KR20080096596A - 사람 ｉｌ-22에 대한 항체를 사용하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 인터류킨-22(IL-22)에 특이적으로 결합하는 사람 항체 및 이의 항원 결합 단편, 및 당해 항체를, 예를 들어, 염증 장애, 자가면역 질환, 알레르기, 패혈증 쇼크, 감염성 장애, 이식 거부, 암 및 기타 면역계 장애를 진단하거나 치료하거나 예방하는데 사용하는 방법을 제공한다.
사람 인터류킨-22, IL-22, 자가면역 질환, 항체, 이식 거부

Description

사람 ＩＬ-22에 대한 항체를 사용하는 방법{Methods of using antibodies against human IL-22}
본 발명은 인터류킨-22(IL-22), 특히 사람 IL-22에 결합하는 항체, 예를 들어, 사람 항체 및 이의 단편 및 IL-22 관련 활성을 조절하는 이의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 항체는 IL-22 관련 장애, 예를 들어, 관절염을 포함하는 자가면역 장애를 진단하고/하거나 예방하고/하거나 치료하는데 유용하다.
항원은 면역 반응을 개시하고 2개의 가장 큰 집단의 림프구: T 세포 및 B 세포를 활성화시킨다. 항원과 접촉하게 된 후 T 세포는 증식하고 이펙터 세포로 분화하고 B 세포는 증식하여 항체 분비 혈장 세포로 분화한다. 당해 이펙터 세포는 림프구 및 기타 세포 유형에 의해 분비되는 소단백질(약 30kDa 미만)인 사이토킨을 분비하고/하거나 이에 응답한다.
인터류킨-22(IL-22)는 II형 사이토킨이고 IL-10과 서열 상동성을 나타낸다. 이의 발현은 IL-9 또는 ConA에 의해 T 세포에서 상향조절된다(문헌참조: Dumoutier L. et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97(18):10144-9). 추가의 연구는 IL-22 mRNA의 발현이 생체내에서 LPS 투여에 응답하여 유도되고 IL-22가 급성 상 반응의 징후인 파라미터를 조절함을 보여주었다(문헌참조: Dumoutier L. et al. (2000); Pittman D. et al. (2001) Genes and Immunity 2:172). 추가로, IL-22는 β-데펜신, S100A7, S100A8, 및 S100A를 포함하는 숙주 방어와 관련된 항미생물 펩타이드의 발현을 증진시킨다[문헌참조: Wolk et al., Immunity, 21:241-54 (2004); Boniface et al., J. Immunol. 174:3695-3702 (2005); Liang et al., J. Exp. Med., 203(10):2271-79 (2006)]. 이들 모두를 종합해 볼때, 당해 관찰은 IL-22가 염증에서 특정 역할을 수행함을 지적한다(문헌참조: Kotenko S.V. (2002) Cytokine & Growth Factor Reviews 13(3):223-40).
IL-22는 IL-22R 및 IL-10R2로 이루어진 수용체 복합체에 결합하는 것으로 사료되고 당해 2개의 수용체는 II형 사이토킨 수용체 계열(CRF2)의 구성원이다(문헌참조: Xie M.H. et al. (2000) J Biol Chem 275(40):31335-9; Kotenko S.V. et al. (2001) J Biol Chem 276(4):2725-32). IL-22 수용체의 2개의 쇄는 다수의 기관에서 항상성으로 발현된다. 당해 기관 유래의 상피 세포주는 시험관내에서 IL-22에 반응한다(문헌참조: Kotenko S.V. (2002) Cytokine & Growth Factor Reviews 13(3):223-40). IL-22는 기타 MAPK 경로의 중간체 뿐만 아니라 JAK/STAT3 및 ERK 경로의 활성화를 유도한다(문헌참조: Dumoutier L. et al. (2000) supra; Xie M.H. et al. (2000) supra; Dumoutier L. et al. (2000) J Immunol 164(4):1814-9; Kotenko S.V. et al. (2001) J Biol Chem 276(4):2725-32; Lejeune, D. et al. (2002) J Biol Chem 277(37):33676-82).
CRF2 구성원은 IFNα/β, IFNγ, 응고 인자 VIIa, IL-10 및 IL-10 관련 단백질 IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, 및 최근에 동정된 IFN형 사이토킨, IL-28 및 IL-29에 대한 수용체이다(문헌참조: Kotenko S.V. (2002) Cytokine & Growth Factor Reviews 13(3):223-40; Kotenko, S.V. et al. (2000) Oncogene 19(21):2557-65; Sheppard, P. et al. (2003) Nature Immunology 4(1):63-8; Kotenko, S.V. et al. (2003) Nature Immunology 4(1):69-77). 이들 막 수용체 뿐만 아니라, CRF2 계열은 또한 수용성 단백질인 IL-22 결합 단백질(IL-22BP)를 포함하고 당해 단백질은 IL-22에 특이적이고 이의 활성을 차단한다(문헌참조: Dumoutier, L. et al. (2001) J Immunol 166(12):7090-5; Kotenko, S.V. et al. (2001) J Immunol 166(12):7096-103; Xu, W. et al. (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98(17):9511-6; Gruenberg, B.H. et al. (2001) Genes & Immunity 2(6):329-34; Wei C-C et al. (2003) Genes & Immunity 4:204-211). IL-22 수용체 복합체는 IL-22에 대해 유일한 것이고 각각의 쇄(즉 IL-22R 및 IL-10R2)는 기타 CRF2 구성원과 공유되어 IL-20, IL-24 (IL-22R/IL-20R2), IL-28, IL-29 (IFN-lR1/IL-10R2) 및 IL-10 (IL-10R1/IL-10R2)을 포함하는 기타 사이토킨에 대한 기능성 수용체를 한정한다(문헌참조: Dumoutier, L. et al. (2001) J. Immunol. 167(7):3545-9; Wang, M. et al. (2002) J Biol Chem 277(9):7341-7; Parrish-Novak, J. et al. (2002) J Biol Chem 277(49):47517-23; Kotenko, S.V. et al. (1997) EMBO J. 16(19):5894-903; Spencer, S.D. et al. (1998) J Exp Med 187(4):571-8).
CRF2-구성된 수용체의 2개의 쇄는 시그날 전달을 위해 필수적이다. 구성된 수용체의 하나의 쇄는 역사적으로 사이토킨에 대한 이의 고친화성을 근거로 리간드 결합 쇄(예를 들어, IFNγR1)으로서 정의되었다. 다른 쇄(예를 들어, IFNγR2)는 헬퍼 또는 보조 쇄로서 특징 분석되었고 단독으로는 사이토킨에 대해 최소의 친화성을 나타낸다(문헌참조: Kotenko, S.V. et al. (2000) Oncogene 19(21):2557-65). IL-22에 대해, IL-22R은 고친화성 수용체 서브유니트이고 IL-10R2는 후속적으로 IL-22/IL-22R 복합체에 결합한다(문헌참조: Li, J. et al. (2004) Int. Immunopharmacol. 4(5):673-708; Logsdon, N. J. et al. (2002) J. Interferon Cytokine Res 22(11):1099-1112).
발명의 요약
본 발명은 적어도 부분적으로, 인터류킨-22("IL-22")(특히, 사람 IL-22)에 고친화성 및 특이성으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편과 같은 IL-22 결합 제제를 제공한다. 본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편은 또한 각각 "항-IL-22 항체" 및 "이의 단편"으로서 언급된다. 하나의 양태에서, 당해 항체 또는 이의 단편은 IL-22 활성을 억제하거나 길항시킨다. 당해 항체를 사용하여 IL-22 활성을 길항시킴으로써 면역 반응 또는 IL-22 관련 장애를 조절할 수 있다. 또 다른 양태에서, 항-IL-22 항체는 진단학적으로 또는 치료제 또는 세포독성제를 IL-22 발현 세포로 전달하기 위한 표적화 항체로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 항-IL-22 항체는 IL-22-관련 장애 예를 들어, 자가면역 장애, 예를 들어, 관절염(류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 괄관절염, 건선 관절염, 루푸스-관련 관절염 또는 강직성 척추염을 포함), , 공피증, 전신 홍반성 낭창, HIV, 쇼그렌 증후 군, 혈관염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 피부염(아토피성 피부염 및 습진 피부염을 포함), 중증근무력증, 염증성 장 질환(IBD), 크론 질환, 대장염, 진성 당뇨병(I 형); 예를 들어, 피부의 염증(예를 들어, 건선), 심혈관계의 염증(예를 들어, 죽상동맥경화증), 신경계의 염증(예를 들어, 알츠하이머 질환), 간 염증(예를 들어, 간염), 신장의 염증(예를 들어, 신염) 및 췌장의 염증(예를 들어, 췌장염); 심혈관 장애, 예를 들어, 콜레스테롤 대사 장애, 산소 유리 라디칼 손상, 허혈증; 상처 치유과 관련된 장애; 호흡 장애, 예를 들어, 천식 및 COPD(예를 들어, 낭성섬유증); 급성 염증(예를 들어,내독소혈증, 패혈증(sepsis) 및 패혈증(septicaemia), 독성 쇼크 증후군 및 감염성 질환); 이식 거부 및 알레르기를 진단하고/하거나 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다. 하나의 양태에서, IL-22-관련 장애는 관절염 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염 또는 강직성척추염; 호흡 장애(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)); 또는 예를 들어, 피부 염증(예를 들어, 건선), 심혈관계 염증(예를 들어, 죽상동맥경화증), 신경계 염증(예를 들어, 알츠하이머 질환), 간 염증(예를 들어, 간염), 신장 염증(예를 들어, 신염), 췌장(예를 들어, 췌장염) 및 위장관의 염증, 예를 들어, 대장염, 크론 질환 및 IBD중 하나 이상으로부터 선택된 장애이다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 IL-22, 특히 사람 IL-22에 결합하는 분리된 항체를 특징으로 한다. 특정 양태에서, 항-IL-22 항체는 하기의 특징중 하나 이상을 가질 수 있다: (1) 이것은 모노클로날 또는 단일 특이성 항체이다; (2) 이것은 사람 항체이다; (3) 이것은 시험관내 생성된 항체이다; (4) 이것은 생체내 생 성된 항체(예를 들어, 유전자전이 시스템)이다; (5) 이것은 적어도 1012 M-1의 결합 상수로 IL-22와 결합한다; (6) 이것은 적어도 1011 M-1의 결합 상수로 IL-22와 결합한다; (7) 이것은 적어도 1010 M-1의 결합 상수로 IL-22와 결합한다; (8) 이것은 적어도109 M-1의 결합 상수로 IL-22와 결합한다;(9) 이것은 적어도 106 M-1의 결합 상수로 IL-22와 결합한다; (10) 이것은 500 nM 이하의 해리 상수로 IL-22와 결합한다; (11) 이것은 10 nM이하의 해리 상수로 IL-22와 결합한다; (12) 이것은 150pM 이하의 해리 상수로 IL-22와 결합한다; (13) 이것은 60 pM이하의 해리 상수로 IL-22와 결합한다; (14) 이것은 IL-22R 또는 IL-22R과 IL-10R2 의 수용체 복합체로의 IL-22의 결합을 IC50 10 nM 이하로 억제한다; (15) 이것은 IL-22 매개된 IL-22 수용체 가공된 BaF3 세포의 증식을 하나의 양태에서 IC50 1 nM이하로, 또 다른 양태에서, IC50 150 pM이하로, 또 다른 양태에서 IC50 100 pM이하로 및 또 다른 양태에서 IC50 10 pM이하로 억제한다; 및 (16) 이것은 IL-22 매개되는 HT29 세포로부터의 GROa 분비를 하나의 양태에서IC50 1 nM 이하, 또 다른 양태에서 IC50 150 pM이하, 및 또 다른 양태에서 IC50 10 pM이하로 차단한다. IL-22 매개되는 BaF3 세포 증식 및 IL-22 매개되는 HT29 세포로부터의 GROa 분비는 실시예에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
비제한적인 예시적 양태로서의 본 발명의 항체는 본원에서 "GIL01," "GIL16," "GIL45," "GIL60," "GIL68," "GIL92," "097D09," "062A09," "062G05," "087B03," "367D04," "368D04," "166B06," "166G05," "375G06," "376B10," "354A08," "355B06," "355E04," 및 "356A11"로서 언급된다. 당해 항체는 생식선 유래 또는 비생식선 유래일 수 있다. 또 다른 양태에서, 항체는 356A11, 354A08, 087B03, 및 368D04로부터 선택된다. 본 발명의 항체는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11이 결합하는 동일한 IL-22 에피토프 또는 유사한 에피토프(예를 들어, 중복 에피토프)에 특이적으로 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 당해 항체는 IL-22의 단편, 예를 들어, 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열에 연속적인 10, 20, 50, 75, 100, 150, 또는 200개 이상의 아미노산의 단편, 또는 이에 대해 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 서열의 단편에 특이적으로 결합한다. 다른 양태에서, 당해 항체는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11 중 하나 이상이 이의 표적 에피토프에 결합하는 것을 경쟁적으로 억제한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11의 Fv 단편의 VH 도메인, VL 도메인, 또는 이의 조합체를 포함한다. 예를 들어, 당해 항체는 표 1 및 7에 제시된 바와 같은 아미노산 서열(VH에 대해 서열번호 5, 23, 41, 59, 77, 95, 113, 131, 149, 167, 185, 203, 221, 239, 257, 275, 293, 311, 329, 347, 365, 383, 401, 419, 437, 455, 473, 491, 509, 527, 545, 563, 581, 599, 또는 617, 및 VL에 대해 서열번호 6, 24, 42, 60, 78, 96, 114, 132, 150, 168, 186, 204, 222, 240, 258, 276, 294, 312, 330, 348, 366, 384, 402, 420, 438, 456, 474, 492, 510, 528, 546, 564, 582, 600 또는 618)을 갖거나 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이상의 동일한 서열 또는 서열번호 5, 6, 23, 24, 41, 42, 59, 60, 77, 78, 95, 96, 113, 114, 131, 132, 149, 150, 167, 168, 185, 186, 203, 204, 221, 222, 239, 240, 257, 258, 275, 276, 293, 294, 311, 312, 329, 330, 347, 348, 365, 366, 383, 384, 401, 402, 419, 420, 437, 438, 455, 456, 473, 474, 491, 492, 509, 510, 527, 528, 545, 546, 563, 564, 581, 582, 599, 600, 617, 또는 618에서 1, 2, 5, 10개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 356A11, 354A08, 087B03, 및 368D04로부터 선택된 항체의 Fv 단편의 VH 도메인, VL 도메인 또는 이의 조합체를 포함한다. 당해 양태에서, 항체 또는 이의 항체 결합 단편은 다음을 포함한다:
서열번호 167 또는 491에 제시한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 168 또는 492에 제시한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인 (087B03);
서열번호 293 또는 545에 제시한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또 는 서열번호 294 또는 546에 제시한 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인(354A08);
서열번호 203 또는 617에 제시한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 204 또는 618에 제시한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(368D04); 또는
서열번호 347 또는 599에 제시한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호 348 또는 600에 제시한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인 (356A11).
또 다른 양태에서, 당해 항체는 표 1 및 7에 제시한 뉴클레오타이드 서열(VH에 대해 서열번호:14, 32, 50, 68, 86, 104, 122, 140, 158, 176, 194, 212, 230, 248, 266, 284, 302, 320, 338, 356, 374, 392, 410, 428, 446, 464, 482, 500, 518, 536, 554, 572, 590, 608, 또는 626 및 VL에 대해 서열번호 15, 33, 51, 69, 87, 105, 123, 141, 159, 177, 195, 213, 231, 249, 267, 285, 303, 321, 339, 357, 375, 393, 411, 429, 447, 465, 483, 501, 519, 537, 555, 573, 591, 609, 또는 627 for VL)을 갖는 핵산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 서열 또는 서열번호 14, 15, 32, 33, 50, 51, 68, 69, 86, 87, 104, 105, 122, 123, 140, 141, 158, 159, 176, 177, 194, 195, 212, 213, 230, 231, 248, 249, 266, 267, 284, 285, 302, 303, 320, 321, 338, 339, 356, 357, 374, 375, 392, 393, 410, 411, 428, 429, 446, 447, 464, 465, 482, 483, 500, 501, 518, 519, 536, 537, 554, 555, 572, 573, 590, 591, 608, 609, 626, 또는 627에서 1, 2, 3, 6, 15, 30개 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 서열)에 의해 암호화된 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 양태에서, 당해 항체는 표 1 및 7에서 제시한 바와 같은 아미노산 서열(서열번호 7, 25, 43, 61, 79, 97, 115, 133, 151, 169, 187, 205, 223, 241, 259, 277, 295, 313, 331, 349, 367, 385, 403, 421, 439, 457, 475, 493, 511, 529, 547, 565, 583, 601, 또는 619), 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 서열 또는 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30 or 35 amino acid residues from 서열번호 7, 25, 43, 61, 79, 97, 115, 133, 151, 169, 187, 205, 223, 241, 259, 277, 295, 313, 331, 349, 367, 385, 403, 421, 439, 457, 475, 493, 511, 529, 547, 565, 583, 601, 또는 619에서 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30개 또는 35개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는 Fv 도메인을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 356A11 (서열번호 349 또는 601), 354A08 (서열번호 295 또는 547), 087B03 (서열번호 169 또는 493), 및 368D04 (서열번호 205 또는 619)로부터 선택된 항체의 Fv 도메인을 포함한다. 다른 양태에서, 당해 항체는 표 1 및 7에 제시한 바와 같은 뉴클레오타이드 서열(서열번호 16, 34, 52, 70, 88, 106, 124, 142, 160, 178, 196, 214, 232, 250, 268, 286, 304, 322, 340, 358, 376, 394, 412, 430, 448, 466, 484, 502, 520, 538, 556, 574, 592, 610, 또는 628), 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예 를 들어, 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이상 동일한 서열 또는 서열번호 16, 34, 52, 70, 88, 106, 124, 142, 160, 178, 196, 214, 232, 250, 268, 286, 304, 322, 340, 358, 376, 394, 412, 430, 448, 466, 484, 502, 520, 538, 556, 574, 592, 610, 또는 628에서 1, 2, 3, 6, 15, 30, 45, 60, 90개 또는 105개 뉴클레오타이드가 상이한 서열)을 갖는 핵산에 의해 암호화된 Fv 도메인을 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 당해 항체는 당해 VH 및 VL 도메인의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 예를 들어, 당해 항체는 표 1 및 7에 제시한 아미노산 서열 또는 이들 서열내에 포함되는 아미노산 서열(서열번호 5, 7, 8, 9, 10, 23, 25, 26, 27, 28, 41, 43, 44, 45, 46, 59, 61, 62, 63, 64, 77, 79, 80, 81, 82, 95, 97, 98, 99, 100, 113, 115, 116, 117, 118, 131, 133, 134, 135, 136, 149, 151, 152, 153, 154, 167, 169, 170, 171, 172, 185, 187, 188, 189, 190, 203, 205, 206, 207, 208, 221, 223, 224, 225, 226, 239, 241, 242, 243, 244, 257, 259, 260, 261, 262, 275, 277, 278, 279, 280, 293, 295, 296, 297, 298, 311, 313, 314, 315, 316, 329, 331, 332, 333, 334, 347, 349, 350, 351, 352, 365, 367, 368, 369, 370, 383, 385, 386, 387, 388, 401, 403, 404, 405, 406, 419, 421, 422, 423, 424, 437, 439, 440, 441, 442, 455, 457, 458, 459, 460, 473, 475, 476, 477, 478, 491, 493, 494, 495, 496, 509, 511, 512, 513, 514, 527, 529, 530, 531, 532, 545, 547, 548, 549, 550, 563, 565, 566, 567, 568, 581, 583, 584, 585, 586, 599, 601, 602, 603, 604, 617, 619, 620, 621, 또는 622), 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예를 들어, 이와 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 서열)을 갖는 VH 도메인의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 356A11, 354A08, 087B03, 및 368D04로부터 선택된 항체의 VH 도메인의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다. 당해 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다:
a) 서열번호 170 또는 494; b) 서열번호 171 또는 495; 및/또는 c) 서열번호 172 또는 496 (087B03);
a) 서열번호 296 또는 548; b) 서열번호 297 또는 549; 및/또는 c) 서열번호 298 또는 550 (354A08);
a) 서열번호 206 또는 620; b) 서열번호 207 또는 621; 및/또는 c) 서열번호 208 또는 622 (368D04); 또는
a) 서열번호 350 또는 602; b) 서열번호 351 또는 603; 및/또는 c) 서열번호 352 또는 604 (356A11).
또 다른 양태에서, 당해 항체는 표 1 및 7에 제시한 바와 같은 아미노산 서열 또는 당해 서열내에 포함되는 아미노산 서열(서열번호 6, 7, 11, 12, 13, 24, 25, 29, 30, 31, 42, 43, 47, 48, 49, 60, 61, 65, 66, 67, 78, 79, 83, 84, 85, 96, 97, 101, 102, 103, 114, 115, 119, 120, 121, 132, 133, 137, 138, 139, 150, 151, 155, 156, 157, 168, 169, 173, 174, 175, 186, 187, 191, 192, 193, 204, 205, 209, 210, 211, 222, 223, 227, 228, 229, 240, 241, 245, 246, 247, 258, 259, 263, 264, 265, 276, 277, 281, 282, 283, 294, 295, 299, 300, 301, 312, 313, 317, 318, 319, 330, 331, 335, 336, 337, 348, 349, 353, 354, 355, 366, 367, 371, 372, 373, 384, 385, 389, 390, 391, 402, 403, 407, 408, 409, 420, 421, 425, 426, 427, 438, 439, 443, 444, 445, 456, 457, 461, 462, 463, 474, 475, 479, 480, 481, 492, 493, 497, 498, 499, 510, 511, 515, 516, 517, 528, 529, 533, 534, 535, 546, 547, 551, 552, 553, 564, 565, 569, 570, 571, 582, 583, 587, 588, 589, 600, 601, 605, 606, 607, 618, 619, 623, 624, 또는 625), 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 서열)을 갖는 VL 도메인의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 356A11, 354A08, 087B03, 및 368D04로부터 선택된 항체의 VL 도메인의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다. 당해 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다:
a) 서열번호 173 또는 497; b) 서열번호 174 또는 498; 및/또는 c) 서열번호 175 또는 499 (087B03);
a) 서열번호 299 또는 551; b) 서열번호 300 또는 552; 및/또는 c) 서열번호 301 또는 553 (354A08);
a) 서열번호 209 또는 623; b) 서열번호 210 또는 624; 및/또는 c) 서열번호 211 또는 625 (368D04); 또는
a) 서열번호 353 또는 605; b) 서열번호 354 또는 606; 및/또는 c) 서열번호 355 또는 607 (356A11).
여전히 추가의 양태에서, 당해 항체는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11의 VH 도메인의 H3 단편, 예를 들어, 표 1 및 7에 제시한 바와 같은 아미노산 서열(서열번호 10, 28, 46, 64, 82, 100, 118, 136, 154, 172, 190, 208, 226, 244, 262, 280, 298, 316, 334, 352, 370, 388, 406, 424, 442, 460, 478, 496, 514, 532, 550, 568, 586, 604, 또는 622), 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 이와 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 서열)을 갖는 H3 단편을 포함한다.
본 발명의 항체는 전장(예를 들어, 하나 이상의 완전한 중쇄 및 하나 이상의 완전한 경쇄를 포함함)일 수 있거나 단지 항원 결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단일쇄 Fv 단편, Fd 단편, 또는 dAb 단편)을 포함할 수 있다. 당해 항체는 하기로부터 선택되는 불변 영역 또는 이의 부분을 포함할 수 있다: 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 입실론 및 mu 불변 영역 유전자. 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE를 포함하는 다양한 이소타입의 중쇄 불변 영역이 사용될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다로부터 선택될 수 있다. 당 해 항체는 IgG일 수 있거나 이것은 또한 IgG1κ 또는 IgG1γ 일 수 있다.
본원에 기재된 항-IL-22 항체는 유도체화되거나 다른 기능성 분자(예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질(예를 들어, Fab 단편))에 연결될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 무엇보다 하나 이상의 다른 분자 실체, 예를 들어, 또 다른 항체(예를 들어, 이특이적 또는 다특이적 항체), 독소, 방사성동위원소, 세포독성 또는 세포증식억제제에 기능적으로 연결될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 항-IL-22 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 항-IL-22 항체와, 하나 이상의 치료제(예를 들어, 본원 명세서에 보다 상세히 기재된 바와 같은 사이토킨 및 성장 인자 억제제, 면역억제제, 소염제, 대사 억제제, 효소 억제제, 세포독성제, 세포증식 억제제)의 조합체를 포함할 수 있다. 항-IL-22 항체와 치료제의 조합체는 또한 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 조성물 및 조합체는 예를 들어, 잠재적으로 활성화되고 조직에 위치한 면역 세포 뿐만 아니라 췌장, 피부, 폐, 소화관, 간, 신장, 타액선 및 혈관내피를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조직의 상피 세포상에 위치한 수용체를 통한 IL-22의 시그날 전달을 조절함에 의해, IL-22 관련 염증을 조절하는데 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IL-22 관련 장애를 갖는 피검체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 항-IL-22 항체를, 면역 세포의 하나 이상의 IL- 22 활성을 억제하기에 충분한 양으로 피검체에 투여하여 IL-22 관련 장애를 치료함을 포함한다.
당해 항-IL-22 항체는 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 기타 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 피검체는 포유동물, 예를 들어, 사람일 수 있다. 예를 들어, 당해 방법을 사용하여 자가면역 장애, 예를 들어, 관절염(류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 괄관절염, 건선 관절염, 루푸스-관련 관절염 또는 강직성 척추염을 포함), , 공피증, 전신 홍반성 낭창, HIV, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 피부염(아토피성 피부염 및 습진 피부염을 포함), 중증근무력증, 염증성 장 질환(IBD), 크론 질환, 대장염, 진성 당뇨병(I 형); 예를 들어, 피부의 염증(예를 들어, 건선), 심혈관계의 염증(예를 들어, 죽상동맥경화증), 신경계의 염증(예를 들어, 알츠하이머 질환), 간 염증(예를 들어, 간염), 신장의 염증(예를 들어, 신염) 및 췌장의 염증(예를 들어, 췌장염); 심혈관 장애, 예를 들어, 콜레스테롤 대사 장애, 산소 유리 라디칼 손상, 허혈증; 상처 치유과 관련된 장애; 호흡 장애, 예를 들어, 천식 및 COPD(예를 들어, 낭성섬유증); 급성 염증(예를 들어,내독소혈증, 패혈증(sepsis) 및 패혈증(septicaemia), 독성 쇼크 증후군 및 감염성 질환); 이식 거부 및 알레르기와 같은 IL-22 관련 장애를 갖는 피검체를 치료할 수 있다. 하나의 양태에서, IL-22-관련 장애는 관절염 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염 또는 강직성척추염; 호흡 장애(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)); 또는 예를 들어, 피부 염증(예를 들어, 건선), 심혈관계 염증(예를 들어, 죽상동맥경 화증), 신경계 염증(예를 들어, 알츠하이머 질환), 간 염증(예를 들어, 간염), 신장 염증(예를 들어, 신염), 췌장(예를 들어, 췌장염) 및 위장관의 염증, 예를 들어, 대장염, 크론 질환 및 IBD이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피검체에서 급성 상 반응을 감소시키거나 억제하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 IL-22 결합제, 예를 들어, IL-22 길항제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-IL-22 항체 또는 이의 단편)를 피검체에서 급성 상 반응을 감소시키거나 억제하거나 경감시키는데 충분한 양으로 피검체에 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 피검체는 예를 들어, 호흡 장애, 염증 장애 및 자가면역 장애를 포함하는, IL-22 관련 장애를 앓는 포유동물, 예를 들어, 사람이다. 하나의 양태에서, 당해 IL-22 결합제는 국부적으로, 예를 들어, 국소적으로, 피하내 또는 일반적인 순환계가 아닌 기타 투여로 투여된다.
또 다른 측면에서, IL-22 결합제는 면역 반응의 유형을 변경시키고/시키거나 피검체 면역화를 위해 사용되는 백신 제형의 효능을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL-22 항체는 백신 효능을 증가시키기 위한 면역화 전, 면역화 동안에 및/또는 면역화후에 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 백신 제형은 하나 이상의 IL-22 길항제 및 항원, 즉, 예를 들어, 바이러스, 세균 또는 종양 항원을 포함하는 면역원을 함유한다. 또 다른 양태에서, IL-22 길항제 및 면역원은 별도로, 예를 들어, 서로에 대해 1시간 이내, 3시간 이내, 하루 또는 2일이내에 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 시험관내 샘플에서 IL-22의 존재를 검출하기 위한 방법을 제공한다. 샘플은 혈청, 혈장, 조직 및 생검과 같은 생물학적 샘플을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 IL-22 관련 장애와 같은 장애를 진단할 수 있다. 당해 방법은 다음 단계를 포함한다: (1) 샘플 또는 대조군 샘플을 항-IL-22 항체와 접촉시키는 단계 및 (2) 항-IL-22 항체와 샘플 또는 대조군 샘플간의 복합체 형성을 검출하는 단계(이때, 대조군 샘플에 비해 샘플내 복합체의 형성이 통계학적으로 상당히 변화된 것은 샘플내 IL-22의 존재를 암시한다).
또 다른 측면에서, 본 발명은 생체내에서 IL-22의 존재를 검출하기 위한 방법(예를 들어, 피검체에서 생체내 이미지화)을 제공한다. 당해 방법을 사용하여 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 IL-22 관련 장애를 진단할 수 있다. 당해 방법은 다음을 포함한다: (1) IL-22로의 항체의 결합을 허용하는 조건하에서 피검체 또는 대조군 피검체에 항-IL-22 항체를 투여하는 단계 및 (2) 항체와 IL-22 간의 복합체 형성을 검출하는 단계(이때, 대조군, 예를 들어, 대조군 피검체와 비교하여 피검체내에서 복합체 형성이 통계학적으로 상당히 변화된 것은 IL-22의 존재를 암시한다).
당해 항체를 직간접적으로 검출가능한 물질로 표지시켜 결합되거나 결합되지 않은 항체의 검출을 촉진시킬 수 있다. 적합한 검출가능한 물질은 다양한 효소, 보족 그룹, 형광 물질, 발광 물질 및 방사선활성 물질을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제제, 예를 들어, 치료제 또는 세포독성제를 생체내 IL-22 발현 세포에 전달하거나 표적화하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 항체의 IL-22로의 결합을 허용하는 조건하에서 항-IL-22 항체를 피검체로 투여함을 포함한다. 당해 항체는 독소와 같은 제2 치료학적 잔기에 커플링시킬 수 있다.
본 발명은 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 및 356A11의 VH 및 VL 도메인 기원의 핵산 서열을 제공한다. 또한 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 및 356A11 기원의 하나 이상의 CDR을 포함하는 핵산 서열이 제공된다. 본 발명은 또한 당해 핵산을 포함하는 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
본 발명은 추가로 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11의 VH 또는 VL. 도메인으로부터 유래하는 새로운 VH 및 VL 도메인 또는 당해 도메인 모두 또는 일부를 포함하는 기능성 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 부분적으로 본원에 제시되고 부분적으로는 본원에서 자명한 것이거나 본 발명을 실시함에 의해 습득될 수 있다. 본 발명은 청구항에 제시되고 특히 지적되고 당해 기재가 청구항의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야한다. 하기의 상세한 설명은 본 발명의 예시적인 다양한 양태를 포함하고 이는 청구된 바와 같은 발명을 제한하지 않는다. 첨부된 도면은 발명의 상세한 설명과 함께 본 명세서의 일부를 구성하고 인느 단지 양태의 설명을 위한 것이고 발명을 제한하지는 않는다.
도 1. IL-22 수용체 복합체 분석에서 모 항-IL-22 scFv 클론의 효능: 생IL-22 결합 IL-22 수용체 복합체 DELFIA 경쟁 분석.
도 2. IL-22 수용체 복합체 분석에서 유도된 scFv 클론의 프로파일링: 생 IL-22 결합 IL-22 수용체 복합체 DELFIA 경쟁 분석. (A) GIL 1 유래. (B) GIL 16 유래. (C) GIL 16, GIL 60, 및 GIL 68 유래. (D) GIL 60 유래. (E) GIL 68 유래. (F) GIL 68 유래. (G) GIL 92 유래.
도 3. GROa 세포 기반 분석에서 IgG 효능. huIL-22 GROa 분석에서 적응화된 GIL-IgG. (A) 생식선 IgG. (B) 비생식선 IgG.
도 4. ELISA에 의한 IL-22 항체의 교차종 반응성. 적응화된 GIL-IgG는 IL-22에 특이적으로 결합한다. (A) 생식선 IgG. (B) 비생식선 IgG.
도 5. 사람 IL-22의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열. 사람 IL-22의 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 2이고 폴리(A) 테일을 포함한다. 당해 기재된 뉴클레오타이드 서열은 개방 판독 프레임을 포함하고 상기 뉴클레오타이드 서열에 상응하는 전장 IL-22 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 1로 나타낸다. 성숙한 IL-22의 아미노산 서열은 서열번호 1의 약 34번 내지 179번 아미노산에 상응한다.
도 6. 마우스 IL-22의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열.
도 7. VH 및 VL 도메인, 및 CDR(H1, H2, H3, L1, L2, 및 L3)을 포함하는, 비생식선 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 및 356A11의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열.
도 8. VH 및 VL 도메인, 및 CDR(H1, H2, H3, L1, L2, 및 L3)을 포함하는, 생식선GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 062A09, 087B03, 166B06, 166G05, 354A08, 355B06, 355E04, 356A11, 및 368D04의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열.
도 9. 밑줄쳐진 CDR(H1, H2, H3, L1, L2, 및 L3)과 함께 비생식선 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 및 356A11에 대한 scFv의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열.
도 10 . 밑줄쳐진 CDR(H1, H2, H3, L1, L2, 및 L3)과 함께 생식선 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 062A09, 087B03, 166B06, 166G05, 354A08, 355B06, 355E04, 356A11, 및 368D04에 대한 scFv의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열.
도 11A-B. (A) 356A11 및 (B) 368D04의 생체내 반감기.
도 12A-B. 쥐 CIA 모델에서 격일로 투여되는 다양한 용량의 356A11과 함께 평균 질환 중증도 스코어(A) 또는 질환 중증도 스코어(B).
도 13A-D. 다중 연구에서 쥐 CIA 모델에서 격일로 투여되는 8 mg kg -1의 356A11에 대한 평균 질환 중증도 스코어.
도 14A-B. 쥐 CIA 모델에서 1주 1회 또는 2회 투여되는 8 mg kg -1의 356A11에 대한 평균 질환 중증도 스코어.
도 15A-B. 쥐 CIA 모델에서 격일 마다, 1주 3회, 또는 1주 1회 투여되는 8 mg kg -1의 356A11의 2개의 별도 연구로 부터의 질환 중증도 스코어.
도 16A-F. 쥐 CIA 모델에서 (A) 격일로 8 mg kg -1의 356A11 또는 (B) 격일로 16 mg kg -1의 356A11, (C) 격일, 1주 1회 또는 1주 2회 8 mg kg -1의 356A11, (D) 1주 1회 8 mg kg -1의 356A11, (E) 1주 2회 8 mg kg -1의 356A11, 또는 (F) 격일로 8 mg kg -1의 356A11로 처리된 마우스를 사용한 다중 연구에서 질환 진행에 대한 조직학적 평가(발).
도 17. 365A11로 처리된 관절 마우스에서 생체내 IL-22(ng/ml)의 검출 및 안정화.
도 18. 이소타입 대조군 항체가 투여된 관절 마우스에서 생체내 IL-22 (ng/mL)의 검출.
도 19. 사람 건선 병변에서 IL-22 및 IL-22R 단백질의 상향조절.
도 20. 건선의 쥐 모델에서 16 mg/kg의 356A11, 368D04, 또는 대조군 항체로 처리된 마우스에서의 질환 평가. (A) 10주간의 임상 질환 진행. (B) 10주째에 임상 스코어.
도 21. 16 mg/kg의 356A11, 368D04, 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스에서 IL-22(pg/ml)의 생체내 혈청 수준의 검출.
도 22. 16 mg/kg의 356A11, 368D04, 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스에서 (A) IL-17A, (B) IL-17F, (C) IL-17A/F; 및 (D) IL-6의 생체내 혈청 수준의 검출.
도 23. 16 mg/kg의 356A11, 368D04, 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스로부터의 분리 후 PMA 및 이오노마이신으로 처리되고 IL-22와 IL-17A; IL-22와 IL-17F; IL-17A와 IL-17F; IL-22와 TNFα; IL-22와 IFNγ; 또는 TNFα 및 IFNγ에 대해 염색된 수집된 CD4+ 림프절 세포의 유동 세포측정 분석.
도 24. 16 mg/kg의 356A11, 368D04, 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스의 귀에서 사이토킨 유전자 발현. (A) IL-22. (B) IL-17. (C) IFNγ. (D) IL-17F. (E) IL-6.
도 25. 16 mg/kg의 356A11, 368D04, 또는 대조군 항체로 처리되고 플레이트 결합되거나 결합되지 않은 항-CD3 항체로 생체외 자극된 건선 마우스로부터 분리된 수집된 림프절 세포의 상등액중에서 사이토킨 검출. (A) IL-22. (B) IL-6. (C) IFNγ (D) IL-17F. (E) IL-17A/F. (F) IL-17A.
도 26. 16 mg/kg의 356A11, 368D04, 또는 대조군 항체로 처리되고 플레이트 결합되거나 결합되지 않은 항-CD3 항체로 생체외 자극된 건선 마우스로부터 분리된 수집된 림프절 세포에서 사이토킨 유전자 발현. (A) IL-22. (B) IL-6. (C) IFN (D) IL-17F. (E) IL-17A.
도 27. 건선에 대한 쥐 모델에서 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 마우스에서의 질환 평가. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스. (A) 10주간 임상 질환 진행. (B)10주째에 임상 스코어.
도 28. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스에서 생체내 수준의 IL-22(ng/ml)의 검출. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스.
도 29. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스에서 (A) IL-17A, (B) IL-17F, (C) IL-17A/F; 및 (D) IL-6의 생체내 혈청 수준의 검출. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스.
도 30. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스의 귀에서 사이토킨 유전자 발현. (A) IL-17. (B) IL-22. (C) IL-17F. (D) IFNα. (E) IL-6. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스.
도 31. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스로부터 분리후 PMA 및 이오노마이신으로 처리되고 IL-22와 IL-17A; IL-22와 IL-17F; IL-17A와 IL-17F; IL-22와 TNFα; IL-22와 IFNγ; 또는 TNFα 및 IFNγ에 대해 염색된 수집된 CD4+ 림프절 세포의 유동 세포측정 분석. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스.
도 32. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리되고 플레이트 결합되거나 결합되지 않은 항-CD3 항체로 생체외 자극된 건선 마우스로부터 분리된 수집된 림프절 세포의 현탁액중에서 사이토킨 검출. (A) IL-22. (B) IL-6. (C) IFNγ (D) IL-17A. (E) IL-17F. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스.
도 33. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리되고 플레이트 결합되거나 결합되지 않은 항-CD3 항체로 생체외 자극된 건선 마우스로부터 분리된 수집된 림프절 세포에서 사이토킨 유전자 발현. (A) IL-22. (B) IL-6. (C) IFNγ (D) IL-17A. (E) IL-17F. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스..
도 34. 건선의 쥐 모델에서 16mg/kg 의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 마우스에서의 질환 평가. (A) 10주간의 임상 질환 진행. (B) 10주째에 임상 스코어.
도 35. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스에서 생체 혈청 수준의 IL-22(ng/ml)의 검출.
도 36. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스의 귀에서 사이토킨 유전자 발현. (A) IL-22, (B) IL-17, (C) IL-17F, (D) IL-1F6 (IL-1 계열 구성원 6), (E) IL-6, (F) IFNγ, (G) IL-22 BP (IL-22 결합 단백질), 또는 (H) IL-22R1 (IL-22 수용체 서브유니트).
도 37. 건선의 쥐 모델에서 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 마우스에서의 질환 평가. (A) 10주간의 임상 질환 진행. (B) 10주째에 임상 스코어. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스..
도 38. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된 건선 마우스에서 생체내 혈청 수준의 IL-22(ng/ml)의 검출. T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 IL-12 및 LPS로 처리된 마우스..
도 39. 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된(IL-12 및 LPS의 동시투여 없이) 건선 마우스에서 (A) IL-17A, (B) IL-6 및 16 mg/kg의 356A11 또는 대조군 항체로 처리된(IL-12 및 LPS는 T 세포의 적응성 전달 후 1일째에 동시투여됨) 건선 마우스에서 (C) IL-17A 및 (D) IL-6의 생체내 혈청 수준의 검출.
도 40. 쥐 CIA 모델에서 격일로 투여되는 16 mg kg -1의 356A11의 30일째에 (A) 평균 질환 중증도 스코어 또는 (B) 질환 중증도 스코어.
도 41. 쥐 CIA 모델에서 격일 마다, 1주 1회 또는 1주 2회 투여되는 8 mg kg -1의 356A11의 평균 질환 중증도 스코어.
도 42. (A) 1주 1회 8 mg kg -1의 356A11, (B) 1주 2회 8 mg kg -1의 356A11, 또는 (C) 격일마다 8 mg kg -1의 356A11로 처리된 마우스에서 질환 진행에 대한 조직학적 평가(발).
도 43. 1주 1회, 1주 2회 또는 격일마다 8 mg kg -1의 356A11로 처리된 마우스에서 질환 진행에 대한 조직학적 평가(평균 발 중증도 스코어).
도 44A-B. 쥐 CIA 모델에서 1주 1회 투여되는 8 mg kg -1의 356A11의 2개의 별도 연구로부터의 평균 질환 중증도 스코어.
도 45A-B. 쥐 CIA 모델에서 1주 1회 8 mg kg -1의 356A11로 처리된 마우스에서 2개의 별도 연구로부터의 질환 진행에 대한 조직학적 평가(발).
도 46A-C. 쥐 CIA 모델에서 1주 1회 투여되는 8 mg kg -1의 368D04의 3개 별도의 연구로부터의 평균 질환 중증도 스코어.
도 47A-C. 쥐 CIA 모델에서 1주 1회 8 mg kg -1의 368D04로 처리된 마우스에서 3개의 별도 연구로부터 질환 진행에 대한 조직학적 평가(발).
도 48. 쥐 CIA 모델에서 356A11 (8 mpk 1주 1회)로 처리된 마우스 기원의 (A) IL-6 (pg/ml) 및 (B) CXCL1 (ng/ml)의 혈청 수준.
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기위해 먼저 특정 용어를 정의한다. 추가의 정의는 발명의 상세한 설명 전반에 제시된다.
용어 "항체"는 면역글로불린 또는 이의 단편을 언급하고 항원 결합 단편 또는 항원 결합 도메인을 포함하는 임의의 폴리펩타이드를 포함한다. 당해 용어는 폴리클로날, 모노클로날, 단일특이적, 다중특이적, 비특이적, 사람화된 사람 단일쇄, 키메라, 합성, 재조합, 하이브리드, 돌연변이된, 접목된 및 시험관내 생성된 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 단어 "온전한"이 선행되지 않는 다면, 당해 용어 "항체"는 Fab, F(ab')2, Fv, scFv, Fd, dAb와 같은 항체 단편 및 항원 결합 기능을 보유하는 기타 항체 단편을 포함한다. 전형적으로, 당해 단편은 항원 결합 도메인을 포함한다.
용어 "항원-결합 도메인" 및 "항원-결합 단편"은 항체와 항원간의 특이적 결합에 관여하는 아미노산을 포함하는 항체 분자 부분을 언급한다. 항체에 의해 특이적으로 인지되고 결합되는 항원 부분은 "에피토프"로서 언급된다. 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함할 수 있지만 둘다를 포함할 필요는 없다. 예를 들어, Fd 단편은 2개의 VH 영역을 갖고 흔히 온전한 항원 결합 도메인의 일부 항원 결합 기능을 보유한다. 항체의 항원 결합 단편의 예는 (1) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편; (2) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편; (3) 2개의 VH 및 CH1 도메인을 갖는 Fd 단편; (4) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인을 갖는 Fv 단편, (5) VH 도메인을 갖는 dAb 단편(문헌참조: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); (6) 분리된 상보성 결정 영역(CDR) 및 (7) 단일쇄 Fv (scFv)를 포함한다. Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 별도의 유전자에 의해 암호화되어 있지만 이들이 단일 단백질 쇄로서 제조될 수 있도록 하는 합성 링커에 의한 재조합 방법을 사용하여 이들은 연결될 수 있는데, 이때, VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv(scFv)로서 공지됨: 문헌참조: Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)를 형성한다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고 당해 단편은 온전한 항체에 대한 것과 동일한 방식으로 기능에 대해 평가한다.
당해 용어 "유효량"은 임상 증상을 완화시키거나 목적하는 생물학적 결과, 예를 들어, 감소된 T 세포 및/또는 B 세포 활성, 자가면역의 억제, 이식 거부의 억제등을 성취하기 위해 IL-22 활성을 조절하기에 충분한 용량 또는 양을 언급한다.
용어 "사람 항체"는 예를 들어, 문헌[참조: Kabat et al. (Kabat, et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]에 기재된 것들을 포함하여 당업자에게 공지된 사람 생식선 면역글로불린 서열에 실질적으로 상응하는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 사람 항체는 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 사람 항체는 사람 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기로 대체된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 부위를 가질 수 있다.
문장 IL-22 활성을 "억제한다" 또는 "길항한다" 및 이의 유사어는 항-IL-22 항체와의 결합으로 인한 IL-22의 하나 이상의 활성 감소, 억제 또는 축소를 언급하고, 이때, 당해 감소는 동일한 항체의 부재하에서의 IL-22의 활성과 대비되는 것이다. 당해 활성은 예를 들어, ㎍/ 7 및 9에 기재된 것들을 포함하여, 당업자에게 공지된 임의의 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 억제 또는 길항작용은 반드시 IL-22 폴리펩타이드 생물학적 활성의 총체적 제거를 지적하지 않는다. 활성 감소는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상일 수 있다.
용어 "인터류킨-22" 또는 "IL-22"는 IL-22R 및/또는 IL-22R 및 IL-10R2의 수용체 복합체에 결합할 수 있는 II형 사이토킨(포유동물성일 수 있는)을 언급하고 하나 이상의 하기 특징을 갖는다: (1) 천연적으로 존재하는 포유동물 IL-22 폴리펩타이드(전장 또는 성숙한 형태) 또는 이의 단편의 아미노산 서열, 예를 들어, 서열번호 1(사람) 또는 서열번호 3(쥐)으로서 나타낸 아미노산 서열 또는 이의 단편; (2) 서열번호 1로서 나타낸 아미노산 서열 또는 이의 34번 내지 179번 아미노산 (사람) 또는 서열번호 3으로서 나타낸 아미노산 서열(쥐) 또는 이의 단편과 실질적으로 동일한, 예를 들어, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열; (3) 천연적으로 존재하는 포유동물 IL-22 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 단편(예를 들어, 서열번호 2 또는 71번 내지 610번 뉴클레오타이드(사람) 또는 서열번호 4(쥐) 또는 이의 단편)에 의해 암호화된 아미노산 서열; (4) 서열번호 2로 나타낸 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 71번 내지 610번의 뉴클레오타이드(사람) 또는 서열번호 4(쥐)로 나타낸 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 단편과 실질적으로 동일한, 예를 들어, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열; (5) 천연적으로 존재하는 IL-22 뉴클레오타이드 서열 또는 이의 단편, 예를 들어, 서열번호 2(사람) 또는 서열번호 4(쥐) 또는 이의 단편에 대해 축퇴성 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열; 또는 (6) 엄중 조건, 예를 들어, 고도의 엄중 조건하에서 당해 뉴클레오타이드 서열중 하나와 하이브리드화하는 뉴클레오타이드 서열. IL-22는 포유동물 기원, 예를 들어, 사람 또는 마우스의 IL-22R 및/또는 IL-22R과 IL-10R2의 수용체 복합체와 결합할 수 있다.
사람 IL-22의 뉴클레오타이드 서열 및 추정 아미노산 서열은 각각 서열번호 2 및 서열번호 1로 나타낸다. 성숙한 사람 IL-22의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 34번 내지 179번에 상응한다. 재조합 사람 IL-22의 분석으로 많은 구조적 도메인이 밝혀졌다(문헌참조: Nagem et al. (2002) Structure, 10:1051-62; U.S. Patent Application No. US 2002/0187512 A1).
당해 용어 "IL-22 활성"은 IL-22가 세포상의 IL-22R 및 IL-10R2로 이루어진 수용체 복합체에 결합함으로써 개시되거나 중단되는 하나 이상의 세포 과정을 언급한다. IL-22 활성은 하기중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (1) IL-22R 또는 IL-22R과 IL-10R2(예를 들어, 사람 IL-10R2의 존재 또는 부재의 사람 IL-22R)의 수용체 복합체와의 결합 및; (2) 시그날 전달 분자(예를 들어, JAK-1)와의 연합; (3) STAT 단백질(예를 들어, STAT5, STAT3 또는 이의 조합체)의 인산화 자극; (4) STAT 단백질의 활성화; 및 (5) 상피세포, 섬유아세포 또는 면역 세포의 증식, 분화, 이펙터 세포 기능, 세포용해 활성, 사이토킨 분비, 생존 또는 이의 조합의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소). 상피 세포는 피부, 소화관, 간 및 신장 세포 및 내피 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 섬유아세포는 활액 섬유아세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 면역 세포는 CD8+ 및 CD4+ T 세포, NK 세포, B 세포, 마크로파아지, 및 거대핵세포를 포함할 수 있다. IL-22 활성은 예를 들어, 실시예 2 및 6에 기재된 바와 같은 IL-22 수용체 억제 분석, 실시예 9에서의 GROa 분비 분석 또는 실시예 7의 BAF3 증식 분석을 사용하여 시험관내에서 결정할 수 있다. IL-22 활성은 또한 생체내에서 예를 들어, 실시예 13에 기재된 바와 같은 면역 반응 또는 장애의 진행을 스코어링함에 의해 측정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "시험관내 생성된 항체"는 모든 가변 영역 또는 부분(예를 들어, 하나 이상의 CDR)이 비-면역 세포 선택(예를 들어,시험관내 파아지 디스플레이, 단백질 칩 또는 후보 서열이 항원에 결합하는 이의 능력에 대해 시험될 수 있는 임의의 기타 방법)으로 생성되는 항체를 언급한다. 당해 용어는 면역 세포에서 게놈 재배열에 의해 생성된 서열을 배제한다.
용어 "분리된"은 이의 천연 환경으로부터 실질적으로 유리된 분자를 언급한다. 예를 들어, 분리된 단백질은 이것이 유래된 세포 또는 조직 공급원 기원의 세포 물질 또는 기타 단백질이 실질적으로 부재이다. 당해 용어는 또한 분리된 단백질이 약제학적 조성물용으로 충분히 순수하거나; 적어도 70-80%(w/w) 순수하거나 적어도 80-90%(w/w) 순수하거나 적어도 90-95% 순수하거나 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% (w/w) 순수한 제제를 언급한다.
용어 "동일한 %" 또는 "동일성 %"는 적어도 2개의 상이한 서열간의 유사성을 언급한다. 당해 동일성 %는 표준 정렬 알고리듬, 예를 들어, 문헌[참조: Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403410)]에 기재된 기본 국소 정렬 도구(Basic Local Alignment Tool)(BLAST); 문헌[참조: Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444453)]의 알고리듬; 또는 문헌[참조: Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 1117)]의 알고리듬에 의해 측정할 수 있다. 파라미터 세트는 갭 페널티가 12이고 갭 연장 페널티가 4이며 판독전이 갭 페널티가 5인 Blosum 62 스코어링 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열간의 동일성 %는 또한 PAM120 중량 잔기 표를 사용하고 갭 길이 페널티가 12이고 갭 페널티가 4인 ALIGN 프로그램(버젼 2.0)에 도입된 문헌[참조: E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리듬을 사용하여 측정할 수 있다. 동일성 %는 흔히 유사한 길이의 서열을 비교함에 의해 계산된다.
용어 "레퍼토리"는 전체적으로 또는 부분적으로 하나 이상의 면역글로불린을 암호화하는 하나이상의 서열로부터 유래된 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 언급한다. 당해 서열은 중쇄의 V, D 및 J 분절 및 경쇄의 V 및 J 분절의 생체내 재배열에 의해 생성될 수 있다. 또한, 당해 서열은 예를 들어, 시험관내 자극에 응압하여 재배열이 일어나는 세포로부터 생성될 수 있다. 또한 당해 서열의 부분 또는 전부는 DNA 스플라이싱, 뉴클레오타이드 합성, 돌연변이 유발 및 기타 방법(문헌참조: 미국 특허 제5,565,332호)에 의해 수득될 수 있다. 레퍼토리는 단지 하나의 서열을 포함할 수 있거나 유전학적으로 다양한 콜렉션중의 하나를 포함하는 다수의 서열을 포함할 수 있다.
당해 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는"은 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 복합체를 형성하는 2개의 분자를 언급한다. 특이적 결합은 보통 중간 정도 내지 고도의 능력과 함께 친화성이 낮은 비특이적 결합과 구별되는 바와 같이 낮은 정도 내지 중간 정도의 능력 및 고친화성을 특징으로 한다. 전형적으로, 결합은 결합 상수 KA가 106 M-1보다 높은 경우 특이적인 것으로서 사료된다. 경우에 따라, 비특이적 결합은 결합 조건을 다양하게 하여 실질적으로 특이적 결합에 영향을 주지 않고 감소될 수 있다. 항체의 농도, 용액의 이온 강도, 온도, 결합을 위해 허용되는 시간, 차단제(예를 들어, 혈청 알부민, 밀크 카제인)의 농도 등과 같은 결합 조건은 통상적인 기술을 사용하여 당업자에 의해 최적화될 수 있다. 예시적인 조건은 실시예 3에 제시되어 있지만 당업자에게 공지된 다른 조건도 본 발명의 범위에 속한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "엄중"은 하이브리드화 및 세척을 위한 조건을 의미한다. 엄중 조건은 당업자에게 공지되어 있고 문헌[참조: Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989)]에서 참고할 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 당해 문헌에 기재되어 있고 또한 사용될 수 있다. 엄중 하이브리드화 조건의 한 예는 약 45℃에서 6x 염화나트륨/나트륨 시트레이트(SSC)중에서의 하이브리드화에 이어서 50℃에서 0.2 x SSC, 0.1% SDS중에서의 1회 이상의 세척이다. 엄중 하이브리드화 조건의 두 번째 예는 약 45℃에서 6x SSC중에서의 하이브리드화에 이어서 55℃에서 0.2 x SSC, 0.1% SDS중에서의 1회 이상의 세척이다. 엄중 하이브리드화 조건의 또 다른 예는 약 45℃에서 6 x SSC중에서의 하이브리드화에 이어서 60℃에서 0.2 x SSC, 0.1% SDS중에서의 1회 이상의 세척이다. 엄중 하이브리드화 조건의 추가의 예는 약 45℃에서 6 x SSC중에서의 하이브리드화에 이어서 65℃에서 0.2 x SSC, 0.1% SDS중에서의 1회 이상의 세척이다. 고엄중 조건은 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS중에서의 하이브리드화에 이어서 65℃에서 0.2 x SSC, 1% SDS중에서의 1회 이상의 세척을 포함한다.
용어 "실질적으로 제시된 바와 같은", "실질적으로 동일한" 또는 "실질적으로 상동성"은 관련 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열(예를 들어, CDR(s), VH 또는 VL 도메인)이 제시된 서열과 비교하여 동일하거나 실질적으로 차이가 없음(보존된 아미노산 치환을 통해)을 의미한다. 실질적인 차이가 없음은 특정 영역의 5개의 아미노산 서열중 1개 또는 2개의 치환과 같은 최소의 아미노산 변화를 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 갖고 제1 항체의 50% 이상의 친화성을 갖는다.
본원에 기재된 서열과 실질적으로 동일하거나 상동성인 서열(예를 들어, 약 85% 이상의 동일성)은 또한 본 발명의 일부이다. 몇몇 양태에서, 서열 동일성은 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상일 수 있다. 또한, 실질적인 동일성 또는 상동성은 핵산 분절이 선택적 하이브리드화 조건(예를 들어, 고엄중 하이브리드화 조건)하에서 쇄의 상보체와 하이브리드화하는 경우 존재한다. 핵산은 온전한 세포, 세포 용해물 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
용어 "치료제"는 의학적 장애를 치료하거나 이의 치료를 보조하는 물질이다. 치료제는 항-IL-22 항체의 IL-22 활성을 보충하는 방식으로 면역 세포 또는 면역 반응을 조절하는 물질을 포함하지만 이에 제한될 수 없다. 치료제의 비제한적인 예 및 용도는 본원에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 항-IL-22 항체의 "치료학적 유효량"은 장애 또는 재발성 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 치유하거나 지연시키거나 감소시키고/시키거나 완화시키거나 치료 부재시 예상되는 것 보다 피검체의 수명을 연장시키는데 있어서, 피검체로의 단일 또는 다중 용량 투여시 효과적인 항체의 양을 언급한다.
용어 "치료"는 치료학적 또는 예방학적 수단을 언급한다. 당해 치료제는 의학적 장애를 갖는 피검체 또는 궁극적으로 장애에 걸릴 수 있는 피검체에 투여하여 장애 또는 재발성 장애의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치유하거나, 지연시키거나, 감소시키고/시키거나 완화시킬 수 있거나 당해 치료제의 부재시 예상되는 것 보다 피검체의 수명을 연장시킬 수 있다.
II. 항-IL-22 항체
본 발명은 신규 항원 결합 단편을 포함하는 신규한 항-IL-22 항체를 제공한다.
당업자에게 공지된 많은 방법은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 수득하는데 유용하다. 예를 들어, 항체는 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다(미국 특허 제4,816,567호). 모노클로날 항체는 또한 공지된 방법에 따라 하이브리도마를 생성시켜 제조할 수 있다(문헌참조: Kohler and Milstein (1975) Nature, 256: 495499). 이어서 당해 방식으로 생성된 하이브리도마는 효소-결합된 면역흡착 분석(ELISA) 및 표면 플라스몬 공명(BIACORE) 분석과 같은 표준 방법을 사용하여 스크리닝하여 특정 항원과 특이적으로 결합하는 항체를 생산하는 하나 이상의 하이브리도마를 동정한다. 임의의 형태의 특이적 항원은 면역원, 예를 들어, 재조합 항원, 천연적으로 존재하는 형태, 이의 임의의 변이체 또는 단편, 및 항원 펩타이드로서 사용될 수 있다.
항체를 제조하는 하나의 예시적인 방법은 단백질 발현 라이브러리, 예를 들어, 파아지 또는 리보솜 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함을 포함한다. 파아지 디스플레이는 예를 들어, 문헌[참조: Ladner et al., U.S. Patent No. 5,223,409; Smith (1985) Science 228:1315-1317; Clackson et al. (1991) Nature, 352: 624628; Marks et al. (1991) J. Mol. Biol., 222: 581597WO 92/18619; WO 91/17271; WO 92/20791; WO 92/15679; WO 93/01288; WO 92/01047; WO 92/09690; 및 WO 90/02809]에 기재되어 있다.
디스플레이 라이브러리의 사용 뿐만 아니라, 특정 항원을 사용하여 비-사람 동물, 예를 들어, 설치류, 예를 들어, 마우스, 헴스터 또는 랫트를 면역화시킬 수 있다. 하나의 양태에서, 비-사람 동물은 사람 면역글로불린 유전자의 하나 이상의 부분을 포함한다. 예를 들어, 사람 Ig 좌의 대형 단편을 사용하여 마우스 항체 생산이 결핍된 마우스 종을 유전자 가공할 수 있다. 하이브리도마 기술을 사용하여, 목적하는 특이성을 갖는 유전자 유래의 항원 특이적 모노클로날 항체가 제조되고 선택될 수 있다[문헌참조: XENOMOUSE, Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21, US 2003-0070185, WO 96/34096, published Oct. 31, 1996, 및 PCT Application No. PCT/US96/05928, filed Apr. 29, 1996].
또 다른 양태에서, 재조합 항체는 비-사람 동물로부터 수득됨에 이어서 변형된, 예를 들어, 사람화된, 탈면역화된 키메라가 당업계에 공지된 재조합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 키메라 항체를 제조하기 위한 다양한 방법이 문헌[참조: Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851, 1985; Takeda et al., Nature 314:452, 1985, Cabilly et al., 미국 특허 제4,816,567호; Boss et al., 미국 특허 제4,816,397호; Tanaguchi et al., 유럽 특허 공보 EP171496; 유럽 특허 공보 제0173494호, 영국 특허 GB 2177096B]에 기재되어 있다. 사람화된 항체는 또한 예를 들어, 사람 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현하지만 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없는 유전자 전이 마우스를 사용하여 제조될 수 있다. 윈터(Winter)는 본원에 기재된 사람화된 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 CDR-접목 방법을 기재하고 있다(문헌참조: 미국 특허 제5,225,539호). 특정 사람 항체의 모든 CDR은 비-사람 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나 단지 CDR의 일부는 비-사람 CDR로 대체될 수 있다. 단지 소정의 항원으로의 사람 항체의 결합을 위해 요구되는 다수의 CDR을 대체할 필요가 있다.
사람화된 항체 또는 이의 단편은 사람 Fv 가변 도메인과 동일한 서열로 항원 결합에 직접적으로 관여하지 않는 Fv 가변 도메인 서열을 대체시킴에 의해 생성될 수 있다. 사람화된 항체 또는 이의 단편을 생성하기 위한 예시적인 방법은 문헌[참조: Morrison (1985) Science 229:1202-1207; by Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214; 및 US 5,585,089; US 5,693,761; US 5,693,762; US 5,859,205; 및 US 6,407,213]에 제공되어 있다. 당해 방법은 하나 이상의 중쇄 또는 경쇄로부터 면역글로불린 Fv 가변 도메인 모두 또는 일부를 암호화하는 핵산 서열을 분리하고 조작하고 발현시킴을 포함한다. 당해 핵산은 상기된 바와 같이 소정의 표적에 대한 항체를 생산하는 하이브리도마 및 기타 공급원으로부터 수득될 수 있다. 사람화된 항체 분자를 암호화하는 재조합 DNA는 이어서 적절한 발현 벡터로 클로닝될 수 있다.
특정 양태에서, 사람화된 항체는 보존성 치환, 컨센서스 서열 치환, 생식선 치환 및/또는 복귀 돌연변이의 도입으로 최적화된다. 당해 변형된 면역글로불린 분자는 당업계에 공지된 임의의 다수의 기술에 의해 제조될 수 있고(문헌참조: Teng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 7308-7312, 1983; Kozbor et al., Immunology Today, 4: 7279, 1983; Olsson et al., Meth. Enzymol., 92: 3-16, 1982), 문헌(참조: PCT Publication WO92/06193 또는 EP 0239400)의 교시에 따라 제조될 수 있다.
항체 또는 이의 단편은 또한 사람 T 세포 에피토프의 특이적 결실 또는 WO 98/52976 및 WO 00/34317에 기재된 방법에 의한 "탈면역화"에 의해 변형될 수 있다. 간략하게, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 II형 MHC에 결합하는 펩타이드에 대해 분석될 수 있고; 당해 펩타이드는 잠재적인 T-세포 에피토프를 제공한다(WO 98/52976 및 WO 00/34317에 정의된 바와 같이). 잠재적인 T-세포 에피토프의 검출을 위해, "펩타이드 트레딩(threading)"으로 호칭되는 컴퓨터 모델링 방법이 적??요될 수 있고 또한 사람 II형 MHC 결합 펩타이드의 데이터베이스가 WO 98/52976 및 WO 00/34317에 기재된 바와 같이 VH 및 VL에 존재하는 모티프에 대해 검색될 수 있다. 당해 모티프는 임의의 18개의 주요 II형 MHC DR 알로타입에 결합함에 이어서 잠재적인 T 세포 에피토프를 구성한다. 검출된 잠재적인 T-세포 에피토프는 가변 도메인에서 소수의 아미노산 잔기를 치환하거나 바람직하게 단일 아미노산 치환에 의해 제거될 수 있다. 전형적으로, 보존성 치환이 수행된다. 흔히, 배타적인 것은 아니지만 사람 생식선 항체 서열내 특정 위치에 공통된 아미노산이 사용될 수 있다. 예를 들어, 사람 생식선 서열은 문헌[참조: Tomlinson, et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798; Cook, G. P. et al. (1995) Immunol. Today Vol. 16 (5): 237-242; Chothia, D. et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; and Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14:4628-4638]에 기재되어 있다. V 염기(BASE) 디렉토리는 사람 면역글로불린 가변 영역 서열(문헌(참조: Tomlinson, I.A. et al. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK)에 의해 컴파일링됨)의 포괄적인 디렉토리를 제공한다. 당해 서열은 사람 서열의 공급원으로서, 예를 들어, 판독 및 CDR를 위해 사용될 수 있다. 컨센서스 사람 골격 영역은 또한 예를 들어, 미국 특허 제6,300,064호에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 항체는 변형된 면역글로불린 불변 또는 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원의 교시에 따라 제조된 항체는 이펙터 세포 활성, 용해, 보체 매개된 활성, 항체 제거 및 항체 반감기와 같은 항체의 여러 면역 기능을 조절할 수 있는 보체 및/또는 Fc 수용체와 같은 이펙터 분자에 보다 강하게 또는 보다 특이적으로 결합할 수 있다. 항체(예를 들어, IgG 항체)의 Fc 영역에 결합하는 전형적인 Fc 수용체는 이들 수용체의 대립형질 변이체 및 다르게 스플라이싱된 형태를 포함하는, FcRI, FcRII, 및 FcRIII 및 FcRn 서브클래스의 수용체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. Fc 수용체는 문헌[참조: Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92, 1991; Capel et al., Immunomethods 4:25-34,1994; and de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41, 1995)]에서 검토되었다.
추가의 항체 제조 기술을 위해 문헌[참조: Antibodies: A Laboratory Manual, eds. Harlow et al., Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]을 참조한다. 본 발명은 필수적으로 임의의 특정 공급원, 제조 방법 또는 항체의 다른 특별한 특성으로 제한되지 않는다.
또한, 면역글로불린으로서 공지된 항체는 전형적으로 각각 대략 25 kDa의 2개의 경(L)쇄 및 각각 대략 50kDa인 2개의 중(H) 쇄로 구성된 4량체성 당화된 단백질이다. 람다 및 카파로 호칭되는 2개 유형의 경쇄가 항체에서 발견될 수 있다. 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 5개의 주요 부류(A, D, E, G, 및 M)로 할당될 수 있고 이들중 몇 개는 추가로 서브클래스(이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 분류될 수 있다. 각각의 경쇄는 N 말단 가변 (V) 도메인 (VL) 및 불변(C) 도메인(CL)을 포함한다. 각각의 중쇄는 N 말단 V 도메인(VH), 3개 또는 4개의 C 도메인(CH) 및 힌지 영역을 포함한다. VH에 가장 인접한 CH 도메인은 CH1로서 지정된다. VH 및 VL 도메인은 초가변 서열(상보성 결정 영역, DCR)의 3개 영역을 위한 스캐폴드를 형성하는 골격 영역으로 불리우는 3개 영역의 비교적 보존된 서열로 이루어진다. CDR은 항체와 항원의 특이적 상호작용에 관여하는 잔기 대부분을 함유한다. CDR은 CDR1, CDR2, 및 CDR3로서 언급된다. 따라서, 중쇄상의 CDR 구성요소들은 H1, H2, 및 H3으로서 언급되고 경쇄상의 CDR 구성요소는 L1, L2, 및 L3으로서 언급된다.
CDR3은 전형적으로 항체 결합 부위내에서 가장 큰 분자 다양성의 공급원이다. H3는 예를 들어, 2개의 아미노산 잔기 만큼 짧을 수 있거나 26개 이상의 아미노산 보다 클수 있다. 상이한 유형의 면역글로불린의 서브유니트 구조 및 3차원 형태는 당업계에 널리 공지되어 있다. 항체 구조의 검토를 위해 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988]을 참조한다. 당업자는 각각의 서브유니트 구조, 예를 들어, CH, VH, CL, VL, CDR, FR 구조가 활성 단편, 예를 들어, 항원에 결합하는 VH, VL, 또는 CDR 서브유니트 부분, 즉 항원 결합 단편 또는 예를 들어, 결합하고/하거나 활성화시키는 CH 서브유니트 부분, 예를 들어, Fc 수용체 및/또는 보체를 포함함을 인지할 것이다. CDR은 전형적으로 문헌[참조: Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al]에 기재된 바와 같이 Kabat CDR을 언급한다. 항원 결합 부위를 특성 분석하기 위한 또 다른 기준으로서 문헌[참조; Chothia, D. et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; and Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14:4628-4638]에 기재된 바와 같은 초가변 루프가 언급되어야 한다. 여전히 또 다른 기준은 옥스퍼드 분자 AvbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의이다[문헌참조: Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]. Kabat CDR과 관련하여 기재된 양태는 또한 초티아(chothia) 초가변 루프 또는 AbM 정의된 루프와 관련하여 유사하게 기재된 관계를 사용하여 수행될 수 있다.
Fab 단편(단편 항원 결합)은 불변 영역간에 디설파이드 결합에 의해 공유적으로 연결된 VHCH1 및 VLCL 도메인으로 이루어진다. Fv 단편은 보다 소형이고 비공유적으로 연결된 VH 및 VL 도메인으로 이루어진다. 비공유적으로 연결된 도메인이 해리되는 경향을 극복하기 위해, 단일쇄 Fv 단편(scFv)이 작제될 수 있다. scFv는 (1) VH의 C-말단을 VL의 N-말단으로 연결하거나, (2) VL의 C- 말단을 VH의 N-말단으로 연결하는 유연성 폴리펩타이드를 포함한다. 15-량체(Gly4Ser)3 펩타이드는 링커로서 사용될 수 있지만 기타 링커가 당업계에 공지되어 있다.
어셈블리 및 체세포 돌연변이 후 항체의 서열은 매우 다양하고 이들 다양한 유전자는 1010개의 상이한 항체 분자를 암호화하는 것으로 평가된다(문헌참조: Immunoglobulin Genes, 2nd ed., eds. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995).
"2특이적" 또는 "2기능성 항체"는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체이다. 2특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다[문헌참조: Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992)]. 하나의 양태에서, 2특이적 항체는 면역글로불린 불변 영역을 통해 제2 결합 도메인 폴리펩타이드에 연결되는 Fab' 단편과 같은 제1 결합 도메인 폴리펩타이드를 포함한다.
소형 모듈러 면역약제(SMIPTM)는 결합 도메인 폴리펩타이드를 포함하는 변이체 분자의 한 예를 제공한다. SMIP 및 이의 용도 및 적용은 예를 들어, 미국 특허원 제2003/0118592호, 제2003/0133939호, 제2004/0058445호, 제2005/0136049호, 제2005/0175614호, 제2005/0180970호, 제2005/0186216호, 제2005/0202012호, 제2005/0202023호, 제2005/0202028호, 제2005/0202534호, 및 제2005/0238646호, 및 관련 계열의 특허 문헌에 기재되어 있고 이 모두의 전반적인 내용이 본원에 참조로서 인용된다.
SMIPTM 은 전형적으로 CH1 이외의 면역글로불린 중쇄 기원의 하나 이상의 본래의 또는 가공된 불변 영역, 예를 들어, IgG 및 IgA의 CH2 및 CH3 영역 또는 IgE의 CH3 및 CH4 영역을 포함하는 영역에 융합되거나 다르게 연결되는 면역글로불린 힌지 또는 힌지 작용 영역 폴리펩타이드를 포함하는 결합 도메인-면역글로불린 융합 단백질을 언급한다(보다 완전한 기재를 위해 문헌(U.S. 2005/0136049 by Ledbetter, J. et al)을 참조하고 이는 본원에 참조로서 인용된다)). 결합 도메인-면역글로불린 융합 단백질은 또한 CH2 불변 영역 폴리펩타이드(또는 전체적으로 또는 부분적으로 IgE로부터 유래되는 작제물의 경우 CH3)에 융합되거나 다르게 연결되는 힌지 영역 폴리펩타이드 및 본래의 또는 가공된 면역글로불린 중쇄 CH3 불변 영역 폴리펩타이드(또는 전체적으로 또는 부분적으로 IgE로부터 유래되는 작제물의 경우 CH4) 본래의 또는 가공된 면역글로불린 중쇄 CH2 불변 영역 폴리펩타이드(또는 전체적으로 또는 부분적으로 IgE로부터 유래되는 작제물의 경우 CH3)를 포함하는 영역을 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 당해 결합 도메인-면역글로불린 융합 단백질은 항체 의존성 세포 매개 세포독성, 보체 고정화, 및/또는 표적(예를 들어, 표적 항원, 예를 들어, 사람 IL-22)으로의 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 면역학적 활성을 나타낼 수 있다.
치료학적 단백질, 즉, 이것이 작용하는 신체 영역 또는 이것이 중간체를 통해 원거리에서 작용하는 신체 영역에 대해 생물학적 효과를 갖는 단백질 또는 펩타이드는 또한 본 발명을 수행하기 위해 유용하다. 치료학적 단백질은 펩타이드 모사체를 포함할 수 있다. 모사체는 단백질 2차 구조 요소를 모방하는 펩타이드 함유 분자이다[문헌참조: Johnson et al., "Peptide Turn Mimetics" in BIOTECHNOLOGY AND PHARMACY, Pezzuto et al., Eds., Chapman and Hall, New York (1993), 본원에 참조로서 인용됨]. 펩타이드 모사체 사용에 있어서 기본적으로 이상적인 사항은 단백질의 펩타이드 골격이 주로 항체 및 항원의 상호작용과 같은 분자 상호작용을 촉진시키는 방식으로 아미노산 측쇄가 배향되도록 존재한다는 것이다. 펩타이드 모사체는 천연 분자와 유사한 분자 상호작용을 허용할 것으로 예상된다. 이들 원칙을 사용하여 본원에 기재된 표적 펩타이드의 많은 고유 성질을 갖지만 특성이 변형되고 잠재적으로 개선된 제2 세대 분자를 가공할 수 있다.
치료학적 단백질의 다른 양태는 융합 단백질을 포함한다. 이들 분자는 일반적으로 N- 또는 C-말단에서 제2 폴리펩타이드 또는 단백질의 전부 또는 일부에 연결된 표적 펩타이드, 예를 들어, IL-22 또는 항-IL-2 항체의 전부 또는 상당 부분을 갖는다. 예를 들어, 융합은 기타 종 기원의 리더 서열을 사용하여 이종 숙주에서 단백질이 재조합 발현될 수 있도록 한다. 또 다른 유용한 융합은 항체 에피토프와 같은 면역학적 활성 도메인을 부가하여 융합 단백질의 정제를 용이하게함을 포함한다. 융합 접합부 또는 이의 근처에 절단 부위의 삽입은 정제 후 외인성 폴리펩타이드의 제거를 용이하게 한다. 기타 유용한 융합은 효소 기원의 활성 부위, 당화 도메인, 세포 표적화 시그날 또는 막관통 영역과 같은 기능성 도메인의 연결을 포함한다. 융합 단백질에 혼입될 수 있는 단백질 또는 펩타이드의 예는 세포증식 억제 단백질, 살세포 단백질, 어팝토시스 촉진 제제, 항-혈관형성 제제, 호르몬, 사이토킨, 성장 인자, 펩타이드 약물, 항체, 항체의 Fab 단편, 항원, 수용체 단백질, 효소, 렉틴, MHC 단백질, 세포 접착 단백질 및 결합 단백질을 포함한다. 융합 단백질을 제조하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 당해 단백질은 예를 들어, 2기능성 가교 연결 시약을 사용한 화학적 접착에 의해, 또는 완전한 융합 단백질의 드 노보 합성 또는 표적화 펩타이드를 암호화하는 DNA 서열의 제2 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 DNA 서열로의 접착에 이어서 온전한 융합 단백질의 발현에 의해 제조될 수 있다.
하나의 양태에서, 표적화 펩타이드, 예를 들어, IL-22 또는 항-IL-22 항체는 2개의 불변 영역 도메인 및 힌지 영역을 포함하지만 가변 도메인이 결실된 Fc 단편과 같은 면역글로불린 중쇄 불변 영역과 융합된다[문헌참조: 미국 특허 제6,018,026호 및 제5,750,375호, 본원에 참조로서 인용됨]. Fc 영역은 천연적으로 존재하는 Fc 영역일 수 있거나 치료학적 성능, 순환 시간, 감소된 응집등과 같은 특정 성능을 개선시키도록 변형될 수 있다. Fc 영역에 융합된 펩타이드 및 단백질은 전형적으로 비융합된 대응물 보다 생체내에서 보다 큰 반감기를 나타낸다. 또한, Fc 영역으로의 융합은 융합 폴리펩타이드의 이량체화/다량체화를 허용한다.
당업자에게 공지된 바와 같은 VHH 분자(또는 나노체)는 WO 9404678(본원에 참조로서 인용됨)에 기재된 바와 같은 카멜리대(Camelidae)로부터 유래된 것들과 같은 경쇄가 본래 없는 면역글로불린으로부터 유래된 중쇄 가변 도메인이다. 당해 VHH 분자는 카멜리대 종, 예를 들어, 낙타, 라마,단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 기원할 수 있다[문헌참조: Muyldermans., J. Biotechnology (2001) 74(4):277-302, 본원에 참조로서 인용됨]. 카멜리대 이외의 기타 종은 본래 경쇄가 없는 중쇄 항체를 생성할 수 있다. VHH 분자는 약 IgG 분자 보다 약 10배 작다. 이들은 단일 폴리펩타이드이고 매우 안정하며 극한 pH 및 온도 조건에 대해 저항성이다. 더욱이, 이들은 통상적인 항체의 경우가 아닌 프로테아제의 작용에 내성이다. 추가로, VHH의 시험관내 발현은 고수율의 적당히 폴딩된 기능성 VHH를 생성시킨다. 또한, 카멜리드에서 생성된 항체는 항체 라이브러리의 사용을 통해 또는 카멜리드 이외의 다른 포유동물의 면역화를 통해 생성된 항체에 의해 인지되는 것들 이외의 에피토프를 인지한다(문헌참조: WO 9749805, 본원에 참조로서 인용됨).
본 발명의 한 측면은 IL-22에 결합하는 항체 및 항원 결합 단편을 포함한다. 본 발명은 사람 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 유래된 신규 CDR을 제공한다. CDR를 함유하기 위한 구조는 일반적으로 항체 중쇄 또는 경쇄 또는 이의 일부이고 이때 CDR은 천연적으로 존재하는 CDR 영역에 위치한다. 가변 도메인의 구조 및 위치는 문헌[참조: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, No. 913242, National Institutes of Health Publications, Bethesda, MD (1991)]에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
scFv 단편, VH 및 VL 도메인 및 CDR을 포함하는 예시적인 양태의 본 발명의 항-IL-22 항체의 DNA 및 아미노산(AA) 서열은 도 7 내지 10에 제시되고 표 1 및 7에 열거된다. 20개의 비-생식선 항체의 특이적 양태는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 및 356A11로서 동정된다. 비-생식선 항체의 V H 및 VL 도메인에서 CDR 위치는 표 2에 열거되어 있다. 15개의 특이적 양태의 생식선 항체는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 062A09, 087B03, 166B06, 166G05, 354A08, 355B06, 355E04, 356A11, 및 368D04로서 동정된다.
Figure 112008066179517-PCT00001
Figure 112008066179517-PCT00002
Figure 112008066179517-PCT00003
Figure 112008066179517-PCT00004
VH 및VL 도메인의 비생식선 항체 아미노산 서열내의 CDR의 위치
CDR GIL01 GIL16 GIL45 GIL60 GIL68 GIL92 097D09 062A09 062G05 087B03
H1 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35
H2 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66
H3 99-108 99-108 99-108 99-110 99-108 99-110 99-108 99-108 99-108 99-110
L1 24-34 24-34 23-36 23-36 23-33 23-36 24-34 24-34 24-34 23-36
L2 50-56 50-56 52-58 52-58 49-55 52-58 50-56 50-56 50-56 52-58
L3 89-97 89-97 91-100 91-100 88-98 91-101 89-97 89-97 89-97 91-100
CDR 367D04 368D04 166B06 166G05 375G06 376B10 354A08 355B06 355E04 356A11
H1 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35 31-35 30-34 31-35 31-35 31-35
H2 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66 50-66 49-65 50-66 50-66 50-66
H3 99-110 99-110 99-108 99-108 99-108 99-108 98-109 99-110 99-110 99-110
L1 23-36 23-36 23-33 23-33 23-33 23-33 23-36 23-36 23-36 22-35
L2 52-58 52-58 49-55 49-55 49-55 49-55 52-58 52-58 52-58 51-58
L3 91-100 91-100 88-98 88-98 88-98 88-98 91-101 91-101 91-101 90-100
본 발명의 항-IL-22 항체는 임의로 항체 불변 영역 또는 이의 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, VL 도메인은 이의 C 말단에서 Cκ 또는 Cλ형 경쇄 불변 도메인에 부착될 수 있다. 유사하게, VH 도메인 또는 이의 일부는 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM형의 중쇄 전부 또는 일부 및 임의의 서브타입 서브클래스에 부착될 수 있다. 불변 영역은 문헌에 공지되어 있다(문헌참조: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, No. 91-3242, National Institutes of Health Publications, Bethesda, MD (1991)). 따라서, 본 발명의 범위내의 항체는 당업계에 공지된 불변 영역과 조합된 VH 및 VL 도메인 또는 이의 일부를 포함한다.
특정 양태는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11로부터 기원하는 FV 단편의 VH 도메인, VL 도메인 또는 이의 조합체를 포함한다. 또 다른 양태는 356A11, 354A08, 087B03, 및 368D04로부터 선택되는 항체 기원의 FV 단편의 VH 도메인, VL 도메인 또는 이의 조합체를 포함한다. 추가의 양태는 VH 및 VL 도메인 기원의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. CDR 서열이 서열번호 5-13, 23-31, 41-49, 59-67, 77-85, 95-103, 113-121, 131-139, 149-157, 167-175, 185-193, 203-211, 221-229, 239-247, 257-265, 275-283, 293-301, 311-319, 329-337, 347-355, 365-373, 383-391, 401-409, 419-427, 437-445, 455-463, 473-481, 491-499, 509-517, 527-535, 545-553, 563-571, 581-589, 599-607, 또는 617-625내에 포함되는 항체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를 들어, 하나의 양태에서, 항체는 생식선 또는 비생식선 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11의 VH 도메인의 H3 단편 또는 356A11, 354A08, 087B03, 및 368D04로부터 선택되는 항체 기원의 VH 도메인의 H3 단편을 포함한다.
특정 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인은 생식선 기원일 수 있고, 즉, 당해 도메인의 골격 영역(FR)은 통상적인 분자 생물학 기술로 돌연변이시켜 생식선 세포에 의해 생성되는 것들과 일치시킨다. 다른 양태에서, FR 서열은 컨센서스 생식선 서열과는 상이한 대로 유지한다. 본 발명의 한 양태에서, 생식선 항체는 표 7에 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 생식선 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11에 대한 아미노산 서열 및 핵산 서열을 제공한다. 생식선 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 062A09, 087B03, 166B06, 166G05, 354A08, 355B06, 355E04, 356A11, 및 368D04의 VH 도메인에 대한 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 표 7 및 도 8에 나타낸다. 생식선 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 062A09, 087B03, 166B06, 166G05, 354A08, 355B06, 355E04, 356A11, 및 368D04의 VL 도메인에 대한 아미노산 서열 및 뉴클레오타이드 서열은 또한 표 7 및 도 8에 나타낸다.
하나의 양태에서, 돌연변이 유발을 사용하여 항체가 하나 이상의 생식선 서열과 보다 유사하도록 한다. 이것은 돌연변이가, 체세포 돌연변이 유발 또는 오류 성향 PCR을 통해 항체의 골격 영역으로 도입되는 경우 바람직할 수 있다. VH 및 VL 도메인에 대한 생식선 서열은 VBASE 데이터베이스(MRC Center for Protein Engineering, UK)에 대해 아미노산 및 핵산 서열 정렬을 수행함에 의해 동정될 수 있다. VBASE는 현재 Genbank 및 EMBL 데이터 라이브러리에 공개된 것들을 포함하여 수천개 이상의 공개된 서열로부터 모은 모든 사람 생식선 가변 영역 서열에 대한 포괄적 디렉토리이다. 몇몇 양태에서, scFv의 FR 영역은 VBASE 데이터베이스중에서 가장 유사한 매치를 나타내도록 돌연변이되고 CDR 부분은 온전하게 유지된다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11에 의해 인지되는 에피토프와 동일한 에피토프에 특이적으로 반응하여 이들은 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제한다. 당해 항체는 경쟁 결합 분석에서 측정될 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 368D04에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 결합하여 당해 항체는 368D04의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제한다. 또 다른 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 356A11에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 결합하여 당해 항체는 356A11의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제한다. 또 다른 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 354A08에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 결합하여 당해 항체는 354A08의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제한다. 또 다른 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 087B03에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 결합하여 당해 항체는 087B03의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제한다. 하나의 양태에서, 사람 IL-22에 대한 당해 항체의 결합 상수(KA)는 106 M-1 이상이다. 또 다른 양태에서, 사람 IL-22에 대한 당해 항체의 결합 상수는 109 M-1 이상이다. 다른 양태에서, 사람 IL-22에 대한 당해 항체의 결합 상수는 1010 M-1 이상, 1011 M-1 이상, 또는 1012 M-1 이상이다. 결합 친화성은 당업계에 공지된 기술, 예를 들어, ELISA, 바이오센서 기술, 예를 들어, 생특이적 상호작용 분석 또는 본원에 기대된 것들을 포함하는 기타 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 항체는 예를 들어, IL-22 전부 또는 일부를 포함하는 재조합 단백질과 같은 다른 단백질과 결합할 수 있는 것으로 고려된다.
당업자는 기재된 항체가 IL-22와 약간 상이한 단백질을 검출하고/하거나, 측정하고/하거나 억제하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 당해 단백질은 IL-22의 동족체일 수 있다. 항-IL-22 항체는 서열번호 1에 제시된 서열중 100개 이상, 80개 이상, 60개 이상, 40개 이상 또는 20개 이상의 연속 아미노산의 임의의 서열과 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상 동일한 서열을 포함하는 단백질과 결합할 것으로 예상된다.
서열 상동성 분석에 추가로 , 에피토프 맵핑(문헌참조: Epitope Mapping Protocols, ed. Morris, Humana Press, 1996), 및 2차 및 3차 구조 분석을 수행하여 현재 기재된 항체 및 항원과의 이의 복합체에 의해 추정되는 특이적 3D 구조를 동정할 수 있다. 당해 방법은 X-선 결정학(문헌참조: Engstom (1974) Biochem. Exp. Biol., 11:7-13) 및 본 발명의 항체의 가상의 제공물에 대한 컴퓨터 모델링(문헌참조: Fletterick et al. (1986) Computer Graphics and Molecular Modeling, in Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 변형된 표 1의 VH 및/또는 VL 서열을 갖는 항체를 제조함을 작제함을 포함하는 항-IL-22 항체를 수득하는 방법을 제공한다. 당해 항체는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 당업자가 유도할 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 FR 및/또는 CDR 영역에 도입될 수 있다. FR 변화는 일반적으로 항체의 안정성 및 면역원성을 개선시키도록 디자인되고 CDR 변화는 전형적으로 항원에 대한 항체 친화성을 증가시키도록 디자인된다. 친화성을 증가시키는 변화는 CDR 서열을 변형시키고 이의 표적물에 대한 항체 친화성을 측정함에 의해 시험될 수 있다(문헌참조: Antibody Engineering, 2nd ed., Oxford University Press, ed. Borrebaeck, 1995).
CDR 서열이 서열번호 5-13, 23-31, 41-49, 59-67, 77-85, 95-103, 113-121, 131-139, 149-157, 167-175, 185-193, 203-211, 221-229, 239-247, 257-265, 275-283, 293-301, 311-319, 329-337, 347-355, 365-373, 383-391, 401-409, 419-427, 437-445, 455-463, 473-481, 491-499, 509-517, 527-535, 545-553, 563-571, 581-589, 599-607, 또는 617-625에 포함되는 것들과 실질적으로 상이하지 않거나 여기에 포함되는 항체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 전형적으로, 이것은 아미노산을 전하, 소수성 또는 입체화학 특성이 유사한 아미노산으로 치환시킴을 포함한다. CDR 영역과는 대조적으로, FR 영역에서의 보다 강한 치환이 또한 이들이 항체의 결합 성질에 불리하게 영향(예를 들어, 비치환된 항체에 비해 50% 이상으로 친화성을 감소시키는)을 미치지 않는 한 수행될 수 있다. 치환은 또한 항체를 생식선화하거나 항원 결합 부위를 안정화시키기 위해 수행될 수 있다.
보존성 변형은 이러한 변형이 가해진 분자와 유사한 기능 및 화학적 특성을 갖는 분자를 생성시킬 것이다. 대조적으로, 분자의 기능적 및/또는 화학적 특성에서의 상당한 변형은 (1) 치환 영역에서 분자 골격 구조, 예를 들어, 쉬트 또는 나선 형태와 같은 골격 구조, (2) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성 또는 (3) 분자의 크기를 유지하는데에 대한 효과가 상당히 상이한 아미노산 서열에서의 치환을 선택함에 의해 성취될 수 있다.
예를 들어, "보존성 아미노산 치환"은 해당 위치에서 아미노산 잔기의 극성 또는 전하에 대해 거의 효과가 없도록 고유의 아미노산 잔기를 비고유 잔기로 치환시킴을 포함할 수 있다(문헌참조: MacLennan et al., 1998, Acta Physiol. Scand. Suppl. 643:55-67; Sasaki et al., 1998, Adv. Biophys. 35:1-24).
목적하는 아미노산 치환(보존성 또는 비보존성이든지 상관없이)은 당해 치환이 요구되는 시점에서 당업자에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환을 사용하여 분자 서열의 중요한 잔기를 동정할 수 있거나 본원에 기재된 분자의 친화성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 예시적인 아미노산 치환은 표 3에 제시된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
Figure 112008066179517-PCT00005
특정 양태에서, 보존성 아미노산 치환은 또한 전형적으로 생물학적 시스템에서의 합성 보다는 화학적 펩타이드 합성에 의해 도입되는 비천연 아미노산 잔기를 포함한다.
하나의 양태에서, 변이체 VH 도메인을 제조하기 위한 방법은 기재된 VH 도메인에서 하나 이상의 아미노산을 부가하거나, 결실시키거나 치환시키거나 기재된 VH 도메인을 하나 이상의 VL 도메인과 조합하고 IL-22 결합 또는 IL-22 활성의 조절에 대한 변이체 VH 도메인을 시험함을 포함한다.
변이체 VL 도메인을 제조하기 위한 유사한 방법은 기재된 VH 도메인에서 하나 이상의 아미노산을 부가하거나, 결실시키거나 치환시키거나 기재된 VL 도메인을 하나 이상의 VH 도메인과 조합하고 IL-22 결합 또는 IL-22 활성의 조절에 대한 변이체 VL 도메인을 시험함을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 IL-22에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 다음의 단계를 포함하다:
(a) 하나 이상의 CDR이 결핍되거나 대체될 하나 이상의 CDR을 포함하는 VH 도메인을 암호화하는 출발 핵산 레퍼토리를 제공하는 단계;
(b) 출발 레퍼토리의 CDR 영역으로 VH CDR에 대해 본원에서 실질적으로 제시한 아미노산 서열을 암호화하는 하나 이상의 공여체 핵산을 삽입하거나 이들로 대체하여 생성물 레퍼토리를 수득하는 단계;
(c) 생성물 레퍼토리의 핵산을 발현시키는 단계;
(d) IL-22와 결합하는 특이적 항원 결합 단편을 선택하는 단계 및
(e) 특이적 항원 결합 단편 또는 이를 암호화하는 핵산을 회수하는 단계.
유사한 방법에서 본 발명의 하나 이상의 VL CDR은 하나 이상의 CDR이 결핍되거나 대체될 하나 이상의 CDR을 함유하는 VL 도메인을 암호화하는 핵산 레퍼토리와 조합된다. 하나 이상의 VH 또는 VL CDR은 CDR1, CDR2, CDR3, 또는 표 1 또는 7에 제시한 것들과 같은 VH 및 VL CDR의 조합체를 포함하는 이의 조합체일 수 있고 서열번호 8, 9, 10, 11, 12, 13, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 620, 621, 622, 623, 624, 또는 625에 제시된 것들을 포함한다.
하나의 양태에서, 가변 도메인은 대체될 CDR3을 포함하거나 CDR3 암호화 영역이 결실되어 있고 하나 이상의 공여체 핵산은 실질적으로 서열번호 10, 13, 28, 31, 46, 49, 64, 67, 82, 85, 100, 103, 118, 121, 136, 139, 154, 157, 172, 175, 190, 193, 208, 211, 226, 229, 244, 247, 262, 265, 280, 283, 298, 301, 316, 319, 334, 337, 352, 355, 370, 373, 388, 391, 406, 409, 424, 427, 442, 445, 460, 463, 478, 481, 496, 499, 514, 517, 532, 535, 550, 553, 568, 571, 586, 589, 604, 607, 622, 또는 625에 제시한 아미노산을 암호화한다.
다른 양태에서, 가변 도메인은 대체될 CDR1을 포함하거나 CDR1 암호화 영역이 결실되어 있고 하나 이상의 공여체 핵산은 실질적으로 서열번호 8, 11, 26, 29, 44, 47, 62, 65, 80, 83, 98, 101, 116, 119, 134, 137, 152, 155, 170, 173, 188, 191, 206, 209, 224, 227, 242, 245, 260, 263, 278, 281, 296, 299, 314, 317, 332, 335, 350, 353, 368, 371, 386, 389, 404, 407, 422, 425, 440, 443, 458, 461, 476, 479, 494, 497, 512, 515, 530, 533, 548, 551, 566, 569, 584, 587, 602, 605, 620, 또는 623에서 제시한 아미노산 서열을 암호화한다.
또 다른 양태에서, 가변 도메인은 대체될 CDR2를 포함하거나 CDR2 암호화 영역이 결실되어 있고 하나 이상의 공여체 핵산은 실질적으로 서열번호 9, 12, 27, 30, 45, 48, 63, 66, 81, 84, 99, 102, 117, 120, 135, 138, 153, 156, 171, 174, 189, 192, 207, 210, 225, 228, 243, 246, 261, 264, 279, 282, 297, 300, 315, 318, 333, 336, 351, 354, 369, 372, 387, 390, 405, 408, 423, 426, 441, 444, 459, 462, 477, 480, 495, 498, 513, 516, 531, 534, 549, 552, 567, 570, 585, 588, 603, 606, 621, 또는 624에 제시한 아미노산 서열을 암호화하고 있다.
또 다른 양태에서, 가변 도메인은 대체될 CDR3을 포함하거나 CDR3 암호화 영역이 결실되어 있고 추가로 대체될 CDR1을 포함하거나 CDR1 암호화 영역이 결실되어 있고, 여기서, 하나 이상의 공여체 핵산은 실질적으로 표 1 및 7에 제시한 아미노산 서열을 암호화하고 있다.
또 다른 양태에서, 가변 도메인은 대체될 CDR3을 포함하거나 CDR3 암호화 영역이 결실되어 있고 추가로 대체될 CDR2를 포함하거나 CDR2 암호화 영역이 결실되어 있고, 여기서, 하나 이상의 공여체 핵산은 실질적으로 표 1 또는 7에 제시한 아미노산 서열을 암호화하고 있다.
또 다른 양태에서, 가변 도메인은 대체될 CDR3을 포함하거나 CDR3 암호화 영역이 결핍되어 있고 추가로 대체될 CDR1 및 CDR2를 포함하거나 CDR1 및 CDR2 암호화 영역이 결핍되어 있고, 여기서, 하나 이상의 공여체 핵산은 표 1 또는 7에 제시한 아미노산 서열을 암호화한다.
재조합 DNA 방법을 사용하여, 기재된 CDR 서열은 각각의 CDR이 결핍된 VH 또는 VL 도메인의 레퍼토리로 도입될 수 있다(문헌참조: Marks et al. (BioTechnology (1992) 10: 779783). 예를 들어, 가변 도메인의 5' 말단 인접 부위에 대한 프라이머 및 제3 FR에 대한 프라이머를 사용하여 CDR3이 결핍된 가변 도메인 서열의 레퍼토리를 생성시킬 수 있다. 당해 레퍼토리는 기재된 항체의 CDR3과 조합될 수 있다. 유사한 기술을 사용하여, 기재된 CDR 서열 부분을 기타 항체 기원의 CDR 서열 부분과 셔플링하여 IL-22와 결합하는 항원 결합 단편의 레퍼토리를 수득할 수 있다. 레퍼토리는 파아지 디스플레이(문헌참조: WO 92/01047 및 이의 상응하는 미국 특허 제5,969,108호)와 같은 숙주 시스템에서 발현시켜 IL-22에 결합하는 적합한 항원 결합 단편이 선택될 수 있다.
추가로 또 다른 방법은 기재된 VH 또는 VL 서열의 무작위 돌연변이 유발을 사용하여 여전히 IL-22와 결합할 수 있는 변이체 VH 또는 VL 도메인을 생성시킬 수 있다. 오류 성향 PCR을 사용하는 기술은 문헌[참조: Gram et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1992) 89: 35763580)]에 기재되어 있다.
또 다른 방법은 기재된 VH 또는 VL 서열의 직접적인 돌연변이 유발을 사용한다. 당해 기술은 문헌[참조: Barbas et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1994) 91: 38093813) 및 Schier et al. (J. Mol. Biol. (1996) 263: 551567)]에 기재되어 있다.
가변 도메인의 일부는 실질적으로 본원에 제시된 바와 같은 하나 이상의 CDR 영역을 포함하고 임의로 VH 또는 VL 도메인 기원의 삽입 골격 영역을 포함한다. 당해 부분은 FR1의 C-말단 반쪽 및/또는 FR4의 N-말단 반쪽을 포함할 수 있다. 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에서 추가의 잔기는 천연 항체에서 발견되는 동일한 잔기가 아닐 수 있다. 예를 들어, 재조합 DNA 기술에 의한 항체의 작제는 흔히 링커를 사용하여 N 말단 또는 C 말단 잔기를 도입하는 것이다. 몇몇 링커를 사용하여 가변 도메인을 기타 가변 도메인(예를 들어, 디아바디), 불변 도메인 또는 단백질성 표지에 연결할 수 있다.
실시예에 예시된 양태가 VH 및 VL 도메인의 "매칭" 쌍을 포함하지만, 당업자는 또 다른 양태가 VL 또는 VH 도메인으로부터 단일 CDR만을 함유하는 항원-결합 단편을 포함할 수 있음을 인지할 것이다. 단일쇄 특이적 항원 결합 도메인중 하나를 사용하여 예를 들어, IL-22에 결합할 수 있는 2개 도메인 특이적 항원-결합 단편을 형성할 수 있는 상보적 도메인을 스크리닝할 수 있다. 당해 스크리닝은 WO 92/01047에 기재된 소위 단계적 이중 조합 방법을 사용하는 파아지 디스플레이 스크리닝 방법에 의해 성취될 수 있다. 당해 방법에서, H 또는 L 쇄 클론을 함유하는 개별 콜로니를 사용하여 기타 쇄(L 또는 H)를 암호화하는 완전한 클론의 라이브러리를 감염시키고 수득한 2개 쇄 특이적 항원 결합 도메인은 기재된 바와 같은 파아지 디스플레이 기술에 따라 선택된다.
몇몇 또 다른 양태에서, 항-IL-22 항체를 화학적 가교결합 또는 재조합 방법에 의해 단백질(예를 들어, 알부민)에 연결할 수 있다. 당해 기재된 항체는 또한 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호; 또는 제4,179,337호에 제시된 방식으로 다양한 비단백질성 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌)에 연결할 수 있다. 당해 항체는 예를 들어, 혈액 순환에서 이들의 반감기를 증가시키기 위해 중합체에 공유 접합시킴에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 예시적 중합체 및 접착 방법은 미국 특허 제4,766,106호; 제4,179,337호; 제4,495,285호; 및 제4,609,546호에 기재되어 있다.
기재된 항체를 변형시켜 이의 당화 부위를 변화시킬 수 있다. 즉, 하나 이상의 탄수화물 잔기를 결실시키거나 항체에 부가시킬 수 있다. 당화 부위의 결실 또는 부가는 당업계에 널리 공지된 당화 컨센서스 부위를 결실시키거나 작제하기 위해 아미노산 서열을 변화시킴으로써 성취될 수 있다. 탄수화물 잔기를 부가하는 또 다른 수단은 글리코사이드를 항체의 아미노산 잔기에 화학적으로 또는 효소적으로 커플링시키는 것이다(문헌참조: WO 87/05330 및 Aplin et al. (1981) CRC Crit. Rev. Biochem., 22: 259306). 탄수화물 잔기의 제거는 또한 화학적으로 또는 효소적으로 성취될 수 있다(문헌참조: Hakimuddin et al. (1987) Arch. Biochem. Biophys., 259: 52; Edge et al. (1981) Anal. Biochem., 118: 131; Thotakura et al. (1987) Meth. Enzymol., 138: 350).
항체 불변 영역을 변화시키기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 변화된 기능(예를 들어, 세포상의 FcR 또는 보체의 C1 성분과 같은 이펙터 리간드에 대한 변화된 친화성)을 갖는 항체는 항체의 불변 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기를 다른 잔기로 대체시킴에 의해 제조될 수 있다(문헌참조: EP 388,151 A1, US 5,624,821 및 US 5,648,260). 쥐 또는 기타 종 항체에 적용되는 경우 유사한 기능을 감소시키거나 제거하는 유사한 유형의 변화가 기재될 수 있다.
예를 들어, 항체(예를 들어, IgG, 예를 들어, 사람 IgG)의 Fc 영역의 FcR(예를 들어, Fc 감마 R1) 또는 C1q에 대한 친화성을 변화시킬 수 있다. 당해 친화성은 하나 이상의 특정 잔기를, 측쇄 상에 적당한 작용기를 갖는 하나 이상의 잔기로 대체하거나 하전된 작용 그룹(예를 들어, 글루타메이트 또는 아스파르테이트) 또는 방향족 비극성 잔기(예를 들어, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판 또는 알라닌)를 도입함에 의해 변화될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, US 5,624,821).
예를 들어, IgG 불변 영역에서 잔기 297(아스파라긴)의 알라닌으로의 대체는 이펙터 세포의 징집을 억제하고 C1q에 대한 친화성을 단지 약하게(약 3배 약하게) 감소시킨다(문헌참조: US 5,624,821). 중쇄에서 잔기의 넘버링은 EU 지침에 따른다(문헌참조: Kabat et al., 1991 supra). 이러한 변화는 당화 부위를 파괴하고 탄수화물의 존재가 Fc 수용체 결합에 요구되는 것으로 사료된다. 당화 부위를 파괴하는 당해 부위에서의 임의의 다른 치환은 용해 활성을 유사하게 감소시키는 것으로 사료된다. 기타 아미노산 치환, 예를 들어, 잔기 318 (Glu), 320 (Lys) 및 322 (Lys)중 임의의 하나의 Ala로의 변화는 또한 IgG 항체의 Fc 영역으로의 C1q 결합을 차단하는 것으로 공지되어 있다(문헌참조: US 5,624,821).
Fc 수용체와의 상호작용을 감소시키는 변형된 항체가 제조될 수 있다. 예를 들어, 이것은 사람 Fc 감마 R1 수용체에 결합하는 사람 IgG3에서, Leu 235의 Glu로의 변화는 이의 수용체와의 상호작용을 파괴하는 것으로 나타났다. 항체의 힌지 영역에 인접하거나 밀접한 부위상에서의 돌연변이(예를 들어, 잔기 234, 236 또는 237의 Ala로의 대체)를 또한 사용하여 Fc 감마 F1 수용체에 대한 항체 친화성에 영향을 줄 수 있다. 중쇄에서의 잔기의 넘버링은 EU 지침을 기초로 한다(문헌참조: Kabat et al., 1991 supra).
예를 들어, CH2 도메인의 N-말단 영역에서 하나 이상의 아미노산을 변화시킴에 의해 항체의 용해 활성을 변화시키기 위한 추가의 방법은 문헌[참조 WO 94/29351 by Morgan et al. 및 US 5,624,821]에 기재되어 있다.
본 발명의 항체는 검출가능하거나 기능성 표지로 태그될 수 있다. 이들 표지는 방사선표지(예를 들어, 131I 또는 99Tc), 효소적 표지(예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다제 또는 알칼린 포스파타제), 및 기타 화학적 잔기(예를 들어, 비오틴)를 포함한다.
본 발명은 또한 IL-22, 특히 사람 IL-22에 결합하는 분리된 항체를 특징으로 할 수 있다. 특정 양태에서, 항-IL-22 항체는 하기중 하나 이상의 특징을 가질 수 있다: (1) 이것은 모노클로날 또는 단일 특이성 항체이다; (2) 이것은 사람 항체이다; (3) 이것은 시험관내 생성된 항체이다; (4) 이것은 생체내 생성된 항체(예를 들어, 유전자 전이 마우스 시스템)이다; (5) 이것은 1012 M-1 이상의 결합 상수로 IL-22에 결합한다; (6) 이것은 1011 M-1 이상의 결합 상수로 IL-22에 결합한다; (7) 이것은 1010 M-1이상의 결합 상수로 IL-22에 결합한다; (8) 이것은 109 M-1 이상의 결합 상수로 IL-22에 결합한다; (9) 이것은 106 M-1이상의 결합 상수로 IL-22에 결합한다; (10) 이것은 500 nM 이하의 해리 상수로 IL-22에 결합한다; (11) 이것은 10 nM 이하의 해리 상수로 IL-22에 결합한다; (12) 이것은 150 pM 이하의 해리 상수로 IL-22에 결합한다; (13) 이것은 60 pM 이하의 해리 상수로 IL-22에 결합한다; (14) 이것은 IL-22R, 또는 IL-22R과 IL-10R2의 수용체 복합체로의 IL-22의 결합을 10 nM 이하의 IC50으로 억제한다; (15) 이것은 IL-22 수용체 가공된 BaF3 세포의 IL-22 매개된 증식을, 하나의 양태에서 1nM 이하의 IC50으로, 또 다른 양태에서 150pM 이하의 IC50으로, 또 다른 양태에서 100pM 이하의 IC50으로 및 또 다른 양태에서 10pM 이하의 IC50으로 차단한다; 그리고 (16) 이것은 HT29로부터의 IL-22 매개된 GROa 분비를, 하나의 양태에서 1nM 이하의 IC50으로, 또 다른 양태에서, 150pM 이하의 IC50으로 및 또 다른 양태에서 10pM 이하의 IC50으로 차단한다.
당업자는 상기된 변형이 모두 완전한 것이 아니고 많은 다른 변형이 본원에 교시된 측면에서 당업자에게 자명함을 인지할 것이다.
III. 핵산, 클로닝 및 발현 시스템
본 발명은 기재된 항체를 암호화하는 핵산을 제공한다. 핵산은 DNA 또는 RNA를 포함할 수 있고 이들은 합성(완전하게 또는 부분적으로)된 것일 수 있거나 재조합(완전하게 또는 부분적으로)된 것일 수 있다. 본원에 제시된 바와 같은 뉴클레오타이드 서열에 대한 예는 특정 서열을 갖는 DNA 분자를 포함하고 U가 T를 대신하는 특정 서열을 갖는 RNA 분자를 포함한다.
또한 본원에 기재된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 CDR 도메인, VH 도메인, VL 도메인, 또는 이의 조합체에 대한 암호화 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%이상 동일하거나 엄중 조건하에서 기재된 서열과 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함하는 핵산이 제공된다.
하나의 양태에서, 분리된 핵산은 서열번호 8-13, 26-31, 44-49, 62-67, 80-85, 98-103, 116-121, 134-139, 152-157, 170-175, 188-193, 206-211, 224-229, 242-247, 260-265, 278-283, 296-301, 314-319, 332-337, 350-355, 368-373, 386-391, 404-409, 422-427, 440-445, 458-463, 476-481, 494-499, 512-517, 530-535, 548-553, 566-571, 584-589, 602-607, 또는 620-625의 아미노산 서열로부터 선택된 하나 이상의 CDR을 갖는 항-IL22 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열; 또는 본원에 기재된 서열과 1개 또는 2개의 아미노산이 상이한 CDR을 암호화하는 서열을 갖는다.
당해 핵산은 단지 경쇄 또는 중쇄 가변 영역만을 암호화할 수 있거나 또한 상응하는 가변 영역에 작동적으로 연결된 항체 경쇄 또는 중쇄 불변 영역을 암호화할 수 있다. 하나의 양태에서, 경쇄 가변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역으로부터 선택된 불변 영역에 연결된다. 경쇄 불변 영역은 또한 사람 카파 또는 람다 유형일 수 있다. 또 다른 양태에서, 중쇄 가변 영역은 IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE로부터 선택되는 항체 이소타입의 중쇄 불변 영역에 연결된다. 중쇄 불변 영역은 IgG (예를 들어, IgG1) 이소타입일 수 있다.
본 발명의 핵산 조성물은 흔히 변형된 제한 부위 등을 제외하고는 본래의 서열(cDNA 또는 게놈 DNA 또는 이의 혼합물)중에서 표준 기술에 따라 돌연변이시켜 유전자 서열을 수득할 수 있다. 암화화 서열에 대한 당해 돌연변이는 목적하는 바와 같은 아미노산 서열에 영향을 줄 수 있다. 특히, 뉴클레오타이드 서열은 본래의 V, D, J, 불변, 스위치 및 본원에 기재된 기타 서열과 실질적으로 동일하거나 이로부터 유래된 뉴클레오타이드 서열이 고려된다(여기서, "유래된"은 서열이 또 다른 서열과 동일하거나 이로부터 변형된 것임을 지적한다).
하나의 양태에서, 당해 핵산은 제공된 서열(예를 들어, 다음과 같다: 대상 핵산에서, 1개 이상이지만 10개, 20개, 30개 또는 40개 미만의 뉴클레오타이드; 1개 이상이지만 1%, 5%, 10% 또는 20% 미만의 뉴클레오타이드)과 상이(예를 들어, 치환, 삽입 또는 결실에 의해 상이한)하다. 경우에 따라 당해 분석을 위해, 당해 서열은 최대 상동성을 위해 정렬되어야만 한다. 결실 또는 삽입 또는 미스매치로부터 "루프" 돌출된 서열이 차이가 있는 것으로 고려된다. 당해 차이는 비필수 잔기를 암호화하는 뉴클레오타이드에 존재할 수 있거나 당해 차이는 보존성 치환일 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 핵산을 포함하는 플라스미드, 벡터, 전사 또는 발현 카세트 형태로 핵산 작제물을 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 하나 이상의 핵산 작제물을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
또한 본원에 기재된 서열을 포함하는 핵산으로부터 암호화된 단백질을 제조하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 적절한 조건하에서 숙주 세포를 배양하여 이들이 핵산으로부터 단백질을 발현하도록 하는 단계를 포함한다. 발현 및 제조 후, VH 또는 VL 도메인, 또는 특이적 결합 구성원은 임의의 적합한 기술을 사용하여 분리되고/되거나 정제될 수 있고 이어서 적절히 사용된다. 당해 방법은 또한 scFv를 암호화하는 핵산과 항체의 Fc 부분을 암호화하는 핵산을 융합시키고 세포중에서 융합된 핵산을 발현시키는 단계를 포함할 수 있다. 당해 방법은 또한 생식선화하는 단계를 포함할 수 있다.
항원-결합 단편, VH 및/또는 VL 도메인, 및 암호화 핵산 분자 및 벡터는 이의 천연 환경으로부터 실질적으로 순수하거나 균일한 형태로 또는 핵산 경우 요구되는 기능을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 서열외에 다른 공급원의 핵산 또는 유전자가 실질적으로 없는 형태로 분리되고/되거나 정제될 수 있다.
다양한 숙주 세포에서 폴리펩타이드를 클로닝하고 발현시키기 위한 시스템은 당업계에 공지되어 있다. 항체를 제조하기 위해 적합한 세포는 예를 들어, 문헌[참조: Fernandez et al. (1999) Gene Expression Systems, Academic Press, eds]에 기재되어 있다. 간략하게, 적합한 숙주 세포는 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포(예를 들어, 이. 콜리(E. coli))를 포함한다. 이종 폴리펩타이드 발현을 위해 당업계에 유용한 포유동물 세포는 림프구 세포주(예를 들어, NSO), HEK293 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, COS 세포, HeLa 세포, 아기 햄스터 신장 세포, 난모세포, 및 유전자 전이 동물 기원의 세포, 예를 들어, 포유동물 상피 세포를 포함한다. 하나의 양태에서, GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 및 356A11 항체는 HEK293 또는 CHO 세포에서 발현된다. 또 다른 양태에서, 365A11, 354A08, 087B03, 및 368D04로부터 선택된 항체는 HEK293 또는 CHO 세포에서 발현된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산은 조직-특이적 프로모터(예를 들어, 포유동물 특이적 프로모터)의 조절하에 있고 항체는 유전자 전이 동물에서 제조된다. 예를 들어, 항체는 유전자 전이 소, 돼지, 말, 양, 염소 또는 설치류와 같은 유전자 전이 동물의 밀크로 분비된다.
적합한 벡터는 프로모터 서열, 터미네이터 서열, 폴리아데닐화 서열, 인핸서 서열, 마커 유전자 및 기타 서열을 포함하는 적합한 조절 서열을 함유하도록 선택되거나 작제될 수 있다. 당해 벡터는 또한 플라스미드 또는 바이러스 골격을 포함할 수 있다. 세부 사항에 대해서는 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)]을 참조한다. 벡터와 함께 사용되는 많은 설정된 기술은 DNA의 조작, 제조, 돌연변이 유발, 서열분석 및 형질감염을 포함하고 문헌[참조: Current Protocols in Molecular Biology, Second Edition, Ausubel et al. eds., John Wiley & Sons (1992)]에 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 측면은 핵산을 숙주 세포로 도입하는 방법을 제공한다. 진핵 세포에 대해, 적합한 형질감염 기술은 인산칼슘, DEAE-덱스트란, 전기천공, 리포좀 매개 형질감염 및 레트로바이러스 또는 기타 바이러스, 예를 들어, 백시니아 또는 바쿨로바이러스를 사용하는 형질도입을 포함할 수 있다. 세균 세포에 대해, 적합한 기술은 염화칼슘 형질전환, 전기천공 및 박테리오파아지를 사용한 형질감염을 포함할 수 있다. DNA 도입 후 핵산을 포함하는 세포를 선별하기 위한 선택 방법(예를 들어, 약물 내성)을 수행할 수 있다.
IV. 항-IL-22 항체의 용도
IL-22에 대해 길항제로서 작용하는 항-IL-22 항체를 사용하여, 고형 조직에서 상피 세포에 대한 작용 및 다운스트림 면역 반응의 간접적 조절(예를 들어, TH17 T 세포를 포함하는 T세포 서브세트의 증식을 차단하는 )과 같은 하나 이상의 IL-22 매개된 면역 반응을 조절할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 면역 반응을 조절하는 방법에 사용되고, 당해 방법은 IL-22를 본 발명의 항체와 접촉시켜 면역 반응을 조절함을 포함한다. 하나의 양태에서, 면역 반응은 세포 증식, 세포용해 활성, 사이토킨 분비 또는 케목킨 분비를 포함한다.
따라서, 본 발명의 항체는 면역 또는 조혈 세포(예를 들어, 골수 세포, 림프 세포 또는 적혈구계 또는 이의 전구 세포)의 활성(예를 들어, 증식, 분화 및/또는 생존)을 직간접적으로 억제하기 위해 사용될 수 있고 따라서 다양한 면역 장애 및 과증식 장애를 치료하기위해 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 면역 장애의 비제한적인 예는 자가면역 장애, 예를 들어, 관절염(류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 괄관절염, 건선 관절염, 루푸스-관련 관절염 또는 강직성 척추염을 포함), 공피증, 전신 홍반성 낭창, HIV, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 피부염(아토피성 피부염 및 습진 피부염을 포함), 중증근무력증, 염증성 장 질환(IBD), 크론 질환, 대장염, 진성 당뇨병(I 형); 예를 들어, 피부의 염증(예를 들어, 건선), 심혈관계의 염증(예를 들어, 죽상동맥경화증), 신경계의 염증(예를 들어, 알츠하이머 질환), 간 염증(예를 들어, 간염), 신장의 염증(예를 들어, 신염) 및 췌장의 염증(예를 들어, 췌장염); 심혈관 장애, 예를 들어, 콜레스테롤 대사 장애, 산소 유리 라디칼 손상, 허혈증; 상처 치유과 관련된 장애; 호흡 장애, 예를 들어, 천식 및 COPD(예를 들어, 낭성섬유증); 급성 염증(예를 들어,내독소혈증, 패혈증(sepsis) 및 패혈증(septicaemia), 독성 쇼크 증후군 및 감염성 질환); 이식 거부 및 알레르기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, IL-22-관련 장애는 관절염 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염 또는 강직성척추염중 하나 이상으로부터 선택되는 장애; 호흡 장애(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)); 또는 예를 들어, 피부 염증(예를 들어, 건선), 심혈관계 염증(예를 들어, 죽상동맥경화증), 신경계 염증(예를 들어, 알츠하이머 질환), 간 염증(예를 들어, 간염), 신장 염증(예를 들어, 신염), 췌장(예를 들어, 췌장염) 및 위장관의 염증, 예를 들어, 대장염, 크론 질환 및 IBD; 급성 염증, 예를 들어, 내독소혈증, 패혈증(sepsis) 및 패혈증(septicaemia), 독성 쇼크 증후군 및 감염성 질환; 다중 기관 부전증; 호흡 질환 (ARD); 아밀로이드증; 신경병증, 예를 들어, 사구체경화증, 막 신경병증, 신장 죽상동맥경화증, 사구체신염, 신장의 섬유증식성 질환 및 기타 신부전증 및 신장 종양이다. 상피에 대한 IL-22의 효과 때문에 항-IL-22 항체를 사용하여 상피암, 예를 들어, 암종, 흑색종등을 치료할 수 있다. 이들 질환 및 기타 질환 상태에서 IL-22 억제에 대한 이상적인 기재 사항은 문헌[WO 03/083062 (제58면 내지 제75면)]을 참조한다.
다발성 경화증은 수초(신경을 에워싸고 있고 적당한 신경 기능을 위해 요구됨)의 염증 및 손실을 특징으로 하는 중추 신경계 질환이다. IL-22에 의존하는 면역 반응으로부터 비롯되는 염증은 본 발명의 항체 및 조성물로 치료될 수 있다. 다발성 경화증에 대한 실험적 자가면역 뇌염(EAE) 마우스 모델[문헌참조: (Tuohy et al. (J. Immunol. (1988) 141: 1126-1130), Sobel et al. (J. Immunol. (1984) 132: 2393-2401), and Traugott (Cell Immunol. (1989) 119: 114-129)]에서, EAE를 유도하기 전( 및 연속적으로)에 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11 주사를 사용한 마우스의 치료는 질환의 발병을 상당히 지연시킬 수 있다. 이것은 본 발명의 항체의 용도를 확증하기 위한 모델로서 사용할 수 있다. 본 발명의 항체는 유사하게 사람에서 다발성 경화증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
관절염은 관절의 염증을 특징으로 하는 질환이다. 류마티스 관절염(RA)은 연결 조직 및 관절을 따라 존재하는 막인 활액막의 염증을 포함하는, 가장 흔한 형태의 관절염이다. 염증 활액막은 흔히 관절을 침투하고 관절 연골 및 뼈를 손상시킨다. IL-22 및 IL-22R 단백질 및/또는 전사체는 2개의 사람 질환과 관련되어 있다. RA 활액 생검에서, IL-22 단백질은 비메틴+ 활액 섬유아세포 및 몇몇 CD68+ 마크로파아지에서 검출되고 IL-22R은 활액 섬유아세포에서 검출된다. IL-22를 사용한 활액 섬유아세포의 치료는 일반적인 대사 활성 뿐만 아니라 단핵구 화학유인 단백질-1, MCP-1의 생성을 유도한다(문헌참조: Ikeuchi, H., et al. (2005) Arthritis Rheum. 52:1037-46). IL-22의 억제제는 류마티스 관절염 증상을 호전시킨다(문헌참조: WO 2005/000897 A2; 미국 특허 제6,939,545호). 염증 사이토킨 및 케목킨의 증가된 분비 및 보다 중요하게는 IL-22에 의존하는 면역 반응으로부터 비롯되는 증가된 질환은 본 발명의 항체로 치료될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 항체 및 조성물을 사용하여 사람에서 RA 또는 기타 관절 질환을 치료할 수 있다.
이식 거부는 공여체 기원의 조직이 숙주의 면역세포에 의해 특이적으로 침해되는 면역학적 현상이다. 주요 "침해" 세포는 T 세포이고 T 세포 수용체는 공여체의 MHC 분자를 "외래" 물질로서 인지한다. 이러한 인지는 T 세포를 활성화시키고 이는 다양한 사이토킨을 증식시키고 세포용해 단백질을 분비시켜 궁극적으로 이식체를 파괴한다. MLR 및 이식 모델은 문헌[참조:Current Protocols in Immunology, Second Edition, Coligan et al. eds., John Wiley & Sons, 1994; Kasaian et al. (Immunity (2002) 16: 559-569); Fulmer et al. (Am. J. Anat. (1963) 113: 273-285), and Lenschow et al. (Science (1992) 257: 789-792)]에 기재되어 있다. 본 발명의 항체 및 조성물을 사용하여 MLR을 감소시키고 사람에서 IL-22에 의존하는 이식거부 및 관련 질환(예를 들어, 이식 대 숙주 질환)을 치료할 수 있다.
본 발명의 항체를 또한 사용하여 IL-22 반응성 세포 및 IL-22R/IL-10R2 반응성 세포의 비정상적인 활성과 관련된 과증식 장애를, 피검체에서 IL-22 및/또는 IL-22R 및/또는 IL10R2-반응성 세포를 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 항체를 투여하고 항체가 당해 장애를 치료하거나 예방하도록 하여 치료할 수 있다. IL-22 및 IL-22R 발현은 췌장, 폐, 피부, 소화관, 간을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 조직에서 상피 세포에 대해 항상성이다(문헌참조: Kotenko, S.V. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:2725-32; Xie, M.H. et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:31335-9; Wolk, K. et al. (2004) Immunity 21:241-54). 또한, IL-22 수용체 복합체는 또한 발병된 관절 및 정상적인 소화관 기원의 섬유아세포 표면상에서 발현된다(문헌참조: Ikeuchi, H. et al. (2005) Arthritis Rheum. 52:1037-46; Andoh, A. et al. (2005) Gastroenterology 129:969-84). 당해 세포 유형의 신생물성 유도체는 당해기관에서 당해 세포가 생존하는 능력을 조절하는 IL-22에 대해 과반응성일 수 있다. 따라서, IL-22에 대한 항체를 사용하여 당해 신생물, 예를 들어, 편평세포 암종, 기저 세포 암종, 전이세포 파필로마증 및 암종, 선종, 선암종, 증식위벽염, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 내분비종양, 담관암, 간세포 암종, 선낭성 암종, 어펜딕스의 유암종, 프롤락티노마, 종양세포종, 휘슬 세포 선종, 신장 세포 암종, 그라위츠 종양(Grawitz tumor), 다발성 내분비 선종, 자궁내막 선종, 부속 및 피부 외지 신생물, 점액상피암종, 낭종, 점액성 및 장액성 신생물, 낭선종, 복막가점액종, 도관, 소엽성 및 수질 신생물, 포상 세포 신생물, 복합 상피 신생물, 와르틴 종양(Warthin's tumor), 흉선종, 특수화된 성선 신생물, 성기삭간질성 종양, 난포막종, 과립막 세포 종양, 남성아세포종, 남성화배세포 종양(sertoli-leydig cell tumor), 부신경절종(paraganglioma), 갈색세포종(pheochromocytoma), 글로무스(glomus) 종양, 멜라닌세포모반(malanocytic nevus), 악성 흑색종, 흑색종, 결절 흑색종, 이형성 모반, 악성흑색점(lentigo maligna), 표재 확장성 흑색종, 또는 선단 흑자성 흑색종(acral lentiginous melanoma)의 진행을 억제할 수 있다. IL-22 수용체는 생체외상에서 또는 활성화된 면역 세포상에서 검출되지 않지만 수용체의 조절이상은 당해 유도성 신생물 세포가 IL-22에 응답하도록 하여 IL-22에 대한 항체에 의해 억제된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피검체에서 급성 상 반응을 감소시키거나 억제하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 피검체에서 급성 상 반응을 경감시키거나 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 항-IL-22 항체 또는 이의 단편을 피검체에 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 피검체는 포유동물, 예를 들어, 호흡 장애, 염증 장애 및 자가면역 장애를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 IL-22 관련 장애를 앓는 사람이다. 하나의 양태에서, IL-22 결합 제제는 국소적으로, 예를 들어, 국부적으로, 피하 또는 일반 순환계가 아닌 기타 투여로 투여된다.
IL-22는 예를 들어, 직접적인 전신 효과와는 반대로 조직 염증의 조정제 또는 조절제로서 작용(예를 들어, 직접적인 작용)에 의해 국부적으로 이의 염증 효과를 나타내는 것으로 사료된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 항-IL-22 항체를 사용한 IL-22 활성의 억제는 전신 소염 양태 보다 더 효과적인(예를 들어, 독성이 덜함) 조직 특이적 소염제를 제공할 수 있다. 또한, 예를 들어, 본원에 기재된 항-IL-22 항체 또는 이의 단편을 사용한 국소적 IL-22의 억제는 전신 소염 양태와 병용하기 위해 유용한 후보물을 제공할 수 있다.
V. 병용 치료
하나의 양태에서, 하나 이상의 항-IL-22 항체 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물은 병용 치료에서 투여된다. 당해 치료는 면역 및 염증 장애와 같은 병리학적 증상 또는 장애를 치료하기 위해 유용하다. 본원에서 용어 "병용으로"는 항체 조성물 및 치료제가 동시에 또는 연속적으로 거의 동시기적으로 투여됨을 의미한다. 하나의 양태에서,제2 화합물의 투여 개시에서 연속적으로 투여되는 경우, 2개의 화합물중 첫 번째 화합물은 치료 부위에서 유효 농도로 여전히 검출가능하다. 또 다른 양태에서, 제2 화합물의 투여 개시에서 연속적으로 투여되는 경우, 2개의 화합물중 첫 번째 화합물은 치료 부위에서 유효 농도로 검출가능하지 않다.
예를 들어, 병용 치료는 하나 이상의 추가 치료제와 동시 제형화되고/되거나 동시 투여되는 하나 이상의 항-IL22 항체를 포함할 수 있다. 추가의 제제는 하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 하나 이상의 사이토킨 억제제, 성장 인자 억제제, 면역억제제, 소염제, 대사 억제제, 효소 억제제, 세포독성제 및 세포증식 억제제를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 추가의 제제는 비스테로이드 소염제(NSAID); 코르티코스테로이드(프레드니솔론, 프레드니손, 코르티존 및 트리암시놀론을 포함); 및 질환 개질 항-류마티스 약물(DMARD), 예를 들어, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐) 및 설파살라진, 레플루노미드(Arava), 종양 괴사 인자 억제제(에타너셉트(Enbrel), 인플릭시마브(Remicade)(메토트렉세이트 존재 또는 부재), 및 아달리무마브(Humira)를 포함), 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭산), 가용성 인터류킨-1 수용체, 예를 들어, 아나킨라(Kineret), 골드, 미노사이클린(Minocin), 페니실라민 및 세포독성제(아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 사이클로스포린을 포함)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 관절염에 대한 표준 치료제이다. 당해 병용 치료는 유리하게 저용량의 투여 치료제를 사용할 수 있어 다양한 단일치료와 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 회피할 수 있다. 더욱이, 본원에 기재된 추가의 치료제는 추가의 경로 또는 IL-22/IL-22R/IL-10R2 경로와는 상이한 경로에 작용함에 따라서 항-IL-22 항체의 효과를 증진시키고/시키거나 상승 작용할 것으로 예상된다.
항-IL-22 항체와 병용하여 사용되는 치료제는 자가면역 및 후속 염증 반응에서 상이한 단계에서 방해하는 제제일 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 항-IL-22 항체는 하나 이상의 사이토킨 및/또는 성장 인자 길항제와 동시 제형화되고/되거나 동시 투여될 수 있다. 길항제는 가용성 수용체, 펩타이드 억제제, 소형 분자, 리간드 융합체, 항체 및 이의 결합 단편(사이토킨 또는 성장인자 또는 이의 수용체 또는 기타 세포 표면 분자에 결합하는) 및 "소염 사이토킨" 및 이의 효능제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 항-IL-22 항체와 병용하여 사용될 수 있는 비제한적인 제제의 예는 하나 이상의 인터류킨, 예를 들어, IL1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12 (또는 이의 서브유니트 p35 또는 p40중 하나), IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A-F (이의 이종이량체를 포함, 예를 들어, IL-17A/IL-17F 이종이량체), IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, 및 IL-23 (또는 이의 서브유니트 p19 또는 p40중 하나); 사이토킨(예를 들어, TNFa, LT, EMAP-II, 및 GM-CSF); 및 성장 인자(예를 들어, FGF 및 PDGF)의 길항제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당해 제제는 또한 인터류킨, 사이토킨 및 성장 인자에 대한 하나 이상의 수용체의 길항제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 항-IL-22 항체는 또한 세포 표면 분자, 예를 들어, CD2, CD3, CD4, CD8, CD20 (예를 들어, Rituxan), CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, 또는 이의 리간드(예를 들어, CD154 (gp39, CD40L)), 또는 LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1에 대한 억제제(예를 들어, 항체 또는 이의 결합 단편)와 배합될 수 있다(문헌참조: Yusuf-Makagiansar et al. (2002) Med Res Rev 22(2):146-67)). 특정 양태에서, 본원에 기재된 항-IL-22 항체와 병용하여 사용될 수 있는 길항제는 IL-1 또는 IL-12 (또는 이의 서브유니트 p35 또는 p40중 하나), TNFa, IL-15, IL-17A-F (이의 이종이량체 포함, 예를 들어 IL-17A/IL-17F 이종이량체), IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, 및 IL-23 (또는 이의 서브유니트 p19 또는 p40중 하나), 및 이의 수용체의 길항제를 포함할 수 있다.
당해 제제의 예는 IL-12 길항제(예를 들어, IL-12와 결합하는 항체(문헌참조: WO 00/56772) 또는 이의 서브유니트 p35 또는 p40중 하나); IL12 수용체 억제제(예를 들어, IL-12 수용체에 대한 항체); 및 가용성 IL-12 수용체 및 이의 단편을 포함한다. IL-15 길항제의 예는 IL-15 또는 이의 수용체, IL-15 수용체의 가용성 단편 및 IL-15 결합 단백질에 대한 항체를 포함한다. IL-18 길항제의 예는 IL-18, IL-18 수용체의 가용성 단편 및 IL-18 결합 단백질(IL-18BP, 문헌참조: Mallet et al. (2001) Circ. Res. 28)에 대한 항체를 포함한다. IL-1 길항제의 예는 인터류킨-1-전환 효소 (ICE) 억제제(예를 들어, Vx740), IL-1 길항제(예를 들어, IL-1RA (ANIKINRA (또는 Kineret), AMGEN)), sIL-1RII (Immunex), 및 항-IL-1 수용체 항체를 포함한다.
하나의 양태에서, 병용 치료는 IL-17A, IL-17F, IL-17A/IL-17F 이종이량체, 또는 IL-23 (또는 이의 서브유니트 p19 또는 p40중 하나)의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 가용성 수용체와 같은 길항제와 동시 제형화되고/되거나 동시 투여되는 하나 이상의 항-IL-22 항체를 포함한다.
TNF 길항제의 예는 TNF(예를 들어, 사람 TNFα)에 대한 항체, 예를 들어 D2E7 (사람 항-TNFα 항체, U.S. 6,258,562, HumiraTM, BASF); CDP-571/CDP-870/BAY-10-3356 (사람화된 항-TNFα 항체, Celltech/Pharmacia); cA2 (키메라 항-TNFα 항체, RemicadeTM, Centocor); 및 항-TNF 항체 단편(e.g., CPD870)을 포함한다. 다른 예는 가용성 TNF 수용체(예를 들어, 사람 p55 또는 p75) 단편 및 유도체, 예를 들어, p55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, LenerceptTM) 및 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM, Immunex, 문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A)를 포함한다. 추가의 예는 효소 길항제(예를 들어, TNFα 전환 효소 억제제 (TACE), 예를 들어, 알파-설포닐 하이드록삼산 유도체(WO 01/55112) 또는 N-하이드록시프롬아미드 억제제(GW 3333, -005, 또는 -022)) 및 TNF-bp/s-TNFR (가용성 TNF 결합 단백질, 문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; and Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. (1995) Vol. 268, pp. 37-42)를 포함한다. TNF 길항제는 가용성 TNF 수용체(예를 들어, 사람 p55 또는 p75) 단편 및 유도체, 예를 들어 75 kdTNFR-IgG; 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제일 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 항-IL-22 항체는 하기중 하나 이상과 병용하여 투여될 수 있다: IL-13 길항제, 예를 들어, 가용성 IL-13 수용체 및/또는 항-IL-13 항체; 및 IL-2 길항제, 예를 들어, IL-2 융합 단백질(예를 들어, DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2, Seragen, 문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223) 및 항-IL-2R 항체(예를 들어,antiTac (사람화된 항체, Protein Design Labs, 문헌참조: Cancer Res. 1990 Mar 1;50(5):1495-502)). 또 다른 병용은 비-고갈 항CD4 억제제, 예를 들어 IDEC-CE9.1/SB 210396 (항-CD4 항체, IDEC/SmithKline)과 병용되는 항-IL-22 서브유니트를 포함한다. 또 다른 병용은 동시 자극 분자, 예를 들어 CD80 (B7.1) 및 CD86 (B7.2); ICOSL, ICOS, CD28, 및 CTLA4 (예를 들어, CTLA4-Ig (atabacept)); P-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL); 및 소염 사이토킨 및 이의 효능제(예를 들어, 항체)의 길항제(예를 들어, 항체, 가용성 수용체 또는 길항성 리간드)와 함께 항-IL-22 항체를 포함한다. 소염 사이토킨은 IL4 (DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000, 재조합 IL-10, DNAX/Schering); IL-13; 및 TGF를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 항-IL-22 항체는 하나 이상의 소염 약물, 면역억제제, 대사 억제제 및 효소 억제제와 동시 제형화되고/되거나 동시 투여될 수 있다. 본원에 기재된 IL-22 길항제와 병용하여 사용될 수 있는 약물 또는 억제제의 비제한적인 예는 하기중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 비스테로이드 소염 약물(NSAID)(예를 들어, 이부프로펜, 테니댑(Tenidap) (문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S280)), 나프록센(문헌참조: Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213), 멜록시캠, 피록시캠, 디클로페낙, 및 인도메타신); 설파살라진(문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281); 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론); 사이토킨 억제 소염 약물 (CSAID); 및 뉴클레오타이드 생합성 억제제(예를 들어, 퓨린 생합성 억제제(예를 들어, 폴레이트 길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트) 및 피리미딘 생합성의 억제제(예를 들어, 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 억제제, 예를 들어, 페플루노미드(문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107)). IL22/IL-22R 또는 IL-22/IL-10R2 길항제와 병용하여 사용하기 위한 치료제는 NSAID, CSAID, DHODH 억제제(예를 들어, 페플루노미드), 및 폴레이트 길항제(예를 들어, 메토트렉세이트)를 포함할 수 있다.
추가 억제제의 예는 하기중 하나 이상을 포함한다: 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사); 면역억제제 (예를 들어, 사이클로스포린 및 타크롤리무스(FK-506)); mTOR 억제제(예를 들어, 시롤리무스(라파마이신) 또는 라파마이신 유도체(예를 들어, 에스테르 라파마이신 유도체, 예를 들어, CCI-779 (Elit. L. (2002) Current Opinion Investig. Drugs 3(8):1249-53; Huang, S. et al. (2002) Current Opinion Investig. Drugs 3(2):295-304))); 염증 촉진 사이토킨(예를 들어, TNFα 및 IL-1)의 시그날 전달을 방해하는 제제(예를 들어, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제); COX2 억제제(예를 들어, 셀렉콕십즈 및 이의 변이체(MK-966), 문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S81); 포스포디에스테라제 억제제(예를 들어, R973401, 문헌참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282)); 포스포리파제 억제제(예를 들어, 사이토졸 포스포리파제 2(cPLA2)의 억제제, 예를 들어, 트리플루오로메틸 케톤 유사체(U.S. 6,350,892)); 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF)의 억제제; VEGF 수용체의 억제제; 및 혈관형성 억제제. 항-IL-22 항체와 병용하여 사용하기 위한 치료제는 면역 억제제(예를 들어, 사이클로스포린 및 타크롤리무스(FK-506)); 및 mTOR 억제제(예를 들어, 시롤리무스(라파마이신) 또는 라파마이신 유도체(예를 들어, 에스테르 라파마이신 유도체, 예를 들어, CCI-779)); COX2 억제제(예를 들어, 셀렉콕시브 및 이의 변이체); 및 포스포리파제 억제제(예를 들어, 사이토졸 포스포리파제 2(cPLA2)의 억제제(예를 들어, 트리플루오로메틸 케톤 유사체))를 포함할 수 있다.
하나 이상의 항-IL-22 항체와 동시 투여되고/되거나 동시 제형화될 수 있는 치료제의 예는 하기중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: TNF 길항제(예를 들어, 항-TNF 항체); TNF 수용체의 가용성 단편(예를 들어, 사람 p55 및 p75) 및 이의 유도체(예를 들어 p55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, LenerceptTM) 및 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM)); TNF 효소 길항제(예를 들어, TACE 억제제); IL-12의 길항제 (또는 이의 서브유니트 p35 또는 p40중 하나), IL-15, IL-17A-F (이의 이종이량체를 포함, 예를 들어, IL-17A/IL-17F 이종이량체), IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, 및 IL-23 (또는 이의 서브유니트 p19 또는 p40중 하나); T 세포 및 B 세포 고갈 제제(예를 들어 항-CD4 또는 항-CD22 항체); 소형 분자 억제제(예를 들어, 메토트렉세이트 및 레플루노미드); 시롤리무스(라파마이신) 및 이의 유사체(예를 들어 CCI-779); Cox-2 및 cPLA2 억제제; p38, TPL-2, Mk-2 및 NFkB 억제제; RAGE 및 가용성 RAGE; P-셀렉틴 및 PSGL-1 억제제(예를 들어, 이에 대한 항체 및 소형 분자 억제제); 및 에스트로겐 수용체 베타(ERB) 효능제, 및 ERB-NFkb 길항제. 하나 이상의 항-IL-22 항체와 동시 투여되고/되거나 동시 제형화될 수 있는 치료제는 하기중 하나 이상을 포함할 수 있다: TNF 수용체의 가용성 단편(예를 들어, 사람 p55 또는 p75) 예를 들어, 75kdTNFR-IgG (75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 및 시롤리무스(라파마이신) 및 이의 유사체(예를 들어, CCI-779).
본원에 기재된 항-IL-22 항체는 하기에 추가로 상세히 논의되는 바와 같이 특이적 면역 장애를 치료하기 위해 기타 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
항-IL-22 항체와 병용될 수 있는 관절염 장애(예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골 관절염 및 건선 관절염)을 치료하기 위한 제제의 비제한적인 예는 하기중 하나 이상을 포함한다: TNF 길항제(예를 들어, 항-TNF 항체); TNF 수용체의 가용성 단편(예를 들어, 사람 p55 및 p75) 및 이의 유도체(예를 들어, p55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, LenerceptTM) 및 75 kdTNFR-IgG (75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM)); TNF 효소 길항제(예를 들어 TACE 억제제); IL-12의 길항제(또는 이의 서브유니트 p35 또는 p40중 하나), IL-15, IL-17A-F (이의 이종이량체를 포함, 예를 들어, IL-17A/IL-17F 이종이량체), IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-23 (또는 이의 서브유??트 p19 또는 p40중 하나), 및 IL-24; T 세포 및 B 세포 고갈 제제(예를 들어, 항-CD4, 항-CD20, 또는 항-CD22 항체); 소형 분자 억제제(예를 들어, 메토트렉세이트 및 페플루노미드); 시롤리무스 (라파마이신) 및 이의 유사체(예를 들어, CCI-779); Cox-2 및 cPLA2 억제제; NSAIDs; p38, TPL-2, Mk-2, 및 NFkB 억제제; RAGE 또는 가용성 RAGE; P- 셀렉틴 또는 PSGL-1 억제제(예를 들어, 소형 분자 억제제 및 이에 대한 항체); 에스트로겐 수용체 베타(ERB) 효능제, 및 ERB-NFkB 길항제. 하나 이상의 IL-22/IL-22R/IL-10R2 길항제와 동시투여되고/되거나 동시 제형화될 수 있는 치료제는 하기중 하나 이상을 포함한다: TNF 수용체의 가용성 단편(예를 들어, 사람 p55 또는 p75), 예를 들어, 75kdTNFR-IgG (75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질, EnbrelTM); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 및 시롤리무스(라파마이신) 또는 이의 유사체(예를 들어, CCI-779).
항-IL-22 항체와 병용될 수 있는 다발성 경화증을 치료하기 위한 제제의 비제한적인 예는 인터페론-β, 예를 들어, IFNβ-1a 및 IFNβ-1b, 코팍손, 코르티코스테로이드, IL-1 억제제, TNF 억제제, CD40 리간드에 대한 항체, CD80에 대한 항체, 및 IL-12 길항제(IL-12와 결합하는 항체(또는 이의 서브유니트 p35 또는 p40중 하나)를 포함)를 포함한다.
항-IL-22 항체와 병용될 수 있는 염장 장 질환 또는 크론 질환을 치료하기 위한 제제의 비제한적인 예는 부데노사이드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린; 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1 모노클로날 항체; 항-IL-6 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 본원에 기재된 바와 같은 TNF 길항제; IL-4, IL-10, IL-13, 및/또는 TGFβ 또는 이의 효능제(예를 들어, 효능제 항체); IL-11; 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 부데소니드의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-접합된 프로드럭; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); 서방성 멜살라진; 메토트렉세이트; 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제; 시프로플록사신; 및 리그노카인을 포함한다.
다른 양태에서, 항-IL-22 항체는 면역 반응, 예를 들어, 이식 거부 또는 이식 대 숙주 질환을 조절하는데 관여하는 다른 표적물에 지시된 하나 이상의 항체와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-22/IL-22R/IL10R2 길항제와 병용될 수 있는 면역 반응을 치료하기 위한 제제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: CD25 (IL-2 수용체 a), CD11a (LFA-1), CD54 (ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B71), CD86 (B7-2), 또는 이의 조합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 표면 분자에 대한 항체. 또 다른 양태에서, 항-IL-22 항체는 사이클로스포린 A 또는 FK506과 같은 하나 이상의 통상의 면역 억제제와 병용하여 사용된다.
따라서 본 발명의 또 다른 측면은 기타 치료제와 함께 항-IL-22 항체의 병용 투여를 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 당해 키트는 약제학적 담체중에 제형화된 하나 이상의 항-IL-22 항체 및 하나 이상의 별도의 약제학적 제제중에 적당히 제형화된 하나 이상의 치료제를 포함한다.
VI. 진단학적 용도
당해 항체를 또한 사용하여 생물학적 샘플중의 IL-22의 존재를 검출할 수 있다. 의학적 증상과 당해 단백질의 존재 또는 수준을 관련시킴에 의해 당업자는 관련된 의학적 증상을 진단할 수 있다. 예를 들어, IL-22는 염증 사이토킨(예를 들어, IL-1 및 TNFα)에 의해 유발되는 것들과 관련된 변화를 유도하고 IL-22의 억제제는 류마티스 관절염의 증상을 완화시킨다(WO 2005/000897 A2). 본 발명의 항체에 의해 진단될 수 있는 예시적인 의학적 증상은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 췌장염 및 이식 거부를 포함한다.
항체 기반 검출 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 ELISA,방사선면역분석, 면역블롯, 웨스턴 블롯, 유동 세포측정, 면역형광, 면역침전, 및 기타 관련 기술을 포함한다. 당해 항체는 IL-22를 검출하기 위해 당해 과정중 하나 이상이 혼입된 진단 키트에 제공될 수 있다. 당해 키트는 기타 성분, 팩키징, 지침서 또는 단백질의 검출 및 키트의 사용을 보조하기 위한 기타 재료를 포함할 수 있다.
항체는 리간드 그룹(예를 들어, 비오틴), 형광단 및 발색단, 방사선동위원소, 전자-응축 시약 또는 효소를 포함하는 검출가능한 마커로 변형될 수 있다. 효소는 이의 활성에 의해 검출된다. 예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다제는 테트라메틸벤지딘(TMB)를 청색 색소로 전화시키는 이의 능력에 의해 검출되고 이는 분광측정기로 정량될 수 있다. 기타 적합한 결합 파트너는 비오틴 및 아비딘, IgG 및 단백질 A 및 당업계에 공지된 기타 수용체 리간드 쌍을 포함한다.
항체는 또한 무엇보다 하나 이상의 기타 분자 실체, 예를 들어, 다른 항체(예를 들어, 2특이적 또는 다특이적 항체), 독소, 방사선동위원소, 세포독성 또는 세포증식 억제제에 예를 들어, 화학적 커플링, 유전학적 융합, 비공유 연합등에 의해 기능적으로 연결될 수 있다. 다른 변형 및 가능서은 당업자에게 자명하고 이들은 본 발명의 범위내에서 동등한 것으로서 고려된다.
VII. 약제학적 조성물 및 투여 방법
본 발명의 특정 양태는 기재된 항체를 포함하는 조성물을 포함한다. 당해 조성물은 약제학적 용도를 위해서 및 환자에게 투여하기 위해 적합할 수 있다. 당해 조성물은 본 발명의 항체 및 약제학적 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적 부형제"는 약제학적 투여에 적합한 용매, 분산 매질, 피복, 항세균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 당해 제제의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 당해 조성물은 또한 보충, 추가 또는 증진된 치료학적 기능을 제공하는 기타 활성 화합물을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 투여에 대한 지침서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하게 제형화된다. 투여를 성취하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 국소적으로 또는 경구로 투여될 수 있거나 점액성 막을 거쳐 전달될 수 있다. 약제학적 조성물의 투여 예는 경구 주입 또는 흡입을 포함한다. 투여는 또한 정맥내, 복강내, 근육내, 강내, 피하, 피부 또는 경피일 수 있다.
경피 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용제 또는 현탁제는 전형적으로 하기의 성분중 하나 이상을 포함한다: 멸균 희석제, 예를 들어, 물, 식염용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 기타 합성 용매; 항세균제, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 이황화나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트; 및 등장제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 당해 제제는 앰푸울, 분산 주사기 또는 다중 용량 바이엘에 포함될 수 있다.
정맥내 투여용으로 사용되는 용제 또는 현탁제는 생리 식염수, 세균증식억제수, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ), 에탄올, 또는 폴리올과 같은 담체를 포함한다. 모든 경우에, 당해 조성물은 멸균되어야만 하거나 용이한 주사 수행능을 위해 유동성이어야만 한다. 적합한 유동성은 흔히 렉시틴 또는 계면활성제를 사용하여 수득될 수 있다. 당해 조성물은 또한 제조 및 저장 조건하에 안정해야만 한다. 미생물의 예방은 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산,티머로살 등을 사용하여 성취될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제(슈가), 폴리알콜(만니톨 및 소르비톨), 또는 염화나트륨이 조성물에 함유될 수 있다. 조성물의 연장 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 첨가하여 성취될 수 있다.
경구용 조성물은 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 당해 조성물은 젤라틴에 포함되거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 투여를 목적으로, 당해 항체는 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키제 또는 캅셀제에 위치될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 결합제 또는 보조제 물질이 당해 조성물에 함유될 수 있다. 정제, 트로키제, 및 캅셀재는 (1) 결합제, 예를 들어 미세결정 셀룰로스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴; (2) 전분 또는 락토스와 같은 부형제, (3) 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; (4) 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; (5) 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 또는 (6) 감미제 또는 향제를 포함할 수 있다.
당해 조성물은 또한 경점막 또는 경피 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, Fc 항체를 포함하는 항체는 장, 구강 또는 폐에서 점막을 Fc 수용체를 통해 통과할 수 있다. 경점막 투여는 로젠지, 비강 분무, 흡입제 또는 좌제를 통해 성취될 수 있다. 경피 투여는 또한 당업계에 공지된 연고, 고약, 젤 또는 크림을 함유하는 조성물의 사용을 통해 성취될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과될 장벽에 적당한 침투제가 사용된다. 흡입에 의한 투여를 위해, 항체는 추진제(예를 들어, 액체 또는 가스) 또는 분무제를 함유하는 가압된 용기 또는 분배기로부터 에어로졸 분무로 전달된다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체는 항체가 신체로부터 급속 제거되는 것을 막기 위해 담체와 함께 제조된다. 생분해성 중합체(예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산)가 흔히 사용된다. 당해 제제를 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 리포좀 현탁제는 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 리포좀은 당업계에서 확립된 방법에 따라 제조될 수 있다(미국 특허 제4,522,811호).
본 발명의 항체 또는 항체 조성물은 기재된 바와 같이 치료학적 유효량으로 투여된다. 치료학적 유효량은 환자의 연령, 상태, 성별 및 의학적 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 적당한 용량은 임상적 징후를 기준으로 담당의가 결정할 수 있다. 당해 항체 또는 조성물은 최고 시간 연장동안 항체의 순환 수준을 최대화기 위해 일시 용량으로서 투여될 수 있다. 연속 주입은 또한 일시 투여 후 사용될 수 있다..
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "피검체"는 사람 및 비-사람 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 피검체는 IL-22를 발현하는 세포, 예를 들어, 암세포 또는 면역세포에 의해 특징화되는 장애를 갖는 사람 환자를 포함할 수 있다. 본 발명의 당해 용어"비-사람 동물"은 비-사람 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류등과 같은 모든 척추동물을 포함한다.
피검체에 투여될 수 있는 용량 범위의 예는 하기로부터 선택될 수 있다: 1 ㎍/kg 내지 20 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 10 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 100 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 250 ㎍/kg 내지 2 mg/kg, 250 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 500 ㎍/kg 내지 2 mg/kg, 500 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 10 mg/kg 내지 25 mg/kg, 15 mg/kg 내지 25 mg/kg, 20 mg/kg 내지 25 mg/kg, 및 20 mg/kg 내지 30 mg/kg (또는 그 이상). 이들 용량은 용량, 투여 방법, 치료될 장애 또는 증상 및 개별 피검체 특성에 따라 매일, 주마다, 2주마다, 월마다 또는 덜한 회수로, 예를 들어, 2년마다 투여될 수 있다. 당해 용량은 또한 연속 주입을 통해(예를 들어, 펌프를 통해) 투여될 수 있다. 투여 용량은 또한 투여 경로에 의존할 수 있다. 예를 들어, 피하 투여는 정맥내 투여 보다 보다 높은 용량을 필요로 할 수 있다.
특정 양태에서, 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 용량 단위 형태로 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용량 단위 형태는 환자에게 적합한 물리적 개별 단위를 언급한다. 각각의 용량 단위는 담체와 연합하여 효과를 나타내는 것으로 계산된 미리 결정된 양의 항체를 함유한다. 용량 단위는 항체의 특성 및 성취될 특정 치료학적 효과에 의존한다.
조성물의 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정할 수 있고, 예를 들어 LD50 (집단에서 50%의 치사량) 및 ED50 (집단에서 50%의 치료학적 유효량)을 결정한다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 용량 비율은 치료학적 지수이고 이것은 LD50/ED50 비율로서 나타낼 수 있다. 큰 치료학적 지수를 나타내는 항체는 독성이 덜하고/하거나 치료학적으로 보다 효과적일 수 있다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사용하여 사람에서의 용량 범위를 측정할 수 있다. 이들 화합물의 용량은 거의 독성이 없는 ED50을 포함하는, 혈중 순환 항체 농도 범위내에 있을 수 있다. 용량은 당해 범위내에서 사용되는 용량 조성물 형태 및 투여 경로에 따라 다양할 수 있다. 본 발명에 사용되는 임의의 항체에 대해, 치료학적 유효량은 처음에 세포 배양 분석을 사용하여 평가할 수 있다. 용량은 IC50(즉 증상의 최대 절반을 억제하는 항체의 농도)를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 성취하기 위한 동물 모델에서 측정할 수 있다. 임의의 특정 용량의 효과는 적합한 생분석에 의해 모니터할 수 있다. 적합한 생분석의 예는 DNA 복제 분석, 전사 기초 분석, IL-22/IL-22R 결합 분석, IL-22/IL-10R2 결합 분석, IL-22/IL-22R/IL-10R2, 및 기타 면역학적 분석을 포함한다.
실시예 1: 항-IL-22 scFv의 선택
모 GIL01 및 GIL68의 선택
GIL01 및 GIL68은 IL-22에 대한 가용성 선택에 의해 scFv 라이브러리로부터 분리하였다. 가용성 선택은 N-말단 His/FLAG 태그된 단백질로 비오티닐화된 IL-22(Bio. IL-22 H/F)를 사용하여 수행하였다. Bio.IL-22 H/F는 처음에 100 nM의 농도로 사용하였다. 문헌[참조;(Vaughan et al., 1996)]에 기재된 확대된 버전의 1.38x1010 라이브러리인 파지미드 라이브러리를 사용하여 IL-22에 특이적인 항체를 선별하였다. 정제된 scFv 파아지(1012의 형질도입 유니트(tu))를 100 ㎕의 3% MPBS (PBS중 3% 밀크 분말)중에서 30분동안 블록킹하고 이어서 bio.IL-22 H/F를 첨가하고 1시간동안 실온에서 항온처리하였다. 파아지/항원은 1 ㎕의 3% MPBS중에서 37℃에서 1시간동안 블록킹되고 이어서 실온에서 15분동안 추가로 항온처리한 50 ㎕의 Dynal M280 스트렙트아비딘 자기 비드에 첨가하였다. 비드는 자기 랙을 사용하여 포획하였고 1㎕의 3% MPBS/ 0.1% (v/v) Tween 20중에서 4회 세척하고 PBS중에서 3회 세척하였다. 마지막 세척 후, 비드를 100 ㎕ PBS중에 재현탁시키고 대수적으로 증식하는 이. 콜리 TG-1 세포 5㎕을 감염시키는데 사용하였다. 세포 및 비드상의 파아지를 37℃에서 1시간동안 항온처리(30분동안 정체, 30분동안 250rpm에서 진탕)함에 이어서, 2TYAG 플레이트상에 도말하였다. 당해 플레이트를 밤새 30℃에서 배양하고 다음날 콜로니가 나타났다. 콜로니를 플레이트로부터 떼어내어 10㎕의 2TY 브로쓰에 넣고 -70℃에서 저장하기 위해 15% 글리세롤을 첨가하였다.
제1 라운드 패닝 선택으로부터 글리세롤 스톡 배양물을 헬퍼 파아지로 과량 감염시키고 파괴하여 제2 라운드 선택을 위해 scFv 항체 발현 파아지 입자를 수득한다. 제2 라운드 및 제 3 라운드의 가용성 선택은 bio.IL-22 H/F의 농도를 50 nM로 하강시키면서 상기된 바와 같이 수행하였다.
모 GIL16, GIL45, GIL60 및 GIL92의 분리
GIL16, GIL45, GIL60 및 GIL92를 IL-22 융합 단백질에 대한 패닝 조합 및 bio.IL-22 H/F에 대한 가용성 선택에 의해 scFv 라이브러리로부터 분리하였다. 미 세역가 플레이트의 웰을 10 ㎍/ml (듈베코 PBS, pH 7.4) 의 사람 IL-22 융합 단백질로 피복하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 웰을 PBS중에서 세척하고 3% MPBS중에서 37℃에서 2시간동안 블록킹하였다. 100 ㎕의 3% MPBS중의 정제된 파아지(1012 tu)를 블록킹된 웰에 첨가하고 실온에서 1시간동안 항온처리하였다. 웰을 PBST(0.1% v/v Tween20을 함유하는 PBS)로 10회 세척함에 이어서 PBS로 10회 세척하였다. 결합된 파아지 입자를 37℃에서 30분동안 100 ㎕ 트립신 용액(50 mM 트리스 pH 8, 1 mM CaCl2중의 0.5 ㎍/ml 트립신)을 사용하여 용출시켰다. 용출된 파아지를 사용하여 대수적으로 증식하는 10ml의 이. 콜리 TG1을 감염시켰다. 감염된 세포를 상기한 바와 같이 1시간동안 2TY 브로쓰에서 성장시킴에 이어서 2TYAG 플레이트상으로 스트리킹하고 30℃에서 밤새 배양하였다. 생성된 콜로니를 플레이트로부터 긁어내고 파괴하여 상기한 바와 같이 파아지를 수득하였다. 제2 라운드의 가용성 선택은 100 nM의 bio.IL-22 H/F를 사용하여 상기된 바와 같이 수행하였다.
실시예 2: ScFv는 IL-22의 IL-22R로의 결합을 차단한다
억제 분석은 모 항체 GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, 및 GIL92에 대해 수행하여 IL-22의 IL-22R 및/또는 IL-22 수용체 복합체로의 결합을 차단하거나 변화시키는 항체를 동정하였다. 조 scFv 함유 세포질막주변 추출물을 bio.IL-22 H/F의 사람 IL-22 수용체 단백질(hIL-22R)로의 결합을 억제하는 능력에 대해 스크리닝하였다. 선별로부터 수득한 콜로니를 100 ㎕ 2TYAG를 함유하는 96웰 플레이트에 찍어 접종하였다. ScFv 생성은 1 mM IPTG를 대수적으로 증식하는 배양물에 첨가하고 30℃에서 밤새 배양하여 유도하였다. 세포질막 주변 추출물(문헌참조: Griffiths et al., 1993)을 50 mM MOPS pH 7.4/ 0.5 mM EDTA / 0.5M 소르비톨중에 제조하였다.
미세역가 플레이트를 1.25 ㎍/ml의 IL-22 수용체 단백질 항체(PBS중)로 실온에서 1.5시간동안 피복하였다. 플레이트를 이어서 PBS중에서 3회 세척하고 실온에서 1시간동안 2% 밀크 분말을 함유하는 PBS(2% MPBS)로 블록킹하였다. 추가로 3회 세척한 후, IL-22 수용체 단백질을 함유하는 50 ㎕의 25% 세포 조건화된 배지를 각각의 웰에 첨가하고 4℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 25 ㎕의 샘플 및 25㎕의 bio.IL-22 H/F (PBS/0.05% BSA/0.05% Tween중 54ng/ml)을 세척된 플레이트에 첨가하고 실온에서 1.5시간동안 항온처리하였다. PBST중에서 3회 세척한 후, bio.IL-22 H/F의 결합을 유로피움-스트렙트아비딘을 사용하여 검출하고 TRF를 DELFIA 시약 키트 및 빅터 2 플레이트 판독기(Perkin Elmer)로 검출하였다.
IL-22 결합 억제를 나타내는 클론을 정제된 scFv로서 재시험하였다. IL-22/IL-22R 결합 분석(상기된 바와 같음) 및 IL-22/IL-22 수용체 복합체 분석(하기된 바와 같음) 모두를 사용하였다. ScFv 농도를 적정하여 분석 IC50 값으로 측정된 바와 같이 클론 효능을 확정하였다. 이들은 GraphPad 프리즘 소프트웨어 및 4-계수 로지스틱 방정식 곡선 피팅을 사용하여 결정하였다. IL-22 수용체 복합체 분석으로부터의 샘플 결과는 도 1에 나타낸다.
실시예 3: 파아지 ELISA에 의한 IL-22 결합에 대한 입증
IL-22에 대한 scFv의 특이성을 확립하기 위해, 파아지 ELISA를 IL-22 융합 단백질, IL-22 H/F 및 비관련 단백질을 사용하여 수행하였다. 파아지미드를 함유하는 개별 이. 콜리 콜로니를 웰당 100㎕의 2TYAG 배지를 함유하는 96웰 플레이트를 접종하였다. M13K07 헬퍼 파아지를 다중 감염도(moi)가 10이 되도록 대수 증식 배양물에 첨가하고 당해 플레이트를 37℃에서 추가로 1시간동안 배양하였다. 플레이트를 10분동안 2000rpm에서 벤치탑 원심분리로 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 세포 펠렛을 100㎕의 2TYAK중에 재현탁시키고 진탕과 함께 30℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 플레이트를 10분동안 2000rpm에서 원심분리하고 각각의 웰로부터 100㎕의 파아지 함유 상등액을 새로운 96웰 플레이트로 이동시켰다. 파아지 샘플을 실온에서 1시간동안 최종 농도의 3% MPBS로 블록킹하였다.
미세역가 플레이트를 1 ㎍/ml의 IL-22 융합 단백질, IL-22 H/F 또는 비관련된 단백질로 피복하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 피복 후, 용액을 웰로부터 제거하고 플레이트를 3% MPBS중에서 실온에서 1시간동안 블록킹하였다. 플레이트를 PBS로 세정함에 이어서 50 ㎕의 블록킹전 파아지를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간동안 항온처리함에 이어서 PBST로 3회에 이어서 PBS로 3회 세척하였다. 각각의 웰에 50 ㎕의 1:5000 희석된 항-M13-HRP 접합체(Pharmacia)를 첨가하고 당해 플레이트를 실온에서 1시간동안 항온처리하였다. 당해 플레이트를 PBST로 3회 세척함에 이어서 PBS로 3회 세척하였다. 50 ㎕의 TMB 기질을 각각의 웰에 첨가하고 발색될때까지 항온처리하였다. 25 ㎕의 0.5 M H2SO4를 첨가하여 반응을 종료시키고 450nm에서의 흡광도를 측정하였다. 이들 실험은 scFv 클론의 IL-22로의 특이적 결합을 확인시켜주었다.
실시예 4: scF v 의 IgG로의 전환
scFv 클론으로부터 중쇄 및 경쇄 V 영역을 클론 특이적 프라이머를 사용하여 증폭시켰다. PCR 생성물은 적당한 제한 효소로 분해하고 사람 IgG 4 중쇄 불변 도메인(VH 도메인에 대한)을 함유하는 벡터 또는 적합하게 사람 람다 또는 카파 경쇄 불변 도메인(VL 도메인)을 함유하는 벡터로 서브클로닝하였다. VH 및 VL 분절의 가장 근접한 사람 생식선을 결정하고 당해 정보를 사용하여 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인이 사용되었는지를 지적한다(표 4). V 영역 도메인의 플라스미드로의 올바른 삽입은 개별 이. 콜리 콜로니 기원의 플라스미드 DNA의 서열분석에 의해 확인하였다. 플라스미드를 표준 기술에 의해 이. 콜리 배양으로부터 제조하고 중쇄 및 경쇄 작제물을 표준 기술을 사용하여 HEK 293 EBNA 세포에 동시 형질감염시켰다. 분비된 IgG를 단백질 A 세파로스(Pharmacia)를 사용하여 정제하고 완충액을 PBS로 교환하였다.
IL-22 중화 클론의 VH 및 VL 생식선
클론 VH 생식선 VL 생식선
GIL01 3-11 (DP35) Vk1:L12
GIL16 1-18 (DP14) Vk1:L12
GIL45 3-33 (DP50) VL2:2a2 (DPL11)
GIL60 3-20 (DP32) VL2:2a2 (DPL11)
GIL68 1-2 (DP8) VL3:3h
GIL92 1-2 (DP8) VL1:1e (DPL8)
정제된 IgG의 효능은 하기된 바와 같이 생화학적 IL-22 수용체 복합체 억제 분석에서 입증하였다. IgG 농도를 적정하여 효능값을 수득하였다. 샘플 효능 데이터는 표 5에 나타낸다.
IL-22 수용체 복합체 억제 분석에서 IL-22 scFv 및 IgG의 효능
클론 ScFv 효능 (nM) IgG 효능 (nM)
GIL01 104 13
GIL16 49 10
GIL60 43 15
GIL68 7 2
GIL92 16 수득불가능함
GIL45 358 180
실시예 5: IL-22 항체 최적화
대형 리보솜 디스플레이 라이브러리를 작제하고 필수적으로 문헌[참조: Hanes et al. (2000)]에 기재된 바와 같은 재조합 사람 IL-22를 특이적으로 인지하는 scFv에 대해 스크리닝하였다. 처음에, 5개의 모 클론(GIL01, GIL16, GIL60, GIL68 및 GIL92)을 리보솜 디스플레이 포맷으로 전환시키고 이어서 당해 주형을 라이브러리 작제를 위해 사용하였다. DNA 수준에 대해, T7 프로모터를 mRNA로의 효율적인 전사를 위해 5' 말단에 첨가하였다. mRNA 수준에 대해, 당해 작제물은 진핵 리보솜 결합 부위(샤인-달가노 서열(Shine-Dalgarno sequence)) 및 mRNA 안정성을 위해 5' 및 3' 스템 루프를 함유하였다. 일본쇄의 3'말단에서, 종료 코돈을 제거하고 gIII의 부위를 첨가하여 스페이스로서 작용하도록 하고 리보솜 터널 밖으로의 scFv의 폴딩을 허용하였다(문헌참조: Hanes et al. 2000).
선행 클론으로부터 유래된 리보솜 디스플레이 라이브러리는 수정 능력이 없는 Taq DNA 폴리머라제에 의한 PCR을 사용하여 일본쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 돌연변이 유발시켜 작제하였다. 친화성 기반 선택은 라이브러리가 bio.IL-22H/F로 항온처리됨에 이어서 스트렙트아비딘 피복된 성자성 비드(Dynal M280)로 항온처리되는 경우 수행하였다. 3원 복합체(mRNA-리보솜-scFv)는 자기 분리에 의해 회수하고 미결합된 복합체는 세척 제거하였다. 결합된 scFv를 암호화하는 mRNA는 이어서 기재된 바와 같은 RT-PCR로 증폭시키고(문헌참조: Hanes et al., 2000) 선택 과정은 감소하는 농도 (5라운드에 걸쳐 100 nM - 10 pM )의 bio.IL-22H/F를 사용하여 반복하였다.
오류 성향 PCR을 도입하여 라이브러리의 크기를 추가로 증가시켰다. 사용되는 오류율은 캐드웰 및 조이스(1992)의 방법을 기초로 하는 표준 PCR 반응 후 1,000 bp당 평균 7.2 돌연변이로서 나타났다. 초기 오류 성향 PCR 반응은 제1 및 제2 라운드의 선별 사이에서 수행하였다.
각각의 모 클론에 대한 VH/VL 재조합 라이브러리는 제2 또는 제4 라운드의 선택 후 VH 및 VL CDR 리보솜 디스플레이트 생성물로부터 제조하였다. 특정 계열에 대한 VH CDR 선택 생성물의 VH 부분은 클론 특이적 프라이머를 사용하여 특이적으로 PCR 증폭시켰다. 동일한 계열에 대한 TVL CDR 선택 생성물의 VL 부분은 별도로 증폭시켰다. 이들 2개의 PCR 생성물은 중첩 PCR 반응을 통해 재조합하였다. 이로부터 추가 라운드의 리보솜 디스플레이 선택을 위해 요구되는 모든 성분을 함유하는 완전한 scFv 생성물의 라이브러리를 작제하였다.
몇몇 클론에 대해, 파아지 디스플레이 라이브러리를 또한 사용하였다. 파아지 라이브러리는 적당한 프라이머와 함께 PCR 반응을 사용하여 일본쇄 CDR의 돌연변이 유발에 의해 작제하고 상기된 바와 같이 선택하였다. 이들 생성물은 리보솜 디스플레이 생성물과 조합하여 VH/VL 재조합 라이브러리를 작제하였다. 제3 라운드의 파아지 디스플레이로부터의 생성물과 함께 제4 라운드의 리보솜 디스플레이로부터의 VH 선택 생성물을 동일한 계열로부터 기원하는 VL 생성물과 재조합하였다. 이것은 클론 특이적 프라이머 및 중첩 PCR을 사용하여 VH/VL 재조합 라이브러리를 작제하였다. 가용성 bio.IL-22 H/F를 사용한 선택은 상기된 바와 같이 리보솜 디스플레이에서 계속하였다. 선택 생성물의 scFv 영역은 생화학적 고속 스크리닝을 위한 scFv의 생성을 위해 일방향으로 pCANTAB6으로 클로닝하였다.
실시예 6: 최적화된 클론의 동정
2개의 분석을 선택 생성물의 고속 스크리닝을 위해 사용하였다. 클론 GIL01, GIL16 및 GIL68로부터 유래된 생성물은 균일한 시간에 따른 형광 분석 (HTRF, Cis Biointernational)으로 스크리닝하였고 GIL60 및 GIL92 생성물은 DELFIA (Perkin Elmer) 분석으로 크리닝하였다.
HTRF® 에피토프 경쟁 분석
GIL01, GIL16 및 GIL68 생성물로부터의 배양 상등액을 함유하는 조 scFv는 상기된 바와 같이 제조하고 HTRF 분석에서 bio.IL-22H/F 결합 GIL68의 억제에 대해 스크리닝하였다.
크립테이트 표지된 GIL68 IgG (표지화 키트, 제조원(Cis Biointernational))는 분석 완충액 (PBS/0.4M KF/ 0.05% BSA/0.05% Tween)중에서 400배 희석함에 이어서 7.5 nM 스트렙트아비딘 XL665 (Xlent, Cis Biointernational)을 첨가하였다. 당해 용액을 팩카드 블랙 384 웰 옵티플레이트(Perkin Elmer)중에서 조 scFv 샘플(125배 희석함) 및 bio.IL-22H/F와 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 1시간동안 항온처리함에 이어서 빅토르 2 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 판독하였다. 665 nM/620 nM 방출율을 사용하여 각각의 웰에서 특이적 결합의 %를 계산하였다.
DELFIA R 시간에 따른 형광 분석
GIL60 및 GIL92 생성물 클론을 IL-22 수용체 복합체로의 bio.IL-22H/F 결합 억제에 대해 스크리닝하였다.
미세역가 플레이트를 IL-22 수용체 복합체 항체(PBS중의 1 ㎍/ml)으로 피복하고, 실온에서 1.5시간동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBST에서 3회 세척하고 2% MPBS를 사용하여 실온에서 1시간동안 블록킹하였다. 추가의 3회 세척 후, IL-22 수용체 복합체를 함유하는 희석된 세포 조건화된 배지를 첨가하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 조 scFv 상등액을 상기한 바와 같이 제조하였다. 다음 날, 25㎕의 희석된 scFv 샘플 및 25㎕의 bio.IL-22 H/F (6 ng/ml)을 세척된 플레이트에 첨가하고 실온에서 1.5시간동안 항온처리하였다. 플레이트를 PBST에서 3회 세척함에 이어서, IL-22 수용체 복합체로의 bio.IL-22H/F의 결합을 유로퓸-스트렙트아비딘 및 DELFIA 시약 키트(PerkinElmer)를 사용하여 검출하였다. 시간에 따른 형광성은 빅토르 2 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다.
스크리닝으로부터 동정된 양성 클론으로부터 정제된 scFv는 상기된 바와 같이 DELFIAR IL-22 수용체 복합체 경쟁 분석에서 시험하였다. scFv 농도 적정을 사용하여 분석에서 IC50 값으로 측정된 바와 같은 클론 효능을 확정하였다. 샘플 결과는 도 2에 나타낸다. 14개의 최적화된 클론은 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 및 356A11로 지정하였다.
실시예 7: BAF3-IL-22 증식 분석에서 최적화된 클론의 등급
증식 분석을 수행하여 IL-22 매개된 BaF3 세포 증식을 차단하는 항체의 능력을 평가하였다. hIL22R/hIL10R2를 발현하는 BaF3 세포는 BaF3 세포를 hIL22R-GFP 및 hIL10R2-YFP로 동시 형질감염시켜 작제하였다. hIL22R 및 hIL10R2 둘다를 발현하는 BaF3 세포(BaF3-IL-22 수용체 세포)를 FACS로 분류하고 수거하였다.
BaF3-IL-22 수용체 세포는 통상적으로10% FBS 및 1 ng/mL 쥐 IL-3이 첨가된 RPMI1640에서 유지시켰다. 분석 셋업 바로 전에, 세포를 분석 배지(10% FBS, 100U/ml 페니실린 및 100㎍/ml 스트렙토마이신을 갖는 RPMI1640)에서 4회 세척하고, 분석 배지에 재현탁시키고 6 내지 8시간동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 분석 플레이트를 제조하기 위해, 100 ㎕의 세포(분석 배지중 1x105/ml)를 96웰 평저 배양 플레이트(Costar)중 중앙의 60개 웰에 첨가하였다. 시험 scFv 또는 IgG 샘플은 분석 배지중의 스톡 샘플을 희석시킴에 이어서 0.22 μm 필터를 통해 여과하여 제조하였다. 샘플의 연속 5배 희석물을 별도의 희석 플레이트에서 제조하였다. 세포 함유 웰은 50 ㎕의 샘플에 이어서 50 ㎕의 사람 IL-22(분석 배지중 40 ng/ml)로 처리하고 이어서 5% CO2에서 37℃에서 40시간동안 항온처리하였다. 대조군 웰은 배지 또는 세포를 단독으로 함유하거나 또한 10 ng/mL 사람 IL-22이 존재한다.
세포 증식은 웰에 20 ㎕의 Alamar 블루(Serotec)를 첨가하고 이어서 5% CO2에서 37℃에서 5시간 30분동안 항온처리하여 검출하였다. 플레이트를 약하게 두드려서 혼합하여 형광 측정(여기 = 560nM, 방출 = 590nM) 전에 확실히 시그날이 웰 전반에 걸쳐 균일하게 있도록 한다. EC50 및 IC50 값은 4-계수 로지스틱 곡선 피팅(Graphpad 프리즘 2 소프트웨어)을 사용하여 평가하고 이를 사용하여 항체를 등급화하였다. 최적화된 scFv 및 IgG에 대한 샘플 효능 데이터는 표 6에 나타낸다.
Figure 112008066179517-PCT00006
*GIL92-유래 클론은 생식선화된 IgG로서 시험하였다.
실시예 8: 생식선화(Germlining)
6개의 모 클론에 대한 서열 데이터를 사용하여 각각의 클론의 중쇄 및 경쇄에 대해 가장 근접한 생식선 서열을 동정하였다. 적당한 돌연변이 프라이머와 함께 표준 부위 지시된 돌연변이 유발을 사용하여 적절히 돌연변이시켰다. 서열의 돌연변이는 서열 분석에 의해 확인하였다. 생식선화된 클론 및 이들의 scFv 및 VH 및 VL 도메인에 대한 서열은 표 7에 나타낸다. 생식선화된 모 클론으로부터 정제된 scFv는 초기에 기재된 바와 같은 비오티닐화된 IL-22 결합 IL-22 수용체 복합체 경쟁 분석에서 시험하여 분석에서 IC50 값으로 측정되는 바와 같은 클론의 효능을 확립하였다.
Figure 112008066179517-PCT00007
Figure 112008066179517-PCT00008
Figure 112008066179517-PCT00009
최적화된 항체중 9개는 상기된 바와 같이 생식선화되었다. 8개의 생식선화된 IgG는 상기된 바와 같이 BaF3-IL-22 증식 분석에서 시험하였다. 대표적인 실험으로부터의 항체 IC50 값은 표 9에 나타낸다.
이어서 항체 서열은 기관[GENEART North America (28 Kirk Bradden Rd. East, Toronto, ON, Canada M8Y2E6)]으로 송부하였고 여기서, 이들은 GENEART 독점 최적화 알고리듬을 사용한 CHO 세포에서 최적화된 발현을 위해 합성되었다.
Figure 112008066179517-PCT00010
*침전물 함유 샘플
ND= 측정되지 않음
실시예 9: 항체는 HT29 세포로부터 IL-22 유도된 GROa 분
비를 억제한다
GROa 분석을 수행하여 HT29 세포로부터의 IL-22 유도된 GROa 분비를 차단하는 항체의 능력을 평가하였다. HT29 세포를 DMEM 배지 (DMEM + 10% FBS + 100 유니트/ml 페니실린 및 스트렙토마이신 + 2 mM 글루타민)중에 5x104/웰로 96웰 평저 조직 배양 플레이트(Corning Inc. Cat. #3595)에 씨딩하였다. 10 ng/ml IL-22을 DMEM 배지중에 연속으로 희석된 항체와 혼합하고 37℃에서 30분동안 항온처리하였다. 씨딩 24시간 후, 배지를 HT29 세포로부터 제거하고 예비 혼합된 IL-22 및 항체를 96웰 플레이트내 세포에 첨가하였다.
5% CO2와 37℃에서 48시간 항온처리한 후, 배지를 수거하고 분비된 GROa를 제조업자의 지침에 따라사람 GROa 면역분석 키트(R&D Systems, Cat. DGR00)를 사용하여 시험하였다. 결과는 도 3에 나타낸다.
실시예 10: 항체는 상이한 종 IL-22에 결합하여 이를 억제한다
생식선화된 최적화된 항체와 생식선화되지 않은 최적화된 항체의 교차 종 반응성을 하기와 같이 측정하였다: ELISA 플레이트(Costar, Cat. #3590)는 밤새 PBS 완충액중의 1 ㎍/ml의 랫트, 마우스, 또는 사람 IL-22 또는 IL-26로 피복하였다. 플레이트를 PBST 완충액(PBS중의 0.05% Tween20)으로 3회 세척함에 이어서 실온에서 1시간동안 1% BSA (Sigma A8918) / PBST로 블록킹하였다. 항체를 1 ㎍/ml로 첨가하고 25℃에서 1시간동안 항온처리하였다. 당해 플레이트를 세척함에 이어서 HRP-접합된 염소 항-사람 IgG 항체(Southern Biotech Association, Cat. #2040-05)를 첨가하였다. 당해 플레이트를 25℃에서 1시간동안 항온처리함에 이어서 PBST로 세척하고 TMB (KPL, Cat. #50-76-04)로 전개하였다. 반응은 0.18 M H2S04로 종료하였다. 플레이트를 OD 450nm에서 판독하였다. 당해 결과는 도 4에 나타낸다.
당해 항체는 또한 GROa 세포 분석 및 BaF3-IL-22 증식 분석 둘다에서 평가하였다. 표 10(a) 및 10(b)에 나타낸 바와 같이, 당해 항체는 사람 IL-22 수용체를 통한 사람, 원숭이, 랫트 및 마우스 IL-22의 신호 전달 활성을 차단하였다. 356A11 및 368D04은 또한 실시예 11에서 추가로 논의되는 바와 같이 실시간 2특이적 상호작용 분석(BIA)를 사용하여 쥐, 랫트 및 원숭이 IL-22에 대한 교차 종 반응성을 입증하였다.
Figure 112008066179517-PCT00011
Figure 112008066179517-PCT00012
실시예 11: 랫트 항-IL-22 모노클로날 항체와 사람 항-IL-22 모노클로날 항체간의 결합 역학 비교
사람, 모노클로날 항-IL-22 항체(356A11 및 368D04)과 랫트, 모노클로날 항-IL-22 항체(P3/3 (Ab-02) 및 P3/2 (Ab-04)[문헌참조: WO 2005/000897 및 WO 02/068476)의 사람 IL-22로의 결합 역학은 표면 플라스몬 공명 기술을 사용하여 실시간 2특이적 상호작용 분석(BIA)에 의해 평가하였다.
랫트 모노클로날 항체에 대한 바이오센서 표면을 준비하기 위해, 아민 커플링을 사용하여 단백질 A/G (Pierce #21186, Rockford, IL)을 연구 등급 카복심틸 덱스트란 칩(CM)상에 고정화시켰다. 당해 표면은 EDC/NHS로 활성화시켰다. 단백질 A/G는 나트륨 아세테이트 완충액(pH 4.0)중의 50㎍/ml의 농도로 주사하였다. 고정화는 단백질 A/G에 대한 3000(RU) 표적과 함께 위자드(wizard) 도구를 사용하여 수행하였다. 잔류 활성화 그룹은 1.0 M 에탄올아민(pH 8.0)으로 블록킹하였다. 제1 유동 세포는 벌크 굴절 지수, 매트릭스 효과 및 비특이적 결합에 대해 보정하기 위한 표준 표면으로서 사용하였다. 제2, 제3 및 제4 유동 세포는 포획 분자로 피복하였다. 단백질 A/G에 결합하는 랫트 모노클로날 항체 Ab-02 및 Ab-04는 30㎕의 1㎍/ml 용액을 주사하여 단백질 A/G 표면상으로 포획하였다. 기준선과 Ab-02 또는 Ab-04 주사 완료 대략 90초 후 지점사이의 총 차이를 사용하여 결합된 리간드의 양을 나타낸다.
사람 모노클로날 항체에 대한 바이오센서 표면을 제조하기 위해, 사람 모노클로날 항체(356A11 또는 368D04) 또는 대조군 항체를 표준 아민 커플링을 사용하여 연구 등급 카복시메틸 덱스트란 칩(CM5)상에 고정화시켰다. 당해 표면을 EDC/NHS으로 활성화시켰다. 포획 항체를 나트륨 아세테이트 완충액(pH 5.5)중의 1㎍/ml의 농도로 주사하였다. 잔류 활성화된 그룹은 1.0 M 에탄올아민(pH 8.0)으로 블록킹하였다. 제1 유동 세포는 벌크 굴절 지수, 매트릭스 효과 및 비특이적 결합에 대해 보정하기 위한 참조 표면으로서 사용하였다. 제2, 제3 및 제4 유동 세포는 포획 분자로 피복하였다.
Ab-02 및 Ab-04에 대해, sIL-22 at 300, 100, 50, 25, 12.5, 6.4, 3.2, 1.6 및 0 nM 농도의 사람 IL-22의 용액을 3분동안 분당 30 ㎕의 유속으로 3회 주사였고 시간의 함수로서 결합된 물질의 양은 센서그램으로서 기록하였다. 해리 상은 동일한 유속에 이어서 완전한 활성 포획 표면을 소생시키기 위해 0.1% TFA의 5㎕ 주사 및 글라이신 pH 1.5의 5㎕ 주사로 10분동안 HBS/EP 완충액중에서 모니터하였다.
356A11 및 368D04에 대해, 400, 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25 및 0 nM의 사람 IL-22의 용액을 3분동안 분당 100㎕의 유속(비특이적 결합을 회피하기 위해 고속으로)으로 3회 주사하고 시간의 함수로서 결합된 물질의 양은 센서그램으로서 기록하였다. 해리 상은 동일한 유속에 이어서 완전한 활성 포획 표면을 소생시키기 위해 글라이신 pH 1.5의 2회 5㎕ 주사로 60분동안 HBS/EP 완충액중에서 모니터하였다..
모든 역학적 실험은 HBS/EP 완충액중에서 22.5℃에서 수행하였다. 블랭크 및 완충액 효과는 이중 참조를 사용하여 각각의 센서그램에서 공제하였다. 대조군 실험에서, 제1 주사는 완충액을 함유하였다.
역학적 데이터는 1:1 모델에 적용되는 BIAevaluation 소프트웨어 3.0.2를 사용하여 분석하였다. 겉보기 해리(Kd) 및 결합 (Ka) 속도 상수는 전체 분석을 사용한 센서그램의 적합한 영역으로부터 계산하였다. 항체와 전해질간의 상호작용에 대한 친화성 상수는 하기 식에 의해 역학적 속도 상수로부터 계산하였다: KD = Kd / Ka(여기서, KD는 해리 상수이다) 및 KA = Ka/Kd (여기서, KA는 결합 상수이다). Ab-02 및 AB-04에 대한 결합 데이터는 표 11A 및 11B에 요약하였다. 356A11 및 368D04에 대한 결합 데이터는 표 12에 요약되어 있다.
Figure 112008066179517-PCT00013
사람 IL-12에 대한 랫트 모노클로날 항체의 역학적 데이터
항체 Ka (1/Ms) Kd(1/s) KA (1/M) KD (M) Chi2
Ab-02 2.78 E+05 1.45 E-03 1.92 E+08 5.22 E-08 0.49
Ab-04 5.15 E+05 1.23 E-03 4.22 E+08 2.38E-09 0.53
Figure 112008066179517-PCT00014
이들 결과는 본 발명의 사람 모노클로날 항-IL-22 항체가, 사람 IL-22를 중화시키는 능력을 갖는 것으로서 문헌[WO 2005/000897 및 WO 02/068476]에 기재된 랫트 모노클로날 항-IL-22 항체 Ab-02 및 Ab-04 보다 사람 IL-22에 대해 상당히 높은 친화성을 가짐을 보여준다. 특히, 사람 IL-22에 대한 356A11의 해리 상수(KD = 5.40 x 10-11 M 또는 0.054 nM)는 Ab-02의 해리 상수(KD = 5.22 x 10-8 M 또는 52 nM) 및 Ab-04의 해리상수(KD = 2.38 x 10-9 M 또는 2.38 nM) 보다 각각 대략 1000배 이상 및 40배 이상 크다. 유사하게, 368D04 (KD = 1.32 x 10-10 M 또는 0.132 nM)은 Ab-02 및 Ab-04 보다 각각 사람 IL-22에 대해 대략 400배 및 18배의 보다 강한 친화성을 갖는다. 원숭이, 쥐 및 랫트 IL-22에 대한 356A11 및 36804의 결합 프로필은 사람 IL-22의 프로필과 유사하였다(데이타는 나타내지 않음).
356A11 및 368D04의 결합 특이성은 또한 BIA를 사용하여 평가하였다. 어느 항체도 사람 IL-10, 사람 IL-19, 사람 IL-20, 사람 IL-24, 사람 IL-28A, 사람 IL-29, 사람 IFN-α2c, 또는 사람 IFN-ω과 교차 반응성을 나타내지 않았다(데이타는 나타내지 않음).
실시예 12: 항-사람 IL-22 항체의 생체내 반감기
본 발명의 항 사람 IL-22 항체는 긴 생체내 반감기를 갖는다. 예를 들어, DBA/1 마우스에서 356A11 및 368D04 둘다의 생체내 반감기는 8일이었다. 특히, 356A11 또는 368D04의 단일 용량 (16 ㎍/kg)을 DBA/1 마우스의 복강내로 투여하였다. 356A11 및 368D04 항체는 사람 IgG1 ELISA를 사용하여 마우스 기원의 혈청에서 검출하였다. 356A11 및 368D04 혈청 농도의 시간 코스는 도 11A 및 B에 나타낸다. 356A11 및 368D04의 PK 계수는 하기 표 13에 요약한다.
Figure 112008066179517-PCT00015
실시예 13: 관절염의 치료
관절염은 관절에서 염증을 특징으로 하는 질환이다. 류마티스 관절염(RA)은 가장 흔한 형태의 관절염이고 연결 조직 및 관절을 따라 존재하는 활액막의 염증을 포함한다. 염증 발병된 활액막은 흔히 관절을 침투하여 관절 연골 및 뼈를 손상시킨다. IL-22 및 IL-22R 단백질 둘다 및/또는 전사체는 사람 질환과 관련되어 있다. RA 활액 생검에서, IL-22 단백질은 비멘틴+ 활액 섬유아세포 및 몇몇 CD68+ 마크로파아지에서 검출되고 IL-22R은 활액 섬유아세포에서 검출된다. IL-22를 사용한 활액 섬유아세포의 처리는 일반적인 대사 활성 뿐만 아니라 단핵구 화학유인 단백질-1, MCP-1의 생성을 유도한다(문헌참조: Ikeuchi, H. et al. (2005) Arthritis Rheum. 52:1037-46).
IL-22를 사용하여 관절을 따라 존재하는 활액 막 기원의 세포에 대한 이의 효과를 연구한다. 사람 섬유아세포-형 활액세포 (HFLS) (Cell Applications (San Diego, CA))는 관절 수술을 받은 류마티스 관절염의 활액 조직으로부터 분리한다. HFLS는 48시간동안 사람 IL-22와 배양하고 상등액을 제거하고 ELISA에 의해 케목킨 및 사이토킨에 대해 시험하였다. IL-22는 케목킨 MCP-1, 에오탁신, 및 IP-10, 및 사이토킨 TNFα, IL-6, 및 IL-8의 HFLS 분비를 증가시킨다. 이들 케목킨 및 사이토킨은 당업계에서 다수의 활성을 통해 염증을 촉진시키는 것으로 공지되어 있고 IL-22에 의한 관절에서의 농도 증가는 염증 및 RA를 악화시킨다.
콜라겐 유도된 관절염(CIA)에서 증상을 완화시키는 사람 항-IL-22 항체의 능력은 356A11 및 368D04 항체를 사용하여 조사하였다. CIA는 류마티스 관절염을 연구하기 위한 표준 마우스 및 랫트 모델이다[문헌참조: Holmdahl et al., (2002) Ageing Res. Rev., 1:135]. 0일째에, 수컷 DBA/1 (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) 마우스에 꼬리 기저의 피하내로 완전 프룬트 보조제중의 100 ㎍의 소 콜라겐 II형 (Chondrex, Redmond, WA)을 주사하고 21일째에, 마우스를 완전 프룬트 보조제중의 100㎍의 소 콜라겐 II형으로 부스팅하였다.
질환 진행에 대해 1주일에 2회 이상 마우스를 모니터하였다. 질환 중증도는 총체적 발(paw) 평가를 사용하여 다음과 같이 스코어하였다: 0 = 부종 부재, 1 = 1개 또는 2개의 발가락 또는 발목의 부종, 2 = 2개 이상의 발가락 부종 또는 약한 발 부종, 3 = 광범위한 발 부종, 및 4 = 발의 관절 강직. 이소타입 대조군 항체를 주사한 마우스는 점진적으로 질환을 발병시켰다. 356A11 또는 368D04를 사용한 치료는 질환의 진행을 상당히 감소시켰다. 이들은 맹검 연구이어서 조사자는 연구가 종료될때까지 어느 동물 그룹이 항체를 투여받았는지 알지 못한다.
다양한 용량의 356A11 및 368D04를 평가하였다. 356A11 또는 368D04 (또는 사람 IgG1 이소타입 대조군 항체)의 처리는 처리 그룹중 마우스의 10%가 1 이상의 질환 중증도 스코어를 갖는 경우 개시하였다. 항체는 다양한 횟수로 투여하였다: 격일, 1주 1회, 또는 1주 2회. 당해 마우스는 질환 진행에 대해 모니터하였다. 8 또는 16 mg kg-1의 356A11를 격일로 투여하여 도 12A-B, 13, 및 40-41에 나타낸 바와 같은 다중 연구에서 CIA의 진행을 상당히 차단하였다. 격일로 8 mg kg-1의 356A11를 사용하여 시험하는 4개의 별도의 CIA 연구(도 13A 내지 D)는 356A11 항체가 쥐 CIA 모델에서 일관되게 질환 진행을 차단하였다. 놀랍게도, 1주 2회 및 심지어 주마다 8 mg kg-1의 356A11의 투여가 또한 다중 연구에서 도 14-15, 41, 및 44A-B에 나타낸 바와 같은 질환 진행을 상당히 차단하기에 충분하였다.
368D04을 사용한 제1 CIA 연구(16 mg kg-1으로 격일로 투여)에서, 효능이 거의 관찰되지 않았다. 그러나, 다중 연구에서 1주 1회 8 mg kg-1의 368D04의 투여가 도 46A-C에 나타낸 바와 같이 질환 진행을 상당히 차단하였다.
CIA 모델에서 1주 1회 투여되는 경우 질환 진행을 상당히 차단하는 사람 항 IL-22 항체의 능력은 항체가 사람에게 투여되는 경우 유사한 투여 횟수 또는 보다 연장된 투여 횟수(예를 들어, 2주 마다)로 투여될 수 있음을 시사한다.
항-IL-22 항체의 치료 효과는 또한 발의 조직병리학적 분석으로 평가하였다. 연구 말기에, 동물을 안락사키고, 발을 수거하여 조직분석을 위해 10% 포르말린으로 고정화하고 탈회하고 절개 및 표준 H&E 염색을 위해 파라핀에 침지시켰다. 발을 5등급 스코어 방법(0-4)으로 스코어하여 관절염의 강도 및 정도에 대해 특성 분석하였다. 염증 침투물을 사용하여 염증과 관련된 기타 변화, 예를 들어, 판누스 형성, 활액막의 섬유화, 관절 연골 부식 및/또는 연골하 골 파괴를 스코어한다. 조직학적 등급은 개별 발의 판독을 사용하여 결정하였다: NAD=0 또는 어떠한 비정상적인 것이 관찰되지 않음; 1= 약간 내지 중간 정도; 2= 약간이상 내지 중간 정도; 3= 현저함; 4= 강력함. 항-IL-22 항체의 치료학적 투여의 조직학적 효과는 도 16A-F, 42A-C, 43, 및 45A-B에 나타낸다. 도 16A-F, 42A-C, 43, 및 45A-B에 나타낸 바와 같이, 다중 연구에서 356A111의 투여는 마우스에 콜라겐 유도된 관절염 증상을 완화시켰다. 유사하게, 도 47A-C에 나타낸 바와 같이 다중 연구에서 8 mg kg-1으로 368D04의 격일 투여는 마우스에서 콜라겐 유도된 관절염 증상을 완화시켰다.
조직병리학적 평가외에, 처리된 마우스에서 골 파괴를 또한 조사하였다. 연구 말기에 발을 측면 위치에서 고정화하고 X-선 사진을 Faxitron 기계로 촬영하였다. Faxitron은 고해상 x-선 방사선그래프를 제공하고 보다 높은 확대 능력은 증진된 이미지화 수행능을 제공한다. Faxitron 방사선그래프를 가시적 총체적 발 평가 스코어와 관련시키고 항-IL-22 항체를 사용한 처리가 이소타입 대조군 항체와 비교하여 골 파괴를 차단하는 것으로 나타났다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 14: ELISA에 의한 혈청 IL-22의 검출 및 356A11 처리로 생채내 혈청 IL-22의 증가된 검출
지금까지, IL-22 유전자 발현의 검출은 단지 RNA 수준에서 보고되었다. 하기된 ELISA를 사용하여, IL-22는 정상적인 마우스에 검출되지 않는다. 그러나 본 발명자는 당해 ELISA가 관절염 마우스의 혈액 순환중의 IL-22를 검출할 수 있음을 발견하였다. 추가로, 356A11 항체의 투여는 10배 높은 수준으로 IL-22의 검출을 가능하게 하였다. 주어진 용량에서 356A11 항체는 사이토킨을 고립시킴에 따라서 이전 실시예에 나타낸 바와 같이 이의 활성을 중화시킨다. 혈류내 당해 항체의 순환에서, 현재 항체-고립된 IL-22가 당해 ELISA를 사용하여 보다 높은 수준으로 검출된다. 이것은 당해 mIL-22 ELISA를 구성하는 포획 및 검출기 항체의 독특하고 명백한 에피토프때문이다. 당해 ELISA는 IL-22/356A11, IL-22BP/IL-22, IL-22BP/356A11/IL-22 및 노출된 IL-22를 균등하게 검출한다.
이전에 논의된 CIA 연구에서(실시예 13), 관절염 마우스는 16 mg kg-1의 356A11 항체로 격일로 처리하였다. 콜라겐 부트스 후 30일째에, 희생된 마우스로부터 혈청을 수거하였다. 이어서 혈청 샘플중의 IL-22의 수준은 ELISA로 측정하였다.
당해 ELISA 포맷을 위해, 1mGIL19P3/1, 랫트 IgG1k 모노클로날 항-쥐 IL-22 항체를 포획 항체로서, 사용될 96웰 미세역가 ELISA 플레이트상에 피복시켰다. 관절염 마우스로부터 수득한 혈청 샘플을 연속적으로 희석하고 이어서 피복된 미세역가 플레이트에 첨가하였다. 샘플을 미세역가 플레이트에서 1mGIL19P3/1와 항온처리한 후, 당해 플레이트를 세척하고 비오틴에 접합된 2hmGIL19P3/5-bio, 랫트 IgG2ak 모노클로날 항-IL-22 항체를 검출 항체로서 플레이트에 첨가하였다. 또 다른 항온처리 및 세척 단계 후, 테트라메틸벤지딘(TMB)를 청색 색소로 전환시키고 분광측정기로 정량가능한 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)에 접합된 스트렙트아비딘을 첨가하고 항온처리하고 플레이트를 세척하였다. TMB와 최종 항온처리에 이어서 희석된 H2SO4를 첨가하여 효소 반응을 종료시킨 후, 분광측정기로 450nm에서의 흡광도를 측정하였다. 또한, 검출기 항체의 이소타입, 랫트 IgG2ak가 피복 항체 이소타입과는 명백히 구분되기 때문에 랫트 IgG2a 항체와 결합하는 HRP-접합된 제2 항체가 또한 사용될 수 있다. 당해 샌드위치 ELIA를 사용하여, 본 발명자는 증가하는 양의 mIL-22BP 및/또는 356A11 용량 첨가가 고정된 농도의 쥐 IL-22를 검출할 능력에 영향을 주지 않음을 입증하였다. 당해 ELISA를 사용하여 i.p. LPS 주사 후 마우스 혈청에서 IL-22를 검출하였다.
CIA 마우스에 상기 지적된 바와 같이 356A11 항체를 투여하는 경우, IL-22는 약 1 ng/mL 내지 약 9 ng/mL 범위의 수준으로 혈청에서 검출되었다(도 7 참조). 역으로, 대조군 치료 그룹에서 관절염 마우스는 사람 IgG1 이소타입 대조군 항체를 투여받았고 IL-22의 상당히 낮은 생체내 수준(1ng/ml 미만)을 나타내었다(도 17 및 18 참조). 따라서, 356A11 항체는 생체내 IL-22를 포획하고 순환하는 안정화된 항체/사이토킨 복합체를 포획한다. 이어서 이것은 도 16에 나타낸 바와 같이 증가된 민감성으로 생체내 IL-22를 검출가능하게 한다. 상기 연구에 사용된 대량의 항체와 대조적으로, 상당히 낮은 수준에서 356A11가 또한 투여되어 동일한 효과를 나타낼 수 있는 것으로 제안된다.
실시예 15: 건선 치료
IL-22 및 IL-22R RNA의 수준은 사람 건선 환자 기원의 쌍을 이룬 조직(병변 대 비병변) 샘플에서 정량 PCR을 사용하여 측정하였다. 이러한 연구는 IL-22 및 IL-22R의 수준이 건선 병변에서 상향조절됨을 입증하였다(도 19). 기타 증거는 건선 발병에 IL-22를 연루시킨다. 예를 들어, IL-22를 항상성으로 발현하는 유전자전이 마우스는 건선 병변의 특징인 투터운 피부 및 단핵구 면역 세포 침투가 나타나고 탄생 후 곧 죽는다(문헌참조: WO 03/083062). 유사하게, IL-22의 마우스로의 투여는 피부의 두터워짐 및 단핵 면역 세포 침투를 유도한다(문헌참조: WO 03/083062). IL-22는 또한 사람 각화세포 비대증을 유도하고, 이는 피부 염증 과정에서 중요한 역할을 수행함을 시사한다[문헌참조: Boniface et al., J. Immunol., 2005 174:3695-3702].
SCID 마우스에서 이종 이식은 건선 연구를 위해 인정된 모델이다[문헌참조: Boehncke et al. Br. J. Dermatol. 2005, 153(4):758-66]. 국소 마취하에, 병변 파열된 피부(두께 약 0.5mm)를 만성 플라크-단계 건선을 앓는 환자로부터 절개한다. 사람 파열 이식체를 6 내지 8주된 SCID 마우스의 등에 이식한다. 마우스는 3주간에 걸쳐 이식 및 치유를 처리받는다. 이식 후 22일째에, 마우스에 생식선화된 087B03, 368D04, 354A08 또는 356A11과 같은 사람 항-IL-22 항체 8 mg kg-1를 격일로 복강내 주사한다. 네가티브 대조군으로서, 마우스에 매일 200㎕의 PBS를 위내 적용한다. 포지티브 대조군으로서, 마우스에 매일 200L PBS중의 2 mg kg-1 덱사메타손을 위내 적용한다. 네가티브 대조군은 극세포증, 파필로마증,부전각화증 및 조밀 단핵 침투를 포함하는 건선 특징을 나타낸다. 이식후 50일째에 마우스를 희생시키고 주변 피부와 함께 이식체를 절개한다. 이식체의 반쪽을 포르말린으로 고정하고 다른 반쪽은 액체 질소에 동결시킨다. 통상적인 헤마톡실린 및 에오신 염색을 수행하고 이식체의 병리학적 변화는 정성적(상피 분화) 및 정량적(상피 두께, 염증 침투) 둘다로 분석한다. 평균 상피 두께는 대물 마이크로미터를 사용하여 망상조직 등성이 정상에서부터 가시적 상피 경계선까지 측정할 수 있다. 염증 침투 정도는 3개의 인접한 파워 필드에서 세포수를 계수함에 의해 측정할 수 있다. 질환 진행은 조직학적 분석으로 평가하여 극세포증, 파필로마증, 부전각화증, 염증 침투 및 각막 및 과립층의 출현과 같은 건선의 특징을 측정한다.
이식체 이식 후 200L PBS 또는 이소타입 매치된 대조군 항체가 주사된 네가티브 대조군 마우스는 점진적으로 건선을 나타낸다. 건선 병변은 보다 높은 수준의 IL-22를 발현하기 때문에 항-IL-22 항체, 예를 들어, 생식선화된 087B03, 368D04, 354A08 또는 356A11를 사용한 처리는 하기 보고된 적응성 전달 연구에서 확증된 바와 같이 건선을 억제하거나 지연시킬 것으로 예상된다.
scid/scid 마우스에서 CD4+CD45rb고수준 T 세포의 적응성 전달은 마우스에서 건선을 연구하기 위한 또 다른 인정된 모델이다[문헌참조: Hong et al., J. Immunol., 162(1):7480-91 (1999)]. 당해 모델에서, CD4+CD45rb고수준 T 세포의 적응 전달 1일 후 scid/scid 마우스에 LPS 및 IL-12 또는 스타필로코커스 내독소 B의 동시투여는 사람 건에서 관찰되는 특징을 나타내는 피부 병변을 유도한다.
약간 변형된 당해 모델을 사용하여, CD4+CD45rb고수준CD25- T 세포를 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 통시 투여 또는 이의 부재하에 scid/scid 마우스로 전달하였다. CD4+CD45rb고수준CD25- T 세포는 scid/scid 마우스로 전달되는 경우, 심지어 이들이 LPS 및 IL-12 부재하에 투여되는 경우에도 건선 병변을 유도할 수 있다. 따라서, 적응성 전달 후 IL-12 및 LPS의 투여는 당해 모델에서 항 IL-12 항체의 효능을 변화시키는 것 같지 않다.
적응성 전달을 위해 세포는 이전에 기재된 바와 같이 약간 변형시켜 제조하였다. 비장은 6주 내지 8주된 BALB/cBy 공여체 마우스로부터 수거하고(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) 비장세포를 전체 비장의 기계적 균질화에 의해 분리하였다. CD4+ T 세포는 제조업자의 지침에 따라 쥐 CD4 집적 키트(R&D)를 사용하여 선택하였다. CD4 집적된 T 세포는 항-CD4-PE (Pharmingen), 항-CD45RB-FITC 및 항-CD25-APC (Pharmingen)으로 표지시켰다. 세포는 Moflo (Becton Dickinson, San Jose, CA) 세포 분류기를 사용하여 분류하였다. CD4+CD45Rb고수준CD25-세포를 수거하고 >95%로 순수하였다. 세포를 2 x 106 세포/ml로 식염수에 재현탁시키고 4 x 105의 세포를 C.B-17/Prkdc scid/scid 마우스에 i.p. 주사하였다(Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine). 몇몇 경우에, 10ng IL-12 및 20ug LPS를 1일째에 CD4+CD45Rb고수준 세포를 투여받은 수용 마우스에 i.p. 투여하고 추가 용량의 IL-12를 3일째에 투여하였다. 적응성 전달 날짜에 및 이후 10주동안 1주 1회에 16㎍/kg의 이소타입 대조군 항체 또는 항-IL-22 항체(356A11 또는 368D04)를 투여하였다. 마우스는 1주 2회 피부 병변의 임상적 증상에 대해 모니터하였다. 연구 종료 시점에서 마우스 귀, 피부, 림프절 및 비장을 추가의 생체외 연구를 위해 수거하였다.
임상적 평가 적응성 전달 10일 후부터 시작하여 주당 2회 맹검 조사자에 의해 마우스를 평가하였다. 질환 진행을 기록하기 위해, 0 내지 6의 반정량적 임상적 스코어를 물리적 외관을 기초로 평가하였다: 0 = 피부 또는 귀 증상 부재; 0.5 = 귀 또는 눈꺼플상에 약간의 발진, 1 = 귀가 약간 두터워진 귀 또는 눈꺼플상의 약한 중간정도의 발진(체표면의 <2%); 2 = 체표면 210% 상에서 중간정도 내지 심한 발진, 약한 스케일링; 3 = 심한 발진 및 체표면 10% 내지 20%상에서 스케일링; 4 = 매우 심한 광범위한 발진 및 체표면 20% 내지 40%상에서 스케일링. 5 = 매우 심한 광범위한 발진 및 체표면 40% 내지 60%상에서 스케일링. 6 = 매우 심한 광범위한 발진 및 체표면 60% 초과상에서 스케일링. 모피 증상, 귀 증상, 눈꺼플 외관 및 다리 및 꼬리상의 염증 존재를 기준으로 특정 관찰을 주시하였다.
LPS 및 IL-12의 동시투여 부재하의 연구에서, 항체 356A11 및 368D04는 대조군 항체 처리된 마우스와 비교하는 경우 356A11에 대해서는 21일 정도의 조기에 개시하고 368D04에 대해서는 35일에 개시하여 피부 염증을 상당히 억제하였다(도 20A-B). 유사한 결과는 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12를 동시 투여한 연구에서 관찰되었고 대조군 항체와 비교하여 356A11 및 368D04는 적응성 전달 28일째 정도의 조기에 개시하여 피부 병변을 상당히 억제하였다(도 27A 및 B). 별도의 연구에서, 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 부재(도 34A-B) 또는 존재(도 37A-B)하에 356A11은 대조군 항체 처리된 마우스와 비교하는 경우 21일정도의 조기에 시작하여 피부 염증을 상당히 억제하였다.
사이토킨 검출 세포 배양으로부터 마우스 혈청 또는 상등액은 ELISA 키트(R&D system)를 사용하여 IL-6, IFN, 및 TNF에 대해 정량하였다. IL-22, IL-17A, IL-17F, 및 IL-17 A/F 이종이량체에 대한 ELISA는 PBS중의 2 ㎍/ml 용액의 항-IL-22 (Ab-01), 항-IL-17A (R&D), 또는 항-IL-17F (RK015-01) 항체 100 ㎕를 사용하여 4℃에서 밤새 96웰 평저 플레이트(Costar)를 피복함을 포함하였다. 이어서 플레이트는 PBS/Tween (PBS 중의 0.05% Tween-20)로 세척하고 실온에서 1시간동안 200㎕ PBS + 1% BSA로 블록킹하였다. 쥐 IL-22 (Ab-01, Ab-02, 및 Ab-03) 및 쥐 IL-17F (RK015-01)에 대한 항체는 문헌[참조: Li et al., Int. Immunopharmacol. 4:693-708 (2004)]에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 하기의 모든 단계 사이에 플레이트는 PBS/Tween으로 세척하였다. 이어서 IL-22 (R&D), IL-17A (R&D), IL-17F, 및 IL-17A/F 표준물질, 샘플 계면활성제 및 혈청 샘플(PBS로 1:5로 희석시킴)을 첨가하였다. 이어서 항-IL-22 (Ab-03), 항-IL-17A (R&D), 및 항-IL-17F (RK015-01)에 대한 비오틸화된 2차 항체를 0.5 ㎍/ml in 1% BSA/PBS 용액중의 0.5㎍/ml로 각각의 플레이트에 첨가하고 37℃에서 1시간동안 항온처리하였다. 폴리 HRP-표지된 스트렙트아비딘(Pierce)을 15분동안 제조업자의 지침에 따라 첨가하였다. 당해 플레이트는 15 내지 30분동안 TMB 기질을 첨가함에 의해 전개하였다. 이어서 분석은 분자 장치(Sunnyvale, CA) 플레이트 판독기상에서 판독하고 데이터는 SOFTmax 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
LPS 및 IL-12의 동시투여 부재하의 연구에서, 고수준의 혈청 IL-22가 대조군 항체로 처리된 마우스에서 보다 356A11로 처리된 마우스에 검출되었고 이것은 실시예 14에서 논의된 바와 같이356A11가 생체내에서 IL-22를 포획하고 안정화시킴을 지적한다(도 21). 유사한 결과는 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시투여와 함께 356A11로 처리된 마우스에서 관찰되었다(도 28). 이들 결과는 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시 투여의 부재(도 35) 및 이의 존재(도 38)하에 356A11를 사용하는 별도의 연구에서도 나타났다. 혈청 IL-22는 368D04 처리된 마우스에서 검출되지 않았다(도 21).
LPS 및 IL-12의 동시투여 부재하의 연구에서, 356A11 및 368D04로 치리된 마우스에서 상당히 낮은 혈청 수준의 IL-17F, IL-17A, IL-17A/F가 검출되었다(도 22A-C). 또한 356A11 및 368D04로 처리된 마우스에서 IL-6 혈청 수준이 감소하는 경향이 관찰되었다(도 22D). IFNγ 및 TNFα는 대조군, 356A11, 또는 368D04 항체로 처리된 마우스 기원의 샘플에서 검출 한계치 미만이었다. 유사한 결과가 또한 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시투여와 함께 356A11 처리된 마우스에서 관찰되었다(도 29A-D). 별도의 연구에서, 적응성 전달후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시 투여의 부재(도 39A-B) 및 존재(도 39C-D)하에 356A11로 처리된 마우스에서 상당히 낮은 혈청 수준의 IL-17A 및 IL-6이 관찰되었다.
림프절 세포 분리 및 자극
당해 모델에서 건선 병변은 일반적으로 귀, 눈, 얼굴 및 목으로부터 나머지 신체 부분으로 진행한다. 치료제로 처리된 마우스는 일반적으로 단지 눈 및 귀 주변에서 약한 피부 병변을 나타낸다. 따라서, 혈색을 빼앗는 경부 림프절은 각각의 마우스로부터 분리하여 최고수의 활성화된 세포를 수득하였다. 림프절 (LN) 세포는 기계적 균질화로 회수하였다. LN 세포를 그룹당 약 9 내지 10마리의 마우스로부터 모으고 10% FBS (HyClone), 5 x 10-5 M 2-ME (Sigma), 2 mM 글루타민(Life Technologies, Gaithersburg, MD), 10 U/ml 페니실린, 100 g 스트렙토마이신(Life Technologies), 및 15 mM HEPES이 보충된 완전 RPMI 1640 배지에서 1x106/ml로 재현탁시켰다. 이어서 상기 현탁액의 총 200 ㎍/웰을 96웰 플레이트에 위치시키고 48시간동안 항-CD3 + 항-CD28 (각각 1㎍/ml)으로 자극하였다.
세포내 사이토킨 염색
이펙터 T 세포 집단에 대한 IL-22 중화 효과를 조사하기 위해, 세포내 사이토킨 염색을 경부 림프절 세포상에서 수행하였다. 세포는 12시간동안 50 ng/ml PMA (Sigma), 1 ㎍/ml 이오노마이신(Sigma), 및 GolgiPlug (Pharmingen)으로 자극하였다. 먼저 세포를 표면 항원(CD4)에 대해 염색시키고 이어서 제조업자의 지침에 따라 Cytofix/Cytoperm (Pharmingen)으로 처리하였다. 세포내 사이토 사이토킨 염색은 IFN, IL-22, IL-17A, IL-17F, TNF, 및 관련 IgG 이소타입 대조군에 대한 항체를 사용하여 수행하였다. 제조업자의 지시에 따라 항-IL-22 (Ab-02)는 Alexa 647 (Molecular Probes)로 표지시켰고 항-IL-17F (RK015-01)는 FITC (Pierce Biotechnologies)로 표지시켰다.
세포는 동기CD4+ 집단에 대해 분석하였다. FACS 분석 결과는 356A11 및 368D04 (LPS 및 IL-12의 동시 투여 부재)로 처리된 마우스에서, 이소타입 대조군 처리된 마우스와 비교하는 경우 IL-22, IL-17A, 및 IL-22과 IL-17F 둘다를 생산하는 CD4+ T 세포의 %가 감소하였지만, IFN을 생산하는 CD4+ T 세포의 %는 보다 높아졌음을 보여준다(도 23). 유사한 결과는 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시투여와 함께 356A11 처리된 마우스에서 관찰되었다(도 31).
사이토킨 전사체의 정량
RNA는 Qiagen Rneasy 키트(Qiagen)를 사용하여 마우스 귀 또는 LN 세포(자극 후)로부터 분리하였다. 사이토킨 전사체에 대한 정량적 PCR은 적격한 프라이머 및 프로브 (Applied Biosystems)를 사용하여 수행하였다. △△Ct 방법을 사용하여 GAPDH에 대한 전사체를 표준화하고 대조군 마우스와 비교하여 유도 배수를 계산하였다.
마우스 귀로부터 RNA를 사용한 정량적 PCR 결과는 356A11 및 368D04로 처리된 마우스가 대조군 처리된 마우스와 비교하는 경우 IL-22, IL-17F, IL-17A, 및 IL-6 유전자 발현이 보다 낮지만 IFN 발현은 보다 높음을 보여준다(도 24A-E). 유사한 결과는 또한 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시투여와 함께 356A11 처리된 마우스에서 또한 관찰되었다(도 30A-E). 당해 결과는 356A11을 사용한 별도의 연구(LPS 및 IL-12의 동시 투여 없이)에서 나타났고, 여기서, 또한 356A11 처리된 마우스가 대조군 항체로 처리된 마우스와 비교하여 IL-1 계열 6 단백질 (IL-1F6) 유전자 발현이 보다 낮고 IL-22 결합 단백질 및 IL-22 수용체 서브유니트(IL-22R1) 유전자 발현은 변함이 없는 것으로 관찰되었다(도 36A-H).
상기된 바와 같이 48시간동안 항-CD3 및 항-CD28으로 자극된 림프절 세포로부터의 RNA를 사용하는 정량적 PCR 결과는 356A11 및 368D04이 생체외에서 IL-22, IL-6, IL-17A, 및 IL-17F 유전자 발현을 억제하지만 IFN 유전자 발현에서는 상당한 변화를 유발하지 않음을 보여준다(도 26A-E). 유사한 결과는 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시투여와 함께 356A11 처리된 마우스에서 관찰되었다(도 33A-E).
상기된 바와 같이 항-CD3 및 항-CD28로 자극된 림프절 세포로부터의 상등액은 이전에 기재된 바와 같은 ELISA 키트(R&D system)를 사용한 사이토킨 분석을 위해 수거하였다. 사이토킨 ELISA 결과는 LN 유전자 발현 데이터와 유사하였고 이것은 356A11 및 368D04가 생체외에서 IL-22, IL-6, IL-17A, 및 IL-17F 분비를 억제하지만 자극된 세포로부터의 IFN 분비에서는 어떠한 상당한 변화를 나타내지 않음을 보여준다(도 25A-F). 유사한 결과는 적응성 전달 후 1일째에 LPS 및 IL-12의 동시투여와 함께 356A11 처리된 마우스에서 관찰되었다(도 32A-E).
조직병리학적 분석
검시는 생체내 연구 종료 즉시 마우스 조직에 대해 수행하였다. 귀로부터의 조직 샘플인, 트렁크 피부를 수거하고 절개 제제 및 분석을 위해 10% 포르말린중에서 고정화하였다. 질환 중증도를 기록하기 위해 0 내지 5의 반정량적 조직학적 스코어를 염증 중증도에 따라 할당하였다. 조직학적 평가는 보드 전문 병리학자에 의해 맹검 양상으로 수행하였다. 0 = 정상적인 한계치 이내; 1 = 최소; 2 = 약간, 3 = 중간정도, 4= 현저함, 및 5= 격심함.
면역조직화학 분석
조직 샘플을 수거하고 조직 Tek OCT (Miles, Elkhurt, IN) 화합물중에 침지시키고 크리오스태트-절단-절편을 위한 건조 냉동으로 동결시킨다. 조직 절편(5 m)을 100% 아세톤중에 고정화하고 항-CD4, 항-CD11b 및 항-호중구 항체 (PharMingen)로 염색한다. 조직은 가시적 형광 현미경 검출을 기초로 네가티브=0, 약한=1, 중간정도 =2, 및 격심한=3으로서 평가하였다.
조직학적 발견은 356A11 및 368D04로 처리된 마우스가 이소타입 대조군 처리와 비교하는 경우 보다 덜한 각질세포 증식, 망상돌출 및 염증 세포 침투를 나타냄을 입증한다. 추가로, 면역조직화학 결과는 356A11이 상피, 표피 및 피하층에서 CD4+, CD11b+(마크로파아지) 및 호중구의 수를 감소시킴을 보여주었다. 조직학적 결과는 건선 및 기타 건선형 피부 질환의 치료를 위한 치료제로서, 본 발명의 항체와 같은 IL-22 길항제를 사용한 임상적 발견 및 지지를 반영하였다.
전체 결과는 본 발명의 항체, 예를 들어, 087B03, 368D04, 354A08 또는 356A11가 건선에 대한 당해 쥐 모델에서 효과적임을 입증하고 087B03, 368D04, 354A08 또는 356A11를 포함하는 항-IL-22 항체를 사용한 처리가 사람 건선에서 치료학적 간섭을 위한 효능적인 전략을 제공함을 지적한다.
실시예 16: 환자의 치료
자가면역 장애, 호흡 장애, 피부, 심혈관계, 신경계, 신장, 간 및 췌장의 염증 증상을 갖는 환자 및 이식 환자는 본 발명의 항체로 치료될 수 있는 환자 유형에 속한다. 예시적인 치료 계획 및 예상되는 결과는 하기에 제공된다. 표 14에 기재된 것들 이외의 투여량 및 투여 횟수가 사용될 수 있다. 당업자는 투여 경로 또는 기타 공지된 변수, 예를 들어, 치료될 환자의 연령, 체중, 증상, 성별, 의학적 증상의 중증도 등을 기준으로 필요에 따라 치료 계획을 조정할 수 있다.
치료 계획
장애 하기로 치료됨 용량 범위 횟수 예상된 결과
다발성 경화증 087B03, 368D04, 356A11, 또는 354A08 250 ㎍/kg 내지 2 mg/kg 주마다, 2주마다, 또는 월마다 증상의 개선 또는 안정화
류마티스 관절염 087B03, 368D04, 356A11, 또는 354A08 250 ㎍/kg 내지 2 mg/kg 주마다, 2주마다, 또는 월마다 증상의 개선 또는 안정화
건선 087B03, 368D04, 356A11, 또는 354A08 250 ㎍/kg 내지 2 mg/kg 주마다, 2주마다, 또는 월마다 증상의 개선 또는 안정화
IBD 087B03, 368D04, 356A11, 또는 354A08 250 ㎍/kg to 2 mg/kg 월마다, 2주마다, 또는 월마다 증상의 개선 또는 안정화
알츠하이머 질환 087B03, 368D04, 356A11, 또는354A08 250 ㎍/kg 내지 2 mg/kg 월마다, 2주마다, 또는 월마다 증상의 개선 또는 안정화
본원은 본원에서 인용된 참조문헌의 교시 측면에서 대부분 완전히 이해된다. 본원에서의 양태는 본 발명의 양태에 대한 예를 제공하고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다. 당업자는 많은 다른 양태가 본 발명에 포함됨을 용이하게 인지할 것이다. 본원에 인용된 모든 공보 및 특허는 전반적으로 참조로서 인용된다. 참조문헌에 의해 인용된 자료가 본원을 반박하거나 이와 일치하지 않는 정도로 본원은 임의의 당해 자료를 대신할 것이다. 본원에서 임의의 참조문헌의 인용은 당해 참조문헌 이 본 발명의 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
달리 특정되지 않는 경우, 청구항을 포함하는 본원에 사용된 성분의 양을 표현하는 모든 숫자, 반응 조건등은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 달리 지적되지 않는 경우, 수치적 계수는 대략적인 것이고 본 발명이 수득하고자 하는 목적하는 성질에 따라 다양할 수 있다. 최소한 청구항의 범위에 대한 균등범위의 학설의 적용을 제한하려고 하는 시도가 아니라면, 각각 수치적 계수는 다수의 중요한 자리수 및 통상적인 융통성의 접근 측면에서 해석되어야만 한다.
달리 언급되지 않는 경우, 일련의 요소에 선행하는 용어 "적어도"는 당해 일련의 모든 요소를 언급하는 것으로 이해되어야만 한다. 당업자는 단지 통상적인 실험을 사용하여, 본 발명의 특정 양태에 대한 많은 균등물을 인지하거나 확신할 수 있다. 당해 균등물은 하기의 청구항이 포괄하는 것으로 의도된다.
<110> WYETH <120> METHODS OF USING ANTIBODIES AGAINST HUMAN IL-22 <130> 8702.0203-00304 <150> US 60/774,595 <151> 2006-02-21 <160> 634 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 178 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Ala Leu Gln Lys Ser Val Ser Ser Phe Leu Met Gly Thr Leu 1 5 10 15 Ala Thr Ser Cys Leu Leu Leu Leu Ala Leu Leu Val Gln Gly Gly Ala 20 25 30 Ala Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln 35 40 45 Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser 50 55 60 Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe 65 70 75 80 His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu 85 90 95 Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln 100 105 110 Pro Tyr Met Gln Glu Trp Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu 115 120 125 Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val 130 135 140 Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile 145 150 155 160 Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu 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gagtggagag 480 atcaaggcga ttggggaact ggacctgctg tttatgtctc tgagaaatgc ttgcgtctga 540 <210> 5 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Leu Trp Val Trp Asp Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 6 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly 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accagggaca tgtccaacac cacagcctac 240 atggagctgc ccaggctgag agacgacgac acggccgtat attactgtgc gagagatcta 300 actggatttg atccttttga tatctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagtgga 360 ggcggcggtt caggcggagg tggctctggc ggtggcggaa gtgcacagtc tgtgctgact 420 cagccaccct cagtgtcagt ggccccagga aagacggcca cgattacctg tgggggaaac 480 aactttcgaa ataaaagagt acactggtat cagcagaggc caggccaggc ccctgtcctg 540 gtcatctatt atgattcaga ccggccctca gggatccctg agcgattctc tggctcccgc 600 tctgggaaca cggccaccct gaccatcagc agggtcgagg ccggggatga ggccgacttt 660 tactgtcagg tgtgggatag tagtactgat cgtccgctgt tcggcggagg gaccaagctg 720 accgtcctag gtgcggccgc a 741 <210> 89 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 89 gattactata ttcac 15 <210> 90 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 90 tgggtcaacc ctgacactgg tggcacaaga tacgcgcaga agtttcaggg c 51 <210> 91 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 91 gatctaactg gatttgatcc ttttgatatc 30 <210> 92 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 92 gggggaaaca actttcgaaa taaaagagta 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cacctcagcc tccctggcca tcactgggct ccaggctgag 660 gatgaggctg attattactg ccagtcctat gacagcagcc tgagtggtta tgtcttcgga 720 actgggaccc agctcaccgt tttaagtgcg gccgca 756 <210> 107 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 107 gactactata tgcac 15 <210> 108 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 108 tggatcaacc cttatactgg tggcgcattc tatgcacaga agtttcgggg c 51 <210> 109 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 109 gaacctgaaa aattcgattt ttgggggggt gacaac 36 <210> 110 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 110 actgggagca gctccaacat cggggcaggt tatggtgtac ac 42 <210> 111 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 111 ggtaacagca atcggccctc a 21 <210> 112 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 112 cagtcctatg acagcagcct gagtggttat gtc 33 <210> 113 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 113 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg 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caggcggagg tggcagcggc ggtggcggat cggacatcca gatgacccag 420 tctccttcca ccctgtctgc atctattgga gacagagtca ccatcacctg ccgggccagt 480 gagggtattt atcactggtt ggcctggtat cagcagaagc cagggaaagc ccctaaactc 540 ctgatctata aggcctctag tttagccagt ggggccccat caaggttcag cggcagtgga 600 tttgggacag atttcactct caccatcagc agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat 660 tactgccaac aaatggggga gtggaaggcg gccttcggcg gagggaccaa gctggagatc 720 aaacgtgcgg ccgcacat 738 <210> 161 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 161 agttatggta tcagc 15 <210> 162 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 162 tggatcagcg cttacactgg taacacaaac tatgcacaga agttccaggg c 51 <210> 163 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 163 gatcgtggat actatgatgc tttcgatatc 30 <210> 164 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 164 cgggccagtg agggtattta tcactggttg gcc 33 <210> 165 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 165 aaggcctcta gtttagccag t 21 <210> 166 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 166 caacaaatgg gggagtggaa ggcggcc 27 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cacctttgac gattatggca tgaactgggt ccgccaagct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt gttaattgga atggtggtac cagagattat 180 gcagcctccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagaggatgg 300 tatagtgggg ccgcgtggaa catgggctac tggggccgag gaaccctggt caccgtctcg 360 agtggaggcg gcggttcagg cggaggtggc tctggtggta gcggaggtgg ctctggcggt 420 ggcggaggtg gctctggcgg tggcggaagt gcacaggctg tgctgactca gccgtcctcc 480 gtgtctgggt cccctggaca gtcgatcacc atctcctgca ctggagccag cggtgacgtt 540 ggtgcttata actttgtctc ctggtaccaa caacacccag gcaaaacccc caaactcata 600 atttatgatg tcaataagcg gccctcaggg gtttctaatc gcttctctgg ctccaagtct 660 ggcaacacgg cctccctgac catctctggg ctccaggccg aggacgagtc tgattattac 720 tgcgcctccc tcgtctccga cttctctgtg gtatttggcg gagggaccaa ggtcaccgtc 780 ctaggtgcgg ccgcacat 798 <210> 215 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 215 gattatggca tgaac 15 <210> 216 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 216 ggtgttaatt ggaatggtgg taccagagat tatgcagcct ccgtgaaggg c 51 <210> 217 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 217 ggatggtata gtggggccgc gtggaacatg ggctac 36 <210> 218 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 218 actggagcca gcggtgacgt tggtgcttat aactttgtct cc 42 <210> 219 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 219 gatgtcaata agcggccctc a 21 <210> 220 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 220 gcctccctcg tctccgactt ctctgtggta 30 <210> 221 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 221 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Val Asn Pro Asp Thr Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Met Ser Asn Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Pro Arg Leu Arg Asp Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Thr Gly Phe Asp Pro Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 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gcgacagacc 120 cctggacaag ggtttgagtg gatgggatgg gtcaaccctg acactggtgg cacaagatac 180 gcgcagaagt ttcagggctg ggtcacaatg accagggaca tgtccaacac cacagcctac 240 atggagctgc ccaggctgag agacgacgac acggccgtat attactgtgc gagagatcta 300 actggatttg atccttttga tatctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagtgga 360 ggcggcggtt caggcggagg tggctctggc ggtggcggaa gtgcacagtc tgtgctgact 420 cagccaccct cagtgtcagt ggccccagga aagacggcca caattacctg tgggggaaac 480 aactttcgaa ataaaagagt acactggtat cagcagaggc caggccaggc gcctgtcctg 540 gtcatctatt atgattcaga ccggccctca gggatccctg agcgattctc tggctcccgc 600 tctgggaaca cggccaccct gaccatcagc agggtcgagg ccggggatga ggccgacttt 660 tactgtcagg tgtgggattt cctcaccgac tcggggtcgt tcggcggagg gaccaagctg 720 accgtcctag gtgcggccgc acat 744 <210> 251 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 251 gattactata ttcac 15 <210> 252 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 252 tgggtcaacc ctgacactgg tggcacaaga tacgcgcaga agtttcaggg c 51 <210> 253 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 253 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ggccacgatt 60 acctgtgggg gaaacaactt tcgaaataaa agagtacact ggtatcagca gaggccaggc 120 caggcccctg tcctggtcat ctattatgat tcagaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct cccgctctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaggccggg 240 gatgaggccg acttttactg tcaggtgtgg gatttcctcg ccgacgaggc gatgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327 <210> 268 <211> 786 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 268 gaagtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgtcagg cttctggata caccttcagc gattactata ttcactgggt gcgacagacc 120 cctggacaag ggtttgagtg gatgggatgg gtcaaccctg acactggtgg cacaagatac 180 gcgcagaagt ttcagggctg ggtcacaatg accagggaca tgtccaacac cacagcctac 240 atggagctgc ccaggctgag agacgacgac acggccgtat attactgtgc gagagatcta 300 actggatacg actactacga ccggtggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagtgga 360 ggcggcggtt caggcggagg tggctctggc ggtggtggag gtggctctgg cggtggcgga 420 ggtggctctg gcggtggcgg aagtgcacag tctgtgctga ctcagccgcc ctcaatgtca 480 gtggccccag gaaagacggc cacgattacc tgtgggggaa acaactttcg aaataaaaga 540 gtacactggt atcagcagag gccaggccag gcccctgtcc tggtcatcta ttatgattca 600 gaccggccct cagggatccc tgagcgattc tctggctccc gctctgggaa cacggccacc 660 ctgaccatca gcagggtcga ggccggggat gaggccgact tttactgtca ggtgtgggat 720 ttcctcgccg acgaggcgat gttcggcgga gggaccaagc tgaccgtcct aggtgcggcc 780 gcacat 786 <210> 269 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 269 gattactata ttcac 15 <210> 270 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 270 tgggtcaacc ctgacactgg tggcacaaga tacgcgcaga agtttcaggg c 51 <210> 271 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 271 gatctaactg gatacgacta ctacgaccgg 30 <210> 272 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 272 gggggaaaca actttcgaaa taaaagagta cac 33 <210> 273 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 273 tatgattcag accggccctc a 21 <210> 274 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 274 caggtgtggg atttcctcgc cgacgaggcg atg 33 <210> 275 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 275 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 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gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgtcagg cttctggata caccttcagc gattactata ttcactgggt gcgacagacc 120 ccaggacaag ggtttgagtg gatgggatgg gtcaaccctg acactggtgg cacgagatac 180 gcgcagaagt ttcagggctg ggtcacaatg accagggaca tgtccaacac cacagcctac 240 atggagctgc ccgggctgag agacgacgac acggccgtat attactgtgc gagagatcta 300 actgggtacg accagtacac ggcctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 285 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 285 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccacgatt 60 acctgtgggg gaaacaactt tcgaaataaa agagtacact ggtatcagca gaggccaggc 120 caggcccctg tcctggtcat ctattatgat tcagaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct cccgctctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaggccggg 240 gatgaggccg acttttactg tagcaccttc gaccccttca ctgatcgtcc gctgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 327 <210> 286 <211> 744 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 286 gaagtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgtcagg cttctggata caccttcagc gattactata ttcactgggt gcgacagacc 120 ccaggacaag ggtttgagtg gatgggatgg gtcaaccctg acactggtgg cacgagatac 180 gcgcagaagt ttcagggctg ggtcacaatg accagggaca tgtccaacac cacagcctac 240 atggagctgc ccgggctgag agacgacgac acggccgtat attactgtgc gagagatcta 300 actgggtacg accagtacac ggcctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagtgga 360 ggcggcggtt caggcggagg tggctctggc ggtggcggaa gtgcacagtc tgtgctgact 420 cagccaccct cagtgtcagt ggccccagga aagacggcca cgattacctg tgggggaaac 480 aactttcgaa ataaaagagt acactggtat cagcagaggc caggccaggc ccctgtcctg 540 gtcatctatt atgattcaga ccggccctca gggatccctg agcgattctc tggctcccgc 600 tctgggaaca cggccaccct gaccatcagc agggtcgagg ccggggatga ggccgacttt 660 tactgtagca ccttcgaccc cttcactgat cgtccgctgt tcggcggagg gaccaagctg 720 accgtcctag gtgcggccgc acat 744 <210> 287 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 287 gattactata ttcac 15 <210> 288 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 288 tgggtcaacc ctgacactgg tggcacgaga tacgcgcaga agtttcaggg c 51 <210> 289 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens 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ccaacatcgg ggcaggttat ggtgtacact ggtaccaaca gcttccagga 540 acagccccca aactcctcat ctatggtaac agcaatcggc cctcaggggt ccctgaccga 600 ttctctggct ccaagtctgg cacctcagcc tccctggcca tcactgggct ccaggctgag 660 gatgaggctg attattactg ctaccactgg gacaaggagc agagtggtta tgtcttcgga 720 actgggaccc agctcaccgt tttaagtgcg 750 <210> 305 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 305 gactactata tgcac 15 <210> 306 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 306 tggatcaacc cttatactgg tggcgcattc tatgcacaga agtttcgggg c 51 <210> 307 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 307 gaacctgaaa gattcggcga ctccacgggg caggtc 36 <210> 308 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 308 actgggagca gctccaacat cggggcaggt tatggtgtac ac 42 <210> 309 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 309 ggtaacagca atcggccctc a 21 <210> 310 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 310 taccactggg acaaggagca gagtggttat gtc 33 <210> 311 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 311 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 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ctatggtaac agcaatcggc cctcaggggt ccctgaccga 600 ttctctggct ccaagtctgg cacctcagcc tccctggcca tcactgggct ccaggctgag 660 gatgaggctg attattactg ccagtcctat gacagcagcc tgagtggtta tgtcttcgga 720 ggtgggaccc agctcaccgt tttaagtgcg 750 <210> 467 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 467 gactactata tgcac 15 <210> 468 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 468 tggatcaacc cttatactgg tggcgcattc tatgcacaga agtttcgggg c 51 <210> 469 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 469 gaacctgaaa aattcgattt ttgggggggt gacaac 36 <210> 470 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 470 actgggagca gctccaacat cggggcaggt tatggtgtac ac 42 <210> 471 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 471 ggtaacagca atcggccctc a 21 <210> 472 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 472 cagtcctatg acagcagcct gagtggttat gtc 33 <210> 473 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 473 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 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cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acactggtaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggaactga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatcgt 300 ggatactatg atgcttttga tatctggggc caaggcaccc tggtcaccgt ctcctca 357 <210> 483 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 483 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacctgcc gggccagtga gggtatttat cactggttgg cctggtatca gcagaagcca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctataag gcctctagtt tagccagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacaa atgggcgagt acaacgccac cttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgt 324 <210> 484 <211> 726 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 484 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agttatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg gtcagcgctt acactggtaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240 atggaactga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatcgt 300 ggatactatg atgcttttga tatctggggc caaggcaccc tggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggaggcggtt caggcggagg tggcagcggc ggtggcggat cggacatcca gatgacccag 420 tctccttcca ccctgtctgc atctgttgga gacagagtca ccatcacctg ccgggccagt 480 gagggtattt atcactggtt ggcctggtat cagcagaagc cagggaaagc ccctaaactc 540 ctgatctata aggcctctag tttagccagt ggggtcccat caaggttcag cggcagtgga 600 tctgggacag agttcactct caccatcagc agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat 660 tactgccaac aaatgggcga gtacaacgcc accttcggcg gagggaccaa ggtggagatc 720 aaacgt 726 <210> 485 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 485 agttatggta tcagc 15 <210> 486 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 486 tgggtcagcg cttacactgg taacacaaac tatgcacaga agttccaggg c 51 <210> 487 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 487 gatcgtggat actatgatgc ttttgatatc 30 <210> 488 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 488 cgggccagtg agggtattta 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ccaggctgag aagcgacgac acggccgtat attactgtgc gagagatcta 300 actggatttg atccttttga tatctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagga 360 ggcggcagtt caggtggagg tggctctggc ggtggcggaa gtgcatcgtc tgtgctgact 420 cagccaccct cagtgtcagt ggccccagga aagacggccc gcattacctg tgggggaaac 480 aactttcgaa ataaaagagt acactggtat cagcagaagc caggccaggc ccctgtcctg 540 gtcatctatt atgattcaga ccggccctca gggatccctg agcgattctc tggctcccgc 600 tctgggaaca cggccaccct gaccatcagc agggtcgagg ccggggatga ggccgactat 660 tactgtcagg tgtgggatct cttcaacgac aacggcgtgt tcggcggagg gaccaagctg 720 accgtcctag gt 732 <210> 521 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 521 gattactata ttcac 15 <210> 522 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 522 tgggtcaacc ctgacactgg tggcacaaga tacgcgcaga agtttcaggg c 51 <210> 523 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 523 gatctaactg gatttgatcc ttttgatatc 30 <210> 524 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 524 gggggaaaca actttcgaaa taaaagagta cac 33 <210> 525 <211> 21 <212> DNA <213> Homo 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accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcagactgag atctgacgac acggccgtgt attattgtgc gagagaacct 300 gaaaaattcg actcgccgaa cgccgagatc tggggccggg ggacattggt caccgtctcc 360 tcagaaggcg gcggttcagg cggaggtggc tctggcggta gcggaagtgc acaggctgtg 420 ctgactcagc cgccgtcagt gtctggggcc ccagggcaga gggtcaccat ctcctgcact 480 gggagcagct ccaacatcgg ggcaggttat ggtgtacact ggtaccaaca gcttccagga 540 acagccccca aactcctcat ctatggtaac agcaatcggc cctcaggggt ccctgaccga 600 ttctctggct ccaagtctgg cacctcagcc tccctggcca tcactgggct ccaggctgag 660 gatgaggctg attattactg ccagtcctat gacagcagcc tgagtggtta tgtcttcgga 720 ggtgggaccc agctcaccgt cctaggt 747 <210> 593 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 593 cactactata tgcac 15 <210> 594 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 594 tggatcaacc cttatactgg tggcgcattc tatgcacaga agtttcaggg c 51 <210> 595 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 595 gaacctgaaa aattcgactc gccgaacgcc gagatc 36 <210> 596 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 596 actgggagca 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gtggtgagac caggcggcag cctgagactg 60 agctgcgccg ccagcggctt caccttcgac gactacggca tgaactgggt gaggcaggcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgtccggc gtgaactgga acggcggcac cagagactac 180 gccgcctctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccctgt accactgcgc cagaggctgg 300 tacagcggag ccgcctggaa catgggctac tggggcagag gcaccctggt gaccgtgtcc 360 agc 363 <210> 627 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 627 caggccgccc tgacccagcc cgccagcgtg tctggcagcc caggccagag catcaccatc 60 agctgcaccg gcgccagcgg cgatgtgggc gcctacaact tcgtgtcctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccccaa gctgatcatc tacgacgtga acaagagacc cagcggcgtg 180 tccaacagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgc gccagcctgg tgtccgactt cagcgtggtg 300 ttcggcggag gcaccaagct gaccgtgctg 330 <210> 628 <211> 783 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 628 gaggtgcagc tggtggagag cggcggaggc gtggtgagac caggcggcag cctgagactg 60 agctgcgccg ccagcggctt caccttcgac gactacggca tgaactgggt gaggcaggcc 120 ccaggcaagg gcctggagtg ggtgtccggc gtgaactgga acggcggcac cagagactac 180 gccgcctctg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccctgt accactgcgc cagaggctgg 300 tacagcggag ccgcctggaa catgggctac tggggcagag gcaccctggt gaccgtgtcc 360 agcggaggcg gcggttcagg cggaggtggc tctggtggta gcggaggtgg ctctggcggt 420 ggcggaggtg gctctggcgg tggcggaagt gcacaggccg ccctgaccca gcccgccagc 480 gtgtctggca gcccaggcca gagcatcacc atcagctgca ccggcgccag cggcgatgtg 540 ggcgcctaca acttcgtgtc ctggtatcag cagcaccccg gcaaggcccc caagctgatc 600 atctacgacg tgaacaagag acccagcggc gtgtccaaca gattcagcgg cagcaagagc 660 ggcaacaccg ccagcctgac catcagcgga ctgcaggccg aggacgaggc cgactactac 720 tgcgccagcc tggtgtccga cttcagcgtg gtgttcggcg gaggcaccaa gctgaccgtg 780 ctg 783 <210> 629 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 629 gactacggca tgaac 15 <210> 630 <211> 51 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 630 ggcgtgaact ggaacggcgg caccagagac tacgccgcct ctgtgaaggg c 51 <210> 631 <211> 36 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 631 ggctggtaca gcggagccgc ctggaacatg ggctac 36 <210> 632 <211> 42 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 632 accggcgcca gcggcgatgt gggcgcctac aacttcgtgt cc 42 <210> 633 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 633 gacgtgaaca agagacccag c 21 <210> 634 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 634 gccagcctgg tgtccgactt cagcgtggtg 30

Claims (31)

  1. 피검체에서 면역 세포 활성을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 사람 IL-22에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피검체에 투여하여 장애를 치료하거나 예방함을 포함하고, 이때, 당해 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 하나 이상의 중쇄 가변 영역을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호 11, 12, 13, 29, 30, 31, 47, 48, 49, 65, 66, 67, 83, 84, 85, 101, 102, 103, 119, 120, 121, 137, 138, 139, 155, 156, 157, 173, 174, 175, 191, 192, 193, 209, 210, 211, 227, 228, 229, 245, 246, 247, 263, 264, 265, 281, 282, 283, 299, 300, 301, 317, 318, 319, 335, 336, 337, 371, 372, 373, 389, 390, 391, 407, 408, 409, 425, 426, 427, 443, 444, 445, 461, 462, 463, 479, 480, 481, 497, 498, 499, 515, 516, 517, 533, 534, 535, 551, 552, 553, 569, 570, 571, 587, 588, 589, 605, 606, 607, 623, 624, 또는 625중 임의의 하나 이상의 경쇄 가변 영역을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 피검체에서 IL-22 관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  2. 피검체에서 면역 세포 활성을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 사람 IL-22에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피검체에 투여하여 장애를 치료하거나 예방함을 포함하고, 이때, 당해 항체 또는 이의 항원 결합 단편 이 하나 이상의 경쇄 가변 영역을 포함하는 VL 도메인 및 서열번호 8, 9, 10, 26, 27, 28, 44, 45, 46, 62, 63, 64, 80, 81, 82, 98, 99, 100, 116, 117, 118, 134, 135, 136, 152, 153, 154, 170, 171, 172, 188, 189, 190, 206, 207, 208, 224, 225, 226, 242, 243, 244, 260, 261, 262, 278, 279, 280, 296, 297, 298, 314, 315, 316, 332, 333, 334, 350, 351, 352, 368, 369, 370, 386, 387, 388, 404, 405, 406, 422, 423, 424, 440, 441, 442, 458, 459, 460, 476, 477, 478, 494, 495, 496, 512, 513, 514, 530, 531, 532, 548, 549, 550, 566, 567, 568, 584, 585, 586, 602, 603, 604, 620, 621, 또는 622중 임의의 하나 이상의 중쇄 가변 영역을 포함하는 VH 도메인을 포함하는, 피검체에서 IL-22 관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 중쇄 가변 영역이 서열번호 8, 9, 10, 26, 27, 28, 44, 45, 46, 62, 63, 64, 80, 81, 82, 98, 99, 100, 116, 117, 118, 134, 135, 136, 152, 153, 154, 170, 171, 172, 188, 189, 190, 206, 207, 208, 224, 225, 226, 242, 243, 244, 260, 261, 262, 278, 279, 280, 296, 297, 298, 314, 315, 316, 332, 333, 334, 350, 351, 352, 368, 369, 370, 386, 387, 388, 404, 405, 406, 422, 423, 424, 440, 441, 442, 458, 459, 460, 476, 477, 478, 494, 495, 496, 512, 513, 514, 530, 531, 532, 548, 549, 550, 566, 567, 568, 584, 585, 586, 602, 603, 604, 620, 621, 또는 622중 임의의 하나를 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인이 서열번호 6, 24, 42, 60, 78, 96, 114, 132, 150, 168, 186, 204, 222, 240, 258, 276, 294, 312, 330, 348, 366, 384, 402, 420, 438, 456, 474, 492, 510, 528, 546, 564, 582, 600, 또는 618중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 5, 23, 41, 59, 77, 95, 113, 131, 149, 167, 85, 203, 221, 239, 257, 275, 293, 331, 329, 347, 365, 383, 401, 419, 437, 455, 473, 491, 509, 527, 545, 563, 581, 599, 또는 617중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 5, 23, 41, 59, 77, 95, 113, 131, 149, 185, 221, 239, 257, 275, 331, 329, 365, 383, 401, 419, 437, 455, 473, 509, 527, 563, 또는 581중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 6, 24, 42, 60, 78, 96, 114, 132, 150, 186, 222, 240, 258, 276, 312, 330, 366, 384, 402, 420, 438, 456, 474, 510, 528, 564, 또는 582중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 167 또는 491의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 168 또는 492의 서열을 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 293 또는 545의 아미노산 서열을 포함하고 VL 도메인이 서열번호 294 또는 546의 서열을 포함하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 203 또는 617의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 204 또는 618의 서열을 포함하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, VH 도메인이 서열번호 347 또는 599의 아미노산 서열을 포함하고, VL 도메인이 서열번호 348 또는 600의 서열을 포함하는 방법.
  11. 피검체에서 면역 세포 활성을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 사람 IL-22에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피검체에 투여하여 장애를 치료하거나 예방함을 포함하고, 이때 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 사람 IL-22에 특이적으로 결합하고 사람 IL-22에 대해 1010 M-1 이상의 결합 상수를 갖는, 피검체에서 IL-22 관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 사람 IL-22에 대한 결합 상수가 1011 M-1 이상인 방법.
  13. 피검체에서 면역 세포 활성을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 사람 IL-22에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피검체에 투여하여 장애를 치료하거나 예방함을 포함하고, 이때 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 150 pM 이하의 IC50으로 IL-22 매개된 BAF3 세포 증식을 차단하고, BAF3 세포가 사람 IL-22 수용체를 포함하는, 피검체에서 IL-22 관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 100pM 이하의 IC50으로 IL-22 매개된 BAF3 세포 증식을 차단하는 방법.
  15. 피검체에서 면역 세포 활성을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 사람 IL-22에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피검체에 투여하여 장애를 치료하거나 예방함을 포함하고, 이때 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1nM 이하의 IC50으로 HT29 세포로부터의 IL-22 매개된 GROa 분비를 차단하는, 피검체에서 IL-22 관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 150pM 이하의 IC50으로 HT29 세포로부터 IL-22 매개된 GROa 분비를 차단하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, IL-22-관련 장애가 염증성 장 질환, 췌장염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 낭창, HIV, 쇼그렌 증후군, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 건선, 이식 거부 및 크론 질환으로부터 선택되는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 사이토킨 억제제, 성장 인자 억제제, 면역억제제, 소염제, 대사 억제제, 효소 억제제, 세포독성제 및 세포증식억제제로부터 선택되는 또 다른 치료제를 피검체에 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 치료제가 TNF 길항제, IL-12 길항제, IL-15 길항제, IL-17 길항제, IL-18 길항제, IL-19 길항제, IL-20 길항제, IL-21 길항제, IL-23 길항제, T 세포 고갈 제제, B 세포 고갈 제제, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시롤리무스(라파마이신) 또는 이의 유사체, Cox-2 억제제, cPLA2 억제제, NSAID, 및 p38 억제제로부터 선택되는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 포유동물인 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 사람인 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 1 ㎍/kg 내지 20 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 10 mg/kg, 1 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 10 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 100 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 250 ㎍/kg 내지 2 mg/kg, 250 ㎍/kg 내지 1 mg/kg, 500 ㎍/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 10 mg/kg 내지 25 mg/kg, 및 20 mg/kg 내지 30 mg/kg로부터 선택되는 범위로 투여되는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, IL-22-관련 장애가 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선인 방법.
  24. 제23항에 있어서, IL-22-관련 장애가 류마티스 관절염인 방법.
  25. 제23항에 있어서, IL-22-관련 장애가 건선인 방법.
  26. 피검체에서 IL-22- 및/또는 IL-22R 및/또는 IL-10R2-반응성 세포의 증식을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 사람 IL-22에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 피검체에 투여하여 항체가 장애를 치료하거나 예방하 도록 함을 포함하고, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 8, 9, 10, 26, 27, 28, 44, 45, 46, 62, 63, 64, 80, 81, 82, 98, 99, 100, 116, 117, 118, 134, 135, 136, 152, 153, 154, 170, 171, 172, 188, 189, 190, 206, 207, 208, 224, 225, 226, 242, 243, 244, 260, 261, 262, 278, 279, 280, 296, 297, 298, 314, 315, 316, 332, 333, 334, 350, 351, 352, 368, 369, 370, 386, 387, 388, 404, 405, 406, 422, 423, 424, 440, 441, 442, 458, 459, 460, 476, 477, 478, 494, 495, 496, 512, 513, 514, 530, 531, 532, 548, 549, 550, 566, 567, 568, 584, 585, 586, 602, 603, 604, 620, 621, 또는 622중 임의의 하나 이상의 중쇄 가변 영역을 포함하는, 피검체에서 과증식성 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  27. GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 특이적으로 결합하여, GIL01, GIL16, GIL45, GIL60, GIL68, GIL92, 097D09, 062A09, 062G05, 087B03, 367D04, 368D04, 166B06, 166G05, 375G06, 376B10, 354A08, 355B06, 355E04, 또는 356A11의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, 피검체에서 면역 세포 활성을 억제하거나 감소시키기에 충분한 양으로 피검체에 투여하여 장애를 치료하거나 예방함을 포함하는, 피검체에서 IL-22-관련 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 항체가 087B03에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 특이적으로 결합하여, 087B03의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 항체가 354A08에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 특이적으로 결합하여, 354A08의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 항체가 368D04에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 특이적으로 결합하여, 368D04의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제하는 방법.
  31. 제27항에 있어서, 항체가 356A11에 의해 인지되는 IL-22 에피토프에 특이적으로 결합하여, 356A11의 사람 IL-22로의 결합을 경쟁적으로 억제하는 방법.
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