KR20090015935A - 오염물, 체액 또는 다른 실재물의 이동 및/또는 다른 생리학적 상태에 영향을 주기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

생리학적 조건 하에 자가-조립되는 조성물을 상처에 적용하기 위해 제제화한다. 제제는 제약상 허용가능한 담체를 포함하거나, 의료용 장치 또는 코팅의 일부로서 제공된다. 제제는 또한 다른 치료제, 예방제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 제제는 하나 이상의 장애 또는 병태의 치료를 위해 적절하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제제는 손상을 복구하기 위해, 또는 폐, 눈 또는 경막의 수술 동안, 또는 경막외 또는 척추 천자 이후, 혈액, 간질액 또는 뇌척수액의 누출을 중지시키기 위해 적용될 수 있다. 제제는 화상 또는 궤양 부위에 투여될 수 있다. 제제는 상처의 봉합 또는 접착 시에 또는 그 이후에 방출될 때 투여되어, 출혈, 조직액, 또는 간, 췌장 및 위장관과 같은 실질 조직에 의해 생산되는 것과 같은 다른 체액의 손실을 제한하기 위해 봉합물 또는 접착물 내에 분산될 수 있다. 제제는 봉합 또는 압박과 같은 초기 치료가 불충분한 경우 출혈의 즉각적인 제어를 위해, 또는 출혈을 제어하기 위해 나중에 방출되도록 붕대, 거즈, 스폰지 또는 다른 물질 내에서 임의의 출혈 부위에 적용될 수 있다. 한 실시태양에서, 제제는 건조 또는 동결건조된 분말로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 물질은 수중에 제공된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 물질은 오일과 조합하여 제공되고 라미네이트를 형성한다. 또다른 실시태양에서, 제제는 장치, 예를 들어 스텐트 또는 카테터 상의 코팅으로서 제공된다. 본 발명의 물질은 또한 조직을 고립시키기에, 후속적인 이식 또는 재부착을 위한 조직의 보존을 위해, 그리고 벌크제, 안정화제 또는 수화 제로서 유용하다.

자가-조립, 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 체액, 오염물

Description

오염물, 체액 또는 다른 실재물의 이동 및/또는 다른 생리학적 상태에 영향을 주기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR AFFECTING MOVEMENT OF CONTAMINANTS, BODILY FLUIDS OR OTHER ENTITIES AND/OR AFFECTING OTHER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS}

연방 지원 연구와 관련한 진술

미국 정부는 본 발명의 개발에 사용된 지원을 제공하였다 (National Institutes of Health Grant No. EY00126). 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대한 일정 권리를 가질 수 있다.

관련 출원

본 출원은 2006년 4월 25일자로 출원되어 공동계류중인 미국 가출원 번호 60/745,601에 대해 35 U.S.C.§119(e) 하의 우선권을 주장하며, 상기 출원의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 일반적으로 체액 및/또는 오염물의 이동을 비롯한 생리학적 상태에 영향을 주기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

혈액 제품의 이용가능성에도 불구하고, 혈액 손실은 이환율과 사망률의 주원 인이다. 중상, 및 동맥류, 식도 또는 위 궤양, 및 식도 정맥류의 파열과 같은 임상 상태를 포함하여 혈액 손실의 원인은 많다. 주 동맥의 완전성 손실은 특히 의료 처치를 신속히 받을 수 없는 환경에서 일어나는 경우에 빠르게 사망을 야기할 수 있다.

수술 동안의 출혈이 종종 주요 관심사이다. 혈액 손실은 환자에 대해 무수한 문제를 일으킬 수 있는 한편, 바람직하지 않은 위치에서의 혈액의 존재는 정상 조직에 해롭거나 수술 부위를 보는 외과의의 능력을 저해할 수 있다. 혈액이 제거되고 출혈이 제어되는 동안 수술은 연기되어야 한다. 출혈은 최소 침습 수술 (예를 들어, 복강경 수술) 동안에도 문제가 될 수 있다. 일부 경우에, 출혈이 적절하게 제어될 수 없는 경우에 외과의는 이들 바람직한 시술을 전통적인 개방 수술로 전환시켜야 한다.

출혈은 또한 기구를 동맥, 정맥 또는 보다 작은 혈관 내로 경피 도입하는 것을 포함하는 진단 및 중재 시술에서 문제가 될 수 있다. 예를 들어, 관상 혈관성형술, 혈관조영술, 죽종절제, 및 동맥의 스텐팅과 같은 시술은 종종 대퇴 동맥과 같은 혈관 내에 놓인 카테터를 통해 혈관구조에 접근하는 것을 포함한다. 일단 시술이 완료되고 카테터 또는 다른 기구가 제거되면, 천공된 혈관으로부터의 출혈은 제어되어야 한다.

임의의 상기 환경에서 출혈을 제어하기 위한 선택권은 제한된다. 가장 오래된 방법 중 하나는 혈관에 직접 하는 또는 혈관 외부의 신체에 대한 압박 적용을 포함한다. 출혈이 제어될 때까지 압박이 유지되어야 한다. 상기 시술은 시간 소 모적이고 불편하고, 환자는 혈종의 위험에 놓인다. 다른 물리적인 방법은 클램프, 클립, 플러그, 스폰지 등의 사용을 포함한다. 상기 장치는 효능이 제한되고, 특히 많은 작은 출혈 혈관이 존재하는 경우에 적용하기가 성가실 수 있다. 혈액을 응고시키고 출혈 혈관을 소작시키기 위한 열의 사용이 수술 동안 널리 이용되지만, 이는 측부 조직에 피해를 끼칠 수 있는 파괴적인 과정이다. 또한, 상기 방법은 장비 및 전문지식을 필요로 하고, 따라서 의료 환경 외부에서 사용하기에는 적합하지 않다. 열 및 기계적 장치 외에, 다양한 화합물이 지혈을 촉진하기 위해 사용되었지만, 이들 중 어느 것도 이상적이지 않다.

따라서, 개선된 방법이 요구된다.

발명의 개요

본 발명은 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함하는 동물의 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하기 위해 배치된 구조체이며, 여기서 상기 물질은 동물에 대한 외과적 절개 또는 상처의 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 적용되는 것이고, 상기 구조체는 상기 물질과 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종 간의 상호작용 생성물을 포함함으로써 상기 구조체가 동물의 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하도록 하는 것인 구조체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함하는 조성물이며, 여기서 상기 물질은 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호작용 시, 동물의 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하는 구조체를 형성할 수 있는 것인 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함하는 조성물이며, 여기서 상기 물질은, 의료용 장치 또는 다른 물품을 포함하는 구성요소의 표면에, 상기 구성요소에 대해 구성요소의 표면 상에서의 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 적용되고, 상기 물질은 구성요소의 표면 상에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호작용 시, 오염물의 이동을 실질적으로 억제하는 구조체를 형성할 수 있는 것인 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합을 포함하는 조성물을 동물에 대한 외과적 절개 또는 상처의 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 투여하는 단계; 및 상기 조성물이 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호 작용하여 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하는 구조체를 형성하도록 하는 단계를 포함하는, 동물 표면 또는 내부에서 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합을 포함하는 조성물을, 의료용 장치 또는 다른 물품을 포함하는 구성요소의 표면에, 상기 구성요소에 대해 구성요소의 표면 상에서의 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 적용하는 단계; 및 상기 조성물이 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호작용하여 오염물의 이동을 억제하는 구조체를 형성하도록 하는 단계를 포함하는, 오염물의 이동을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합을 포함하는 조성물을 동물의 최소 침습 수술 절차 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 투여하는 것을 포함하는 최소 침습 수술 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함 하는 조성물, 및 상기 조성물과 조합 시에 상기 물질을 용해 또는 수화시켜 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제할 수 있는 물질을 형성하는 용액을 조합하여, 동물에 대한 외과적 절개 또는 상처 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 투여하는 것을 포함하는, 동물 표면 또는 내부에서 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하는 방법을 제공한다.

생리학적 조건 하에 자가-조립되는 물질을 포함하는 조성물은 상처에 적용하기 위해 제제화될 수 있다. 임의의 주어진 제제 내의 자가-조립 물질의 농도는 변화될 수 있고, 대략 0.1％ 내지 99％, 바람직하게는 0.1％ 내지 10％일 수 있다. 한 실시태양에서, (예를 들어, 액체 제제 중의) 자가-조립 물질의 농도는 대략 0.1-3.0％ (1-30 mg/ml) (예를 들어, 0.1-1.0％; 1.0-2.0％; 2.0-3.0％ 또는 1.0-3.0％)일 수 있다. 자가-조립 물질의 농도는 원액 및 고체 (예를 들어, 분말화) 제제에서 보다 높을 수 있다. 고체 제제는 자가-조립 물질의 농도가 100％에 근접할 수 있다 (예를 들어, 자가-조립 물질의 농도는 조성물의 95, 96, 97, 98, 99％ 또는 그 이상 (예를 들어, 99.99％)일 수 있다). 액체 형태로 존재하든 고체 형태로 존재하든, 상기 물질은 사용하기 전에 제약상 허용가능한 희석제 (예를 들어, 탈이온수), 충전제 또는 오일의 첨가에 의해 목적하는 농도로 만들 수 있다.

제제는 제약상 허용가능한 담체를 포함하거나, 의료용 장치 또는 코팅의 일부로서 제공된다. 제제는 또한 다른 치료제, 예방제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 여기에는 소염제, 혈관작용제, 항감염제, 마취제, 성장 인자, 및/또는 세포가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 금속이 킬레이터로서 또는 접착을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다. 한 실시태양에서, 제제는 투여 부위에서 수화되는 분말로서 직접 적용될 수 있는 건조 또는 동결건조된 분말, 또는 정제, 디스크 또는 웨이퍼로서 제공되거나, 액체, 가장 바람직하게는 수성 액체 중에 현탁 또는 용해되고, 스프레이, 도포제(paint) 또는 주사, 또는 키틴, 콜라겐, 알기네이트 또는 합성 중합체와 같은 물질을 포함하는 히드로겔로서 적용된다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 물질은 오일과 조합하여 제공되고 라미네이트를 형성한다. 다른 실시태양에서, 제제는 장치, 예를 들어 스텐트 또는 카테터 상의 코팅으로서 제공되고, 이는 자가-조립 물질을 수용액에 용해시키고 장치 상에서 건조시킴으로써 적용되거나, 중합성 담체와 혼합되어 장치에 적용될 수 있다. 또다른 실시태양에서, 제제는 본 발명의 물질이 분산되거나 흡수될 수 있는 붕대, 발포체 또는 매트릭스 내에 제공된다. 제제는 또한 봉합물, 테이프 또는 접착물의 형태로 존재하거나, 오염을 방지하기 위해 수술용 드레이프와 같은 물질에 도포될 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 예를 들어 눈 또는 폐에서 특정 조직 또는 종양의 제거 동안 출혈 (출혈열에 대한 반응에서와 같이)을 방지하기 위해 조직을 고립시키기 위해서, 후속적인 이식 또는 재부착을 위한 조직의 보존 또는 안정화를 위해서, 그리고 벌크제, 안정화제 또는 수화제로서 유용하다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 물질은 혈액을 용해시키지 않고 혈소판 응집을 억제하므로 혈액 대체제에서 유용할 수 있다. 다른 실시태양에서, 자가 조립에 불충분한 농도에서 본 발명의 물질은 혈액을 안정화하기 위해 사용될 수 있다.

본원에 기재된 하나 이상의 조성물은 사용 지침서와 함께 키트 내에 조립될 수 있다. 예를 들어, 키트는 자가-조립 물질 (또는 그의 농축 용액 또는 분말화 제제 (희석제와 함께)) 및 혈관수축제, 착색제, 또는 진통제 또는 마취제를 포함하는 생체적합성 조성물, 및 그들의 조합물 (이미 조합되지 않은 경우) 및 사용 (예를 들어, 희석 및 투여)을 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 본원에 기재된 추가의 작용제를 하나 이상 추가로 포함할 수 있다. 상기 작용제는 자가-조립 조성물 내에 제공되거나 따로 포장될 수 있고, 하나 이상의 유형의 생물학적 세포, 항생제 또는 다른 치료제, 콜라겐, 소염제, 성장 인자, 또는 영양제를 포함할 수 있다. 키트는 또한 하나 이상의 주사기 (예를 들어, 배럴(barrel) 주사기 또는 벌브(bulb) 주사기), 니들, 피펫, 거즈, 스폰지, 솜, 면봉, 붕대, 코마개, 소독제, 수술용 실, 가위, 메스, 무균 유체, 스프레이 통, 예를 들어 액체 용액이 간단한 수동 펌프를 통해 분무되는 것, 무균 용기, 또는 일회용 장갑을 포함할 수 있다.

제제는 앞서 주지한 바와 같은 하나 이상의 장애 또는 병태의 치료를 위해 적절하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제제는 손상을 복구하기 위해, 또는 폐, 눈 또는 경막의 수술 동안, 또는 경막외 또는 척추 천자 이후, 혈액, 간질액 또는 뇌척수액의 누출을 중지시키기 위해 적용될 수 있다. 제제는 또한 조직/장기의 내부 또는 외부에서의 체액 이동을 중지시키기 위해서 장, 담관 및/또는 요로에 적용될 수 있다. 제제는 출혈 또는 간질액의 손실을 중지시키기 위해, 특히 마취제, 소염제, 성장 인자 및 항감염제와 함께 제제화된 경우, 발포체, 매트릭스 또는 붕대의 형태로 화상 또는 궤양에 투여될 수 있다. 제제는 상처의 봉합 또는 접착 시에 또 는 그 이후에 방출될 때 투여되어, 출혈, 조직액, 또는 간, 췌장 및 위장관과 같은 실질 조직에 의해 생산되는 것과 같은 다른 체액의 손실을 제한하기 위해 봉합물 또는 접착물 내에 분산될 수 있다. 제제는 봉합 또는 압박과 같은 초기 치료가 불충분한 경우 출혈의 즉각적인 제어를 위해, 또는 출혈을 제어하기 위해 나중에 방출되도록 붕대, 거즈, 스폰지 또는 다른 물질 내에서 임의의 출혈 부위에 적용될 수 있다. 제제를 함유하는 건조된 직물, 탈수된 발포체 또는 히드로겔, 또는 붕대는, 예를 들어 전쟁 시에, 사고 현장에서, 또는 신속한 치료가 요구될 수 있고 저장 공간이 한정된 진료소에서 손상 치료를 위한 구급 키트의 일부일 수 있다. 붕대 또는 드레싱을 특징으로 하는 실시태양에서, 붕대 또는 드레싱은 상처 또는 그의 실질적인 부분 (예를 들어, 조직의 가장 손상된 부분 또는 가장 많이 출혈하는 영역)을 덮기에 충분한 형태 및 크기의 제1층을 포함할 수 있다. 제1층은 상단 표면, 저변 표면, 및 임의로 접착물로 완전히 또는 부분적으로 덮인 주변부를 가질 수 있다. 붕대 또는 드레싱의 제2층은 임의로 주변부 또는 접착물을 갖는 주변부의 임의의 부분을 제외하고 제1층의 저변 표면에 탈착가능하게 고정될 수 있고, 자가-조립 펩티드를 포함하는 액체 또는 비-액체 조성물 (예를 들어, 겔, 페이스트, 발포체, 크림, 연고 또는 분말화 조성물)을 포함할 수 있다. 조성물은 붕대 또는 드레싱의 적용 시 상처와 접촉할 것이고, 제1층 또는 제1층 및 제2층의 제거 시 붕대 또는 드레싱으로부터 상처 부위로 전달가능하다. 보다 단순한 구조에서, 자가-조립 분자를 포함하는 조성물은 제1층의 저변 (예를 들어, 접착물 주변부에 대해 내부)과 결합될 수 있고, 제2층은 생략될 수 있다. 어느 경우든, 제1층 및/또는 제2층은 아래에 놓인 상처의 일부 또는 전부가 그를 통해 보여질 수 있는 투명한 창을 포함할 수 있다. 자가-조립 물질을 포함하는 조성물은 붕대가 포장되기 전에 또는 사용되기 직전에 붕대에 첨가될 수 있다. 다른 실시태양에서, 제제는 체액의 활성 흐름이 제제의 적용에 의해 중단된 후 건조에 의한 체액의 손실을 방지하기 위해 추가의 물리적 장벽, 예를 들어 규소 필름층을 포함할 수 있다. 제제는 히드로겔, 라미네이트 또는 스프레이로서 적용될 수 있다.

액체 제제는 자가-조립 물질을 포함하는 조성물을 함유한 배럴, 및 주사기 또는 피펫의 개방 팁으로부터 조성물을 방출하기 위한 수단 (예를 들어, 플런저 또는 벌브)을 갖는 주사기 또는 피펫 내에 제공될 수 있다. 주사기는 하나 이상의 구획으로 이루어질 수 있어서, 자가-조립 물질은 적용 시에 하나 이상의 다른 작용제와 혼합된다. 구획은 또한 한 구획 내에는 부형제, 예컨대 히드로겔 또는 접착물을 형성하는 물질을, 다른 구획 내에는 자가-조립 물질을 함유할 수 있다. 다른 실시태양에서, 한 구획은 자가-조립 물질의 동결건조된 입자를 함유할 수 있고, 다른 구획은 상기 물질을 용해 또는 수화시키기 위한, 또는 건조 적용을 위해 다른 분말과 혼합된 용매 또는 용액을 함유할 수 있다. 배럴 내부의 조성물은 본원에 기재된 임의의 작용제 (예를 들어, 하나 이상의 혈관수축제, 착색제, 마취제 또는 진통제, 항생제 또는 다른 치료제, 콜라겐, 소염제, 성장 인자, 또는 영양제)를 추가로 포함할 수 있다.

액체 및 분말 조성물은 바람직하게는 1년 초과, 보다 바람직하게는 2년 초과, 가장 바람직하게는 3년 초과의 기간 동안 안정하다.

본 발명은 체액, 예를 들어 혈액의 이동, 및/또는 잠재적 감염성의 미생물과 같은 오염물의 이동에 영향을 주기 위한 조성물 및 기술을 제공한다. 본 발명의 물질 및 기술에 의해서, 체액은 부분적으로 또는 완전하게 함유되어 손실이 방지될 수 있고, 오염물은 격리되어 이상적으로는 이들이 존재하지 않도록 유지되는 부위로의 이동이 억제될 수 있다. 의료용 장치와 같은 물품은 또한 오염물 이동의 억제를 위해 코팅될 수 있다. 본 발명의 물질 및 기술은 의료용 치료 환경, 또는 다른 환경에서 사용될 수 있다. 본원의 다양한 개시내용으로부터 알게 되는 바와 같이, 본 발명의 물질의 다른 용도 또한 제공된다.

한 세트의 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 생리학적 상태, 예컨대 체액 및/또는 오염물 이동에 영향을 주기 위해 배치될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 물질은, 일부 경우에, 외과적 절개 또는 상처의 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 부분적으로 또는 실질적으로 억제하거나 방지하기에 충분한 양으로 표면에 적용될 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 조성물은 자가-조립 물질을 포함할 수 있다. 자가-조립될 수 있고, 그럼으로써 체액 및/또는 오염물의 이동이 억제되는 상태로 구조가 변형 (임의로는 체액 또는 조직과 같은 다른 물질과 결합)된 물질을 일부 실시태양에서 사용할 수 있지만, 본 발명의 물질이 본 발명에 따라 기능하기 위해서 반드시 자가-조립될 필요가 있는 것은 아니다. 본 발명의 물질은 본원에 기재된 바와 같이 기능하기 위해서, 전형적으로는 그 자체와 상호작용하고/거나 (자가-조립체의 분자 내 또는 분자 간 상호작용 등), 그것이 위치하는 환경 (예를 들어, 세포의 표면, 다른 표면, 체액 등)과 상호작용한다. 이 원리는 이하에서 보다 완전하게 논의된다. 본 발명의 일부 측면은 "자가-조립하는" 또는 "자가-조립되는" 물질과 관련하여 기재되고, 이 용어가 사용되는 경우에는, 상기 물질이 본 발명에 따라 기능하기 위해서 반드시 그런 것은 아니지만 자가-조립될 수 있음을 가리키는 것으로 이해하여야 한다. 일부 예에서는 "조립" 물질이 언급되는데, 이는 자가-조립되고/거나 본 발명에 따른 사용을 위해 또 다른 변형을 거친 물질을 포함하는 것으로 이해한다. 일부 경우에, 특정 물질은 일부 환경에서는 자가-조립될 수 있지만, 다른 환경 (예를 들어, 최초 환경에서는 존재하지 않았던 혈구와 같은 보조 구성요소의 존재 하)에서는 전혀 자가-조립되지 않을 수도 있다.

본 발명의 물질은 예를 들어 체액, 예컨대 혈액, 간질액 및/또는 뇌척수액의 누출을 조절하는 데 유용할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명은 붕대, 스프레이, 코팅 또는 분말과 결합된 것과 같은 조성물을 제공한다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 또한 내과의가 상기 물질을 통해 보고 작업할 수 있도록 충분히 투명 (예를 들어, 광학상 투명)할 수 있다.

본 발명의 조성물은 용도에 적합한 형태로 제공될 수 있고, 일부 경우에는 체액, 피부, 또는 그 자체 (자가-조립)와 관련되거나 다른 물질 (예를 들어, 세포)과 관련된 조성물 내에서의 변화를 촉진하는 종을 함유하는 성분에 노출될 때까지 체액 또는 오염물의 이동, 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 용도에 영향을 주기 위해 변형되도록 하는 방식으로 상호작용하거나 자가-조립하지 않을 수 있다. 다수의 본 발명의 물질의 조성물은 체액 또는 피부에 본래의 수준으로 존재하는 이온을 비롯한 이온성 종에 노출될 때 변화된다. 이온성 종, 또는 변화 (전형적으로는, 점도의 증가, 또는 심지어 본질적인 유체로부터 본질적인 겔 또는 반고체 형태로의 변형)를 야기하는 다른 종에 대한 이들 물질의 노출은, 사용 부위 (예를 들어, 동물 또는 의료용 장치의 처치 부위)에 대한 상기 물질의 적용 전 또는 동안의 피부, 체액 또는 다른 구성요소에 대한 노출에 의해 야기될 수 있고/거나 제조 프로토콜을 통해 장치 상에 본래 존재할 수 있다.

본 발명과 관련하여 사용하기에 적합한 다수의 조성물 및 조성물의 부류는 이하에 기재되어 있다. 이들 및 다른 물질들은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

I. 제제

A. 본 발명의 물질

펩티드 모방체

본 발명과 관련하여 사용할 수 있는 물질의 한 부류는 펩티드 모방체이다. 본원에서 사용되는 펩티드 모방체는 펩티드 구조체를 모방하는 분자를 의미한다. 펩티드 모방체는 그의 모 구조체인 폴리펩티드와 유사한 일반적 특징, 예컨대 양친화성을 갖는다. 이러한 펩티드 모방체의 예는 문헌 [Moore et al., Chem. Rev. 101(12), 3893-4012 (2001)]에 기재되어 있다.

본원에 사용되는 용어 "펩티드"는 "폴리펩티드" 및 "올리고펩티드"를 포함하고, 공유 결합 (예를 들어, 펩티드 결합)에 의해 함께 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기의 연속체를 의미한다. 유용한 펩티드는 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 유용한 정도로 자가-조립되는 능력을 보유하는 한 길이가 변할 수 있다. 2개만큼 적은 아미노산 잔기 또는 약 200개만큼 많은 잔기를 갖는 펩티드가 적합할 수 있고, 자가-조립되는 것으로 인정되는 것은 대개 길이가 상기 범위 내에 있다 (예를 들어, 8-200, 8-36, 8-24, 8-16, 12-20, 6-64, 또는 16-20 아미노산 잔기). 상황에 따라, "펩티드"는 개별 펩티드, 또는 동일한 또는 상이한 서열을 갖는 펩티드의 집합체를 의미할 수 있다. 추가로, 자가-조립 펩티드 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 아실기, 탄수화물기, 탄수화물쇄, 포스페이트기, 파르네실기, 이소파르네실기, 지방산기, 또는 콘쥬게이션 또는 관능화를 위한 연결기와 같은 화학 잔기의 첨가에 의해 변경되거나 유도체화될 수 있다. 유용한 펩티드는 또한 분지될 수 있고, 이 경우에 이들은 각각이 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 3개의 아미노산 잔기로 이루어지는 적어도 2개의 아미노산 중합체를 함유할 것이다. 2개의 아미노산 중합체 자체는 연결되지만 펩티드 결합에 의한 것은 아니다.

펩티드의 서열은 변할 수 있지만, 유용한 서열은 양친화성 성질을 펩티드에 전달하는 것을 포함하고 (예를 들어, 펩티드는 대략 동일한 수의 소수성 및 친수성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다), 펩티드는 상보성이고 구조상 상용성일 수 있다. 상보성 펩티드는 구조체 내의 인접한 펩티드 상의 잔기 (예를 들어, 친수성 잔기) 사이에 형성하는 이온 또는 수소 결합을 통해 상호작용하는 능력을 갖는다. 예를 들어, 펩티드 내의 주어진 친수성 잔기는 인접한 펩티드 상의 친수성 잔기와 수소 결합하거나 이온쌍을 형성할 수 있다. 쌍을 형성하지 않는 잔기는 용매에 노출될 수 있다. 펩티드-펩티드 상호작용은 또한 반 데르 발스 힘 또는 공유 결합을 구성하지 않는 다른 힘을 포함할 수 있다. 펩티드는 조립 및 구조체 형성을 허용하도록 충분히 일정한 펩티드내 거리를 유지할 수 있을 때 구조상 상용성이다. 펩티드내 거리는 변할 수 있지만, 매우 작을 수 있다 (예를 들어, 약 4, 3, 2, 또는 1Å 미만). 그러나, 펩티드내 거리 (예를 들어, 대표적인 수의 거리의 평균)는 이보다 더 클 수 있다. 상기 거리는 분자 모델링에 기초하여 또는 이전에 보고된 단순화된 절차에 기초하여 계산할 수 있다 (미국 특허 5,670,483 참조).

펩티드가 사용되는 경우, 그들이 본 발명에 따라 어떻게 기능하는지에 대해서 임의의 특정한 이론으로 구속하고자 하는 것은 아니지만, 그들의 측쇄 (또는 R기)는 2개의 겉면(face), 즉 양 및/또는 음 대전된 이온 측쇄를 갖는 극성 겉면, 및 생리학적 pH에서 중성 또는 대전되지 않는 것으로 간주되는 측쇄를 갖는 비극성 겉면으로 분배되는 것으로 생각된다 (예를 들어, 알라닌 잔기 또는 다른 소수성 기를 갖는 잔기의 측쇄). 하나의 펩티드의 극성 겉면 상의 양 대전된 및 음 대전된 아미노산 잔기는 다른 펩티드의 반대로 대전된 잔기와 함께 상보성 이온쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 펩티드는 이온성, 자가-상보성 펩티드로 부를 수 있다. 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 하나의 양 대전된 잔기 및 하나의 음 대전된 잔기로 교대되면 (-+-+-+-+), 펩티드는 "모듈러스(modulus) I"로서 설명될 수 있고; 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 2개의 양 대전된 잔기 및 2개의 음 대전된 잔기로 교대되면 (--++--++), 펩티드는 "모듈러스 II"로서 설명될 수 있고; 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 3개의 양 대전된 잔기 및 3개의 음 대전된 잔기로 교대되면 (+++---+++---), 펩티드는 "모듈러스 III"으로서 설명될 수 있고; 이온성 잔기가 극성 겉면 상에서 4개의 양 대전된 잔기 및 4개의 음 대전된 잔기로 교대되면 (++++----++++----), 이들은 "모듈러스 IV"로서 설명될 수 있다. 서열 EAKA의 4개의 반복 단위를 갖는 펩티드는 EAKA16-I로 지정될 수 있고, 다른 서열을 갖는 펩티드는 동일한 표기법으로 설명할 수 있다.

펩티드-기재의 구조체는 펩티드의 불균질 혼합물 (즉, 주어진 화학식 또는 화학식 중 2개 이상에 따른 1종 초과의 펩티드를 함유하는 혼합물)로 형성될 수 있다. 일부 실시태양에서, 혼합물 중 펩티드의 각 종류는 단독으로 자가-조립될 수 있다. 다른 실시태양에서, 하나 이상의 각 종류의 펩티드는 단독으로는 자가-조립되지 않지만, 불균질 펩티드의 조합물은 자가-조립될 수 있다 (즉, 혼합물 내의 펩티드는 상보성이고 구조상 서로 상용성이다). 따라서, 동일한 서열의 또는 동일한 반복 서브유닛을 함유하는 자가-상보성 및 자가-상용성 펩티드의 균질 혼합물, 또는 상보성이고 구조상 서로 상용성인 상이한 펩티드의 불균질 혼합물이 사용될 수 있다.

요약하면, 본원에 기재된 방식에 유용한 펩티드는 상보성이고 구조상 상용성인 교대하는 소수성 및 친수성 아미노산 잔기의 서열을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 주지하는 바와 같이, 펩티드는 길이가 다양할 수 있고, 4개의 잔기의 조합체일 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 적어도 8개의 아미노산 길이 (예를 들어, 8개 또는 10개의 아미노산), 적어도 12개의 아미노산 길이 (예를 들어, 12개 또는 14개의 아미노산), 또는 적어도 16개의 아미노산 길이 (예를 들어, 16개, 18개, 20개, 22개, 또는 24개의 아미노산)일 수 있다. 100개 미만의 아미노산 잔기 길이, 보다 바람직하게는 약 50개 미만의 아미노산 길이인 펩티드가 보다 쉽게 조립될 수 있다.

주어진 펩티드의 하나 또는 두 단부는 변형될 수 있다. 예를 들어, 카르복실- 및 아미노-말단 잔기의 카르복실 및/또는 아미노기는 각각 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 말단에서 전하가 또한 변형될 수 있다. 예를 들어, 아실기 (RCO-, 여기서 R은 유기기임 (예를 들어, 아세틸기 (CH₃CO-))와 같은 기 또는 라디칼이 그렇지 않으면 존재할 수 있는 "여분의" 양전하 (예를 들어, N-말단 아미노산의 측쇄로부터 기인하지 않은 전하)를 중화시키기 위해 펩티드의 N-말단에 제공될 수 있다. 유사하게, 아민기 (NH₂)와 같은 기가 그렇지 않으면 C-말단에 존재할 수 있는 "여분의" 음전하 (예를 들어, C-말단 아미노산 잔기의 측쇄로부터 기인하지 않은 전하)를 중화시키기 위해 사용될 수 있다. 아민이 사용되면, C-말단은 아미드 (-CONH₂)를 가질 것이다. 말단 상의 전하의 중화는 자가-조립을 용이하게 할 수 있다. 당업자는 다른 적합한 기를 선택할 수 있을 것이다.

다양한 정도의 강성 또는 탄성을 갖는, 본 발명에서 사용하기 위한 구조체가 형성될 수 있다. 구조체는 대개 낮은 탄성률 (예를 들어, 표준 콘-플레이트 레오미터(cone-plate rheometer)에서와 같이 표준 방법에 의해 측정할 때 1-10 kPa 범위의 탄성률)을 갖는다. 낮은 값이 세포 수축의 경우에 압력에 대해 반응한 이동의 결과로서 구조 변형을 허용하므로 바람직할 수 있다. 조성물의 목적한 강성은 조성물이 적용되는 조직/장기에 의해 영향을 받을 수 있다. 강성은 다양한 방식으로, 예를 들어 전구체 분자 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)의 길이, 서열, 및/또는 농도를 변화시킴으로써 제어될 수 있다. 강성을 증가시키기 위한 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 전구체에 비오틴 분자 또는 후속적으로 서로 가교결합되거나 달리 결합될 수 있는 임의의 다른 분자를 부착시킬 수 있다. 분자 (예를 들어, 비오틴)은 펩티드의 N- 또는 C-말단에서 포함되거나, 말단 사이의 하나 이상의 잔기에 부착될 수 있다. 비오틴이 사용되는 경우, 가교결합은 후속적인 아비딘 첨가에 의해 달성할 수 있다. 비오틴-함유 펩티드 또는 다른 가교결합가능 분자를 함유하는 펩티드는 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 방향족 고리를 갖는 아미노산 잔기가 혼입될 수 있고 UV 광에 노출시켜 가교결합될 수 있다. 가교결합 정도는 공지의 서열 및 농도의 펩티드에 소정의 시간 길이 동안 방사선을 적용함으로써 정밀하게 제어될 수 있다. 가교결합 정도는 표준 방법을 이용하여 광 산란, 겔 여과, 또는 주사 전자 현미경에 의해 결정될 수 있다. 또한, 가교결합은 프로테아제, 예를 들어 매트릭스 메탈로프로테아제를 사용한 소화 후 구조체의 HPLC 또는 질량 분광 분석에 의해 검사될 수 있다. 물질 강도는 가교결합 전 및 후에 결정될 수 있다. 가교결합이 화학제 또는 광 에너지에 의해 달성되는지에 무관하게, 분자는 몰드(mold)를 생성하는 과정에서 또는 펩티드-함유 용액이 신체에 적용될 때 가교결합될 수 있다.

구조체의 반감기 (예를 들어, 생체내 반감기)는 또한 프로테아제 또는 펩티다제 절단 부위를 후속적으로 주어진 구조체를 형성하는 전구체 내로 혼입시킴으로써 조정될 수 있다. 이어서, 생체 내에서 자연 발생하거나 도입되는 (예를 들어, 외과의에 의해) 프로테아제 또는 펩티다제는 그들의 동족 기질을 절단함으로써 분해를 촉진할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 변형을 조합할 수 있다. 예를 들어, 프로테아제 절단 부위 및 시스테인 잔기 및/또는 가교결합제를 포함하는 자가-조립 펩티드, 이들을 포함하는 키트 및 장치, 및 이들을 사용하는 방법이 이용될 수 있다.

임의의 공정에 의해 제조된 자가-조립 펩티드를 비롯한 임의의 펩티드로부터 형성된 펩티드 구조체는 다양한 생물리학 및 광학 기술, 예를 들어 원평광 이색성 (CD), 동적 광 산란, 푸리에(Fourier) 변환 적외선 (FTIR), 원자 힘 (장력) 현미경 (ATM), 주사 전자 현미경 (SEM), 및 투과 전자 현미경 (TEM)을 이용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 구조체 내의 베타-시트 2차 구조의 정도를 결정하기 위해 생물리학적 방법이 사용될 수 있다. 주사 및/또는 투과 전자 현미경사진의 정량적 영상 분석을 이용하여 필라멘트 및 공극 크기, 섬유 직경, 길이, 탄성, 및 부피 분율을 결정할 수 있다. 구조체는 또한 팽창 정도, 구조체 형성에 대한 pH 및 이온 농도의 효과, 다양한 조건 하에 수화의 수준, 인장 강도, 및 구조체가 형성하고 분해하기 위해 요구되는 시간에 걸쳐 다양한 특징이 변화하는 방식을 측정하기 위해 몇몇 표준 기계 시험 기술을 이용하여 검사될 수 있다. 상기 방법은 당업자가 어떠한 다양한 대체물 및 본원에 기재된 펩티드가 다양한 방법에서 사용하기에 가장 적합한지 결정할 수 있도록 하고, 다양한 공정의 최적화를 허용한다.

본 발명의 펩티드 모방체 물질은 α-펩티드, β-펩티드, γ-펩티드 및 δ-펩티드를 포함할 수 있다. 이들 펩티드의 공중합체 또한 사용될 수 있다. α-펩티드 펩티드 모방체에는 N,N'-결합 올리고우레아, 올리고피롤리논, 옥사졸리딘-2-온, 아자티드 및 아자펩티드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

적합한 β-펩티드의 예에는 β-펩티드 폴다머, α-아미녹시산, 황-함유 β-펩티드 유사체 및 히드라지노 펩티드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

적합한 γ-펩티드의 예에는 γ-펩티드 폴다머, 올리고우레아, 올리고카르바메이트 및 포스포디에스테르가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

적합한 δ-펩티드의 예에는 알켄-기재 δ-아미노산 및 카르보펩토이드, 예컨대 피라노스-기재 카르보펩토이드 및 푸라노스-기재 카르보펩토이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머

본 발명과 관련하여 유용한 화합물의 다른 부류에는 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머가 포함된다. 이러한 화합물의 예에는 비피리딘 단편을 이용한 골격을 갖는 화합물, 소용매성(solvophobic) 상호작용을 이용한 골격을 갖는 화합물, 측쇄 상호작용을 이용한 골격을 갖는 화합물, 수소 결합 상호작용을 이용한 골격을 갖는 화합물, 및 금속 배위를 이용한 골격을 갖는 화합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

비피리딘 단편을 이용한 골격을 함유하는 적합한 화합물의 예에는 올리고(피리딘-피리미딘), 히드라잘 연결기를 갖는 올리고(피리딘-피리미딘), 및 피리딘-피리다진이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

소용매성 상호작용을 이용한 골격을 함유하는 적합한 화합물의 예에는 올리고구아니딘, 에이다머 (aedamer; 공유 결합된 서브유닛의 방향족 전자 공여체-수용체 상호작용의 스택 성질을 활용하는 구조체), 예컨대 1,4,5,8-나프탈렌-테트라카르복실릭 디이미드 고리 및 1,5-디알콕시나프탈렌 고리를 함유하는 올리고머, 및 시클로판, 예컨대 치환된 N-벤질 페닐피리디늄 시클로판이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

측쇄 상호작용을 이용한 골격을 함유하는 적합한 화합물의 예에는 올리고티오펜, 예컨대 키랄 p-페닐-옥사졸린 측쇄를 갖는 올리고티오펜, 및 올리고(m-페닐렌-에티닐렌)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

수소 결합 상호작용을 이용한 골격을 함유하는 적합한 화합물의 예에는 방향족 아미드 골격, 예컨대 올리고(아실화 2,2'-비피리딘-3,3'-디아민) 및 올리고(2,5-비스[2-아미노페닐]피리다진), 시아누레이트를 주형으로 하는 디아미노피리딘 골격, 및 이소프탈산을 주형으로 하는 페닐렌-피리딘-피리미딘 에티닐렌 골격이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

금속 배위를 이용한 골격을 함유하는 적합한 화합물의 예에는 아연 빌리논, Co(II), Co(III), Cu(II), Ni(II), Pd(II), Cr(III) 또는 Y(III)와 착물을 형성한 올리고피리딘, 금속 배위 시아노기를 함유하는 올리고(m-페닐렌 에티닐렌), 및 헥사피린이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

뉴클레오티드 모방체

본 발명에서 사용할 수 있고, 일부 예에서는 자가-조립될 수 있는 분자의 다른 부류는 뉴클레오티드 모방체, 예컨대 올리고뉴클레오티드 이성질체, 변성 탄수화물, 변성 뉴클레오티드 결합을 갖는 뉴클레오티드, 및 대체 핵염기를 갖는 뉴클레오티드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

적합한 올리고뉴클레오티드 이성질체의 예에는 이소-RNA 및 이소-DNA, 및 α-DNA (β에서 α로의 아노머 구조 변화), alt-DNA, 및 1-DNA가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

변성 탄수화물의 예에는 C1'-염기 연결성을 갖는 골격, 예컨대 테트라푸라노실 올리고뉴클레오티드, 펜토피라노실 올리고뉴클레오티드 및 헥소피라노실 올리고뉴클레오티드; C2'-염기 연결성을 갖는 골격, 예컨대 이소뉴클레오티드 (C1에서 C2 위치로의 염기 당 연결 재배치), HNA (푸라노스의 04'와 C'1 위치 사이의 추가 메틸렌기 삽입), ANA (C3'-(S)-히드록실기의 혼입), MNA (ANA에서의 (S)에서 (R)로의 C3'-OH 구조 전위), CNA (메틸렌기에 의한 헥소스의 O의 치환), CeNA (유사 고리 내 5'-6' 알켄의 도입), 뿐만 아니라 다른 고리계, 비틀림 제한성 올리고뉴클레오티드, 예컨대 비시클릭 올리고뉴클레오티드, LNA (펜토파라노스 골격의 3'-엔도 구조로의 제한), 비틀림 유연성 올리고뉴클레오티드, 예컨대 염기 당 확장 (α- 및 β-데옥시뉴클레오티드 둘 다로의 메틸렌기 및 에틸렌기 삽입) 및 비-시클릭 골격 (포스포디에스테르 결합이 혼입된 글리세롤 유도체)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

변성 뉴클레오티드 결합을 갖는 뉴클레오티드의 예에는 PNA (펩티드 핵산), NDP (뉴클레오-δ-펩티드), 융합된 당-염기 골격, 및 양이온성 결합이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

적합한 대체 핵염기의 예에는 대체 방향족 핵염기를 갖는 뉴클레오티드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

기타 물질

자가-조립될 수 있거나, 그렇지 않으면 본 발명에 유용할 수 있는 기타 물질에는 N-알킬아크릴아미드 올리고머, 및 디- 및 트리블록 공중합체가 포함된다. N-알킬아크릴아미드는 자가-조립된 시트형 구조체로 가정할 수 있다. 적합한 블록 공중합체의 예에는 코폴리펩티드, 폴리펩티드-PEGS, PEO-폴리부타디엔, PEG-다당류 등이 포함된다.

B. 본 발명의 물질의 형성

사용에 앞서, 본 발명의 물질은 순수 상태로 유지될 수도 있고, 이온 (예를 들어, 1가 이온)이 실질적으로 없거나 유의한 자가-조립 또는 다른 변형을 방지하기 위해 충분히 낮은 농도의 이온 (예를 들어, 10, 5, 1, 또는 0.1 mM 미만의 이온 농도)을 함유하는 용액 내에 함유될 (예를 들어, 용해될) 수 있다. 자가-조립 또는 체액 또는 오염물의 이동의 억제를 위한 다른 변형은 임의의 후속 시간에 이온성 용질 또는 희석제를 본 발명의 물질의 용액에 첨가함으로써 또는 pH의 변화에 의해 개시되거나 향상될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mM 내지 5 M의 농도에서 NaCl은 짧은 시간 내에 (예를 들어, 수분 내에) 거시적 구조체의 조립을 유도할 수 있다. 보다 낮은 농도의 NaCl은 또한 조립을 유도하지만 보다 느린 속도로 유도할 수 있다. 다르게는, 자가-조립 또는 다른 변형은 (건조, 반-고체 겔 내에, 또는 실질적으로 이온이 없는 액체 용액에 용해된) 본 발명의 물질을 유체 (예를 들어, 혈액 또는 위액과 같은 생리학적 유체) 또는 상기 이온을 포함하는 영역 (예를 들어, 코 또는 입과 같은 체강 또는 수술 절차에 의해 노출된 강(cavity)) 내로 도입함으로써 개시되거나 향상될 수 있다. 일반적으로, 자가-조립은 본 발명의 물질을 상기 용액과 임의의 방식으로 접촉시킬 때 일어나는 것으로 예상된다.

자가-조립 또는 체액 및/또는 오염물의 이동을 방지할 수 있는 상태로의 본 발명의 물질의 다른 변형을 야기하기 위해, 음이온 및 양이온 (2가, 1가, 또는 3가)을 포함하는 매우 다양한 이온이 사용될 수 있다. 예를 들어, 1가 양이온, 예컨대 Li⁺, Na⁺, K⁺, 및 Cs⁺에 노출시켜 상 전이를 촉진시킬 수 있다. 자가-조립 또는 다른 변형을 유도하거나 향상시키기 위해 요구되는 상기 이온의 농도는 대개 적어도 5 mM (예를 들어, 적어도 10, 20, 또는 50 mM)이다. 보다 낮은 농도가 또한 감소된 속도이지만 조립을 용이하게 한다. 원하는 경우, 조립 물질은 감소된 속도이지만 자가-조립 또는 다른 변형을 허용하는 농도로 소수성 물질 (예를 들어, 제약상 허용가능한 오일)과 함께 전달될 수 있다. 이러한 본 발명의 물질이 소수성 작용제, 예컨대 오일 또는 지질과 혼합될 때, 본 발명의 물질의 조립은 상이한 구조체를 형성한다. 구조체는 오일층 상에서 얼음과 같이 보일 것이다. 일부 경우에 다른 물질이 첨가될 때, 본 발명의 물질은 치료제의 로딩에 적합할 수 있는 다양한 다른 3차원 구조체로 조립될 것이다. 분자의 친수성 부분은 소수성-친수성 상호작용을 최소화하여, 2가지 환경 사이에 장벽을 생성시키는 방식으로 조립될 것이다. 몇몇 실험은 조립 물질이 오일의 표면 상에 분자의 소수성 부분은 표면을 향하고 분자의 친수성 부분은 오일로부터 멀리 대면하여 물 위의 얼음처럼 정렬할 것이거나, 내부에 함유된 소수성 물질을 갖는 환(toroidal) 유사 구조체를 형성할 것임을 보여준다. 상기한 종류의 거동은 치료제 또는 체내 전달을 위해 흥미있는 다른 분자의 캡슐화를 가능하게 한다.

거시적 구조체의 제제화 및 목적하는 특성 (예를 들어, 스캐폴드의 강성 또는 그의 형성 속도)에 따라, 전구체 (예를 들어, 자가-조립 물질)의 농도는 약 0.01％ w/v (0.1 mg/ml) 내지 약 99.99％ w/v (999.9 mg/ml)로 변할 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드 형성 이전의 농도는 약 0.1％ (1 mg/ml) 내지 10％ (100 mg/ml) (예를 들어, 약 0.1％-5％; 0.5％-5％; 1.0％; 1.5％; 2.0％; 2.5％; 3.0％; 또는 4.0％ 이상)일 수 있다. 전구체 (예를 들어, 자가-조립 물질)는 분말로서 제제화되고 분말 형태로 또는 재현탁되어 투여될 수 있다. 건조 상태이면, 본 발명의 물질은 체액과 접촉한 이후 (예를 들어, 손상의 부위에서) 자가-조립될 수 있다.

본 발명의 물질은 규칙 또는 불규칙한 형상의 몰드 내에 형성될 수 있고, 상기 몰드는 체강 또는 신체의 일부 (예를 들어, 혈관의 내강)를 포함할 수 있거나 비활성 물질, 예를 들어 플라스틱 또는 유리일 수 있다. 구조체 또는 스캐폴드는 소정의 형상에 일치하도록 또는 소정의 부피를 갖도록 제조될 수 있다. 소정의 형상 또는 부피를 갖는 구조체 (예를 들어, 목적한 기하구조 또는 치수, 예를 들어 얇은 시트 또는 필름)를 형성하기 위해, 본 발명의 물질의 수용액은 예비-형상의 캐스팅 몰드 내에 넣어지고, 본 발명의 물질은 다수의 이온을 첨가함으로써 자가-조립되도록 유도된다.

다르게는, 실질적인 조립이 일어나기 전에 용액을 몰드 내에 넣도록 주의한다면 이온은 용액을 몰드 내에 넣기 직전에 용액에 첨가될 수 있다. 몰드가 조직 (예를 들어, 혈관의 내강 또는 다른 구획, 계내(in situ)이든 아니든)인 경우, 이온성 용액의 첨가는 필요하지 않을 수 있다. 생성된 본 발명의 물질의 특징, 조립에 요구되는 시간, 및 형성되는 거시적 구조체의 치수는 적용되는 용액의 농도 및 양, 구조체의 조립을 유도하기 위해 사용된 이온의 농도, 및 캐스팅 장치의 치수에 의해 결정된다. 스캐폴드는 실온에서 겔-유사 또는 실질적인 고체 형태를 달성할 수 있고, 성형을 용이하게 하기 위해 열이 적용될 수 있다 (예를 들어, 성형 공정에서 사용된 용액 (예를 들어, 전구체-함유 용액)을 대략 체온 (약 37℃) 이하의 온도로 가열할 수 있다). 스캐폴드는 요구되는 정도의 견고함에 도달하면, 몰드로부터 제거되어 본원에 기재된 목적에 사용될 수 있다.

신체와 접촉하게 될 때 조립되고/거나 상 전이 (예를 들어, 액체 상태로부터 반-고체, 겔 등으로의 전이)를 겪는 물질은 신체 물질의 이동을 방지하는 데 있어서 유용하다. 자가-조립 또는 상 전이는 대상의 신체에서 발견되는 성분 (예를 들어, 이온) 또는 생리학적 pH에 의해 촉발되고, 생리학적 온도에 의해 보조된다. 자가-조립 또는 상 전이는 조성물이 대상의 신체에 노출되거나 접촉될 때 시작할 수 있고, 조성물이 침적된 (또는 침적될) 영역에 열의 국소 적용에 의해 촉진될 수 있다. 지금까지의 연구에 기초하여, 자가-조립은 추가의 열 적용 없이 내부 신체 조직과 접촉 시에 신속하게 일어난다. 효과적인 조립 및/또는 상 전이를 위해 요구되는 시간은 대상의 내부 조직 또는 신체 내에서 발견되는 것과 유사한 조건에 접촉 이후 60초 이내일 수 있다 (예를 들어, 50, 40, 30, 20, 또는 10초 이내). 일부 경우, 예를 들어 조성물 내의 자가-조립 작용제의 농도가 낮은 경우 또는 신체 물질의 이동이 실질적인 경우에, 자가-조립 또는 상 전이는 목적하는 효과를 달성하기 위해 더 오래, 예를 들어, 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간 또는 그 이상까지 소요될 수 있다. 예를 들어, 뇌, 간, 또는 근육에서 혈관 횡절단 부위에 적용된 자가-조립 펩티드를 함유하는 용액은 투여 후 10초 정도로 짧은 시간 내에 완전 지혈을 제공하였다. 조성물이 대상을 오염으로부터 보호하기 위해 사용될 때, 비-이온성 조성물은 무손상 피부에 접촉할 때 상 전이가 일어나지 않거나 쉽게 일어나지 않으므로 이온-함유 용액이 바람직할 수 있다.

조성물은 실질적으로 단단하거나 (예를 들어, 고체 또는 거의 고체) 또는 확정된 형상 및 부피를 취하는 구조체 (예를 들어, 생체 내이든 생체 외이든 액체 조성물이 투여되는 위치의 형상 및 부피에 일치하는 구조체)를 형성할 수 있다. 응고된 물질은 조립 또는 상 전이 후에 다소 변형가능하거나 압축가능할 수 있지만, 하나의 영역에서 다른 영역으로 실질적으로 흐르지 않을 것이고, 이는 액체-고체 연속체를 따른 상이한 지점에서 조성물이 그러할 수 있기 때문이고, 이는 적어도 부분적으로 상 전이하는 그들의 능력으로 인한 것일 수 있다. 그 결과, 조성물은 그를 필요로 하는 대상에서 신체 물질의 이동을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 자가-조립은 또한 특정 범위의 생리학적 수치 내의 조건 (예를 들어, 세포 또는 조직 배양에 적합한 조건)에 대한 노출에 의해 생체 외에서 달성될 수 있다. 액체 제제는 쉽게 분배되는 반면, 투여된 조성물은 또한 대상의 신체와 접촉시에 보다 단단할 수 있는 겔 형태로 존재할 수 있다.

임의의 주어진 제제 중의 자가-조립 물질의 농도는 변할 수 있고, 약 0.1％ (1 mg/ml) 내지 10％ (100 mg/ml)일 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 액체 제제 중의) 자가-조립 펩티드의 농도는 약 0.1-3.0％ (1-30 mg/ml)일 수 있다 (예를 들어, 0.1-1.0％; 1.0-2.0％; 2.0-3.0％ 또는 1.0-3.0％). 자가-조립 물질의 농도는 원액 및 고체 (예를 들어, 분말화) 제제에서 더 높을 수 있다. 고체 제제에서, 자가-조립 물질의 농도는 100％에 근접할 수 있다 (예를 들어, 자가-조립 펩티드의 농도는 조성물의 95, 96, 97, 98, 99％ 또는 그 이상 (예를 들어, 99.99％)일 수 있다). 액체 형태이든 고체 형태이든, 본 발명의 물질은 희석제 (예를 들어, 탈이온수), 분말, 습윤제, 또는 치료제, 진단제 또는 예방제의 첨가에 의해 사용 전에 목적하는 농도로 될 수 있다.

자가-조립 물질의 정확한 성질에 무관하게, 본원에 기재된 것과 같은 조건에 노출 시, 상기 물질은 일정하게 얽힌 나노섬유 (예를 들어, 선 치수에서 직경이 약 10-20 nm이고 공극 크기가 약 50-100 nm인 섬유)를 갖는 안정한 거시적 다공성 매트릭스를 포함하는 막 모양의 2차원 또는 3차원 구조체를 형성할 수 있다. 3차원 거시적 매트릭스는 낮은 배율 (예를 들어, 약 10배 이하) 하에 보일 수 있도록 충분히 큰 치수를 가질 수 있고, 막모양 구조체는 투명한 경우에도 육안으로 볼 수 있다. 3차원이지만, 구조체는 제한된 수의 분자층 (예를 들어, 2, 3 또는 그보다 많은 분자층)을 포함하여 매우 얇을 수 있다. 전형적으로, 주어진 구조체의 각각의 치수는 크기가 적어도 10 ㎛일 것이다 (예를 들어, 2개의 치수는 크기가 적어도 100-1000 ㎛ (예를 들어, 1-10 mm, 10-100 mm, 또는 그 이상)임). 실질적으로 규칙적인 형상을 갖는 구조체 (예를 들어, 구조체가 구, 원통, 입방체 등인 경우) 또는 구조체가 규칙적인 형상을 갖지 않는 경우의 임의의 상기한 것의 근사체의 경우에, 관련 치수는 길이, 폭, 깊이, 넓이, 높이, 반경, 직경, 또는 원주로서 표현될 수 있다.

자가-조립 물질은 본원에 기재된 바와 같은 조건 하에 (예를 들어, 충분한 농도 (예를 들어, 생리학적 농도)의 이온 (예를 들어, 1가 양이온)의 존재 하에) 물과 접촉할 때 수화된 물질을 형성할 수 있다. 본 발명의 물질은 높은 물 함량 (예를 들어, 약 95％ 이상 (예를 들어, 약 97％, 98％, 99％ 또는 그 이상))을 가질 수 있고, 조성물은 수화될 수 있지만 실질적으로 자가-조립되지 않는다. 측정치가 예를 들어, 측정하는 환경 및 측정하는 사람의 기술에 따라 변할 수 있다는 사실을 인정하여, 주어진 값은 "근사치"일 수 있다. 일반적으로, 값이 근사치가 아닌 것이, 또는 예를 들어 상기 값이 가능한 값의 100％를 초과할 경우가 정황으로부터 달리 명백하지 않으면 첫번째 값이 두번째 값의 10％ 이내에 있을 때 (그보다 더 크든 더 작든) 첫번째 값은 두번째 값과 대략 동일하다.

구조체 또는 스캐폴드의 특성 및 기계적 강도는 내부 구성요소의 조작을 통해 요구되는 대로 제어될 수 있다. 예를 들어, 조립된 겔의 강성은 내부의 자가-조립 물질의 농도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 본 발명의 물질 및 자가-조립시 그에 의해 형성된 구조체의 서열, 특징, 및 특성은 아래에 보다 상세히 논의한다.

조성물은 농축 원액으로서 또는 건조 형태로 제제화될 수 있고, 이들은 희석 또는 용해되어 시험관 내에서 또는 생체 내에서 생물학적 세포에 실질적으로 무독성인 생체적합성 조성물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 본 발명의 물질을 수여자의 신체에 유의하게 해로운 효과 (예를 들어, 극심한 면역학적 반응 또는 염증 반응, 또는 허용되지 않는 흉터 조직 형성)를 나타내지 않는 양으로 함유할 수 있다.

비-조립된 물질을 함유하는 용액이 생물학적 조직 상에 놓일 때, 조직에 충분히 근접하는 물질이 조립되어, 용액을 겔화시킨다. 자가-조립 물질은 아직 그들의 조립을 촉진하는 조건에 노출되지 않았으므로 조직으로부터 멀리 남아있는 임의의 용액은 액체로 남는다. 물질이 교란되면 (예를 들어, 수술 절차를 수행함으로써), 액체 물질은 신체와 충분히 접촉하게 되므로 겔화하는 것으로 보인다. 때때로, 조성물은 액체로부터 고체까지의 특징을 취할 수 있어서, 겔 또는 고약과 유사하거나 슬러리로 보인다.

본원에 개시된 제제는 1년 초과, 바람직하게는 2년 초과, 보다 바람직하게는 3년 초과의 기간 동안 안정하다.

본 발명의 다수의 측면은 "자가-조립" 또는 "자가-조립한" 물질과 관련하여 기재되어 있다. 주지한 바와 같이, 일부 측면 및 환경에서 본 발명의 조성물은 상이한 점도, 상, 형상, 또는 체액 이동의 억제와 같은 본 발명의 용도 중 하나를 제공하게 하는 형태에서의 또다른 차이점을 가질 수 있는 물질로 자가-조립될 수 있음을 이해하여야 한다. 그러나, 자가-조립은 모든 측면에서 필수적인 것은 아니다. 예를 들어, 일부 환경에서 본 발명의 조성물은, 다른 절차, 예컨대 세포의 서로에 대한 또는 조직에 대한 고정, 상이한 조직 구성요소의 서로에 대한 고정, 또는 본 발명의 목적이 실현되도록 하는 방식에서의 다른 본 발명의 조성물, 또는 치료할 대상의 구성요소, 장치 또는 물품과의 다른 상호작용을 통해서, 자가-조립 없이도 본 발명의 이점이 실현되는 방식으로 세포, 조직 또는 다른 구성요소와의 상호작용을 제공할 수 있다. 따라서, 자가-조립은 본 발명의 특정 측면 및 특정 환경에서는 중요한 역할을 수행할 수 있지만, 본 발명의 모든 실시태양의 필수적인 측면은 아니다.

C. 추가의 치료제, 예방제 및 진단제

제제는 전형적으로 부형제 또는 다른 제약상 허용가능한 담체를 포함하거나, 의료용 장치 또는 코팅의 일부로서 제공된다. 제제는 또한 다른 치료제, 예방제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 이들은 소염제, 혈관작용제, 항감염제, 마취제, 성장 인자 및/또는 세포일 수 있다.

이들은 펩티드 또는 단백질, 다당류 또는 당류, 핵산 뉴클레오티드, 프로테오글리칸, 지질, 탄수화물, 또는 소분자, 전형적으로는 자연으로부터 단리되거나 화학 합성을 통해 제조될 수 있는 다중 탄소-탄소 결합을 갖는 유기 화합물일 수 있다. 소분자는 분자량이 비교적 적고 (예를 들어, 약 1500 g/mol 미만), 펩티드 또는 핵산이 아니다. 물질은 또한 생체분자일 수 있고, 이는 살아있는 유기체에서 발견되는 분자의 전형적인 특징을 갖는 펩티드, 프로테오글리칸, 지질, 탄수화물, 또는 핵산과 같은 분자이다. 소분자처럼, 생체분자는 천연이거나 또는 인공적인 것일 수 있다 (즉, 이들은 자연계에서 발견되지 않는 분자일 수 있다). 예를 들어, 자연계에서 발견되지 않는 서열 (예를 들어, 공개적으로 이용가능한 서열 데이타베이스에 존재하지 않는 서열)을 갖거나 또는 사람에 의해 비천연적 방식으로 변형된 공지의 서열 (예를 들어, 번역후 과정, 예컨대 글리코실화를 변경시킴으로써 변형된 서열)을 갖는 단백질은 인공 생체분자이다. 상기 단백질을 코딩하는 핵산 분자 (예를 들어, 임의로 발현 벡터 내에 포함된 올리고뉴클레오티드)도 또한 생체분자이고, 본원에 기재된 조성물에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 복수개의 자가-조립 물질, 및 단백질 생체분자를 발현하거나 발현하도록 (단백질 생체분자를 코딩하는 핵산 서열을 포함함으로써) 공학처리된 세포를 포함할 수 있다.

많은 상이한 치료제, 예방제 또는 진단제가 제제 내에 혼입될 수 있다. 대표적인 혈관수축제는 에피네프린 및 페닐에프린을 포함하고; 대표적인 착색제는 아르세나조 III, 클로로포스포나조 III, 안티피릴라조 III, 무렉시드, 에리오크롬 블랙 T, 에리오크롬 블루 SE, 옥시아세타조 I, 카르복시아조 III, 트로폴론, 메틸티몰 블루 및 모르단트 블랙 32를 포함하고; 대표적인 마취제는 벤조카인, 부피바카인, 부탐벤 피크레이트, 클로로프로카인, 코카인, 쿠라테, 디부카인, 다이클로닌, 에티도카인, 리도카인, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로폭시카인, 로피바카인, 테트라카인 또는 이들의 조합물을 포함한다. 마취제제의 국소 투여는 일부 상황에서, 예를 들어, 화상 또는 피부에 대한 다른 상처, 예를 들어 욕창 궤양에 대해, 또는 최소 침습 수술을 위해 요구되는 전부일 수 있다. 국소 마취제를 자가-조립 물질과 조합하면, 동일한 제제 내에 존재시킴으로써 조합하든 동시-투여에 의해 조합하든, 체내에 마취제를 함유하는 것을 돕고 혈류에 도입하는 양을 감소시킬 수 있다.

혈관수축제, 예를 들어 페닐에프린은 국소 마취의 효과를 지속시키기 위해 포함될 수 있다 (예를 들어, 0.1-0.5％ 페닐에프린). 국소 마취제 이외의 다른 진통제, 예컨대 스테로이드, 비-스테로이드 소염제, 예를 들어 인도메타신, 혈소판 활성화 인자 (PAF) 억제제, 예컨대 렉시파판트, CV 3988, 및/또는 PAF 수용체 억제제, 예컨대 SRI 63-441. 항감염제 또는 항-미생물제 (예를 들어, 항생제, 항균제, 항바이러스제, 또는 항진균제)는 전신 또는 국소 투여를 위해 포함될 수 있다. 그 예는 β-락탐 항생제, 예컨대 페니실린 및 세팔로스포린 및 다른 세포벽 합성 억제제, 예컨대 반코마이신, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 마크롤리드, 클린다마이신, 스트렙토그라민, 아미노글리코시드, 스펙티노마이신, 술폰아미드, 트리메토프림, 퀴놀론, 암포테리신 B, 플루시토신, 아졸, 예컨대 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 클로트리마졸, 및 미코나졸, 그리세오풀빈, 테르비나핀, 및 니스타틴을 포함한다. 항-미생물제, 예를 들어, 카나마이신, 네오마이신, 바시트라신, 폴리믹신, 국소 술폰아미드, 예컨대 마페나이드 아세테이트 또는 은 술파디아진, 또는 겐타미신 술페이트가 국소 투여될 수 있다 (예를 들어, 피부 감염 또는 화상을 치료하기 위해, 또는 카테터 삽입 (예를 들어, 정맥내 카테터)의 부위에서 감염을 방지하는 것을 돕기 위해). 항-미생물제는 또한 광범위 작용제일 수 있다. 예를 들어, 2세대, 3세대 또는 4세대 세팔로스포린을 사용할 수 있다. 상기 작용제는 그람 양성 및 그람 음성종을 모두 포함한 광범위한 세균에 대해 활성을 보일 수 있다. 상기 항균제는 본 발명의 스캐폴드가 장 내용물의 이동을 억제하기 위해 사용되는 경우에, 예컨대 장 절제 또는 장벽의 완전성을 의도적으로 또는 우발적으로 교란시키는 다른 수술 동안 특히 적절할 수 있다. 당업자는 환자의 병력 (예를 들어, 상기 작용제에 대한 알레르기 반응의 임의의 병력), 펩티드가 적용될 위치, 존재할 가능성이 있는 감염제의 유형 등과 같은 인자를 고려함으로써 적절한 항-미생물제를 선택할 수 있을 것이다.

본원에 기재된 임의의 조성물은 자가-조립 전구체만을 함유하든 전구체 및 하나 이상의 생리활성 분자를 함유하든 (또한 액체 형태이든 반-고체 형태이든 고체 형태이든), 착색제를 포함할 수 있다. 적합한 착색제는 상업적으로 입수가능한 식용 색소, 천연 및 합성 염료, 및 형광 분자를 포함한다.

바람직하게는, 착색제는 무독성이거나 임의의 독성 효과를 최소화할 정도로 낮은 농도로 포함된다. 착색제의 사용은 구조체 또는 스캐폴드에 의해 덮인 영역의 개선된 시각화를 허용하고, 제거가 요구되는 경우 제거를 용이하게 할 수 있다. 착색제는 오염된 영역과 접촉할 때 변색할 수 있는 것이다 (예를 들어, 색상 변화는 오염 자체에 의해 (예를 들어, 상처 부위에 존재하는 혈액 또는 세균에 의해) 촉발될 수 있다). 예를 들어, 세균의 대사 산물은 색상 변화를 촉발할 수 있다. 오염물에 의해 유발된 pH 또는 산화환원 상태와 같은 상태도 또한 검출될 수 있다. 예시적인 지시약은 아르세나조 III, 클로로포스포나조 III, 안티피릴라조 III, 무렉시드, Mg^{2 +}에 대한 에리오크롬 블랙 T 및 에리오크롬 블루 SE, 옥시아세타조 I, 카르복시아조 III, 트로폴론, 메틸티몰 블루, 및 모르단트 블랙 32를 포함한다. 알라마르 블루, 산화환원 지시약, 및 페놀 레드도 또한 조성물 및 방법에 사용할 수 있다.

많은 다른 활성제가 조성물 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 많은 성장 인자가 치유의 하나 이상의 측면 (예를 들어, 혈관신생, 세포 이동, 프로세스 확장, 및 세포 증식)을 가속화시키기 위해 포함될 수 있다. 상기 유형의 조성물은 조성물 내 포함에 의해 또는 본 발명의 방법에서의 동시-투여에 의해 다른 것이 포함될 수 있는 것처럼 "포함될" 수 있다. 예로는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 형질전환 성장 인자 (TGF), 예컨대 형질전환 성장 인자 p, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 신경 성장 인자 (NGF), 인슐린 유사 성장 인자 (예를 들어, 인슐린 유사 성장 인자 I), 아교세포 성장 인자 (GGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 등을 포함한다. 많은 경우에, 상기 용어는 다양한 상이한 분자 종을 의미하는 것으로 인식될 것이다. 예를 들어, 몇몇 형질전환 성장 인자 R 종이 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 예를 들어, 조성물이 투여될 부위를 고려함으로써 적절한 성장 인자의 선택에서 도움을 받을 것이다. 예를 들어, EGF는 피부에 적용될 조성물 내에 포함될 수 있고; NGF 및/또는 GGF는 신경 또는 신경계에 적용되는 조성물 내에 포함될 수 있는 등이다.

성장 인자 또는 다른 작용제는 화학주성 물질일 수 있고, 이는 생체 내에서 또는 세포 배양액 내에서 세포를 물질이 존재하는 부위로 동원시키는 능력을 갖는다. 동원된 세포는 새로운 조직의 형성 또는 기존의 피해를 입은 조직의 복구에 기여할 잠재력을 가질 수 있다 (예를 들어, 조직에 구조적으로 및/또는 기능적으로 기여함으로써 (예를 들어, 성장 인자를 제공하거나 바람직한 면역 반응에 기여함으로써)). 특정 화학주성 물질은 또한 증식제 (예컨대, 신경영양 인자, 예를 들어 NGF 또는 BDNF)로서 기능할 수 있다.

조성물은 또한 시아노아크릴레이트, 산화 셀룰로스, 피브린 밀봉제, 콜라겐 겔, 트롬빈 분말, 미세다공성 다당류 분말, 응고 인자 (예를 들어, 인자 V, 인자 VIII, 피브리노겐, 또는 프로트롬빈) 및 제올라이트 분말과 같은 화합물과 조합으로 사용되거나 이들 화합물 대신에 사용될 수 있다.

한 실시태양에서는, 비타민 K와 같은 비타민을 간 수술 후 본 발명의 물질에 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 물질과 함께 국소 적용 시 조직 또는 피부의 재건을 용이하기 위해 다른 비타민을 첨가할 수 있다. 이는 손상 후 또는 통상적인 국소 수화 과정 중에 할 수 있다.

1종 이상의 치료제, 진단제 및/또는 예방제는 동일한 제제로 자가-조립 물질과 동시에 투여하거나, 별개의 제제로 동시에 투여하거나, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.

치료 분자는 일반적으로 임상적으로 유의한 결과를 달성하기 위한 유효량으로 투여되는 것이 이해될 것이고, 유효 투여량 및 농도는 당업계에 공지되어 있다. 상기 투여량 및 농도는 본 발명의 상황에서 투여량 및 농도의 선택을 가이드할 수 있다. 생리활성 분자는 다양한 적합한 농도 및 적합한 양으로 (예를 들어, 마이크로그램 또는 밀리그램 범위 또는 그 이상으로) 제공될 수 있다. 가이드를 위해, 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., and Katzung, Basic and Clinical Pharmacology]과 같은 문헌을 참고할 수 있다.

세포

세포가 (예를 들어, 조직 치유를 촉진하기 위해) 환자에게 전달되는 경우, 자가 세포가 사용될 수 있다. 한 실시태양에서, 세포는 본 발명의 물질 내에 분산되고 이식된, 환자로부터의 조혈 세포일 수 있다. 다른 실시태양에서, 세포는 제대혈 세포일 수 있다.

상기 설명된 바와 같은 성형된 스캐폴드, 액체 조성물, 겔, 고체 (예를 들어, 분말) 또는 다른 반-고체 실시태양은 하나 이상의 추가의 물질, 예를 들어 생리활성 분자 또는 세포를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 세포는 자연적으로 또는 (예를 들어, 재조합 단백질을 발현하고/하거나 분비하도록) 유전 공학처리 후 생리활성 분자를 분비할 수 있다. 본원에 기재된 구조체는 세포 부착, 생존력, 및 성장을 지지할 수 있고; 이들은 세포가 본 발명의 물질의 표면에서 배양될 때 또는 세포가 상기 물질 내에서 성장할 때 (예를 들어, 캡슐화될 때) 관찰되었다. 추가로, 구조체는 뉴런이 그 상부에서 또는 그 내부에서 성장될 때 신경돌기 성장 및 시냅스 형성을 위한 기질로서 역할을 할 수 있다. 따라서, 생리활성 분자 및 세포는 펩티드 구조체 내에 캡슐화될 수 있고 이렇게 캡슐화될 때 실질적인 기능 및 생존력을 유지할 수 있다 (예를 들어, U.S.S.N. 09/778,200 및 10/196,942 참조).

D. 부형제, 담체, 및 장치

제제는 제약상 허용가능한 담체를 포함하거나, 의료용 장치 또는 코팅의 일부로서 제공된다.

한 실시태양에서, 제제는 적용 부위에서 수화되는 분말로서 직접 투여될 수 있는 건조 또는 동결건조된 분말로서 제공되고, 액체, 가장 바람직하게는 수성 액체 중에 현탁 또는 용해되고, 스프레이, 도포제, 또는 주사 또는 히드로겔, 예컨대 키틴, 콜라겐, 알기네이트, 또는 합성 중합체로서 적용된다. 다른 실시태양에서, 제제는 압축 웨이퍼, 디스크, 또는 정제로서 투여된다. 보다 다른 실시태양에서, 제제는 장치, 예를 들어 스텐트 또는 카테터 상의 코팅으로서 제공되고, 이는 수용액 중에 용해되고 장치 상에서 건조되거나, 또는 중합성 담체와 혼합되어 장치에 적용될 수 있다. 또다른 실시태양에서, 제제는 펩티드가 분산되거나 흡수될 수 있는 붕대, 발포물 또는 매트릭스 내에 제공된다. 제제는 또한 봉합물, 테이프, 또는 접착물의 형태로 존재할 수 있다.

전통적으로, 국소 마취제는 국소 투여에 의해 전달되거나 (예를 들어, 연고, 크림, 또는 용액으로서 제제화됨), 차단하기를 원하는 신경 섬유가 존재하는 영역 내로 주사된다. 제제는 출혈 또는 간질액의 손실을 중지시키기 위해, 특히 마취제, 소염제, 성장 인자, 및 항감염제와 함께 제제화된 경우, 발포물, 매트릭스 또는 붕대의 형태로 화상 또는 궤양에 투여될 수 있다.

본원에 기재된 하나 이상의 조성물은 사용 지침서와 함께 키트 내에 조립될 수 있다. 예를 들어, 키트는 자가-조립 펩티드 (또는 그의 농축 용액 또는 분말화 제제 (희석제와 함께)) 및 혈관수축제, 착색제, 또는 진통제 또는 마취제를 포함하는 생체적합성 조성물, 및 그들의 조합물 (이미 조합되지 않은 경우) 및 사용 (예를 들어, 희석 및 투여)을 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 본원에 기재된 추가의 작용제를 하나 이상 추가로 포함할 수 있다. 상기 작용제는 펩티드-기재 조성물 내에 존재하거나 따로 포장될 수 있고, 이들은 하나 이상의 유형의 생물학적 세포, 항생제 또는 다른 치료제, 콜라겐, 소염제, 성장 인자, 또는 영양제를 포함할 수 있다. 키트는 또한 하나 이상의 주사기 (예를 들어, 배럴 주사기 또는 벌브 주사기), 니들, 피펫, 거즈, 스폰지, 솜, 면봉, 붕대, 코마개, 소독제, 수술용 실, 가위, 메스, 무균 유체, 스프레이 통, 예를 들어 액체 용액이 간단한 수동 펌프를 통해 분무되는 것, 무균 용기, 또는 일회용 장갑을 포함할 수 있다.

제제는 하나 이상의 장애의 치료에 적절하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제제는 손상을 복구하기 위해, 또는 폐 또는 경막의 수술 동안, 또는 경막외 또는 척추 천자 이후, 뇌척수액의 누출을 중지시키기 위해 적용될 수 있다. 제제는 상처의 봉합 또는 접착 시에 또는 그 이후에 방출될 때 투여되어, 출혈, 조직액, 또는 간, 췌장 및 위장관과 같은 실질 조직에 의해 생산되는 것과 같은 다른 체액의 손실을 제한하기 위해 봉합물 또는 접착물 내에 분산될 수 있다. 제제는 봉합 또는 압박과 같은 초기 치료가 불충분한 경우 출혈의 즉각적인 제어를 위해, 또는 출혈을 제어하기 위해 나중에 방출되도록 붕대, 거즈, 스폰지 또는 다른 물질 내에서 임의의 출혈 부위에 적용될 수 있다.

제제를 함유하는 건조된 직물, 탈수된 발포체 또는 히드로겔, 또는 붕대는, 예를 들어 전쟁 시에, 사고 현장에서, 또는 신속한 치료가 요구될 수 있고 저장 공간이 한정된 진료소에서 손상 치료를 위한 구급 키트의 일부일 수 있다.

일부 실시태양에서, 자가-조립 물질을 포함하는 조성물은 수술 스폰지와 결합될 수 있다. 예를 들어, 액체 조성물은 상업적으로 입수가능한 스폰지 내로 그들의 사용에 앞서 또는 사용 동안 넣어질 수 있다. 연구에서는 지혈이 전통적인 스폰지 없이도 만족스럽게 달성될 수 있지만, 자가-조립 물질을 함유하는 조성물을 포함하는 것이 유익할 수 있는 경우 (예를 들어, 환자가 심각한 출혈을 경험하는 경우 또는 치료의 목표가 일시적인 안정화인 경우)가 존재할 수 있음을 나타낸다. 사용되는 조성물은 본원에 기재된 임의의 비-섬유질제를 포함할 수 있다. 스폰지는 임의의 당업계에 공지된 임의의 것, 예를 들어 직물 및 부직물 스폰지 및 치과 또는 안과 수술에 특수하게 고안된 것일 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 4,098,728; 4,211,227; 4,636,208; 5,180,375; 및 6,711,879 참조).

붕대 또는 드레싱을 특징으로 하는 실시태양에서, 붕대 또는 드레싱은 상처 또는 그의 실질적인 부분 (예를 들어, 조직의 가장 손상된 부분 또는 가장 많이 출혈하는 영역)을 덮기에 충분한 형태 및 크기의 제1층을 포함할 수 있다. 제1층은 상단 표면, 저변 표면, 및 임의로 접착물로 완전히 또는 부분적으로 덮인 주변부를 가질 수 있다. 붕대 또는 드레싱의 제2층은 임의로 주변부 또는 접착물을 갖는 주변부의 임의의 부분을 제외하고 제1층의 저변 표면에 탈착가능하게 고정될 수 있고, 자가-조립 펩티드를 포함하는 액체 또는 비-액체 조성물 (예를 들어, 겔, 페이스트, 발포물, 크림, 연고, 또는 분말화 조성물)을 포함할 수 있다. 조성물은 붕대 또는 드레싱의 적용 시 상처와 접촉할 것이고, 제1층 또는 제1층 및 제2층의 제거 시 붕대 또는 드레싱으로부터 상처 부위로 전달가능하다. 보다 단순한 구조에서, 자가-조립 물질을 포함하는 조성물은 제1층의 저변 (예를 들어, 접착물 주변부에 대해 내부)과 결합될 수 있고, 제2층은 생략될 수 있다. 어느 경우든, 제1층 및/또는 제2층은 아래에 놓인 상처의 일부 또는 전부가 그를 통해 보여질 수 있는 투명한 창을 포함할 수 있다. 자가-조립 물질을 포함하는 조성물은 붕대가 포장되기 전에 또는 사용되기 직전에 붕대에 첨가될 수 있다. 다른 실시태양에서, 제제는 체액의 활성 흐름이 제제의 적용에 의해 중단된 후 건조에 의한 체액의 손실을 방지하기 위해 추가의 물리적 장벽, 예를 들어 규소 필름층을 포함할 수 있다.

또한, 제제는 즉시 또는 조절 방출 제제로서 투여될 수 있다. 지연 방출 투여 형태는 투여 후에 바로 방출하는 것이 아니라 일정 시간에서 약물 (또는 약물들)을 방출하는 것이다. 장기 지속 방출 투여 형태는 통상적인 투여 형태로서 (예를 들어 용액 또는 즉각적인 약물-방출, 통상적인 고체 투여 형태로서) 제시되는 약물에 비해 투여 빈도를 적어도 2배 감소 감소시킬 수 있는 것이다. 변형된 방출 투여 형태는 그에 대한 시간, 경로 및/또는 위치의 약물 방출 특성이 통상적인 투여 형태, 예를 들어 용액, 연고, 또는 즉시 용해되는 투여 형태에 의해서는 제공되지 않는 치료 또는 편의성 목적을 달성하도록 한 것이다. 지연 방출 및 장기 지속 방출 투여 형태 및 이들의 조합 형태는 변형된 방출 투여 형태의 유형이다.

매트릭스 형성 물질은 수화시에 강한 점성 겔을 형성하고 약물 확산 및 방출의 제어를 제공하는 물질이다. 친수성 매트릭스 시스템에서, 매트릭스 형성 물질은 정제 전체에 걸쳐 균일하게 혼입된다. 물과 접촉시에, 외부 정제층은 부분적으로 수화되어 겔층을 형성한다. 겔층으로부터의 약물(들) 확산 속도 및 겔층의 부식 속도가 전체적인 정제 용해 및 약물 전달 속도를 결정한다. 매트릭스 형성 물질의 예는 수용성인 셀룰로스 에테르, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.

제제는 안전하고 효과적인 것으로 간주되고 바람직하지 않은 생물학적 부작용 또는 원치 않는 상호작용을 야기하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있는 물질로 이루어진 제약상 허용가능한 "담체"를 사용하여 제조된다. "담체"는 활성 성분 또는 성분들 이외의 다른 제약 제제에 존재하는 모든 성분이다. 용어 "담체"는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 매트릭스-형성 조성물 및 코팅 조성물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

또한, "담체"는 가소제, 안료, 착색제, 안정화제, 및 활제를 포함할 수 있는 코팅 조성물의 모든 성분을 포함한다. 지연 방출 투여 제제는 예를 들어 정제 및 캡슐, 및 정제, 캡슐 및 과립의 지연 방출 투여 형태의 제조를 위한 담체, 재료, 장비 및 방법에 대한 정보를 제공하는 문헌 ["Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989)], ["Remington-The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, Md., 2000], 및 ["Pharmaceutical dosage form and drug delivery systems", 6th Edition, Ansel et.al., (Media, Pa.: Williams and Wilkins, 1995)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

적합한 코팅 물질의 예는 셀룰로스 중합체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 상표명 유드라지트(Eudragit)™ (독일 베스터슈타트 소재의 로쓰 파마(Roth Pharma))로 상업적으로 입수가능한 메타크릴계 수지, 제인, 쉘락 및 다당류를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 추가로, 코팅 물질은 통상적인 담체, 예컨대 가소제, 안료, 착색제, 활제, 안정화제, 공극 형성제 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물-함유 정제, 비드, 과립 또는 입자에 존재하는 임의의 제약상 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제, 및 계면활성제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

"충전제"로도 언급되는 희석제는 일반적으로 정제의 압축 또는 비드 및 과립의 형성을 위해 실용적인 크기가 제공되도록 고체 투여 형태의 체적을 증가시키기 위해 필요하다. 적합한 희석제는 이수화 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 가수분해된 전분, 예비 젤라틴화 전분, 이산화규소, 산화티탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 분말 당을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

결합제는 고체 투여 제제에 점착성을 부여하기 위해 사용되고, 따라서 정제 또는 비드 또는 과립이 투여 형태의 형성 후에 완전한 상태로 유지되는 것을 보장한다. 적합한 결합제 물질은 전분, 예비 젤라틴화 전분, 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 나트륨 알기네이트, 셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 비검, 및 합성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 결합제로서 적합한 물질의 일부는 또한 매트릭스-형성 물질, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스로서 사용될 수 있다.

윤활제는 정제 제조를 용이하게 하기 위해 사용된다. 적합한 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 및 광유를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

붕해제는 투여 후에 투여 형태의 붕해 또는 "붕괴"를 용이하게 하기 위해 사용되고, 일반적으로 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 점토, 셀룰로스, 알기닌, 검 또는 가교결합된 중합체, 예컨대 가교결합된 PVP (지에이에프 케미칼 코퍼레이션(GAF Chemical Corp)의 폴리플라스돈(Polyplasdone)™ XL)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

안정화제는 예로서 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제하거나 지연시키기 위해 사용된다.

계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제는 카르복실레이트, 술포네이트 및 술페이트 이온을 함유하는 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 음이온성 계면활성제의 예는 장쇄 알킬 술포네이트 및 알킬 아릴 술포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄 염, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 나트륨 술포숙시네이트, 예컨대 나트륨 도데실벤젠 술포네이트; 디알킬 나트륨 술포숙시네이트, 예컨대 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-술포숙시네이트; 및 알킬 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 비이온성 계면활성제의 예는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, 폴록사머(Poloxamer)™ 401, 스테아로일 모노이소프로판올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 수지(tallow) 아미드를 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 예는 나트륨 N-도데실-β-알라닌, 나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 술포베타인을 포함한다.

필요한 경우, 정제, 비드, 과립 또는 입자는 또한 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 염료, pH 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다.

장기 지속 방출 제제는 일반적으로 예를 들어 문헌 ["Remington-The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]에 기재된 바와 같은 확산 또는 삼투 시스템으로 제조된다. 확산 시스템은 일반적으로 2가지 유형의 장치, 저장기 및 매트릭스로 이루어지고, 이는 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 매트릭스 장치는 일반적으로 약물을 서서히 용해되는 중합체 담체와 함께 정제 형태로 압축하여 제조된다. 매트릭스 장치의 제조에 사용되는 물질의 3가지 주요 유형는 불용성 플라스틱, 친수성 중합체, 및 지방 화합물이다. 플라스틱 매트릭스는 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌을 포함한다.

친수성 중합체는 셀룰로스 중합체, 예컨대 메틸 및 에틸 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필-셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 카르보폴(Carbopol)™ 934, 폴리에틸렌 옥시드 및 그의 혼합물을 포함한다. 지방 화합물은 다양한 왁스, 예컨대 카르나우바 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트 및 왁스형 물질, 예를 들어 수소화 캐스터 오일 또는 수소화 식물성 오일, 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시태양에서, 플라스틱 물질은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하지만 이로 제한되지 않는 제약상 허용가능한 아크릴계 중합체이다. 특정 실시태양에서, 아크릴계 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 공지되어 있고, 4급 암모늄기의 함량이 적은 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전 중합 공중합체로서 NF XVII에 기재되어 있다.

다르게는, 장기 지속 방출 제제는 삼투 시스템을 사용하거나 반-투과성 코팅을 투여 형태에 적용하여 제조할 수 있다. 후자의 경우에, 요구되는 약물 방출 프로필은 저투과성 및 고투과성 코팅 물질을 적합한 비율로 조합하여 달성할 수 있다.

즉시 방출 부분은 코팅 또는 압축 과정을 사용하여 즉시 방출층을 장기 지속 방출 코어 상에 적용하거나 다중 유닛 시스템, 예컨대 연장 및 즉시 방출 비드를 함유하는 캡슐에 의해 장기 지속 방출 시스템에 적용될 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 장기 지속 방출 정제는 당업계에 공지된 기술, 예컨대 직접 압축, 습식 과립화, 또는 건식 과립화에 의해 제조된다. 그의 제제는 대체로 중합체, 희석제, 결합제, 및 윤활제 및 활성 제약 성분을 포함한다. 통상적인 희석제는 불활성 분말 물질, 예컨대 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예를 들어 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말을 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어 다양한 종류의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 무기염, 예컨대 염화나트륨 및 분말 당을 포함한다. 분말화 셀룰로스 유도체도 유용하다.

전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예컨대 락토스, 프룩토스, 및 글루코스와 같은 물질을 포함한다. 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈도 사용할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 중합체, 에틸셀룰로스 및 왁스도 결합제로서 기능할 수 있다. 윤활제는 정제 및 펀치가 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 정제 제제에 필요하다. 윤활제는 탈크, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고체로부터 선택된다. 왁스 물질을 포함하는 장기 지속 방출 정제는 일반적으로 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 직접 블렌드 방법, 응고 방법, 및 수분산 방법을 사용하여 제조된다. 응고 방법에서, 약물은 왁스 물질과 혼합되어 분무-응고되거나 응고되고, 선별 및 가공된다.

특정 코팅 물질에 대한 바람직한 코팅 중량은 상이한 양의 다양한 코팅 물질로 제조된 정제, 비드 및 과립에 대한 개별 방출 프로필을 평가함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 임상 연구에 의해서만 결정할 수 있는 요구되는 방출 특성을 생성시키는 것은 물질, 방법 및 적용 형태의 조합이다. 코팅 조성물은 통상적인 첨가제, 예를 들어 가소제, 안료, 착색제, 안정화제, 활제 등을 포함할 수 있다. 가소제는 통상 코팅의 붕괴되기 쉬운 특성을 감소시키기 위해 존재하고, 일반적으로 중합체의 건조 중량의 약 10 wt.％ 내지 50 wt.％로 존재할 것이다. 전형적인 가소제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 캐스터 오일 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함한다. 안정화제는 바람직하게는 입자를 분산액 내에 안정화시키기 위해 사용된다. 전형적인 안정화제는 비이온성 유화제, 예를 들어 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈이다. 활제는 필름 형성 및 건조 동안 점착 효과를 감소시키기 위해 권장되고, 일반적으로 코팅 용액에 약 25 wt％ 내지 100 wt％의 중합체 중량으로 존재할 것이다. 하나의 효과적인 활제는 탈크이다. 다른 활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트도 사용될 수 있다. 안료, 예컨대 이산화티탄도 사용될 수 있다. 소량의 소포제, 예를 들어 실리콘 (예를 들어, 시메티콘)도 코팅 조성물에 첨가될 수 있다.

비-생분해성 및 생분해성 매트릭스 모두가 자가-조립 펩티드의 전달에 사용될 수 있지만, 생분해성 매트릭스가 바람직하다. 이들은 천연 또는 합성 중합체일 수 있지만, 분해 및 방출 프로필의 보다 우수한 특성 때문에 합성 중합체가 바람직하다. 중합체는 방출이 요구되는 기간을 기초로 하여 선택된다. 일부 경우에, 선형 방출이 가장 유용할 수 있지만, 다른 경우에는 펄스 방출 또는 "벌크 방출"이 보다 효과적인 결과를 제공할 수 있다. 중합체는 히드로겔 (일반적으로 약 90 중량％ 이하의 물을 흡수할 때)의 형태일 수 있고, 임의로 다가 이온 또는 중합체와 가교결합될 수 있다.

전달에 사용될 수 있는 대표적인 합성 중합체는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로셀룰로스, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시-프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 술페이트 나트륨 염, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리 비닐 클로라이드, 폴리스티렌 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

비-생분해성 중합체의 예는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리(메트)아크릴산, 폴리아미드, 그의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 생분해성 중합체의 예는 합성 중합체, 예를 들어 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부틱산), 폴리(발레르산), 및 폴리(락티드-코-카프로락톤), 및 천연 중합체, 예컨대 알기네이트 및 다른 다당류, 예를 들어 덱스트란 및 셀룰로스, 콜라겐, 그의 화학적 유도체 (화학기, 예를 들어, 알킬, 알킬렌의 치환, 부가, 히드록실화, 산화 및 당업자에 의해 통상적으로 수행되는 다른 변형), 알부민 및 다른 친수성 단백질, 제인 및 다른 프로라민 및 소수성 단백질, 그의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 상기 물질은 생체 내에서 효소에 의한 가수분해 또는 물에 대한 노출, 표면 또는 체적 침식(bulk erosion)에 의해 분해된다.

특히 주목할 수 있는 생체결합성 중합체는 문헌 [H. S. Sawhney, C. P. Pathak and J. A. Hubell in Macromolecules, 1993, 26, 581-587]에 기재된 생체침식성 히드로겔, 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.

매트릭스는 미세입자, 예를 들어 미세구의 형태일 수 있고, 여기서 펩티드는 고체 중합체 매트릭스 또는 마이크로캡슐 내에 분산되고, 여기서 코어는 중합성 외피와 상이한 물질로 이루어지고, 펩티드는 코어 내에 분산 또는 현탁되고, 코어는 특성상 액체 또는 고체일 수 있다. 본원에서 구체적으로 규정되지 않으면, 미세입자, 미세구, 및 마이크로캡슐은 상호 교환가능하게 사용된다. 다르게는, 중합체는 수 나노미터 내지 4 센티미터의 얇은 판 또는 필름, 연마 또는 다른 표준 기술에 의해 제조된 분말 또는 심지어 겔, 예를 들어 히드로겔로서 성형될 수 있다. 중합체는 또한 코팅 또는 스텐트 또는 카테터의 일부, 혈관이식편, 또는 다른 인공 장치의 형태일 수 있다.

매트릭스는 용매 증발, 분무 건조, 용매 추출 및 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 형성될 수 있다.

생체침식성 미세구는 예를 들어 문헌 [Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5, 13-22 (1987)]; [Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6, 275-283 (1987)]; 및 [Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-774 (1988)]에 기재된 바와 같이 약물 전달을 위한 미세구 제조를 위해 개발된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 방법의 선택은 예를 들어 문헌 [Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4, 329-340 (1990)]; [Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 45, 125-134 (1992)]; 및 [Benita et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984)]에 기재된 바와 같이 중합체 선택, 크기, 외부 형태 및 요구되는 결정도에 따라 결정된다. 예를 들어, 문헌 [Mathiowitz et al., (1990)], [Benita et al. (1984)], 및 미국 특허 4,272,398 (Jaffe)에 기재된 바와 같은 용매 증발에서, 중합체는 휘발성 유기 용매에 용해된다. 가용성 형태인 또는 미립자로서 분산된 펩티드가 중합체 용액에 첨가되고, 혼합물을 표면 활성제, 예컨대 폴리(비닐 알코올)을 함유하는 수성상에 현탁시킨다. 생성되는 에멀젼은 대부분의 유기 용매가 증발하여 고체 미세구가 생성될 때까지 교반한다. 일반적으로, 중합체는 메틸렌 클로라이드에 용해시킬 수 있다. 상이한 크기 (1-1000 마이크로미터) 및 형태를 갖는 미세구는 비교적 안정한 중합체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리스티렌에 유용한 상기 방법에 의해 수득할 수 있다. 그러나, 불안정한 중합체, 예컨대 폴리무수물은 물에 노출될 때 분해될 수 있다. 상기 중합체의 경우, 고온 용융 캡슐화 및 용매 제거가 바람직할 수 있다.

고온 용융 캡슐화에서, 중합체가 먼저 용융된 후 펩티드의 고체 입자와 혼합된다. 혼합물은 비-혼화성 용매, 예컨대 실리콘 오일에 현탁되고, 연속 교반하면서 중합체의 융점보다 5℃ 높은 온도로 가열한다. 일단 에멀젼이 안정화되면, 중합체 입자가 고화될 때까지 냉각시킨다. 생성되는 미세구를 석유 에테르로 디캔팅시켜 세척하여 자유 유동 분말을 생성시킨다. 직경이 1 내지 1000 마이크로미터인 미세구를 상기 방법으로 수득할 수 있다. 상기 기술로 제조한 구의 외부 표면은 대체로 평탄하고 치밀하다. 상기 방법은 물에 불안정한 중합체에 유용하지만, 분자량이 1000 내지 50000인 중합체에 사용하는 것으로 제한된다. 용매 제거는 주로 폴리무수물에 대해 사용하기 위해 고안된 것이었다. 상기 방법에서, 약물은 휘발성 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중의 선택된 중합체의 용액에 분산 또는 용해시킨다. 이어서, 혼합물을 교반에 의해 오일, 예를 들어 규소 오일에 현탁시켜 에멀젼을 형성시킨다. 24시간 내에, 용매는 오일상 내로 확산되고, 에멀젼 소적은 고체 중합체 미세구 내에 경화된다. 용매 증발과는 달리, 상기 방법은 높은 융점 및 넓은 범위의 분자량을 갖는 중합체로부터 미세구를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

직경이 1 내지 300 마이크로미터인 미세구를 상기 방법으로 수득할 수 있다. 구의 외부 형태는 사용된 중합체의 종류에 크게 의존한다. 분무 건조시에, 중합체는 메틸렌 클로라이드 (0.04 g/ml)에 용해된다. 기지량의 활성 약물을 중합체 용액에 현탁 (불용성인 경우) 또는 공용해 (가용성인 경우)시킨다. 이어서, 용액 또는 분산액을 분무 건조시킨다. 이중 벽 미세구는 미국 특허 4,861,627 (Mathiowitz)에 따라 제조할 수 있다.

겔-형 중합체, 예컨대 알기네이트 또는 폴리포스파진 또는 다른 디카르복실산 중합체로 제조된 히드로겔 미세구는 중합체를 수용액에 용해시키고, 혼입된 물질을 혼합물 내에 현탁시키고, 중합체 혼합물을 질소 기체 제트가 설치된 마이크로액적 형성 장치를 통해 압출시켜 제조할 수 있다. 생성되는 미세구는 예를 들어 문헌 [Salib et al., Pharmazeutische Industrie 40-11A, 1230 (1978)]에 기재된 바와 같이 서서히 교반되는 이온성 경화조에 낙하시킨다. 키토산 미세구는 중합체를 산성 용액에 용해시키고 트리폴리포스페이트와 가교결합시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 미세구는 중합체를 산 용액에 용해시키고 미세구를 납 이온과 함께 침전시켜 제조할 수 있다. 알기네이트/폴리에틸렌 이미드 (PEI)는 알기네이트 마이크로캡슐 상의 카르복실기의 양을 감소시키기 위해 제조할 수 있다.

필름, 코팅, 펠릿, 판, 및 장치를 포함하는 다른 전달 시스템은 용매 또는 용융 캐스팅 및 압출, 및 복합재 제조를 위한 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 중합체는 문헌 [Sawhney et al.]에 기재된 바와 같이 먼저 단량체를 펩티드와 혼합하고, 단량체를 UV 광으로 중합시켜 제조할 수 있다. 중합은 시험관 내에서 및 생체 내에서 수행할 수 있다.

E. 투여용 장치

액체 제제는 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 함유하는 배럴, 및 주사기 또는 피펫의 개방 팁으로부터 조성물을 방출하기 위한 수단 (예를 들어, 플런저 또는 벌브)을 갖는 주사기 또는 피펫에 제공될 수 있다. 주사기는 하나 이상의 구획로 이루어질 수 있어서, 자가-조립 물질은 적용 시에 하나 이상의 다른 작용제와 혼합된다. 구획은 또한 한 구획 내에는 부형제, 예컨대 히드로겔 또는 접착물을 형성하는 물질을, 다른 구획 내에는 자가-조립 물질을 함유할 수 있다. 다른 실시태양에서, 한 구획은 자가-조립 펩티드의 동결건조된 분말 또는 입자를 함유할 수 있고, 다른 구획은 상기 펩티드를 용해 또는 수화시키기 위한 용액, 또는 건조 적용을 위해 자가-조립 물질과 혼합하기 위한 다른 분말을 함유할 수 있다. 배럴 내부의 조성물은 본원에 기재된 임의의 작용제 (예를 들어, 하나 이상의 혈관수축제, 착색제, 마취제 또는 진통제, 항생제 또는 다른 치료제, 콜라겐, 소염제, 성장 인자, 또는 영양제)를 추가로 포함할 수 있다.

자가-조립 물질은 분무함으로써 또는 장치를 상기 물질에 침지시킴으로써 코팅으로 적용될 수 있고, 상기 물질을 붕대, 거즈 또는 다른 흡수 물질로 함침시킬 수도 있고, 상기 물질을 중합체성 물질과 혼합할 수도 있다.

II. 투여 방법

본 발명의 물질은 임의의 적합한 환경에서 투여될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 물질은 의료용 치료 환경에서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "의료용 치료 환경"은 당업자라면 이해할 수 있는 것이며, 병원, 진료소, 의원, 수술실, 또는 이동 진료 환경, 예컨대 전장 외상 치료 센터 등과 같은 진료 환경을 의미한다. 의료용 치료 환경에는 또한 기술적 진료 환경 외부에서의 치료, 예컨대 붕대, 거즈 및 다른 재료와 같은 의료용품, 및 상처의 치료 및/또는 상처 또는 오염과 관련한 부작용의 예방을 위한 관련 기술을 포함하는 가정 치료가 포함된다. 의료용 치료 환경은 가정용 청소기 및 관련 제품, 기저귀 등의 사용과 같은 다른 환경과는 구분되는 것이다. 물론, 본 발명의 특정 측면은 의료용 치료 환경에서의 사용 또는 치료를 포함하지만, 본 발명의 다른 측면에서는, 본질적으로는 임의의 다른 적합한 환경에서의 상기 환경 외부에서 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

세포, 치료, 예방 또는 진단 화합물, 예컨대 항생제 및 성장 인자를 포함하여 임의의 본원에 기재된 작용제는 시험관 내에서 또는 생체 내에서 자가-조립 전에 자가-조립 물질의 용액 내에 도입될 수 있고, 하나 이상의 상기 작용제를 포함하는 예비 성형된 구조체는, 임의로 무균 재료로 포장되고/되거나 사용 지침서가 제공된다. 본 발명의 물질은 추가의 작용제를 포함하지 않으면서 예방적으로 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 생리활성제는 스캐폴드 전체에 걸쳐 거의 균일하게 분포되거나 또는 한 영역 또는 다른 영역에 집중될 수 있다 (예를 들어, 표면 상에 또는 표면 근처에, 코어 영역 내에, 스캐폴드 또는 그의 특정 구역 전체에 걸쳐 점차로 변화하거나 또는 그 내부에 적층된다 (예를 들어, 층에 집중되거나 균일하게 또는 불균일하게 분포한다)). 구조체 내에서 물질의 거의 균일한 분포를 달성하기 위해서, 전구체-함유 용액과, 자가-조립 개시 전에 역시 용액에 존재할 수 있는 물질을 혼합할 수 있다.

A. 투여 부위

본 발명의 물질은 체액 통과를 방지하거나 제어하기 위해 또는 장벽으로서 기능하기 위해 다양한 상이한 표면에 적용될 수 있다. 자가-조립 작용제의 양은 단독으로 또는 다른 생리활성 물질과 조합되어, 체액 흐름의 제어시의 본 발명의 물질의 기능 및 자가-조립 물질과 회합된 임의의 다른 물질 또는 구조체의 특성에 의해 부분적으로 결정된다. 자가-조립 물질은 조직/장기 내부 또는 외부에서의 체액 이동을 중지시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 물질은 합병증을 최소화하고, 체액, 또는 고체, 액체 또는 반고체, 예컨대 지질 물질의 불필요한 이동을 야기시키지 않으면서 스텐트를 코팅하거나 지정 위치로의 삽입을 가능하게 하기 위해 사용될 수 있다. 이들 물질은 파괴를 최소화하면서 배치를 용이하게 하기 위해 스텐트 또는 카테터에 혼입되거나 국소 조직에 혼입될 수 있다.

본 발명의 물질은 건조 분말, 액체 또는 슬러리로서, 배치 전 또는 제조 과정 동안 붕대에 혼입될 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 물질은 상처로부터의 체액의 흐름을 중지시키거나 상기 부위의 치유를 용이하게 하기 위한 추가 작용제를 혼입할 수 있는 자가-조립 물질과 방수 외층을 가질 수 있는 위치에서의 붕대의 조립체인 다중층으로 침적될 것이다.

제1 실시태양에서, 본 발명의 물질은 출혈을 방지하고 제어하기 위해 사용된다. 본 발명의 물질은 분말, 액체, 겔로서, 또는 기재, 예컨대 붕대 또는 막의 일부로서 적용될 수 있다. 이것은, 예를 들어 혈관성형술 시에 스텐트 또는 카테터 상의 코팅에 의해 또는 코팅으로서 투여되는 바와 같이 내강 내 혈관에, 또는 전형적으로는 문합 부위에서의 혈관 외부에 적용될 수 있다. 본 발명의 물질은 조직, 예컨대 간, 신장 또는 비장, 또는 수혈의 높은 위험이 존재하는 다른 수술에서 특히 문제가 되는 출혈을 방지하기 위해, 또는 예를 들어 이식 또는 재부착을 위한 조직을 밀봉하고 보호하기 위해 수술 전, 동안 또는 후에 조직에 적용될 수 있다.

본 발명의 물질은 또한 유리체액 내의 출혈을 방지하기 위해 눈에 사용하기에 특히 적합하다. 본 발명의 물질이 유용한 다른 수술에는 각막 이식, 결막 수술 및 녹내장 수술이 포함된다. 본 발명의 물질이 유용한 다른 수술에는 각막 이식, 결막 수술, 녹내장 수술 및 굴절 눈 수술 (예를 들어, 각막 절편에 또는 그 주위에 본 발명의 물질을 적용할 수 있는 라식)이 포함된다. 본 발명의 물질은 투명하여 의사가 수술하는 동안 상기 물질을 통해 볼 수 있기 때문에 수술 동안 특히 유리하다.

본 발명의 물질은 혈액 이외의 다른 체액의 흐름을 정지시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 물질은 간질액의 누출을 정지시키거나 지연시키기 위해 화상에 도포될 수 있다. 본 발명의 물질은 경막 또는 폐 밀봉제로서 경막 또는 폐에 도포될 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명의 물질은 천공 상처 후 폐를 복구함으로써 기능하기 위한 그것의 능력을 재건하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 물질은 또한 몇몇 목적으로 화상 상처에 첨가될 수 있다. 개방되지 않은 화상 상처는 상처에 대한 오염물을 고정시키기 위해, 즉 상처가 개방되는 경우 및 개방된 때 그의 감염을 억제하거나 방지하기 위해 처치될 수 있다. 개방된 화상 상처는 오염물을 상기와 유사하게 억제하거나 방지하기 위해, 및/또는 상처에 대한 체액의 이동을 억제하기 위해, 예를 들어 상처 외부로의 체액 이동 또는 상처로의 외부 유체 이동을 억제하기 위해 처치될 수 있다.

본 발명의 물질은 또한 장벽으로서 및 출혈을 제어하거나 방지하기 위해 일반적인 구강 수술, 치주학적 시술 및 일반적인 치과학적 시술에 사용될 수 있다.

응고 기능이 손상된 개체 (혈우병, 폰 빌레브란트병(von Willebrands), 비타민 K, 단백질 S 또는 단백질 C 결핍증, 10 전격간염, 파종성 혈관내 응고증 ("DIC"), 용혈요독 증후군 ("HUS"))에서의 본 발명의 물질의 사용도 중요한 유용성을 갖는데, 그 이유는 작용 메카니즘이 정상적인 응고 경로와 독립적이기 때문이다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 물질은 수술시에 파열 또는 전이를 방지하기 위해 종양과 같은 조직의 외부에, 전형적으로는 분무 또는 주사에 의해 적용된다. 본 발명의 물질은 종양 절제 동안 출혈을 제어할 뿐 아니라 전이를 제한한다. 이것은 또한 종양 절제 동안 레이저에 의해 야기될 수 있는 면역 반응을 최소화한다. 본 발명의 물질은 또한 흐트러져 있는 종양을 함께 잡아둠으로써 절제 시 남겨지는 것이 없도록 하는 데 유용하다. 함께 단단하게 잡아두지 못하기 때문에 (즉, 고체 덩어리가 아니기 때문에) 절제하기 어려운 것으로 익히 알려진 몇몇 유형의 종양이 존재한다. 본 발명의 물질은 뇌에서의 종양 절제에서 특히 유용할 것으로 예상되며, 피하 종양 절제에 대한 투여량-반응 방식에서 유용할 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 피부 치유를 용이하게 하는 것으로 여겨지기 때문에 피부에서의 흑색종 절제를 보다 쉽게 해줄 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 종양 세포 표면 상의 특정 유형의 항원과 반응하여 모든 세포가 제거되었음을 보여주거나 절제가 필요한 것이 더 존재함을 보여주는 색도 변화를 생성하는 마커를 포함할 수 있다. 생체장벽과 같이 작용하는 본 발명의 물질의 능력뿐만 아니라 본 발명의 물질에 대한 지시약의 첨가는, 수술 부위를 향한 외부 오염에 기인한 부작용뿐만 아니라 제2 및 제2 수술에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 시험관 내에서의 연장된 기간 동안 및 생체 내에서의 다중 치료 동안 손상 부위에 DNA와 같은 물질을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 물질의 다른 이점은 상기 물질이 주사되어 목적하는 위치에서 겔로 존재할 수 있기 때문에 상기 물질을 적용하고 필요한 경우 수술 동안 재적용할 수 있다는 점이다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 물질은 예를 들어 장 수술 동안 조직에 대한 또는 조직으로부터의 오염을 방지하기 위한 장벽으로서 기능하기에 특히 적합하다. 본 발명의 물질은 수술 전에 내부 부위, 특히 부비동과 같은 부위를 준비하기 위해, 및 요로경유 및 질경유 수술과 같은 수술을 위해 적용될 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 장벽 및 지혈 특성이 모두 유용할 수 있는 심혈관 수술, 예를 들어 나쁜 결과, 예컨대 판막 윤상농양 (판막 코팅, 항생제 첨가), 심내막염 (판막 코팅), 대동맥근 박리 (즉각적인 지혈 제공)가 발생하기 쉬운 심장 판막 환자에 대한 수술에서 특히 유용하다.

금속, 예컨대 은과 조합된 본 발명의 물질은 접착 방지 특성을 갖고, 혈관신생을 억제할 수 있다. 따라서, 상기 물질은 흉터형성 및 접착을 감소시키는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 물질은 수술 후에, 또는 화상과 같은 손상에, 흉터형성, 체액 손실을 감소시키고, 감염을 제한하기 위해 적용될 수 있다. 이것은 성형 수술 시에, 특히 예를 들어 유방 재건을 위한 광배근, 피부판 공여 부위, 안면성형술, 복부성형술에서 봉합 또는 피부 이식 전에 세정되고 괴사조직이 제거된 영역의 보호를 위한 추가의 용도를 갖는다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 물질은 예를 들어, 궤양으로부터의 위 출혈을 감소시키거나, 산성도를 감소시키기 위해 환자가 마실 수 있는 슬러리로서 투여된다. 다르게는, 본 발명의 물질은 치질을 치료하거나 또는 게실을 채우기 위한 관장제로서 제공될 수 있다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 물질은 생식능 치료, 난자의 보존, 및 흉터형성 난관의 복구를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 물질은 또한 혈액 대체제로서, 또는 장기 보존 또는 안정화 물질로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 물질은 대상으로부터의 체액 또는 구성요소 (예를 들어, 조직, 장기, 피부, 혈액 등)의 이동 전, 동안 및/또는 후에 피해를 감소시키기 위해 체액 또는 구성요소에 적용되어 이들을 캡슐화시킬 수 있다. 본 발명의 물질은 저장, 운송, 이식 및/또는 재이식에 대한 체액 또는 구성요소의 생존력을 지속시킬 수 있다.

조립이 비가역적이지 않기 때문에, 함유된 물질은 방출될 수 있다. 예를 들어, 분자 또는 세포는 생체 내에서 구조체로부터 방출될 수 있다 (예를 들어, 구조체가 분해되면서 소분자는 확산되고 보다 큰 분자 및 세포는 방출될 수 있다).

또다른 실시태양에서, 본 발명의 물질은 신경 손상 후의 피해 및 흉터형성을 최소화하기 위한 신경보호제로서 사용된다. 펩티드-기재 구조체는 신경 조직의 복구 및 재생을 촉진한다 (예를 들어, 자가-조립 펩티드는 U.S.S.N. 10/968,790에 기재된 바와 같이 뇌 내의 병소에 적용된다). 본 발명의 물질의 스캐폴드 및/또는 개방 "직조" 구조체 내 섬유의 작은 크기는 세포 프로세스의 확장을 허용하고, 신경 조직 재생을 위해 특유한 이점을 제공하는 방식으로 영양제 및 폐기 산물의 적절한 확산을 가능하게 한다.

상처 복구를 촉진시키는 과정에서, 조성물은 최종 결과를 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라 (예를 들어, 원래 조직과 보다 유사한 결과를 생성시키는 흉터 형성의 감소), 치유에 요구되는 시간을 감소시킬 수 있다. 상기 결과는 신경 및 비-신경 조직 사이의 실질적인 차이를 고려할 때 손상된 중추신경계에 대한 적용 후에 달성된 결과를 기초로 하여 예상될 수 없는 것이다.

끝으로, 본 발명의 물질은 교차 오염을 막기 위한 "나노드레이프(nanodrape)"로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 물질은 신체 외부에 대한 코팅으로서 적용된 다음 자가-조립이 유도될 수 있다. 자가-조립 물질은 액체의 체내 이동을 중지시킴으로써 교차 오염의 가능성을 감소시킬 수 있다.

B. 유효 투여량

일반적으로, 요구되는 물질의 양은 다양한 인자, 예컨대 손상의 크기 또는 정도 (이는 다시 절개의 길이, 피해를 입은 혈관의 직경 또는 수, 화상의 정도, 궤양, 찰과상, 또는 다른 손상의 크기 및 깊이로 표현될 수 있음)에 따라 상이할 것이다. 상기 양은 예를 들어 수 마이크로리터 내지 수 밀리리터 또는 그 이상, 예를 들어, 수십 또는 수백 밀리리터일 수 있다. 물질을 전달하기 위해 사용된 장치는 상기 양에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 주사기는 보다 소량을 편리하게 전달하기 위해 사용될 수 있는 반면, 튜브 또는 압착가능한 병은 보다 많은 양에 보다 적합할 것이다. 유효량 (제제에 존재하는 스캐폴드, 그의 전구체, 또는 다른 생리활성 분자를 구분하지 않고)은 개선된 또는 요구되는 생물학적 반응을 유도하기 위해 필요한 양을 의미한다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 작용제의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 전달될 작용제, 작용제가 전달되는 부위의 성질 및 작용제가 투여되는 병태의 성질과 같은 인자에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 지혈을 가속시키기 위한 조성물의 유효량은 출혈이 시작하는 시간과 출혈이 끝날 때의 시간 사이에 손실된 혈액의 양을 차가운 식염수를 사용한 처리 후에 또는 처리하지 않은 상태에서 손실된 혈액의 양에 비해 적어도 25％ 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 또한, 지혈을 가속시키기 위한 조성물의 유효량은 가시적인 출혈을 멈추기 위해 필요한 시간을 차가운 식염수를 사용한 처리 후에 또는 처리하지 않은 상태에서 필요한 시간에 비해 적어도 25％ 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 상처 치유를 촉진시키기 위한 조성물의 유효량은 병소 크기의 소정의 감소율을 달성하기 위해 필요한 시간을 상기 처리를 수행하지 않을 경우에 필요한 시간에 비해 적어도 25％ 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 제공된 조성물의 양은 대상의 병태의 심도에 따라 상이할 수 있고, 대상에 도움이 되는 정도로 원치 않는 이동을 억제하기에 충분하여야 한다. 신체 물질은 혈액, 뇌척수액, 고름, 장액성 삼출물, 담즙, 췌액, 또는 위장관 (예를 들어, 위 또는 장), 또는 요로 내에 정상적으로 함유된 물질일 수 있다.

당업자라면 본 발명의 물질 및 기술의 사용과 관련한 상황에서 "충분량" 또는 "유효량"의 의미를 이해할 것이다. 당업자라면 또한, 본원에 기재된 물질의 설명 및 그의 부류로부터, 사용하기 위한 물질을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 처음부터, 각종 절차에서 적합한 물질 및 상기 물질의 충분량을 결정하기 위해 간단한 스크리닝 테스트를 사용할 수 있다. 예를 들어, 스크리닝 테스트는 인간에서의 사용을 예상할 수 있게 하는 동물을 포함한다. 또한, 한 스크리닝 테스트는 작은 시험용 절개, 및 보다 큰 절개 형성 전의 시험용 절개의 치료 등을 포함한다 (이 스크리닝 테스트는 일반적으로는 다른 수단을 통해서 적합한 물질을 밝혀낸 후, 충분량을 결정하는 데 바람직함). 적합한 물질을 밝혀내기 위한 다른 스크리닝 테스트는 체액 또는 피부의 것과 유사한 이온 특징을 갖는 시험용 유체를 수립하고, 상기 유체 또는 피부와 유사한 특징을 갖는 물품에 물질을 노출시키는 것을 포함한다. 시험 환경에서의 초기 사용 또는 목적 환경에서의 초기 사용을 통해, 당업자라면 특정 목적에 충분한 물질의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 본 발명에 사용된 일부 또는 모든 물질은 무독성이며, 부작용 없이 과량으로 사용할 수 있음에 또한 주목한다. 따라서, 다수의 환경, 예컨대 출혈을 억제하기 위해 절개부위를 처치하는 수술 절차, 절개 전 전 감염을 방지하기 위한 피부 표면의 처치, 또는 화상 상처의 상황 등에서, 충분히 과량인 물질의 사용, 및 필요한 경우 및 충분한 물질이 적용된 것으로 (물질의 유효 사용의 관찰을 통해) 측정된 경우의 그 과량의 물질의 제거는 용이하게 피해 없이 간단히 제거될 수 있다.

C. 투여 방법

조성물은 대상의 신체의 표면에 및/또는 힘에 의해 (예를 들어 예상치 못한 외상 또는 수술 절차)에 의해 생성된 강 내에 제공될 수 있다. 상기 방식으로, 외상성 손상, 의료 상태 (예를 들어, 출혈과 연관된 만성 또는 장기 의료 상태), 또는 수술 절차 (예를 들어, 정형외과 수술, 치과 수술, 심장 수술, 눈 수술, 또는 성형 또는 재건 수술)를 포함하여 광범위한 상황에서 신체 물질의 원치 않는 이동이 억제될 수 있다. 예를 들어, 신체 물질의 원치 않는 이동이 외상의 결과인 경우에, 대상은 부분적으로 또는 완전히 절단된 신체 부분, 열상, 찰과상, 천공 상처, 또는 화상을 가질 수 있다. 조성물은 신체의 표면에 적용되는 경우 신체 물질의 원치 않는 이동을 억제할 뿐만 아니라, 대상을 오염으로부터 보호하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 자가-조립 작용제를 피부에 적용하면 피부 또는 모발 상의 원치 않는 외래 물질의 상처 내로의 이동이 방해될 것이다. 신체 물질의 원치 않는 이동이 만성 의료 상태에 의한 것일 때, 대상은 재발하는 출혈을 경험할 수 있다. 예를 들어, 대상은 정맥류, 예를 들어 모세혈관 확장, 치질, 폐내 출혈 (예를 들어 폐암, 기관지염, 또는 세균성 또는 바이러스성 질환, 예를 들어 폐렴 또는 인플루엔자에 의한), 또는 식도 정맥류와 연관된 출혈을 경험할 수 있다. 재발성 출혈에 연관된 의료 상태는 자가-조립 펩티드 및 혈관수축제 (예를 들어, 조성물의 약 0.25-0.5％를 구성할 수 있는 페닐에프린)를 함유하는 것을 포함하여 본원에 기재된 조성물로 치료할 수 있다. 출혈이 구인두 또는 폐에서 발생하는 경우, 조성물은 계량 투여 흡입기를 통해 투여될 수 있다. 환자의 상태가 인공 환기가 필요한 정도로 악화될 경우, 조성물은 호흡기를 통해 또는 세척에 의해 투여될 수 있다.

신체 물질의 원치 않는 이동은 또한 수술 절차 동안 발생할 수 있고, 상기 절차는 대상의 신경계, 눈, 귀, 코, 입, 인두, 호흡기계, 심혈관계, 소화기계, 비뇨기계, 생식기계, 근골격계, 간, 또는 외피 내의 절개를 수반할 수 있다. 방법은 신체 물질의 이동이 의도되었는지에 상관없이 수행할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 원치 않는 이동이 발생하기 전 또는 후에 (예를 들어, 혈관의 의도적 횡절단 전에 또는 혈관의 비의도적 횡절단 후에 수술 절차 동안) 적용될 수 있다. 예를 들어, 수술 절차는 동맥류를 복구하기 위해, 뇌 내의 출혈을 방지하기 위해, 식도 정맥류를 치료하기 위해, 궤양을 치료하기 위해 또는 위 내용물 또는 장 내용물의 손실 (예를 들어 팽창 또는 파열된 충수로부터)을 억제하기 위해 수행될 수 있다. 수술 절차는 대상의 장의 일부 절제를 수반할 수 있다. 자가-조립 물질을 포함하는 조성물을 사용하여 수행할 수 있는 다른 시술은 동맥조영술, 심장 도관술, 스텐트의 삽입, 자연 분만 또는 제왕절개에 의한 분만, 자궁절제술, 장기 이식, 관절 치환, 또는 추간판의 절제를 포함한다. 상기 시술은 대표적인 것이다. 수술 절차는 내시경 또는 복강경의 도움으로 수행될 수 있고, 조성물은 독립적으로 또는 상기 장치 내에 위치하고 대상의 조직 상에 방출하기 위한 통로에 의해 먼 단부에 연결된 챔버로부터 전달될 수 있다. 환자가 궤양을 가진 경우, 궤양은 식도, 위, 십이지장, 당뇨병성, 또는 욕창성 궤양일 수 있다. 보다 일반적으로, 조성물은 피부의 임의의 파열된 영역에 적용될 수 있고, 본원에 기재된 임의의 방법은 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다.

자가-조립 펩티드 나노섬유 스캐폴드 (SAPNS)는 수술 부위에 대해 투명한 환경을 제공할 수 있고, 또한 생성된 액체 및 겔 혼합물을 통한 수술을 가능하게 하는 광학상 투명한 액체를 생성시킬 수 있다. 수술 부위는 종종 혈액 및 수술 동안 발생하는 파편으로 흐려지게 된다. 추가로, 수술 부위로부터 파편을 제거하는 것은 대체로 상기 부위를 식염수로 관주하는 것을 필요로 한다. 식염수는 단지 일시적인 용액이고, 수술 부위를 깨끗하게 유지하기 위해 연속적으로 적용될 필요가 있다. 이것은 몇 가지 문제, 즉 존재하는 임의의 오염이 쉽게 확산되고; 작은 개방부는 관주와 수술의 교대 수행을 필요로 하고, 장 수술 동안 식염수의 사용은 수술후 합병증을 야기하는 대량 감염을 야기할 수 있다는 문제를 제시한다. 생물학적 차단을 위한 SAPNS의 사용은 내시경 및 개방 수술 절차에서 수술후 합병증을 감소시킬 것이다. 효능은 뇌, 척수, 위장관, 간, 근육, 동맥 및 정맥 상에서 증명되었다.

예를 들어, 부분 절제는 현재 다음과 같이 수행된다. 외과의는 전암성 영역을 제거하기 위해 장의 부분 절제를 수행한다. 절개를 수행하고, 장을 복강으로부터 부드럽게 들어올려 환자 옆의 테이블에 놓는다. 손상된 영역을 절제하고, 장의 두 말단을 함께 결찰시킨다. 장을 체내에 다시 넣기 전에, 장의 상부 말단에 결장조루용 주머니를 연결시키고, 수술 부위를 소독한다. 장을 복부에 넣고, 다시 봉합한다. 누출 또는 출혈이 확실히 없게 하기 위해 복부에 배출관을 삽입한다. 이에 대조적으로, 자가-조립 펩티드 물질을 사용하여, 부분 절제를 다음과 같이 수행한다. 의사는 복부를 개방하고, 장의 손상 부위를 확인한다. 이를 복강의 나머지로부터 고립시키기 위해 복강 내로 부어지는 추가의 액체를 사용하여 고립시킨다. 외과의는 액체에 의해 형성된 겔을 통해서 장에 도달하여 이를 절제한다. 두 말단을 함께 결찰시키고, 영역을 임의의 색상 변화에 대해 검사한다. 겔은 또한 위액 또는 세균의 임의의 누출이 있을 경우 청색으로 변화되는 지시 염색약을 가질 수 있다. 모든 청색 물질은 흡인으로 제거된다. 약간 더 많은 물질을 복구 영역 주위에 분무하고 복부를 봉합한다.

일부 경우, 본원에 기재된 물질은 흉터 치료에 유용할 수 있다. 자가-조립 물질의 적용이 중추신경계 (CNS)에서 흉터 형성을 차단하는 데 사용될 수 있다는 실험이 증명되어 있다. 병소 부위에 대한 본 발명의 물질의 투여는 흉터의 안정한 형성을 차단하고, 이는 그 부위를 통한 재생을 허용할 수 있다. 중추신경계 (CNS)에서 발달하는 흉터의 제거는 신경돌기가 손상 부위를 거쳐 성장하는 것을 허용한다.

일부 경우, 본 발명의 물질은 킬레이트화-향상 상처 치유를 위한 킬레이트화 금속을 포함할 수 있다: 본 발명의 물질은 철과 같은 킬레이터를 한 부위에 전달하기 위해 사용될 수 있고, 이로써 그것은 기저막을 재건하기 위해 국소 환경에서 신체에 의해 사용될 수 있다. 예를 들어, 충분한 철을 함유하지 않은 조직에서, 철의 안정한 형태로의 전달은 조직의 치유 및 재건을 도울 것이다. 일부 경우, 킬레이트화 금속을 포함한 물질은 염증을 감소시키거나 예방할 수 있다. 일부 실시태양에서는, 생체 내 또는 시험관 내에서 매트릭스의 조립체에 의한 입체 장애가 거의 또는 전혀 존재하지 않도록 시스테인 또는 시스테인-유사 잔기와 회합된 금속이 본 발명의 물질에 혼입될 수 있다.

본원에 기재된 물질은 수술을 수행하기 위한 청결한 국소 환경을 생성시키고; 구조체를 고립시켜 오염물의 이동을 방해하고; 수술 절차를 위한 구조체, 즉 장을 팽창시키고; 누출될 수 있는, 제거되는 구조체, 즉 충수를 감싸고, 신체에 천공하고; 불결한 환경에서의 수술을 가능하게 하고; 임의의 누출을 포함하는 수술 전에 장기를 감싸기 위한 스코프 시술과 사용되고; 복부 수술 동안 부착을 방지하기 위한 장벽을 생성시키기 위해 사용되고; 스코프와 스코프 삽입 지점 사이에 밀봉을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 수술 동안의 이점은, 물질이 광학상 투명하고, 실온에서 반감기가 길고, 그것을 통해 수술할 수 있고, 준비 시간을 단축시키고, 스폰지 계수 필요성이 없고, 수술 부위에서 각 구조체를 고립시키고, 수술실 청소 시간을 단축시키고, 수술 시간을 단축시키고, 다른 관주제에 의해 야기되는 교차 오염을 감소시키거나 제거하고, 물질이 생체적합성이고, 붕괴 산물이 천연물이고, 신체에 의해 흡수된다는 것이다. 본 발명의 물질은 조작이 용이하고, 필요한 위치에 주사될 수 있고, 포도구균(Staphylococcus) 감염을 제거하고, 외과 수술용 일회용 종이의 비용을 감소시킬 수 있고, 본 발명의 물질을 시술 후에 멸균을 위해 끓여 스팀을 생성시킬 수 있기 때문에 생물학적으로 위험한 백을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 물질은 투명하므로, 수술 부위가 혈액과 분리되어 외과의가 보다 신속하게 수술할 수 있도록 할 수 있다. 출혈을 제어하기 위한 상처 충전제의 제거는 복잡한 경우에서 수술 시간을 50％나 감소시킬 수 있다. 2차 감염에 의한 수술후 감염은 본 발명의 물질이 수술 동안 및 후에 상처를 코팅하여 외래 물체로부터 오염을 감소시킬 수 있기 때문에 본 발명의 물질의 사용에 의해 감소시킬 수 있다. 수술후 관리는 입자형 물질의 복부 또는 흉강 내의 확산을 늦춤으로써 배출에 의한 감염을 감소시키기 위해 본 발명의 물질을 사용할 수 있다.

조성물은 임의의 시간에 적용 부위 (예를 들어, 출혈 혈관)로부터 제거될 수 있지만, 내과의는 지혈 촉진이라는 초기 목적이 달성된 후에도 상처 치유를 촉진하기 위해 그 부위에 이들을 계속 유지하도록 할 수 있다.

조성물이 자가-조립 펩티드를 포함하는 경우에, 상기 펩티드는 신체에 의해 흡수될 수 있는 천연 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 조성물은 조작이 어렵지 않고, 필요에 따라 쉽게 분배할 수 있다. 그의 특징 (예를 들어, 강성)은 그 내부 구성요소의 농도를 변경시킴으로써 (예를 들어, 주어진 조성물 내의 자가-조립 펩티드의 농도를 변경시킴으로써) 쉽게 변경시킬 수 있다. 생성되는 조립된 구조체는 그 아래의 조직에 대한 시야를 유의하게 손상시키기 않고 시술이 수행될 수 있기 전에 제거될 필요가 없다. 예를 들어, 내과의는 본원에 기재된 조성물을 사용하여 그 부위에서 치료된 화상 또는 다른 표면 외상을 평가할 수 있다. 수술실에서, 외과의는 본 발명의 물질을 통해 초기 절개를 수행할 수 있고, 조성물이 또한 적용될 수 있는 내부 부위에서 표준 장비, 예컨대 메스 및 클램프, 또는 보다 현대화된 수단, 예컨대 레이저를 사용하여 수술을 계속할 수 있다. 조성물의 사용이 환자에게 수술 준비를 시키는 데 필요한 시간을 감소시킬 수 있기 때문에, 다른 이점도 적절한 시기에 실현될 수 있다. 조성물이 절개 부위 부근에서 적용되어 감염 물질에 대해 보호하기 위해 코팅을 형성할 수 있기 때문에, 환자의 피부를 면도하고, 드레이프를 덮고, 소독제를 도포할 필요성이 적어진다.

조립된 스캐폴드의 구조 완전성을 고려하여, 스캐폴드는 필요한 경우 이들이 형성된 영역으로부터 제거될 수 있다. 따라서, 조립된 스캐폴드는 예를 들어 흡인에 의해 또는 겸자와 같은 기구로 들어올리거나, 또는 면봉 또는 거즈로 닦아 제거될 수 있다. 예를 들어, 스캐폴드는 지혈이 완료된 후에 또는 상처 세정 과정에서 제거될 수 있다. 현재까지의 연구를 기초로 할 때, 스캐폴드 또는 그의 대부분이 아래에 존재하는 조직을 손상시키지 않으면서 제거될 수 있다. 조립된 스캐폴드가 생체 외에서 형성될 경우, 이들은 몰드로부터 제거되어 후속적으로 사용될 수 있다 (예를 들어, 조직 또는 조직 공극에 이식됨). 조성물은 추후 폐기 또는 청소를 필요로 하는 물질 (예를 들어, 수술용 드레이프, 스폰지, 및 다른 생체 유해물)의 양을 감소시켜야 한다.

"나노드레이프"는 예를 들어 환자 또는 외과적 절개 부근의 영역에 분무하거나 코팅함으로써 환자에게 직접 적용하여 감염을 억제함으로써 전통적인 종이 또는 천 드레이프를 대체하기 위해 사용될 수 있다. 현재 환자는 수술 테이블에 위치시킨 후 면도, 세정, 소독 및 드레이프로 덮어 수술 준비를 하게 된다. 이어서, 살균제 및 테이프를 수술이 수행되는 영역에 적용한다. 자가-조립 조성물은 가온 액체를 그것이 얇은 제2 피부로 자가-조립되는 신체 상에 분무함으로서 드레이프 대신에 적용될 수 있다. 상기 물질은 크기가 맞을 수 있는 임의의 세균보다 공극 크기가 작고, 따라서 임의의 공기중 오염물로부터 보호하며, 1 밀리미터 두께의 물질은 약한 살균제를 함유할 수 있기 때문에, 제2 피부 같은 신체에 점착한다. 본 발명의 물질은 또한 건조되어 버리지 않도록 피부에 대한 수화 성분을 가질 수 있다. 본 발명의 물질은 신체에 의해 파괴될 것이기 때문에 이들이 상처 부위로 들어가는 것에 대한 염려는 없다. 본 발명의 물질이 수술 후 모두 세척 제거되었는지를 측정하기 쉽도록 하기 위해서 착색제를 첨가할 수 있다.

스캐폴드 (예를 들어, 나노스케일 구조화 물질)는 대상에게 스캐폴드의 전구체를, (예를 들어, 신체 물질의 이동 또는 누출을 제어하거나, 상처를 보호하거나, 또는 조직 복구를 촉진하기 위해) 스캐폴드가 요구되는 위치, 또는 그 부근에 도입함으로써 제공될 수 있다. 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)는 전구체가 유효량으로 표적화 영역에 도달하도록 표적화 영역 (예를 들어, 출혈 혈관, 소화관의 발병 부분, 또는 화상을 입은 피부의 영역)에 충분히 근접한 위치에 제공될 때의 위치 부근에 제공된다. 균질 또는 불균질일 수 있는 전구체 (예를 들어, 한 종류의 자가-조립 펩티드 또는 2 이상의 상이한 상기 펩티드의 혼합물을 적용할 수 있음)가 조성물 내에 포함될 수 있고, 생리학적 조건과 접촉시에 조립되어 스캐폴드 (예를 들어, 나노스케일 구조화 물질)를 형성한다. 따라서, 전구체는 계내에서 (즉, 투여 부위의 또는 투여 부위 근처의 대상의 신체 내에서) 조립될 수 있다.

나노스케일 구조화 물질은 계내에 존재하는 추가의 구성요소 (예를 들어, 이온)를 포함할 수 있거나, 그의 조립체가 포함할 수 있다. 따라서, 전구체, 예컨대 자가-조립 펩티드는 실질적으로 이온이 존재하지 않는 (예를 들어, 실질적으로 1가 양이온이 존재하지 않는) 용액에 적용되고 자가-조립되어 신체 내 (예를 들어, 신체 물질, 예컨대 혈액, 위장관 내용물 등의 내)의 상기 이온과 접촉할 때 거시적 구조체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 전구체를 함유하는 용액은 위 또는 장의 천공 부위 또는 외과적 절개가 수행되었거나 수행될 부위 또는 그 부근에 적용될 수 있다.

스캐폴드는 또한 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)가 조성물을 표적화 영역 (예를 들어, 수술 절차를 위해 절개되는 부위)에 도입하기 전에 조립될 수 있기 때문에 겔의 형태로 제공될 수 있다. 조립된 구조체는 임의의 편리한 형태를 취할 수 있다.

스캐폴드는 또한 건조 분말의 형태로 전구체를 제공함으로써 제공될 수 있다. "건조" 분말은 비교적 낮은 액체 함량 (예를 들어, 그 안의 입자가 쉽게 분산가능할 정도로 충분히 낮은)을 가질 것이다. 건조 분말 형태로 제공되는 자가-조립 펩티드는 1가 양이온을 포함하는 체액과 접촉할 때 조립될 것이고, 상기 이온을 포함하는 용액은 스캐폴드의 형성 속도 또는 그의 강성을 변경시키기 위해 필요할 경우 첨가될 수 있다. 자가-조립 펩티드는 에멀젼으로서 제공되거나, 상기 기재된 바와 같이, 수술 스폰지가 현재 사용되는 방식과 유사한 방식으로 체강 또는 상처 부위 내로 삽입될 수 있는 예비형성된 형태로 성형될 수 있다. 필요한 경우, 결합제가 건조 분말에 첨가된 후, 목적하는 형태로 형성될 수 있다. 스캐폴드가 조립되는 정확한 방식 (예를 들어, 전구체를 함유하는 액체 제제를 신체와 접촉시키거나 또는 건조 분말을 이온-함유 용액과 생체 외에서 접촉시킴으로써)에 무관하게, 형성된 스캐폴드는 목적하는 형태를 취할 수 있다. 스캐폴드가 혈관의 내강을 채우도록 하는 크기 및 형태인 경우에, 스캐폴드는 혈관 플러그로서 사용될 수 있다.

대상이 원치 않는 사건을 경험하기 전에 (예를 들어, 손상이 발생하기 전에 또는 출혈이 시작되기 전에) 예방적 조치를 실시할 수 있다. 따라서, 투여 부위는 잠재적인 이동 또는 잠재적인 누출 부위일 수 있고, 상기 이동 또는 누출이 발생할 경우 이를 방지하거나 최소화하기 위해 투여될 수 있다. 치료 시술 또는 처치의 상황에 사용될 때, 조성물은 병태 (예를 들어, 상태, 증후군, 질환, 또는 그의 징후, 증상, 또는 소견)의 진행을 역전시키거나 완화시키거나 억제할 수 있다. 대상을 치료하는 방법은 일반적으로 대상이 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 확인된 후에 실시되고, 예방 또는 치료를 위해 최선으로 본원에 기재된 임의의 방법은 적용가능한 대상을 확인하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 조성물은 표피 내 또는 표피로부터의 이동을 포함하여 대상에서 신체 물질의 이동을 억제하기 위해 사용될 수 있으므로, 조성물은 수술 시행의 상황에서 사용될 수 있고, 수술을 시행하거나 수술 부위를 생성시키기 위한 새로운 방법으로서 설명될 수 있다. 수술과 관련하여 수행되는지에 상관없이 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계 및 원치 않는 이동이 발생하였거나 발생할 것으로 예상되는 부위에 또는 그 부근에 나노스케일 구조화 물질, 또는 그의 전구체를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 수술 절차를 이제 진행할 환자를 확인하고, 자가-조립 펩티드 및 혈관수축제, 착색제, 또는 국소 마취제를 포함하는 생체적합성 조성물을 절개 또는 다른 침습성 처치를 시행할 예정이거나 시행한 부위에 제공할 수 있다. 영향받는 신체 물질은 체액, 예컨대 혈액 또는 혈액 생성물, 장액성 삼출물 (일반적으로 투명한 또는 호박색의 유체로 보이는, 주로 혈장으로 이루어진 염증-관련 삼출물), 고름, 위액, 소변, 담즙, 뇌척수액 (CSF), 췌액 등일 수 있다. 신체 물질은 점성의 슬러지-유사 또는 반-고체일 수 있지만, 일반적으로 흐르거나 이동하는 능력을 나타낼 것이다. 상기한 성질의 물질은 위장관의 내용물을 포함한다. 조성물은 투여 후에 (예를 들어, 지혈이 달성된 후 또는 장 수술이 완료된 후에) 제거될 수 있거나 또는 그 부위에 유지될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 수술 동안 지혈을 가속시키거나 장 내용물의 이동을 억제하기 위해 적용될 수 있고, 일부의 또는 모든 스캐폴드는 수술이 완료된 후 제자리에 유지될 수 있다. 이것은 스폰지 및 봉합 전에 제거되어야 하는 다른 물질을 사용하는 것에 비해 상당한 이점을 제공한다. 조성물은 다양한 방식으로 (예를 들어 닦아내기 또는 흡인에 의해) 제거될 수 있다.

또한, 조성물은 아래에 놓인 영역 (예를 들어, 화상을 입거나 달리 손상된 피부 또는 다른 조직의 영역)을 차폐하기 위해 적용될 수 있고, 따라서 오염물 (예를 들어, 외래 물질)이 상기 영역과 접촉하는 것을 방지하는 것을 도울 수 있다 (즉, 조성물은 장벽 또는 차폐물로서 사용될 수 있다). 내과의 또는 다른 건강관리 제공자는 본 발명의 물질을 통해 상처를 조사할 수 있고, 외과의는 본 발명의 물질이 그 자리에 유지된 상태에서 상기 물질을 통해 수술할 수 있다. 시술 동안 본 발명의 물질 위에 존재하는 오염물은 상기 물질을 제거함으로써 제거될 수 있다.

조성물은 근치 치료 전에 (예를 들어, 희생자가 병원에 이송되기를 기다리는 동안 또는 이송 동안) 상처를 안정화시키기 위해 투여될 수 있다. 조성물은 수술이 최적 멸균 미만의 조건에서 (예를 들어, 야전 병원에서 또는 무균 수술실에 대한 접근이 제한된 지역에서) 수행되는 경우에 유사하게 유용하다. 조성물 및 방법은 이와 같은 상황에서 오염 가능성을 유의하게 감소시킬 잠재성이 있다.

자가-조립 펩티드 물질은 또한 시술이 시행되는 국소 영역에 마취제와 함께 국소 적용될 수 있고, 수술 동안 장기의 이동을 감소시키기 위해 보다 높은 농도로 적용될 수 있다. 이것은 전체적인 마취제 부하를 감소시켜 보다 고령의 환자에게서 인식 저하를 감소시킬 수 있다. 외과의가 수술하는 조직 또는 피부 상에 얇은 층을 분무할 수 있다. 이는 별개로 또는 특정 장기에 대한 특정 마취제 투여와 함께 적용될 수 있다. 피부는 장과 상이한 수용체를 갖고, 특정 마취제가 각각의 장기에 대해 요구된다. 장은 수술 동안 움직임을 중지시킬 필요가 있고, 혈액 및 혈관 수축은 일정하게 유지될 필요가 있다.

출혈의 치료 및 예방: 극단적이거나 즉각적으로 생명을 위협할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는, 바람직하지 않은 출혈을 겪을 위험성이 증가된 임의의 개체는 본원에 기재된 조성물로 치료될 수 있다. 상기 개체는 혈액 응고 질환, 예컨대 혈우병이 있는 개체, 항응고 요법을 받는 환자, 재발성 코피로 고통받는 환자, 및 수술, 특히 대수술 또는 동맥에 접근하는 것을 동반하는 시술을 받는 개체를 포함한다. 수술 또는 시술은 신경계, 눈, 귀, 코, 입, 인두, 호흡기계, 심혈관계, 소화기계, 비뇨기계, 근골격계, 외피 (피부)계, 또는 생식기계 상의 수술일 수 있고, 이로 제한되지 않는다. 조성물이 사용될 수 있는 수술 및 시술의 구체적인 예는 동맥조영술, 심장혈관조영술, 심장 도관술, 산과적 열상의 복구, 관상 동맥 폐쇄의 제거, 스텐트의 삽입, 제왕절개, 자궁절제술, 골절의 경감, 관상 동맥 우회로 이식술, 담낭절제술, 장기 이식, 인공 관절 (예를 들어, 무릎, 엉덩이, 발목, 어깨) 치환, 충수절제술, 추간판 절제 또는 파괴, 대장의 부분 절제, 유방절제술, 또는 전립선절제술을 포함한다.

사고 희생자, 전투에 참가한 개인, 및 출산한 여성도 유의한 혈액 손실을 경험할 위험이 존재한다. 조성물은 지혈을 가속시키기 위해 산과 출혈 부위 (예를 들어 자궁, 질, 또는 이웃 조직 내)에 적용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 태반 열상에 적용되거나 또는 출혈을 제어하기 위해 자궁을 채우기 위해 사용될 수 있다. 다른 적응증과 마찬가지로, 생식관에 적용되는 조성물은 제거되거나 제자리에 남겨질 수 있다. 자연적인 출혈, 동맥류 파열, 식도 정맥류, 위 궤양, 장의 상부 부분의 궤양 (예를 들어, 십이지장 궤양)도 상당한 출혈이 발생할 수 있는 의료적 병태이고, 이를 갖고 있는 개체도 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다.

정확한 출혈원은 상이할 수 있고, 동맥 또는 정맥계의 임의의 혈관 (예를 들어, 동맥, 세동맥, 모세혈관 또는 모세혈관계, 세정맥, 또는 정맥)일 수 있다. 혈관의 크기는 큰 것 (예를 들어, 조성물은 대동맥, 장골 또는 대퇴 동맥, 또는 문맥으로부터의 출혈을 억제할 수 있음)에서부터 작은 것 (예를 들어, 모세혈관)까지 다양할 수 있고, 혈관은 신체의 임의의 위치 (예를 들어, 고형 장기, 예컨대 간, 위, 장, 피부, 근육, 뼈, 폐, 또는 생식기계)에 위치할 수 있다.

혈액 응고에 정상적으로 필요한 시간은 응고 인자 및/또는 혈소판의 혈장 수준이 낮을 때 또는 개체가 항응고제 (예를 들어, 와파린 또는 헤파린)를 투여받은 경우에 길어질 수 있다. 출혈은 종종 혈관 완전성에 대해 최소 피해보다 더 큰 피해가 존재할 때 평균 응고 시간보다 상당히 더 긴 시간 동안 지속된다. 연구를 기초로 할 때, 조성물은 평균 혈액 응고 시간보다 짧은 시간 내에, 적어도 일부 환자에서는 훨씬 더 짧은 시간 내에 지혈을 야기할 것으로 예상된다. 조성물이 임의의 주어진 시간 내에 지혈을 달성하는 것으로 제한되지 않지만 (영역을 오염으로부터 보호하거나 조직 치유를 촉진하는 것과 같은 용도는 상기 기능과 무관함), 조성물은 투여한 지 5초 이내에 출혈 대상에게 도움을 줄 수 있다. 다른 조성물은 투여한 지 약 10, 15, 또는 20초 내에 효과를 발휘할 수 있다. 유효 기간은 절대적인 시간 이외의 다른 방식으로 특성화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 지혈을 달성하기 위한 시간을 얼음으로 냉각한 식염수가 적용될 때 필요한 시간에 비해 25％ 내지 50％; 50％ 내지 75％; 또는 75％ 내지 100％까지 감소시킬 수 있다. 지혈을 달성하기 위한 시간은 얼음으로 냉각한 식염수가 적용될 때 필요한 시간에 비해 약 2배, 3배, 4배 또는 5배까지 감소시킬 수 있다.

펩티드 농도는 혈관의 직경, 손상된 정도, 및 혈액이 빠져나가는 (또는 손상시에 빠져나가는) 힘과 같은 변수를 참고로 하여 선택할 수 있다. 보다 높은 펩티드 농도가 주 혈관 (예를 들어, 대동맥, 완두, 경동맥, 쇄골하, 복강, 상장간막, 신장, 장골, 대퇴, 또는 슬와 동맥)으로부터 지혈을 촉진시키기 위해 바람직할 것이다. 유용한 농도는 약 0.1-10％ (예를 들어, 1-10％; 0.5-5％; 1-4％; 0.1-2％; 0.1-3％; 0.1-4％; 0.1-5％; 및 1-8％ (예를 들어, 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 또는 7％)일 수 있다. 임의의 상기 언급된 범위 내의 임의의 부분 범위, 또는 임의의 특정 값이 사용될 수 있다. 임의의 상기 언급된 농도는 또한 본원에 기재된 다른 적응증에 사용될 수 있다.

주지하는 바와 같이, 출혈은 임의의 매우 많은 상이한 원인에 의해 발생할 수 있고, 내부 또는 외부 출혈일 수 있다. 조성물은 원인 또는 원인의 특성에 무관하게 (예를 들어, 질환 진행 과정 또는 의도적 또는 우발적 외상에 의해 야기되는지에 상관없이) 적용될 수 있다. 조성물은 한정된 공간에서 (예를 들어, 속이 빈 장기 내에서) 또는 신체의 표면이나 그 근처에서 지혈을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 부분적으로 또는 완전히 절단된 신체 부분, 예컨대 사지 또는 손·발가락에 적용될 수 있다. 이 경우에, 조성물은 다수의 기능을 수행할 수 있는데, 지혈을 촉진시킬 뿐만 아니라, 상처난 조직을 오염물로부터 보호하고 조직 치유를 촉진시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 조성물은 상처에 적용되어, 지혈을 달성하기에 충분한 시간 동안 및 혈액 응고가 일어나는 동안 그 부위에 유지된 후, 제거될 수 있다. 펩티드 겔에 부착된 오염 물질, 예컨대 미립자 및 감염 물질은 그와 함께 제거될 것이다. 이어서, 멸균 드레싱을 적용할 수 있다. 물론, 조성물은 지혈이 달성된 후나 지혈 가속화가 필요하지 않은 상황에서도 상처를 세정하거나, 오염을 방지하거나, 또는 조직 치유를 촉진시킬 목적으로 적용될 수 있다.

코피를 치료하기 위해 사용될 때, 조성물은 적절한 콧구멍 내에 삽입되고, 출혈이 진정될 때까지 그 자리에 유지될 수 있다. 조성물은 흡인 (예를 들어, 점안액 또는 주사기를 사용)에 의해 쉽게 제거될 수 있거나 또는 간단히 코를 푸는 것을 포함하는 다른 물리적인 수단에 의해 제거될 수 있다.

조성물은 또한 상처 상에 유지될 수 있고, 드레싱은 조성물 상에 적용될 수 있다. 조성물 자체는 쉽게 제거되기 때문에, 드레싱 아래에 조성물이 존재하면 드레싱이 피해를 입은 조직에 점착되는 것을 방지하는 것을 도울 수 있다. 필요한 경우, 투명한 부분을 갖는 붕대가 사용될 수 있고, 이에 의해 손상된 부위는 붕대의 투명한 부분 및 그 아래의 펩티드 구조를 통해 볼 수 있게 된다. 이 때문에, 내과의는 드레싱을 제거하지 않고 치유 진행 과정을 모니터링할 수 있다. 변형 붕대를 아래에서 상세히 설명하고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

많은 의료 시술은 유의한 출혈이 뒤따를 수 있는 혈관 천공을 포함한다. 자가-조립 펩티드 조성물은 예를 들어 혈관을 천공하기 위해 사용된 기구를 회수하는 동안 천자된 혈관의 벽에 적용될 수 있다. 자가-조립 펩티드로 형성된 혈관 플러그는 미국 특허 5,192,302; 5,222,974; 5,645,565; 및 6,663,655에 기재된 바와 같은 기존의 혈관 플러그 및 장치에 대한 대체물을 제공한다. 혈관 플러그는 계내에 (예를 들어, 혈관 천공의 부위에) 형성될 수 있거나, 예비형성되어 부위에 적용될 수 있다.

보다 일반적으로, 나노구조화 물질 또는 그의 전구체 (예를 들어, 자가-조립 펩티드)를 포함하는 조성물은 조직을 통한 임의의 통로를 밀봉하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 나노스케일 구조화 물질 (예를 들어, 자가-조립 양친화성 펩티드)을 포함하는 조성물을 통로의 한 말단 또는 양 말단에 또는 그의 내부에 적용함으로써 조직을 통한 통로를 밀봉하는 방법을 포함한다. 조직은 예를 들어 혈관의 벽, 장기의 벽, 피하 조직, 또는 지방 조직일 수 있다. 통로 밀봉은 지혈을 유도할 수 있다. 또한, 통로는 누공 (즉, 2개의 장기 또는 신체 구조체 사이 또는 장기 또는 구조체와 외부 세계 사이의 비정상적인 연결)일 수 있다. 필요한 경우, 외과의는 관형 구조체, 예컨대 장 또는 혈관의 내부에 조성물을 적용하고, 겔 내에서 장 또는 혈관을 절제하여 결찰시키고, 구조체의 연속성을 회복시키고 그 영역에 혈액 또는 다른 신체 물질을 재관류시키기 위해 겔을 구조체의 내부로부터 제거할 수 있다.

외과적 용도를 위해, 상처 또는 수술 부위의 임의의 부분을 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물로 채울 수 있다. 상기 방안은 수술 동안 편리하게 수행되기 때문에 상처 충전 대신에 사용될 수 있다. 조성물은 생체적합성 및 생분해성 물질을 함유하기 때문에, 그 자리에 유지될 수 있고, 이에 의해 시술 종료시에 제거할 필요가 없고, 이러한 목적을 위한 후속 수술을 시행할 필요가 없다. 생분해성 물질은 또는 대상의 신체 또는 세포 내에서 (예를 들어, 생리학적 조건 하에서의 가수분해에 의해 또는 천연 생물학적 과정, 예컨대 신체 내 또는 세포 내에 존재하는 효소의 작용에 의해) 물리적으로 및/또는 화학적으로 분해되어, 대사될 수 있고, 임의로 재사용되고/거나 분비되거나 달리 처리될 수 있는 보다 작은 화학물질 종을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 생분해성 화합물은 생체적합성이다.

궤양 또는 혈관형성이상의 결과로서 발생할 수 있는 위장관 출혈은 치료하지 않을 경우 치명적일 수 있는, 비교적 흔하고 심각한 병태이다. 출혈 식도 정맥류, 및 출혈 위 또는 십이지장 궤양은 특히 심각할 수 있다. 많은 내시경 치료 방안, 예컨대 경화제의 주사, 기계적 지혈 장치의 부착, 및 접촉식 전기소작 기술이 지혈을 달성하기 위해 개발되었다. 조성물은 궤양, 또는 식도, 위, 소장 또는 대장의 출혈 부위에 또는 그 부근에 적용될 수 있다. 대장의 먼 부위, 직장, 또는 항문의 출혈 (예를 들어, 치질)도 상기 방식으로 치료될 수 있다.

동맥류의 파열은 매우 빠르게 치명적인 결과를 보이는 비극적인 사건을 야기할 수 있다. 파열된 대동맥 동맥류는 신속한 의료적 처치에도 불구하고 사혈을 빠르게 야기할 수 있다. 파열된 두개 내 동맥류는 종종 심각한 결과를 야기한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 다른 원인에 의한 출혈을 치료하기 위해 사용되는 방식 (예를 들어, 자가-조립 전구체 또는 예비형성된 구조체를 출혈 부위에 적용함으로써)과 본질적으로 유사한 방법으로 파열된 동맥류로부터의 출혈을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 동맥류 파열의 심각한 결과를 고려하여, 외과적 복구가 종종 시도된다. 조성물은 임의의 의도된 복구의 상황에 (예를 들어, (예를 들어, 이식편 및/또는 스텐트의 도입을 사용한) 개방 수술 또는 혈관내 복구 동안) 적용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 방법은 나노스케일 구조화 물질 또는 그의 전구체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물)을 동맥류 내로 (예를 들어, 동맥류낭 내로) 도입함으로써 동맥류를 치료하는 것을 포함한다. 임의의 출혈을 보다 잘 제어할 수 있게 되면, 동맥류는 임의의 적합한 기술을 이용하여 복구될 수 있다. 동맥류낭 내의 펩티드 구조체의 존재는 상기 다른 시술 전 또는 동안 누출 또는 파열 가능성을 감소시킨다. 스캐폴드는 제자리에 유지될 수 있다.

뇌척수액 (CSF)의 이동 또는 누출 억제: 경막은 뇌 및 척수를 덮고, 두개골의 내부면 안에 덧붙여진, 최외부의 질긴 섬유상 막이다. CSF의 누출은 마취제를 경막외 공간에 투여하는 과정에서 경막이 우발적인 관통을 포함하여 관통되는, 손상, 수술, 또는 다른 시술 후의 심각한 합병증이다. 상기 누출은 심각한 후유증, 예컨대 심한 두통, 감염, 및 수막염을 야기할 수 있다. 조성물은 CSF의 원치 않는 이동 또는 누출 부위에 또는 그 부근에 적용한 후에 그를 필요로 하는 대상에서 CSF의 이동 또는 누출을 억제할 수 있다. 조성물은 CSF의 절개 부위로부터의 누출 방지를 돕기 위해 경막 수술 후에 봉합물 상에 적용될 수 있다. 또한, 조성물은 체액의 고막으로부터의 이동 또는 누출을 억제하기 위해 사용될 수 있다.

위장관 내용물의 누출 억제: 조성물은 위장관 내용물의 이동을 억제할 수 있다. 예를 들어, 구조체는 위 또는 장 천공 후에 또는 수술 동안 위장관 내용물의 누출을 방지할 수 있다 (실시예 4 참조). 구조체는 상기 신체 물질을 고립시키고 그의 복강 내로의 확산을 억제하여, 오염 및 후속적인 화학적 복막염 및/또는 감염 위험을 최소화하기 위해 사용될 수 있다. 주로 염산, 뮤신, 및 효소, 예컨대 펩신 및 리파제로 이루어진 위선의 소화 분비액을 포함하는 위 내용물은 복강 내로 방출될 경우 손상 및/또는 감염을 야기할 수 있다. 장 내용물의 복강 내로의 방출은 장 수술 동안 자주 발생하는 사건이고, 장 천공 또는 파열된 충수 환자에서도 발생할 수 있다. 조성물은 위장관 내용물의 복강 내로의 누출을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 이동 부위는 질환 진행 과정 또는 외과적 절개에 의해 야기되는 위 또는 장 피해 부위일 수 있다. 조성물은 소화기계 (예를 들어, 위, 또는 소장 또는 대장)의 임의의 장기의 외부에 적용될 수 있거나 또는 그 내부로 주사되거나 도입될 수 있다. 조성물은 장의 일부를 절제하는 과정에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 지점에서 제2 지점까지 이어지는 장의 일부를 본 발명의 조성물로 채우고, 제1 지점과 제2 지점 사이에 놓인 장의 일부를 절제할 수 있다.

관련 방법에서, 복강 내로 방출된 장 내용물을 제거하기 위해 조성물을 사용할 수 있다. 이 방법은 액체 조성물을 방출된 장 내용물에 적용하고, 액체 조성물을 상 전이시킨 후, 겔-유사 또는 반-고체 조성물을 제거하는 것을 포함한다. 상기 단계는 외과의가 복강으로부터 제거된 장 내용물의 양에 만족할 때까지 1회 이상 반복될 수 있다.

유사하게, 다른 내부 장기 (예를 들어, 담낭계 또는 비뇨기계의 장기)의 내용물 이동을 억제할 수 있다. 예를 들어, 조성물의 상기 부위에 대한 적용 및 후속적인 제거에 의해 담즙, 췌액 (즉, 소화 효소를 함유하는 췌장의 외분비 부분의 분비액) 또는 소변의 이동을 억제하고/하거나 담즙, 췌액, 또는 소변이 방출된 영역에서 오염을 제거하거나 청결하게 할 수 있다. 따라서, 이 방법은 장, 담낭계 및/또는 비뇨기계 결함을 복구 또는 치료하기 위한 수술에 대한 넓은 적용 범위를 갖는다.

상처 치유: 연구는 또한 조성물이 특히 상피층 또는 근육의 치유를 향상시키는 능력을 갖고, 따라서 조직 피해 부위를 치료하기 위해 투여될 수 있음을 보여준다. 예를 들어, 자가-조립 펩티드를 포함하는 조성물을 조직 피해 부위에 적용할 수 있다. 조성물은 조직 복구 속도를 증가시키고 흉터 조직의 형성을 억제하는 것으로 보인다. 조성물은 급성 또는 만성 상처 치유를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 임의의 방식으로 상처 입은 (예를 들어, 열상 또는 화상을 입은) 피부 및 당뇨병성 궤양 및 욕창과 같은 병소에 적용될 수 있다.

본 발명의 물질은 화상을 입은 환자에게 또는 찰과상 또는 화상에 기인하여 외부 피부가 찢어진 경우에 수화 및 영양을 유지하기 위해 사용될 수 있다. 다른 경우에, 본 발명의 물질은 외부 가열 또는 냉각 공급원에 의해 환자가 상기 물질로 덮인 경우에 체온을 유지하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 물질은 다양한 전달 방법, 장치 및 키트에 혼입될 수 있다. 조성물을 신체의 표적 영역에 도입하기 위해 다양한 장치가 사용될 수 있다. 장치는 주사기와 같이 단순할 수 있고, 상기 장치는 조성물과 함께 키트 내에 제공될 수 있다. 조성물은 주사 (예를 들어, 니들 및 주사기 사용)에 의해, 또는 카테터, 캐뉼러 사용하여, 또는 임의의 적합한 크기의 용기로부터 분배하여 (예를 들어 부어서) 신체 내의 표적 영역에 또는 그 부근에 국소 전달될 수 있다. 조성물은 필요한 경우 영상화 가이드 (예를 들어, 정위 가이드)의 조력으로 전달될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 물질을 조성물로 적신 후, 조성물을 조직 영역에 적용하기 위해 사용할 수 있다.

저장 및 이송을 위해, 자가-조립 물질은 적합한 용매 (예를 들어, 수성 매질, 예컨대 멸균수)에 용해되고, 사용하기 전에 긴 시간 동안 저장될 수 있다. 펩티드-함유 용액은 실질적인 활성 손실 없이 2년까지 저장되었다. 오랜 기간 후에 부분적인 자가-조립이 수행될 경우, 물질을 투여 전에 보다 액체 상태로 회복시키기 위해 물리적 교반 (예를 들어, 초음파 처리)이 사용될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 물질은 겔로 적용될 수 있다. 필요한 경우, 소량의 이온 (예를 들어, 1가 양이온)이 투여 전에 용액에 첨가될 수 있다. 이것은 겔 형성 과정을 가속화시킬 수 있다. 다르게는, 1가 양이온은 용액이 투여된 후에 적용될 수 있다.

다양한 용량의 주사기 또는 액체 조성물을 오리피스 밖으로 강제로 압착할 수 있는 변형가능한 면을 갖는 도관 (예를 들어, 플라스틱 도관 또는 플라스틱 면이 있는 도관)을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시태양에서, 주사기 또는 도관은 다수의 구획을 포함하는데, 한 구획은 1가 이온을, 다른 구획은 자가-조립 펩티드를 함유하고, 이들은 통상적인 니들을 통해 투여 시에 혼합된다. 속이 빈 장기 (예를 들어, 식도, 위, 장 등) 또는 체강 치료를 위한 조성물을 전달하기 위해 (예를 들어, 최소 침습 수술 동안) 내시경이 사용될 수 있다. 최소 침습 수술은 작은 절개 또는 천연 신체 개방부를 통해 삽입되도록 고안된 특수 기구를 사용하여 수행되는, 종종 내시경 영상을 사용하여 수행되는 수술 방안을 의미한다. 그 예로는 복강경 수술, 관절경 수술, 및 혈관내 수술을 포함한다. 내시경은 일반적으로 긴, 가요성의 튜브 유사 장치이다. 내부 구조의 영상을 보여주는 이외에, 많은 내시경은 특수 채널을 통한 추가의 진단 (예를 들어 생검) 및 치료 능력 (예를 들어 치료제의 전달)을 갖는다. 결장경, S자형 결장경, 기관지경, 방광경 및 복강경은 그들을 특정 장기, 구조체, 또는 강을 보기 위해 특히 적합하게 만드는 특징을 갖는 내시경의 변형 장비이다. 이들 장치 중 임의의 것이 조성물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 내시경, 및 자가-조립 펩티드를 포함하는 용액을 함유하는 도관을 포함하는 키트가 패키징될 수 있다. 적합한 내시경은 당업계에 공지되어 있고, 널리 이용가능하다. 내시경은 경화제를 식도 출혈 부위에 전달하기 위해 현재 사용되고 있다.

키트는 자가-조립 펩티드, 및 하나 이상의 주사기, 니들, 실, 거즈, 붕대, 소독제, 항생제, 국소 마취제, 진통제, 수술용 실, 가위, 메스, 무균 유체 및 무균 도관을 포함할 수 있다. 펩티드는 용액 또는 건조된 형태 (예를 들어, 건조 분말)로 존재할 수 있다. 키트의 구성요소는 개별적으로 패키징될 수 있고, 멸균 처리된다. 키트는 일반적으로 시판하기 적합한 용기, 예를 들어 플라스틱, 판지 또는 금속 용기에 제공된다. 키트는 일반적으로 그 외부에 적십자와 같은 상징이 존재하는 "구급 키트"로서 제조될 수 있다. 임의의 키트는 사용 지침서를 포함할 수 있다.

실시예 1

하기 실시예는 자가-조립 펩티드 물질 및 뇌에서의 지혈 가속화에 대한 그의 용도를 설명한다.

횡절단되는 조직 위에 존재하는 두개골의 일부를 제거한 후, 래트 및 햄스터의 뇌에서 상시상정맥동 가지의 완전 횡절단을 수행하였다. 동물을 케타민 (80 mg/kg) 및 크실라진 (8 mg/kg)의 i.p. 주사로 마취시켰다. 모든 수술 절차는 수술 현미경 하에 수행하였다. 10마리의 성체 햄스터 및 12마리의 젊은 성체 암컷 스프라그-돌리(Spraque-Dawley) 래트 (200-25O g)를 포함하는 22마리의 동물을 동지(sinus branch) 횡절단 부위에서 얼음으로 냉각한 식염수 또는 20 ㎕의 1％ 펩티드 용액으로 처리하였다. 본 발명의 물질은 RADA16-I (n-RADARADARADARADA-c; 서열 1) 펩티드를 멸균수에 용해시켜 제조하였고, 펩티드-함유 용액을 2 cc 주사기에 부착된 31 게이지 니들을 사용하여 손상된 조직에 적용하였다.

실험을 시간 기록과 함께 비디오로 촬영하고, 출혈을 효과적으로 저지하는, 펩티드 용액이 겔을 형성하기 위해 요구되는 시간의 길이를 평가하기 위한 시간에 한 프레임을 재생하였다. 지혈은 가시적으로 평가하였고, "완전 지혈"은 상처 부위로부터 혈액의 이동이 완전히 사라진 것으로서 규정하였다. 완전 지혈은 모든 경우에 펩티드 용액의 적용 후 10초 내에 달성되었다.

두개골 위의 부분을 제거하고 상시상정맥동의 정맥의 하나를 횡절단한 후, 펩티드-함유 용액으로 처리한 성체 래트로부터 일련의 사진을 찍었다. 초기 사진은 노출된 뇌 및 상시상정맥동의 정맥을 보여주고; 다음 사진은 정맥의 절단을 보여주고; 다음 사진은 파열된 정맥으로부터의 출혈을 보여주고; 마지막 사진은 펩티드 용액을 적용한 지 5초 후의 동일한 영역을 보여준다. 완전 지혈이 달성되었다.

지속시간은 펩티드 용액의 적용 개시로부터 성체 래트의 뇌의 동으로 이어지는 정맥의 횡절단 후에 지혈이 완료될 때까지 측정하였다. 완전 지혈은 평균 8.3초에 달성되었다. 식염수 대조군에서는, 출혈의 정지가 달성되지 않았다. 식염수 대조군 실험은 동물이 출혈에 의해 사망하는 것을 방지하기 위해 동일한 시점에서 종료하였다.

상시상정맥동의 완전 횡절단 후에 유사한 결과를 얻었다. 지혈을 달성하기 위해 보다 높은 농도의 펩티드 (예를 들어, 대략 3％ - 4％)를 후자의 실험에 사용하였다. 3개의 식염수 대조군의 경우에는 20초 후에도 계속 출혈을 보였다. 대조군 동물에서, 얼음으로 냉각한 식염수를 제거하고, 펩티드 용액을 적용하자, 거의 즉각적인 완전 지혈이 달성되었다.

총 22마리의 래트 및 64마리의 햄스터를 실험하였고, 여기서 펩티드-함유 용액은 두개내 출혈 부위에 적용한 지 10초 내에 지혈을 효과적으로 달성하였다.

실시예 2

하기 실시예는 자가-조립 펩티드 물질 및 대퇴 동맥 횡절단 후 지혈 가속화에 대한 그의 용도를 설명한다.

성체 래트에서 좌골 신경 및 인접한 대퇴 동맥을 노출시키고, 대퇴 동맥을 횡절단하였다. 12마리의 래트를 주사기 몸체에 부착된 유리 피펫을 사용하여 RADA 16-I 펩티드의 1％ 용액 20 ㎕를 횡절단 부위에 적용하여 처리하였고, 대조군은 차가운 식염수를 횡절단 부위에 적용하여 처리하였다. 처리된 모든 경우에서, 10초 미만 내에 지혈이 달성되었다. 식염수 대조군의 경우에는 실험을 110초에 종료할 때까지 계속 출혈을 보였다. 상기 대조군 동물에서, 차가운 식염수를 펩티드 용액으로 교체하자 거의 즉각적인 완전 지혈이 달성되었다. 대퇴 동맥이 횡절단된 성체 래트에서 일련의 사진을 찍었다. 먼저 찍은 사진에서, 좌골 신경 및 대퇴 동맥이 노출된다. 다음 사진은 동맥 절단을 보여주고, 다음 사진은 출혈을 보여준다. 약 5초 후에, 혈액 및 혈장의 존재 하에 조립된 펩티드에 의해 형성된 투명한 겔의 영역에서 완전 지혈이 관찰되었다. 조립된 물질은 필요한 경우 부위로부터 쉽게 흡인될 수 있다. 완전 지혈은 시험 지속 시간 (1시간) 동안 유지되었다.

완전 지혈은 10초 미만에 달성되었다. 식염수 대조군에서는 지혈이 달성되지 않았다.

근육 외상 실험은 래트의 등쪽 근육을 1-2 cm 절개한 후에 즉각적인 지혈을 보여주었다. 래트의 등쪽의 척수승모근을 노출하고, 근육 내로 깊이 절개한 후, 1％ 펩티드 용액 (RADA16-I)을 절개부에 적용하였다. 10초 이내에, 모든 출혈이 중단되었다. 얼음으로 냉각시킨 식염수만을 투여한 대조군 동물은 20초 후에도 계속 출혈을 보였다.

상기 시술을 후지의 근육 (후경골근 및 전경골근)에서 중복하여 수행하고, 유사한 결과를 얻었다. 1％ 내지 100％ 펩티드 (RADA16-I)를 사지 상처에 적용하였고, 모든 경우에 지혈이 달성되었다. 그러나, 동맥 또는 정맥이 횡절단된 경우에는, 지혈시키기 위해 2％ 이상의 물질이 필요하였다. 얼음으로 냉각시킨 식염수만을 투여한 대조군 동물은 20초 후에도 계속 출혈을 보였다.

실시예 3

하기 실시예는 자가-조립 펩티드 물질 및 간에서의 지혈 가속화에 대한 그의 용도를 설명한다.

펩티드-함유 구조체가 비교적 압력이 낮은 혈관의 출혈을 정지시키는 능력을 추가로 입증하기 위해, 성체 래트의 복강을 개방하고, 간을 노출시키고, 외측 좌엽 에 대해 문측에서 미측까지 간의 일부를 완전히 횡절단하였다. 과다한 출혈이 발생하였다. 1％ 펩티드 용액 (RADA16-I)을 27 게이지 니들 및 4 cc 주사기를 사용하여 절개부에 및 그 부근에 적용하였다. 모든 출혈은 10초 이내에 중지되었다. 일련의 사진을 찍었다. 처음 사진은 간의 노출을 보여주고, 두번째 사진에서는 간이 분리되고, 과다한 출혈이 분명히 보이고, 세번째 사진에서는 간의 두 부분이 다시 함께 연결되고, 출혈이 계속 발생하고 있다. 부위를 1％ 펩티드 용액으로 처리한 후 (국소 및 절개부에 적용됨), 모든 출혈이 10초 이내에 중지되었다. 외측 좌엽의 2개의 이분체 사이의 투명한 영역을 관찰하였다. 상기 시술을 수회 반복하였고, 동일한 결과를 보였다.

펩티드 구조체가 압력이 보다 높은 간 내의 혈관의 출혈을 정지시키는 능력을 유사한 실험이 추가로 입증하였다. 일련의 사진이 실험 과정을 보여준다. 처음 사진은 개방된 복강 및 노출된 간을 보여주고; 두번째 사진에서 외측 좌엽은 간의 일부 및 문맥의 주요 가지를 완전히 절단하도록 횡절단되었고; 세번째 사진은 손상 부위로부터의 과다한 출혈을 보여준다. 절개부를 국소 및 절개부에 적용되는 4％ 펩티드 용액으로 처리하였다. 모든 출혈은 10초 이내에 중지되었다. 펩티드 구조체가 절개부 내에 있는 것이 보이도록 외측 좌엽의 하부를 아래로 잡아당겼다. 부위는 상기 물리적 스트레스를 가한 경우에도 출혈을 보이지 않았다. 10분 후에, 계속 출혈이 발생하지 않았다. 따라서, 4％ 펩티드 용액을 적용하면 10초 미만 이내에 높은 압력의 출혈 환경에서 완전한 지혈이 달성된다. 2％ 또는 3％ 펩티드 용액을 사용한 처리를 동일한 유형의 실험에서 시험하였고, 이 경우에도 완전 지혈 이 달성되었다. 1％ 용액을 사용한 처리는 출혈을 부분적으로 중지시켰다. 추가로, 처리 30초 후에 과량의 펩티드 구조체를 손상 부위로부터 닦아내었고, 지혈이 유지되었다. 상기 시술을 수회 반복하였고, 동일한 결과를 얻었다.

다른 실험에서, 외측 좌엽의 하부의 우측 사분역에서 엽의 1/4을 제거하고, 2％ 펩티드 (RADA16-I)를 손상 부위에 국소 적용하여 가장자리를 처리하였다. 출혈은 10초 미만 이내에 중지되었다. 1분 후에 펩티드를 제거하였고, 완전 지혈이 간의 가장자리에서 달성되었다.

실시예 4

하기 실시예는 자가-조립 펩티드 물질 및 장에서의 위액 흐름 감소에 대한 그의 용도를 설명한다.

성체 래트의 장을 십이지장 수준에서 작은 절개에 의해 천공시켜 위액을 복강 내로 누출시켰다. 부위를 2％ 펩티드 (RADA16-I) 용액으로 처리할 때, 장으로부터 위액의 모든 누출이 중지되었다. 추가 부피의 2％ 펩티드 용액을 손상 수준에서 십이지장 내로 주사하였다. 이에 의해 장으로부터의 모든 누출이 시술 지속시간인 1시간 동안 억제되었다. 십이지장 수준에서 대조군 절개시에, 장의 벽이 역위되고, 비처리 상태로 유지될 때 위액이 손상 부위로부터 계속 누출되었다. 부위를 손상 후에 펩티드 용액으로 15분 동안 처리할 경우, 펩티드 처리는 또한 상기 손상 부위로부터 모든 누출을 중지시켰다. 추가로, 처리는 장벽 역위의 진행을 중지시켰다.

실시예 5

하기 실시예는 자가-조립 펩티드 물질 및 피부 상처 치유 가속화에 대한 그의 용도를 설명한다.

상처 치유를 향상시키는 자가-조립 펩티드의 능력을 증명하기 위해, 동물의 피부 및 피하 조직의 펀치 생검을 행하였다. 생검을 행한 영역을 자가-조립 펩티드 (RADA16-I) 용액의 단일 적용으로 처리하거나 비처리 상태로 두었다. 상처에는 붕대를 사용하지 않았다. 손상된 동물을 자가-조립 펩티드로 처리하고, 대응하는 비처리 시험 동물과 비교한 4 mm 펀치 생검 치유 시험의 일련의 사진은 그 결과를 보여준다. 상처 사진을 0일, 1일, 4일, 및 7일에 찍었다. 처리된 상처는 1일에 벌써 3개의 모든 펀치에서의 상처 부위의 수축에 의해 입증되는 바와 같이 훨씬 더 빨리 치유되었다. 펩티드를 사용한 처리는 일부 경우에 5일이나 빨리 치유 속도를 향상시키는 것으로 보였다. 모든 경우에, 상처 부위의 수축은 처리된 경우에 보다 빨리 발생하였다.

실시예 6

하기 실시예는 리도카인을 함유하는 조성물의 용도를 설명한다.

RADA16을 리도카인과 혼합하고, 핀 찌르기 시험을 수행하기 전에 혼합물을 성체 래트의 피부에 적용하였다. 이것은 리도카인과 RADA1-16의 5％ 혼합물이다. 피부에 적용하고 시험 기간 동안 그대로 두었다. 자가-조립 펩티드와 혼합될 때, 래트는 리도카인 단독을 사용하여 실시할 때보다 4배 더 긴 시간 동안 핀 찌르기에 대해 아무런 반응을 보이지 않았다. 추가로, 장 수술 동안 자가-조립 펩티드 및 리도카인의 용액을 2마리의 래트의 장에 적용하였다. 용액은 동물에 대한 명백한 부작용을 보이지 않으면서 수술 지속시간 동안 연동시간을 감소시켰다.

상기 설명은 단지 대표적인 것으로서 이해하여야 하고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 조성물 및 장치를 제조하고 사용하고, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 대체 시스템 및 기술은 당업자에게 명백할 것이고, 이는 첨부하는 청구의 범위 내에 포함되는 것이다.

본 발명의 몇몇 실시태양을 본원에서 설명하고 예시하였지만, 당업자라면 본원에 기재된 하나 이상의 이점 및/또는 결과를 얻고/거나 기능을 수행하기 위한 다른 각종 수단 및/또는 구조를 용이하게 생각해낼 것이고, 이러한 각각의 변동 및/또는 변형도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자라면 본원에 기재된 모든 매개변수, 수치, 물질 및 구조가 예시적인 것이며, 실제 매개변수, 수치, 물질 및/또는 구조는 본 발명의 교시가 사용되는 특정 용도 또는 용도들에 의존할 것임을 용이하게 인식할 것이다. 당업자라면 본원에 기재된 특정 실시태양에 대한 다수의 동등물을 단지 통상의 실험을 사용하여 인지할 것이거나 규명할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 실시태양은 단지 예로서 나타낸 것이고, 첨부된 청구의 범위 및 그에 상응하는 범위 내에서, 본 발명을 구체적으로 기재하고 청구한 것과 달리 실시할 수도 있음을 이해하여야 한다. 본 발명은 본원에 기재된 각각의 개별적인 특성, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 둘 이상의 이러한 특성, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법의 임의 조합은, 이러한 특성, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

명세서 및 청구의 범위에서 본원에 사용된 "하나" 및 "한"은 명확하게 반대로 지시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해하여야 한다.

명세서 및 청구의 범위에서 본원에 사용된 어구 "및/또는"은 그렇게 결합된 구성요소 중 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로, 즉 일부 경우에는 공동으로 존재하고 다른 경우에는 택일적으로 존재하는 구성요소인 것으로 이해하여야 한다. 명확하게 반대로 지시되지 않는 한, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 지시된 구성요소와의 관련 여부에 상관없이, 이들 구성요소 이외의 다른 구성요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 용어와 함께 사용되는 경우의 "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 한 실시태양에서는 B 없이 A만을 의미하고 (B 이외의 구성요소를 임의로 포함함); 다른 실시태양에서는 A 없이 B만을 의미하고 (A 이외의 구성요소를 임의로 포함함); 또 다른 실시태양에서는 A 및 B 둘 다를 의미할 (다른 구성요소를 임의로 포함함) 수 있다.

명세서 및 청구의 범위에서 본원에 사용된 "또는"은 앞서 정의한 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는"이나 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉 구성요소의 수 또는 목록 중 하나 이상, 뿐만 아니라 하나 초과, 및 임의로는 목록에 없는 추가 항목의 포함인 것으로 해석될 것이다. 명확하게 반대로 지시된 "오직"의 용어, 예컨대 "~ 중 오직 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나", 또는 청구의 범위에서 사용되는 경우의 "~로 이루어지는"은 구성요소의 수 또는 목록 중 정확히 하나의 구성요소의 포함을 의미할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 독점성의 용어, 예컨대 "어느 하나", "~ 중 하나", "~ 중 오직 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나"에 선행할 때, 독점적인 택일 (즉, "하나 또는 다른 것이지만 둘 다는 아님")을 가리키는 것으로만 해석될 것이다. 청구의 범위에서 사용되는 경우의 "~로 본질적으로 이루어지는"은 특허법 분야에서 사용되는 그의 통상적인 의미를 가질 것이다.

명세서 및 청구의 범위에서, 하나 이상의 구성요소의 목록과 관련하여 본원에 사용된 어구 "적어도 하나"는 구성요소의 목록 내 구성요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성요소를 의미하는 것으로 이해하여야 하지만, 구성요소의 목록 내에 구체적으로 나열된 각각의 및 모든 구성요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니고, 구성요소의 목록 내 구성요소의 임의 조합을 배제하는 것도 아니다. 이 정의는 또한 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 구성요소의 목록 내에 구체적으로 지시된 구성요소와의 관련 여부에 상관없이, 이들 구성요소 이외의 다른 구성요소가 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비-제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게 "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 한 실시태양에서는 B의 존재 없이, 임의로는 하나 초과도 포함하여 적어도 하나의 A를 의미하고 (또한 B 이외의 구성요소를 임의로 포함함); 다른 실시태양에서는 A의 존재 없이, 임의로는 하나 초과도 포함하여 적어도 하나의 B를 의미하고 (또한 A 이외의 구성요소를 임의로 포함함); 또 다른 실시태양에서는 임의로는 하나 초과도 포함하여 적어도 하나의 A 및 임의로는 하나 초과도 포함하여 적어도 하나의 B를 의미할 (또한 다른 구성요소를 임의로 포함함) 수 있다.

청구의 범위에서, 뿐만 아니라 상기 명세서에서, "포함하는", "비롯한", "지닌", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유하는" 등과 같은 모든 연결구는 개방형으로, 즉 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 이해된다. "오직"의 연결구 "~로 이루어지는" 및 "~로 본질적으로 이루어지는"은 미국 특허청 특허 심사 절차 편람(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)의 2111.03 섹션에 설명되어 있는 바와 같이, 각각 폐쇄형 또는 반-폐쇄형 연결구일 것이다.

Claims (54)

1. 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함하는 동물의 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하기 위해 배치된 구조체이며,

   여기서 상기 물질은 동물에 대한 외과적 절개 또는 상처의 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 적용되는 것이고, 상기 구조체는 상기 물질과 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종 간의 상호작용 생성물을 포함함으로써 상기 구조체가 동물의 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하도록 하는 것인 구조체.
2. 제1항에 있어서, 물질이 펩티드 모방체인 구조체.
3. 제2항에 있어서, 펩티드 모방체가 α-펩티드, β-펩티드, γ-펩티드, δ-펩티드 중에서 선택되는 것인 구조체.
4. 제1항에 있어서, 올리고머가 비피리딘 단편의 조립, 소용매성(solvophobic) 상호작용, 측쇄 상호작용, 수소 결합 상호작용 또는 금속 배위를 통해 나선 또는 시트 구조를 형성할 수 있는 것인 구조체.
5. 제1항에 있어서, 물질이 뉴클레오티드 모방체인 구조체.
6. 제5항에 있어서, 뉴클레오티드 모방체가 올리고뉴클레오티드 이성질체, 변성 탄수화물, 변성 뉴클레오티드 결합을 갖는 올리고뉴클레오티드, 및 대체 핵염기를 갖는 뉴클레오티드 중에서 선택되는 것인 구조체.
7. 제1항에 있어서, 물질이 디블록 공중합체 또는 트리블록 공중합체인 구조체.
8. 제7항에 있어서, 디블록 공중합체 또는 트리블록 공중합체가 코폴리펩티드, 폴리펩티드-PEG, PEO-폴리부타디엔 및 PEG-다당류 중에서 선택되는 것인 구조체.
9. 제1항에 있어서, 이온성 종이 1가 양이온인 구조체.
10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 이온성 종이 Li⁺, Na⁺, K⁺ 또는 Cs⁺인 구조체.
11. 제1항에 있어서, 체액이 혈액, 간질액, 뇌척수액, 조직액, 실질 조직에 의해 생성된 액, 장액성 삼출물, 고름, 위액, 소변 또는 담즙인 구조체.
12. 제1항에 있어서, 체액이 혈액인 구조체.
13. 제1항에 있어서, 오염물이 박테리아, 세포, 감염물, 고름, 장액성 삼출물, 담즙, 췌액, 또는 위, 장 또는 요로 내부에 함유된 물질, 또는 공기중 오염물을 포함하는 것인 구조체.
14. 제1항에 있어서, 치료제, 예방제, 진단제, 제약상 허용가능한 희석제, 충전제 또는 오일을 추가로 포함하는 구조체.
15. 제14항에 있어서, 항-염증제, 혈관수축제, 항-감염제, 마취제, 성장 인자, 세포, 유기 화합물, 생체분자, 착색제, 비타민 또는 금속을 추가로 포함하는 구조체.
16. 제1항에 있어서, 동물의 일부분이 혈관, 조직, 비뇨생식기 영역, 폐, 경막, 장, 위, 심장, 담관, 요로, 식도, 뇌, 척수, 위장관, 간, 근육, 동맥, 정맥, 신경계, 눈, 귀, 코, 입, 인두, 호흡기계, 심혈관계, 소화기계, 비뇨기계, 생식기계, 근골격계, 간, 외피 또는 문합 부위 내부 또는 인접부인 구조체.
17. 제1항에 있어서, 물질이 자가-조립 물질인 구조체.
18. 제1항에 있어서, 적용 전에 상기 물질에 대하여 상 변화된 구조체.
19. 제1항에 있어서, 복수개의 나노섬유를 포함하는 구조체.
20. 제1항에 있어서, 각각의 나노섬유의 직경이 대략 10-20 nm인 구조체.
21. 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함하는 조성물이며,

    여기서 상기 물질은 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호작용 시, 동물의 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하는 구조체를 형성할 수 있는 것인 조성물.
22. 제21항에 있어서, 물질이 고체 형태인 조성물.
23. 제21항에 있어서, 물질이 용액에 함유되어 있는 것인 조성물.
24. 제22항에 있어서, 고체가 분무건조된 것, 동결건조된 것, 펠릿화된 것, 과립화된 것, 입자, 겔 또는 발포체인 조성물.
25. 제21항에 있어서, 코마개, 붕대, 봉합물, 테이프, 접착물, 수술용 드레이프, 발포체 또는 매트릭스 표면 또는 내부에 분산 또는 흡수되거나, 이들에 적용된 조성물.
26. 제21항에 있어서, 스프레이로서 분배될 수 있는 조성물.
27. 제21항에 있어서, 복수개의 나노섬유를 포함하는 조성물.
28. 제21항에 있어서, 각각의 나노섬유의 직경이 대략 10-20 nm인 조성물.
29. 제21항에 있어서, 체액 및/또는 오염물의 이동 억제에서의 조성물 용도에 대한 지침서와 함께 키트에 포함되어 있는 조성물.
30. 제29항에 있어서, 키트가 하나 이상의 구획을 포함하는 주사기 또는 용기를 추가로 포함하며, 여기서 제1 구획은 조성물을 포함하고, 제2 구획은 상기 조성물과 조합 시에 상기 물질을 용해 또는 수화시켜 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제할 수 있는 물질을 형성하는 용액을 포함하는 것인 조성물.
31. 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함하는 조성물이며,

    여기서 상기 물질은, 의료용 장치 또는 다른 물품을 포함하는 구성요소의 표면에, 상기 구성요소에 대해 구성요소의 표면 상에서의 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 적용되고, 상기 물질은 구성요소의 표면 상에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호작용 시, 오염물의 이동을 실질적으로 억제하는 구조체를 형성할 수 있는 것인 조성물.
32. 제31항에 있어서, 의료용 장치 상의 코팅인 조성물.
33. 제31항에 있어서, 의료용 장치가 스텐트, 카테터 또는 코마개인 조성물.
34. 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합을 포함하는 조성물을 동물에 대한 외과적 절개 또는 상처의 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 투여하는 단계; 및

    상기 조성물이 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호작용하여 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하는 구조체를 형성하도록 하는 단계

    를 포함하는, 동물 표면 또는 내부에서 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하는 방법.
35. 제34항에 있어서, 조성물을 분무, 주사, 주입, 살포, 도포, 침지 또는 코팅에 의해, 또는 경구, 장관, 비경구, 국부, 국소, 국지적으로, 또는 관장제 또는 좌제로서 투여하는 방법.
36. 제34항에 있어서, 조성물을 웨이퍼, 디스크, 겔, 스트립, 필름, 정제, 액제, 현탁액제, 에멀젼으로서 경구 투여하는 방법.
37. 제34항에 있어서, 구조체가 동물의 일부분 표면 또는 내부에 광학적으로 투명한 환경을 제공하는 것인 방법.
38. 제34항에 있어서, 동물에 대한 외과적 절개 또는 상처의 발생 전, 동안 및/또는 후에 동물의 일부분을 염수로 관주하는 것이 필요 없는 방법.
39. 제34항에 있어서, 동물의 일부분이 혈관, 조직, 비뇨생식기 영역, 폐, 경막, 장, 위, 심장, 담관, 요로, 식도, 뇌, 척수, 위장관, 간, 근육, 동맥, 정맥, 신경계, 눈, 귀, 코, 입, 인두, 호흡기계, 심혈관계, 소화기계, 비뇨기계, 생식기계, 근골격계, 간, 외피 또는 문합 부위 내부 또는 인접부인 방법.
40. 제34항에 있어서, 조성물을 종양의 절제 동안 투여하는 방법.
41. 제34항에 있어서, 조성물을 각막의 복구 동안 투여하는 방법.
42. 제34항에 있어서, 조성물을, 출혈을 억제하기 위해 동물의 일부분에 투여하는 방법.
43. 제34항에 있어서, 조성물을, 환자의 체온을 유지하기 위해 투여하는 방법.
44. 제34항에 있어서, 조성물을 동맥류 부위에 투여하는 방법.
45. 제34항에 있어서, 조성물을 궤양 부위에 투여하는 방법.
46. 제34항에 있어서, 조성물을 화상 부위에 투여하는 방법.
47. 제34항에 있어서, 구조체가 오염물의 이동을 억제함으로써 오염물에 대한 동물의 면역 반응을 구조체의 부재 시에 비해 감소시키는 것인 방법.
48. 제34항에 있어서, 조성물이 착색제를 추가로 포함하는 것인 방법.
49. 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합을 포함하는 조성물을, 의료용 장치 또는 다른 물품을 포함하는 구성요소의 표면에, 상기 구성요소에 대해 구성요소의 표면 상에서의 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 적용하는 단계; 및

    상기 조성물이 동물 내부 또는 표면에 존재하는 하나 이상의 이온성 종과 상호작용하여 오염물의 이동을 억제하는 구조체를 형성하도록 하는 단계

    를 포함하는, 오염물의 이동을 억제하는 방법.
50. 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합을 포함하는 조성물을 동물의 최소 침습 수술 절차 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 투여하는 것을 포함하는, 최소 침습 수술 방법.
51. 제50항에 있어서, 조성물을, 내시경, 복강경 또는 카테터를 사용하여 투여하는 방법.
52. 제51항에 있어서, 조성물을 동물의 내부에 투여하는 방법.
53. 제50항에 있어서, 조성물을 외과적 절개 전 및/또는 후에 내시경, 복강경 또는 카테터가 통과하는 상기 절개 위치에 투여하는 방법.
54. 펩티드 모방체, 뉴클레오티드 모방체, 디블록 공중합체, 트리블록 공중합체, N-알킬아크릴아미드, 나선 또는 시트 구조를 채용할 수 있는 골격을 갖는 올리고머, 또는 하나 초과의 이들의 조합 중에서 선택되는 물질을 포함하는 조성물, 및

    상기 조성물과 조합 시에 상기 물질을 용해 또는 수화시켜 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제할 수 있는 물질을 형성하는 용액을 조합하여,

    동물에 대한 외과적 절개 또는 상처 발생 전, 동안 및/또는 후에, 체액 및/또는 오염물의 이동을 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 동물의 일부분에 투여하는 것을 포함하는, 동물 표면 또는 내부에서 체액 및/또는 오염물의 이동을 억제하는 방법.