KR20080068924A - 흡입용 분말 캡슐 천공용 니들 - Google Patents

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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 캡슐을 정밀 천공 또는 절단하도록 설계되어 분말상 의약, 약제학적 제형물 또는 혼합물을 최적 전달하기 위한 하나 이상의 특수하게 연마된 니들(6)을 가지며 이를 사용하여 캡슐이 최소한의 수고로 천공 또는 절단 개방되는 분말 흡입기에 관한 것이다.
분말 흡입기, 니들, 첨예화 니들 선단부, 의약 조성물.

Description

흡입용 분말 캡슐 천공용 니들 {Needle for puncturing powder capsules for inhalation}
본 발명은 캡슐을 정밀 천공 또는 절단하여 분말상 의약 조성물, 의약 제형 또는 의약 혼합물을 최적 전달하기 위한 하나 이상의 특수하게 첨예화(sharpening) 니들을 갖는 분말 흡입기에 관한 것이다.
분말 흡입기는 선행기술로부터 공지되어 있다. 예를 들면, EP 0 703 800 B1 또는 EP 0 911 047 A1에, 디쉬형 하부 및 동일하게 디쉬형인 커버로 이루어진 분말 흡입기가 기술되어 있다. 캡슐 홀더 속에 캡슐을 배치한 후, 환자가 작동기를 프레싱할 수 있는데, 당해 작동기는 정지 상태로부터 이동 가능하고, 이에 의해, 캡슐 홀더 내로 프레싱될 수 있는 니들(들)과 협력한다. 상기 캡슐을 니들(들)로 천공하여 약물을 방출시킨다.
기타 흡입기는 브랜드명 SpinhalerR, RotahalerR, AerolizerR, FlowcapsR, TurbospinR, AIR DPIR, OrbitalR, DirecthalerR로 공지되어 있고/있거나 DE 33 45 722, EP 0 591 136, DE 43 18 455, WO 91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666085, EP 869079, US 3991761, W0 99/45987, WO 200051672 및 문헌[참조: Bell, J. Pharm. Sci. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969)]에 기술되어 있다.
의약에서, 니들은 진단(생체검사), 치료(주사) 또는 흡입기에 사용되는 캡슐의 천공 또는 절단 개방을 위한 온갖 종류의 용도로 공지되어 있다.
캡슐을 천공하거나 절단 개방하는 경우, 사람 또는 동물의 피부를 천공하는 것과는 상반되게, 구멍을 크고 정밀하게 천공하는 것이 항상 특히 중요한데, 그 이유는 캡슐로부터의 분말을 가능한 한 완전히 방출하기 위해서이다.
정밀한 천공 구멍 또는 절단은 뭉툭한 니들을 사용하여 수득할 수 없으며, 경험상 뭉툭한 니들은 톱니 모양으로 자국을 내어 캡슐을 손상시킬 뿐이다. 따라서, 분말을 전달할 수 없으므로 의약, 의약 제형물 또는 의약 혼합물을 전달할 수 없다.
상기 니들은 또한 캡슐을 정밀하게 천공하거나 절단 개방하도록 특수하게 첨예화되어, 분말이 후속적으로 가능한 한 완전하게 방출되도록 보장해야 한다.
독일 표준 DIN 13097은 경질 및 반경질 물질로부터 주사 및 주입용 의학 캐뉼라를 첨예화한 유형에 대한 기본 원칙을 포함한다. 이러한 첨예화 유형은 단순한 다면(faceted) 첨예화 및 요철 바닥형(relief-ground) 첨예화이다. 또한, 멸균 1회용 주사 캐뉼라용 유럽 표준 EN ISO 7864가 있다.
분말 흡입기에 사용하기 위한 의약 캡슐을 천공하기 위한 특수 니들은, 예를 들면, 독일 실용신안 DE 20 2004 005 618로부터 공지되어 있다. 이들은 하나의 턱진 기본 선단부(point)와 특정한 첨예화 각도의 2개의 다면 선단부를 갖는 비중공형(solid) 물질 니들이다.
캡슐의 과제는, 환자가 활성 물질을 함유하는 전체 흡입성 제형물을 흡입하기 전에 상기 제형물을 화학적 또는 물리적 변화로부터 보호하는 것이다.
상기 캡슐은 일반적으로 투 파트(two part), 즉 캡슐 바디(바디) 및 캡슐 캡(캡)으로 이루어지며, 이는 거시적으로 함께 맞춰진다. 그러나, 멀티 파트 캡슐도 공지되어 있다.
상기 캡슐 재료는 젤라틴, 특히 경질 젤라틴이다. 특정한 용도의 경우, 용이하게 소화되는 수용성 플라스틱이 경구 경로로 투여시 위장관의 특정 부분에서 활성 물질을 방출하는 인체용 캡슐 재료로서 사용된다.
다음을 상이한 캡슐 재료의 예들이다.
EP 0460921은 키토산 및 전분, 시리얼 분말, 올리고당, 메타크릴산 메틸 아크릴레이트, 메타크릴산 에틸 아크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트, 석시네이트 또는 프탈레이트를 기술한다. 상기 캡슐 재료는 내용물이 오직 대장에서 방출됨을 특징으로 한다.
GB 93828은 치료 및 진단용으로 사용되는 방사선 활성 물질에 대한 캡슐을 기술한다. 상기 캡슐은 수용성 젤라틴, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐알콜 또는 수용성 무독성 열가소성 물질로 이루어진다.
WO 00/07572는 비소화성(non-digestible) 플라스틱으로 이루어진 흡입기용 캡슐을 기술한다.
본 발명의 목적은 분말 흡입기에 사용되는 캡슐로부터 소정량의 의약 조성물, 의약 제형물 또는 혼합물이 방출되도록 캡슐을 정확하게 천공하거나 절단 개방하기 위해 특수하게 첨예화된 니들(들)을 갖는 분말 흡입기를 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구의 범위 청구항 제1항에 따르는 분말 흡입기로 달성된다. 유리한 추가 양태가 종속항의 주제이다.
본 발명의 목적은 또한, 특수하게 첨예화된 형상에 의해, 분말 흡입기에서 캡슐을 정밀하게 천공하거나 절단 개방함으로써 의약 조성물, 의약 제형물 또는 의약 혼합물의 개선된 방출을 보장하고 환자편에 요구되는 수고를 감소시키는 니들을 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구의 범위 청구항 제14항에 따르는 니들에 의해 달성된다. 유리한 추가 특징이 이의 종속항의 주제이다.
위에서 언급한 바와 같이, 무수한 니들 및 무수한 첨예화 형태가 선행 기술로부터 공지되어 있다.
본 발명에 선행 기술을 적용함으로써 영향을 받는 한 가지 기본적인 조건은 캡슐에 약제학적 제형을 충전시키는 것이다.
또 다른 기본 조건은 천공되거나 절단 개방되는 캡슐의 치수 및 벽 두께이며, 이 경우, 특히 상기 캡슐의 얇은 벽 두께이다. 상기 캡슐이 표준 상업적 흡입기에서 사용하기에 적합해야 하기 때문에 상기 조건은 필수적이다. 이는 환자편에서 커다란 수고 없이 천공하거나 절단 개방할 수 있어야 한다.
본 발명은 바람직하게는 분말상 의약 조성물 및 투-파트 캡슐의 흡입용 흡입기를 포함하는 세트에 관한 것이며, 상기 흡입기는 a) 외부벽에 2개의 대향하는 윈도우(2)를 포함하며 개구의 엣지에 접합 핀(articulation pin)(3)을 갖는 제1 경첩 부재를 포함하는, 상부에서 개방되는 컵 형상 저부(1); b) 저부(1)의 개구를 덮고 제2 경첩 부재를 포함하며 스크린(10)을 갖는 스크린 홀더(11)을 수반하는 플레이트(9); c) 하부와 대면하는 플레이트(9) 면 상의 플레이트 평면에 수직으로 형성되는, 캡슐을 수용하기 위해 하강할 수 있는 캡슐 홀더(4)(이의 상부에는 스프링에 대한 이동성 계수기인 헤드가 제공되고, 상기 헤드에는 하나 이상의 첨예화된 핀이 제공된다); d) 마우스 튜브 및 임의의 그립핑 에이드(17) 및 제3 경첩 부재를 갖는 마우쓰피스(12); 및 e) 제4 경첩 부재를 포함하는 커버(13)를 포함하며, 하부의 제1 경첩 부재, 플레이트의 제2 경첩 부재, 상부의 제3 경첩 부재 및 커버의 제4 경첩 부재가 함께 합쳐 있음을 특징으로 한다. 또한, 상기 흡입기는 커버(13)를 개방하는 작용을 하는 작동 부재(7)를 가지며, 커버(13) 상의 밀폐 부재(14)는 작동 부재(7)가 추가로 전진하여 커버(13)를 벗김에 따라 슬라이딩 표면으로서 작용하는 오목부(8)의 경사진 측벽(15)(이는 임의로 나선상 홈이 패인 표면(16)을 갖는다)과 접촉한다. 상기 니들(들)의 가이딩은 2개의 측면으로 탑재된 가이드 암(guide arm; 18)에 의해 필수적으로 작동한다. 상기 가이드 암은 또한 작동 부재(7)를 예비장력하에 유지시키는 과제를 갖는다. 이러한 목적으로, 상기 가이드 암(18)을 본체로부터 떨어진 단부에 제공하며, 이는 작동 부재(7)의 정지 상태에서 캡슐 홀더(4)의 가이드 슬리브 상에 인접하는 다수의 단부 스탑을 갖는다. 상기 가이드 슬리브는 캡슐 홀더(4)의 외부에 배치된다. 니들(들)(6)에 평행한 축 방향으로 연장하는 나선상 스프링(5)이 가이드 암(18) 사이에 배열되는 한편, 상기 나선상 스프링(5)이 가이드 암(18)의 길이에 맞춰져서, 작동 부재(7)가 또한 정지 상태에서 예비장력하에 있는다. 이러한 종류의 흡입기는 도 1에 도시되어 있다.
상기 캡슐에는 임의로 담체 물질을 추가로 함유하는 흡입성 의약 조성물, 의약 제형물 또는 의약 혼합물이 충전된다.
후술되는 화합물들은 본 발명에 따르는 장치에서 단독으로 사용되거나 배합되어 사용된다. 하기 열거된 화합물들에서, W는 약리학적 활성 물질이며, (예를 들면) 베타흥분제, 항콜린제, 부신피질호르몬, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민-효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제로부터 선택된다. 또한, W의 2종 또는 3종의 배합물이 본 발명에 따르는 장치에서 배합되거나 사용될 수 있다. 언급된 W의 배합은, 예를 들면, 다음을 포함한다:
- W는 베타흥분제와 항콜린제, 부신피질호르몬, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와의 배합물을 나타낸다;
- W는 항콜린제와 베타흥분제, 부신피질호르몬, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와의 배합물을 나타낸다;
- W는 부신피질호르몬과 PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와의 배합물을 나타낸다;
- W는 PDE4-억제제와 EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와의 배합물을 나타낸다;
- W는 EGFR-억제제와 LTD4-길항제와의 배합물을 나타낸다.
베타흥분제의 예는 바람직하게는 알부테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 및 하기 화합물들로부터 선택된 화합물들을 포함한다:
3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드;
5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론;
1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올
1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올;
1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올;
1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올;
1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올;
1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올;
5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온;
1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산 에틸에스테르)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산;
8-{2-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올;
2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-벤즈알데히드;
N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드;
8-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온;
8-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온;
5-[2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
[3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아;
4-(2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀;
3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드;
3-(3-{7-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드;
4-(2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀;
N-아다만탄-2-일-2-(3-{2-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드.
상기 베타흥분제의 예는 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태이거나 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물 형태일 수 있다. 본 발명에 따라, 상기 베타흥분제의 산부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
사용되는 항콜린제는 티오트로퓸 염, 바람직하게는 이의 브로마이드 염, 옥시트로퓸 염, 바람직하게는 이의 브로마이드 염, 플루트로퓸 염, 바람직하게는 이의 브로마이드 염, 이프라트로퓸 염, 바람직하게는 이의 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 이의 브로마이드 염, 트로퓸 염, 바람직하게는 이의 클로라이드 염, 톨테도딘으로부터 선택된 화합물이 바람직하다. 상술한 염에서, 양이온이 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 상술한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄-설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트을 함유하지만, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 대이온으로서 바람직하다. 이들 염 중에서, 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 항콜린제는 화합물 AC-1의 염들 및 임의로 이들의 라세메이트, 에난티오머 또는 수화물로부터 선택된다.
Figure 112008042523648-PCT00001
위의 화학식에서, X-는 1가 음전하를 갖는 음이온을 나타내며, 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 음이온, 바람직하게는 1가 음전하를 갖는 음이온, 특히 바람직하게는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택된 음이온, 특히 바람직하게는 브로마이드이다. 하기 화합물 AC-1-엔의 에난티오머를 함유하는 의약 배합물이 특히 중요하다.
Figure 112008042523648-PCT00002
위의 화학식에서, X-는 위에서 정의한 바와 같다. 기타 바람직한 항콜린제는 화합물 AC-2의 염들로부터 선택된다.
Figure 112008042523648-PCT00003
위의 화학식에서, R은 에틸 또는 에틸이고, X-는 위에서 정의한 바와 같다. 또 다른 양태에서, 화합물 AC-2의 화합물은 또한 유리 염기인 화합물 AC-2-염기의 형태로 존재한다.
Figure 112008042523648-PCT00004
기타 특정 화합물은 다음과 같다:
트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드;
스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드;
스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드;
트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드;
트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드;
스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드;
트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드;
스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드;
트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드;
스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드;
트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드;
사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드;
사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드;
사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드;
사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드;
사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드;
트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드;
스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드;
트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드;
스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드;
트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드;
트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드; 및
스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드.
상술한 화합물들은 본 발명의 범위 내의 염으로서 사용될 수도 있으며, 메토브로마이드 대신, 메토-X 염(여기서, X는 X-에 대해 위에서 정의한 바와 같다)이 사용될 수 있다.
부신피질호르몬으로서, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 부틱소코르테, 사이클소나이드, 데플라자코르테, 덱사메타손, 에티프레드놀, 플루니솔라이드, 플루티카손, 로테프레드놀, 모메타손, 프레드니소론, 프레드니손, 로플레포나이드, 트리암시놀론, RPR-106541, NS-126, ST-26 및 하기 화합물들로부터 선택된 화합물을 사용하는 것이 바람직하다:
(S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트;
(S)-(2-옥소-테트라하이드로푸란-3S-일)6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트; 및
시아노메틸 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2.2.3.3-테트라메틸사이클로-프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카복실레이트.
상기 바람직한 부신피질호르몬의 예는 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태이거나 임의로 이들의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물의 형태일 수 있다. 스테로이드에 대한 모든 언급은 존재할 수 있는 이들의 모든 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 모든 언급을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코니네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용될 수 있는 PDE4-억제제는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스테, 아리플로(실로밀라스트), 토피미라스테, 푸마펜트린, 리리밀라스테, 아로필린, 아티조람, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 및 하기 화합물들로부터 선택된 화합물들이 바람직하다:
N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드;
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드;
(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈;
3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈;
시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카본산];
2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-온;
시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-ol];
(R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트;
(S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트;
9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-a]피리딘; 및
9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸[4,3-a]피리딘.
상기 바람직한 PDE4-억제제의 예는 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태이거나 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 PDE4-억제제의 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로-벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
사용될 수 있는 LTD4-길항제는 몬텔루카스테, 프란푸카스테, 자피르루카스테, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 및 하기 화합물들로부터 선택된 화합물들이 바람직하다:
1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)-메틸사이클로프로판-아세트산;
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판 아세트산; 및
[2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산.
상기 바람직한 LTD4-길항제의 예는 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태이거나 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 LTD4-길항제의 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로-벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상술한 LTD4-길항제가 임의로 형성될 수 있는 염 또는 유도체란, 예를 들면, 알칼리 금속염(즉, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리토금속염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용될 수 있는 바람직한 EGFR-억제제는 세툭시마브, 트라스투즈마브, ABX-EGF, Mab ICR-62 및 하기 화합물들로부터 선택된 화합물들이 바람직하다:
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린;
4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린;
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시- 퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 및
4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린.
상기 바람직한 EGFR-억제제의 예는 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태이거나, 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따라, EGFR-억제제의 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로-시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로-벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
사용되는 도파민 길항제는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프람펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구라이드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물들이 바람직하며, 이들은 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태이거나 임의로 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따라, 도파민 길항제의 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로-시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로-벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
사용될 수 있는 H1-항히스타민제는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니르민, 페니라민, 독실아민, 클로르페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물들이 바람직하며, 이들은 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태이거나 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따라, H1-항히스타민제의 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말리에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로-시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로-벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 흡입성 거대분자들이 EP 1 003 478에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 에르고트 알칼로이드 유도체, 트립탄, CGRP-길항제, 포스포디에스테라제-V-억제제의 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 이들은 임의로 라세메이트, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 형태이며, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태이다.
에르고트 알칼로이드의 유도체로서, 디하이드로에르고타민 및 에르고타민이 있다.
상기 니들은 당업자에게 공지된 임의의 재료로 이루어질 수 있다. 특히, 내충격성 플라스틱, 예를 들면, POM(폴리옥시메틸렌 또는 폴리포름알데히드), ABS(아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 공중합체), PEEK(폴리에테르에테르케톤), 또는 약제학적으로 허용되는 스테인레스 스틸, 예를 들면, 재료 번호가 1.4301인 조성 X5CrNi18-10의 스테인레스 스틸로 이루어질 수 있다. 이들 대신 V2A 계열의 기타 A2 Cr-Ni 스틸, 예를 들면, 재료 번호 1.4567 또는 1.4541 뿐만 아니라 V4A 계열의 A4 Cr-Ni-Mo 스틸, 예를 들면, 재료 번호 1.4404, 1.4401 또는 1.4435가 사용될 수 있다.
상기 니들은 비중공형 니들 또는 중공형 니들(캐뉼라)일 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입기에서 니들(들)의 첨예화 선단부는 비중공형 니들 또는 중공형 니들 상에서, 첨부된 도면에 도시한 바와 같이, 일명 삼각형 선단부일 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입기에서 니들(들)의 첨예화 선단부는 비중공형 니들 또는 중공형 니들 상에서, 의약 캐뉼라에 관한 2002년 9월의 독일 표준 DIN 13097로부터 원칙적으로 공지된 바와 같이, 일명 요철 바닥형 선단부일 수 있다.
본 발명에 따르는 흡입기에서 니들(들)의 첨예화 선단부는 중공형 니들 상에서, 의약 캐뉼라에 관한 2002년 9월의 독일 표준 DIN 13097로부터 원칙적으로 공지된 바와 같이, 일명 다면 선단부일 수 있다.
다음 조건은 모든 니들에 적용된다: 니들 직경은 바람직하게는 1.00 내지 2.00mm이고, 선단부 길이는 매우 길거나, 길거나, 중간 길이이거나, 짧다. 상기 선단부 길이는 예를 들면 다음과 같다: 짧은 선단부 = 0.5 내지 3mm, 중간 선단부 = 4 내지 7mm; 긴 선단부 8 내지 11mm, 매우 긴 선단부 = 12 내지 15mm.
본 발명에 따르는 흡입기는 의약 조성물, 의약 제형물 또는 의약 혼합물 흡입용인 흡입기에 내장된 캡슐을 천공 또는 절단 개방, 바람직하게는 천공하기 위한 하나 이상의 니들, 바람직하게는 2개의 니들을 함유하며, 2개의 니들은 각각 삼각형 또는 요철 바닥형 선단부를 갖는 비중공형 또는 중공형 니들의 형태를 취하거나 다면 선단부를 갖는 중공형 니들의 형태를 취할 수 있다. 이의 예시양태는 도 2에 도시하였다.
비중공형 니들 형태이고 가장 바람직하게는 비소화성 플라스틱 캡슐을 천공하는 데 사용되는 2개의 삼각형 니들을 사용하는 것이 바람직하다. 삼각형 니들 및 요철 바닥형의 조합을 사용하는 것이 특히 가장 바람직하다.
하기 실시예들은 캡슐 내의 구멍 크기, 천공 선단부의 정밀도 및 전달되는 투여량 사이의 명확한 상관관계를 보여준다. 용어 "전달된 투여량"은 또한 "전달된 투여량"으로서 당업계에 공지되어 있으며 약전에 따라 투여물 수집 튜브에서 측정되는 방출된 활성 물질의 양을 지칭한다.
상세하게는, 전달된 투여량은 충전된 캡슐의 질량을 측정하고 내용물을 문헌에 따라 투여 튜브 속으로 방출함으로써 측정한다[참조: Pharm. Eur., 4th edition (2002) p.554 ff.(또는 미국 USP)]. 이어서, 충전된 캡슐 질량을 방출된 캡슐 질량과 비교 측정하기 위해 질량 차이를 계량한다.
전달된 투여량에 반해, 용어 "전달된 질량"은 분말, 즉 전달된 제형화 물질을 포함하는 분말의 총량을 나타낸다. 전달된 질량은 충전된 캡슐을 비워진 캡슐과 비교 계량하여 중량 차이를 계산함으로써 측정한다.
도 3은 상이한 니들을 사용하여 관찰될 수 있는 천공의 기하학적 형태를 도시한다.
천공 위치는 자이스(Zeiss) 현미경 모델 악시오플란(Axioplan)으로 조사한 다음, 상표면 DP10에 의해 공지된 올림푸스 카메라로 찍는다. 이미지와 구멍은 SIS 분석 소프트웨어 버젼 3.0을 사용하여 분석한다.
도 4는 전달된 투여량과 요철 바닥형 니들(비중공형 니들)로 천공된 캡슐 표면 사이의 상관관계를 나타낸다. 두 가지 상이한 유형의 니들이 시험되었다(형태 1 및 형태 2).
도 5는 다면 니들(비중공형 니들)로 천공된 캡슐 표면과 전달된 투여량 사이 의 상관관계를 나타낸다. 도시된 라인은 최소오차제곱법에 의해 측정된 트렌드이다.
상이한 유형의 선단부를 비교한다:
각각 10개의 캡슐을 갖는 4개의 장치상에서 측정하며, 제1 실시 실험에서 각각의 장치에서 10개의 캡슐을 비웠다. 전달된 질량(%)은 충전 질량에 대해 충전된 캡슐 질량에서 빈 캡슐 질량을 뺀 질량 변화의 % 비율이다.
전달된 질량(%) = 100*(충전된 캡슐 질량-빈 캡슐 질량)/충전 질량
Figure 112008042523648-PCT00005
삼각형 니들의 이점은 전달 질량이 높고 표준 편차가 작다는 점에서 명백하다.
상기 시험 결과는 캡슐의 정밀한 천공 또는 정밀한 절단 개방을 보장하는 특수한 형태의 니들 선단부를 사용하면 캡슐 재료의 전달이 증가됨을 보여준다. 모든 실험에서 캡슐 충전 재료로서 락토즈가 사용된다. 젤라틴 캡슐 및 플라스틱 캡슐이 캡슐로서 시험되었다.

Claims (22)

  1. 캡슐로부터 분말상 의약 조성물, 의약 제형물 또는 의약 혼합물을 흡입하기 위한 흡입기로서, 캡슐이 하나 이상의 니들로 천공 또는 절단 개방되고 니들이 삼각형 선단부 또는 요철 바닥형(relief-ground) 선단부를 갖는 비중공형(solid) 니들 또는 중공형 니들이거나 다면(faceted) 선단부를 갖는 중공형 니들임을 특징으로 하는 흡입기.
  2. 제1항에 있어서, 니들 직경이 1.00 내지 2.00mm임을 특징으로 하는 흡입기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 니들 선단부가 매우 길거나, 길거나, 중간 길이이거나, 짧음을 특징으로 하는 흡입기.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 니들 재료가 내충격성 플라스틱이거나 약제학적으로 허용되는 스테인레스 스틸임을 특징으로 하는 흡입기.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각 비중공형 니들 형태인 삼각형 니들과 요철 바닥형 니들의 니들 조합이 사용됨을 특징으로 하는 흡입기.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 비중공형 니들 형태인 2개의 삼각형 니들이 사용됨을 특징으로 하는 흡입기.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 캡슐이 플라스틱 캡슐임을 특징으로 하는 흡입기.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 니들(들)이 비소화성(non-digestible) 플라스틱으로 제조된 캡슐을 천공 또는 절단 개방하는 데 사용됨을 특징으로 하는 흡입기.
  9. 저부(1); 저부(1)에 래칭(latching)되어 저부(1)를 밀폐시킬 수 있는 플레이트(9), 및 캡슐을 수용하기 위해 저부(1)로 하강할 수 있는 캡슐 홀더(4); 플레이트(9)에 래칭될 수 있는 마우쓰피스(12); 밀폐된 상태에서 마우쓰피스(12)를 덮고 밀폐 부재(14)에 의해 래칭되는 커버(13); 및 정지 상태로부터 이동함으로써 캡슐 홀더(4) 속으로 프레싱될 수 있는 하나 이상의 니들(6)과 협력할 수 있는 작동 부재(7)를 포함하며 상기 저부(1), 플레이트(9), 마우쓰피스(12) 및 커버(13)가 단일 접합부에 의해 서로 접합되는, 캡슐로부터 분말상 의약 조성물을 흡입하기 위한 흡입기로서,
    상기 니들(6)이 삼각형 선단부 또는 요철 바닥형 선단부를 갖는 비중공형 또는 중공형 니들 또는 다면 선단부를 갖는 중공형 니들임을 특징으로 하는 흡입기.
  10. 제9항에 있어서, 니들 직경이 1.00 내지 2.00mm임을 특징으로 하는 흡입기.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 니들 선단부가 매우 길거나, 길거나, 중간 길이이거나, 짧음을 특징으로 하는 흡입기.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 니들 재료가 내충격성 플라스틱이거나 약제학적으로 허용되는 스테인레스 스틸임을 특징으로 하는 흡입기.
  13. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 니들 조합이 2개의 니들로 이루어지고 이들 니들이 각각 비중공형 니들 형태인 삼각형 니들과 요철 바닥형 니들의 형태임을 특징으로 하는 흡입기.
  14. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 비중공형 니들 형태인 2개의 삼각형 니들이 사용됨을 특징으로 하는 흡입기.
  15. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 니들(들)이 비소화성 플라스틱으로 제조된 캡슐을 천공 또는 절단 개방하는 데 사용됨을 특징으로 하는 흡입기.
  16. 의약 조성물, 의약 제형물 또는 의약 혼합물을 방출하기 위해 분말 흡입기에 서 캡슐을 천공 또는 절단 개방하기 위한 니들로서, 삼각형 선단부 또는 요철 바닥형 선단부를 갖는 비중공형 또는 중공형 니들 또는 다면 선단부를 가짐을 특징으로 하는 니들.
  17. 제16항에 있어서, 직경이 1.00 내지 2.00mm임을 특징으로 하는 니들.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 니들 선단부가 매우 길거나, 길거나, 중간 길이이거나, 짧음을 특징으로 하는 니들.
  19. 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 내충격성 플라스틱이거나 약제학적으로 허용되는 스테인레스 스틸로 제조됨을 특징으로 하는 니들.
  20. 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 분말 흡입기에서 비소화성 플라스틱 캡슐을 천공하는 데 사용됨을 특징으로 하는 니들.
  21. 항콜린제, 베타-흥분제, 스테로이드, PDE-IV 억제제, LTD4-길항제, EGFR-키나제 억제제, 항알러지제, 에르고트 알칼로이드 유도체, 트립판, CGRP-길항제 및/또는 포스포디에스테라제-V 억제제인 의약의 조성물, 제형물 또는 혼합물을 흡입하기 위한 흡입기에 내장된 캡슐을 천공 또는 절단 개방하기 위한, 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 니들의 용도.
  22. 의약 조성물, 의약 제형물 또는 의약 혼합물을 흡입하기 위한 흡입기에 내장된 캡슐을 천공 또는 절단 개방하기 위한, 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 니들의 용도로서, 상기 천공 또는 절단 개방이 2개 이상의 니들로 수행되고, 각각의 경우, 상기 니들이 가능하게는 삼각형 선단부 또는 요철 바닥형 선단부를 갖는 비중공형 또는 중공형 니들 또는 다면 선단부를 갖는 중공형 니들인, 니들의 용도.
KR1020087014475A 2005-11-15 2006-11-10 흡입용 분말 캡슐 천공용 니들 KR20080068924A (ko)

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