는 피페리딘을 나타내고, 또한 X₂’ 는 화학식(III'a) 그룹, 상기에서 X₃’는 산소 원자, Y'는 그룹 -(T’)p’(CH₂)m’-R'₁, 상기에서, p’ = 0, m' = 1 및 R'₁는 아지도 그룹을 나타내며, 또한 상기에서 그룹 L‘는 옥사디아졸 링을 나타내고 또한 상기에 기재된 단위 B'는 예컨대, 하기 반응 Scheme A에 기재된 공정에 따라 제조될 수 있다.
제 1 단계에서는, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라 메틸우로니움 테트라 플루오로 보레이트 및 하이드록시 벤조 트리아졸 수화물 존재하에서, 모노-tert-부틸피페리딘-1,4-카르복실산 에스테르를 유기 용매가 있는 용액에서 화학식(V’)와 반응시켜, 이 때 B'는 앞서 기재된 것과 동일한 의미를 가지며, 화학식(VI’)의 화합물을 만들고, 제 2 단계에서는, 염산의 존재하에서 프로텍트를 제거(deprotected)하여 화학식(VII')의 화합물을 만들고, 제 3 단계에서는, 클로로 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민이 존재하는 유기용매에서 반응시켜, 최종적으 로, 제 4 단계에서, 소듐 아자이드 존재하에서 친핵치환(nucleophilic substitution) 반응에 도입하여, 예상되는(expected) 화학식(I’)의 화합물을 생성한다(Poulain R.F. et al., tetrahedron Letters, 2001, 42, 1495-1498 및 Evans M.D. et al., tetrahedron Letters, 2003, 44, 9337-9341).
Scheme A에 기재된 공정에 따르면, 제 1 단계는 바람직하게는 100 내지 120°C에서 수행되며, 또한 유기 용매는 바람직하게는 디메틸포름아미드이다. 제 1 단계에 소요되는 시간은 통상적으로 6 내지 18 시간이다. 제 2 단계는 바람직하게는 반응 용매로 에탄올을 사용하며, 실온에서 수행된다. 제 2 단계에 소요되는 시간은 통상적으로 3 내지 6 시간이다.
화학식(I’)의 화합물을 제조할 수 있는 바, 상기에서 단위 A'는 화학식(II)의 그룹, 상기에서 n’ = 1, X'₁는 화학식 (X₁'-1) 내지 (X₁'-4) 그룹 중 하나 및 X₂' 는 화학식(III'a) 그룹, 상기에서 X₃' 는 산소 원자, Y' 는 그룹 -(T’)p'(CH₂)m'-R'₁, 상기에서 p' = 0, m' = 1 및 R'₁는 아지도 그룹 및 상기에서 그룹 L‘ 는 옥사디아졸 링 및 단위 B ' 는 앞서 기재한 것, 예컨대, 하기의 반응 Scheme B에 기재된 공정에 따를 수 있다:
상기 Scheme A에 기재된 공정 제 1 내지 4 단계에 설명한 바대로 수행하는 경우, 상기 화학식(IX’)의 화합물을 출발물질로 하며, 상기에서 X'₁ 는 상기 기재된 대로 그룹 (X₁'-1) 내지 (X₁'-4) 로부터 선택된다.
화학식(I’)의 화합물을 제조할 수 있는 바, 상기에서 단위 A'는 화학식(II') 그룹, 상기에서, n’=0, X₁'는 피페리딘 및 X₂'는 화학식(III'a) 그룹, 상기에서 X₃' 는 산소 원자, Y' 는 그룹 -(T’)p'(CH₂)m'-R₁', 상기에서 p' = 0, m' = 1 및 R₁' 는 트리메틸실릴 그룹 또는 화학식(IV’)의 화합물로부터 선택 된 그룹으로 치환된 트리아졸 그룹 및 상기에서 그룹 L'는 옥사디아졸 링 및 단위 B'는 앞서 기재한 것, 예컨대, 하기의 반응 Scheme C에 기재된 공정에 따를 수 있다:
화학식(I'-a)의 화합물이, 상기에서 B' 는 상기에서 기재된 바와 같으며, 화학식(XIII')의 화합물 및 요오드화 구리가 존재하는(상기에서 R₁' 는 상기 기재와 동일한 의미를 가지며) 아세토나이트릴 용액에서, 반응하여 예상되는 화학식(I’)의 화합물을 얻는다 (Krasinski, A. et al ., J. Am. Chem. Soc., 2005; 127(18), 6686-6692).
화학식(I’)의 화합물을 제조할 수 있는 바, 상기에서 단위 A'는 화학식(II')의 그룹, 상기에서 n’ = 0, X₁'는 피페리딘 및 X₂'는 그화학식(III'a) 그룹, 상기에서 X₃' 는 산소 원자, Y' 는 그룹 -(T’)p'-(CH₂)m'-R₁', 상기에서 p' = 0, m' = 1 및 R₁' 는 트리아졸 그룹 및 상기에서 그룹 L‘는 옥사디아졸 링 및 단위 B'는 앞서 기재한 것, 예컨대, 하기의 반응 Scheme D에 기재된 공정에 따를 수 있다:
상기 화학식(I’)의 특별한 화합물에 따르면, 상기에서 B' 는 앞서와 동일한 의미이며, 테트라 부틸암모늄 플루오라이드가 존재하는 테트라하이드로퓨란이 있는 용액에서 반응하여 화학식(I’)의 예상되는 화합물을 얻는다.
합성이 완료되었을 때, 화학식(I’)의 화합물은 필요하다면 본 기술의 당업자가 잘 아는 방법에 따라 정제될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 상기 기재한 화학식(I’)의 하나 이상의 화합물의 주요 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
앞서의 주제 이외에도, 본 발명은 또한 하기에서 설명할 다른 주제들을 포함할 수 있는데, 화학식(I)의 화합물의 합성 실시예, 화학식(I)의 화합물에 의해 ETH 활성을 강화시키는 효과를 입증하는 실시예 및 아가 겔에서 M. tuberculosis 마이코박테리아를 접종 및 배양하여, 화학식(I-3)의 화합물 20 nml이 선택적으로 결합한 ETH 복용량(dose) (2 또는 4 μg)의 존재 유무에 따른 기능을 보여주는 3개의 페트리 디쉬 사진 첨부 도면에 관한 것이다.
그러나, 이들 실시예는 본 발명의 주제를 예시하기 위한 목적으로 기재되었는 바, 이들에 의해 본 발명이 제한되어서는 안된다.
실시예
1: 4-(3-티오펜-2-일-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르(화학식(I-3)의 화합물)의 합성
1) 제 1 단계:
N
-
하이드록시
티오펜-2-
카르복사미딘의
합성
소듐에톡사이드 용액(에탄올에서 21중량%, 64.9ml, 0.174 mol, 1.1eq.), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(12.1 g, 0.174 mol, 1.1eq.) 및 에탄올 (100ml)을 30 분간 리플럭스시켰다. 티오펜-2-카보니트릴 (18.8 g; 0.172 mol; 1eq.)을 첨가 한 후 용액을 18 시간동안 연속해서 리플럭스시켰다. 반응은 막 크로마토그래피(TLC) (50/50 사이클로헥산/펜탄)에 의해 모니터링 되었다. 용액은 감압하에서 증발되었으며 또한 잔여물은 pH 7인 물에서 빻아져서(triturated) 얻어졌다. NaCl로 미리 포화된 수용액 상을 에틸 에테르로 추출하였다(3회). 유기 상 합쳐진 후, MgSO₄를 통해 건조되고, 감압하에서 농축되어 흰색 분말을 생성하였다.
양성자 NMR (DMSO-d6,δ): 9.60 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 4.8 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 3.6 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (brs, 2H).
MS m/z: 143 (M+ + 1).
2) 제 2 단계: 화학식(I-3)의 4-(3-티오펜-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르 합성
2.293 g (1eq.)의 피페리딘-1,4-디카르복실산의 모노-tert-부틸 에스테르, 3.210 g (1eq.)의 O-벤조 티아졸-1-일-N,N,N’,N’- 메틸우로니움 테트라 플루오로 보레이트 (TBTU), 306.2mg (0.2eq.)의 1-하이드록시 벤조 트리아졸 수화물 (HOBT) 및 8.56ml (5eq.)의 에틸디이소프로필아민가 밀봉된 튜브에 있는 50ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 첨가된 후 1 분동안 교반되었다. 그 후 1.422 g (1eq.)의 N-하이드록시 티오펜-2-카르복사미딘을 서스펜션에 첨가하였다. 결과적인 혼합물 실온에서 1 시간동안 및 그 후 110°C에서 6 시간동안 교반되었다. 그 후 DMF는 증발, 및 잔여물은 실리카겔(90/10 사이클로헥산/에틸 아세테이트)위에서 정제되었다. 화학식(I-3)의 화합물이 흰색 고형분 형태로 얻어졌으며, 40 %의 생성량을 보였다.
양성자 NMR (DMSO-d6, δ): 7.85 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 3.8 Hz, J = 1.1 Hz), 7.25 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 13.3 Hz, J = 3.0 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)
MS m/z: 358 (M+ + Na)
하기 화합물은 상기 화학식 (I-3)의 화합물에 대한 상기와 같은 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
- 4-(3-사이클로프로필[1,2,4-]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
MS m/z: 294 (M+ + 1) 및 238 (M+ - 55)
- 4-(3-피리드-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
MS m/z: 331 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.82 (dd, J = 4.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.8 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.8 Hz J = 7.8 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.8 Hz J = 4.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
- 4-[3-(3-
클로로
-2-
메틸페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS m/z: 378 (M+ + 1) 및 322 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.77 (dd, J = 7.9 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ 184.89, 180.66, 168.55, 154.64, 136.09, 131.51, 128.81, 128.27, 126.76, 79.92, 34.41, 29.15, 28.43, 18.10.
- 4-(3-피리드-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
MS m/z: 331 (M+ + 1) 및 231 (M+ -99)
- 4-[3-(2-
플루오로
-5-
트리플루오로메틸페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
MS m/z: 416 (M+ + 1) 및 360 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.37 (dd, J = 6.3 Hz J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 182.47, 165.08, 162.32, 161.58, 155.61, 130.86, 129.50, 118.72, 80.94, 35.48, 30.14, 29.43.
- 4-[3-(2,5-디플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
MS m/z: 366 (M+ + 1) 및 310 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.69 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
- 4-[3-(2-
메톡시페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS m/z: 360 (M+ + 1) 및 304 (M+ - 55)
¹H NMR (DMSO): δ 7.80 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.5 Hz J = 7.5 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.5 Hz J = 7.5 Hz J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
- 4-[3-(2-클로로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
MS m/z: 364 (M+ + 1) 및 308 (M+ - 55)
- 4-(3-
페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS m/z: 330 (M+ + 1) 및 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.07 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 182.29, 169.24, 155.61, 132.15, 129.83, 128.40, 125.00, 80.82, 39.17, 30.17, 29.41. CDCl₃
- 4-[3-(3-
트리플루오로메톡시페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS m/z: 414 (M+ + 1) 및 358 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
- 4-[3-(4-
tert
-
부틸페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS m/z: 386 (M+ + 1) 및 330 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
- 4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
MS m/z: 398 (M+ + 1) 및 342 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.21 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 182.87, 168.30, 155.63, 131.24, 128.80, 126.89, 80.93, 35.55, 30.14, 29.44.
- 4-(3-
벤조
[1,3]
디옥솔
-5-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS m/z: 374 (M+ + 1) 및 318 (M+ - 55)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.56 (dd, J = 8.3Hz J = 1.5Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 182.07, 155.63, 151.10, 124.91, 123.33, 121.66, 109.70, 109.64, 108.45, 102.59, 80.77, 35.48, 30.13, 29.43.
- 4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실산의 t-부틸 에스테르:
¹H NMR: δ = 7.62 (dd, J = 1.68Hz, J = 0.72Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.48Hz, J = 0.72Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.48Hz, J = 1.77Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
MS m/z: 320 (M+ + 1)
- 4-[3-(4-
플루오로
페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일)피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS m/z: 348 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.99 (dd, J = 8.8 Hz J = 3.6 Hz 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz 2H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
- 4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르:
¹H NMR: (CDCl₃): δ = 7.6 (dd, J = 1.8 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.6 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
MS m/z: 336 (M+ + 1)
- 3-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 7.80 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.02 (m, 1H), 2.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)
MS m/z: 336 (M+ + 1)
- 2-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피롤리딘
-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 7.80 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.33 (m, 2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
MS m/z: 322 (M+ + 1)
- [2-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)에틸]
카바믹
산의 t-부틸 에스테르:
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 7.72 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 3.9 Hz, 1H); 4.99 (brs, 1H, NH); 3.59 (t, J = 6 Hz, 2H); 3.06 (t, J = 6 Hz, 2H); 1.37 (s, 9H)
MS m/z: 196 (M+ - 99)
- [3-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)프로필]
카바믹
산의 t-부틸 에스테르:
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 7.70 (dd, J = 3.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.67 (brs, 1H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
MS m/z: 210 (M+ - 99)
- [4-(3-티오펜-2- 일[1,2,4]옥사디아졸 -5-일)부틸] 카바믹 산의 t-부틸 에스테르:
양성자 NMR (DMSO-d6, δ): 7.70 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 4.53 (brs, 1H, NH); 3.11 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 1.35 (s, 9H).
MS m/z: 224 (M+ - 99)
- [5-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
펜틸
]
카바믹
산의 t-부틸 에스테르:
양성자 NMR (DMSO-d6, δ): 7.42 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 4.48 (brs, 1H, NH); 3.06 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.48 (m, 4H); 1.36 (s, 9H).
MS m/z: 238 (M+ - 99)
- 4-[3-(6-
메톡시벤조
티아졸-2-일)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르:
MS: m/z 417 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), δ 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 182.62, 164.49, 159.17, 154.59, 148.07, 145.28, 137.14, 125.36, 117.03, 103.64, 79.94, 55.86, 42.96, 34.72, 29.08, 28.43.
실시예
2: 2-
아지도
-1-[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]
에타논
(화합물 (I-1))의 합성
1) 제 1 단계: 4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리디늄하이드로클로라이드의
합성
11 g 의 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 (32.8 mmol)의 tert-부틸 에스테르를 250ml 라운드 바텀 플라스크에 두고, 66ml의 무수 알코올에 용해시킨 후 디옥산(4N) (10ml)이 존재하는 염산 용액이 첨가되었다. 반응매체가 50°C에서 2 시간 동안 가열되었다. 그 후 용액이 냉각 및 100ml의 디에틸 에테르가 첨가되었다. 그 후 생성물이 여과되어 9.56 g의 베이지 색 파우더를 얻었다.
양성자 NMR (DMSO-d6, δ): 2.00 (qd, J = 11.5 Hz, J = 3.0 Hz, 2H); 2.25 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.0 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 5.0 Hz, 3.70 Hz), 7.78 (dd, J = 3.5 Hz, J = 1.1 Hz), 7.85 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.2 Hz).
MS m/z: 236 (M+ + 1)
2) 제 2 단계: 2-
클로로
-1-[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]
에타논의
합성
상기 168mg (1eq.)의 제 1 단계에서 얻어진 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디 아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드) 및 220 μl (3.1eq.)의 트리에틸아민이 1ml의 디클로로 메탄에 용해 및 -15°C에서 교반되었다. 1ml의 디클로로 메탄 (CH₂Cl₂)이 존재하는 클로로 아세틸 클로라이드 용액(40μl, 1eq.)이 결과적인 서스펜션에 한방울씩 첨가되었다. 결과적인 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반되었다. 그 후 20ml의 디클로로 메탄이 첨가 및 결과적인 유기 상이 3회 50ml의 5% 염산으로 세척 및 MgSO₄을 통해 건조, 여과 및 증발되었다. 2-클로로 -1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논이 흰색 고형분 형태로 얻어졌으며, 생성량은 95 %였다.
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 2.00 (m, 2H); 2.19 (m, 2H); 3.08 (m, 1H); 3.29 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.12 (s, 2H, CH₂); 4.45 (m, 1H); 7.17 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
MS m/z: 312 (M+ + 1)
3) 제 3 단계: 2-
아지도
-1-[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]
에타논의
합성
상기 제 2 단계에서 얻어진 312mg (1eq.)의 2-클로로 -1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논이 아르곤하에서 Schlenck 튜브에서 1ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해되었다. 그 후 91mg (1.4eq.)의 소듐아자이드가 첨가되었다. 그 후 결과적인 서스펜션이 실온에서 18 시간 동안 교반되었다. 그 후 DMF는 감압하에서 증발 및 잔여물은 50ml의 에틸 아세테이트에 취해졌다. 결과적인 유기 상은 20ml의 KHSO4 용액 (0.1 N) 및 20ml의 포화 NaHCO₃ 용액 및 2번 20ml의 염류 용액(brine)으로 세척되었다. 그 후 유기 상은 MgSO₄를 통해 건조, 여과 및 감압하에서 증발되었다. 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논이 반투명 고형분 형태로 얻어졌으며, 생성량은 80 %였다.
양성자 NMR (DMSO-d6, δ): 1.95 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 3.06 (m, 1H); 3.27 (m, 2H); 3.74 (m, 1H); 3.99 (s, 2H); 4.45 (m, 1H); 7.14 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
MS m/z: 319 (M+ + 1)
상기 화학식(I-1)의 화합물을 위한 동일 프로토콜에 따라 합성된 하기 화합물:
- 2-
아지도
-1-[4-(3-
사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]
에타논
(화합물 14):
MS m/z: 277 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.06 (m, 5H).
- 2-
아지도
-1-[4-(3-
피리드
-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]
에타논
(화합물 13):
MS m/z: 314 (M+ + 1)
- 2-아지도-1-4-[3-(3-클로로 -2-메틸페닐)[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일] 피페리드 -1- 일에타논 (화합물 6):
MS m/z: 361 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.77 (dd, J = 7.9 Hz J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9 Hz J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2-
아지도
-1-[4-(3-
피리드
-3-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]
에타논
:
MS m/z: 314 (M+ + 1)
-
2-
아지도
-1-4-[3-(2-
플루오로
-5-
트리플루오로메틸페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]
피페리드
-1-
일에타논
:
MS m/z: 399 (M+ + 1)
- 2- 아지도 -1-4-[3-(2,5- 디플루오로 페닐 )[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일] 피페리드 -1-일 에타 논 (화합물 7):
MS m/z: 349 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.79 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2- 아지도 -1-4-[3-(2- 메톡시페닐 )[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일] 피페리드 -1- 일에타논 (화합물 11):
MS m/z: 343 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.96 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 9.3 Hz J = 7.5 Hz J = 1.9 Hz 1H), 7.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 179.22, 166.77, 165.57, 158.09, 132.44, 131.30, 120.70, 115.60, 111.69, 55.99, 50.80, 44.20, 41.20, 33.89, 29.45, 28.82.
-2-아지도-1-4-[3-(2-클로로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논 (화합물 10):
MS m/z: 347 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (dd, J = 7.4 Hz J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.4 Hz J = 7.4 Hz J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.4 Hz J = 7.4 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
- 2-아지도-1-[4-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 4):
MS m/z: 313 (M+ + 1)
- 2- 아지도 -1-4-[3-(3- 트리플루오로메톡시페닐 )[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일] 피페리드 -1- 일에타논 :
MS m/z: 397 (M+ + 1)
- 2- 아지도 -1-4-[3-(4- tert - 부틸페닐 )[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일] 피페리드 -1- 일에타논 (화합물 9):
MS m/z: 369 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 181.00, 165.72, 154.92, 127.37, 126.70, 126.02, 123.90, 50.98, 44.37, 41.36, 35.14, 34.19, 31.33, 29.63, 28.96.
- 2-아지도-1-4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논 (화합물 8):
MS m/z: 381 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
- 2-
아지도
-1-[4-(3-
벤조
[1,3]
디옥솔
-5-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]에타논 (화합물 12):
MS m/z: 357 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.95 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 180.24, 167.97, 165.61, 150.21, 148.15, 122.37, 120.44, 108.67, 107.41, 101.64, 50.93, 44.27, 41.24, 33.99, 29.45, 28.80.
- 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 2):
MS m/z: 303 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.61 (dd, J = 1.8 Hz J = 0.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.3 Hz J = 0.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.3 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
- 2-
아지도
-1-4-[3-(4-
플루오로
페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]
피페리드
-1-
일에타논
(화합물 5):
MS m/z: 331 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.07 (dd, J = 8.8 Hz J = 5.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 3):
MS m/z: 319 (M+ + 1)
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.05 (dd, J = 3.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
- 2-아지도-1-[4-(3-(6-메톡시벤조 티아졸-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 15):
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0 Hz J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
실시예
3: 1-[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-
에타논
(화합물 (I-2))의 합성
1) 제 1 단계: 1-[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]-2-(4-트리메틸실라닐[1,2,3]트리아졸-1-일)
에타논의
합성
상기 실시예 2에서 얻어진 159mg (1eq.)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논, 16mg (0.1eq.)의 요오드화 구리 및 52 μl (2.2eq.)의 에티닐트리메틸실레인이 아르곤 존재하에서, Schlenck 튜브에서 2ml의 아세토나이트릴에 용해되었다. 혼합물은 실온에서 48 시간동안 교반되었다. 아세토나이트릴은 증발 및 잔여물은 실리카겔(80/20 에틸 아세테이트/사이클로헥산)에서 정제되었다. 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1- 일]-2-(4-트리메틸실라닐[1,2,3]트리아졸-1-일)에타논이 녹색 고형분 형태로 얻어졌으며, 생성량은 41 % 였다.
양성자 NMR (DMSO-d6, δ): 0.50 (s, 9H); 1.98 (m, 2H); 2.21 (m, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.60 (m, 1H);-4.19 (m, 1H); 4.41 (m, 1H.); 5.84 (s, 2H); 7.17 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 8.30 (brs, 1H)
MS m/z: 417 (M+ + 1)
2) 제 2 단계: 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일- 에타논의 합성
상기 단계에서 얻어진 38mg (1eq.)의 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-(4-트리메틸실라닐[1,2,3]트리아졸-1-일)에타논 및 100 μl (1.05eq.)의 테트라 부틸암모늄 플루오라이드가 밀봉된 튜브에서 0.9ml의 THF에 용해, 및 1 시간동안 리플럭스 되었다. 냉각 후 실온까지, THF는 증발되었고 또한 잔여물은 실리카겔(90/10 CH₂Cl₂/메탄올)에서 정제되었다. 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논이 미색 고형분 형태로 얻어졌으며, 생성량은 48 % 였다.
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 1.94 (m, 2H); 2.21 (m, 2H); 3.11 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.41 (m, 1H);-4.01 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 5.36 (s, 2H); 7.16 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 8.30 (brs, 2H).
MS m/z: 417 (M+ + 1)
실시예 4: 4-아이오도-
N
-(1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)벤젠술폰아미드 (화합물 (I-4))의 합성
상기 실시예 2에서 얻어진 19mg (59 μmol)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화학식(I-1)의 화합물) 및 19mg (59 μmol)의 알킨이 1ml 위튼 플라스크에서 200μl의 아세토나이트릴에 용해되었다. 200μl의 아세토나이트릴에 용해된 2mg (5 mol%)의 요오드화 구리가 상기 용액에 첨가되었다. 반응매체는 실온에서 18 시간 동안 교반되었다. 21mg의 예상되는 생성물(I-4)을 얻었다.
¹H NMR (300MHz, DMF-d7): 1.76 (m, 1H, H피페리딘); 2.04 (m, 1H, H피페리딘); 2.21 (m, 2H, H피페리딘); 3.00 (m, 1H, H피페리딘); 3.48 (m, 1H, H피페리딘); 3.51 (m, 1H, H피페리딘); 4.14 (m, 1H, H피페리딘); 4.24 (s, 2H); 4.42 (m, 1H, H피페리딘); 5.60 (m, 2H, CH₂); 7.33 (m, 1H, H티오펜); 7.70 (m, 2H, HAr); 7.87 (m, 1H, H티오펜); 7.94 (m, 2H, H티오펜, H트리아졸); 8.09 (m, 2H, HAr); 8.20 (brs, 1H, NH).
¹³C NMR (75MHz, DMF-d7): 30.00 (C피페리딘); 30.05 (C피페리딘); 33.84 (C피페리딘); 38.71 (CH₂); 41.00 (C피페리딘); 43.81(C피페리딘); 50.89 (CH₂); 99.66 (CAr); 125.14 (CH트 리아 졸); 128.12; 128.52 (CH티오펜); 128.67 (2xCHAr); 129.91(CH옥사디아졸); 130.45 (CH티오펜); 138.44 (2xCHAr); 140.80 (CAr); 143.51; 164.17 (C티오펜); 164.39 (C트리아 졸); 182.00.
MS m/z: 640 (M+ + 1)
상기 화학식(I-4)의 화합물을 위한 동일 프로토콜에 따라 합성된 하기 화합물:
2-(2,2,2-
트리플루오로아세틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀼놀린
-7-
술포닉
산 (1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]에틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)아미드:
¹H NMR (300MHz, DMF-d7): 1.76 (m, 1H, H피페리딘); 2.00 (m, 1H, H피페리딘); 2.22 (m, 2H, H피페리딘); 3.00 (m, 1H, H피페리딘); 3.10 (m, 2H, H3); 3.48 (m, 1H, H피페리딘); 3.51 (m, 1H, H20); 3.97 (m, 2H, H4); 4.14 (m, 1H, H피페리딘); 4.24 (m, 2H, CH₂); 4.42 (m, 1H, H피페리딘); 4.93 및 4.99 (2xs, 2H, H11, cis 및 trans); 5.60 (m, 2H, H16); 7.31-8.08 (m, 8H, 7Har + NH).
¹³C NMR (75MHz, DMF-d7): 30.00 (C피페리딘. C₄); 30.05 (C피페리딘); 33.84 (C피페리딘); 38.81 (CH₂); 40.99 (C피페리딘); 43.00 (CTHQ); 43.78 (C피페리딘); 45.19 (CTHQ); 50.86 (CH₂); 125.17 (CH트리아졸); 125.30; 128.12; 128.51; 129.60; 129.90; 130.45; 133.24; 138.88; 139.30; 143.69; 164.18; 164.40; 181.99.
MS m/z: 665 (M+ + 1)
실시예 5: 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-카르복실산의
t-부틸 에스테르 (화합물 (I-5))의 합성
출발물질 할라이드 (200mg, 1 mmol)를 10ml 라운드 바텀 플라스크에 도입한 후, 미리 3ml의 무수 알코올에 용해시켰다. tert-부틸옥시 그룹 (186mg, 1 mmol)으로 모노치환된(monosubstituted) 피페라진 및 K₂CO₃ (276mg, 2 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 하룻밤 리플럭스 되었다. 용매 증발 후, 30ml의 디클로로 메탄 (DCM)이 반응매체에 첨가되었다. 그 후 유기 상이 20ml의 H₂O 로 2회 및 20ml의 포화 NaCl 용액으로 1회 세척되었다. 그 후 유기 상은 MgSO₄를 통해 건조, 여과 및 그 후 증발되었다.
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 7.74 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.16 (m, 1H); 3.89 (s, 2H); 3.45 (m, 4H); 2.58 (s, 4H); 1.37 (s, 9H).
MS m/z: 295 (M+ - 55).
실시예 6: 4-(5-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르 (화합물 I-6)의 합성
출발물질 할라이드 (200mg, 1 mmol)가 10ml 라운드 바텀 플라스크에 도입되어, 미리 3ml의 무수 알코올에 용해시켰다. ert-부틸옥시 그룹 (186mg, 1 mmol)으로 모노치환된 피페라진 및 K₂CO₃ (276mg, 2 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 리플럭스 되었다. 용매 증발 후, 30ml의 DCM이 반응매체에 첨가되었다. 그 후 유기 상이 20ml의 H₂O 로 2회 및 then once with 20ml의 포화 NaCl 용액으로 1회 세척되었다. 그 후 유기 상은 MgSO₄를 통해 건조, 여과 및 그 후 증발되었다.
양성자 NMR (CDCl₃, δ): 7.86 (m, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.14 (m); 3.74 (s, 2H); 3.45 (s, 4H); 2.55 (s, 4H); 1.38 (s, 9H).
MS m/z: 295 (M+ - 55)
실시예
7: 2-
아지도
-1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]
트리아졸
-3-일)
피페리드
-1-일]에타논 (화합물 I-14)의 합성
1) 제 1 단계: 4-
카바모일피페리딘
-1-
카르복실산의
t-부틸 에스테르 합성
2.56 g (20 mmol)의 이소니페코타미드가 were placed in a 50ml 라운드 바텀 플라스크에 놓여진 후 미리 마그네슘 설페이트로 건조한 10ml의 DCM이 첨가되었다. 부분적으로 용해성이 있는 이소니페코타미드는 서스펜션 상태였다. 그 후 5.62ml (40 mmol; 2eq.)의 디에틸아민(DIEA)이 미리 또다른 10ml의 DCM에 용해된 4.8 g (1.1eq.)의 디-tert-부틸 디카보네이트와 함께 매체에 첨가되었다. 매체는 이소니페코타미드가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반되었다. 반응은 닌히드린과 염색하여, 메체로부터 이소니페코타미드가 사라지는 것을 확인하여 TLC에 의해 모니터링되었다.
반응 마지막에, 유기 상은 염기성 수용액인 1M NaOH 용액로 세척 및 그 후 마그네슘 설페이트를 통해 건조 및 증발시켰다. 4.31 g의 흰색 고형분을 얻었다.
¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.01 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
MS m/z: 229 (M+ + 1)
2) 제 2 단계: 4-시아노피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르 합성
상기 제 1 단계에서 얻어진 2.05 g (9 mmol)의 4-카바모일피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르을 1.7ml의 DIEA (1-1eq.) 존재하에서 Schlenck 튜브로 도입하였다. 상기 매체는 아르곤 존재하에서 플러쉬된 후 18ml의 무수 THF가 첨가되었다. 상기 반응매체는 0°C로 냉각 및 1.38ml의 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (1.1eq.)가 한방울씩 첨가되었다. 상기 매체가 완전히 투명해졌다. 만일 반응이 1 시간 후에 완성되지 않으면, DIEA 0.5 당량을 더 첨가 및 그 후 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 0.5 당량이 첨가된다. 상기 반응은 닌히드린 염색을 가지고 TLC에 의해 모니터링되었다. 반응 마지막에, 유기 상은 수용액 of 5% NaHCO₃ 수용 액, 0.1N KHSO4 및 포화 NaCl 용액순으로 연속적으로 세척되었다. 예상되는 생성물은 UV 광 아래에서는 보이지 않았다. UV-visible 화합물의 경우에, 사이클로헥산부터 9/1 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물까지의 용출액의 농도 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제가 수행될 수 있다. 몇 시간 후 고형화(solidified)된 1.1 g의 a very 미색 액체가 얻어졌다.
¹H NMR: (CDCl₃): 3.63 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
MS m/z: 211 (M+ + 1)
3) 제 3 단계: 4-(5-티오펜-2-일-4
H
-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르 (화합물 I-7) 합성
상기 제 2 단계에서 얻어진 315mg (1.5 mmol, 3eq.)의 4시아노-피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르가 71mg의 티오펜-2-카르복실릭 하이드라지드 (0.5 mmol), 35mg의 K₂CO₃ (0.25 mmol; 0.5eq.) 및 2ml의 n-부탄올 존재하에서 Schlenck 튜브에 도입되었다. 상기 매체는 150°C 로 및 반응은 TLC로 모니터링되 었다. 반응 마지막에, 반응매체는 증발 및 잔여물은 메탄올로 취해졌으며, 그 후 수용성 HCl 용액에 의해 중화되었다. 증발 후, 상기 화합물은 7/3 사이클로헥산/에틸 아세테이트 용출액을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제 및 디에틸 에테르로부터 침전되었다. 102mg의 화합물 (I-7)이 흰색 고형분 형태로 얻어졌다.
¹H NMR: (CDCl₃): δ = 7.58 (dd, J = 3.6 Hz, J = 0.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.9 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
MS m/z: 335 (M+ + 1)
4) 제 4 및 제 5 단계: 2-아지도-1-[4-(5-티오펜-2-일-4
H
-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 I-14)의 합성
이러한 화합물의 프로텍션 제거(deprotection) 및 아세틸레이션이 화합물 (I-1)의 합성 제 2 및 제 3 단계에서, 상기 실시예 2에 기재된 대로 수행되어 예상되는 화합물 (I-14)을 생성한다.
MS m/z: 318 (M+ + 1)
실시예
8: 4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)피페리딘-1-
카르복실산
의
알릴릭
에스테르 (화합물 18) 합성
90mg (1eq.)의 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드 및 170 μl (3eq.)의 디이소프로필에틸아민이1.5ml의 디클로로 메탄에 용해되었다. 39 μl (1.1eq.)의 알릴 클로로 프메이트가 한방울씩 첨가 후 상기 혼합물이 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 반응매체는 증발된 후 15ml의 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 유기 상은 수용성 1N NaOH 용액 (3 × 20ml), 수용성 1N 염산 용액 (3 × 20ml) 및 포화 수용성 NaCl 용액 (20ml)으로 세척 및 그 후 MgSO₄ 를 통해 건조 및 감압하에서 농축되어 92mg (87%)의 예상되는 화합물을 생성하였다.
¹H NMR 분석 (CDCl₃): δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.29 (tdd, J = 17.2 Hz J = 2.9 Hz J = 1.4 Hz, 1H), 5.20 (tdd, J = 10.4 Hz J = 2.9 Hz J = 1.4 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 5.5 Hz J = 1.4 Hz J = 1.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)
¹³C NMR 분석 (CDCl₃): δ = 181.06, 164.35, 154.97, 132.98, 129.56, 129.28, 128.31, 127.97, 117.52, 66.14, 43.03, 34.31, 29.01
MS: m/z 320 (M+H+)
R 이 다양한 의미를 포함하는 하기 화합물도 또한 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
- 2- 페녹시 -1-[4-(3-티오펜-2- 일[1,2,4]옥사디아졸 -5-일) 피페리드 -1-일] 에타논 (화합물 45)
MS: m/z 370 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃ ): δ = 7.77 (dd, J = 3.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6 Hz J = 1.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.66, 166.54, 164.38, 157.79, 129.69, 129.64, 129.36, 128.21, 121.77, 114.5767.84, 44.51, 41.25, 34.20, 29.57, 28.83.
- 1-[4-(3-티오펜-2- 일[1,2,4]옥사디아졸 -5-일) 피페리드 -1-일]프로판-1-온 (화합물 23)
MS: m/z 292 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.75 (dd, J = 3.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.8 Hz, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.88, 172.29, 164.33, 129.59, 129.33, 128.21, 127.98, 34.37, 29.27, 26.49, 9.52.
- 3- 사이클로펜틸 -1-[4-(3-티오펜-2- 일[1,2,4]옥사디아졸 -5-일) 피페리드 -1-일]프로판-1-온 (화합물 34)
MS: m/z 360 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.73 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40-1.87 (m, 13H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.88, 171.83, 164.32, 129.57, 129.31, 128.22, 127.97, 39.84, 34.36, 32.65, 32.52, 31.62, 29.15, 25.13.
- 3,3-디메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온 (화합물 26)
MS: m/z 334 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.90, 170.47, 164.33, 129.59, 129.31, 128.21, 127.98, 44.69, 34.35, 31.49, 30.06, 29.37.
- 2-티오펜-2-일-1-[4-(3-티오펜-2- 일[1,2,4]옥사디아졸 -5-일) 피페리드 -1-일] 에타논 (화합물 43)
MS: m/z 360 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 3.5 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.71, 168.44, 164.36, 136.33, 129.64, 129.38, 128.01, 126.94, 126, 09, 124.86, 45.35, 41.07, 35.24, 34.15, 29.29, 28.70.
3-
메틸
-1-[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]부탄-1-온
(화합물 24)
MS: m/z 320 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.86, 176.47, 171.22, 164.31, 129.60, 129.33, 128.16, 127.97, 44.96, 42.06, 40.72, 34.34, 29.68, 29.01, 25.82, 22.70.
실시예
9: 4-
메틸
-1-[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]펜탄-1-온 (화합물 25)의 합성
86mg (2eq.)의 4-메틸발레릭 산, 141mg (2eq.)의 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 207 μl (4eq.)의 트리에틸아민가 2ml의 디클로로 메탄에 용해되었다. 그 후 100mg (1eq.)의 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드가 반응매체에 첨가된 후, 실온에서 24 시간동안 교반되었다. 반응매체는 감압하에서 증발 및 잔여물은 20ml의 에틸 아세테이트에 취해졌다. 유기 상은 수용성 1N NaOH 용액 (3 × 30ml), 수용성 1N 염산 용액 (3 × 30ml) 및 포화 수용성 NaCl 용액 (30ml)으로 세척 및 그 후 MgSO₄를 통해 건조 및 감압하에서 농축되어 102mg (83%)의 예상되는 화합물을 생성하였다.
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.72 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.3 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.87, 171.86, 164.30, 129.58, 129.32, 128.19, 127, 98, 44.55, 40.73, 34.35, 34.21, 31.37, 29.27, 27.91, 22.39
MS: m/z 334 (M+H+)
R이 다양한 의미를 포함하는 하기 화합물이 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
- 2- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-1-[4-(3-티오펜-2- 일[1,2,4]옥사디아졸 -5-일) 피페리드 -1-일] 에타논 (화합물 40)
MS: m/z 372 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), δ 3.87 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.81-2.31 (m, 11H), 1.23-1.42 (m, 4H), 1 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.87, 171.06, 164.27, 129.58, 129.32, 128.16, 127.97, 44.79, 41.14, 40.65, 40.04, 38.58, 38.02, 36.75, 35.30, 34.33, 29.86, 29.65, 28.99, 28.55.
- 2-사이클로프로필-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 33)
R = 
MS: m/z 318 (M+H+)
¹H NMR (CD2Cl₂): δ = 7.80 (dd, J = 3.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).
- 3-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온 (화합물 38)
R = 
MS: m/z 374 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.45-2.35 (m, 19H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.87, 172.12, 164.228, 129.58, 129.32, 128.17, 121.97, 44.75, 40.71, 37.44, 34.33, 33.10, 32.80, 30.90, 29.63, 28.94, 26.52, 26.22.
- 2-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 41)
R = 
MS: m/z 354 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.73 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.6-2.12 (m, 4H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.79, 169.44, 164.30, 134.95, 129.62, 129.38, 128.82, 128.57, 128.19, 128.03, 126.90, 45.18, 41.08, 40.88, 34.15, 29.23, 28.77
- 3-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온 (화합물 42)
R = 
MS: m/z 368 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.76 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 180.83, 170.69, 164.34, 141.14, 129.59, 129.35, 128.57, 128.47, 128.30, 126.27, 44.68, 40.81, 35.03, 34.28, 31.59, 29.41, 28.90.
- 2-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 37)
R = 
MS: m/z 360 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.69 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.17 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (m, J = 6.7 Hz J = 2.7 Hz, 3H), 1.59-1.83 (m, 12H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.84, 171.29, 164.24, 129.60, 129.34, 128.07, 127.95, 45.06, 41.97, 40.67, 35.17, 34.25, 33.30, 32.95, 29.64, 28.96, 26.03.
- 2-사이클로펜트-2-에닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 36)
R = 
MS: m/z 344 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.09 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (m, 1H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.87, 170.73, 164.28, 134.23, 131.27, 129.59, 129.33, 128.16, 127.97, 44.73, 42.12, 40.66, 39.23, 34.32, 31.79, 29.94, 29.61, 28.97.
- 2-(4-메틸사이클로헥실)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 39)
R = 
MS: m/z 374 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.70 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18-2.17 (m, 16H).
- 3- tert -부톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온 (화합물 30)
R = 
MS: m/z 364 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.70 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.90, 170.18, 164.27, 129.54, 129.29, 128.20, 127.94, 73.10, 58.50, 44.96, 40.71, 34.29, 34.29, 29.56, 28.95, 27.47.
- 2-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 35)
R = 
MS: m/z 346 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.70 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.11 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.96, 171.36, 164.34, 129.63, 129.37, 128.26, 128.02, 44.88, 40.70, 39.25, 36.79, 34.41, 32.75, 29.71, 29.06, 25.00.
- 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온 (화합물 27)
R = 
MS: m/z 346 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.66, 168.07, 164.34, 129.63, 129.36, 128.89, 125.24, 44.38, 40.98, 34.15, 29.74, 29.38, 28.81, 25.87.
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-엔-1-온 (화합물 20)
R = 
MS: m/z 318 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.84, 170.69, 164.35, 137.38, 129.60, 129.33, 128.22, 127.99, 115.35, 44.63, 40.75, 34.35, 32.53, 29.61, 29.29, 28.98
- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-인-1-온 (화합물 21)
R = 
MS: m/z 346 (M+H+)
¹H NMR (CD2Cl₂): δ = 7.80 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 2H).
- 3-옥소-3-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로피오니트릴 (화합물 22)
R = 
MS: m/z 303 (M+H+)
¹H NMR (CD2Cl₂): δ = 7.81 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.6 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
- 2-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 28)
R = 
MS: m/z 308 (M+H+)
¹H NMR (CD2Cl₂): δ = 7.81 (dd, J = 3.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
- 3-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1- 온 (화합물 29)
R = 
MS: m/z 322 (M+H+)
실시예 10: 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 17)의 합성
50mg (1eq.)의 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드 및 77 μl (3eq.)의 디이소프로필에틸아민이 1ml의 디클로로 메탄에 용해되었다. 39 μl (1.2eq.)의 아세틱 언하이드라이드 이 한방울씩 첨가된 후 상기 반응매체는 실온 2 시간동안 교반되었다. 반응매체 는 증발 및 잔여물은 15ml의 에틸 아세테이트에 취해졌다. 유기 상은 수용성 1N NaOH 용액 (3 × 30ml), 수용성 1N 염산 용액 (3 × 30ml) 및 포화 수용성 NaCl 용액 (30ml)으로 세척 및 MgSO₄를 통해 건조 및 감압하에서 농축되어 41mg (98%)의 예상되는 화합물이 생성되었다.
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.12 (m, 5H), 1.90 (m, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ 180.79, 169.09, 164.37, 129.61, 129.35, 128.21, 128.00, 34.25, 29.70, 21.37
MS: m/z 278 (M+H+)
R이 다양한 의미를 포함하는 하기 화합물이 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
- 4-옥소-4-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부티르산 (화합물 31)
R = 
MS: m/z 336 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.9 Hz J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 180.77, 176.86, 170.22, 164.40, 129.68, 129.39, 128.15, 128.02, 34.19, 29.48, 27.97.
- 5-옥소-5-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜타노익 산 (화합물 32)
R = 
MS: m/z 350 (M+H+)
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.78 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), δ 7.50 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), δ 7.15 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), δ 4.51 (m, 1H), δ 3.93 (m, 1H), δ 3.26 (m, 2H), δ 2.97 (m, 1H), δ 2.48 (m, J = 7 Hz, 4H), δ 2.18 (m, 2H), δ 1.95 (m, 4H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ 180.76, 177.70, 171.12, 164.35, 129.66, 129.38, 128.16, 128.01, 34.24, 33.18, 32.14, 20.26.
실시예 11: 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드 (화합물 48)의 합성
40 μl (1eq.)의 페닐 이소시아네이트가 100mg (1eq.)의 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드 용액이 존재하는 0.6ml의 피리딘에 첨가되었다. 상기 반응매체는 실온에서 하룻밤동안 동안 저어졌으며, 그 후 감압하에서 증발되었다. 잔여물은 실리카 TLC(용출액 : CH₂Cl₂/MeOH (95/5; v/v))로 정제되었다. 용매 증발 후, 48mg (37%)의 예상되는 화합물이 얻어졌다.
¹H NMR (CD2Cl₂): δ = 7.80 (dd, 1H, J = 3.69 Hz, J = 1.21 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.21 Hz), 7.32 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 3.68 Hz), 7.04 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
MS: m/z 355 (M+H+)
하기 화합물은 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(isothiocyanate)을 출발 물질로하여 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카보티오닉 산 페닐아미드 (화합물 49)
MS: m/z 371 (M+H+)
¹H NMR (CD2Cl₂): δ 7.76 (dd, 1H, J = 3.68 Hz, J = 1.21 Hz), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.21 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 티오펜-2-일아미드 (화합물 50)
MS: m/z 361 (M+H+)
¹H NMR (CD2Cl₂): δ 7.79 (dd, 1H, J = 3.61 Hz, J = 1.21 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 5.02 Hz, J = 1.21 Hz), 7.18 (dd, 2H, J = 5.07 Hz, J = 3.67 Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카보티오닉 산 사이클로프로필아미드 (화합물 52)
MS: m/z 335 (M+H+)
¹H NMR (MeOD): δ 7.78 (dd, 1H, J = 3.71 Hz, J = 1.17 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.17 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 4.99 Hz, J = 3.63 Hz), 4.61 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
실시예 12: 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 사이클로프로필아미드 (화합물 51)의 합성
54.60mg (1eq.)의 트리포스겐이 150mg (3eq.)의 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드 서스펜션 및 102.63 μl (4eq.)의 트리에틸아민이 존재하는 2 ml의 톨루엔에 첨가되었다. 상기 반응매체는 하룻밤동안 실온에서 교반된 후 여과되었다. 여액은 은 모아진 후 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 2ml의 디클로로 메탄에 취해진 후, 77 μL (1eq.)의 트리에틸아민 및 77.44 μl (2eq.)의 사이클로프로필아민이 첨가되었다. 상기 반응매체는 실온에서 20 시간 동안 교반된 후 건조될 때까지 농축되었다. 잔여물은 실리카 TLC(용출액 : CH₂Cl₂/MeOH (95/5; v/v))되어 80mg (45%)의 예상되는 생성물로 생성되었다.
¹H NMR (MeOD, δ): 7.76 (dd, 1H, J = 3.67 Hz, J = 1.05 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 5.09 Hz, J = 1.01 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 4.98 Hz, J = 3.77 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
MS: m/z 319 (M+H+)
실시예 13: 1-페닐메탄술포닐-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 53)의 합성
140.30mg (2eq.)의 벤젠술포닐클로라이드가 100mg (1eq.)의 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드 용액 및 102.63 μl (2eq.)의 트리에틸아민이 존재하는 1.5ml의 디클로로 에탄에 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된 후 감압하에서 증발되었다. 잔여물은 실리카 TLC(용출액 : CH₂Cl₂)되어 용매 증발 후, 74mg (52%)의 예상되는 생성물이 생성되었다.
¹H NMR (CD2Cl₂ δ): 7.78 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, J = 1.17 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.15 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H, J = 5.01 Hz, J = 3.67 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
MS: m/z 390 (M + H+)
하기 화합물은 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
1-(티오펜-3-술포닐)-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘:
MS: m/z 382 (M+H+)
실시예
14: 페닐[4-(3-티오펜-2-
일[1,2,4]옥사디아졸
-5-일)
피페리드
-1-일]메타논 (화합물 54)의 합성
67.40mg (1eq.)의 벤조익 산, 106mg (1eq.)의 EDCI 및 165 μl (2eq.)의 트리에틸아민이 2ml의 디클로로 메탄에 용해되었다. 150mg (1eq.)의 4-(3-티오펜-2- 일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리디늄하이드로클로라이드가 2ml의 디클로로 메탄에 용해된 후 165 μl (2eq.)의 트리에틸아민이 상기 반응매체에 첨가되어, 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응매체는 감압하에서 증발된 후 잔여물은 TLC(용출액 : CH₂Cl₂/MeOH (98/2: v/v))된 후 98mg (52%)의 예상되는 생성물로 생성되었다.
¹H NMR (CD2Cl₂, δ): 7.76 (dd, 1H, J = 3.40 Hz, J = 1.10 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 4.88 Hz, J = 1.09 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.15 (dd, 1H, J = 5.34 Hz, J = 3.86 Hz), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H).
MS: m/z 340 (M+H+)
하기 화합물은 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
- 2-티오펜-3-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논 (화합물 60):
¹H NMR (MeOD, δ): 7.77 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, J = 1.21 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 5.06 Hz, J = 1.21 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 4.96 Hz, J = 2.96 Hz), 7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 4.96 Hz, J = 1.30 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
MS: m/z 360 (M+H+)
- 2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논
MS: m/z 376 (M+H+)
실시예 15: 1-4-[3-(2-아미노티아졸-5-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-사이클로프로필에타논의 합성
1) 제 1 단계: 2-아미노티아졸-5-카보니트릴의 합성
6.17ml (1eq.)의 디브로민이 0°C에서 10.10ml (1eq.)의 3-메톡시아크릴로니트릴 용액이 존재하는 35ml의 찬(cold) 아세토나이트릴에 첨가되었다. 상기 매체는 20 분 동안 교반된 후 5°C로 냉각된 80ml의 증류수가 거기에 첨가된다. 상기 혼합물은 1 시간 동안 격렬하게 교반된 후 8.88 g (0.9eq.)의 소듐아세테이트가 첨가된다. 15 분동안 교반된 후, 10.07 g (1.1eq.)의 티오우레아가 첨가된 후 상기 반응매체는 0°C 내지 10°C에서 2-시간 동안 교반되었다. 그 후 5.92 g (0.6eq.)의 소듐아세테이트 가 첨가 및 반응매체는 60°C 에서 3 시간 동안 유지되었다. 매체의 온도는 10°C로 낮추어졌고 및 NaOH (10N)가 until a pH 4 가 될 때까지 첨가되었다. 형성된 침전이 흡입에 의해 여과, 물로 세척 및 50°C (1 시간 30-분)에서 아세톤에서 챠콜(charcoal)을 이용하여 정제되었다. 상기 혼합물은뜨거울(hot) 때 여과 및 모아진 여액은 감압하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 헵탄 및 그 후 헵탄/아세톤 혼합물 (2/1; v/v)로 세척 된 후 12.5 g (83%)의 예상되는 생성물이 생성되었다.
¹H NMR (DMSO-d6, δ): 7.82 (s, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H).
MS: m/z 126 (M+ + 1).
2) 제 2 단계: 2-아미노-
N
-하이드록시 티아졸-5-카르복사미딘의 합성
4.42ml (1.6eq.)의 DIEA 및 그 후 1.66 g (1.5eq.)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드가 상기 단계에서 얻어진 2 g (1eq.)의 카보니트릴 용액이 존재하는 26.5ml의 에탄올에 첨가되었다. 상기 매체는 4 시간 간 리플럭스 및 그 후 건조때 까지 농축되었다. 상기 잔여물은 물에서 취해졌으며, 그 후 수용성 상이 에틸 아세테이트로 2 회 추출되었다. 상기 합쳐진 유기 상이 MgSO₄를 통해 건조 및 건조 때까지 농축되어 1.77 g (70%)의 예상되는 생성물이 생성되었다.
¹H NMR (DMSO-d6, δ): 5.70-5.90 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
MS: m/z 159 (M+ + 1).
하기 화합물도 또한 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
3-디벤질아미노-
N
-하이드록시 benzami디ne
¹H NMR (MeOD, δ): 6.75 (m, 14H), 4.69 (m, 4H).
MS m/z: 332 (M+ + 1).
3) 제 3 단계: 4-[3-(2-
아미노티아졸
-5-일)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
tert
-부틸 에스테르 합성
0.725 g (1eq.)의 피페리딘-1,4-디카르복실산의 모노-tert-부틸 에스테르, 1.20 g (1eq.)의 O-벤조 티아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라 메틸우로니움 hexa플루오로 포스페이트 (HBTU), 0.097 g (0.2eq.)의 1-하이드록시 벤조 트리아졸 수화물 (HOBT) 및 2.75ml (5eq.)의 에틸디이소프로필아민이 50ml의 디메틸포름아미드(DMF)에서 1 분 동안 교반되었다. 그 후 0.500 g (1eq.)의 2-아미노-N-하이드록시 티아졸-5-카르복사미딘이 서스펜션에 첨가되었다. 결과적인 혼합물이 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 건조 때까지 농축 및 잔여물은 에틸 아세테이트에 취해진 후 물, 포화 수용성 NaCl 용액 및 포화 NaHCO₃ 용액으로 연속적으로 세척되었다. 합쳐진 유기 상은 MgSO₄를 통해 건조 및 건조 때까지 농축되었다. 잔여물은 15ml의 DMF에 취해진 후 2 시간 동안 리플럭스에서 교반되었다. 매체는 건조 때까지 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트에 취해진 후 5% NaHCO₃ 용액, 및 t포화 수용성 NaCl 용액으로 세척되었다. 합쳐진 유기 상은 MgSO₄를 통해 건조 및 건조 때까지 농축되었다. 잔여물은 TLC(용출액 : CH₂Cl₂/MeOH (95/5 v/v)) 를 통해 80mg (7%)의 예상되는 생성물이 생성되었다.
¹H NMR (CD2Cl₂, δ): 7.75 (s, 1H), 5.50-5.70 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
MS m/z: 352 (M+ + 1).
하기 화합물도 또한 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
4-[3-(3-
디벤질아미노페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]피페리딘-1-
카르복실산의
tert
-부틸 에스테르:
¹H NMR (CD2Cl₂, δ): 7.47 (m, 1H), 7.25 (m, 10H), 6.86 (m, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.08 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS m/z: 525 (M+ + 1).
4) 제 4 단계: 5-(5-
피페리드
-4-
일[1,2,4]옥사디아졸
-3-일)티아졸-2-
일아민
디하이드로클로라이드의
합성
80mg (1eq.)의 4-[3-(2-아미노티아졸-5-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실릭의 tert-부틸 에스테르가 2ml의 무수 알코올에 용해되었다. 4N 염산 용액이 존재하는 디옥산(0.57ml)이 거기에 첨가되었다. 상기 반응매체는 실온에서 하룻밤 동안 교반된 후 건조 때까지 농축되어 70mg (95%)의 예상되는 생성물이 생성되었다.
¹H NMR (MeOD, δ): 7.98 (s, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).
¹³C NMR (MeOD, δ): 181.13, 171.01, 161.23, 129.29, 110.57, 42.54, 42.53, 31.45, 25.53, 25.52.
MS m/z: 252 (M+ + 1).
하기 화합물도 또한 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
디벤질[3-(5-
피페리드
-4-
일[1,2,4]옥사디아졸
-3-일)
페닐
]아민
하이드로클로라이드
¹H NMR (MeOD, δ): 7.93 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m, 10H), 5.03 (s, 4H), 3.48 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.11 (m, 2H).
MS m/z: 426 (M+ + 1).
5) 제 5 단계: 1-4-[3-(2-
아미노티아졸
-5-일)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]
피페리드
-1-일-2-
사이클로프로필에타논의
합성
18.52mg (1eq.)의 사이클로프로필아세트 산, 35.47mg (1eq.)의 EDCI 및 26 μl (1eq.)의 트리에틸아민이 200μl의 디클로로 메탄에 용해되었다. 상기 혼합물이 10 분 동안 교반된 후 상기단계에서 얻어진 5-(5-피페리드-4-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일)티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드가 2ml의 CH₂Cl₂에 용해된 후 52 μl (2eq.)의 Et3N이 첨가되었다. 상기 반응매체는 실온에서 하룻밤 동안 교반된 후 건조때 까지 농축되었다. 상기엥서 얻어진 잔여물은 실리카 TLC(용출액 : CH₂Cl₂/MeOH (95/5 v/v))되어 to give 47mg (76%)의 예상되는 생성물이 생성되었다.
¹H NMR (MeOD, δ): 7.68 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.36 (d, 2H, J = 6.87 Hz), 2.15 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).
¹³C NMR (MeOD, δ): 180.96, 172.27, 162.86, 142.02, 128.55, 127.83, 44.79, 40.59, 37.83, 33.88, 29.44, 28.68, 6.90, 3.70, 3.59.
MS m/z: 334 (M+ + 1).
하기 화합물도 또한 동일 프로토콜에 따라 합성되었다:
2-
사이클로프로필
-1-4-[3-(3-
디벤질아미노페닐
)[1,2,4]
옥사디아졸
-5-일]
피페리드
-1-
일에타논
(화합물 57):
¹H NMR (CD2Cl₂, δ): 6.88 (m, 1H), 7.24 (m, 12H), 7.48 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.28 (d, 2H, J = 6.68 Hz), 2.13 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 018 (m, 2H).
MS m/z: 507 (M+ + 1).
실시예
16: 화학식(I-3)의 화합물에 의한
ETH
활성을 강화시키는 효과에 대한 입증
본 실시예의 목적은 ETH 항생제가 화학식(I)의 화합물과 결합된 경우 Mycobacterium tuberculosis의 ETH에 대한 민감성 증가를 입증하는 것이다. 본 실시예에서, 상기 실시예 1에서 제조된 화학식(I-3)의 화합물이 사용되었다.
1) 재료 및 방법
과냉각된 상태에서, 약 108 Mycobacterium tuberculosis Bacilli (균주 H37RV)로 접종된 아가 겔을 준비한 후, 페트리 디쉬에 부은 후, 화학식(I-3)의 화합물이 테스트 균주의 ETH 민감성을 증가시키는 능력을 연구하였다.
항생제 ETH 및/또는 화학식(I-3)의 화합물을 수용할 수 있는 웰을 형성하기 위해 샘플 펀치를 사용하여 냉각된 젤의 두께에 홀을 만들었으며, 테스트 화합물이 페트리 디쉬의 플라스틱 바닥과 접촉되는 것을 피하기 위해, 미리, 적은 두께의 무균 겔을 상기의 웰의 바닥까지 부었다.
그 후, 상기 테스트 화합물을 상기 웰의 바닥에 두었다.
그 후, 3개의 페트리 디쉬 A, B, 및 C가 준비되었다:
Dish A: Hole A1: 생성물 없음(대조군)
Hole A2: 화학식(I-3)의 화합물 20 nmol
Dish B: Hole B1: ETH 2g
Hole B2: ETH 4g
Dish C: Hole C1: ETH 2μg + 화학식(I-3)의 화합물 20 nmol
Hole C2: ETH 4μg + 화학식(I-3)의 화합물 20 nmol
Dish A, B 및 C는 그 후 3주 동안 37℃의 오븐에 두었으며, 웰 주위의 마이코박테리아 성장이 저해되는 영역이 관찰되었다.
2) 결과
얻어진 결과는 첨부된 도 1에 나타내었다.
이 도면에서는, 테스트 용량에서 화학식(I-3)의 화합물은 어떤 박테리아 독성도 나타내지 않음을 알 수 있다(A2 웰 주위의 성장 저해 없음). Dish B는 ETH의 2μg(hole B1) 또는 4μg(hole B2)를 웰에 적용한 것이 주변의 성장 저해를 일으키기에 충분하지 않음을 보여주며, 이는 최소 저해 농도가 이 용량으로는 도달하지 못함을 의미한다. 한편, ETH의 이러한 용량은 화학식(I-3)의 화합물 20 nmol와 결합하여 사용되었을 경우(holes C1 및 C2), 강하게 마이코박테리아의 성장을 저해한다.
따라서, 이러한 결과는 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물이 M. tuberculosis에 대한 ETH의 살균 활성을 강화시킬 수 있음을 입증한다.
실시예
17: 본 발명의 화합물 활성의
in
vitro
입증
1) 재료 및 방법
a)
EthR
과 그 목표
DNA
서열과의 상호작용의 저해에 대한 화합물의 활성 측정
EthR 단백질과 그 목표 DNA 서열의 결합의 저해에 대한 in vitro 측정은 BIAcore®2000 type (AB, Uppsala, Sweden)의 기기에서 수행되었다.
사용된 칩은 GE Healthcare 회사에 의해 판매되는 CM5 칩이다. 칩의 채널은 둘 다 200 nM의 EDC(N- 에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필)카보디이미드) 및 50 mM의 NHS (N-하이드록시숙신이미드)를 포함하는 용액으로 활성화되었다. 다음으로, 스트렙타비딘(streptavidin)(10mM의 아세트산 나트륨(pH3.5)을 포함하는 용액에서 500ng/μl로 존재)이 12분에 걸쳐 10 μl/분의 유량으로 투입되었다. ethA-R 유전자 사이(intergene)영역에 대응하는 106-염기쌍의 바이오틴화된(biotinylated) DNA 단편이 50 RU(공명 단위)에 대응하는 스트렙타비딘의 안정된 결합을 얻기 위해서 200 ng/ml의 비율로 칩의 두 채널 중 하나에 위치tlzuTei. 이 DNA 단편은 메트릭스로서 M. tuberculosis H37Rv의 염색체 DNA 및O-270: 5'-CGGTCATGGATCCACGCTATCAAC- 3' (SEQ ID: No. 1) 및 O-271: 5'-biotin-CTGACTGGCCGCGGAGGTGGT-3' (SEQ ID: No. 2)를 사용하여 PCR에 의해 얻어졌다. 두번째 채널은 113-염기쌍의 바이오틴화된(biotinylated) DNA 단편(다음의 올리고뉴클레오티드: O-343: 5'-TTTCCGTGTCGCCCTTATTCC-3' (SEQ ID: No. 3) 및 O-344: 5'-비오틴-CCACTCGTGCACCCAACTGAT-3' (SEQ ID: No. 4)를 사용하여 PCR 증폭된 bla 유전자의 +14 내지 +127 단편)으로 기능적으로 되었다.
EthR 단백질의 고정된 DNA에의 결합의 측정은 37℃에서 10mM의 Tris-HCl (pH = 7.5), 200 mM의 NaCl, 0.1 mM의 EDTA, 1 mM의 DTT 및 1%의 DMSO를 포함한 참조 버퍼(reference buffer)에서 20μl/분의 유량으로 수행되었다.
각각의 저해 측정 동안, 본 발명의 화합물은 3 μl의 농도에서 참조 버퍼(reference buffer)에서 용해되었다. 본 발명의 화합물은 그 후 37℃에서 5분 동 안, 단백질(540 nM)의 존재하에서 배양되었으며, 각 용액은 그 후 칩의 두 채널로 3분 동안, 20 μl/분의 유량으로 투입되었다. 저해값은 다음의 식에 따라 투여가 종료된 후 계산되었다.
여기서, SIEthR 는 리간드없이 측정된 값에 대응하며, SIEthR+ligand 는 리간드 존재하에 측정된 값에 대응한다.
b) 본 발명의 화합물의
IC
50
의
in
vitro
측정
IC50 은 EthR 단백질의 목표 DNA 서열에 대한 상호작용의 50% 저해을 얻는데 필요한 농도이다. 이 데이타의 in vitro 측정은 BIAcore® 기술을 사용하여 EthR/DNA 결합의 저해 측정과 동일한 원리에 따라 수행되었다.
EthR과 106-bp DNA 단편사이의 특정 상호작용은 본 발명의 화합물의 6개의 농도 범위에서 측정되었으며, 이 범위는 0.11 μM 내지 27 μM 에 이른다. 그 후 IC50 값은 얻어진 S 자형 곡선으로부터 외삽하였다.
c) M. bovis BCG에 대한 화합물의 MICETH 의 in vitro 측정
MIC는 마이코박테리아의 성장을 저해하는데 필요한 에티온아미드(ETH)의 최 소 저해 농도를 μM로 나타낸 것이다. 본 발명의 화합물이 없는 경우, 마이코박테리아의 성장을 저해하는데 필요한 에티온아미드(ETH)의 농도는 6 μM이다. 본 발명에 따른 화합물의 고정된 농도(25 μM)의 존재하에서 ETH의 최소 저해 농도(MICETH *)는 다음 식에 따라 강화 퍼센트를 측정할 수 있도록 한다.
BCG 1173 P2는 교반하지 않고 셀 배양 플라스크의 사우톤 배지(Sauton medium)에서 10일 동안 배양되었다. 상기 배양은 그 후 0.1의 흡광도(optical density, OD)를 얻도록 새로운 사우톤 배지(Sauton medium)에서 희석되었다. 배양은 다시 작용 스톡(working stock)을 얻기 위해 10배 희석되었다. DMSO에서 용해된 각각의 리간드는 25 μM의 최종 농도(DMSO 0.5% 최종)를 얻기 위해 접종된 배양 배지에서 희석되었다. 이들 용액은 그 후 0.04 μg/ml 내지 5 μg/ml의 증가되는 농도 범위의 에티온아미드 용액의 존재하에서 BCG 배양액을 접종하는데 사용되었다. 이 튜브는 그 후 37 ℃에서 교반하여 배양되었다. 상기 튜브의 OD는 튜브를 통과하여 읽힘으로써, 10일 동안 매일 측정되었다. MIC는 박테리아의 성장을 저해할 수 있도록 하는 에티온아미드의 최소 농도에 대응하며, 따라서 OD 잔여물은 바뀌지 않는다.
d) M.
tuberculosis
H37Rv
에 대한 본 발명의 화합물의 강화 효과
본 발명의 특정 화합물의 에티온아미드-강화 효과는 다음을 사용하여 측정되었다:
- 12 B 배지의 Bactec®460 robot 에서의 액체 배지에서 RIA 탐지 방법
- 또는, Bactec®MGIT 960 robot의 액체 배지에서 형광 강도 측정(fluorimetric) 탐지 방법.
ｉ) Bactec®460 에서 RIA 탐지 방식
Bactec®system(Becton Dickinson)은 방사선 호흡측정 방식에 기초한다. 이는 단독 탄소원으로서 14C-라벨된 팔미트산(plamitric acid)을 포함하는 배양배지에서 성장 동안, 마이코박테리아에 의해 배출되는 14CO2 의 양을 측정함으로써, 마이코박테리아의 성장을 측정하는 것으로 이루어진다. 상기 기기는 플라스크의 가스상태의 대기에 존재하는 14CO2 의 양의 측정을 가능하게 하며, 0(14CO2가 없는 경우)에서부터 로봇에 의해 탐지될 수 있는 최대 성장량인 999 에 이르는 GI(성장 지수)로 알려진 등급에 따라 나타낸다.
참조 균주(reference strain)인 M. tuberculosis H37Rv는 젠센 배지(Jensen medium)에서 유지되었다. 무균의 증류수에서 현탁액은 12B 배지에 주입되며, GI=500이 얻어질 때까지 Bactec®460 시스템에서 배양되었다. 100배로 희석되어, 100μl가 Bactec®12B 플라스크로 주입되었다. 플라스크가 300 초과의 성장지수에 도달할 때까지, 본 발명의 화합물이 6 내지 0.06 mM에 이르는 에티온아미드의 농도 범위에 대해 25 또는 100 mM 의 최종농도로 첨가되었다. 에티온아미드만 또는 본 발명의 화합물만 포함하는 일련의 대조군(control)이 제조되었다. 상기 플라스크는 37℃에서 배양되었고. 호흡 측정 판독(respirometric reading)이 D+1에서 D+9까지 하루에 한번 측정되었다.
GI 값 측정은 본 발명에 따른 화합물의 강화 효과를 결정하는데 사용되었다.
ETH가 없는 상태에서, GI 값에 영향을 미치지 않는 본 발명의 최대 농도 값만(25 또는 100 μM)이 강화 효과를 결정하는데 고려되었다. ETH의 최소 저해 농도가 본 발명의 화합물의 존재에 의해 적어도 2배 감소되는 경우, 또한, 상기 화합물이 동일한 농도에서 단독으로 효과를 나타내지 않는 경우, 강화 작용(potentiation)이 인정된다.
ⅱ) Bactec®MGIT 960 robot에서 액체 배지에서 형광 강도 측정 방법
이 방법은 루테늄 염을 사용하며, 이 물질은 산소의 분압이 낮을수록 그에 비례하여 더 강한 형광을 방출하는 물질이다. 마이코박테리아의 대사는 산소의 고갈을 야기하여 형광물질의 출현하게 하며, 그 강도는 배지의 환원 수준에 비례한다.
상술한 바에 따라 제조된 M. tuberculosis H37RV 마이코박테리아 균주가 MGIT 튜브에서 접종되었다. 6 내지 0.6 mM에 걸친 에티온아미드 농도 범위가 발명의 테스트 화합물(25 또는 100 μM)을 포함하는 일련의 튜브 및 화합물을 포함하지 않은 일련의 튜브에 첨가되었다. 양의 대조군(positive control)은 배지에 접종된 마이코박테리아만을 포함한다. 형광 판독은 최대 9일까지 매일 진행되었다.
형광물질 수치 측정은 본 발명에 따른 강화된 효과를 결정하는데 사용되었 다. ETH가 없는 상태에서, 형광물질 수치에 영향을 미치지 않는 본 발명의 화합물(25 또는 100 μM)의 최대 농도 값만이 강화된 효과를 결정하는 데 고려되었다. 형광물질 수치 측정은 본 발명에 따른 강화된 효과를 결정하는데 사용되었다. ETH가 없는 경우, 형광물질 수치에 영향을 미치지 않는 본 발명의 화합물(25 또는 100 μM)의 최대 농도 값만 강화된 효과를 결정하기 위해 고려되었다. ETH의 최소 저해 농도가 본 발명의 화합물의 존재에 의해 적어도 2배 감소되는 경우, 또한, 상기 화합물이 동일한 농도에서 단독으로 효과를 나타내지 않는 경우, 강화 작용(potentiation)이 인정된다.
e) 본 발명 화합물의 용해도 측정
DMSO에 10mM의 농도로 존재하는 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 40 μl가 메탄올 1.960ml로 희석되었으며, 또 다른 40 μl가 675mM의 NaCl , 13.5 mM의 KCl, 50mM의 Na2HPO4H₂O 및 KH2PO4 10mM를 포함하는 pH 7.4의 PBS 용액 1.960 ml에서 희석되었다. 두 용액은 실온에서 24시간 동안 교반된 후, 5분 동안 원심분리되었고, 0.45μm 필터를 통해 여과되었다. 각 용액 20 μl는 그 후, 118 μl의 메탄올에서 희석되었고, 질량 분석기와 결합한 액체 크로마토그래피(LC/MS)에 의해 분석되었다. 용해도는 다음 식에 따라, 본 발명의 화합물의 질량 신호의 곡선 아래 면적 비율을 통해 결정되었다.
2) 결과
EthR과 목표 DNA 서열간의 상호작용의 저해, IC50, MICETH 및 에티온아미드 활성에 대한 본 발명의 화합물의 강화 효과에 대해 얻은 결과를 표 1에 함께 나타내었다.
[표 I]
| 화합물 No. | 저해도 % | IC50 (M) | MICETH (M) | 강화 작용 % |
| I-1 | 33 | 1.54 | 0.24 | 2500 |
| 3 | 14 | ND | 1.20 | 500 |
| 4 | 15 | ND | 1.20 | 500 |
| 5 | 15 | ND | ND | ND |
| 12 | 19 | ND | 1.20 | ND |
| 15 | 94 | 1.56 | ND | ND |
| 16 | 15a | 38.0b | 1.20 | 500 |
| 19 | 15 | ND | ND | ND |
| 20 | 53 | 1 | 0.24 | 2500 |
| 21 | 20 | ND | 1.2 | 500 |
| 22 | 28 | 3.33 | 0.24 | 2500 |
| 25 | 70 | 0.91 | 1.2 | 500 |
| 27 | 96 | 1.57 | 1.2 | 500 |
| 33 | 71 | 1.12 | 0.24 | 2500 |
| 34 | 48 | ND | ND | ND |
| 35 | 52 | 1.49 | 0.24 | 2500 |
| 36 | 78 | 1 | 1.2 | 500 |
| 37 | 76 | 3.49 | ND | ND |
| 40 | 59 | ND | ND | ND |
| 41 | 45 | ND | 0.24 | ND |
| 43 | 93 | 0.52 | 0.24 | 2500 |
| 44 | 96 | 0.95 | ND | ND |
| 45 | 75 | 1.5 | 0.24 | 2500 |
| 46 | 100a, 52c | 1.79 | 1.20 | 500 |
| 47 | 100a, 28c | 15.2 | ND | ND |
| 48 | 56 | 1.14 | ND | ND |
| 49 | 86 | 1.34 | ND | ND |
| 50 | 96 | 0.44 | ND | ND |
| 51 | 13 | ND | ND | ND |
| 52 | 61 | ND | ND | ND |
| 53 | 34 | ND | ND | ND |
| 54 | 5 | ND | ND | ND |
| 55 | 100 | 0.908 | 1.20 | 500 |
| 56 | 100 | 0.944 | 0.24 | 2500 |
| 57 | 46 | ND | ND | ND |
| 58 | 34 | ND | ND | ND |
| 59 | 77 | 0.39 | ND | ND |
a :DNA 테스트 조건: 20 RU, EthR: 200 nM, 화합물: 25 μM.
b :DNA 테스트 조건: 20 RU, EthR: 350 nM
c: DNA 테스트 조건: 20 RU, EthR: 200 nM, 화합물: 1 μM. 이 조건하에서, 참조 화합물(reference compound)(I-1)은 45%의 저해 퍼센트를 갖는다.
12B 배지내의 Bactec®460 robot에 대한 액체 배지에서 RIA 탐지 방법에 따 라 평가된 화합물(I-1)의 에티온아미드-강화 효과는 첨부된 도 2에 나타내었으며, 여기서 성장 지수(임의의 단위)는 날짜로 시간에 따라 나타내었다.
이 도면의 중요점은 다음과 같다:
- 파선(boken line), 채워진 원형: 화합물(I-1) 25 μM만;
- 연속선(continuous line), 빈 삼각형: ETH 0.5 g/ml;
- 파선, 채워진 삼각형: ETH 0.1 μg/ml + 화합물(I-1) 25 μM;
- 연속선, 채워진 원형: ETH 1 μg/ml;
- 연속선, 채워진 사각형: ETH 0.25 μg/ml;
- 연속선, 채워진 삼각형: 어떤 화학적 화합물도 없는 음의 대조군(negative control).
이 도면에 나타낸 결과는 이러한 실험 조건하에 ETH에 대한 MIC가 (채워진 사각형의 곡선) 1 μg/ml(6 μM)인 것을 나타낸다. 동일한 성장-저해 효과는 ETH의 0.1 μg/ml(0.6 μM)의 ETH와 25 μM의 화합물(I-1)과 접촉하게 둠으로써 얻어진다. 본 발명의 화합물(I-1)의 강화 효과는 따라서, 적어도 10배 이상이다.
본 발명의 화합물 33 및 43의 활성은 또한 Bactec®960 기기에서 25 μM에서 in vitro로 측정되었다.
상술한 절차에 따라, 화합물 33 및 43은 Bactec®MGIT 960 기기로 에티온아미드(ETH)를 강화시키는 능력에 대해 테스트되었다.
얻어진 결과는 하기 표 2에 나타내었다:
[표 2]
화합물 33 및 43의 존재하에 수행된 측정이 이러한 화합물의 25 μM의 농도에서 박테리아 성장-저해 특성이 없는 것이 관찰될 수 있다(표 2: 라인 A5 및 D3).
이 표는 또한 단독 성장 저해제로서 사용된 에티온아미드의 MIC에 대한 정보를 준다(라인 B1 내지 B5). 이는 실험적 조건하에서 1 μM/ml(6 μM)과 동일하다. 화합물 33의 ETH-강화 효과는 C₁ 내지 C5에서 측정에 의해 나타나며, ETH에 대한 MIC는 0.05 μg/ml(0.3 μM), 즉 20배로 떨어진다. 본 발명의 화합물 43에 관하여, 라인 E1 내지 E5는 이 화합물의 존재하에서 ETH에 대한 MIC가 0.025 μg/mL(0.15 μM) 미만이다. 본 발명의 화합물 43은 적어도 40 배이상 에티온아미드 활성의 강화를 가능하게 한다.
화합물 20 및 22는 동일한 테스트에서 각각 약 20 및 10 배의 ETH-활성 강화를 보여준다.
본 발명의 특정 화합물에 대한 용해도 결과:
상술한 조건 하에서 테스트된 본 발명의 특정 화합물에 대한 용해도는 하기의 표 3에 나타내었다:
[표 3]
| 화합물 No. | 용해도 (μg/mL) |
| 1 | 9.5 |
| 5 | 9 |
| 12 | 71 |
| 17 | 55.5 |
| 20 | 63.5 |
| 22 | 60.4 |
| 28 | 61.5 |
| 31 | 67.1 |
| 33 | 63.5 |
| 43 | 26.9 |
| 44 | 16.3 |
| 46 | 53.7 |
| 48 | 0.86 |
| 50 | 2.9 |
| 51 | 271.73 |
| 54 | 38.7 |
본 발명의 화합물은 EthA 효소 경로를 통해 활성화될 수 있는 항생물질의 활성을 강화시킬 수 있어, 결핵 또는 나병과 같은 마이코박테리아의 감염 예방 및/또는 치료용 약제로 사용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> INSTITUT PASTEUR DE LILLE
CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
UNIVERSITE DE LILLE 2
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
DEPREZ, Benoit
WILLAND, Nicolas
DIRIE, Bertrand
TOTO, Patrick
VILLERET, Vincent
LOCHT, Camille
BAULARD, Alain
<120> COMPOUNDS HAVING A POTENTIATING EFFECT ON THE ACTIVITY OF ETHIONAMIDE AND USES THEREOF
<130> SGim1380/3
<150> FR0606088
<151> 2006-07-04
<160> 4
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Amorce PCR O-270
<400> 1 cggtcatgga tccacgctat caac 24
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Amorce PCR O-271
<400> 2 ctgactggcc gcggaggtgg t 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Amorce PCR O-343
<400> 3 tttccgtgtc gcccttattc c 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Amorce PCR O-344
<400> 4 ccactcgtgc acccaactga t 21
Claims (33)
- 하기 화학식(I)의 하나 이상의 화합물의 박테리아 감염 및 바람직하게는 마이코박테리아 감염을 예방 및/또는 치료를 위한 약제(medicament)로써의 용도:
상기에서:- 단위 A는 하나 이상의 공유 결합을 통하여 L과 연결되어 있으며, 또한 하기 화학식(II)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:- 화살표는 L에 X₁을 결합시키는 공유 결합의 접근 지점을 지시하고 있으며, 상기 결합은 그룹 X₁의 하나 이상의 탄소 원자 및 그룹 L의 탄소, 질소 또는 산소 원자를 포함하며,- n 은 0 또는 1의 정수이며.- n = 1일 때, X₁는 C₂-C5 알킬 사슬로부터 선택된 그룹을 나타낸다; 이것은 그룹 X₁의 탄소원자가 -NH-에 X₁을 연결시키는 공유 결합에 참여하는 것으로 이해되며,- n = 0 일 때 , X₁는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 및 테트라하이드로피리딘으로부터 선택된 사이클릭 모노질소 또는 디질소 그룹을 나타내며, 이것은 그룹 X₂에 X₁을 연결시키는 공유 결합이 그룹 X₁의 링 질소 원자를 포함하는 것으로 이해되며; X₂- X₂는 하기 화학식 (IIIa) 내지 (IIIc)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:o 화살표는, n = 1 일 때 X₂ 및 -NH- 사이 또는 n = 0 일 때 X₂ 및 X₁ 사이의 공유 결합의 접근 지점을 표시하며,o X₃는 O 또는 S이며,o Y는 그룹 -(T)p(CH₂)m-R₁을 나타낸다. 상기에서:* p 및 m은 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이며;* T는 O, NH 및 CH₂로부터 선택된 것이며; 또한* R₁ 은 수소 원자; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼; 선형 또는 가지형C₂-C₄ 할로알킬 래디칼; C₂-C₄ 알켄 래디칼; C₂-C₄ 알킨 래디칼; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 래디칼; (C₂-C₄)알킬카르복실릭 그룹; 시아노 그 룹; C₁- C₄ 알킬 래디칼 또는 메틸렌 가교로 택일적으로 치환된 포화 또는 불포화 C₃-C6 하이드로 탄소계 래디칼; 아지도 그룹; 벤질옥시 그룹; 할로겐 원자 및 아미노, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬, C₁- C₄ 알콕시 또는 시아노 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 택일적으로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족 링; 또는 위치 4에서, 트리메틸실릴 그룹 또는 하기 화학식(IV)의 화합물로부터 선택된 화합물로 비치환 또는 치환된 트리아졸 링이다:
상기에서:* 화살표는 공유 결합을 통해서 X₂에 화합식(IV)의 화합물을 접근하는 지점을 표시하며,* R₂ 및 R₃는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 바람직하게는 염소, 요오드 및 불소로부터 선택된 할로겐 원자, C₁- C₄ 알킬 그룹 또는 니트로그룹을 나타내며; R₂ 및 R₃이 인접할 때, 이들은 또한 메틸렌디옥시그룹 또는, 그들이 결합되어 있는 벤젠 링의 탄소원자와 함께 6-원 탄소계 또는 헤테로 탄소계 링을 형성할 수 있으며, 상기 링은 디(C₁- C₄)알킬아미노 래디칼 또는 트리플루오로아세틸 래디칼로 선택적으로 치환될 수 있으며;- 단위 B는 하나 이상의 공유 결합을 통해 L에 연결되어 있으며, 이들은 방 향족 탄화수소계 링, 다방향족 탄화수소계 링, S, O 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로 방향족 링, 포화 또는 불포화 C₃-C7 탄화수소계 링, 포화 또는 불포화 C₃-C7 헤테로사이클, 및 벤조티아졸릴 그룹; 상기 링 및 상기그룹은 할로겐 원자, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알콕시 래디칼, 메틸렌디옥시그룹, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알콕시 래디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체 및 하나 또는 2 개의 벤질 그룹으로 비치환 또는 치환된 아미노 그룹으로 비치환 또는 치환 가능하며;- L은 단위 A 및 B 사이의 결합을 제공하는 그룹을 나타내며, 또한 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5-원 헤테로사이클로부터 선택되며,이것은 R₁이 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 그룹이고, p = 1 일 때,T는 NH 및 CH₂로부터 선택되는 것으로 이해된다. - 제 1항에 있어서, n = 1 이며, X₁는 에탄, 프로판, 부탄 및 펜탄 사슬로부터 선택된 C₂-C5 알킬 사슬임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 1항 또는 2 항에 있어서, X₂는 그룹 화학식(IIIa)이며, 상기에서 X₃는 O, Y는 그룹 -(T)q(CH₂)m-R₁, 상기에서, p = 0, m = 1 및 R₁ 은 아지도 또는 하나이상의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 티오페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 화학식(II)은 하기의 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.상기에서:- n = 1, X₁는 C₂-C5 알킬 사슬 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S를 나타내며, Y는 (T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 1 및 T는 산소 원자, m = 1 및 R₁ 은 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼을 나타낸다;- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피롤리딘 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 (T)p(CH₂)m-R₁ 그룹, 상기에서, p = 1 및 T는 산소 원자, m = 0 및 R₁는 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼을 나타낸다;- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 0, m = 1 및 R₁는 아지도 그룹, 시아노 그룹 또는 헤테로 방향족 링, 바람직하게는 티오펜 또는 트리아졸을 나타낸다;- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 0 또는 1, T = CH₂, m = 1 및 R₁ 은 포화 C₃-C7 탄화수소계 링을 나타낸다;- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 0, m = 0 및 R₁는 t-부틸옥시 래디칼 또는 벤질옥시 그룹을 나타낸다;- n = 0, X₁는 피페리딘 또는 피페라진, 및 X₂는 화학식(IIIa)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X₃는 O 또는 S, Y는 -(T)p(CH₂)m-R₁ 의 그룹을 나타내며, 상기에서, p = 0 또는 1, m = 1 및 R₁ 은 화학식(IV)의 화합물로 치환된 트리아졸 링이다. 상기에서:i) R₂ 및 R₃는 수소 원자를 나타내며,ii) R₂는 수소 원자 및 R₃는 할로겐 원자 또는 메틸 래디칼, 바람직하게는 술폰아미드 기에 대해 파라 위치에 있으며,iii) R₂는 술폰아미드 기에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있는 니트로 그룹이며, 또한 술폰아미드 기에 대해 파라위치에 있는 R₃는 수소 또는 할로겐 원자를 나타낸다;iv) 오르토 및 메타 위치에 있는 R₂ 및 R₃는 디메틸아미노그룹으로 택일적으로 치환된 벤젠링을 형성한다;v) 메타 및 파라 위치에 있는 R₂ 및 R₃는 피페리디노 링을 형성하며, 상기에서 질소 원자는 트리플루오로아세틸 래디칼로 치환된다.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 B가 방향족 탄화수소계 링일 때, 상기 링은 페닐 및 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐로부터 선택 및/또는 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 메틸 옥시, 디벤질아미노 및 메틸렌디옥시 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 B가 헤테로사이클일 때, 상기 링은 티오펜, 퓨란, 피리딘, 아미노티아졸 및 벤조티아졸 링으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 단위 B는 페닐, 티오페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4'-t-부틸페닐, 4'-트리플루오로메틸페닐, 2',3'-메틸렌디옥시페닐, 4'-플루오로 페닐, 2'-메틸-3'-클로로 페닐, 2'-트리플루오로메틸-5'-플루오로 페닐, 2'-트리플루오로메틸옥시페닐, 2',5'-디플루오로 페닐, 2'-클로로 페닐, 2'-메틸 옥시페닐, 사이클로프로파닐 및 벤조티아졸릴 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 7항에 있어서, 상기 단위 B는 티오페닐, 페닐, 플루오로 페닐, 아미노티아졸릴, 벤조티아졸릴 및 피리딜 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 불포화 5-원 헤테로사이클을 나타낼 때, 상기 화합물은 옥사디아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피롤, 테트라졸, 퓨란, 티오펜, 피라졸 및 티아졸 링으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.a) 하기 화학식(I-a)에 대응되는 화합물:
상기에서, 단위 B는 하기의 화학식 (B-1) 내지 (B-21)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
b) 하기 화학식(I-b)에 대응되는 화합물:
상기에서, X₁ 은 하기 화학식 (X₁-1) 내지 (X₁-4)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
c) 하기 화학식(I-c)에 대응되는 화합물:
상기에서, X₁는 하기 화학식 (X₁-5) 내지 (X₁-10)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
d) 하기 화학식(I-d)에 대응되는 화합물:
상기에서:- 단위 B는 티오페닐, 페닐, 아미노티아졸릴, 벤조티아졸릴 또는 피리딜그룹이다.- L 은 하기 화학식 (L1) 내지 (L-25)의 링으로부터 선택된 헤테로 사이클이다:
- q 은 0 또는 1의 정수, 및- Z₁ 은 탄소 또는 질소 원자를 나타내며, 이것은 Z₁ 이 탄소 원자일 때, q = 0으로 이해될 수 있으며;e) 하기 화학식(I-e)에 대응되는 화합물:
상기에서, X₂는 하기 그룹 (X₂-1) 내지 (X₂-23) 으로부터 선택된 것이다: :
- 제 10항에 있어서, 화학식(I-d)의 화합물은 상기에서, 단위 B가 티오페닐그룹인 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-피리드-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(3-클로로 -2-메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-피리드-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2,5-디플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2-클로로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에 타논;- 2-아지도-1-[4-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(3-트리플루오로메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(4-tert-부틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-벤조 [1,3]디옥솔-5-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(4-플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-(6-메톡시벤조 티아졸-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논;- 4-(3-티오펜-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-사이클로프로필[1,2,4-]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-피리드-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(3-클로로 -2-메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1- 카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-피리드-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산 카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(2,5-디플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(2-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(2-클로로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(3-트리플루오로메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(4-tert-부틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-벤조 [1,3]디옥솔-5-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(4-플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 3-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 2-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-[3-(6-메톡시벤조 티아졸-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- [2-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)에틸]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;- [3-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)프로필]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;- [4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)부틸]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;- [5-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)펜틸]카바믹 산의 t-부틸 에스테르;- 4-아이오도-N-(1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)벤젠술폰아미드의 t-부틸 에스테르;- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(5-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페라진-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산의 t-부틸 에스테르;- 하기 화학식(I-8)의 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-9)의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀼놀린-7-술포닉 산 (1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)아미드:
- 하기 화학식(I-10)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피페라진-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-11)의 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)피 페라진-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-12)의 2-아지도-1-[4-(5-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페라진-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-13)의 1-[4-(5-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)피페라진-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-14)의 2-아지도-1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸- 3-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-15)의 1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-16)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-17)의 1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-18)의 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-19)의 1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 알릴릭 에스테르;- 2-페녹시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 3-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 3,3-디메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온;- 2-티오펜-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온;- 4-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜탄-1-온;- 2-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-사이클로프로필-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 2-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 2-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-사이클로펜트-2-에닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-(4-메틸사이클로헥실)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-tert-부톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 2-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-엔-1-온;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-인-1-온;- 3-옥소-3-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로피오니트릴;- 2-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 4-옥소-4-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부티르산;- 5-옥소-5-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜타노익 산;- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 페닐아미드;- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카보티오닉 산 페닐아미드;- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 티오펜-2-일아미드;- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카보티오닉 산 사이클로프로필아미드;- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산 사이클로프로필아미드;- 1-페닐메탄술포닐-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘;- 1-(티오펜-3-술포닐)-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘;- 페닐[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]메타논;- 2-티오펜-3-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]트리아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 1-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-티오펜-2-일-에타논;- 3-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-3-옥소-프로피오니트릴;- 2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 1-4-[3-(2-아미노티아졸-5-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-사이클로프로필에타논;- 2-사이클로프로필-1-4-[3-(3-디벤질아미노페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-(1H-테트라졸-5-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-(2-클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-(2,6-디클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논; 및- 2-피리드-4-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논. - 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 결핵, 나병 또는 비전형적인 마이코박테리아 감염을 예방 및/또는 치료를 위한 약제(medicament)인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도:
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 EthA 효소 경로를 통해 활성을 가질 수 있는 항생물질로부터 선택된 하나 이상의 항생물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 14항에 있어서, 상기 항생 물질은 바람직하게는 에티온아미드, 프로티온 아미드, 이속실 및 티아세타존으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 15항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학식(I)의 화합물의 주요 유효 성분, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 EthA 효소 경로를 통해 활성을 가질 수 있는 하나 이상의 항생물질을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 16항에 있어서, 상기 항생 물질은 에티온아미드, 프로티온 아미드, 이속실 및 티아세타존로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
- 제 1항 내지 12항 중에 기재된 하나 이상의 화학식(I)의 화합물의 주요 유효 성분 및 EthA 효소 경로를 통해 활성을 가질 수 있는 하나 이상의 항생물질을 포함하며, 일반적인 항 결핵, 항 나병 또는 항 마이코박테리아 치료(therapy)에 있어서 조합 제품(combination product) 사용시, 장기간에 걸쳐(over time), 동시(simultaneous)에 사용, 분리되어(separate) 사용 또는 연속적으로(sequential) 사용하기 위한 제품(product).
- 제 1항 내지 12항 중에 기재된 하나 이상의 화학식(I)의 화합물의 주요 유효 성분 및 에티온아미드, 프로티온 아미드, 이속실 및 티아세타존로부터 선택된 하나 이상의 항생 물질을 포함하며, 일반적인 항 결핵, 항 나병 또는 항 마이코박테리아 치료(therapy)에 있어서 조합 제품(combination product) 사용시, 장기간에 걸쳐(over time), 동시(simultaneous)에 사용, 분리되어(separate) 사용 또는 연속적으로(sequential) 사용하기 위한 제품(product).
- 하기 화학식(I’)의 화합물:A'-L'-B' (I')상기에서:- 단위 A'는 하나 이상의 공유 결합을 통하여 L'과 연결되어 있으며, 또한 하기 화학식(II)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:- 화살표는 L'에 X₁'을 결합시키는 공유 결합의 접근 지점을 지시하고 있으며, 상기 결합은 그룹 X₁'의 하나 이상의 탄소 원자 및 그룹 L'의 탄소, 질소 또는 산소 원자를 포함하며,- n' 은 0 또는 1의 정수이며.- n' = 1일 때, X₁'는 C₂-C5 알킬 사슬로부터 선택된 그룹을 나타낸다; 이것은 그룹 X₁'의 탄소원자가 -NH-에 X₁'을 연결시키는 공유 결합에 참여하는 것으로 이해되며,- n' = 0 일 때 , X₁'는 피페리딘, 피페라진 및 테트라하이드로피리딘으로을 나타내며, 이것은 그룹 X₂에 X₁'을 연결시키는 공유 결합이 그룹 X₁'의 링 질소 원자를 포함하며, X₁'이 피페리딘 또는 피페라진일 때, X'₁ 및 L' 사이의 결합은 결합 1 → 4로 이해되며;- X'₂는 하기 화학식 (III'a) 내지 (III'b)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
상기에서:o 화살표는, n' = 1 일 때 X'₂ 및 -NH- 사이 또는 n' = 0 일 때 X'₂ 및 X'₁ 사이의 공유 결합의 접근 지점을 표시하며,o X'₃는 O 또는 S이며,o Y'는 그룹 -(T')p'(CH₂)m-R'₁을 나타낸다. 상기에서:* p' 및 m'은 각각 독립적으로, 0 또는 1의 정수이며;* T'는 O, NH 및 CH₂로부터 선택된 것이며; 또한* R'₁ 은 수소 원자; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알킬 래디칼; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 할로알킬 래디칼; C₂-C₄ 알켄 래디칼; C₂-C₄ 알킨 래디칼; 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 래디칼; (C₂-C₄)알킬카르복실릭 그룹; 시아노 그룹; C₁- C₄ 알킬 래디칼 또는 메틸렌 가교로 택일적으로 치환된 포화 또는 불포화 C₃-C6 하이드로 탄소계 래디칼; 아지도 그룹; 벤질옥시 그룹; 할로겐 원자 및 아미노, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬, C₁- C₄ 알콕시 또는 시아노 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 택일적으로 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족 링; 또는 위치 4에서, 트리메틸실릴 그룹 또는 하기 화학식(IV')의 화합물로부터 선택된 화합물로 비치환 또는 치환된 트리아졸 링이다:
상기에서:* 화살표는 공유 결합을 통해서 X'₂에 화합식(IV')의 화합물을 접근하는 지점을 표시하며,* R'₂ 및 R'₃는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 바람직하게는 염소, 요오드 및 불소로부터 선택된 할로겐 원자, C₁- C₄ 알킬 그룹 또는 니트로그룹을 나타내며; R₂ 및 R₃이 인접할 때, 이들은 또한 메틸렌디옥시그룹 또는, 그들이 결합되어 있는 벤젠 링의 탄소원자와 함께 6-원 탄소계 또는 헤테로 탄소계 링을 형성할 수 있으며, 상기 링은 디(C₁- C₄)알킬아미노 래디칼 또는 트리플루오로아세틸 래디칼로 선택적으로 치환될 수 있으며;- 단위 B'는 하나 이상의 공유 결합을 통해 L'에 연결되어 있으며, 이들은 방향족 탄화수소계 링, 다방향족 탄화수소계 링, S, O 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C5 헤테로 방향족 링, 피리드-2-일, 포화 또는 불포화 C₃-C7 탄화수소계 링, 포화 또는 불포화 C₃-C7 헤테로사이클, 및 벤조티아졸릴 그룹; 상기 링 및 상기그룹은 할로겐 원자, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 알콕시 래디칼, 메틸렌디옥시그룹, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알킬 래디칼, 선형 또는 가지형 C₁- C₄ 할로알콕시 래디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환체 및 하나 또는 2 개의 벤질 그룹으로 비치환 또는 치환된 아미노 그룹으로 비치환 또는 치환 가능하며;- L'은 단위 A' 및 B' 사이의 결합을 제공하는 그룹을 나타내며, 또한 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자를 포함하는 불포화 5-원 헤테로사이클로부터 선택되며,이것은 R₁이 선형 또는 가지형 C₂-C₄ 알콕시 그룹이고, p = 1 일 때,T는 NH 및 CH₂로부터 선택되는 것으로 이해된다. - 제 20항에 있어서, n‘ = 1 이며, X’₁는 에탄, 프로판, 부탄및 펜탄 사슬로부터 선택된 C₂-C5 알킬 사슬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20항에 있어서, X'₂는 그룹 화학식(III'a)이며, 상기에서 X’₃는 O, Y’는 그룹 -(T')q'(CH₂)m-R'₁, 상기에서, p' = 0, m' = 1 및 R'₁ 은 아지도 또는 하나이상의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 티오페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 화학식(II')은 하기의 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.상기에서:- n' = 1, X'₁는 C₂-C5 알킬 사슬 및 X'₂는 화학식(III'a)의 그룹을 나타내며, 상기에서, X'₃는 O 또는 S를 나타내며, Y'는 (T')p'(CH₂)m-R'₁ 그룹을 나타내며, 상기에서, p' = 1 및 T는 산소 원자, m' = 1 및 R'₁ 은 선형 또는 가지 형C₂-C₄ 알킬 래디칼을 나타낸다;- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a)의 그룹이며, 상기에서 X’₃는 O 또는 S, Y’ 는 그룹 (T’)p‘-(CH₂)m’R’₁이며, 상기에서 p’ = 0, m’ = 1 및 R’₁는 아지도 그룹, 시아노 그룹 또는 헤테로 방향족 링, 바람직하게는 티오펜 또는 트리아졸이며;- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a)의 그룹이며, 상기에서 X’₃은 O 또는 S, Y’는 그룹 -(T’)p’(CH₂)m’-R’₁ 이며, 상기에서 p’= 1 및 T = CH₂, m’ = 1 및 R’₁ 는 포화 C₃-C7 탄화수소계 링;- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a)의 그룹이며, X’₃는 O 또는 S, Y’는 그룹 -(T’)p’(CH₂)m’-R’₁이며, 상기에서 p’= 0, m’ = 0 및 R’₁ 는 벤질옥시 그룹;- n’ = 0, X'₁은 1,4-치환된 피페리딘 또는 피페라진 및 X’₂는 화학식(III'a)의 그룹이며, 상기에서 X’₃는 O 또는 S,Y’는 그룹 -(T’)p’(CH₂)m’-R’₁이며, 상기에서 p’ = 0 또는 1, m’ = 1 및 R’₁ 는 상기 화학식(IV’)의 화합물로 치환된 트리아졸 링: R'₂i) R'₂ 및 R'₃는 수소 원자를 나타내며,ii) R'₂는 수소 원자 및 R'₃는 할로겐 원자 또는 메틸 래디칼, 바람직하게 는 술폰아미드 기에 대해 파라 위치에 있으며,iii) R'₂는 술폰아미드 기에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있는 니트로 그룹이며, 또한 술폰아미드 기에 대해 파라위치에 있는 R'₃는 수소 또는 할로겐 원자를 나타낸다;iv) 오르토 및 메타 위치에 있는 R'₂ 및 R'₃는 디메틸아미노그룹으로 택일적으로 치환된 벤젠링을 형성한다;v) 메타 및 파라 위치에 있는 R'₂ 및 R'₃는 피페리디노 링을 형성하며, 상기에서 질소 원자는 트리플루오로아세틸 래디칼로 치환된다.
- 제 20항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 B'가 방향족 탄화수소계 링일 때, 상기 링은 페닐 및 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐로부터 선택 및/또는 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 메틸 옥시, 디벤질아미노 및 메틸렌디옥시 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단위 B'가 헤테로사이클일 때, 상기 링은 티오펜, 퓨란, 피리딘, 아미노티아졸 및 벤조티아졸 링으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 24항 또는 제 25항에 있어서, 상기 단위 B'는 페닐, 티오페닐, 푸릴, 2- 아미노-(1-3)티아졸-5-일, 피리드-2-일, 4'-t-부틸페닐, 4'-트리플루오로메틸페닐, 2’,3'-메틸렌디옥시페닐, 4'-플루오로 페닐, 2'-메틸-3'-클로로 페닐, 2'-트리플루오로메틸-5'-플루오로 페닐, 2'-트리플루오로메틸옥시페닐, 2',5'-디플루오로 페닐, 2'-클로로 페닐, 2'-메틸 옥시페닐, 사이클로프로파닐 및 벤조티아졸릴 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 26항에 있어서, 상기 단위 B‘는 티오페닐, 페닐, 플루오로 페닐, 아미노티아졸릴, 벤조티아졸릴 및 2-피리딜 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, L‘이 불포화 5-원 헤테로사이클을 나타낼 때, 상기 화합물은 옥사디아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피롤, 테트라졸, 퓨란, 티오펜, 피라졸 및 티아졸 링으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I‘-a)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.a) 하기 화학식(I'-a)에 대응되는 화합물:
상기에서 단위 B‘는 하기 화학식 (B’-1) 내지 (B’-11) 및 (B’-14) 내지 (B’-21)의 그룹으로부터 선택된 것이다 :
b) 하기 화학식(I’-b)에 대응되는 화합물:
상기에서 X’₁는 하기 화학식 (X₁'-1) 내지 (X₁'-4)의 그룹으로부터 선택된 것이다 ::
c) 하기 화학식(I’-c)에 대응되는 화합물:
상기에서 X’₁는 하기 화학식 (X₁’-8) 내지 (X₁’-10)의 그룹으로부터 선택된 것이다 :
d) 하기 화학식(I’-d)에 대응되는 화합물::
상기에서:- 단위 B’는 티오펜, 페닐, 아미노티아졸, 벤조티아졸 또는 2-피리딘 링,- L' 은 하기 화학식 (L'-1) 내지 (L'-25)의 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이다::
- q’는 0 또는 1의 정수,- Z’1는 탄소 또는 질소 원자, 이것은 Z’1이 탄소 원자일 때, q’ = 0인 것으로 이해되며;e) 하기 화학식(I’-e)에 대응되는 화합물:
상기에서 X₂’는 하기 화학식 (X₂’-1) 내지 (X₂’-23)의 그룹으로부터 선택된 것이다:
- 제 29항에 있어서, 화학식(I’-d)의 화합물은 상기에서 단위 B’가 티오페닐그룹인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20항 내지 30항 중 어느 한 항의 화학식(I’)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물:- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-피리드-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(3-클로로-2-메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2,5-디플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2-메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(2-클로로페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(3-트리플루오로메톡시페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(4-tert-부틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리 드-1-일에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-벤조 [1,3]디옥솔-5-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-4-[3-(4-플루오로 페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-아지도-1-[4-(3-(6-메톡시벤조 티아졸-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논;- 4-아이오도-N-(1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)벤젠술폰아미드;- 하기 화학식(I-8)의 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-9)의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀼놀린-7-술포닉 산 (1-2-옥소-2-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)아미드:
- 하기 화학식(I-10)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일-메틸)피페라진-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-14)의 2-아지도-1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-15)의 1-[4-(5-티오펜-2-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-16)의 2-아지도-1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-17)의 1-[4-(3-티오펜-3-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:
- 하기 화학식(I-18)의 2-아지도-1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논:
- 하기 화학식(I-19)의 1-[4-(3-퓨란-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]-2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에타논:;
- 4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실산의 알릴릭 에스테르;- 2-페녹시 -1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 3-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 3,3-디메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온;- 2-티오펜-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온;- 4-메틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜탄-1-온;- 2-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-사이클로프로필-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 2-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-페닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 2-사이클로헥실-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-사이클로펜트-2-에닐-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-(4-메틸사이클로헥실)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-tert-부톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 2-사이클로펜틸-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 4,4,4-트리플루오로-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부탄-1-온;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-엔-1-온;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜트-4-인-1-온;- 3-옥소-3-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로피오니트릴;- 2-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 3-메톡시-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]프로판-1-온;- 1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 4-옥소-4-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]부티르산;- 5-옥소-5-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]펜타노익 산;- 1-페닐메탄술포닐-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘;- 1-(티오펜-3-술포닐)-4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리딘;- 페닐[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]메타논;- 1-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-티오펜-2-일-에타논;- 3-4-[3-(5-브로모티오펜-2-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-3-옥소-프로피오니트릴;- 2-티오펜-3-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]트리아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 1-4-[3-(2-아미노티아졸-5-일)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일-2-사이클로프로필에타논;- 2-사이클로프로필-1-4-[3-(3-디벤질아미노페닐)[1,2,4]옥사디아졸-5-일]피페리드-1-일에타논;- 2-(1H-테트라졸-5-일)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-(2-클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논;- 2-(2,6-디클로로 페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논; 및- 2-피리드-4-일-1-[4-(3-티오펜-2-일[1,2,4]옥사디아졸-5-일)피페리드-1-일]에타논. - 제 20항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서 화학식(I’)의 화합물이 약제(medicaments)로서 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 20항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 기재된 화학식(I’)의 하나 이상의 화합물의 주요 유효 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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