KR20080071095A

KR20080071095A - Ｎ,ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 초산염,그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20080071095A
Application number: KR1020080008991A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 조영관; 구자성; 김영웅
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2007-01-29
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2008-08-01
Also published as: WO2008093984A1; EP2109447B1; JP4592818B2; US20100087544A1; US8058312B2; US20120010287A1; EP2109447A1; CN101652131A; US8541474B2; KR100926417B1; EP2109447A4; JP2010516759A; CN105152983A

Abstract

본 발명은 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 초산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드와 초산염을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질을 더욱 증가시켜줄 수 있을 뿐 아니라 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드가 본질적으로 발휘하는 약화학적 특성인 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, P53 유전자가 결여된 암 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 치료와 합병증 예방 그리고 암 치료 효과를 더욱 증가시켜줄 수 있는 치료제 및 근육통, 근육세포독성 및 횡문근융해 등의 예방에 유효한 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 초산염의 제조방법과 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 초산염은 기존의 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 염산염에 비하여 혈당 강하 효과가 뛰어나며 특히 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 염산염의 단점이 식후 혈당 조절 능력이 약한데 비해 본 발명의 초산염은 식후 혈당 강하 효과가 월등히 뛰어나고, 인슐린 내성 환자에게도 인슐린 감수성을 증가시킨다. 또한 용해도가 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 염산염보다 낮기 때문에 급격한 방출에 의한 과도한 혈당 강하와 약물의 빠른 소실을 방지 할 수 있으므로 초산염은 염산염에 비하여 속방출성으로 또는 1 일 24시간 서방형으로 제제화하여 균등한 혈중농도를 유지하기가 용이하다는 등 약학 조성물의 활성성분으로서 매우 유용하다.

N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드, 초산염, 결정성 산부가염, 당뇨병, 식후혈당강하, P53 유전자가 결여된 암, 근육독성, 횡문근융해

Description

Ｎ,Ｎ―디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 초산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물{Ｎ,Ｎ―dimethyl Imidodicarbonimidic diamide acetate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same}

본 발명은 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 초산염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드와 초산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수하고 독성이 낮으므로 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군, P53 유전자가 결여된 암 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군, 당뇨병 치료와 합병증 예방 그리고 암 치료 및 근육통, 근육세포독성 및 횡문근융해 등의 예방에 매우 효과적인 치료제로서 유효한 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 초산염, 그의 제조방법과 약제학적 조성물에 관한 것이다.

보다 상세하게는 용출률을 낮추고, 하부 위장관에 대한 투과성을 개선하여 생체 이용율의 향상 개선이 기대되는 신규한 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드 초산염에 관한 것이다.

N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드는 일반명이 메트포르민(Metformin)으로서, 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로 당뇨병 환자가 이 약물을 복용 시 모든 경구용 당뇨병 약 중에서는 혈당 강하 작용이 가장 우수하고 합병증 발생 및 악화 예방력이 가장 우수한 비구아니드계 약물이다.

모든 경구용 당뇨병 치료제 중에서 메트포르민만이 1차 선택 약으로서 특징을 지니고 있다는 사실은 여러 논문에서 제시되어 있다. 특히 메트포르민의 약효가 AMPK를 활성화 시킨다는 사실이 입증됨으로써 그 임상 효과의 정당성을 입증해주게 된 것이다. AMPK는 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소이며 메트포르민은 이 효소를 활성화시켜줌으로써 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경 불순과 배란 및 임신을 정상화시키고, 지방간을 치료하며 유전자 P53이 결여된 암의 예방 및 치료에 효과적이라고 보고되었다.

펜실바니아 의대 암 연구소(Abramson Cancer Center)가 암 전문지를 통해 P53 유전자가 결여된 암의 예방과 치료에 AMPK 효소 활성화제인 메트포르민이 효과가 있다고 보고하였다[참조: Monica Buzzai, et al. Systemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007; 67:(14). July 15,2007].

즉, 인체가 불리한 조건에 처하게 되면 이에 적응하는 에너지 대사를 전개시켜 주는 AMPK 효소를 메트포르민이 활성화시켜 당과 지질을 조절하고 암세포를 제거한다.

P53 유전자는 손상된 세포나 필요 없는 세포 그리고 노화세포를 자살하게 하는데, 암세포가 변이되면 이 P53 유전자가 결여되어 난치성 암세포가 된다.

이 P53 유전자가 결여된 난치성 암세포의 AMPK 효소를 메트포르민이 활성화시켜 대사 경로가 바뀌게 되고 바뀐 대사 경로에 적응치 못하여 암세포는 사멸한다는 것이 실험으로 입증되었다.

이 발표를 통해 밝혀진 바는 이 P53 유전자는 AMPK라는 에너지 대사 조절 효소를 이용하여 암을 제거하고 장수를 유지시킨다는 점이다.

메트포르민은 AMPK 효소를 활성화시켜 당과 지질 대사를 정상화하는 약물이며 P53 유전자가 결여된 암에 메트포르민을 투여하면 암세포의 에너지 대사 경로가 바뀌게 되며 메트포르민의 투약 량에 비례하여 항암 작용이 증가하며, 메트포르민은 당뇨병을 치료하는 정상 용량으로 암을 치료하는데 효과적임이 밝혀져 있다.

또한 미국 보스턴 소재 (Beth Israel Deaconess) 메디컬센터의 연구진은 의학 전문지를 통해 발표한 바에 따르면 PGC-1α 활성제인 메트포르민은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해(rhabdomyolysis)라는 심각한 부작용을 예방하는데 효과적임이 밝혀져 있다[참조: Jun-ichi Hanai, et al. The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity, J. Clin. Invest. 117: 3940-3951 (2007)].

Atrogin-1 유전자의 발현은 근육통, 근육세포 손상, 나아가 횡문근융해의 근육독성을 일으키지만, 메트포르민은 PGC-1α 전사인자 활성으로 인해 Atrogin-1 유전자의 발현을 억제하여 Atrogin-1 유전자의 발현증가로 인한 근육장해를 억제하고 예방한다.

약학적으로 메트포르민은 유리염기 형태인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산부가염 형태로 투여되고 있다.

대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려운 면이 있다.

메트포르민 염산염이 아닌 그 외에 부가 염에 대한 연구는 예전부터 이루어져 왔다. US 3,957,853에서는 메트포르민 아세틸살리실산염에 대해 개시하고 있으며, US 4,028,402에서는 비구아니드계 화합물의 새로운 부가 염에 대한 내용을, US 4,080,472에서는 메트포르민 클로피브린산염의 합성 및 당뇨병 관련 질환의 치료에 대한 내용을 개시하고 있다. 그리고 US 6,031,004에서는 메트포르민의 푸마르산염, 석신산염, 말레인산염에 의한 의약 조성물과 그의 용도에 대한 내용을 나타내고 있다. 이처럼 메트포르민 부가 염에 대한 연구는 꾸준히 진행되어 왔지만, 지금까지 메트포르민은 오로지 염산염으로서의 약물만이 허가되어 인슐린-비의존성 당 뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus) 치료제로 널리 처방되고 있다. 메트포르민 염산염은 소장 상부에서 거의 배타적으로 흡수되는 물질이다. 따라서 하부 소장에서의 흡수가 불완전하여 24시간 지속성 제제화 하기가 매우 어려운 염이다. 이는 메트포르민 염산염의 용해도가 높기 때문이다 (참조: Marathe,P.et al., Br.J.Clin.Pharmacol.,50:325-332(2000)).

메트포르민 염산염이 아닌 그 외의 부가염에 대한 연구는 예전부터 이루어져 왔다. US 3,957,853에서 메트포르민 아세틸살리실산염에 대한 특허를 출원하였으며, US 4,028,402에서 비구아니드계 화합물의 새로운 부가염에 대한 특허를 출원하였다. US 4,080,472 에서는 메트포르민 클로피브린산염의 당뇨병 관련 질환에 대한 특허를 출원하였으며, US 6,031,004에서는 메트포르민의 푸마르산염, 석신산염, 말레인산염에 의한 의약 조성물과 그의 용도에 대한 내용을 나타내고 있다. 그러나 선행 특허에서 메트포르민 초산염의 제법 및 조성물에 대한 언급은 없으며, 더욱이 메트포르민 초산염의 효과에 대한 연구는 진행되거나 알려진 바가 없다.

이처럼 메트포르민 부가염에 대한 연구는 꾸준히 진행되어 왔지만, 실제로 사용되고 있는 것은 메트포르민 염산염 밖에 없다. 염산염은 단위 투여량이 크고 제형 크기가 매우 크다. 따라서 새로운 부가염을 시도해 보려 하더라도 분자량이 너무 커지게 되고 제형이 너무 커지게 되므로 제제화하기 힘들다는 단점이 유추된다. 따라서 새로운 부가염의 제품 개발이 전혀 시도된 바가 없다고 판단된다.

한편, 기존특허(미국특허 4,080,472)에서는 메트포르민 유리염기를 합성할 때, 메트포르민 염산염에서 염산을 제거하기 위해서 이온교환수지 칼럼을 사용하여 어렵게 생산하고, 기존특허(미국특허 4,028,402)에서 용매를 가열 환류하고 뜨거운 상태에서 여과를 하는 혹독한 생산조건을 요구한다.

메트포르민 염산염의 통상적인 투여량은 하루 최대 2550 mg으로 식사와 함께 500 mg, 750 mg 정제를 하루에 2 ~ 3회에 걸쳐서 투여한다.

이러한 투여 방법은 약물 소실 속도가 빠른 메트포르민 염산염의 특성상 약물의 혈중 농도에 급격한 변화를 일으키며, 이러한 혈중 농도의 변화는 약물에 대한 부작용 및 내성을 초래할 수 있다. 실제로 메트포르민 염산염의 사용과 관련된 부작용들이 사실상 위장관에서 자주 발생되며, 그 예로서는 식욕부진, 메스꺼움, 구토증 및 경우에 따라서 설사와 같은 것이다. 따라서 현재의 이러한 부작용을 줄이고 제 2형 당뇨환자의 치료의 질의 향상을 위해서 메트포르민 염산염의 확장된 제어 방출 제형에 대한 연구가 진행되고 있다.

또 메트포르민 염산염은 고수용성 약물(>300mg/mL, 25℃)로서 특수한 제형으로 설계하지 않는다면, 급격한 방출 현상에 의한 과도한 혈당 강하를 일으킬 수 있는 문제점이 있으므로, 단순히 환자의 편의를 위해서 뿐만 아니라 치료 효과의 측면에서도 일정한 양의 약물이 24시간 동안 제어 방출되도록 설계된 서방형 정제가 가장 바람직한 투여 형태로 여겨지고 있다.

그러나, 메트포르민 염산염은 수용해성이 아주 높고 위장관 하부에서의 투과 성이 매우 나쁘기 때문에 대부분의 약물이 위장관 상부에서 흡수가 되어야 한다. 그러므로 지속적인 방출을 위한 특수한 제형으로 만드는 것도 고려하여야 할 많은 제제 기술상의 문제점이 있다.

이러한 제제 기술상의 문제점을 극복하기 위한 메트포르민의 서방형 정제에 대한 특허가 국내외에 많이 등록되어 있다. 데포메드사에서 출원한 국내 출원 1999-7011439에서는 가용성 약물의 제어 방출을 위한 제형으로 일반적인 고분자 중합체를 사용한 8시간 동안의 약물을 지연 방출하는 제제에 대한 내용을 언급하고 있으며, 브리스톨마이어스스퀴브에서 출원한 국내 출원 2000-7010280에서 용해도가 높은 메트포르민을 원하는 정도로 지연 방출시키기 위해 적합한 2상 서방정에 대한 내용을 언급하고 있다.

하지만, 메트포르민의 단위 투여량이 커서 500 ~ 750mg에 이르기 때문에 여기에 제어 방출 기제를 비롯한 약제학적인 부형제의 투입을 감안한다면 기본적으로 정제의 총 중량이 매우 큰 편이며, 또한 메트포르민 염산염의 용해도가 높기 때문에 원하는 시간동안 제어 방출을 하기 위해서는 투입되는 제어 방출 기제의 양도 자연히 많이 필요하기 때문에 자칫 복용하기 힘들 정도의 거대한 제형이 될 수 있다. 따라서 복용 가능한 정제의 크기 내에서 메트포르민 염산염의 지속적인 제어 방출을 유지하는 것은 쉬운 일이 아니다.

당뇨병 치료제로서 초산염을 선정하게 된 이유는 약제학적으로 우수한 제어방출을 나타낼 수 있다는 이유와 더불어 초산염의 약리학적인 효과가 염산염보다 뛰어나다는데 그 이유가 있다.

초산의 다양한 약리적인 효과에 대하여 연구가 최근 활발히 진행되고 있다. 소장에서 이탄당을 포도당으로 분해시키는 효소를 소량의 식초가 억제함으로써 소량의 식초가 식후 30분 정도에서의 혈당을 내리게 한다는 실험이 많이 발표되어 왔다

최근 인슐린 저항성, 2형 당뇨인 대상으로 Carol Johnston 등의 식초의 효과에 대한 연구를 살펴보면, 인슐린 저항군에서 식초 투여군에서는 식후 혈당이 64%가 감소되었으며, 인슐린 감수성 역시 34%가 증가됨을 언급하고 있다[참조: Vinegar: Medicinal uses and Antiglycemic effect Carol Johnston, et al. Medscape general medicine 2006;8(2):61].

또한 Ogawa는 초산이 수크라제(Sucrase), 락타아제(lactase) 등 이당분해효소(disaccharidase) 의 활성을 억제한다고 하였다. 즉, 초산은 다당류를 단당류로 분해시키는 효소의 작용을 억제하여 혈당을 저하시키는 역할을 한다고 언급하고 있다.

[근거]

1. Ogawa N, Satsu H, Watanabe H, et al. Acetic acid suppresses the increase in disaccharidase activity that occurs during culture of caco-2 cells. J Nutr. 2000 Mar;130(3):507-13

2. Carol S. Johnston, PhD, RD; Cindy A. Gaas, BS. Vinegar: Medicinal Uses and Antiglycemic Effect,Medscape General Medicine. 2006;8(2):61.

3. Ostman E, Granfeldt Y, Persson L, Bjorck I. Vinegar supplementation lowers glucose and insulin responses and increases satiety after a bread meal in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005 Sep;59(9),983-8.

4. Johnston CS, Kim CM, Buller AJ. Vinegar improves insulin sensitivity to a high carbohydrate meal in subjects with insulin resistance or type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004 Jan;27(1):281-2.

5. Leeman M, Ostman E, Bjorck I. Vinegar dressing and cold storage of potatoes lowers postprandial glycaemic and insulinaemic responses in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 2005 Nov;59(11):1266-71.

6. Ebihara K, Nakajima A. Effect of acetic acid and vinegar on blood glucose and insulin responses to orally administered sucrose and starch.

Agric Biol Chem. 1988;52:1311-1312.

7. Brighenti F, Castellani G, Benini L, et al. Effect of neutralized and native vinegar on blood glucose and acetate responses to a mixed meal in healthy subjects. Eur J Clin Nutr. 1995 Apr;49(4):242-7

심지어 일본의 미츠칸사에서 출원한 국내 출원 2004-7013025에서는 미량의 초산이 장기의 경구 섭취에 의해 뛰어난 혈압 저하 작용을 발휘하는 것을 특징으로 하는 고혈압 예방용 식품 및 의약품 조성물에 대하여 언급하고 있다.

이처럼 식초 및 초산 자체에 대한 여러 질병에 연구는 활발히 이루어져 왔다. 하지만 상기 연구는 초산염에 대한 실험이 아닌 식품으로서의 식초에 대한 연구 결과로서 상당한 효과를 나타내고 있지만, 본 발명에서 나타내는 것과 같은 메트포르민 초산염으로서의 효과로서는 나타나 있지 않으며 뿐만 아니라 메트포르민과의 상호 작용에 대한 효과도 전혀 언급된 바가 없다.

본 발명에서는 적절한 제어 방출 기제의 선택에 의한 제제 설계로서 메트포르민 염산염의 문제점을 극복하여야만 한다는 패러다임에서 벗어나, 유효 활성 성분의 용해도를 낮추면 속방출성 제제의 복용시에도 과도한 혈당강하나 위장관 장애와 같은 부작용이 개선되며, 서방형 제제화시 더욱 효율적인 제어 방출을 나타낼 수 있다고 판단하고 연구 개발하여 물에 대한 용해도가 상대적으로 낮은 메트포르민 부가염에 대하여 연구하였다. 그러나 용해도가 낮은 메트포르민 유도체를 합성하여도 새로운 메트포르민 유도체가 메트포르민 염산염에 비하여 분자량이 매우 크다면 메트포르민의 투여용량은 증가하게 되어 실용성이 떨어지는 문제점이 있다. 이는 메트포르민의 단위 투여량이 크다는 점을 고려할 때 매우 중요한 문제이다. 분자량이 너무 크지 않아서 정제로서 타정이 가능한 투여 용량을 가지고, 용해도를 낮추어 제어 방출이 용이하며, 하부 위장관 및 결장에서의 투과성이 상대적으로 우수하여 메트포르민 염산염에 비해 상대적으로 흡수창이 넓은 메트포르민 부가염을 개발한다면, 약제학적으로나 약물동력학적으로 뛰어난 파급 효과를 가질 것이다.

더불어 부가염의 약리적인 효과가 메트포르민의 유효 활성 성분과 함께 약리적인 상승효과를 나타낼 수 있다면, 더욱 이상적인 메트포르민 부가염이 될 것이다. 이에 연구를 진행한 결과, 분자량이 너무 크지 않으면서도 용해도가 상대적으로 낮은 메트포르민 초산염을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.

여기에 메트포르민 초산염에 대한 임상적인 연구를 다각적으로 진행한 결과 용해도가 낮음으로 인해 얻을 수 있는 약제학적, 약물동태학적인 장점과 더불어 메트포르민 초산염은 메트포르민 염산염에 비해 초기 혈당 강하 효과와 식후 혈당 강하 효과가 상대적으로 더욱 뛰어나다는 약리적인 우수함을 발견하게 되었다. 이는, 메트포르민 초산염을 메트포르민 염산염보다 적은 단위 투여량으로 투여하고도 메트포르민 염산염과 동일한 임상 효과를 나타낼 수 있다는 것으로 약리적로서도 우수한 파급 효과를 기대할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 목적은 용해도, 안정성 등의 물리화학적 성질이 우수한 약제학적으로 허용 가능한 메트포르민 초산염 및 그의 제조방법을 제공하는데 있다.

또한 본 발명은 메트포르민 초산염을 활성성분으로 포함하는 당뇨병 및 그의 합병증을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.

본 발명의 목적은 물에 대한 용해도가 상대적으로 낮은 메트포르민 초산염을 활성성분으로 포함하는 당뇨병 및 그의 합병증을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

또한 본 발명의 목적은 메트포르민 초산염 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 메트포르민 초산염을 유효 성분으로 하여 메트포르민 염산염에 비해 적은 제어 방출 기제를 사용하면서도 뛰어난 제어 방출을 나타내며, 임상적으로 메트포르민 염산염보다 초기 혈당 강하 및 식후의 혈당 강하 효과가 더욱 우수한 속방출성 및 서방출성 메트포르민 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 유효 약물성분인 메트포르민과 상기한 메트포르민의 방출속도를 조절할 수 있는 매트릭스제의 사용으로 약물의 위장 내 체류 시간을 연장시킬 수 있어 메트포르민의 위장관 내 흡수 속도를 조절할 수 있으므로, 본 발명의 서방성 매트릭스제는 기존의 서방정 제조에 필요한 매트릭스제보다 적은 양으로 제제화 되어도 충분히 약물의 방출이 24시간동안 지속적으로 이루어지므로 정제의 크기를 복용하기에 적합한 수준으로 작게 조절할 수 있다.

본 발명자들은 메트포르민 초산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 당뇨병 치료제로 유용한 조성물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은

(1) 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 메트포르민 초산염.

(2) 상기 (1)에서, 무수물, 반수화물 또는 일수화물 상태의 메트포르민 초산염.

(3) 물 또는 유기용매 중에서, 하기 화학식 4의 메트포르민 염산염 1 당량과 무기염류 1 내지 2 당량을 물이나 유기용매 상에서 반응시켜 메트포르민 유리염기를 생성 후에 무기염을 제거하거나 제거하지 않은 상태에서, 화학식 2의 1당량 내지 2당량의 초산과 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 로 표시되는 메트포르민 초산염의 제조방법.

(4) 상기 화학식 4의 메트포르민 염산염 1 당량과 유기알칼리 1 내지 2 당량을 물에서 반응시키고, 무기염류를 제거하지 않은 상태에서 상기 화학식 2의 초산과 반응시켜 상기 화학식 1 로 표시되는 메트포르민 초산염을 제조하는 방법.

(5) 수용액 상에서 상기 화학식 4의 메트포르민 염산염 1 당량과 무기염류 또는 유기알칼리 1 내지 2 당량과 화학식 2의 초산 1당량 내지 2당량과 반응시켜 무기염을 제거하지 않은 상태에서 제조하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1 로 표시되는 메트포르민 초산염의 제조방법.

(6) 상기 (3) 또는 (4)에 있어서, 메트포르민 유리염기 1당량과 초산 1 당량이 반응하여 생성된 메트포르민(1:1) 초산염의 제조방법.

(7) 상기 (3)에 있어서, 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

(8) 상기 (3)에 있어서, 1당량의 메트포르민 염산염과 1 내지 2 당량의 무기염류를 물 또는 유기용매 상에서 반응하여 메트포르민 유리염기를 합성하는 제조방법.

(9) 상기 (1)의 메트포르민 초산염을 유효성분으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군 환자의 당뇨병 치료 및 합병증 예방용 약제학적 조성물.

(10) 상기 (9)에 있어서, 상기 조성물은 정제 또는 캅셀제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군 환자의 당뇨병 치료와 합병증 예방용 약제학적 조성물.

(11) 상기 (10)에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형 제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.

(12) 상기 (9), (10) 또는 (11)에 있어서, 메트포르민 유리염기로서 1일 1 내지 3회에 걸쳐 50 내지 3,000 mg을 경구 투여됨을 특징으로 하는 2형 당뇨병 예방과 치료, 체중조절, 고지혈증 지질 저하, 지방간 치료, 동맥경화 예방, 다낭성 난소증후군 치료용, P53 유전자가 결여된 암 치료 및 근육통, 근육세포독성 및 횡문근융해 등의 예방을 위한 약제학적 조성물.

이상과 같이 12 가지의 특징적인 요소로 구성되어 있다.

본 발명에 따르는 메트포르민 초산염은 기존에 당뇨병 치료제로서 사용되었던 메트포르민 염산염보다 우수한 혈당 강하 효과, 특히 공복시 뿐 아니라 식후 혈당 강하에 매우 효과적이고 인슐린 감수성을 증가시키는 효과를 나타낸다. 더욱 상세하게, 본 발명에 따르는 메트포르민 초산염은 메트포르민 염산염에 비해 용해도를 낮추고 약물의 효과적인 제어방출을 나타내는 약제학적, 약물 동력학적으로 우 수한 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명에 따르는 메트포르민 초산염은 분자량 크기 면에서도 적절하며 약물학적, 약제학적, 임상학적 면에서 염산염보다 뛰어나다. 본 발명의 메트포르민 초산염은 경구 복용시 소장에서 서서히 용출되면서 메트포르민과 초산으로 분리되고 메트포르민은 흡수되고 초산은 소장에서 이탄당의 분해를 억제하여 혈당 상승을 억제한다. 메트포르민 초산염은 최적의 생체 이용율을 나타내기 위해 약제학적으로도 매우 뛰어난 화합물이다.

또한, 본 발명에 따르는 메트포르민 초산염의 제조방법은 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 본 발명에 따르는 메트포르민 초산염의 제조방법은 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선하여 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 신규염을 합성할 수 있다.

본 발명에 따른 메트포르민 초산염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비구아니드계로서 오로지 약물로는 단 한 개의 염만이 사용되고 있고 메트포르민 염산염과 비교해 볼 때 본 발명의 메트포르민 초산염은 비교적 독성이 낮은 초산을 염으로 사용하면서도 안정성, 비흡습성 및 정제 제형으로서의 가공성 등 제제학적 물리화학적 장점을 증가시켜 줄 뿐 아니라 당뇨병 및 그의 합병증에 대한 치료효과를 보다 증가시켜주는 새로운 약이다.

하기 표 1은 메트포르민 염산염의 결정성 산부가염을 형성하는 염산과 메트포르민 초산염의 결정성 산부가염을 형성하는 초산의 경구독성을 비교한 것이다. 두 산의 독성자료는 Registry of Toxic Effects of Chemical Substances(RTECS) Data에서 발췌하였다.

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 메트포르민의 결정성 산부가염 제조에 사용되었던 염산은 화합물 그 자체로서도 독성이 있으나, 본 발명에서 사용하는 초산은 염산에 비해 매우 안전하다. 메트포르민 초산염에 대한 약리학적 효과를 여러 가지 방법으로 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro)에서 실험해 본 결과 메트포르민 초산염은 메트포르민 염산염에 비해 혈당 강하 효과, 지질 저하 작용 및 대사 증후군(metabolic syndrome) 개선 효과가 더욱 우수할 뿐 아니라 메트포르민 염산염보다 적은 용량을 투여하여 치료 목적을 달성할 수 있음을 예상할 수가 있다.

본 발명은 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형으로서의 가공성 등 물리화학적 특성이 보다 우수할 뿐 아니라 당뇨병 및 그의 합병증을 치료하거나 예방에 보다 유효한 화학식 1의 신규한 메트포르민 초산염에 관한 것이다.

[화학식 1]

또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조방법을 포함하는 바, 그 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 물 또는 유기용매 중에서 화학식 4의 메트포르민 염산염에 염기를 가하여 제조된 하기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기에 하기 화학식 2로 표시되는 초산을 반응시켜 제조하는 것으로 구성된다.

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 반응식 1로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면,

1) 화학식 4의 메트포르민 염산염의 부가 염을 제거하는 단계 ;

2) 화학식 2의 초산을 상기 화학식 3의 메트포르민 반응액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및

3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 화학식 1의 신규한 결정성 산부가염을 형성하는 단계로 구성된다.

본 발명에 따른 메트포르민 결정성 산부가염은 상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민을 함유한 용액 내에 초산을 첨가하여 제조하며, 각 제조 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.

제 1 단계 제조과정에서는 메트포르민 유리염기를 얻기 위해서 물이나 유기용매 조건하에서 무기염류를 사용할 수 있다. 제조과정에 쓰이는 무기염류는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 등이 사용가능하나 바람직하게는 수산화나트륨이 사용된다. 1당량의 메트포르민 염산염에 대해 무기염류는 1 내지 2당량을 사용할 수 있다.

제 2 단계에서는 메트포르민 함유 반응액에 초산을 첨가하는 과정으로서, 초산은 메트포르민 염산염 1 당량에 대해 1 내지 2 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

상기한 제 1 단계 및 제 2 단계에서는 반응용매로서 통상의 유기용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매를 사용하는 것이다.

제 3 단계는 결정성 산부가염의 형성단계로서 반응은 -10 내지 80℃의 온도범위에서 수행한다.

보다 단순화된 공정으로서, 상기 제 1단계와 제 2단계의 2단계를 거치지 않고 메트포르민 초산염을 얻는 방법으로서, 메트포르민 염산염을 물이나 유기용매 조건하에서 유기알칼리와 반응시켜 제조할 수도 있으며. 제조과정에 쓰이는 유기알칼리로서 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 초산 나트륨 등이 사용가능하나 바람직하게는 초산 나트륨이 사용된다. 또한 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 메트포르민 염산염을 초산, 무기염류와 동시에 반응시켜 제조할 수도 있으며, 제조과정에 쓰이는 무기염류는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 등이 사용가능하나 바람 직하게는 수산화나트륨이 사용된다. 1당량의 메트포르민 염산염에 대해 유기알칼리는 1 내지 2당량을 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 용어인 메트포르민 초산염은 특별한 언급이 없는 한, 메트포르민 (1:1) 초산염을 의미한다.

본 발명의 메트포르민 초산염은 무수물 및 수화물을 모두 포함하나 바람직하게는 무수물이다.

본 발명에서는 메트포르민 유리염기의 제조 공정을 단순하고 특별한 설비없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 메트포르민 염산염의 염산을 제거하기 위해서 미국특허 제4,080,472호에서는 이온교환수지 칼럼을 사용하거나, 미국특허 제4,028,402호와 같이 용매를 가열 환류하며 뜨거운 용액을 여과하는 혹독한 생산조건의 합성법에 대해 개재하고 있다. 그러나 본 발명에서는 특별한 설비없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선하여 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 유기산염을 합성할 수 있다. 이 유리염기의 합성방법은 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용되는 다양한 산과의 반 응에 이용할 수 있다.

본 특허의 유리염기 합성방법을 적용할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 종류는 다음과 같다 : 염산, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 설파이트, 디티오네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 글리코레이트염, 글리옥시레이트, 머캅토아세테이트, 감마하이드록시부티레이트, 파모에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 피롤리돈 카르복시레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌 설포네이트, 글루코스-1-포스페이트, 클로로페녹시 아세테이트, 엠보네이트, 클로로페녹시 아세테이트, 말리에이트, 파라클로로페녹시이소부티레이트, 포르메이트, 락테이트, 석신네이트, 타트레이트, 시클로헥산카로복시레이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 데카노에이트, 헥사데카노에이트, 옥토데카노에이트, 벤젠설포네이트, 트리메톡시 벤조에이트, 파라톨루엔 설포네이트, 아다만탄카르복시레이트, 글루타메이트, 피롤리돈카르복시레이트, 말로네이트, 말레이트, 옥살레이트 등이다.

또한 본 발명은 상기 화학식 1의 메트포르민 초산염을 유효성분으로 함유하고 다양한 제형을 갖는 당뇨병을 치료, 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 방법에 의하여 제조된 본 발명의 메트포르민 초산염은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여, 다양한 형태의 경구 투여용 제제로서 활용이 가능하고, 서방성 및 속방성 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제 또는 산제, 주사제, 액제 등의 형태로 당뇨병과 관련된 동반 질환 병적 상태의 치료 및 예방용 약제학적 제제를 제조할 수 있다.

상기 언급한 다양한 경구 투여제 중에서도 혈중 농도의 급격한 변화를 막고, 약물에 대한 부작용 및 내성을 예방할 수 있다는 측면과 환자의 편의, 치료 효과를 고려할 때 약물의 방출률을 제어할 수 있는 서방형 정제가 가장 바람직한 투여 형태로 여겨지고 있다.

상기 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 서방화의 목적으로 사용되는 메트릭스 기제로서 장용 중합체, 소수성 물질, 친수성 중합체 등 중에서 선택된 성분을 사용한다. 상기 장용 중합체로서는 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)공중합체 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 사용한다.

상기 소수성 물질은 약학적으로 허용 가능한 것으로 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스아세테이트, 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류 및 무기물질 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로, 지방산 및 지방산 에스테르류로서 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 등 지방산 알코올류로서 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정왁스 등 무기물질로서 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 등 중에서 선택된 1 종 또는 2 종을 선택하여 사용할 수 있다.

상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체 및 카르복시비닐중합체 등을 선택 사용할 수 있으며, 구체적으로 당류로서 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등을 선택 사용할 수 있고, 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 검류로서 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 등을 선택 사용할 수 있으며, 단백질류로서 젤라틴, 카제인, 및 제인 등을 선택 사용할 수 있고, 폴리비닐 유도체로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등을 선택 사용할 수 있으며, 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트) 공중합체 등을 선택하여 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌 유도체로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 등 을 선택 사용할 수 있으며, 카르복시비닐폴리머로서 카보머를 사용할 수 있다.

본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.

상술한 바와 같이 메트포르민 초산염은 다양한 형태의 경구 투여용 제제로서 활용이 가능하며 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자 연령, 성별, 몸무게, 국적, 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 처방의의 판단에 따라 분할 투여도 가능하다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.

실시예 1 : 메트포르민 초산염의 제조

메트포르민 염산염 2Kg (1 당량)과 수산화나트륨 483g(1 당량)을 메탄올 10 L에서 2시간 동안 실온 교반 후에 남아있는 고형물을 여과하고 남은 여액을 감압 농축하였다. 감압농축 후 생성된 고형물에 아세톤 15 L를 가하여 교반 후에, 불용물을 여과하고 여액을 감압 농축하여 1,230g의 메트포르민 유리염기를 얻었다. 메트포르민 유리염기를 아세톤 33 L에 용해 후에 초산 2.8 L (4당량)을 가하고 2시간동안 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 물과 아세톤에서 재결정하여 1,089g의 메트포르민 초산염 (득량수율 : 47.7%)을 얻었다.

실시예 2 : 메트포르민 초산염의 제조

10L 반응기에 물 5L, 메트포르민 염산염 2Kg(1 당량), 수산화나트륨 578g(1.2당량)을 넣고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 1시간 동안 초산 1L(1.45당량)를 가하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 결정을 아세톤-물(12 : 1) 혼합액으로 세척한 후, 아세톤으로 세척하고 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 1,112g(득량수율 : 48.7%)을 얻었다.

실시예 3 : 메트포르민 초산염의 제조

반응기에 메트포르민 염산염 1 Kg(1 당량), 물 2 L를 넣고, 초산 0.5L (1.45 당량)를 가한 후, 30℃에서 2시간 동안 교반하여 완전 용해하였다. 이 반응용액에 수산화나트륨 289.8g(1.2 당량) 수용액을 1시간 동안 소분 투여하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 601g (득량수율 : 52.7%)을 얻었다.

실시예 4 : 메트포르민 초산염의 제조

반응기에 메트포르민 염산염 20g(1 당량), 물 30mL를 넣고, 초산 10mL(1.45당량)를 가한 후, 30℃에서 2시간동안 교반하여 완전 용해하였다. 이 반응용액에 수산화나트륨 1.23g(1.5 당량)을 용해한 수용액을 투여하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 16.7g (득량수율 : 73.0%)을 얻었다.

실시예 5 : 메트포르민 초산염의 제조

반응기에 메트포르민 염산염 20.0g (1당량), 물 50 mL, 초산 나트륨 삼수화물 19.72g(1.2 당량)을 넣고 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척 하고 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 11.72g (득량수율 : 51.3%)을 얻었다.

실시예 6 : 메트포르민 초산염의 제조

20L 반응기에 물 0.4 L, 수산화나트륨 241.50g, 아세톤 9L, 메트포르민 염산염 1Kg을 반응액에 투입하고, 실온에서 2시간 40분 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고,

여과물을 아세톤으로 세척하였다. 여과액에 물 0.2 L와 초산 1 L를 가하고 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하여 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 1,056g(득량수율 : 92.4%)을 얻었다.

실시예 7 : 메트포르민 초산염의 제조

반응기에 메트포르민 유리염기 78g(1당량), 이소프로판올 234 mL, 물 234 mL, 초산 57 mL (1.65당량)를 넣고 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 이소프로판올로 세척하여 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 54.6g (득량수율 : 47.8%)을 얻었다.

실시예 8 : 메트포르민 초산염의 제조

메트포르민 염산염 20.00g (1 당량)과 수산화나트륨 4.84g(1 당량)을 에탄올 200mL에서 2시간 동안 실온 교반 후에 남아있는 고형물을 여과하고 남은 여액을 감압 농축하였다. 감압농축 후 생성된 고형물에 아세톤 300ml를 가하여 교반 후에, 불용물을 여과하고 여액을 감압 농축하여 12.0g의 메트포르민 염기를 얻었다. 유리염기에 아세톤 500mL와 빙초산 10mL(1.45당량)를 가하고 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 13.6g (득량수율 : 59.5%)을 얻었다.

실시예 9 : 메트포르민 초산염의 제조

반응기에 메트포르민 염산염 20g(1 당량), 물 50mL를 넣고, 빙초산 10mL(1.45당량)를 가한 후, 30℃에서 2시간동안 교반하여 완전 용해하였다. 이 반응용액에 수산화칼륨 10.2g(1.5 당량)을 용해한 수용액을 투여하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 60℃에서 건조하여 메트포르민 초산염 13.3g (득량수율 : 58.2%)을 얻었다.

실시예 10 : 메트포르민 초산염의 약제학적 조성물

다음 표 2에 나타낸 함량과 같이 메트포르민 초산염과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 경질 무수 규산을 넣고 혼합하여 16~17Mpa의 압력 조건으로 롤러컴팩팅하여 슬러그화 하였다. 이를 14호체 로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 타정하여 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 초산염이 500mg 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실시예 11 : 메트포르민 초산염의 약제학적 조성물

다음 표 2에 나타낸 함량과 같이 메트포르민 초산염과 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 미결정셀룰로오스 및 경질 무수 규산을 넣고 혼합하여 16~17Mpa의 압력 조건으로 롤러컴팩팅하여 슬러그화 하였다. 이를 14호체로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 타정하여 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 초산염이 500mg 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실시예 12 : 메트포르민 초산염의 약제학적 조성물

다음 표 2에 나타낸 함량과 같이 메트포르민 초산염과 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 글리세릴 디베헤네이트를 20호체로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35호체로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 후혼합 한 후, 타정하여 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 초산염이 750mg 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

비교예 1 : 메트포르민 염산염의 제조

메트포르민 유리염기 500mg을 아세톤 30 mL에 용해후에 농염산 280mL를 가하고 2시간동안 실온교반 하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척해주고 70℃에서 열풍건조하여 메트포르민 염산염 490mg (득량수율 : 76.4%)을 얻었다.

비교예 2 : 메트포르민 염산염의 약제학적 조성물

다음 표 2에 나타낸 함량과 같이 메트포르민 염산염과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 경질 무수 규산을 넣고 혼합하여 16~17Mpa의 압력 조건으로 롤러컴팩팅하여 슬러그화 하였다. 이를 14호체로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 타정하여 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 염산염이 500mg 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

비교예 3 : 메트포르민 염산염의 약제학적 조성물

다음 표 2에 나타낸 함량과 같이 메트포르민 염산염과 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 미결정셀룰로오스 및 경질 무수 규산을 넣고 혼합하여 16~17Mpa의 압력 조건으로 롤러컴팩팅하여 슬러그화 하였다. 이를 14호체로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후, 타정하여 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅층을 형성하여 메트포르민 염산염이 500mg 함유된 메트포르민 서방정 500mg을 제조하였다.

비교예 4 : 메트포르민 염산염의 약제학적 조성물

다음 표 2에 나타낸 함량과 같이 메트포르민 염산염과 폴리비닐피롤리돈, 히 드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 글리세릴 디베헤네이트를 20호체로 사과하여 혼합하고, 경질 무수 규산을 35 mesh 로 정립한 뒤 스테아린산 마그네슘과 함께 넣고 후혼합 한 후, 타정하여 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 염산염이 750mg 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.

실험예 1 : 메트포르민 초산염의 구조의 정성적 확인

상기 실시예 1 에 의하여 제조된 화학식 1의 메트포르민 초산염의 X-선 회절분광도, 핵자기 공명 분광 데이터, 적외선 분광 데이터 및 녹는점으로부터 본 발명에 따른 메트포르민 초산염은 비교예 1에 의해 제조된 화학식 4의 메트포르민 염산염과 상이한 결정형태와 구조를 갖는 것을 확인 하였다.

1) 분말 X-선 회절분석도 스펙트럼

도 1의 분말 X-선 회절분석도 스펙트럼에 나타난 메트포르민 초산염의 특징적인 피크(peak)를 하기 표3에 나타내었으며, 여기서 “2θ”는 회절각을, “d”는 결정면간의 거리를, “I/Iο”는 피이크의 상대 강도를 의미한다. 하기 분석은 Rigaku사 D/MAX-2200V X-ray Diffractometer(XRD)로 분석하였다. 도 1의 메트포르민 초산염과 도 2의 메트포르민 염산염을 비교하여 상이한 결정이 얻어졌음을 확인하였다.

2) 녹는점의 측정

상기 실시예 1 에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 초산염은 227.3 ~ 228.0℃의 녹는점을 가지며, 상기 비교예 1의 메트포르민 염산염은 222.8 ~ 224.0 ℃의 녹는점을 가진 것을 확인하였다.

3) 원소 분석 시험

상기 실시예 1에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 초산염을 원소분석(Elemental Analysis)한 결과, 실제 측정치와 1가염과 2가염의 이론치를 비교하여 초산이 1 당량 결합되어 있음을 확인하였다. 표 4에 나타난 결과에서 하기 분석은 C, H, N은 FISONS EA-1108 Elemental Analyzer에 의하고, O는 Thermo Finnigan FLASH EA-1112 Elemental Analyzer로 분석하였다.

4) 핵자기 공명 분광 데이터 (NMR)

상기 실시예1 에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 초산염의 핵자기공명(1H-NMR) 피크(도 3)와 상기 비교예 1의 메트포르민 염산염의 피크(도 4)를 확인해보면, 초산의 메틸기가 δ=1.885ppm에서 생성된 것을 확인할 수 있으므로, 메트포르민 유리염기에 초산이 결합된 것을 알 수 있었다.

5) 적외선 분광 데이터 (FT-IR)

상기 실시예 1 에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 초산염의 적외선 분광(FT-IR) 피크(도 5)와 상기 비교예 1의 메트포르민 염산염의 피크(도 6)를 확인해보면, 전체적으로 피크가 변하였으며 특히 초산의 카르보닐기가 1622cm-1 에서 생성된 것으로, 메트포르민 유리염기에 초산이 결합된 것을 확인하였다.

실험예 2 : 물에 대한 용해도 측정

상기 실시예 1에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 초산염과 현재까지 메트포르민의 약학 조성물의 활성 성분으로 이용되는 시판 메트포르민 염산염의 물에 대한 용해도를 비교하였다.

실험조건 및 방법은 다음과 같다.

1) 진탕항온수조에 물을 채우고 온도를 30℃ 설정하였다.

2) 100mL 삼각플라스크에 물 20mL을 채우고, 10g의 메트포르민 염산염과 메트포르민 초산염을 각각 넣었다.

3) 메트포르민 초산염과 메트포르민 염산염이 각각 들어 있는 삼각플라스크를 수조의 rack에 고정 시킨 후 온도 30℃, 진탕 속도는 분당 60회로 기기를 작동하였다.

4) 24시간 간격으로 샘플을 채취하여 여과 후 자외부 흡광광도계(λ=233nm)를 이용하여 정량하여 농도를 계산하였다.

위의 실험과정을 5일 동안 반복하여 얻은 30℃ 에서의 포화용해도 및 포화용해도에 이르는 속도는 표 5에 나타내었다.

표 5에서 나타난 결과 같이 5일 후 메트포르민 초산염과 메트포르민 염산염의 각각의 포화 용해도의 측정 결과, 포화 용해도가 각각 292.48 mg/mL, 534.61 mg/mL 로서 염산염의 용해도 보다 초산염의 용해도가 더욱 낮은 것을 알 수 있다. 상기의 표5와 같이 메트포르민 초산염은 메트포르민 염산염에 비해 포화 용해도가 낮을 뿐만 아니라 포화용해도에 이른 속도도 메트포르민 염산염에 비해 느리기 때문에 메트포르민의 서방형 정제의 제조 있어서 더 적은 고분자 부형제를 사용하여 목적하는 용출률을 달성할 수 있어 제형화에 유리하다는 장점을 가지고 있다.

실험예 3 : 흡습성 측정

상기 실시예 1에서 제조된 화학식 1의 메트포르민 초산염과 현재까지 메트포르민의 약학 조성물의 활성 성분으로 이용되는 시판 메트포르민 염산염의 흡습성을 비교하였다.

실험조건 및 방법은 다음과 같다.

1) 메트포르민 염산염 과 메트포르민 초산염을 각각 40℃ 에서 24시간 건조하여 항량이 되도록 하였다.

2) KH2PO4 포화용액(22g/100g)을 데시케이터 하단부에 채워 넣어 내부의 습도를 95% 로 맞추었으며, 데시케이터가 위치한 공간의 실내온도는 25℃를 유지시켰다.

3) 메트포르민 염산염과 메트포르민 초산염을 각각 100mg을 정밀하게 취하여 용기와 함께 무게를 측정하였다.

4) 메트포르민 염산염과 메트포르민 초산염을 용기와 함께 데시케이터 안에 넣고 24시간 간격으로 용기와 함께 꺼내어 무게를 측정하여 무게의 증가분만큼 수분을 흡수한 것으로 계산하였다.

위의 실험과정을 6일 간 반복하여 얻은 95%RH, 25℃에서의 흡습율은 다음 표 6과 같다.

상기의 표6와 같이 메트포르민 초산염은 수분 흡수율은 메트포르민 염산염에 비해 낮았다.

이는 메트포르민 염산염이 높은 흡습성으로 인해 운송 중에 수분을 흡수하여 입자끼리 압착이 되어 덩어리를 형성하는 것과 달리 운송 중에서 성상의 변화를 일으킬 가능성을 매우 낮출 수 있으며, 또한, 제품 생산을 위한 장시간의 타정 공정 등 약제학적 제조공정상에서도 서로 뭉치지 않고 우수한 흐름성을 나타낼 수 있다.

실험예 4: pKa 확인 시험 (Spectrographic anlysis)

상기 실시예 1에서 제조된 화학식 1의 이온화되는 메트포르민 초산염은 pH에 따라 산, 유리염기 또는 양쪽성 화합물로 작용하므로 각 적정 점에서 pH의 변화가 생기게 되므로, 계산된 pH 값과 실제 측정된 pH 값의 차이로부터 얻어진 pKa 값은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부도면 도 9과 같이 나타내었다.

실험예 5 : 메트포르민 초산염과 메트포르민 염산염의 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)

상기 실시예 10에 의하여 제조된 본 발명의 메트포르민 초산염 서방정과 비교예 2에 의하여 제조된 메트포르민 염산염 서방정을 사용하여 대한 약전 일반 시험법 중 용출 시험항에 패들법용출 특성을 측정하였으며, 그 결과를 첨부도면 도 10과 같이 나타내었다.

실험 결과, 활성 성분이 다른 것을 제외하고는 모두 동일한 제제 설계의 메트포르민 초산염 서방정과 메트포르민 염산염 서방정의 용출 특성을 비교해보면 메트포르민 초산염의 용해도의 차이에 의하여 더 낮고 지속적인 용출률을 나타내고 있다는 것을 확인 할 수 있다.

실험예 6 : 메트포르민 초산염과 메트포르민 염산염의 효력 비교 시험

1. 혈당강하 효과

본 시험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 실시예 1의 메트포르민 초산염과 시판 메트포르민 염산염을 실험동물에 투여하여 그 효과를 비교하기 위해 표 8과 같이 실시하였다.

혈당강하시험의 상세 결과는 표 9과 같다.

표 9에서 나타난 결과와 같이 투여후, 10시간 후 혈중 글루코오스 농도는 14.4 mmol/L 이다. 메트포르민 초산염을 투여한 군의 10시간 후 혈중 글루코오스의 농도는 6.9 mmol/L 로서 약 7.5 mmol/L이 감소하였다. 반면에 메트포르민 염산염을 투여한 군의 10시간 후 혈중 글루코오스의 농도는 9.4 mmol/L 로서 대조군의 혈중 글루코오스 농도보다는 떨어졌지만, 메트포르민 초산염의 혈중 글루코오스보다는 높았다. 즉, 메트포르민 초산염의 혈당 강하 효과가 메트포르민 염산염의 그것보다 더욱 뛰어난 것으로 확인되었다.

2. 식후 혈당 강하 시험

본 시험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 실시예 1의 메트포르민 초산염과 시판 메트포르민 염산염을 실험동물에 투여하여 그 효과를 비교하기 위해 표 10과 같이 실시하였다.

식후혈당강하시험의 상세 결과는 표 11과 같다.

<단위: mg/dl>

* G8과 현저히 상이한 것으로서, P<0.05

** G8과 현저히 상이한 것으로서, P<0.01

1) G8에 비하여 sucrose 투여 20분에 G3, G4, G6 및 G7에서 혈당 강하 효과를 관찰할 수 있었다.

2) 120분에서는 G3에서. 240분에는 G2 및 G3에서 혈당 강하효과를 관찰할 수 있었다.

3) Sucrose 투여 후 20 ~ 60분의 시간대에 시험물질 200, 400mg/kg 용량군에서 메트포르민 초산염이 메트포르민 염산염보다 높은 혈당 강하 효과를 나타낸 것을 확인할 수 있었다.

4) 상기 결과로 유추하여 볼 때 메트포르민 초산염의 식후 혈당 강하 효과가 메트포르민 염산염보다 뛰어난 것을 확인하였다.

상술한 바와 같이 본 발명에 따른 메트포르민 초산염은 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 혈당 강하 효과가 뛰어나며 특히 메트포르민 염산염의 단점이 식후 혈당 조절 능력이 약한데 비해 본 발명의 초산염은 식후 혈당 강하 효과가 월등히 뛰어나다. 또한 생산방법이 어렵거나, 혹독한 조건에서 생산되어야 하는 기존의 제조방법에 대해, 본 발명에서는 특별한 설비없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선하여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 신규염을 합성할 수 있도록 산업이용가능성을 높였다. 또한, 용해도가 메트포르민 염산염보다 낮기 때문에 급격한 방출에 의한 과도한 혈당 강하와 약물의 빠른 소실을 방지 할 수 있으므로 초산염은 염산염에 비하여 속방출성으로 또는 1일 24시간 서방형으로 제제화하여 균등한 혈중농도를 유지하기가 용이하다는 등 약학 조성물의 활성성분으로서 매우 유용하다.

도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 메트포르민 초산염의 XRD 측정 결과이다.

도 2는 비교예 1의 메트포르민 염산염의 XRD 측정 결과이다.

도 3는 본 발명에 따른 실시예 1의 메트포르민 초산염의 NMR 측정 결과이다.

도 4는 비교예 1의 메트포르민 염산염의 NMR 측정 결과이다.

도 5는 본 발명에 따른 실시예 1의 메트포르민 초산염의 IR　측정 결과이다.

도 6는 비교예 1의 메트포르민 염산염 IR 측정 결과이다.

도 7은 본 발명에 따른 실험예 2의 용해도 측정 결과이다.

도 8은 본 발명에 따른 실험예 3의 흡습성 측정 결과이다.

도 9은 본 발명에 따른 메트포르민 초산염의 pKa 측정 결과이다.

도 10은 본 발명에 따른 실시예 10의 메트포르민 초산염 서방정과 비교예 2에 의하여 제조된 메트포르민 염산염 서방정에 대한 용출 측정 결과이다.

Claims

하기 화학식 1의 구조를 갖는 메트포르민 초산염.

[화학식 1]
제 1항에 있어서, 무수물, 반수화물 또는 일수화물 상태인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염.
제 1항에 있어서, 1가염인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염.
제 1항에 있어서, 당뇨병을 치료 및 예방하기 위한 화학식 1의 메트포르민 초산염.
하기 화학식 4의 메트포르민 염산염과 무기염류를 반응시켜 메트포르민 유리염기를 생성한 후, 여과와 농축과정을 거쳐 생성된 무기염을 제거하고, 유기 용매 상에서 유기산인 초산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조 방법.

[화학식 4]

[화학식 1]
물 용매에서, 화학식 4의 메트포르민 염산염을 유기용매상에서 초산 및 무기염류와 반응시켜 특별한 정제과정 없이 하나의 반응기에서 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조방법.

[화학식 4]

[화학식 1]
제 5항 또는 제 6항에 있어서, 무기염류가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조방법.
제 5항 또는 제 6항에 있어서, 1 몰의 메트포르민 염산염과 반응하는 무기염류의 비율이 1 내지 2 몰비인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조방법.
제 5항에 있어서, 1몰의 메트포르민 유리염기와 반응하는 초산의 비율이 1 내지 2몰비인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조방법.
화학식 4의 메트포르민 염산염과 유기알칼리를 물에서 반응시키고, 무기염을 제거하지 않은 상태에서 유기산으로서 초산과 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조방법.

[화학식 4]

[화학식 1]
제 10항에 있어서, 유기알칼리가 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 초산나트륨 또는 초산나트륨 3수화물인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 메트포르민 초산염의 제조방법.
제 10항에 있어서, 1 몰의 메트포르민 염산염과 반응하는 유기알칼리의 비율이 1 내지 2 몰비인 것을 특징으로 하는 메트포르민 초산염의 제조방법.
제 5항, 제 6항 및 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기반응이 -10 내지 50℃ 온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 유기용매가 물 또는 메탄올, 에탄올, 이 소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 초산염을 유효성분으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고혈압, 고지혈증, 지방간, 관상동맥질환, 골다공증 또는 다낭성 난소증후군이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 치료 및 합병증 예방용 약제학적 조성물.

[화학식 1]
하기 화학식 1의 메트포르민 초산염을 유리염기로서 1일 1 내지 3회에 걸쳐 50 내지 3,000 mg을 경구 투여함으로써 2형 당뇨병 예방과 치료, 체중조절, 고지혈증 지질 저하, 지방간 치료, 관상동맥질환 치료, 다낭성 난소증후군 치료, P53 유전자가 결여된 암 치료, Atrogin-1 유전자의 발현에 따른 근육통, 근육세포 손상, 횡문근융해증의 예방 및 치료 또는 골다공증 치료에 효과를 나타낼 수 있는 약제학적 조성물.

[화학식 1]