EP2044064A1 - Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications - Google Patents

Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications

Info

Publication number
EP2044064A1
EP2044064A1 EP07803843A EP07803843A EP2044064A1 EP 2044064 A1 EP2044064 A1 EP 2044064A1 EP 07803843 A EP07803843 A EP 07803843A EP 07803843 A EP07803843 A EP 07803843A EP 2044064 A1 EP2044064 A1 EP 2044064A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oxadiazol
piperidin
thiophen
ethanone
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07803843A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Benoît Deprez
Nicolas Willand
Bertrand Dirie
Patrick Toto
Vincent Villeret
Camille Locht
Alain Baulard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Lille 2 Droit et Sante
Institut Pasteur de Lille
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Lille 2 Droit et Sante
Institut Pasteur de Lille
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Lille 2 Droit et Sante, Institut Pasteur de Lille, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP2044064A1 publication Critical patent/EP2044064A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the use of compounds having a potentiating effect of the activity of antibiotics activatable by the enzymatic pathway of EthA for the preparation of a medicament for preventing and / or treating mycobacterial infections such as tuberculosis and leprosy, to the pharmaceutical compositions comprising them in combination with an antibiotic activatable by the route of the EthA, to compounds having a potentiating effect of the activity of antibiotics activatable by the enzymatic pathway of the EthA, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicament, especially a medicament for preventing and / or treating mycobacterial infections such as tuberculosis and leprosy.
  • Tuberculosis kills 2 million people each year worldwide.
  • the AIDS epidemic and the emergence of multi-antibiotic resistant strains help compound the impact of this disease, considered by the World Health Organization to be responsible for an increasingly dangerous global epidemic and as an emergency health care at the global level. 1
  • ethionamide (2-ethyl-thioisonicotinamide: ETH, Trescatyl, CAS number 536-33-44) has been used clinically for more than 35 years primarily in the treatment of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis), and as a secondary treatment atypical mycobacterial infections (Mycobacterium kansasii) and leprosy (Mycobacterium leprae).
  • L 1 ETH is a prodrug that needs to be activated so that its antibacterial activity can be exercised.
  • the activation of the ethionamide is carried out by a specific mycobacterial enzyme, the enzyme EthA, which is a flavin monooxygenase of the Baeyer-Villiger type.
  • EthA a flavin monooxygenase of the Baeyer-Villiger type.
  • the mycobacterium synthesizes little enzyme EthA, which limits the activation of the prodrug and results in a low sensitivity of the bacterium vis-à-vis this antibiotic.
  • Baulard et al. Boulard A. et al., J. Biol Chem., 2000, 275 (36) 28326-28331
  • the expression of the ethA gene is placed under the control of an adjacent gene: the ethR gene.
  • the ethR gene encodes an EthR protein, which binds to a DNA target sequence upstream of the ethA gene sequence. By binding to the ethA gene promoter, the EthR protein acts as a transcriptional repressor of this gene.
  • L 1 ETH is an antibiotic known to strongly inhibit the biosynthesis of mycolic acids, essential components of the mycobacterial wall. Its target is the enoyl-AcpM reductase enzyme (InhA). Its administration at therapeutically effective doses, generally 10 mg / kg / day (Johnson et al., J. Pharm Pharmacol., 1967, 19, 1-9), however, leads to undesirable side effects such as hepatotoxicity, psychic alterations ( psychosis, anxiety, depression), intestinal disorders, eye and ear injuries (JEF Reynolds et al., 1989 Martindale, the extra pharmacopoeia, 29 th ed. London, the Pharmaceutical Press, 562-563). However, its use is common in developing countries for the treatment of patients who relapse due to infections with M. tuberculosis strains resistant to primary antibiotics, or to the treatment of patients with lepromatous leprosy, replacing the clofazimine.
  • InhA enoyl-AcpM reduct
  • hexadecyl octanoate is a compound with very low bioavailability. It is not active on live mycobacteria.
  • the prodrug activation pathway by EthA has also been recently illustrated for thiacetazone (Qian L, et al., Chem Res Toxicol, 2006, 19, 443-449), and indirectly for isoxyl (DeBarber AE, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97, 9677-82). Any compounds capable of interfering with the activation pathway EthA should therefore make it possible to potentiate the action of these prodrugs.
  • the inventors have set themselves the goal of providing compounds that are easier to formulate than hexadecyl octanoate and that could be used in combination with ETH in order to potentiate its activity.
  • This type of drug could contain, in addition to the compounds of the present invention, smaller dosages of ETH while maintaining an efficacy at least equivalent to that of a drug containing only ETH.
  • This objective is achieved by the compounds of formula (I) which will be described hereinafter, and which can be used for the prevention and / or treatment of bacterial infections, preferably mycobacterial infections.
  • the present invention therefore firstly relates to the use of at least one compound of formula (I) below:
  • the unit A is connected to L by at least one covalent bond and is chosen from the following groups of formula (II):
  • the arrow indicates the point of attachment of the covalent bond connecting Xi to L, said bond involving at least one carbon atom of the group X 1 and a carbon, nitrogen or oxygen atom of the group L,
  • N is an integer equal to 0 or 1
  • X 2 is chosen from the following groups of formulas (IIIa) to (MIc):
  • T is selected from O, NH and CH 2 ;
  • Ri is selected from hydrogen; a linear or branched C 2 -C 4 alkyl radical; linear or branched C 2 -C 4 haloalkyl; C 2 -C 4 alkene; C 2 -C 4 alkyne; a linear or branched C 2 -C 4 alkyloxy radical; a (C 2 -C 4 ) alkyl carboxylic group; a cyano group; an unsaturated hydrocarbon ring or saturated C 3 -C 6 optionally substituted by an alkyl radical C 4 or by a methylene bridge; an azido group; a benzyloxy group; an aromatic or heteroaromatic ring optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, an amino group, linear or branched alkyl-C 4 alkyloxy, Ci-C 4 and cyano; or an unsubstituted or substituted triazole ring at the 4-position with a trimethylsilyl group or with a group selected
  • R 2 and R 3 identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom preferably chosen from chlorine, iodine and fluorine, an alkyl group -C 4, or a nitro group; when R 2 and R 3 are adjacent, they may also form a methylenedioxy group or, together with the carbon atoms of the benzene ring by to which they are carried, a 6-membered carbon or heterocarbon ring, said ring being optionally substituted by a dialkyl (C 1 -C 4 ) amino radical or a trifluoroacetyl radical;
  • Unit B is connected to L by at least one covalent bond and is selected from aromatic hydrocarbon rings, polyaromatic hydrocarbon rings, monocyclic heteroaromatic rings containing at least one heteroatom selected from S, O and N, saturated hydrocarbon rings or unsaturated C 3 -C 7 , saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycles, benzothiazolyl group; said rings and said group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from halogen atoms, linear or branched alkyl radicals C 1 -C 4, linear or branched alkyloxy radicals C 1 -C 4, the methylenedioxy group, linear or branched C 1 -C 4 haloalkyl radicals, linear or branched C 1 -C 4 haloalkyloxy radicals and the amino group optionally substituted with one or two benzyl groups;
  • aromatic ring any planar cyclic compound with conjugated pi bonds in which each ring atom has a p orbit, said p orbital overlapping,
  • polyaromatic ring any cyclic compound resulting from the melting of at least two aromatic rings as defined above.
  • halogen atom any atom of bromine, chlorine, fluorine and idode.
  • X 2 represents a group of formula (IIIa)
  • X 3 represents O
  • X 1 represents piperidine or pyrrolidine and X 2 represents a group of formula (IIIa) in which X 3 represents O or S,
  • X 1 represents piperidine or piperazine and X 2 represents a group of formula (IIIa) in which X 3 represents O or S,
  • X 1 represents piperidine or piperazine and X 2 represents a group of formula (IIIa) in which X 3 represents O or S,
  • Xi represents piperidine or piperazine
  • X 2 represents a group of formula (MIa) in which X 3 represents O or S
  • unit B is an aromatic hydrocarbon ring
  • said ring is preferably chosen from phenyl and phenyl substituted by one or more halogen atoms and / or by one or more groups chosen from methyl, n-butyl and trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, methyloxy, dibenzylamino, and methylenedioxy.
  • unit B is a heterocycle
  • said ring is preferably selected from thiophene, furan, 2-pyridine, aminothiazole and benzothiazole rings.
  • unit B is a saturated hydrocarbon ring, it is preferably a cyclopropane.
  • unit B is preferably selected from phenyl, thiophenyl, furanyl, 2-amino (1-3) -thiazol-5yl,
  • unit B is chosen from thiophenyl, phenyl, fluorophenyl, aminothiazolyl, benzothiazolyl and pyridin-2-yl groups.
  • L represents a 5-membered unsaturated heterocycle
  • it is preferably chosen from oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furan, thiophene, pyrazole and thiazole rings.
  • unit B is selected from the following groups of formulas (B-1) to (B-21):
  • X 1 is chosen from the following groups of formulas (X 1 -O) to (X 1 -IO):
  • unit B is a thiophenyl, phenyl, aminothiazolyl, benzothiazolyl or pyridin-2-yl group,
  • L is a heterocycle chosen from the following cycles of formulas (L-1) to (L-25):
  • q is an integer equal to O or 1
  • the compounds of formula (I) as defined above are particularly effective for the prevention and / or treatment of tuberculosis, leprosy or atypical mycobacteriosis.
  • said medicament is intended for the prevention and / or treatment of tuberculosis, leprosy or atypical mycobacteriosis.
  • the compounds of formula (I) used according to the invention have the property of potentiating the activity of the antibiotic ethionamide vis-à-vis strains of mycobacteria while being much easier to formulate than hexadecyl octanoate .
  • said compounds of formula (I) are used for the preparation a medicament further comprising at least one antibiotic selected from the antibiotics activatable by the enzymatic pathway of the EthA.
  • said antibiotic is preferably selected from ethionamide, prothionamide, isoxyl and thiacetazone.
  • the compounds of formula (I) as defined above may be incorporated into a pharmaceutical composition intended for the prevention and / or treatment of mycobacterial infections.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active principle, at least one compound of formula (I) as defined above, at least one pharmaceutically acceptable excipient and at least one antibiotic activatable by the enzymatic pathway of the EthA.
  • the antibiotic is preferably selected from ethionamide, prothionamide, isoxyl and thiacetazone.
  • the compound or compounds of formula (I) are preferably used in an amount for administering unit doses of between about 1 mg and 1 g.
  • the antibiotic (s) activatable by the enzymatic route of the EthA are used in an amount for administering unit doses equal to or lower than the doses usually recommended by WHO (WHO, Treatment of tuberculosis: Guidelines for National Programs, 2003, WHO / CDS / TB2003.313.), National or non-governmental health organizations, or relevant pharmaceutical laboratories.
  • WHO Treatment of tuberculosis: Guidelines for National Programs, 2003, WHO / CDS / TB2003.313.
  • National or non-governmental health organizations or relevant pharmaceutical laboratories.
  • the compounds of formula (I) used according to the invention have the advantage of allowing a reduction of the effective dose of the antibiotic used by a factor ranging from 2 to 100.
  • the compounds of formula (I) used according to the invention in particular make it possible to reduce the effective dose by a factor ranging from 2 to 50.
  • this factor is about 10 times; when it is the compound of formula (1-1), this factor is between 10 and 20 times approximately; when it is compound 33, this factor is about 20 times; when it is compound 43, this factor is about 40 times; when it is compound 20, this factor is about 20 times and when it is compound 22, this factor is about 10 times.
  • the form of the drug or pharmaceutical composition eg, solution, suspension, emulsion, tablets, capsules, suppositories, etc.
  • the form of the drug or pharmaceutical composition eg, solution, suspension, emulsion, tablets, capsules, suppositories, etc.
  • the form of the drug or pharmaceutical composition will depend on the chosen route of administration.
  • the drug or the pharmaceutical composition can be administered by any suitable route, for example by the oral, anal, local, systemic, intravenous, intramuscular or mucosal route, or by using a patch, or in encapsulated form, or immobilized on liposomes, microparticles, microcapsules, and the like.
  • excipients suitable for oral administration talc, lactose, starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, polyethylene glycols, acid polymers acrylic, gelatin, magnesium stearate, animal, vegetable or synthetic fats, paraffin derivatives, glycols, stabilizers, preservatives, anti-oxidants, wetting agents, anti-caking agents, dispersants , emulsifiers, flavor modifying agents, penetrating agents, solubilizing agents, etc.
  • the invention also relates to products containing at least one compound of formula (I) as defined above and at least one antibiotic chosen from the antibiotics activatable by the enzymatic pathway of EthA, in particular from ETH, prothionamide, isoxyl and thiacetazone, as combination products for simultaneous, separate or spread over time use in antituberculous, antilepromatous or general antimycobacterial therapy, certain compounds of formula (I) as described above are novel in as such and constitute, as such, another object of the invention. These compounds correspond to the following formula (I 1 ):
  • the arrow indicates the point of attachment of the covalent bond connecting X'i to L ', said bond involving at least one carbon atom of the X'i group and a carbon, nitrogen or oxygen atom of grouping L ',
  • n ' is an integer equal to 0 or 1
  • X'i represents a group chosen from C 2 -C 5 alkyl chains; it being understood that a carbon atom of the group X'i is engaged in the covalent bond connecting X 1 to -NH-,
  • X'i represents piperidine, piperazine, or tetrahydropyridine, it being understood that the covalent bond linking X'-i to X' 2 involves a cyclic nitrogen atom of the X group and that when X'i represents piperidine or piperazine, then the bond between X'i and L 'is a 1-> 4 bond;
  • X ' 2 is chosen from the groups of formulas (IH'a) and
  • * p 'and m 1 independently of one another, are integers equal to 0 or 1;
  • T ' is selected from O, NH and CH 2 ;
  • R ' is selected from hydrogen; a linear or branched C 2 -C 4 alkyl radical; linear or branched C 2 -C 4 haloalkyl; C 2 -C 4 alkene; C 2 -C 4 alkyne; a linear alkyloxy radical C 2 -C 4 ; a (C 2 -C 4 ) alkyl carboxylic group; a cyano group; an unsaturated or saturated C 3 -C 6 hydrocarbon-based ring optionally substituted with a C 1 -C 4 alkyl radical or with a methylene bridge; an azido group; a benzyloxy group; an aromatic or heteroaromatic ring optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, an amino group, linear or branched alkyl-C 4 alkyloxy, Ci-C 4 and cyano; or an unsubstituted or substituted triazole ring at the 4-position with a trimethylsilyl group
  • R '2 and R' identical or different 3l represent a hydrogen atom, a halogen atom preferably chosen from chlorine, iodine and fluorine, alkyl Ci-C 4, or a group nitro; when R ' 2 and R' 3 are adjacent, they may also form a methylenedioxy group or, together with the carbon atoms of the benzene ring through which they are borne, a six-membered carbon or heterocarbon ring, said ring being optionally substituted by a dialkyl (C 1 -C 4 ) amino radical or a trifluoroacetyl radical;
  • the unit B ' is connected to L' by at least one covalent bond and is chosen from aromatic hydrocarbon rings, polyaromatic hydrocarbon rings, C 5 heteroaromatic rings containing at least one heteroatom chosen from S, O and N, pyridin-2-yl, saturated or unsaturated hydrocarbon rings, C 3 -C 7 -cycloalkyl, saturated or unsaturated monocyclic C 3 -C 7 benzothiazolyl group; said rings or said group being unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from halogen atoms, linear or branched alkyl radicals Cl-C4, linear or branched alkyloxy radicals C 1 -C 4, the methylenedioxy group, linear or branched haloalkyl radicals C 1 -C 4, linear haloalkyloxy radicals or branched C 1 -C 4 alkyl and the substituted amino group or not by one or two benzyl groups;
  • C 2 -C 5 it is preferably selected from ethane, propane, butane and pentane chains.
  • X 2 ' represents a group of formula (IIIa), then it is preferably a group in which X 3 ' represents O,
  • unit B ' is an aromatic hydrocarbon ring
  • said ring is preferably chosen from phenyl and phenyl substituted by one or more halogen atoms and / or by one or more groups chosen from methyl, f-butyl groups. trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, methyloxy, dibenzylamino, and methylenedioxy.
  • unit B ' is a heterocycle
  • said ring is preferably selected from thiophene, furan, 2-pyridine, aminothiazole and benzothiazole rings.
  • unit B ' is a saturated hydrocarbon ring, it is preferably a cyclopropane.
  • the unit B ' is preferably selected from phenyl, thiophenyl, furanyl, 2-amino- (1-3) -thiazol-5yl, pyridin-2-yl, 4'-f-butylphenyl, 4'-trifluoromethylphenyl, 2 ', 3'-methylenedioxyphenyl, 4'-fluorophenyl, 2'-methyl-3'-chlorophenyl, 2'-trifluoromethyl-5'-fluorophenyl, 2'-trifluoromethyloxyphenyl,
  • the unit B ' is chosen from thiophenyl, phenyl, fluorophenyl, aminothiazolyl, benzothiazolyl and pyridin-2-yl groups.
  • L 1 represents a heterocycle unsaturated 5-membered
  • it is preferably selected from oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furan, thiophene, pyrazole and thiazole rings.
  • unit B ' is selected from the following groups of formulas (B'-1) to (B'-11) and (B'-14) to (B-21):
  • X is selected from groups of formulas (XT-1) at
  • the unit B 1 is a thiophenyl, phenyl, aminothiazolyl, benzothiazolyl or pyridin-2-yl group;
  • L 1 is a heterocycie chosen from the cycles of formulas
  • q 1 is an integer equal to 0 or 1
  • the compounds of formula (I 1 ) according to the invention can be easily prepared, generally in two, three or four stages, according to synthetic methods analogous to conventional methods well known to those skilled in the art.
  • the first step is preferably carried out at a temperature of between 100 and 120 ° C. and the organic solvent is preferably dimethylformamide.
  • the time required to perform the first step is generally between 6 and 18 hours.
  • the second step is preferably carried out at room temperature using ethanol as the reaction solvent. The time required to perform the second step is generally between 3 and 6 hours.
  • Diagram D according to which, in solution in tetrahydrofuran, the compounds of formula (I 1 ) above, in which B 1 has the same meaning as that indicated previously in the presence of tetrabutylammonium fluoride, are reacted in solution in tetrahydrofuran to give the compound of formula (I 1 ) expected.
  • the compounds of formula (I 1 ) can if necessary be purified according to methods well known to those skilled in the art.
  • Another subject of the present invention is also a pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, at least one compound of formula (I 1 ) as defined above and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention also comprises other arrangements which will emerge from the description which follows, which refers to examples of synthesis of compounds of formula (I), to an example of highlighting the potentiating effect of the activity of ETH by a compound of formula (I), and in the attached figure which shows the photograph of three petri dishes after seeding and cultivation of mycobacteria M. tuberculosis agar agar agar depending on the presence or absence of a dose of ETH (2 or 4 ⁇ g) associated or not with 20 nmol of compound of formula (1-3).
  • the starting halide (200 mg, 1 mmol) was introduced into a 10 ml flask, previously solubilized in 3 ml of absolute ethanol.
  • the mono piperazine substituted with a f / f-butyloxy group (186 mg, 1 mmol) and K 2 CO 3 (276 mg, 2 mmol) were then added.
  • the mixture was refluxed overnight.
  • 30 ml of dichloromethane (DCM) were added to the reaction medium.
  • the organic phase thus obtained was washed twice with 20 ml of H 2 O and then once with 20 ml of a saturated NaCl solution.
  • the organic phase was then dried over MgSO 4, filtered and evaporated.
  • the reaction was carried out by TLC with ninhydrin exposure. At the end of the reaction, the organic phase was washed successively with aqueous solutions of 5% NaHCO 3 , 0.1 N KHSO 4 and saturated NaCl solution. The expected product was not visible under UV light. If a visible UV compound appears, purification by flash chromatography in an eluent gradient from cyclohexane to a cyclohexane / ethyl acetate 9/1 mixture can be carried out. 1.1 g of a very pale yellow liquid which solidified after a few hours were obtained.
  • 4-cyano-piperidine-1-carboxylic acid obtained above in the second step were introduced into a Schlenk in the presence of 71 mg of 2-carboxilic thiophene hydrazide (0.5 mmol), 35 mg of K 2 CO 3 ( 0.25 mmol, 0.5 eq) and 2 ml of n-butanol.
  • the medium was brought to a temperature of 150 ° C. and the reaction monitoring was carried out by TLC.
  • the reaction medium was evaporated, taken up in methanol and then neutralized by adding an aqueous solution of HCl.
  • This example is intended to demonstrate the increase in the sensitivity to ETH of Mycobacterium tuberculosis bacteria, when this antibiotic is associated with a compound of formula (I).
  • the compound of formula (1-3) as prepared above in Example 1 was used.
  • the chips used are CM5 chips marketed by GE Healthcare.
  • the two channels of a chip were activated by a solution containing 200 mM EDC ( ⁇ -ethyl- ⁇ - (3-diethylaminopropyl) carbodiimide) and 50 mM NHS (N-hydroxysuccinimide).
  • streptavidin 500 ng / ⁇ l in a solution containing 10 mM of sodium acetate (pH 3.5) was injected for 12 min at a flow rate of 10 ⁇ l / min
  • the biotinylated DNA fragment of 106 bases corresponding to the ethA-R intergenic region was deposited on one of the two channels of the chip at a flow rate of 200 ng / ml in order to obtain a stable streptavidin binding corresponding to 50 RU (resonance units).
  • DNA was obtained by PCR using the chromosomal DNA of M.
  • tuberculosis H37Rv as a template and O-270: ⁇ '-CGGTCATGGATCCACGCTATCAAC-3 '(SEQ ID: No. 1) and 0-271: 5 "-biotin- CTGACTGGCCGCGGAGGTGGT-3 '(SEQ ID NO: 2)
  • the second channel was functionalized with a 113 base pair biotinylated DNA fragment (+14 to +127 fragment of the PCR amplified E. coli bla gene).
  • oligonucleotides 0-343: 5'-TTTCCGTGTCGCCCTTATTCC-3 '(SEQ ID NO: 3) and O-344: 5'-biotin-CCACTCGTGCACCCAACTGAT-3' (SEQ ID NO: 4).
  • the specific interaction (SI) of EthR with the 106 base pair double-stranded DNA sequence, expressed in resonance units, corresponds to the observed signal difference between two channels.
  • the compounds of the invention are solubilized in the reference buffer at a concentration of 3 ⁇ M.
  • the compounds of the invention are then incubated in the presence of the protein (540 nM) at 37 ° C. for 5 min, then each solution is injected on both channels of the chip for 3 min at a flow rate of 20 ⁇ l / min.
  • the inhibition values are calculated at the end of the injection according to the following equation:
  • ICm of the compounds of the invention LIC 50 is the concentration necessary to obtain 50% inhibition of the interaction of the EthR protein at the target DNA sequence. The in vitro measurement of this data was performed according to the same principle as for the measurement of inhibition of the EThR / DNA binding using the BIAcore technique.
  • MIC is the minimum inhibitory concentration in ⁇ M ethionamide (ETH) to inhibit the growth of mycobacteria.
  • concentration of ethionamide to prevent the growth of mycobacteria is 6 ⁇ M.
  • the minimum inhibitory concentration of ETH (CMIET H ) in the presence of a fixed concentration of compounds according to the invention (25 ⁇ M) makes it possible to evaluate the percentage of potentiation which corresponds to the following equation: % potentiation - 100 x -
  • BCG 1173P2 was cultured for 10 days in Sauton medium in cell culture flask without agitation. The culture was then diluted in fresh Sauton to obtain an optical density (OD) of 0.1. The culture was further diluted 10 x to obtain the working stock. Each ligand dissolved in DMSO was diluted in the inoculated culture medium to obtain a final concentration of 25 ⁇ M (final 0.5% DMSO). These solutions were then used to inoculate the BCG cultures in the presence of ethionamide solutions of increasing concentrations ranging from 0.04 ⁇ g / ml to 5 ⁇ g / ml. The tubes were then incubated with shaking at 37 ° C. The OD of the tubes was taken daily for 10 days in reading through the tube. The CMl corresponds to the minimum concentration of ethionamide for inhibiting bacterial growth and therefore for which the OD remains unchanged. d) Potentiating effect of the compounds of the invention on M. tuberculosis H37Rv
  • the Bactec ® system (Becton Dickinson) is based on a radiometric respirometry method. It consists in assessing the growth of mycobacteria by measuring the amount of 14 CO 2 released by mycobacteria during their growth in a culture medium containing 14 C-labeled palmitic acid as the only carbon source.
  • the apparatus makes it possible to measure the amount of 14 CO 2 in the gaseous atmosphere of the flask and to express it in a scale called Gl (Growth Index) ranging from 0 (absence of 14 CO 2 ) to 999 corresponding to the maximum amount of growth detectable by the PLC.
  • the reference strain M. tuberculosis H37Rv was maintained on Jensen medium.
  • One hundredth dilution was carried out and 100 ⁇ l were injected into the Bactec ® 12B vials. .
  • the compounds of the invention were added at a final concentration of 25 or 100 mM with an ethionamide concentration range of 6 to 0.06 mM.
  • a control series containing only ethionamide alone, or the compounds of the invention alone was carried out.
  • the flasks were incubated at 37 ° C and a respirometric reading was performed once a day from D + 1 to D + 9.
  • This method uses a ruthenium salt, a substance that emits fluorescence all the more strongly that the partial pressure of oxygen is low.
  • the metabolism of mycobacteria causes oxygen depletion and leads to the appearance of fluorescence whose intensity is proportional to the level of reduction of the medium.
  • Mycobacterium strain M. tuberculosis H37Rv was prepared as previously described and inoculated into MGIT tubes.
  • An ethionamide concentration range of from 6 to 0.06 mM was added in a series of tubes containing the compounds of the invention to be tested (ie either 100 ⁇ M) and in a series containing no compound.
  • Control positive only included the mycobacteria inoculated into the medium. Fluorescence readings were taken daily up to a maximum of 9 days.
  • the measurements of the fluorescence values were used to determine the potentiating effect of the compounds according to the invention. Only the maximum concentration value of the compounds of the invention (25 or 100 ⁇ M) which does not affect the fluorescence value in the absence of ETH was considered to determine the potentiating effect. Potentiation is recognized if the minimal inhibitory concentration of ETH is decreased by at least 2-fold by the presence of a compound of the invention, and if the latter has no single effect on growth at the same concentration .
  • DNA test conditions 20 RU, EthR: 200 nM, compound: 25 ⁇ M.
  • c DNA test conditions: 20 RU, EthR: 350 nM
  • the lines E1 to E5 reveal that the MIC of the ETH in the presence of this compound is less than 0.025 ⁇ g / mL (0.15 ⁇ M).
  • the compound 43 of the invention allows a potentiation of the activity of the ethionamide of a factor at least equal to 40.
  • the compounds 20 and 22 have shown a potentiation of the activity of ETH by a factor of approximately 20 and 10 respectively in this same test.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation de composés ayant un effet potentialisateur de l'activité d'antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les infections mycobactériennes telles que la tuberculose et la lèpre, aux compositions pharmaceutiques les comprenant en association avec un antibiotique activable par la voie de l'EthA, à des composés ayant un effet potentialisateur de l'activité d'antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA, aux compositions pharmaceutiques les comprenant et à leur utilisation à titre de médicament, notamment de médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les infections mycobactériennes telles que la tuberculose et la lèpre.

Description

COMPOSES A EFFET POTENTIALISATEUR DE L'ACTIVITE DE LΕTHIONAMIDE ET LEURS APPLICATIONS
La présente Invention se rapporte à l'utilisation de composés ayant un effet potentialisateur de l'activité d'antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les infections mycobactériennes telles que la tuberculose et la lèpre, aux compositions pharmaceutiques les comprenant en association avec un antibiotique activable par la voie de l'EthA, à des composés ayant un effet potentialisateur de l'activité d'antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA, aux compositions pharmaceutiques les comprenant et à leur utilisation à titre de médicament, notamment de médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les infections mycobactériennes telles que la tuberculose et la lèpre.
La tuberculose tue 2 millions de personnes chaque année dans le monde. L'épidémie de sida et l'émergence de souches multi résistantes aux antibiotiques contribue à aggraver l'impact de cette maladie, considérée par l'Organisation Mondiale de la Santé comme responsable d'une épidémie mondiale de plus en plus dangereuse et comme une urgence sanitaire au niveau planétaire. L1O. M. S. estime qu'entre 2000 et 2020, près d'un milliard de personnes seront infectées par le bacille tuberculeux et que 200 millions d'entre elles développeront la maladie, ce qui pourrait entraîner la mort de 35 millions de personnes si aucune amélioration n'est apportée dans le contrôle ou le traitement de cette infection.
Un nombre croissant de souches de Mycobacterium tuberculosis est aujourd'hui caractérisé par une multirésistance aux antibiotiques de première ligne que sont l'isoniazide (INH) et la rifampicine (RIF). Ces antibiotiques présentent un indice thérapeutique élevé (l'indice thérapeutique d'un principe actif est le rapport de la dose thérapeutique à la dose toxique) et doivent alors être remplacés par des antibiotiques de seconde ligne auxquels les souches ne sont pas résistantes mais qui ont le désavantage de présenter un indice thérapeutique plus faible.
Parmi ces antibiotiques de seconde ligne, l'éthionamide (2-éthyl-thioisonicotinamide : ETH, Trescatyl ; CAS number 536-33-4) est utilisé couramment en clinique depuis plus de 35 ans principalement dans le traitement des tuberculoses pulmonaires et extrapulmonaires (Mycobacterium tuberculosis), et de façon secondaire pour le traitement des infections à mycobactéries atypiques (Mycobacterium kansasii) et de la lèpre {Mycobacterium leprae). L1ETH est une prodrogue qui nécessite d'être activée pour que son activité antibactérienne puisse s'exercer. L'activation de l'éthionamide est réalisée par une enzyme mycobactérienne spécifique, l'enzyme EthA, qui est une monooxygénase à flavine de type Baeyer-Villiger. Dans sont état physiologique normal, la mycobactérie synthétise peu d'enzyme EthA, ce qui limite l'activation de la prodrogue et se traduit par une faible sensibilité de la bactérie vis-à-vis de cet antibiotique. Récemment, le mécanisme d'expression du gène codant pour l'EthA a été élucidé par Baulard et al. (Baulard A. et al., J. Biol. Chem., 2000, 275(36) 28326-28331) et Engohang-Ndong et al. (Engohang-Ndong et al., Mol. Microbiology, 2004, 51(1), 175-188). L'expression du gène ethA est placée sous le contrôle d'un gène adjacent : le gène ethR. Le gène ethR code pour une protéine EthR, qui se fixe sur une séquence cible d'ADN en amont de la séquence du gène ethA. En se fixant sur le promoteur du gène ethA, la protéine EthR agit comme un répresseur transcriptionnel de ce gène. En inactivant génétiquement le gène ethR, une hypersensibilité de la mycobactérie à l'éthionamide est observée (Baulard et al. 2000, précité ; Engohang-Ndong et al., 2004, précité), due à la non répression de la transcription de ethA.
L1ETH est un antibiotique connu pour inhiber fortement la biosynthèse des acides mycoliques, constituants essentiels de la paroi mycobactérienne. Il a pour cible présumée l'enzyme énoyl-AcpM réductase (InhA). Son administration à des doses thérapeutiquement efficaces, en général 10 mg/kg/jour (Johnson et al., J. Pharm. Pharmacol., 1967, 19, 1-9) entraîne cependant des effets secondaires indésirables tels que hépatotoxicité, altérations psychiques (psychoses, anxiété, dépression), des troubles intestinaux, des atteintes oculaires et auditives (Reynolds JEF et al., 1989, Martindale, the extra pharmacopoeia, 29th éd. London, The Pharmaceutical Press, 562-563). Son utilisation est cependant courante dans les pays en développement pour le traitement des patients qui rechutent du fait d'infections par des souches de M. tuberculosis résistantes aux antibiotiques de première ligne, ou au traitement de patients présentant une lèpre lépromateuse, en remplacement de la clofazimine.
Il existe donc un intérêt certain pour la mise au point d'une solution technique permettant de diminuer le dosage de I1ETH, et par tant ses effets secondaires indésirables, tout en conservant ou en améliorant son efficacité thérapeutique. Dans ce but, il a déjà été envisagé de potentialiser l'activité de l'ETH en l'associant à un composé particulier. Ainsi, la demande internationale WO 2005/047538 décrit un procédé pour identifier des inhibiteurs du répresseur EthR, ainsi que des composés chimiques ayant cet effet. Cette demande cite, à ce titre, différents composés parmi lesquels figure notamment l'octanoate d'hexadécyle. L'activité de ce composé a également été étudiée dans l'article de Frénois F. et al., Molecular CeII, 2004, 16, 301-307. Cependant, compte tenu de la longueur de sa chaîne carbonée, l'octanoate d'hexadécyle est un composé présentant une très faible biodisponibilité. Il n'est d'ailleurs pas actif sur les mycobactéries vivantes. En outre, la voie d'activation de prodrogues par EthA a également été illustrée récemment pour le thiacétazone (Qian L, et al., Chem Res. Toxicol. 2006, 19, 443-449), et indirectement pour l'isoxyl (DeBarber AE, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 9677-82). Tous composés capables d'interférer avec la voie d'activation EthA devraient donc permettre de potentialiser l'action de ces prodrogues.
Les Inventeurs se sont donnés pour but de pourvoir à des composés plus faciles à formuler que l'octanoate d'hexadécyle et qui pourraient être utilisés en combinaison avec l'ETH afin d'en potentialiser l'activité. Ce type de médicament pourrait contenir, en plus des composés faisant l'objet de la présente invention, des dosages moins importants d'ETH tout en conservant une efficacité au moins équivalente à celle d'un médicament ne renfermant que de l'ETH. Cet objectif est atteint par les composés de formule (I) qui vont être décrits ci-après, et qui peuvent être utilisés pour la prévention et/ou le traitement des infections bactériennes, de préférence mycobactériennes.
La présente Invention a donc pour premier objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
A-L-B (I) dans laquelle :
- l'unité A est reliée à L par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les groupements de formule (II) suivante :
X2 — ^NH^ — X1 — >- (II) V 7n dans laquelle :
• la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente reliant Xi à L, ladite liaison faisant intervenir au moins un atome de carbone du groupement X1 et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du groupement L,
• n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ,
• lorsque n = 1 , Xi représente un groupement choisi parmi les chaînes alkyle en C2-C5 ; étant entendu qu'un atome de carbone du groupement Xi est engagé dans la liaison covalente reliant X1 à -NH-, • lorsque n = 0, X1 représente un groupement cyclique mono ou diazoté choisi parmi la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine et la tetrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant Xi à X2 fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement X1 ;
• X2 est choisi parmi les groupements de formules (Illa) à (MIc) suivantes :
(Illa) ("Ib) dans lesquelles • o la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente entre X2 et -NH- lorsque n = 1 ou entre X2 et Xi lorsque n = 0, o X3 est O ou S, o Y représente un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel : * p et m, indépendamment l'un de l'autre, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
* T est choisi parmi O, NH et CH2 ; et
* Ri est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en C2- C4 ; alcène en C2-C4 ; alcyne en C2-C4 ; un radical alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 ; un groupement alkyl(C2-C4)carboxyIique ; un groupement cyano ; un cycle hydrocarboné insaturé ou saturé en C3-C6 éventuellement substitué par un radical alkyle en CrC4 ou par un pont méthylène ; un groupement azido ; un groupement benzyloxy ; un cycle aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupement amino, alkyle linéaire ou ramifié en Ci-C4, alkyloxy en Ci-C4 et cyano ; ou un cycle triazole non substitué ou substitué, en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les composés de formule (IV) suivante :
dans laquelle :
* la flèche représente Ie point d'attachement du composé de formule (IV) à X2 par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode et le fluor, un groupe alkyle en CrC4, ou un groupe nitro ; lorsque R2 et R3 sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(Ci-C4)amino ou un radical trifluoroacétyle ;
- l'unité B est reliée à L par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques monocycliques contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, O et N, les cycles hydrocarbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou insaturés en C3-C7, le groupement benzothiazolyl ; lesdits cycles et ledit groupement pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4, le groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés en Ci-C4, les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en CrC4 et le groupement amino substitué ou non par un ou deux groupements benzyle ;
- L représente un groupement assurant la liaison entre les deux unités A et B et est choisi parmi les hétérocycles insaturés à cinq chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, étant entendu que lorsque Ri représente un groupement alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 et que p = 1 , alors T est choisi parmi NH ou CH2 ; pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des infections bactériennes, de préférence mycobactériennes. Selon l'Invention, on entend par :
- cycle aromatique : tout composé cyclique plan avec des liaisons pi conjuguées dans lequel chaque atome du cycle comporte une orbitale p, lesdites orbitales p se recouvrant,
- cycle polyaromatique : tout composé cyclique résultant de la fusion d'au moins deux cycles aromatiques tels que définis ci-dessus.
- par atome d'halogène : tout atome de brome, chlore, fluor et idode. Lorsque n = 1 et que X1 représente une chaîne alkyle en C2-C5, celle-ci est de préférence choisie parmi les chaînes éthane, propane, butane et pentane.
Lorsque X2 représente un groupement de formule (Illa), celui- ci est alors de préférence un groupement dans lequel X3 représente O, Y représente un groupe -(T)p-(CH2)m-R1 dans lequel p = 0, m = 1 et R1 représente un groupement azido ou thiophényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Parmi les groupements de formule (II) ci-dessus, on peut citer ceux dans lesquels :
- n = 1 , Xi représente une chaîne alkyle en C2-C5 et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel, X3 représente O ou S, Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 1 et T représente un atome d'oxygène, m = 1 et R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pyrrolidine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-R1 dans lequel p = 1 et T représente un atome d'oxygène, m = 0 et R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)P-(CH2)(T1-R1 dans lequel p = 0, m = 1 et R1 représente un groupement azido, un groupement cyano ou un cycle hétéroaromatique, de préférence le thiophéne ou le triazole ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-R1 dans lequel p = 0 ou 1 avec T = CH2, m = 1 et Ri représente un cycle hydrocarboné saturé en C3-C7 ; - n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine et X2 représente un groupement de formule (Illa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)P-(CH2)^R1 dans lequel p = 0, m = 0 et Ri représente un radical (-butyloxy ou un groupement benzyloxy ;
- n = 0, Xi représente la pipéridine ou la pipérazine, et X2 représente un groupement de formule (MIa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 0 ou 1 , m = 1 et R1 représente un cycle triazole substitué par un composé de formule (IV) dans lequel : i) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, ii) R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la fonction sulfonamide, iii) R2 représente un groupement nitro en position ortho ou meta par rapport à la fonction sulfonamide et R3, en position para de la fonction sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; iv) R2 et R3, en positions ortho et meta, forment un cycle benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ; v) R2 et R3, en positions meta et para, forment un cycle pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical trifluoroacétyle.
Lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit cycle est de préférence choisi parmi le phényle et le phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupements méthyle, f-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, méthyloxy, dibenzylamino, et méthylènedioxy.
Lorsque l'unité B est un hétérocycle, ledit cycle est de préférence choisi parmi les cycles thiophène, furane, 2-pyridine, aminothiazole et benzothiazole.
Lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné saturé, elle représente de préférence un cyclopropane.
Selon l'Invention, l'unité B est de préférence choisie parmi les groupements phényle, thiophényle, furanyle, 2 amino-(1-3)-thiazole-5yl,
2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 4 -f-butylphényle,
4'-trifluorométhylphényle, 2',3'-méthylènedioxyphényle, 4'-fluorophényle, 2l-méthyl-3'-chlorophényle, 2'-trifluorométhyl-5'-fluorophényle,
2'-trifluorométhyloxy-phényle, 2',5'-difluorophényle, 2'-chlorophényle, 2'-méthyloxyphényle, cyclopropanyle et benzothiazolyle.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l'Invention, l'unité B est choisie parmi les groupements thiophényle, phényle, fluorophényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle et pyridin-2-yl.
Selon l'Invention, lorsque L représente un hétérocycle insaturé à 5 chaînons, il est de préférence choisi parmi les cycles oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole.
A titre de composés de formule (I) utilisés conformément à l'Invention, on peut en particulier citer : a) les composés répondant à la formule (l-a) suivante :
dans laquelle l'unité B est choisie parmi les groupements de formules (B-1) à (B-21) suivantes :
(B-1 ) (B-2) (B-3)
(B-4) (B-5) (B-6)
(B-14) (B-15) (B-16)
(B-17) (B-18) (B-19)
(B-20) (B-21) b) les composés répondant à la formule (l-b) suivante dans laquelle X1 est choisi parmi les groupements de formules (Xi-1) à (Xi-4) suivantes :
les composés répondant à la formule (l-c) suivante :
dans laquelle X1 est choisi parmi les groupements de formules (X1-O) à (X1-IO) suivantes :
d) les composés répondant à la formule (l-d) suivante :
dans laquelle :
- l'unité B est un groupement thiophényle, phényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle ou pyridin-2-yl,
- L est un hétérocycle choisi parmi les cycles de formules (L-1) à (L-25) suivantes :
(L-1) (L-2) (L-3)
(L-4)
(L-5) (L-6) (L-7) (L-8)
(L-9) (L-10) (L-11 ) (L-12)
(L-13) (L-14) (L-15) (L-16)
(L-17) (L-18) (L-19) (L-20)
(L-21) (L-22) (L-23) (L-24) et
(L-25)
- q est un nombre entier égal à O ou 1 , et - Zi représente un atome de carbone ou d'azote, étant entendu que lorsque Zi est un atome de carbone, alors q = O ; e) les composés répondant à la formule (1-e) suivante : dans laquelle X2 est choisi parmi les groupements (X2-I) à (X2-23) suivants :
(X2-16) (X2-17) (X2-18)
(X"21 ) (X-22) (X-23)
Parmi les composés de formule (l-d) ci-dessus, ceux dans lesquels l'unité B représente un groupement thiophényle sont particulièrement préférés.
A titre de composés de formule (I) conforme à l'Invention, on peut citer :
- la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (illustré par la formule (1-1) dans l'exemple 2 ci-après) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 14) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 13) : - la 2-azido-1-{4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1-yl}-éthanone (composé 6) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 7) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 11); - la 2-azido-1-{4-[3-(2-chloro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pïpéridin-1-yl}- éthanone (composé 10) ; la 2-azido-1-[4-(3-phényl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 4) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1 -{4-[3-(4-fe/t-butyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1 -yl}- éthanone (composé 9) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1- yl}-éthanone (composé 8) ; - la 2-azido-1-[4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (composé 12) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 2) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 5) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (composé 3) ; la 2-azido-1-[4-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 15) ; - la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone (illustré par la formule (I-2) dans l'exemple 3 ci-après) ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique (illustré par la formule (I-3) dans l'exemple 1 ci- après) ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-cyclopropyl-[1 ,2,4-]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine- 1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-yl]-pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine- 1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2-chloro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1- carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-ylj-pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(4-fer-butyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazo!-5-yl]- pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(4-trifIuorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5- yl]-pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1- carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 3-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 2-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pyrrolidine-1-carboxylique ; l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide [2-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-éthyl]- carbamique ;
- l'ester f-butylique de l'acide [3-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]- carbamique ; - l'ester f-butylique de l'acide [4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-butyl]- carbamique ; - l'ester f-butylique de l'acide [5-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pentyl]- carbamique ;
- le 4-iodo-Λ/-(1-{2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthyl}-1H-1,2,3-triazol-4-ylméthyl)-benzènesulfonamide (illustré par la formule (I-4) dans l'exemple 4 ci-après) ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)- pipérazine-1-carboxylique (illustré par la formule (I-5) dans l'exemple 5 ci- après) ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)- pipérazine-1-carboxylique (illustré par la formule (I-6) dans l'exemple 6 ci- après) ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-yl-4/-/-[1,2,4]triazol-3-yl)- pipéridine-1-carboxylique (illustré par la formule (I-7) dans l'exemple 7 ci- après) ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (I-8) suivante : la 2-(2,2I2-trifluoro-acétyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid (1- {2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-éthyl}-1 H- [1,2,3]triazol-4-ylméthyl)-amide de formule (I-9) suivante :
la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yI-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-piperazin-1-yl]- éthanone de formule (1-10) suivante :
(1-10) la 1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-pipérazin-1 -yl]-2-
[1 ,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-11) suivante :
(1-11) la 2-azido-1-[4-(5-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]- éthanone de formule (1-12) suivante :
(1-12) la 1-[4-(5-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-2-
[1 ,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-13) suivante :
(1-13) la 2-azido-1 -[4-(5-thiophèn-2-yl-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone de formule (1-14) suivante :
(1-14) la i-[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (1-15) suivante :
0-15)
- la 2-azido-1 -[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone de formule (1-16) suivante : la 1-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- y!-éthanone de formule (1-17) suivante :
- la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone de formule (1-18) suivante :
(1-18)
- la 1 -[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1 -yl- éthanone de formule (1-19) suivante :
(1-19) ;
- l'ester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine- 1-carboxylique ; la 2-phénoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 45) ; - la 1-[4-(3-thïophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan-1-one (Composé 23) ; - la 3-cyclopentyl-1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipérïdin-1 -yl]- propan-1-one (Composé 34) ;
- la 3,3-diméthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one (Composé 26) ; - la 2-thiophèn-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 43) ;
- la 3-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-butan- 1-one (Composé 24) ;
- la 4-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pentan- 1-one (Composé 25) ; la 2-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone (Composé 40) ;
- la 2-cyclopropyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 33) ; - la 3-cyclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one (Composé 38) ; la 2-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (composé 41) ;
- la 3-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan- 1 -one (Composé 42) ;
- la 2-cyclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 37) ;
- la 2-cyclopent-2-ényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone (Composé 36) ; - la 2-(4-méthyl-cyclohexyl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone (Composé 39) ;
- la 3-ferf-butoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one (composé 30) ;
- la 2-cyclopentyl-1 ~[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone (Composé 35) ;
- la 4,4,4-trifluoro-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one (Composé 27) ; - la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-èn-1-one (Composé 20) ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-yn-1-one (Composé 21) ; - la 3-oxo-3-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propionitrile (Composé 22) ; la 2-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 28) ; la 3-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one (Composé 29) ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (Composé 17) ; l'acide 4-oxo-4-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butyrique (Composé 31) ; - l'acide 5-oxo-5-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- pentanoïque (Composé 32) ; l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique phénylamide (Composé 48) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-yl)-pipéridine-1-carbothioïque phénylamide (Composé 49) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique thiophèn-2-ylamide (Composé 50) ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carbothioïque cyclopropylamide (Composé 52) ; - l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique cyclopropylamide (Composé 51) ; le 1-phénylméthanesulfonyl-4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine (Composé 53) ; la 1-(thiophène-3-sulfonyl)-4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine ;
- la phényl-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-méthanone (Composé 54) ; - la 2-thiophèn-3-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]triazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 60) ;
- la 1-{4-[3-(5-bromo-thiophèn-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-2- thiophen-2-yl-éthanone (composé 58) ; - la 3-{4-[3-(5-bromo-thiophen-2-ylH1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-3-oxo- propionitrile (composé 59) ; la 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 1-{4-[3-(2-amino-thiazol-5-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-2- cyclopropyl-éthanone ; la 2-cyclopropyl-1-{4-[3-(3-dibenzylamino-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone (composé 57);
- la 2-(1H-tétrazol-5-yl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone (composé 61) ; - la 2-(2-chloro-phényl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone (composé 62) ; la 2-(2,6-dichloro-phényl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 63) ; et
- la 2-pyridin-4-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (composé 64).
Les composés de formule (I) tels que défiis ci-dessus sont particulièrement efficaces pour la prévention et/ou le traitement de la tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques.
Par conséquent, selon une forme de réalisation avantageuse de l'invention, ledit médicament est destiné à la prévention et/ou au traitement de la tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques.
Les composés de formule (I) utilisés conformément à l'Invention présentent la propriété de potentialiser l'activité de l'antibiotique éthionamide vis-à-vis des souches de mycobactéries tout en étant beaucoup plus faciles à formuler que l'octanoate d'hexadécyle.
Par conséquent, selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, lesdits composés de formule (I) sont utilisés pour la préparation d'un médicament comprenant en outre au moins un antibiotique choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA.
Dans ce cas, ledit antibiotique est de préférence choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus peuvent être incorporés dans une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement des infections à mycobactéries.
L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et au moins un antibiotique activable par la voie enzymatique de l'EthA.
Dans ce cas, l'antibiotique est de préférence choisi parmi Péthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone. Au sein des compositions pharmaceutiques conformes à l'Invention, le ou les composés de formule (I) sont de préférence utilisés en une quantité permettant d'administrer des doses unitaires comprises entre 1 mg et 1 g environ.
Au sein des compositions pharmaceutiques conformes à l'Invention, le ou les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA sont utilisés en une quantité permettant d'administrer des doses unitaires égales ou inférieures aux doses habituellement recommandées par l'OMS (WHO, Treatment of tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2003; WHO/CDS/TB2003.313.), les organisations sanitaires nationales ou non gouvernementales, ou les laboratoires pharmaceutiques compétents.
Les composés de formule (I) utilisés conformément à l'Invention présentent l'avantage de permettre une réduction de la dose efficace de l'antibiotique utilisé par un facteur allant de 2 à 100. Dans le cas de l'association avec l'ETH, les composés de formule (I) utilisés conformément à l'Invention permettent en particulier de réduire la dose efficace par un facteur allant de 2 à 50.
Lorsque le composé de formule (I) est le composé de formule (1-3) ce facteur est d'environ 10 fois ; lorsqu'il est le composé de formule (1-1), ce facteur est compris entre 10 et 20 fois environ ; lorsqu'il est le composé 33, ce facteur est d'environ 20 fois ; lorsqu'il est le composé 43, ce facteur est d'environ 40 fois ; lorsqu'il est le composé 20, ce facteur est d'environ 20 fois et lorsqu'il est le composé 22, ce facteur est d'environ 10 fois.
L'homme du métier choisira un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables en fonction de la voie d'administration de la composition pharmaceutique.
Bien entendu, l'homme de l'art veillera à cette occasion à ce que le ou les excipients utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques attachées à la composition conforme à la présente invention.
En outre, la forme du médicament ou de la composition pharmaceutique (par exemple, une solution, une suspension, une émulsion, des comprimés, des gélules, des suppositoires, etc..) dépendra de la voie d'administration choisie.
Ainsi, au sens de la présente Invention, le médicament ou la composition pharmaceutique peut être administré par n'importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, anale, locale, systémique, intraveineuse, intramusculaire ou mucosale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, et analogues.
On peut notamment citer, à titre d'exemples non limitatifs d'excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylèneglycols, les polymères d'acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les anti-oxydants, les agents mouillants, les anti-agglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation, etc....
Les techniques de formulation et d'administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée, l'homme du métier pouvant notamment se référer à l'ouvrage Remington's Pharmaceutical Sciences, dernière édition.
En outre, l'Invention concerne également des produits contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment et au moins un antibiotique choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA, en particulier parmi l'ETH, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antituberculeuse, antilépromateuse ou antimycobactérienne générale, Certains composés de formule (I) telle que décrite ci-dessus sont nouveaux en soi et constituent, à ce titre, un autre objet de l'invention. Ces composés répondent à la formule (I1) suivante :
A'-L'-B' (I1) dans laquelle : - l'unité A" est reliée à L' par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les groupements de formule (H') suivante : dans laquelle :
• la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente reliant X'i à L', ladite liaison faisant intervenir au moins un atome de carbone du groupement X'i et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du groupement L',
• n' est un nombre entier égal à 0 ou 1 ,
• lorsque n' = 1 , X'i représente un groupement choisi parmi les chaînes alkyle en C2-C5 ; étant entendu qu'un atome de carbone du groupement X'i est engagé dans la liaison covalente reliant X^ à -NH-,
• lorsque n' = 0, X'i représente la pipéridine, la pipérazine, ou la tétrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant X'-i à X'2 fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement X^ et que lorsque X'i représente la pipéridine ou la pipérazine, alors la liaison entre X'i et L' est une liaison 1->4 ; X'2 est choisi parmi les groupements de formules (IH'a) et
(lll'b) suivantes :
Y
(lll'b)
(«l'a) dans lesquelles : o la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente entre X'2 et -NH- lorsque n' = 1 ou entre X'2 et X^ lorsque n1 = 0, o X'3 est O ou S, o Y' représente un groupe -(T')p-(CH2)m'-R'i dans lequel :
* p' et m1, indépendamment l'un de l'autre, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
* T' est choisi parmi O, NH et CH2 ; et
* R'i est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ; alcène en C2-C4 ; alcyne en C2-C4 ; un radical alkyloxy linéaire en C2-C4 ; un groupement alkyl(C2-C4)carboxylique ; un groupement cyano ; un cycle hydrocarboné insaturé ou saturé en C3-C6 éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ou par un pont méthylène ; un groupement azido ; un groupement benzyloxy ; un cycle aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupement amino, alkyle linéaire ou ramifié en Ci-C4, alkyloxy en Ci-C4 et cyano ; ou un cycle triazole non substitué ou substitué, en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les composés de formule (IV) suivante :
dans laquelle :
* la flèche représente le point d'attachement du composé de formule (IV) à X'2 par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R'2 et R'3l identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode et le fluor, un groupe alkyle en Ci-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R'2 et R'3 sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(Ci-C4)amino ou un radical trifluoroacétyle ;
- l'unité B' est reliée à L' par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques en C5 contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, O et N, la pyridin-2-yl, les cycles hydrocarbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou insaturés en C3-C7, le groupement benzothiazolyle ; lesdits cycles ou ledit groupement pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en Ci-C4, les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4, le groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4 et le groupement amino substitué ou non par un ou deux groupements benzyle ;
- L' représente un groupement assurant la liaison entre les deux unités A' et B' et est choisi parmi les hétérocycles insaturés à cinq chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S ; étant entendu que lorsque R\ représente un groupement alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 et que p1 = 1 , alors T' est choisi parmi NH ou CH2. Lorsque n1 = 1 et que X11 représente une chaîne alkyle en
C2-C5, celle-ci est de préférence choisie parmi les chaînes éthane, propane, butane et pentane. Lorsque X2' représente un groupement de formule (lll'a), celui-ci est alors de préférence un groupement dans lequel X3' représente O,
Y1 représente un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p1 = O1 m' = 1 et R'i représente un groupement azido ou thiophényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Parmi les groupements de formule (H') ci-dessus, on peut citer ceux dans lesquels :
- n' = 1 , X'i représente une chaîne alkyle en C2-Cs et X'2 représente un groupement de formule (I M'a) dans lequel, X'3 représente O ou S, Y1 est un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p' = 1 et T représente un atome d'oxygène, m' = 1 et R'i représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ;
- n' = 0, X\ représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4 et X'2 représente un groupement de formule (IM'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y' est un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p' = 0, m' = 1 et R'i représente un groupement azido,, un groupement cyano ou un cycle hétéroaromatique, de préférence le thiophène ou le triazole ;
- n1 = 0, X'i représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4 et X'2 représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y' est un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p1 = 1 et T' = CH2, m' = 1 et R'1 représente un cycle hydrocarboné saturé en C3-C7 ;
- n' = 0, X'i représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4 et X2 représente un groupement de formule (IH'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y' est un groupe -(T')p.-(CH2)m-R'i dans lequel p' = 0, m' = 0 et R'i représente un groupement benzyloxy ;
- n1 = 0, X'i X'i représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4, et X'2 représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y1 est un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p1 = 0 ou 1, m1 = 1 et R'i représente un cycle triazole substitué par un composé de formule (IV) dans lequel : i) R2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène, ii) R'2 représente un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la fonction sulfonamide, iii) R'2 représente un groupement nitro en position ortho ou meta par rapport à la fonction sulfonamide et R'3, en position para de la fonction sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; iv) R'2 et R* 3, en positions ortho et meta, forment un cycle benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ; v) R'2 et R'3, en positions meta et para, forment un cycle pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical trifluoroacétyle.
Lorsque l'unité B' est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit cycle est de préférence choisi parmi le phényle et le phényle substitué par un ou plusieurs atome d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupements méthyle, f-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, méthyloxy, dibenzylamino, et méthylènedioxy.
Lorsque l'unité B' est un hétérocycle, ledit cycle est de préférence choisi parmi les cycles thiophène, furane, 2-pyridine, aminothiazole et benzothiazole. Lorsque l'unité B' est un cycle hydrocarboné saturé, elle représente de préférence un cyclopropane.
Selon l'Invention, l'unité B' est de préférence choisie parmi les groupements phényle, thiophényle, furanyle, 2-amino-(1-3)-thiazole-5yl, pyridin-2-yl, 4'-f-butylphényle, 4'-trifluorométhylphényle, 2',3'-méthylènedioxyphényie, 4'-fluorophényle, 2'-méthyl-3'-ch!orophényle, 2'-trifluorométhyl-5'-fluorophényle, 2'-trifluorométhyloxy-phényle,
2',5'-difluorophényle, 2'-chlorophényle, 2'-méthyloxyphényle, cyclopropanyle et benzothiazolyle.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l'Invention, l'unité B' est choisie parmi les groupements thiophényle, phényle, fluorophényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle et pyridin-2-yl.
Selon l'Invention, lorsque L1 représente un hétérocycle insaturé à 5 chaînons, il est de préférence choisi parmi les cycles oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole.
A titre de composés de formule (I1) utilisés conformément à l'Invention, on peut en particulier citer : a) les composés répondant à la formule (l'-a) suivante :
dans laquelle l'unité B' est choisie parmi les groupements de formules (B'-1) à (B'-11) et (B'-14) à (B -21) suivantes :
(B'-1 ) (B'-2) (B'-3)
(B'-4) (B'-5) (B'-6) (B'-8) (B'-9)
b) les composés répondant à la formule (l'-b) suivante :
dans laquelle X^ est choisi parmi les groupements de formules (X-T-1) à
(Xi'-4) suivantes :
(XV-1) (X1 '-2) (X1 '-3) (χi'"4) c) les composés répondant à la formule (l'-c) suivante dans laquelle X'i est choisi parmi les groupements de formules (Xi'-8) à (X11- 10) suivantes :
d) les composés répondant à la formule (l'-d) suivante :
dans laquelle :
- l'unité B1 est un groupement thiophényle, phényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle ou pyridin-2-yle, - L1 est un hétérocycie choisi parmi les cycles de formules
(L'-1) à (U-25) suivantes :
(L'-25)
- q1 est un nombre entier égal à 0 ou 1 , et
- Z'i représente un atome de carbone ou d'azote, étant entendu que lorsque Z1 est un atome de carbone, alors q1 = 0 ; e) les composés répondant à la formule (l'-e) suivante :
dans laquelle X2' est choisi parmi les groupements (X2-I) à
Parmi les composés de formule (l'-d) ci-dessus, ceux dans lesquels l'unité B' représente un groupement thiophényle sont particulièrement préférés.
A titre de composés de formule (I1) conformes à l'Invention, on peut citer :
- la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (illustré par la formule (1-1) dans l'exemple 2 ci-après) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 14) ; - la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 13) :
- la 2-azido-1-{4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1 -yl}-éthanone (composé 6) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 7) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 11) ; - la 2-azido-1-{4-[3-(2-chloro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 10) ; la 2-azido-1-[4-(3-phényl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 4) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(4-fe/Y-butyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 9) ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1- yl}-éthanone (composé 8) ; - la 2-azido-1-[4-(3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (composé 12) ;
- la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 2) ; la 2-azido-1-{4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone (composé 5) ; la 2-azido-1 -[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone (composé 3) ; la 2-azido-1-[4-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 15) ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone (illustré par la formule (I-2) dans l'exemple 3 ci-après) ; le 4-iodo-Λ/-(1-{2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthyl}-1H-1,2,3-triazol-4-yIméthyl)-benzènesuIfonamide (illustré par la formule (I-4) dans l'exemple 4 ci-après) ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yI-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (I-8) suivante :
- la 2-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid (1- {2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-éthyl}-1 H- [1,2,3]triazol-4-ylméthyl)-amide de formule (I-9) suivante :
- la 2-azido-1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl)-piperazin-1 -yl]- éthanone de formule (1-10) suivante :
(1-10)
- la 2-azido-1 -[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone de formule (1-14) suivante :
(1-14)
- la 1-[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (1-15) suivante :
(1-15)
- la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone de formule (1-16) suivante :
- la 1-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (1-17) suivante :
- la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone de formule (1-18) suivante :
(1-18)
- la 1-[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1-yl- éthanone de formule (1-19) suivante :
(1-19) ;
- l'ester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1- carboxylique ; - la 2-phénoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 45) ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan-1-one (Composé 23) ; la 3-cyclopentyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one (Composé 34) ; la 3,3-diméthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one (Composé 26) ;
- la 2-thiophèn-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 43) ; - la 3-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-butan-1- one (Composé 24) ; - la 4-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pentan- 1-one (Composé 25) ; la 2-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone (Composé 40) ; - la 2-cyclopropyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 33) ; la 3-cyclohexyl-1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- propan-1-one (Composé 38) ;
- la 2-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé 41) ;
- la 3-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan- 1-one (Composé 42) ; la 2-cyclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 37) ; - la 2-cyclopent-2-ényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone (Composé 36) ; la 2-(4-méthyl-cyclohexyl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone (Composé 39) ; la 3-ferf-butoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one (composé 30) ; la 2-cyclopentyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 35) ; la 4,4,4-trifluoro-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one (Composé 27) ; - la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-èn-1-one (Composé 20) ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-yn-1-one (Composé 21) ;
- la 3-oxo-3-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propionitrile (Composé 22) ; la 2-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 28) ; la 3-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one (Composé 29) ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (Composé 17) ; - l'acide 4-oxo-4-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butyrique (Composé 31) ; l'acide 5-oxo-5-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- pentanoïque (Composé 32) ; le 1-phénylméthanesulfonyl-4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine (Composé 53) ; la 1-(thiophène-3-sulfonyl)-4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine ;
- la phényl-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-méthanone (Composé 54) ; - la 1-{4-[3-(5-bromo-thiophèn-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-2- thiophen-2-yl-éthanone (composé 58) ;
- la 3-{4-[3-(5-bromo-thiophen-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-3-oxo- propionitrile (composé 59) ;
- la 2-thiophèn-3-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]triazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 60) ; la 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 1-{4-[3-(2-amino-thiazol-5-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéιïdin-1-yl}-2- cyclopropyl-éthanone ; - la 2-cyclopropyl-1-{4-[3-(3-dibenzylamino-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone ;
- la 2-(1H-tétrazol-5-yl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ;
- la 2-(2-chloro-phényl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ; la 2-(2,6-dichloro-phényl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; et - la 2-pyridin-4-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone.
Les composés de formule (I1) conformes à l'Invention peuvent être facilement préparés, généralement en deux, trois ou quatre étapes, selon des procédés de synthèse analogues aux procédés classiques bien connus de l'homme du métier.
Ainsi les composés de formule (I1) dans lesquels l'unité A' représente un groupement de formule (H') dans lequel n1 = 0, X-i1 représente la pipéridine et X2' représente un groupement de formule (M'a) dans lequel X3' représente un atome d'oxygène, Y' représente un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel, p' = 0, m' = 1 et R'i représente un groupement azido et dans lesquels le groupement L' représente un cycle oxadiazole et l'unité B' est telle que définie précédemment peuvent par exemple être préparés selon le procédé représenté sur le schéma réactionnel A ci-après :
SCHEMA A selon lequel, dans une première étape, on fait réagir, en solution dans un solvant organique, l'ester mono-terf-butyl-pipéridine-1 ,4-carboxylique avec un composé de formule (V) dans laquelle B1 a la même signification que celle indiquée précédemment, en présence de tétrafluoroborate d'O-benzotriazole- i-yl-tyΛ/./v^Λ/'-tétraméthyluroniunn et d'hydrate d'hydroxy-benzotriazole pour obtenir un composé de formule (Vl') qui, dans une deuxième étape, est déprotégé en présence d'acide chlorhydrique pour conduire au composé de formule (VIT) qui, dans une troisième étape, est mis à réagir, dans un solvant organique en présence de chlorure de chloroacétyle et de triéthylamine, pour finalement subir, dans une quatrième étape, une substitution nucléophile en présence d'azoture de sodium pour obtenir le composé de formule (I1) attendu (Poulain R.F. et al., Tetrahedron Letters, 2001 , 42, 1495-1498 et Evans M. D. et al. Tetrahedron Letters, 2003, 44, 9337-9341).
Selon le procédé représenté sur le Schéma A, la première étape est de préférence réalisée à une température comprise entre 100 et 1200C et le solvant organique est de préférence le diméthylformamide. Le temps nécessaire à la réalisation de la première étape est généralement compris entre 6 et 18 heures. La deuxième étape est de préférence réalisée à température ambiante en utilisant l'éthanol comme solvant de réaction. Le temps nécessaire à la réalisation de la deuxième étape est généralement compris entre 3 et 6 heures.
Les composés de formule (I1) dans lesquels l'unité A1 représente un groupement de formule (II1) dans lequel rï = 1 , X'i représente un des groupements de formules (Xi'-1) à (Xi'-4) et X2' représente un groupement de formule (M'a) dans lequel X3' est un atome d'oxygène, Y' représente un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p' = 0, m' = 1 et R'1 représente un groupement azido et dans lesquels le groupement L' représente un cycle oxadiazole et l'unité B' est telle que définie précédemment peuvent par exemple être préparés selon le procédé représenté sur le schéma réactionnel B ci-après :
SCHEMA B selon lequel les étapes 1 à 4 sont réalisées comme décrit précédemment pour les étapes 1 à 4 du procédé représenté sur le schéma A ci-dessus en utilisant comme composé de départ un composé de formule (IX') ci-dessus dans lequel Xi' est choisi parmi les groupements (Xi'-1) à (Xi'-4) tels que décrits précédemment.
Les composés de formule (I1) dans lesquels l'unité A' représente un groupement de formule (H') pour lequel n'=0, Xi1 représente la pipéridine et X2' représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X3 1 représente un atome d'oxygène, Y' représente un groupe -(T')p-(CH2)m'-Ri' dans lequel p1 = O, m1 = 1 et R1 1 représente un groupement triazole substitué par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les composés de formule (IV) décrits ci-dessus et dans lesquels le groupement L1 représente un cycle oxadiazole et l'unité B' est telle que définie précédemment, peuvent par exemple être préparés selon le procédé représenté sur le schéma réactionnel C ci-après
SCHEMA C selon lequel on fait réagir, en solution dans l'acétonitrile, les composés de formule (l'-a) dans laquelle B1 a la même signification que celle indiquée précédemment, en présence d'un composé de formule (XIII') dans laquelle Ri' a la même signification que celle indiquée précédemment, en présence de iodure de cuivre pour obtenir le composé de formule (I1) attendu (Krasinski, A. ét al., J. Am. Chem. Soc, 2005; 127(18), 6686-6692). Les composés de formule (I1) dans lesquels l'unité A' représente un groupement de formule (U') pour lequel n' = 0, Xi1 représente la pipéridine et X2 1 représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X3' représente un atome d'oxygène, Y' représente un groupe -(T')p-(CH2)m'-Ri' dans lequel p' = 0, m' = 1 et Ri' représente un groupement triazole et dans lesquels le groupement L' représente un cycle oxadiazole et l'unité B' est telle que définie précédemment peuvent par exemple être préparés selon le procédé représenté sur le schéma réactionnel D ci-après :
SCHEMA D selon lequel, on fait réagir, en solution dans le tétrahydrofurane, les composés de formule (I1) particuliers ci-dessus dans laquelle B1 a la même signification que celle indiquée précédemment en présence de fluorure de tétrabutylammonium pour obtenir le composé de formule (I1) attendu.
Lorsque la synthèse est terminée, les composés de formule (I1) peuvent si nécessaire être purifiés selon les méthodes bien connues de l'homme du métier. Un autre objet de la présente Invention est également une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I1) tel que défini précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de synthèse de composés de formule (I), à un exemple de mise en évidence de l'effet potentialisateur de l'activité de l'ETH par un composé de formule (I), ainsi qu'à la figure annexée qui représente la photographie de trois boites de Pétri après ensemencement et culture de mycobactéries M. tuberculosis sur gélose d'agar en fonction de la présence ou non d'une dose d'ETH (2 ou 4 μg) associée ou non à 20 nmoles de composé de formule (1-3).
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : Synthèse de l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophen-2- yl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique (Composé de formule
(1-3))
1) Première Etape : Synthèse du /v-Hydroxy-thiophene-2-carboxamidine
NH2OH. HCI; NaOEt EtOH; reflux
Une solution d'éthylate de sodium (21 % en poids dans l'éthanol, 64,9 ml, 0,174 mole, 1,1 éq.), de chlorhydrate d'hydroxylamine (12,1 g, 0,174 mole, 1.1 éq.) et d'éthanol (100 ml) a été chauffée à reflux pendant 30 minutes. Du thiophène-2-carbonitrile (18,8 g ; 0,172 mol ; 1 éq.) a alors été ajouté et la solution a été continuellement chauffée à reflux pendant 18 heures. On a effectué un suivi de la réaction par chromatographie sur couche mince (CCM) (cyclohexane/pentane 50/50). La solution a été évaporée sous pression réduite et le résidu obtenu trituré dans l'eau à pH = 7. On a extrait ensuite la phase aqueuse, que l'on avait préalablement saturée en NaCI, avec de l'éther éthylique (3 fois). Les phases organiques ont été regroupées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour donner une poudre blanche.
RMN du proton (DMSO-d6,δ) : 9.60 (s, 1H), 7.36 (dd, J=4.8 Hz, J=0.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=3.6 Hz, J=0.9 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=4.8 Hz, J=3.6 Hz, 1H), 5.93 (brs, 2H). MS m/z : 143 (M+ + 1). 2) Deuxième Etape : Synthèse de l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophen-2-
Vl-I ,2,4-oxadiazol-5-vl)-pipéridine-1-carboxvlique de formule (1-3)
Dans un tube scellé 2,293 g (1 éq.) de l'ester mono-te/f-butyl- pipéridine-1 ,4-dicarboxylique, 3,210 g (1 éq.) de tétrafluoroborate d'O- ben2θtriazol-1-yl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tétraméthyluronium (TBTU), 306,2 mg (0,2 éq.) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 8,56 ml (5 éq.) d'éthyldiisopropyl-amine ont été additionnés dans 50 ml diméthylformamide (DMF) et agités pendant 1 minute. 1,422 g (1 éq.) de Λ/-Hydroxy-thiophène-2- carboxamidine ont alors été additionnés à la suspension. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 1 heure, puis à 1100C pendant 6 heures. Le DMF a alors été évaporé, puis le résidu a été purifié sur gel de silice (90/10 : Cyclohexane/Acétate d'éthyle). On a obtenu le composé de formule (1-3) sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %.
RMN du proton (DMSO-d6, δ) : 7.85 (dd, J=5.0 Hz, J=I -I Hz, 1H), 7.77 (dd, J=3.8 Hz, J=1.1 Hz), 7.25 (dd, J=5.0 Hz, J=3.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 2 .10 (dd, J=13.3 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 9H) MS m/z : 358 (M+ + Na)
Les composés suivants ont été synthétisés selon le même protocole que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (I-3) : - Ester f-butylique de l'acide 4-(3-cvclopropyl-f1 ,2,4-'|oxadiazol-5-yl)-pipéridine- 1-carboxylique :
MS m/z : 294 (M+ + 1) et 238 (M+ -55)
- Ester f-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-2-yl-[1 ^Λioxad'iazol-δ-vP-pipéridine- 1 -carboxylique :
MS m/z : 331 (M+ + 1) RMN 1H (CDCI3) : δ 8.82 (dd, J = 4.9 Hz J = 1.2 Hz, 1 H)1 8.14
(dd, J = 7.8 Hz J = 1.8 Hz, 1 H), 7.88 (td, J = 7.8 Hz J = 7.8 Hz J = 1.8 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J = 7.8 Hz J = 4.9 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 4.14 (m, 2H), 3.21 (m, 1 H), 2.98 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). - Ester f-butylique de l'acide 4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phénylH1 ,2,41oxadiazol- 5-vπ-pipéridine-1 -carboxylique :
MS m/z : 378 (M+ + 1) et 322 (M+ -55)
RMN 1H (CDCI3): δ 7.77 (dd, J = 7.9 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
RMN 13C (CDCI3): δ 184.89, 180.66, 168.55, 154.64, 136.09, 131.51 , 128.81 , 128.27, 126.76, 79.92, 34.41 , 29.15, 28.43, 18.10.
- Ester f-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-3-yl-[1 ,2,4"|oxadiazol-5-yl)-pipéridine- 1 -carboxylique :
MS m/z : 331 (M+ + 1) et 231 (M+ -99) Ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- |"1.ZΛloxadiazol-δ-yll-pipéridine-i-carboxylique :
MS m/z : 416 (M+ + 1) et 360 (M+ -55) RMN 1H (CDCI3) : δ 8.37 (dd, J = 6.3 Hz J = 2.3 Hz, 1H), 7.78
(m, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182.47, 165.08, 162.32, 161.58, 155.61 , 130.86, 129.50, 118.72, 80.94, 35.48, 30.14, 29.43.
- Ester f-butylique de l'acide 4-[3-(215-difluoro-phényl)-f1 , 2,4]oxadiazol-5-yl1- pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 366 (M+ + 1) et 310 (M+ - 55) RMN 1H (CDCI3) : δ 7.69 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.07 (m, 2H),
3.12 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). - Ester f-butylique de l'acide 443-(2-méthoxy-phénylH1 -2.41oxadiazol-5-vπ- pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 360 (M+ + 1) et 304 (M+ -55) RMN 1H (DMSO) : δ 7.80 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.8 Hz, 1H), 7.53
(td, J = 7.5 Hz J = 7.5 Hz J = 1.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.0 Hz, 1 H), 7.08 (td, J = 7.5 Hz J = 7.5 Hz J = 1.0 Hz, 1 H), 3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
- Ester f-butylique de l'acide 4-f3-(2-chloro-phénylH1 ,2,41oxadiazol-5-yl]- pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 364 (M+ + 1) et 308 (M+ -55) - Ester f-butylique de l'acide 4-(3-phényl)-[1,2.41oxadiazol-5-vn-pipéridine-1- carboxylique :
MS m/z : 330 (M+ + 1) et (M+ -55) RMN 1H (CDCI3) : δ 8.07 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.82 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182.29, 169.24, 155.61 , 132.15, 129.83, 128.40, 125.00, 80.82, 39.17, 30.17, 29.41.
- Ester f-butylique de l'acide 4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-vn-pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 414 (M+ + 1) et 358 (M+ -55) RMN 1H (CDCI3) : δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.45
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). - Ester f-butylique de l'acide 4-f3-(4-fer-butyl-phénvn-[1.2.4loxadiazol-5-yl1- pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 386 (M+ + 1) et 330 (M+ -55) RMN 1H (CDCI3) : δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
- Ester f-butylique de l'acide 4-f3-(4-trifluorométhyl-phényl)-f1 ,2,4]oxadiazol-5- yll-pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 398 (M+ + 1) et 342 (M+ -55)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.01 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182.87, 168.30, 155.63, 131.24, 128.80, 126.89, 80.93, 35.55, 30.14, 29.44. - Ester f-butylique de l'acide 4-(3-benzof1 ,31dioxol-5-yl-H .2,41oxadiazol-5-vh- pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 374 (M+ + 1) et 318 (M+ -55) RMN 1 H (CDCI3) : δ 7.56 (dd, J = 8.3 Hz J = 1.5 Hz, 1 H)1 7.44
(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182.07, 155.63, 151.10, 124.91, 123.33, 121.66, 109.70, 109.64, 108.45, 102.59, 80.77, 35.48, 30.13, 29.43.
- Ester f-butylique de l'acide 4-(3-furan-2-yl-f1,2,4loxadiazol-5-yl)-pipéridine-1- carboxylique :
RMN 1H : δ=7,62 (dd, J=1 ,68 Hz, J=0,72 Hz ,1H), 7,14 (dd, J=3,48 Hz, J=0,72 Hz, 1H), 6,57 (dd, J=3,48 Hz, J=1 ,77 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). MS m/z : 320 (M+ + 1) - Ester f-butylique de l'acide 4-r3-(4-fluoro-phénylH1,2,4loxadiazol-5-vh- pipéridine-1-carboxylique :
MS m/z : 348 (M+ + 1) RMN 1H (CDCI3) : δ 7.99 (dd, J = 8.8 Hz J = 3.6 Hz 2H), 7.10
(t, J = 8.8 Hz 2H), 4.06 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
- Ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-3-yl-f1 ,2,41oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique :
RMN 1H : (CDCI3): δ=7,6 (dd, J=1,8 Hz, J=0,9 Hz ,1H), 7,11 (dd, J=3,6 Hz, J=0,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=3,6 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1 ,47 (s, 9H) MS m/z : 336 (M+ + 1) - Ester f-butylique de l'acide 3-(3-thiophèn-2-yl-H.2.41oxadiazol-5-yl)- p'ιpéridine-1-carboxylique :
RMN du proton (CDCI3, δ) : 7,80 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H)1 7,51 (m,1H), 7,20 (t, J=3,6Hz, 1H), 3,98 (d, J=13,2Hz, 1H) ; 3,02 (m, 1H), 2,26 (d, J=4,8Hz, 1H), 1,48 (s,9H)
MSm/z:336(M++1)
- Ester f-butylique de l'acide 2-(3-thiophèn-2-yl-f1,2,4]oxadiazol-5-yl)- pyrrolidine-1-carboxylique :
RMN du proton (CDCI3, δ) : 7.80 (m, 1H), 7,51 (m,1H), 7,20 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,33 (m, 2,26 (m, 1H), 1,48 (s,9H) MSm/z:322(M+ + 1)
- Ester f-butylique de l'acide f2-(3-thiophèn-2-yl-M.2.41oxadiazol-5-yl)-éthvπ- carbamique :
RMN du proton (CDCI3, δ) : 7,72 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H), 7,44 (dd, J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1H) ; 7,09 (t, J=3,9Hz , 1 H) ; 4,99 (brs,1H, NH) ; 3,59 (t, J=6Hz, 2H) ; 3,06 (t, J=6Hz, 2H) ; 1,37 (s, 9H) MS m/z : 196 (M+ - 99)
- Ester f-butylique de l'acide f3-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-propyl1- carbamique :
RMN du proton (CDCI3, δ) : 7,70 (dd , J=3,6Hz, J=2,7Hz, 1 H),
7,43 (dd, J=5,1HZ, J=1 ,2Hz, 1H), 7,08 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 4,67 (brs,1H), 3,21 (t, J=6,6Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1 ,37 (s, 9H) MS m/z : 210 (M+ - 99)
- Ester f-butylique de l'acide [4-(3-thiophèn-2-yl41,2,41oxadiazol-5-yl)-butyl]- carbamique :
RMN du proton (DMSO-d6, δ) : 7,70 (m,1H); 7,43 (m,1H) ; 7,08 (m,1H) ; 4,53 (brs,1H,NH) ; 3,11 (m,2H); 2,09 (m,2H) ; 1,79 (m,2H) ; 1,56 (m,2H) ; 1 ,35 (s, 9H). MS m/z : 224 (M+ - 99)
- Ester f-butylique de l'acide [5-(3-thiophèn-2-yl-f1 ,2,41oxadiazol-5-vO-pentyri- carbamique :
RMN du proton (DMSO-d6, δ) : 7,42 (m, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 4,48 (brs,1 H1NH) ; 3,06 (m,2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 1,82 (m,2H) ; 1,48 (m, 4H) ; 1 ,36 (s, 9H).
MS m/z : 238 (M+ - 99) Ester f-butylique de l'acide 4-f3-(6-Méthoxy-benzothiazol-2-ylV [1 ,2,41oxadiazol-5-vπ-pipéridine-1 -carboxyliαue :
MS : m/z 417 (M+H+) RMN 1H (CDCI3) : δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), δ
7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 182.62, 164.49, 159.17, 154.59, 148.07, 145.28, 137.14, 125.36, 117.03, 103.64, 79.94, 55.86, 42.96, 34.72, 29.08, 28.43.
EXEMPLE 2 : Synthèse de la 2-azido-1-r4-(3-thiophèn-2-yl- ri,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vπ-éthanone (composé (M))
1) Première étape : Synthèse du chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl- π,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridinium
Dans un ballon de 250 ml, on a introduit 11 g d'ester tert- butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1- carboxylique (32,8 mmoles) que l'on a solubilisé avec 66 ml d'éthanol absolu. Une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4N) (10 ml) a alors été ajoutée. Le milieu réactionnel a été chauffé à 500C pendant 2 heures. La solution a alors été refroidie et 100 ml d'éther diéthylique ont été ajoutés. Le produit a alors été filtré. On a obtenu 9,56 g d'une poudre beige.
RMN du proton (DMSO-d6, δ) : 2,00 (qd, J=11 ,5 Hz, J=3,0 Hz, 2H) ; 2,25 (dd, J=11 ,5 Hz, J=3,0 Hz, 2H), 3,10 (q, J=10,2 Hz, 2H), 3,30 (d, J=11 HZ, 2H), 3,50 (m, 1 H), 7,26 (dd, J=5,0 Hz, 3,70 Hz), 7,78 (dd, J=3,5 Hz, J=1 ,1 Hz), 7,85 (dd, J=5,0 Hz, J=1 ,2 Hz).
MS m/z : 236 (M+ + 1)
2) Deuxième étape : Synthèse de la 2-chloro-1-[4-(3-thiophèn-2-yl- [1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone
168 mg (1 éq) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium obtenu à l'étape 1) ci-dessus et 220 μl (3,1 éq.) de triéthylamine ont été mis en solution dans 1ml de dichlorométhane et agités à une température de -15°C. A la suspension résultante, on a additionné goutte à goutte une solution de chlorure de chloroacétyle (40 μl, 1éq) dans 1 ml de dichlorométhane (CH2CI2). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 2 heures. On a alors additionné 20 ml de dichlorométhane, puis la phase organique résultante a été lavée par 3 fois 15 ml d'acide chlorhydrique à 5% puis séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. On a obtenu la 2-chloro-1-[4-(3-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 95 %.
RMN du proton (CDCI3, δ) : 2,00 (m, 2H) ; 2,19 (m, 2H) ; 3,08 (m, 1H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,12 (s, 2H, CH2) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1 H).
MS m/z : 312 (M+ + 1)
3) Troisième étape : Synthèse de la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl- ri ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll-éthanone
Dans un schlenck sous argon la 312 mg (1 éq.) de la 2-chloro- 1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-éthanone obtenue ci-dessus à la deuxième étape ont été mis en solution dans 1 ml de diméthylformamide (DMF). On a ensuite ajouté 91 mg (1 ,4 éq.) d'azoture de sodium. La suspension résultante a alors été agitée à température ambiante pendant 18 heures. Le DMF a ensuite été évaporé sous pression réduite, le résidu a été repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique résultante a été lavée par 20 ml d'une solution de KHSO4 (0,1 N), 20 ml d'une solution de NaHCO3 saturée puis par 2 fois 20 ml de saumure. La phase organique a alors été séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. On a obtenu la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone sous la forme d'un solide translucide avec un rendement de 80 %.
RMN du proton (DMSO-d6, δ) : 1,95 (m, 2H) ; 2,20 (m, 2H) ; 3,06 (m, 1H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,99 (s, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,14 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
MS m/z : 319 (M+ + 1)
Les composés suivants ont été synthétisés selon le même protocole que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (1-1) :
2-azido-1 -f4-(3-cvclopropyl-f1 ,2.4loxadiazol-5-ylV-pipéridin-1 -vH-éthanone (Composé 14) :
MS m/z : 277 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCl3) : δ 4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.06 (m, 5H).
2-azido-1-[4-(3-pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (Composé 13) :
MS m/z : 314 (M+ + 1)
2-azido-1 -(4-f 3-(3-chloro-2-méthyl-phenylH1 ,2,41oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1 - yl}-éthanone (Composé 6):
MSm/z:361 (M+ + 1)
RMN 1H(CDCI3) : δ 7.77 (dd, J = 7.9 Hz J= 1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9 Hz J = 1.4 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2-azido-1-[4-(3-pyridin-3-yl-[1 ,2,4loxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vπ-éthanone :
MSm/z:314(M+ + 1)
2-azido-1-{4-f3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone :
MSm/z:399(M+ + 1) 2-azido-1-(4-[3-(2,5-difluoro-phénylH1.2.4loxadiazol-5-yll-pipéridin-1-yl)- éthanone (Composé 7) :
MS m/z : 349 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7.79 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1 H), 3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2-azido-1 -{4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1 ,2,4"|oxadiazol-5-yr|-pipéridin-1-yl}- éthanone ( Composé 11) :
MS m/z : 343 (M+ + 1)
RMN 1 H (CDCI3) : δ 7.96 (dd, J = 7.5 Hz J = 1.6 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J = 9.3 Hz J = 7.5 Hz J = 1.9 Hz 1 H), 7.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3): δ 179.22, 166.77, 165.57, 158.09, 132.44, 131.30, 120.70, 115.60, 111.69, 55.99, 50.80, 44.20, 41.20, 33.89, 29.45, 28.82. 2-azido-1 -{4-r3-(2-chloiO-phényl)-H ,2.41oxadiazol-5-vn-pipéridin-1 -ylV- éthanone (Composé 10) :
MS m/z : 347 (M+ + 1) RMN 1H (CDCI3) : δ 7.88 (dd, J = 7.4 Hz J = 2.2 Hz, 1H), 7.51
(dd, J = 7.4 Hz J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 7.4 Hz J = 7.4 Hz J = 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.4 Hz J = 7.4 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
z 2-azido-1 -[4-(3-phényl-f 1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-éthanone
(Composé 4) :
MS m/z : 313 (M+ + 1)
- 2-azido-1-{4-f3-(3-trifluorométhoxy-phénylH1 ,2,41oxadiazol-5-yl1-pipéridin-1- yl)-éthanone :
MS m/z : 397 (M+ + 1)
2-azido-1-(4-r3-(4-te/t-butyl-phénylH1 ,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridin-1-yl)- éthanone (Composé 9) :
MS m/z : 369 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz1 2H), 4.45 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). RMN 13C (CDCI3) : δ 181.00, 165.72, 154.92, 127.37, 126.70,
126.02, 123.90, 50.98, 44.37, 41.36, 35.14, 34.19, 31.33, 29.63, 28.96.
- 2-azido-1 -{4-[3-(4-trifluoronnéthyl-phényl)-f 1 ,2,41oxadiazol-5-yr|-pipéridin-1 - vl)-éthanone (Composé 8) :
MS m/z : 381 (M+ + 1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8.17 (d, J = 8.2 Hz1 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
- 2-azido-1-f4-(3-benzo[1 ,31dioxol-5-yl-f1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vπ- éthanone (Composé 12) :
MS m/z : 357 (M+ + 1) RMN 1H (CDCI3) : δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H)1 7.49 (s, 1H), 6.89
(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.03 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.26 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.95 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180.24, 167.97, 165.61, 150.21 , 148.15, 122.37, 120.44, 108.67, 107.41 , 101.64, 50.93, 44.27, 41.24, 33.99, 29.45, 28.80.
2-azido-1-f4-(3-furan-2-yl-π , 2,41OXBdIaZOl-S-Vh-PiPeHdJn-I -yli-éthanone (Composé 2) :
MSm/z:303(M++1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7.61 (dd, J= 1.8 Hz J= 0.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.3 Hz J = 0.6 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 3.3 Hz J = 1.8 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
- 2-azido-1 -{4-[3-(4-f luoro-phényl)-[1 ,2,4loxadiazol-5-yl]-p'ιpéridin-1 -yl}- éthanone (Composé 5) :
MSm/z:331 (M+ +1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8.07 (dd, J = 8.8 Hz J = 5.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
- 2-azido-1-f4-(3-thiophèn-3-yl-π,2.4loxadiazol-5-vπ-pipéridin-1-vn-éthanone (Composé 3) :
MSm/z:319(M++1)
RMN 1H (CDCI3) : δ 8.05 (dd, J = 3.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J =5.1 HzJ= 1.2Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1 Hz J =3.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
- 2-azido-1-[4-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl-[1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin- 1 -yli-éthanone (Composé 15) :
RMN 1H (CDCI3) : δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0 Hz J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
EXEMPLE 3 : Synthèse de la 1-r4-(3-thiophèn-2-yl-π,2,41oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-vn-2-ri,2,31triazol-1-yl-éthanone (Composé (1-2))
(|-2) 1) Première étape : Synthèse de la 1-f4-(3-thiophèn-2-yl-ri ,2,4loxadiazol-5- vπ-pipéridin-1-yll-2-(4-triméthylsilanyl-[1 ,2,31triazol-1-vπ-éthanone
Dans un schlenck sous argon 159 mg (1 éq.) de la 2-azido-1- [4-(3-thiophèn-2-yï-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone telle qu'obtenue ci-dessus à l'exemple 2, 16 mg (0,1 éq) d'iodure de cuivre et 52 μl (2,2 éq.) d'éthynyltriméthylsilane ont été mis en solution dans 2 ml d'acétonitrile. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 48 heures. L'acétonitrile a été évaporé puis le résidu purifié sur gel de silice (80/20 : Acétate d'éthyle/Cyclohexane). On a obtenu la 1-[4-(3-thiophen-2-yl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-(4-triméthylsilanyl-[1 ,2,3]triazol-1-yl)- éthanone sous la forme d'un solide verdâtre avec un rendement de 41 %.
RMN du proton (DMSO-dδ, δ) : 0,50 (s, 9H) ; 1 ,98 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 4,19 {m, 1H) ; 4,41 (m, 1H1) ; 5,84 (s, 2H) ; 7,17 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ; 8,30 (brs, 1H)
MS m/z : 417 (M+ + 1)
2) Deuxième étape : Synthèse de 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2.4loxadiazol-5-yl)- pipéridin-1 -yl]-2-[1 ,2, 3"|triazol-1 -yl-éthanone
Dans un tube scellé 38 mg ( 1 éq.) de la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-(4-triméthylsilanyl-[1,2,3]triazol-1-yl)- éthanone obtenue ci-dessus à l'étape précédente et 100 μl (1,05 éq.) de fluorure de tetrabutylammonium ont été mis en solution dans 0,9 ml de THF puis portés au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le THF a été évaporé puis le résidu purifié sur gel de silice (90/10 : CH2CI2/Méthanol). On a obtenu la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1 -yl]-2-[1 , 2, 3]triazol-1 -yl-éthanone sous la forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 48 %.
RMN du proton (CDCI3, δ) : 1,94 (m, 2H) ; 2,21 (m, 2H) ; 3,11 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,41 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,41 (m, 1H) ; 5,36 (s, 2H) ; 7,16 (dd, J = 5,0 Hz , J = 3,0 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ; 8,30 (brs, 2H).
MS m/z : 417 (M+ + 1)
EXEMPLE 4 : Synthèse du 4-iodo-ΛM1-(2-oxo-2-r4-(3-thiophèn-2-vM,2,4- oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yfl-éth yl}-1 H-Λ ,2,3-triazol-4-ylméthvO- benzènesulfonamide (Composé (I-4))
(1-4)
Dans un wheaton de 1 ml, 19 mg (59 μmoles) de la 2-azido-1- [4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone (composé de formule (1-1)) telle que préparée ci-dessus à l'exemple 2 et 19 mg (59 μmoles) de l'alcyne ont été solubilisés dans 200 μl d'acétonitrile. On a ensuite ajouté à la solution 2 mg (5 %mol) de iodure de cuivre, solubilisés dans 200 μl d'acétonitrile. Le milieu réactionnel a été mis sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. 21 mg du produit (I-4) attendu ont été obtenus.
RMN 1 H (300 MHz, DMF-d7) : 1 ,76 (m, 1 H, Hpiper,d,ne) ; 2,04 (m, 1 H, Hpipβπd.ne) ; 2,21 (m, 2H, Hpipeπdιnβ) ; 3,00 (m, 1 H, HpIpeπdιne); 3,48 (m, 1 H, Hpipér,d,ne); 3,51 (m, 1 H, Hpιpérιdine) ; 4,14 (m, 1 H, Hpipeπdιne) ; 4,24 (s, 2H) ; 4,42 (m, 1 H, Hpιper,d,ne) ; 5,60 (m, 2H, CH2) ; 7,33 (m, 1 H, HthlOphene) ; 7,70 (m, 2H,
HAr) ; 7,87 (m, 1 H, Hthlophene) ', 7,94 (m, 2H, Hthlophène, Htπazole) ! 8,09 (m, 2H,
HAr) ; 8,20 (brs, 1 H1 NH). RMN 13C (75 MHz, DMF-d7): 30,00 (Cpipérιdlne) ; 30,05
(Cpipéπdine) i 33,84 (Cptpendme) , ' 38,71 (CH2) J 41 ,00 (Cpιperιdιne) , ' 43,81 (Cpιperιdιne) ',
50,89 (CH2) ; 99,66 (CAr) ; 125,14 (CHtrιaz0,e) ; 128,12 ; 128,52 (CHthloPhene) ; 128,67 (2xCHAr) ; 129,91 (CH0χad,azoie) ; 130,45 (CHιhI0Phene) ; 138,44 (2xCHAr) ; 140,80 (CAr) ! 143,51 ; 164,17 (Cthlophene) ; 164,39 (Ctr,azoie) ; 182,00. MS m/z : 640 (M+ + 1) Le composé suivant a été synthétisé selon le même protocole que celui décrit ci-dessus pour le composé de formule (1-4) : 2-(2,2,2-trifluoro-acétvQ-1 ,2,3,4-tetrahvdro-isoquinoline-7-sulfonic acid (1-{2- oxo-2-r4-(3-thiophèn-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-vn-pipéridin-1-yll-éthyl)-1/-/-1,2,3- triazol-4-ylméthyl)-amide :
RMN 1H (300 MHz, DMF-d7) : 1 ,76 (m, 1 H, HPipéridine) ; 2,00 (m,
1 H1 Hpipéπdinβ) ; 2,22 (m, 2H, Hpipéridine) ; 3,00 (m, 1 H, Hpipéridine) ; 3,10 (m, 2H,
H3) ; 3,48 (m, 1 H, Hpjpéridine) ; 3,51 (m, 1 H, H20) ; 3,97 (m, 2H, H4) ; 4,14 (m, 1 H, HPipéridjne) ; 4,24 (m, 2H, CH2) ; 4,42 (m, 1 H, Hpipéridine) ; 4,93 and 4,99 (2xs,
2H, H11, cis and trans) ; 5,60 (m, 2H, H16) ; 7,31-8,08 (m, 8H, 7Har + NH).
RMN 13C (75 MHz, DMF-d7) : 30,00 (CPipéridine, C4) ; 30,05
(Cpipéπdine) ; 33,84 (Cpipéridine) ; 38,81 (CH2) ; 40,99 (Cpipéπdine) ; 43,00 (CTHQ) ;
43,78 (Cpjpéridine) ; 45,19 (CTHQ) ; 50,86 (CH2) ; 125,17 (CHtriazole) ; 125,30 ; 128,12 ; 128,51 ; 129,60 ; 129,90 ; 130,45 ; 133,24 ; 138,88 ; 139,30 ;
143,69 ; 164,18 ; 164,40 ; 181.99.
MS m/z : 665 (M+ + 1) EXEMPLE 5 : Synthèse de l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2- yl-ri,2,41oxadiazol-5-viméthyl)-pipérazine-1-carboxylique (Composé (I-5))
(I-5)
L'halogénure de départ (200 mg, 1 mmole) a été introduit dans un ballon de 10 ml, solubilisé préalablement dans 3 ml d'éthanol absolu. La pipérazine mono substituée par un groupement fe/f-butyloxy (186 mg, 1 mmole) et du K2CO3 (276 mg, 2 mmoles) ont été ensuite ajoutés. Le mélange a été chauffé à reflux durant une nuit. Après évaporation du solvant, 30 ml de dichlorométhane (DCM) ont été ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique ainsi obtenue a été lavée deux fois par 20 ml d'H2O, puis une fois par 20 ml d'une solution de NaCI saturée. La phase organique a ensuite été séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée.
RMN du proton (CDCI3, δ) : 7,74 (m,1H) ; 7,44 (m,1H) ; 7,16 (m, 1 H) ; 3,89 (s,2H) ; 3,45 (m, 4H) ; 2,58 (s,4H) ; 1 ,37 (s,9H). MS m/z : 295 (M+ - 55).
EXEMPLE 6 : Synthèse de l'ester f-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2- yl-ri,2,41oxadiazol-3-ylméthvO-pipérazine-1-carboxylique (Composé I-6)
(I-6) L'halogénure de départ (200 mg, 1 mmole) a été introduit dans un ballon de 10 ml, solubilisé préalablement dans 3 ml d'éthanol absolu. La pipérazine mono substituée par un groupement fert-butyloxy (186 mg, 1 mmole) et du K2CO3 (276 mg, 2 mmoles) ont ensuite été ajoutés. Le mélange a été chauffé à reflux durant une nuit. Après évaporation du solvant, 30 ml de DCM ont été ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique ainsi obtenue a été lavée par deux fois 20 ml d'H2O, puis une fois par 20 ml d'une solution de NaCI saturée. La phase organique a ensuite été séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée.
RMN du proton (CDCI3, δ) : 7,86 (m, 1H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,14 (m) ; 3,74 (s, 2H) ; 3,45 (s, 4H) ; 2,55 (s, 4H) ; 1 ,38 (s, 9H).
MS m/z : 295 (M+ - 55) EXEMPLE 7 : Synthèse de la 2-azido-1-r4-(5-thiophèn-2-yl-4H- ri,2,41triazol-3-yl)-pipéridin-1-vπ-éthanone (Composé 1-14)
1) Première Etape : Synthèse de l'ester f-butylique de l'acide 4-carbamoyl- pipéridine-1 -carboxylique
2,56 g (20 mmoles) d'isonipécotamide ont été introduits dans un ballon de 50 ml, puis 10 ml de DCM préalablement séchés sur sulfate de magnésium ont été ajoutés. L'isonipécotamide, partiellement soluble, est resté en suspension. 5,62 ml (40 mmoles ; 2 éq.) de diéthylamine (DIEA) ont ensuite été ajoutés au milieu, ainsi que 4,8 g (1,1 éq.) de di-terf-butyl dicarbonate préalablement dilués dans 10 autres ml de DCM. Le milieu a été laissé sous agitation à température ambiante jusqu'à dissolution complète de l'isonipécotamide. Le suivi réactionnel a été effectué par CCM en s'assurant, par révélation à la ninhydrine, de la disparition de l'isonipécotamide dans le milieu.
A la fin de la réaction, Ia phase organique a été lavée par une solution aqueuse basique de NaOH 1M puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. 4,31 g d'un solide blanc ont été obtenus. RMN 1H (CDCI3) : δ = 6,01 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,74 (m,
2H), 2,32 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1 ,62 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). MS m/z : 229 (M+ + 1) 2) Deuxième Etape : Synthèse de l'ester f-butylique de l'acide 4-cvano- pipéridine-1-carboxylique
2,05 g (9 mmoles) de l'ester f-butylique de l'acide 4-carbamoyl-pipéridine-i-carboxylique tels qu'obtenus à la première étape ci-dessus ont été introduits dans un schlenk en présence de 1 ,7 ml de DIEA (1,1 éq.). Le milieu a été "flushé" sous argon puis 18 ml de THF anhydre ont été rajoutés. Le milieu réactionnel a alors été refroidi à une température de 00C et 1 ,38 ml d'anhydride trifluoroacétique (1 ,1 éq.) ont été rajoutés au goutte à goutte. Le milieu est alors devenu parfaitement limpide. Si la réaction n'est pas complète après 1 heure, 0,5 équivalent de DIEA puis d'anhydride trifluoroacétique sont rajoutés. Le suivi réactionnel a été effectué par CCM avec révélation à la ninhydrine. A la fin de la réaction, la phase organique a été lavée successivement par des solutions aqueuses de NaHCO3 à 5 %, de KHSO4 0,1 N et par une solution saturée en NaCI. Le produit attendu n'était pas visible sous lumière UV. En cas d'apparition d'un composé UV visible, une purification par flash chromatographie dans un gradient d'éluant allant du cyclohexane jusqu'à un mélange cyclohexa ne/acétate d'éthyle 9/1 peut être effectuée. 1 ,1 g d'un liquide jaune très pale qui s'est solidifié après quelques heures ont été obtenus.
RMN 1H : (CDCI3) : 3,63 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1 ,45 (s, 9H).
MS m/z : 211 (M+ + 1) 3) Troisième étape : Synthèse de l'ester f-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2- yl-4H-M ,2,41triazol-3-vl)-pipéridine-1-carboxvliαue (composé 1-7)
(I-7) 315 mg (1,5 mmoles, 3 éq.) de l'ester f-butylique de l'acide
4-cyano-pipéridine-1-carboxylique obtenus ci-dessus à la deuxième étape ont été introduits dans un schlenk en présence de 71 mg de thiophène 2-carboxilique hydrazide (0,5 mmole), de 35 mg de K2CO3 (0,25 mmoles ; 0,5 éq.) et de 2 ml de n-butanol. Le milieu a été porté à une température de 1500C et le suivi réactionnel a été effectué par CCM. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel a été évaporé, repris dans le méthanol puis neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'HCI. Après évaporation, le composé a alors été purifié par flash chromatographie dans un éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3, puis précipité dans l'éther diéthylique. 102 mg d'un solide blanc du composé (1-7) ont ainsi été obtenus.
RMN 1H : (CDCI3) : δ=7,58 (dd, J=3,6 Hz, J=0,6 Hz ,1H), 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1 H), 4,12 (m, 2H), 2,9 (m, 3H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H), 1 ,42 (s, 9H).
MS m/z : 335 (M+ + 1) 4) Quatrième et cinquième étapes : Synthèse de la 2-azido-1-[4-(5-thiophèn- 2-yl-4H-[1 ,2,41triazol-3-yl)-pipéridin-1-yl1-éthanone (composé 1-14)
La déprotection et l'acétylation de ce composé ont été entreprises comme décrit précédemment à l'exemple 2 ci-dessus dans la deuxième et la troisième étape de synthèse du composé (1-1) pour donner le composé (1-14) attendu.
MS m/z : 318 (M+ + 1)
Exemple 8 : Synthèse de Tester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl- f1,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique (Composé 18)
90 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium et 170 μl (3 éq.) de diisopropyléthylamine ont été solubilisés dans 1,5 ml de dichlorométhane. 39 μl (1,1 éq.) d'allylchloroformate ont alors été ajoutés goutte à goutte et le mélange a été mis sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel a été évaporé et 15 ml d'acétate ont été ajoutés. La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse de soude 1N (3 x 20 ml), une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (3 x 20 ml) et une solution aqueuse saturée en NaCI (20 ml), puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite pour donner 92 mg (87 %) du composé attendu.
Analyse RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz,1 H), 7.12 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.29 (tdd, J = 17.2 Hz J = 2.9 Hz J = 1.4 Hz, 1H), 5.20 (tdd, J = 10.4 Hz J = 2.9 Hz J = 1.4 Hz, 1 H), 4.59 (td, J = 5.5 Hz J = 1.4 Hz J = 1.4 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.16 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) Analyse RMN 13C (CDCI3) : δ = 181.06, 164.35, 154.97,
132.98, 129.56, 129.28, 128.31 , 127.97, 117.52, 66.14, 43.03, 34.31 , 29.01 MS: m/z 320 (M+H+)
Les composés suivants, pour lesquels les différentes significations de R sont indiquées, ont également été synthétisés selon le même protocole :
la 2-phénoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-H ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vπ- éthanone (Composé 45)
MS : m/z 370 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3 ) : δ = 7.77 (dd, J = 3.8 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz,1H), 7.27 (dd, J = 8.6 Hz J = 1.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.15 (m, 2H)1 1.92 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.66, 166.54, 164.38, 157.79, 129.69, 129.64, 129.36, 128.21 , 121.77, 114.5767.84, 44.51 , 41.25, 34.20, 29.57, 28.83.
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4loxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll-propan-1-one (Composé 23)
MS : m/z 292 (M+H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.75 (dd, J = 3.8 Hz J = 1.2 Hz, 1 H),
7.47 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.8 Hz, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.21 (m, 1 H), 3.07 (m, 2H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz1 2H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.88, 172.29, 164.33, 129.59, 129.33, 128.21 , 127.98, 34.37, 29.27, 26.49, 9.52. - la 3-cvclopentyl-1-r4-(3-thiophèn-2-yl-|"1.2.41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll- propan-1-one (Composé 34)
MS : m/z 360 (M+H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.73 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.45 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.91 (m, 1 H), 2.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.40-1.87 (m, 13H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.88, 171.83, 164.32, 129.57, 129.31, 128.22, 127.97, 39.84, 34.36, 32.65, 32.52, 31.62, 29.15, 25.13.
- la 3,3-diméthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one (Composé 26)
MS : m/z 334 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.46 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.8 Hz, 1 H), 4.51
(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.13 (m, 2H),
1.88 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.90, 170.47, 164.33, 129.59,
129.31 , 128.21 , 127.98, 44.69, 34.35, 31.49, 30.06, 29.37.
- la 2-thiophèn-2-yl-1-l4-(3-thioρhèn-2-yl-[1.2,41oxadiazol-5-vO-pipéridin-1-yll- éthanone (Composé 43)
MS : m/z 360 (M+H+) RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1 H),
7.48 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.13
(dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.5 Hz, 1 H), 6.89 (dd,
J = 3.5 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.92 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.71 , 168.44, 164.36, 136.33, 129.64, 129.38, 128.01 , 126.94, 126, 09, 124.86, 45.35, 41.07, 35.24, 34.15, 29.29, 28.70.
3-méthyl-1 -f4-(3-thiophèn-2-yl-H ,2,4loxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yli-butan-1 - one (Composé 24)
MS : m/z 320 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H)1 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 1 H), 2.22 (d, J = 6.4 Hz1I H), 2.12 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz,1 H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.86, 176.47, 171.22, 164.31 , 129.60, 129.33, 128.16, 127.97, 44.96, 42.06, 40.72, 34.34, 29.68, 29.01, 25.82, 22.70.
Exemple 9 : Synthèse de la 4-méthyl-1-f4-(3-thiophèn-2-yl- f1.2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vH-pentan-1-one (Composé 25)
86 mg (2 éq.) d'acide 4-méthyl-valérique, 141 mg (2 éq.) d'hydrochlorure de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide (EDCI) et
207 μl (4 éq) de triéthylamine ont été solubilisés dans 2 ml de dichlorométhane. 100 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl-
[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium ont alors été ajoutés au milieu réactionnel qui a ensuite été agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse de soude 1N (3 x 30 ml), une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (3 x 30 ml) et un solution aqueuse saturée en NaCI (30 ml), puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite pour donner 102 mg (83 %) du composé attendu.
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.72 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.3 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.87, 171.86, 164.30, 129.58, 129.32, 128.19, 127, 98, 44,55, 40.73, 34.35, 34.21, 31.37, 29.27, 27.91, 22.39 MS : m/z 334 (M+H+)
Les composés suivants, pour lesquels les différentes signficiations de R sont indiquées, ont été synthétisés selon le même protocole :
la 2-bicvclor2.2.nhept-2-yl-1-f4-(3-thiophèn-2-yl-f1.2,41oxadiazol-5-yl)- pipéridin-i-yli-éthanone (Composé 40)
MS : m/z 372 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), δ 3.87 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1 H), 1.81-2.31 (m, 11 H), 1.23-1.42 (m, 4H), 1 (m, 2H). RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.87, 171.06, 164.27, 129.58, 129.32, 128.16, 127.97, 44.79, 41.14, 40.65, 40.04, 38.58, 38.02, 36.75, 35.30, 34.33, 29.86, 29.65, 28.99, 28.55.
- la 2-cyclopropyl-1-f4-(3-thiophèn-2-yl-[1.2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll- éthanone (Composé 33)
MS : m/z 318 (M+H+)
RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7.80 (dd, J = 3.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.9 Hz, 1 H), 4.55 (m, 1H), 3.93 (m, 1 H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).
- la 3-cvclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll- propan-1-one (Composé 38)
MS : m/z 374 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), 2.86 (m, 1 H), 1.45-2.35 (m, 19H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.87, 172.12, 164, 228, 129.58, 129.32, 128.17, 121.97, 44.75, 40.71 , 37.44, 34.33, 33.10, 32.80, 30.90, 29.63, 28.94, 26.52, 26.22.
la 2-phényl-1-f4-(3-thiophèn-2-yl-ri ,2,4loxadiazol-5-ylVpipéridin-1-vn- éthanone (Composé 41)
R = MS : m/z 354 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.73 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.47 (m, 1H), 3.86 (m, 1 H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.94 (m, 1 H), 1.6-2.12 (m, 4H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.79, 169.44, 164.30, 134.95, 129.62, 129.38, 128.82, 128.57, 128.19, 128.03, 126.90, 45.18, 41.08, 40.88, 34.15, 29.23, 28.77
- la 3-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-f1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan-
1-one (Composé 42)
MS : m/z 368 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.76 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 5.1 Hz J
= 3.6 Hz, 1 H)7 4.51 (m, 1H), 3.80 (m, 1 H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.9 Hz,
2H), 1.74 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180.83, 170.69, 164.34, 141.14, 129.59, 129.35, 128.57, 128.47, 128.30, 126.27, 44.68, 40.81, 35.03, 34.28, 31.59, 29.41 , 28.90.
- la 2-cyclohexyl-1-f4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll- éthanone (Composé 37)
MS : m/z 360 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.69 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.44 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.17 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (m, J = 6.7 Hz J = 2.7 Hz, 3H), 1.59-1.83 (m, 12H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.84, 171.29, 164.24, 129.60, 129.34, 128.07, 127.95, 45.06, 41.97, 40.67, 35017, 34.25, 33.30, 32.95, 29.64, 28.96, 26.03.
- la 2-cyclopent-2-ényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-f1 ,2.41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone (Composé 36) MS : m/z 344 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.71 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 5.69 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.09 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (m, 1H). RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.87, 170.73, 164.28, 134.23,
131.27, 129.59, 129.33, 128.16, 127.97, 44.73, 42.12, 40.66, 39.23, 34.32, 31.79, 29.94, 29.61 , 28.97.
la 2-(4-méthyl-cvclohexyl)-1-r4-(3-thiophèn-2-yl-M .2.41oxadiazol-5-yl)- pipéridin-i-yli-éthanone (Composé 39)
MS : m/z 374 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.70 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 5.1 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.88 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18-2.17 (m, 16H). - la 3-terf-butoxy-1-r4-(3-thiophèn-2-yl-H ,2.41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vπ- propan-1-one (Composé 30)
MS : m/z 364 (M+H+) RMN 1H (CDCI3) : δ 7.70 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43
(dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.94 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz1 2H), 3.17 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.90, 170.18, 164.27, 129.54, 129.29, 128.20, 127.94, 73.10, 58.50, 44.96, 40.71, 34.29, 34.29, 29.56, 28.95, 27.47.
- la 2-cyclopentyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4"|oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vπ- éthanone (Composé 35)
MS : m/z 346 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.70 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.6 Hz, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.11 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.96, 171.36, 164.34, 129.63, 129.37, 128.26, 128.02, 44.88, 40.70, 39.25, 36.79, 34.41, 32.75, 29.71 , 29.06, 25.00.
- la 4.4,4-trifluoro-1-r4-(3-thiophèn-2-yl-ri ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vH- butan-1-one (Composé 27)
R = MS : m/z 346 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H)1 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.52 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.66, 168.07, 164.34, 129.63, 129.36, 128.89, 125.24, 44.38, 40.98, 34.15, 29.74, 29.38, 28.81 , 25.87.
- la 1-f4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yll-pent-4-èn-1-one (Composé 20)
R =
MS : m/z 318 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ 7.74 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 5.80 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ = 180.84, 170.69, 164.35, 137.38, 129.60, 129.33, 128.22, 127.99, 115.35, 44.63, 40.75, 34.35, 32.53, 29.61 , 29.29, 28.98
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-vn-1-one (Composé 21)
R =
MS : m/z 346 (M+H+) RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7.80 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.57 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 3.95 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 1 H), 1.93 (m, 2H). le 3-oxo-3-f4-(3-thiophèn-2-yl-π .2.41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propionitrile (Composé 22) MS : m/z 303 (M+H+)
RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7.81 (dd, J = 3.6 Hz J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1 H)1 7.21 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.6 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.79 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
la 2-méthoxy-1-f4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone (Composé 28)
MS : m/z 308 (M+H+) RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7.81 (dd, J = 3.9 Hz J = 1.2 Hz, 1H),
7.57 (dd, J = 4.8 Hz J = 1.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 4.8 Hz J = 3.9 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
la 3-méthoxy-1-r4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2.41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vn- propan-1-one (Composé 29) MS : m/z 322 (M+H+) Exemple 10 : Synthèse de Ia 1-r4-(3-thiophèn-2-yl-f1,2,41oxadiazol-5-yl)- pipéridin-i-yli-éthanone (Composé 17)
50 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl-
[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium et 77 μl (3 éq.) de diisopropyléthylamine ont été solubilisés dans 1 ml de dichlorométhane. 39 μl (1,2 éq.) d'anhydride acétique ont été ajoutés goutte à goutte et le milieu réactionnel a été agité pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel a été évaporé et le résidu a été repris dans 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse de soude 1 N (3 x 30 ml), une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N (3 x 30 ml) et une solution aqueuse saturée en NaCI (30 ml), séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite pour donner 41 mg (98 %) du composé attendu. RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.76 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz, 1 H),
7.48 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 3.93 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.12 (m, 5H), 1.90 (m, 2H)
RMN 13C (CDCI3) : δ 180.79, 169.09, 164.37, 129.61 , 129.35, 128.21 , 128.00, 34.25, 29.70, 21.37 MS: m/z 278 (M+H+)
Les composés suivants, pour lesquels les différentes significations de R sont indiquées, ont été synthétisés selon le même protocole :
l'acide 4-oxo-4-f4-(3-thiophèn-2-yl-f1 ,2,4"|oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-vπ- butyrique (Composé 31)
MS : m/z 336 (M+H+) RMN 1 H (CDCI3) : δ = 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 4.9
Hz, 1 H), 7.15 (dd, J =4.9 Hz J = 3.6 Hz, 1 H), 4.48 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.72 (s, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180.77, 176.86, 170.22, 164.40, 129.68, 129.39, 128.15, 128.02, 34.19, 29.48, 27.97.
l'acide 5-oxo-5-[4-(3-thiophèn-2-yl-π ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl"|- pentanoïque (Composé 32)
MS : m/z 350 (M+H+)
RMN 1H (CDCI3) : δ = 7.78 (dd, J = 3.7 Hz J = 1.1 Hz1 1H), δ
7.50 (dd, J = 5.0 Hz J = 1.1 Hz, 1 H), δ 7.15 (dd, J = 5.0 Hz J = 3.7 Hz, 1H), δ
4.51 (m, 1 H), δ 3.93 (m, 1 H), δ 3.26 (m, 2H), δ 2.97 (m, 1H), δ 2.48 (m, J = 7 Hz , 4H), δ 2.18 (m, 2H), δ 1.95 (m, 4H).
RMN 13C (CDCI3) : δ 180.76, 177.70, 171.12, 164.35, 129.66, 129.38, 128.16, 128.01 , 34.24, 33.18, 32.14, 20.26.
Exemple 11 : Synthèse de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-ri,2,41oxadiazol-5- yl)-pipéridine-1-carboxyliqυe phénylamide (Composé 48)
40 μl (1 éq.) de phénylisocyanate ont été additionnés à une solution de 100 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium dans 0,6 ml de pyridine. Le milieu réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit puis a été évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu a été chromatographié sur couche épaisse de silice (éluant CH2CI2/MeOH (95/5 ; v/v)). Après évaporation du solvant, 48 mg (37 %) du composé attendu ont été obtenus. RMN 1H (CD2CI2) : δ = 7.80 (dd, 1 H1 J = 3.69 Hz, J = 1.21 Hz),
7.56 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.21 Hz), 7.32 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 3.68 Hz), 7.04 (m, 1 H), 4.08 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
MS : m/z 355 (M+H+) Les composés suivants ont été synthétisés selon le même protocole à partir de l'isocyanate ou de l'isothiocyanate correspondant :
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-f1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carbothioïque phénylamide (Composé 49)
MS : m/z 371 (M+H+)
RMN 1H (CD2CI2) : δ 7.76 (dd, 1H, J = 3.68 Hz, J = 1.21 Hz), 7.74-7.79 (m, 1 H), 7.56 (dd, 1 H, J = 5.04 Hz, J = 1.21 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)~pipéridine-1-carboxylique thiophèn-2-ylamide (Composé 50)
MS : m/z 361 (M+H+) RMN 1H (CD2CI2) : δ 7.79 (dd, 1 H, J = 3.61 Hz, J = 1.21 Hz),
7.55 (dd, 1H, J = 5.02 Hz, J = 1.21 Hz), 7.18 (dd, 2H, J = 5.07 Hz, J = 3.67 Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 2H). - l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-f1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1 -carbothioïque cyclopropylamide (Composé 52)
MS : m/z 335 (M+H+)
RMN 1H (MeOD) : δ 7.78 (dd, 1H, J = 3.71 Hz, J = 1.17 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 5.04 Hz, J = 1.17 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 4.99 Hz, J = 3.63 Hz), 4.61 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.96 (m, 1 H), 2.13 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.60 (m, 2H). Exemple 12 : Synthèse de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-f1,2,41oxadiazol-5- yl)-pipéridine-1-carboxylique cyclopropylamide (Composé 51 )
54,60 mg (1 éq.) de triphosgène ont été ajoutés à une suspension de 150 mg (3 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium et de 102,63 μl (4 éq.) de triéthylamine dans 2 ml de toluène. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante puis filtré. Le filtrat ainsi recueilli a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été repris dans 2 ml de dichlorométhane puis 77 μl (1 éq.) de triéthylamine ainsi que 77,44 μl (2 éq.) de cyclopropylamine y ont été additionnés. Le milieu a été agité pendant 20 heures à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu a été chromatographié sur couche épaisse de silice (éluant CH2CI2/MeOH (95/5 ; v/v)) pour donner 80 mg (45%) de produit attendu. RMN 1H (MeOD, δ) : 7.76 (dd, 1 H, J = 3.67 Hz, J = 1.05 Hz),
7.64 (dd, 1 H, J = 5.09 Hz, J = 1.01 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 4.98 Hz, J = 3.77 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.22 (m, 1 H), 2.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
MS : m/z 319 (M+H+)
Exemple 13 : Synthèse du 1-phénylméthanesulfonyl-4-(3-thiophèn-2-yl- ri,2,41oxadiazol-5-vQ-pipéridine (Composé 53)
140,30 mg (2 éq.) de chlorure de benzène sulfonyle ont été ajoutés à une solution de 100 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2- yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium et de 102,63 μl (2 éq.) de triéthylamine dans 1 ,5 ml de dichloroéthane. Le mélange a été agité une nuit à température ambiante puis évaporé sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur couche épaisse de silice (éluant CH2CI2) pour conduire, après évaporation du solvant, à 74 mg (52%) de produit attendu.
RMN 1H (CD2CI2 δ) : 7.78 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, J = 1.17 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 5.04 Hz1 J = 1.15 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H, J = 5.01 Hz, J = 3.67 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.06 (m, 1 H), 2.86 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
MS : m/z 390 (M + H+)
Le composé suivant a été synthétisé selon le même protocole : Le. 1-(thiophène-3-sulfonvO-4-(3-thiophèn-2-yl-
[1 ,2,41oxadiazol-5-yl)-pipéridine :
MS : m/z 382 (M+H+) Exemple 14 : Synthèse du phényl-r4-(3-thιophèn-2-yl-ri,2,41oxadiazol-5- yl)-pipéridin-1-yll-méthanone (Composé 54)
67,40 mg (1 éq.) d'acide benzoïque, 106 mg (1 éq.) d'EDCI et 165 μl (2 éq.) de triéthylamine ont été solubilisés dans 2 ml de dichlorométhane. 150 mg (1 éq.) de chlorhydrate de 4-(3-thiophèn-2-yl-
[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridinium solubilisés dans 2 ml de dichlorométhane et
165 μl (2 éq.) de triéthylamine ont été ajoutés au milieu réactionnel qui a été agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été chromatographié sur couche épaisse (éluant CH2CI2 / MeOH (98/2 : v/v)) pour donner 98 mg (52%) de produit attendu.
RMN 1H (CD2CI2, δ) : 7.76 (dd, 1H, J = 3.40 Hz, J = 1.10 Hz), 7.52 (dd, 1 H, J = 4.88 Hz, J = 1.09 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.15 (dd, 1H1 J = 5.34 Hz, J = 3.86 Hz), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.24 (m, 1 H), 3.10 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H). MS : m/z 340 (M+H+)
Les composés suivants ont été synthétisés selon le même protocole :
- la 2-thiophèn-3-yl-1-f4-(3-thiophèn-2-vH1 ,2,41oxadiazol-5-vn-pipéridin-1-yl1- éthanone (Composé 60) :
RMN 1H (MeOD, δ) : 7.77 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, J = 1.21 Hz), 7.65 (dd, m, J = 5.06 Hz, J = 1.21 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 4.96 Hz, J = 2.96 Hz), 7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, 1 H, J = 4.96 Hz, J = 1.30 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.25- 3.35 (m, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). MS : m/z 360 (M+H+)
la 2-(2-amino-thiazol-4-vn-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-f1 ,2.41oxadiazol-5-vD- pipéridin-1 -yll-éthanone
MS : m/z 376 (M+H+)
Exemple 15 : Synthèse de la 1 -f4-r3-(2-Amino-thiazol-5-vn- M ,2,4loxadiazol-5-vπ-pipéridin-1 -yl)-2-cvclopropyl-éthanone
1) Première Etape : Synthèse du 2-amino-thiazole-5-carbonitrile
6,17 ml (1 éq.) de dibrome ont été additionnés à une solution de 10,10 ml (1 éq.) de 3-méthoxyacrylonitrile dans 35 ml d'acétonitrile refroidie à une température de 00C. Le milieu a été agité pendant 20 min puis 80 ml d'eau distillée, refroidie à 5°C, y ont été additionnés. Le mélange a été agité vigoureusement durant 1 heure puis 8,88 g (0,9 éq.) d'acétate de sodium ont été ajoutés. Après 15 min d'agitation, 10,07 g (1 ,1 éq.) de thiourée ont été additionnés à leur tour et le milieu réactionnel a été agité à une température comprise entre 00C et 100C durant 2 heures. 5,92 g (0,6 éq.) d'acétate de sodium ont ensuite été ajoutés et le milieu réactionnel a été porté à 60°C durant 3 heures. La température du milieu a été abaissé à 100C et de la soude (10 N) y a été ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH 4. Le précipité formé a été essoré, lavé à l'eau et purifié à l'aide de charbon dans l'acétone à 50°C
(1h30). Le mélange a été filtré à chaud et le filtrat recueilli a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été lavé à l'aide d'heptane, puis à l'aide d'un mélange heptane / acétone (2/1; v/v) pour donner 12,5 g (83%) de produit attendu.
RMN 1H (DMSO-de, δ) : 7.82 (s, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H).
MS : m/z 126 (M+ + 1). 2) Deuxième Etape : Synthèse de la 2-amino-Λ/-hvdroxy-thiazole-5- carboxamidine
4,42 ml (1 ,6 éq.) de DIEA puis 1 ,66 g (1,5 éq.) de chlorhydrate d'hydroxylamine ont été additionnés à une solution de 2 g (1 éq.) du carbonitrile, obtenu ci-dessus à l'étape précédente, dans 26,5 ml d'éthanol. Le milieu a été porté à reflux durant 4 h puis concentré à sec. Le résidu obtenu a été repris dans de l'eau et la phase aqueuse a été extraite par 2 fois à l'aide d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4 et concentrées à sec pour donner 1 ,77 g (70%) de produit attendu. RMN 1H (DMSO-d6, δ) : 5.70-5.90 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 2H),
7.35 (s, 1 H), 9.41 (s, 1H).
MS : m/z 159 (M+ + 1).
Le composé suivant a également été synthétisé selon le même protocole :
3-dibenzylamino-A/-hydroxy-benzamidine
RMN 1H (MeOD, δ) : 6.75 (m, 14H), 4.69 (m, 4H). MS m/z : 332 (M+ + 1). 3) Troisième Etape : Synthèse de l'ester ferf-butylique de l'acide 4-[3-(2- amino-thiazol-5-yl)-[1 ,2,41oxadiazol-5-yl1-pipéridine-1-carboχylique
Dans un ballon, 0,725 g (1 éq.) d'ester mono-fe/f-butyl- pipéridine-1 ,4-dicarboxylique, 1 ,20 g (1 éq.) d'hexafluorophosphate d'O- benzotriazol-1-yl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tétraméthyluronium (HBTU), 0,097 g (0,2 éq.) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 2,75 ml (5 éq.) d'éthyldiisopropylamine dans 50 ml de diméthylformamide (DMF) ont été agités pendant 1 minute. 0,500 g (1 éq.) de 2-amino-Λ/-hydroxy-thiazole-5- carboxamidine ont ensuite été additionnés à la suspension. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 1 nuit. Le mélange a ensuite été concentré à sec et le résidu obtenu a été repris dans l'acétate d'éthyle puis a été lavé successivement à l'aide d'eau, d'une solution aqueuse saturée de NaCI et d'une solution saturée de NaHCO3. Les phases organiques jointes ont été séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le résidu obtenu a été repris dans 15 ml de DMF et agité à reflux durant 2 heures. Le milieu a été concentré à sec. Le résidu a été repris dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution de NaHCO3 à 5%, puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NaCI. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur couche épaisse (éluant CH2CI2 / MeOH (95/5 v/v)) pour donner 80 mg (7%) du produit attendu.
RMN 1H (CD2CI2, δ) : 7.75 (s, 1H), 5.50-5.70 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). MS m/z : 352 (M+ + 1).
Le composé suivant a également été synthétisé selon le même protocole : Ester ferf-butylique de l'acide 4-[3-(3-dibenzylamino-phenylH1 ,2,41oxadiazol- 5-vn-pipéridine-1 -carboxylique :
RMN 1H (CD2CI2, δ) : 7.47 (m, 1H), 7.25 (m, 10H), 6.86 (m, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.08 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS m/z : 525 (M+ + 1).
4) Quatrième Etape : Synthèse du dichlorhydrate de la 5-(5-pipéridin-4-yl- fi^Λloxadiazol-S-vD-thiazol^-ylamine
80 mg (1 éq.) d'ester fert-butylique de l'acide 4-[3-(2-amino- thiazol-5-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1 -carboxylique ont été solubilisés dans 2 ml d'éthanol absolu. Une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane (0,57 ml) y a été ajoutée. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante puis concentré à sec pour donner 70 mg (95%) du produit attendu.
RMN 1H (MeOD, δ) : 7.98 (s, 1 H), 3.48 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 2H). RMN 13C (MeOD, δ) : 181.13, 171.01 , 161.23, 129.29, 110.57,
42.54, 42.53, 31.45, 25.53, 25.52.
MS m/z : 252 (M+ + 1).
Le composé suivant a également été synthétisé selon le même protocole : Chlorhydrate de la dibenzyl-r3-(5-pipéridin-4-yl-π ,2.41oxadiazol-3-vB-phényll- amine
RMN 1H (MeOD, δ) : 7.93 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m, 10H), 5.03 (s, 4H), 3.48 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H)1 2.11 (m, 2H).
MS m/z : 426 (M+ + 1).
5) Cinquième Etape : Synthèse de la 1-{4-[3-(2-amino-thiazol-5-yl)- π,2,41oxadiazol-5-yll-pipéridin-1-yl)-2-cvclopropyl-éthanone
18,52 mg (1 éq.) d'acide cyclopropyl acétique, 35,47 mg (1 éq.) d'EDCI et 26 μl (1 éq.) de triéthylamine ont été solubilisés dans 200 μl de dichlorométhane. Le mélange a été agité pendant 10 min, puis le dichlorhydrate de la 5-(5-pipéridin-4-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-thiazol-2-ylamine, obtenu ci-dessus à l'étape précédente, a été dissous dans 2 ml de CH2CI2 puis 52 μl (2 éq.) d'EtβN ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit puis concentré à sec. Le résidu obtenu a été chromatographié sur couche épaisse de silice (éluant CH2CI2 / MeOH (95/5 v/v)) pour donner 47 mg (76%) du produit attendu.
RMN 1H (MeOD, δ) : 7.68 (s, 1 H)1 4.47 (m, 1H)1 3.99 (m, 1H)1 3.32 (m, 2H), 2.99 (m, 1 H), 2.36 (d, 2H, J = 6.87 Hz), 2.15 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.98 (m, 1 H), 0.57 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).
RMN 13C (MeOD, δ) : 180.96, 172.27, 162.86, 142.02, 128.55, 127.83, 44.79, 40.59, 37.83, 33.88, 29.44, 28.68, 6.90, 3.70, 3.59. MS m/z : 334 (M+ + 1). Le composé suivant a également été synthétisé selon le même protocole :
La 2-cvclopropyl-1-{4-f3-(3-dibenzylamino-phénylH1,2,41oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl)-éthanone (composé 57) :
RMN 1H (CD2CI2, δ) : 6.88 (m, 1 H), 7.24 (m, 12H), 7.48 (m, 1 H), 4.75 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 1 H), 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1 H), 2.28 (d, 2H, J = 6.68 Hz), 2.13 (m, 2H), 1.80 (m, 1 H), 0.86 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 018 (m, 2H).
MS m/z : 507 (M+ + 1).
EXEMPLE 16 : Mise en évidence de l'effet potentialisateυr de l'activité de l'ETH par le composé de formule (I-3)
Cet exemple a pour but la mise en évidence de l'augmentation de la sensibilité à l'ETH des bactéries Mycobacterium tuberculosis, lorsque cet antibiotique est associé à un composé de formule (I). Dans cet exemple, on a utilisé le composé de formule (1-3) tel que préparé ci- dessus à l'exemple 1.
1 ) Matériel et Méthodes L'aptitude du composé de formule (I-3) à augmenter la sensibilité à l'ETH de la souche testée a été étudiée après préparation d'une gélose d'agar ensemencée, en surfusion, par environ 108 bacilles de M. tuberculosis (souche H37RV) puis coulage en boites de Pétri.
Des trous à l'emporte pièce ont été pratiqués dans l'épaisseur de la gélose refroidie afin de former des puits aptes à recevoir l'antibiotique
ETH et/ou le composé de formule (I-3), au fond desquels une faible épaisseur de gélose stérile est préalablement coulée de façon éviter tout contact des composés à tester avec le fond plastique de la boite de Pétri.
Les composés à tester sont ensuite déposés au fond des trous. Trois boites de Pétri A, B1 et C ont ainsi été préparées :
Boite A : Trou A1 : aucun produit (contrôle)
Trou A2 : 20 nmoles de composé de formule (I-3) Boite B : Trou B1 : 2 μg d'ETH Trou B2 : 4 μg d'ETH Boite C : Trou C1 : 2 μg d'ETH + 20 nmoles de composé de formule (I-3)
Trou C2 : 4 μg d'ETH + 20 nmoles de composé de formule (I-3)
Les boites A, B et C ont ensuite été laissées pendant 3 semaines en étuve à une température de 37°C, puis les zones d'inhibition de croissance des mycobactéries autour des puits ont été observées. 2) Résultats
Les résultats obtenus sont donnés sur la figure 1 annexée.
Sur cette figure, on constate qu'aux doses testées, le composé de formule (I-3) ne présente pas de toxicité bactérienne (pas d'inhibition de la croissance autour du puits A2). La boite B montre que le dépôt de 2 μg (trou B1) ou de 4 μg (trou B2) d'ETH dans les puits est insuffisante pour entraîner une inhibition de croissance en périphérie, ce qui signifie que la concentration minimale inhibitrice n'est pas atteinte avec ces doses. Par contre, ces doses d'ETH sont fortement inhibitrices de la croissance mycobactérienne lorsqu'elles sont utilisées en association avec 20 nmoles de composés de formule (I-3) (trous C1 et C2).
Ces résultats démontrent par conséquent que les composés de formule (I) conformes à l'invention permettent de potentialiser l'activité bactéricide de l'ETH vis-à-vis de M. tuberculosis. EXEMPLE 17 : Mises en évidence in vitro de l'activité des composés de l'invention
1 ) Matériel et Méthodes a) Mesure de l'activité des composés sur l'inhibition de l'interaction de Eth R avec sa séquence cible d'ADN
Les mesures in vitro de l'inhibition de la fixation de la protéine EthR à sa séquence cible d'ADN ont été réalisées sur un instrument de type BIAcore®2000 (AB, Uppsala, Sweden).
Les puces utilisées sont des puces CM5 commercialisées par la société GE Healthcare. Les deux canaux d'une puce ont été activés par une solution contenant 200 mM d'EDC (Λ/-éthyl-Λ/'-(3-diéthylaminopropyl) carbodiimide) et 50 mM de NHS (N-hydroxysuccinimide). Puis la streptavidine (500 ng/μl dans une solution contenant 10 mM d'acétate de sodium (pH 3,5) a été injectée pendant 12 min avec un débit de 10 μl/min. Le fragment d'ADN biotinylé de 106 paires de bases correspondant à la région intergénique ethA- R a été déposé sur un des deux canaux de la puce à un débit de 200 ng/ml afin d'obtenir une fixation stable de streptavidine correspondant à 50 RU (Unités de Résonance). Ce fragment d'ADN a été obtenu par PCR en utilisant l'ADN chromosomique de M. tuberculosis H37Rv comme matrice et O-270 : δ'-CGGTCATGGATCCACGCTATCAAC- 3' (SEQ ID : N°1) et 0-271 : 5"- biotine-CTGACTGGCCGCGGAGGTGGT-3' (SEQ ID : N°2). Le second canal a été fonctionnalisé avec un fragment d'ADN biotinylé de 113 paires de bases (fragment +14 à +127 du gène bla d'E. coli amplifié par PCR en utilisant les oligonucléotides suivants : 0-343: 5'-TTTCCGTGTCGCCCTTATTCC-3' (SEQ ID : N°3) et O-344 : 5'-biotine-CCACTCGTGCACCCAACTGAT-3' (SEQ ID : N°4).
La mesure de la liaison de la protéine EthR à l'ADN immobilisé a été réalisée à 37°C dans un tampon de référence contenant 10 mM de Tris-HCI (pH = 7,5), 200 mM de NaCI, 0.1 mM d'EDTA, 1 mM de DTT et 1% de DMSO à un débit de 20 μl/min. L'interaction spécifique (SI) d'EthR avec la séquence d'ADN double brin de 106 paires de base, exprimée en unité de résonance, correspond à la différence de signal observée entre les deux canaux.
Pour chaque mesure d'inhibition, les composés de l'invention sont solubilisés dans le tampon de référence à une concentration de 3 μM. Les composés de l'invention sont ensuite incubés en présence de la protéine (540 nM) à 37°C pendant 5 min, puis chaque solution est injectée sur les deux canaux de la puce pendant 3 min à un débit de 20 μL/min. Les valeurs d'inhibition sont calculées à la fin de l'injection selon l'équation suivante :
0/ . , ., v. 1 AΛ SIEthR ~ SI EthR+ligand Voinhibition = 100 x
SIEthR dans laquelle SIEthR correspond à la valeur mesurée sans ligand et SlεthR+iigand correspond à la valeur mesurée en présence de ligand. b) Mesure in vitro de l'ICm des composés de l'Invention. LIC50 est la concentration nécessaire pour obtenir 50% d'inhibition de l'interaction de la protéine EthR au niveau de la séquence cible d'ADN. La mesure in vitro de cette donnée a été réalisée selon le même principe que pour la mesure d'inhibition de la liaison EThR/ADN en utilisant la technique du BIAcore.
On a mesuré l'interaction spécifique entre EthR et le fragment d'ADN spécifique de 106 pb sur une gamme de 6 concentrations des composés de l'invention ; cette gamme allant de 0,11 μM à 27μM. Les IC50 sont ensuite extrapolées à partir des sigmoïdes obtenues. c) Mesure in vitro de la CMIFΓH des composés de l'invention sur M. bovis BCG
La CMI est la concentration minimale inhibitrice en μM d'éthionamide (ETH) pour inhiber la pousse des mycobactéries. En l'absence des composés de l'invention, la concentration en éthionamide pour empêcher la croissance des mycobactéries est de 6 μM. La concentration minimale inhibitrice d'ETH (CMIETH ) en présence d'une concentration fixe de composés selon l'invention (25 μM) permet d'évaluer le pourcentage de potentialisation qui correspond à l'équation suivante : % potentialisation — 100 x —
CMIETH
Le BCG 1173P2 a été cultivé 10 jours en milieu Sauton en flask de culture cellulaire sans agitation. La culture a alors été diluée dans du Sauton frais pour obtenir une densité optique (DO) de 0,1. La culture a encore été diluée 10 x pour obtenir le stock de travail. Chaque ligand en solution dans le DMSO a été dilué dans le milieu de culture inoculé pour obtenir une concentration finale de 25 μM (DMSO 0,5 % final). Ces solutions ont ensuite été utilisées pour inoculer les cultures de BCG en présence de solutions d'éthionamide de concentrations croissantes allant de 0,04 μg/ml à 5 μg/mL. Les tubes ont alors été incubés sous agitation à 37°C. La DO des tubes a été prise chaque jour pendant 10 jours en lecture à travers le tube. La CMl correspond à la concentration minimale en éthionamide permettant d'inhiber la pousse bactérienne et donc pour laquelle la DO reste inchangée. d) Effet potentialisateur des composés de l'invention sur M. tυberculosis H37Rv
L'effet potentialisateur de l'éthionamide de certains composés de l'invention a été évalué en utilisant :
- soit la méthode de détection RIA en milieu liquide sur un automate Bactec® 460 en milieu 12 B ou - soit la méthode de détection fluorométrique en milieu liquide sur automate Bactec® MGIT 960. i) Méthode de détection RIA sur Bactec® 460.
Le système Bactec® (Becton Dickinson) est basé sur une méthode de respirométrie radiométrique. Elle consiste à apprécier la croissance des mycobactéries en mesurant la quantité de 14CO2 libérée par les mycobactéries au cours de leur croissance dans un milieu de culture contenant de l'acide palmitique marqué au 14C comme seule source de carbone. L'appareil permet de mesurer la quantité de 14CO2 dans l'atmosphère gazeuse du flacon et de l'exprimer selon une graduation appelée Gl (Growth Index) allant de 0 (absence de 14CO2) à 999 correspondant à la quantité maximale de croissance décelable par l'automate.
La souche de référence M. tuberculosis H37Rv a été entretenue sur milieu Jensen. Une suspension en eau distillée stérile a servi à injecter du milieu 12B, et incubée en Bactec® 460 jusqu'à obtention d'un Gl = 500. Une dilution au centième a été réalisée et 100 μl ont été injectés dans les flacons Bactec® 12B. Lorsque le flacon a atteint un indice de croissance supérieur à 300, on a ajouté les composés de l'invention à une concentration finale de 25 ou 100 mM face à une gamme de concentration d'éthionamide allant de 6 à 0,06 mM. Une série témoin ne contenant que de l'éthionamide seule, ou que les composés de l'invention seuls a été effectuée. Les flacons ont été incubés à 37°C et une lecture respirométrique a été effectuée une fois par jour à partir de J+1 jusqu'à J+9.
Les mesures des valeurs de Gl ont été utilisées pour déterminer l'effet potentialisateur des composés selon l'invention. Seule la valeur de concentration maximale des composés de l'invention (25 ou 100 μM) n'affectant pas la valeur de Gl en absence d'ETH a été considérée pour déterminer l'effet potentialisateur. La potentialisation est reconnue si la concentration minimale inhibitrice de l'ETH est diminuée d'au moins 2 fois par la présence d'un composé de l'invention, et si ce dernier n'a aucun effet seul sur la croissance à la même concentration. ii) Méthode de détection fluorométrique en milieu liquide sur automate Bactec® MGIT 960.
Cette méthode utilise un sel de ruthénium, substance qui émet une fluorescence d'autant plus vive que la pression partielle d'oxygène est faible. Le métabolisme des mycobactéries provoque une déplétion en oxygène et entraîne l'apparition d'une fluorescence dont l'intensité est proportionnelle au niveau de réduction du milieu.
La souche de mycobactéries M. tuberculosis H37Rv a été préparée comme précédemment décrit et inoculée dans des tubes MGIT. Une gamme de concentration d'éthionamide allant de 6 à 0,06 mM a été ajoutée dans une série de tubes contenant les composés de l'invention à tester (soit 25 soit 100 μM) et dans une série ne contenant aucun composé. Le contrôle positif ne comprenait que les mycobactéries inoculées dans le milieu. Les lectures de fluorescence ont été effectuées quotidiennement jusqu'à maximum 9 jours.
Les mesures des valeurs de fluorescence ont été utilisées pour déterminer l'effet potentialisateur des composés selon l'invention. Seule la valeur de concentration maximale des composés de l'invention (25 ou 100 μM) n'affectant pas la valeur de fluorescence en absence d'ETH a été considérée pour déterminer l'effet potentialisateur. La potentialisation est reconnue si la concentration minimale inhibitrice de l'ETH est diminuée d'au moins 2 fois par la présence d'un composé de l'invention, et si ce dernier n'a aucun effet seul sur la croissance à la même concentration. e) Mesure de la solubilité des composés de l'invention 40 μl d'une solution contenant un composé de l'invention à une concentration de 10 mM dans le DMSO ont été dilués dans 1 ,960 ml de méthanol, 40 autres μl ont été dilués dans 1 ,960 ml d'une solution PBS contenant 675 mM de NaCI, 13,5 mM de KCI, 50 mM de Na2HPO4, 2H2O, 10 mM KH2PO4 à un pH de 7,4. Les deux solutions ont été agitées pendant 24 h à température ambiante, puis centrifugées pendant 5 min et filtrées sur filtres de 0.45 μm. 20 μl de chaque solution ont ensuite été dilués dans 180 μl de méthanol et analysés en chromatographie liquide couplée à de la spectrométrie de masse (LCM). La solubilité a été déterminée par le ratio des aires sous la courbe du signal de masse du composé de l'invention selon l'équation suivante :
solubilité = MrepBS
Aire méthanol 2) Résultats
Les résultats obtenus en ce qui concerne l'inhibition de l'interaction de EthR avec sa séquence cible d'ADN, d'IC5o, de la CMIETH et de l'effet potentialisateur des composés de l'invention sur l'activité de l'éthionamide sont regroupés dans le Tableau I ci-après : TABLEAU I
TABLEAU I (suite)
a : conditions du test ADN : 20 RU, EthR : 200 nM, composé : 25 μM. c : conditions du test ADN : 20 RU, EthR : 350 nM c: conditions du test ADN : 20 RU, EthR : 20OnM, composé : 1 μM. Dans ces conditions le composé de référence (1-1) présentait un pourcentage d'inhibition égal à 45%.
L'effet potentialisateur de l'éthionamide du composé (1-1) évalué selon la méthode de détection RIA en milieu liquide sur automate Bactec® 460 en milieu 12 B est présenté sur la figure 2 annexée sur laquelle l'indice de croissance (unités arbitraires) est fonction de la durée en jours. La légende de cette figure est la suivante :
- trait discontinu, disques pleins : composé (1-1) seul 25 μM ;
- trait continu, triangles vides : ETH 0,5 μg/ml ;
- trait discontinu, triangles pleins : ETH 0,1 μg/ml + composé (1-1) 25 μM ;
- trait continu, disques pleins : ETH 1 μg/ml ;
- trait continu, carrés pleins : ETH 0,25 μg/ml ;
- trait continu, triangles pleins : témoin négatif sans aucun composé chimique. Les résultats présentés sur cette figure indiquent que la CMI de l'ETH dans ces conditions expérimentales est de 1 μg/ml (6 μM) (courbe avec les carrés pleins). Le même effet d'inhibition de croissance est obtenu en mettant en présence 0,1 μg/ml (0,6 μM) d'ETH et 25 μM de composé (1-1). L'effet potentialisateur du composé (1-1) de l'invention est donc au moins égal à un facteur 10.
L'activité des composés 33 et 43 de l'invention a également été évaluée in vitro à 25 μM sur l'appareillage Bactec® 960
Composé 33 Composé 43
Les composés 33 et 43 ont été testés pour leur capacité à potentialiser l'éthionamide (ETH) avec l'appareillage Bactec® MGIT 960, selon le mode opératoire décrit ci-dessus.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau II ci- après : TABLEAU IT
M
Légende : C ≈ contrôle ; S = sensible (inhibition totale de la pousse bactérienne) ; R = résistante (apparition de pousse bactérienne)
On peut constater que les mesures réalisées en présence des composés 33 et 43 révèlent l'absence de propriétés d'inhibition de la croissance bactérienne de ces composés à 25 μM (Tableau II : lignes A5 et D3). Ce tableau renseigne également sur la CMI de l'Ethionamide utilisé comme seul inhibiteur de croissance (Lignes B1 à B5). Celle-ci est égale à 1 μg/ml (6 μM) dans les conditions expérimentales. L'effet de potentialisation de l'ETH par le composé 33 est illustré par les mesures reprises en C1 à C5, qui indiquent qu'en présence du composé de l'invention 33, la CMI de l'ETH chute à 0,05 μg/ml (0.3μM), soit d'un facteur 20. En ce qui concerne le composé de l'invention 43, les lignes E1 à E5 révèlent que la CMI de l'ETH en présence de ce composé est inférieure à 0,025 μg/mL (0.15 μM). Le composé 43 de l'invention permet une potentialisation de l'activité de l'éthionamide d'un facteur au moins égal à 40. Les composés 20 et 22 ont montré une potentialisation de l'activité de l'ETH d'un facteur d'environ 20 et 10 respectivement dans ce même test.
Résultats de solubilité de certains composés de l'invention : La solubilité de certains composés de l'invention testée dans les conditions détaillées ci-dessus est reportée dans le Tableau III ci-après :
TABLEAU III
TABLEAU III (Suite)

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un composé de formule (I) suivante :
A-L-B (I) dans laquelle :
- l'unité A est reliée à L par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les groupements de formule (II) suivante : dans laquelle : • la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente reliant Xi à L, ladite liaison faisant intervenir au moins un atome de carbone du groupement Xi et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du groupement L,
• n est un nombre entier égal à 0 ou 1 , • lorsque n = 1 , X1 représente un groupement choisi parmi les chaînes alkyle en C2-C5 ; étant entendu qu'un atome de carbone du groupement Xi est engagé dans la liaison covalente reliant X1 à -NH-,
• lorsque n = 0, Xi représente un groupement cyclique mono ou diazoté choisi parmi la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine et la tetrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant Xi à X2 fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement Xi ;
• X2 est choisi parmi les groupements de formules (II la) à (I I Ic) suivantes :
(HIa) (lllb> dans lesquelles : o la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente entre X2 et -NH- lorsque n = 1 ou entre X2 et Xi lorsque n = 0, o X3 est O ou S, o Y représente un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel :
* p et m, indépendamment l'un de l'autre, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ; * T est choisi parmi O, NH et CH2 ; et
* R1 est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en C2- C4 ; alcène en C2-C4 ; alcyne en C2-C4 ; un radical alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 ; un groupement alkyl(C2-C4)carboxylique ; un groupement cyano ; un cycle hydrocarboné insaturé ou saturé en C3-C6 éventuellement substitué par un radical alkyle en Ci-C4 ou par un pont méthylène ; un groupement azido ; un groupement benzyloxy ; un cycle aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupement amino, alkyle linéaire ou ramifié en Ci-C4, alkyloxy en Ci-C4 et cyano ; ou un cycle triazole non substitué ou substitué, en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les composés de formule (IV) suivante :
dans laquelle : * la flèche représente le point d'attachement du composé de formule (IV) à X2 par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode et le fluor, un groupe alkyle en Ci-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R2 et R3 sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(Ci-C4)amino ou un radical trifluoroacétyle ;
- l'unité B est reliée à L par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques monocycliques contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, O et N, les cycles hydrocarbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou insaturés en C3-C7, le groupement benzothiazolyl ; lesdits cycles et ledit groupement pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés en Ci-C4, le groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4 et le groupement amino substitué ou non par un ou deux groupements benzyle ;
- L représente un groupement assurant la liaison entre les deux unités A et B et est choisi parmi les hétérocycles insaturés à cinq chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, étant entendu que lorsque R1 représente un groupement alkyloxyl linéaire ou ramifié en C2-C4 et que p = 1 , alors T est choisi parmi NH ou CH2 ; pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des infections bactériennes, de préférence mycobactériennes.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que n = 1 et que Xi représente une chaîne alkyle en C2-C5 choisie parmi les chaînes éthane, propane, butane et pentane.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que X2 représente un groupement de formule (HIa) dans lequel X3 représente O, Y représente un groupe -(T)q-(CH2)m-Ri dans lequel p = 0, m = 1 et Ri représente un groupement azido ou thiophényl substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les groupements de formule (II) sont choisis parmi ceux dans lesquels :
- n = 1, Xi représente une chaîne alkyle en C2-C5 et X2 représente un groupement de formule (IMa) dans lequel, X3 représente O ou
S, Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 1 et T représente un atome d'oxygène, m = 1 et R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ;
- n = 0, Xi représente la pipéridine ou la pyrrolidine et X2 représente un groupement de formule (IHa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 1 et T représente un atome d'oxygène, m = 0 et Ri représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2- C4 ;
- n = 0, Xi représente la pipéridine ou la pipérazine et X2 représente un groupement de formule (MIa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 0, m = 1 et R1 représente un groupement azido, un groupement cyano ou un cycle hétéroaromatique, de préférence le thiophéne ou le triazole ;
- n = 0, Xi représente la pipéridine ou la pipérazine et X2 représente un groupement de formule (MIa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 0 ou 1 avec T = CH2, m = 1 et Ri représente un cycle hydrocarboné saturé en C3-C7 ; n = 0, Xi représente la pipéridine ou la pipérazine et X2 représente un groupement de formule (MIa) dans lequel X3 représente O ou S, Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 0, m = 0 et R1 représente un radical f-butyloxy ou un groupement benzyloxy ;
- n = 0, X1 représente la pipéridine ou la pipérazine, et X2 représente un groupement de formule (IMa) dans lequel X3 représente O ou S,
Y est un groupe -(T)p-(CH2)m-Ri dans lequel p = 0 ou 1 , m = 1 et R1 représente un cycle triazole substitué par un composé de formule (IV) dans lequel : i) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, ii) R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la fonction sulfonamide, iii) R2 représente un groupement nitro en position ortho ou meta par rapport à la fonction sulfonamide et R3, en position para de la fonction sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; iv) R2 et R3, en positions ortho et meta, forment un cycle benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ; v) R2 et R3, en positions meta et para, forment un cycle pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical trifluoroacétyle.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que lorsque l'unité B est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit cycle est choisi parmi le phényle et le phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupements méthyle, f-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, méthyloxy, dibenzylamino, et méthylènedioxy.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que lorsque l'unité B est un hétérocycle, ledit cycle est choisi parmi les cycles thiophène, furane, pyridine, aminothiazole et benzothiazole.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, caractérisée par le fait que l'unité B est choisie parmi les groupements phényle, thiophényle, 2-pyridinyle, 3-pyridinyle, 4-pyridinyle, 4'-f-butylphényle, 4'-trifluorométhylphényle, 2',3'-méthylènedioxyphényle, 4'-fluorophényle, 2'-méthyl-3'-chlorophényle, 2'-trifluorométhyl-5'-fluorophényle,
2'-trifluorométhyloxy-phényle, 2',5'-difluorophényle, 2'-chlorophényle, 2'-méthyloxyphényle, cyclopropanyle et benzothiazolyle.
8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'unité B est choisie parmi les groupements thiophényle, phényle, fluorophényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle et pyridinyle.
9. Utilisation selon la revendication, caractérisée par le fait que lorsque L représente un hétérocycle insaturé à 5 chaînons, il est choisi parmi les cycles oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les composés de formule (I) sont choisis parmi : a) les composés répondant à la formule (l-a) suivante :
dans laquelle l'unité B est choisie parmi les groupements de formules (B-1) à (B-21) suivantes :
(B-1) (B-2) (B-3)
(B-4) (B-5) (B-6) (B-8) (B-9)
(B-14) (B-15) (B-16)
(B-17) (B-18) (B-19)
(B-20) (B-21 ) b) les composés répondant à la formule (l-b) suivante :
dans laquelle Xi est choisi parmi les groupements de formules (Xr1) à (Xr4) suivantes :
(X1-I ) (Xr2) (Xi-3) (X-l-4) c) les composés répondant à la formule (l-c) suivante :
dans laquelle Xi est choisi parmi les groupements de formules (Xr5) à (X-i- 10) suivantes :
(Xr5) (X1 -6) (Xr7) d) les composés répondant à la formule (l-d) suivante :
dans laquelle :
- l'unité B est un groupement thiophényle, phényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle ou pyridinyle, - L est un hétérocycle choisi parmi les cycles de formules
(L-1 ) à (L-25) suivantes :
(L-1) (L-2) (L-3)
(L-4)
(L-5) (L-6) (L-7) (L-8)
(L-9) (L-10) (L-11)
(L-12)
(L-13) (L-14) (L-15) (L-16)
(L-17) (L-18) (L-19)
(L-20)
(L-21) (L-22) (L-23) (L-24)
(L-25)
- q est un nombre entier égal à 0 ou 1, et - Z1 représente un atome de carbone ou d'azote, étant entendu que lorsque Z1 est un atome de carbone, alors q = 0 ; e) les composés répondant à la formule (l-e) suivante : dans laquelle X2 est choisi parmi les groupements (X2-I) à (X2-23) suivants :
(X2-16)
(X2-17) (X2-18)
(X-21 ) (X-22) (X-23)
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée par le fait que les composés de formule (l-d) sont choisis parmi ceux dans lesquels l'unité B représente un groupement thiophényle.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les composés de formule (I) sont choisis parmi :
- la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-cyclopropyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-2-yI-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(2-chloro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-phényl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1 -yl}-éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(4-terf-butyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1- yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1 -[4-(3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 2-azido-1 -{4-[3-(4-f luoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1 -yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1 -[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone ; la 2-azido-1-[4-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-cyclopropyl-[1 ,2,4-]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine- 1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-yl]-pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-pyridin-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine~ 1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]~ pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(2-chloro-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-phényl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1- carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-yl]-pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(4-fer-butyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5- yl]-pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1- carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1 -carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1 -carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 3-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 2-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pyrrolidine-1-carboxylique ; l'ester f-butylique de l'acide 4-[3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl)- [1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide [2-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-éthyl]- carbamique ;
- l'ester f-butylique de l'acide [3-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]- carbamique ; - l'ester f-butylique de l'acide [4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-butyl]- carbamique ;
- l'ester f-butylique de l'acide [5-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pentyl]- carbamique ;
- le 4-iodo-Λ/-(1-{2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthyl}-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-ylméthyl)-benzènesulfonamide ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yIméthyl)- pipérazine-1-carboxylique ;
- l'ester f-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)- pipérazine-1-carboxylique ; - l'ester f-butylique de l'acide 4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)- pipéridine-1-carboxylique ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (I-8) suivante :
- la 2-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid (1- {2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-éthyl}-1 H- [1 ,2,3]triazol-4-yIméthyl)-amide de formule (I-9) suivante :
la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-piperazin-1-yl]- éthanone de formule (1-10) suivante :
(1-10)
- la 1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylméthyl)-pipérazin-1 -yl]-2-
[1 ,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-11) suivante :
(1-11) la 2-azido-1-[4-(5-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]- éthanone de formule (1-12) suivante :
d-12)
- la 1-[4-(5-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-2-
[1,2,3]triazol-1-yl-éthanone de formule (1-13) suivante :
(1-13)
- la 2-azido-1 -[4-(5-thiophèn-2-yl-4/-/-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipériclin-1 -yl]- éthanone de formule (1-14) suivante :
(1-14)
- la 1-[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (1-15) suivante :
(1-15)
- la 2-azido-1 -[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone de formule (1-16) suivante :
- la 1-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazoi-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (1-17) suivante :
- la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone de formule (1-18) suivante :
(1-18)
- la 1-[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1-yl- éthanone de formule (1-19) suivante :
(1-19)
- l'ester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1- carboxylique ; - la 2-phénoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan-1-one ; la 3-cyclopentyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ; - la 3,3-diméthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one ;
- la 2-thiophèn-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 3-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-butan-1- one ;
- la 4-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pentan- 1-one ; la 2-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 2-cyclopropyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; la 3-cyclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ; la 2-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; - la 3-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan- 1-one ; la 2-cyclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 2-cyclopent-2-ényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ; la 2-(4-méthyi-cyciohexyl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 3-te/t-butoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ; - la 2-cyclopentyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; la 4,4,4-trifluoro-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-èn-1-one ; - la 1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-pent-4-yn-1 -one ; la 3-oxo-3-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propionitrile ; la 2-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; - la 3-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ; l'acide 4-oxo-4-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- bυtyrique ; l'acide 5-oxo-5-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- pentanoïque ; - l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique phénylamide ; l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carbothioïque phénylamide ; l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxylique thiophèn-2-ylamide ;
- l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carbothioïque cyclopropylamide ; l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1-carboxyiique cyclopropylamide ; - le 1-phényIméthanesulfonyl-4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine ; la 1-(thiophène-3-sulfonyl)-4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine ; la phényl-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- méthanone ;
- la 2-thiophèn-3-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]triazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; la 1-{4-[3-(5-bromo-thiophèn-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-2- thiophen-2-yl-éthanone ; - la 3-{4-[3-(5-bromo-thiophen-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-3-oxo- propionitrile ; la 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 1-{4-[3-(2-amino-thiazol-5-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-2- cyclopropyl-éthanone ; la 2-cyclopropy|-1-{4-[3-(3-dibenzylamino-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone ; - la 2-(1H-tétrazol-5-yI)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ;
- la 2-(2-chloro-phényl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ; - la 2-(2,6-dichloro-phényl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; et
- la 2-pyιïdin-4-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que ledit médicament est destiné à la prévention et/ou au traitement de la tuberculose, de la lèpre ou de mycobactérioses atypiques.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le médicament comprend en outre au moins un antibiotique choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée par le fait que ledit antibiotique est de préférence choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone.
16. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 15, au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et au moins un antibiotique activable par la voie enzymatique de l'EthA.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que l'antibiotique est choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone.
18. Produit contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 et au moins un antibiotique choisi parmi les antibiotiques activables par la voie enzymatique de l'EthA, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antituberculeuse, antilépromateuse ou antimycobactérienne générale.
19. Produit contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 et au moins un antibiotique choisi parmi l'éthionamide, le prothionamide, l'isoxyl et le thiacétazone, comme produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antituberculeuse, antilépromateuse, ou antimycobactérienne générale.
20. Composés de formule (I1) suivante : A'-L'-B1 (I1) dans laquelle :
- l'unité A1 est reliée à L1 par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les groupements de formule (M1) suivante :
X'2 (-NH^) X1., — *- (il1)
dans laquelle :
• la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente reliant X^ à L', ladite liaison faisant intervenir au moins un atome de carbone du groupement X'i et un atome de carbone, d'azote ou d'oxygène du groupement L1, • n' est un nombre entier égal à 0 ou 1 ,
• lorsque n' = 1 , X'i représente un groupement choisi parmi les chaînes alkyle en C2-C5 ; étant entendu qu'un atome de carbone du groupement X'i est engagé dans la liaison covalente reliant X\ à -NH-,
• lorsque n' = 0, X'i représente la pipéridine, la pipérazine ou la tétrahydropyridine, étant entendu que la liaison covalente reliant X'i à X'2 fait intervenir un atome d'azote cyclique du groupement X'i et que lorsque X'i représente la pipéridine ou la pipérazine, alors la liaison entre X'i et L' est une liaison 1→4 ;
• X'2 est choisi parmi les groupements de formules (I M'a) et (lll'b) suivantes :
(lll'a) ^ dans lesquelles : o la flèche indique le point d'attachement de la liaison covalente entre X'2 et -NH- lorsque n1 = 1 ou entre X'2 et X'i lorsque n' = 0, o X'3 est O ou S, o Y' représente un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel :
* p' et m', indépendamment l'un de l'autre, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
* T est choisi parmi O, NH et CH2 et * R'i est choisi parmi un atome hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ; halogénoalkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ; alcène en C2-C4 ; alcyne en C2-C4 ; un radical alkyloxy linéaire en C2-C4 ; un groupement alkyl(C2-C4)carboxylique ; un groupement cyano ; un cycle hydrocarboné insaturé ou saturé en C3-C6 éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ou par un pont méthylène ; un groupement azido ; un groupement benzyloxy ; un cycle aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupement amino, alkyle linéaire ou ramifié en C-I-C4, alkyloxy en C1-C4 et cyano ; ou un cycle triazole non substitué ou substitué, en position 4, par un groupement triméthylsilyle ou par un groupement choisi parmi les composés de formule (IV) suivante :
dans laquelle :
* la flèche représente le point d'attachement du composé de formule (IV) à X'2 par l'intermédiaire d'une liaison covalente,
* R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de préférence choisi parmi le chlore, l'iode et le fluor, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe nitro ; lorsque R'2 et R'3 sont adjacents, ils peuvent également former un groupement méthylènedioxy ou, conjointement avec les atomes de carbone du cycle benzénique par lesquels ils sont portés, un cycle carboné ou hétérocarboné à 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un radical dialkyl(CrC4)amino ou un radical trifluoroacétyle ; - l'unité B' est reliée à L' par au moins une liaison covalente et est choisie parmi les cycles hydrocarbonés aromatiques, les cycles hydrocarbonés polyaromatiques, les cycles hétéroaromatiques en C5 contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, O et N, la pyridin-2-yl, les cycles hydrocarbonés saturés ou insaturés en C3-C7, les hétérocycles saturés ou insaturés en C3-C7, le groupement benzothiazole ; lesdits cycles ou ledit groupement pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les radicaux alkyloxy linéaires ou ramifiés en C1-C4, le groupement méthylènedioxy, les radicaux halogénoalkyle linéaires ou ramifiés en C1-C4, les radicaux halogénoalkyloxy linéaires ou ramifiés en CrC4 et le groupement amino substitué ou non par un ou deux groupements benzyle ;
- L' représente un groupement assurant la liaison entre les deux unités A' et B' et est choisi parmi les hétérocycles insaturés à cinq chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S ; étant entendu que lorsque R1 représente un groupement alkyloxy linéaire ou ramifié en C2-C4 et que p = 1 , alors T est choisi parmi NH Ou CH2
21. Composés selon la revendication 20, caractérisés par le fait que caractérisés par le fait que n' = 1 et que X'i représente une chaîne alkyle en C2-C5 choisie parmi les chaînes éthane, propane, butane et pentane.
22. Composés selon la revendication 20, caractérisés par le fait que X2' représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X'3 représente O, Y' représente un groupe -(TI)p-(CH2)m-Rli dans lequel p1 = 0, m' = 1 et R'i représente un groupement azido ou thiophényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène.
23. Composés selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisés par le fait que les groupements de formule (H1) sont choisis parmi ceux dans lesquels :
- n1 = 1 , X'i représente une chaîne alkyle en C2-C5 et X*2 représente un groupement de formule (IH'a) dans lequel, X'3 représente O ou S, Y' est un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p1 = 1 et T représente un atome d'oxygène, m' = 1 et RS représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C2-C4 ;
- n' = 0, X'1 représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4 et X'2 représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y' est un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p1 = 0, m1 = 1 et R'i représente un groupement azido, un groupement cyano ou un cycle hétéroaromatique, de préférence le thiophène ou le triazole ;
- n1 = 0, X\ représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4 et X'2 représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y' est un groupe -(T')p>-(CH2)m'-Rli dans lequel p1 = 1 et T = CH2, m' = 1 et R'i représente un cycle hydrocarboné saturé en C3-C7 ;
- n1 = 0; X'1 représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4 et X'2 représente un groupement de formule (lll'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y1 est un groupe -(T')p-(CH2)m-R'i dans lequel p' = 0, m1 = 0 et R'i représente un groupement benzyloxy ;
- n' = 0, X'i représente la pipéridine ou la pipérazine substituée en 1 ,4, et X'2 représente un groupement de formule (IH'a) dans lequel X'3 représente O ou S, Y' est un groupe -(T')p-(CH2)m'-R'i dans lequel p' = 0 ou 1 , m1 = 1 et R^ représente un cycle triazole substitué par un composé de formule (IV) dans lequel : i) R'2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, ii) R'2 représente un atome d'hydrogène et R'3 représente un atome d'halogène ou un radical méthyle, de préférence en position para de la fonction sulfonamide, iii) R'2 représente un groupement nitro en position ortho ou meta par rapport à la fonction sulfonamide et R'3, en position para de la fonction sulfonamide représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; iv) R'2 et R'3, en positions ortho et meta, forment un cycle benzénique éventuellement substitué par un groupement diméthylamino ; v) R'2 et R'3, en positions meta et para, forment un cycle pipéridino dans lequel l'atome d'azote est substitué par un radical trifluoroacétyle.
24. Composés selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, caractérisés par le fait que lorsque l'unité B' est un cycle hydrocarboné aromatique, ledit cycle est choisi parmi le phényle et le phényle substitué par un ou plusieurs atome d'halogène et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les groupements méthyle, f-butyle, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, méthyloxy, dibenzylamino, et méthylènedioxy.
25. Composés selon l'une quelconque des revendications 20 à 23, caractérisés par le fait que lorsque l'unité B' est un hétérocycle, ledit cycle est choisi parmi les cycles thiophène, furane, 2-pyridine, aminothiazole et benzothiazole.
26. Composés selon la revendication 24 ou 25, caractérisés par le fait que l'unité B' est choisie parmi les groupements phényle, thiophényle, furanyle, 2-amino-(1-3)-thiazole-5yl, pyridin-2-yl, 4'-£-butylphényle, 4'-trif!uorométhylphényle, 2',3'-méthylènedioxyphényle, 4'-fluorophényle, 2'-méthyl-3'-chlorophényle, 2'-trifluorométhyl-
5'-fluorophényle, 2'-trifluorométhyloxy-phényle, 2',5'-difluorophényle, 2'-chlorophényle, 2'-méthyloxyphényle, cyclopropanyle et benzothiazolyle.
27. Composés selon la revendication 26, caractérisés par le fait que l'unité B1 est choisie parmi les groupements thiophényle, phényle, fluorophényle, aminothiazolyle, benzothiazolyle et pyridin-2-yl.
28. Composés selon l'une quelconque des revendications 20 à 27, caractérisés par le fait que L1 représente un hétérocycle insaturé à 5 chaînons choisi parmi les cycles oxadiazole, triazole, isoxazole, imidazole, thiadiazole, pyrrole, tetrazole, furane, thiophène, pyrazole et thiazole.
29. Composés selon l'une quelconque des revendications 20 à 29, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : a) les composés répondant à la formule (l'-a) suivante :
dans laquelle l'unité B1 est choisie parmi les groupements de formules (B'-1) à (B'-11) et (B'-14) à (B'-21) suivantes :
(B'-1) (B'-2) (B'-3)
(B-4) (B'-5) (B'-6)
(B'-11 ) (B'-14) (B'-15) b) les composés répondant à la formule (l'-b) suivante :
dans laquelle X'i est choisi parmi les groupements de formules (Xi'-1) à (X-i '-4) suivantes :
(X1M) (Xi'-2) (X1 '-3) (X1 -4) c) les composés répondant à la formule (l'-c) suivante :
(l'-c) dans laquelle X'i est choisi parmi les groupements de formules (Xi'-8) à (X11- 10) suivantes :
d) les composés répondant à la formule (l'-d) suivante :
B
dans laquelle :
- l'unité B' est un cycle thiophéne, phényle, aminothiazole, benzothiazole ou 2-pyridine,
- L' est un hétérocycle choisi parmi les cycles de formules (L'-1) à (L'-25) suivantes :
- q' est un nombre entier égal à O ou 1 ,
- Z'i représente un atome de carbone ou d'azote, étant entendu que lorsque Z'i est un atome de carbone, alors q' = 0 ; e) les composés répondant à la formule (l'-e) suivante :
dans laquelle X2' est choisi parmi les groupements (X2 1-"!) à (X2'-23) suivants :
(X'-21 ) (X'-23)
30. Composés selon la revendication 29, caractérisés par le fait que les composés de formule (l'-d) sont choisis parmi ceux dans lesquels l'unité B1 représente un groupement thiophényle.
31. Composés de formule (I1) selon l'une quelconque des revendications 20 à 30, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
- la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ; - la 2-azido-1-[4-(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1 -{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone ; - la 2-azido-1-{4-[3-(2,5-difluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-méthoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(2-chloro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-phényl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(3-trifluorométhoxy-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin- 1-yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(4-te/f-butyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}- éthanone ;
- la 2-azido-1-{4-[3-(4-trifluorométhyl-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1- yl}-éthanone ;
- la 2-azido-1-[4-(3-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 2-azido-1 -{4-[3-(4-fluoro-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1 -yl}- éthanone ; la 2-azido-1 -[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone ; la 2-azido-1 -[4-(3-(6-méthoxy-benzothiazol-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone ; - le 4-iodo-Λ/-(1 -{2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 - yl]-éthyl}-1H-1 ,2,3-triazol-4-ylméthyl)-benzènesulfonamide ; la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (I-8) suivante :
la 2-(2I2,2-trifluoro-acétyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-7-sulfonic acid (1- {2-oxo-2-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]-éthyl}-1 H- [1 ,2,3]triazol-4-ylméthyl)-amide de formule (I-9) suivante :
la 2-azido-1 -[4-(3-thiophèn-2-yi-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl-méthyl)-piperazin-1 -yl]- éthanone de formule (1-10) suivante :
(1-10)
- la 2-azido-1 -[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone de formule (1-14) suivante :
(M4)
- la 1 -[4-(5-thiophèn-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-pipéridin-1 -yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1 - yl-éthanone de formule (1-15) suivante :
(1-15)
- la 2-azido-1-[4-(3-thiophèn-3-yI-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone de formule (1-16) suivante :
- la 1-[4-(3-thiophèn-3-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1- yl-éthanone de formule (1-17) suivante :
- la 2-azido-1-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone de formule (1-18) suivante :
(1-18)
- la 1-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-2-[1 ,2,3]triazol-1-yl- éthanone de formule (1-19) suivante :
(1-19)
- l'ester allylique de l'acide 4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridine-1- carboxylique ; - la 2-phénoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan-1-one ; la 3-cyclopentyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ; - la 3,3-diméthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one ;
- la 2-thiophèn-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 3-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-butan-1- one ;
- la 4-méthyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pentan- 1-one ; la 2-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 2-cyclopropyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; la 3-cyclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ; la 2-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; - la 3-phényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-propan- 1-one ; la 2-cyclohexyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ;
- la 2-cyclopeηt-2-ényl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ; la 2-(4-méthyl-cyclohexyl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 3-fe/f-butoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ; - la 2-cyclopentyl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; la 4,4,4-trifluoro-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- butan-1-one ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-èn-1-one ; - la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-pent-4-yn-1-one ; la 3-oxo-3-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propionitrile ; la 2-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; - la 3-méthoxy-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- propan-1-one ;
- la 1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]-éthanone ; l'acide 4-oxo-4-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéιïdin-1-yl]- butyrique ; l'acide 5-oxo-5-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- pentanoïque ; - le 1-phénylméthanesulfonyl-4-(3-thiophèn-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine ; la 1-(thiophène-3-sulfonyl)-4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridine ; la phényl-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- méthanone ; la 1-{4-[3-(5-bromo-thiophèn-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-2- thiophèn-2-yl-éthanone ;
- la 3-{4-[3-(5-bromo-thiophèn-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-3-oxo- propionitrile ; - la 2-thiophèn-3-yl-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]triazol-5-yl)-pipéridin-1-yl]- éthanone ; la 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; la 1-{4-[3-(2-amino-thiazol-5-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-pipéridin-1-yl}-2- cyclopropyl-éthanone ; la 2-cyclopropyl-1-{4-[3-(3-dibenzylamino-phényl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]- pipéridin-1-yl}-éthanone ;
- la 2-(1H-tétrazol-5-yl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ; - la 2-(2-chloro-phényl)-1-[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1- yl]-éthanone ; la 2-(2,6-dichloro-phényl)-1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- pipéridin-1-yl]-éthanone ; et
- la 2-pyridin-4-yl-1 -[4-(3-thiophèn-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-pipéridin-1 -yl]- éthanone.
32. Composés de formule (P) tels que définis à l'une quelconque des revendications 20 à 31, pour une utilisation à titre de médicament.
33. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 20 à 31 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
EP07803843A 2006-07-04 2007-07-04 Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications Withdrawn EP2044064A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0606088A FR2903405B1 (fr) 2006-07-04 2006-07-04 Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
PCT/FR2007/001138 WO2008003861A1 (fr) 2006-07-04 2007-07-04 Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2044064A1 true EP2044064A1 (fr) 2009-04-08

Family

ID=37775154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07803843A Withdrawn EP2044064A1 (fr) 2006-07-04 2007-07-04 Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8338599B2 (fr)
EP (1) EP2044064A1 (fr)
JP (1) JP2009541474A (fr)
KR (1) KR20090043506A (fr)
CN (1) CN101516876A (fr)
AP (1) AP2009004747A0 (fr)
AU (1) AU2007271013A1 (fr)
BR (1) BRPI0714225A2 (fr)
CA (1) CA2656502C (fr)
EA (1) EA200970081A1 (fr)
FR (1) FR2903405B1 (fr)
WO (1) WO2008003861A1 (fr)
ZA (1) ZA200810703B (fr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009080432A2 (fr) 2007-12-21 2009-07-02 Eth Zurich Composition destinée au traitement de la tuberculose
GB0813740D0 (en) * 2008-07-28 2008-09-03 Angeletti P Ist Richerche Biologica Therapeutic compounds
CN102458393B (zh) 2009-06-25 2014-08-20 生物验证系统股份公司 治疗肺结核的组合物
GB0916608D0 (en) * 2009-09-22 2009-11-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2632460B1 (fr) * 2010-09-20 2018-02-28 University of Virginia Patent Foundation Derives du thiophene pour leur utilisation dans le traitement de la tuberculose
US8962658B2 (en) 2011-10-25 2015-02-24 Universite De Droit Et De La Sante De Lille 2 Fluoralkylcarbonyl-oxadiazoles
CA2861020C (fr) 2012-02-02 2018-07-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composes de 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole et derives aza associees et leur utilisation comme modulateurs du recepteur cxcr3
FR3000064A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
FR3000065A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
ES2671323T3 (es) 2013-07-22 2018-06-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados 1¿(piperazin¿1¿il)¿2¿([1,2,4]triazol¿1¿il)¿etanona
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
PL3245203T3 (pl) 2015-01-15 2019-05-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne hydroksyalkilopiperazyny jako modulatory receptora cxcr3
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
HRP20211894T1 (hr) * 2017-08-16 2022-08-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novi spojevi
BR112020004356A2 (pt) * 2017-09-08 2020-12-01 Pi Industries Ltd. novos compostos heterocíclicos fungicidas
CN108558858A (zh) * 2018-05-23 2018-09-21 成都师范学院 硝基呋喃类抗结核化合物
EP3886854A4 (fr) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Composés pyrrole et pyrazole et leurs procédés d'utilisation
US11884682B2 (en) * 2020-06-23 2024-01-30 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. Compounds and their uses as MIF inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2275458A1 (fr) * 1974-06-21 1976-01-16 Aries Robert Analogues de la rifampicine portant un noyau oxadiazole
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
WO2001002375A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Synthese d'oxadiazoles
AU2001233044A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using bis-amino-1,2,4-thiadiazoles
WO2003093297A2 (fr) * 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Modulateurs de proteine kinase et procedes d'utilisation
AU2003264018A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
KR101154830B1 (ko) * 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
EP1604989A1 (fr) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Inhibiteurs de DPP-IV
JP2008510823A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害剤
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
TW200635587A (en) * 2004-12-01 2006-10-16 Kalypsys Inc Inducible nitric oxide synthase dimerization inhibitors
AU2005316826A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
JP5065908B2 (ja) * 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAMOLO MARIA GRAZIA ET AL: "Antimycobacterial activity of new 3-substituted 5-(pyridin-4-yl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-one and 2-thione derivatives. Preliminary molecular modeling investigations", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 13, no. 11, 9 April 2005 (2005-04-09), pages 3797 - 3809, XP029246538, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/J.BMC.2005.03.013 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2656502A1 (fr) 2008-01-10
BRPI0714225A2 (pt) 2013-01-29
JP2009541474A (ja) 2009-11-26
WO2008003861A1 (fr) 2008-01-10
US20110136823A1 (en) 2011-06-09
AP2009004747A0 (en) 2009-02-28
EA200970081A1 (ru) 2009-06-30
US8338599B2 (en) 2012-12-25
FR2903405A1 (fr) 2008-01-11
KR20090043506A (ko) 2009-05-06
ZA200810703B (en) 2009-10-28
FR2903405B1 (fr) 2011-09-09
CA2656502C (fr) 2017-06-13
AU2007271013A1 (en) 2008-01-10
CN101516876A (zh) 2009-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2656502C (fr) Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
KR102151288B1 (ko) [오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
TW200538179A (en) Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TW201109331A (en) Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity
CA3102063A1 (fr) Derive de carbamoylpyridone polycyclique
TW201014840A (en) Azole compound
JP2009542642A (ja) 新規ピリジン類似体
CA2743558C (fr) Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2935212A1 (fr) Hétérocycles azotés saturés et n-acylés potentialisant l'activité d'un antibiotique actif contre les mycobactéries
WO2021107065A1 (fr) Dérivé de pyridopyrazine polycyclique
US9868731B2 (en) Indole amide compound as inhibitor of necrosis
CA3080116A1 (fr) Derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US8846660B2 (en) Seven-membered ring compound and pharmaceutical use therefor
WO2004101514A1 (fr) Derive du type cyanofluoropyrrolidine
EP2771338A2 (fr) Derives de 1,2,4-oxadiazoles comme inhibiteurs d'ethr pour l'utilisation dans le traitement de la tuberculose
EP2935281B1 (fr) Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique
TW200831463A (en) Nitrate esters of aminoalcohols
JP6315853B2 (ja) 細胞壊死阻害剤としてのインドール化合物
JP2021020893A (ja) ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物を含有する医薬組成物
JPWO2019146739A1 (ja) ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
JP2017206438A (ja) テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物（ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＩＭＩＤＡＺＯ［１，５−ｄ］［１，４］ＯＸＡＺＥＰＩＮＥＣＯＭＰＯＵＮＤ）
CA2784153A1 (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
TWI857698B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-二唑三唑化合物及包含其之醫藥組合物
TW202404963A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑三唑化合物及包含其之醫藥組合物

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090203

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: BAULARD, ALAIN

Inventor name: LOCHT, CAMILLE

Inventor name: VILLERET, VINCENT

Inventor name: TOTO, PATRICK

Inventor name: DIRIE, BERTRAND

Inventor name: WILLAND, NICOLAS

Inventor name: DEPREZ, BENOIT

17Q First examination report despatched

Effective date: 20111109

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20190306