BRPI0618655A2 - inalador para inalação de medicamentos, formulações de medicamentos ou misturas de medicamentos em pó de cápsulas, agulha para furar ou cortar cápsulas de pó para a inalação e uso da mesma - Google Patents
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Abstract
INALADOR PARA INALAçãO DE MEDICAMENTOS, FORMULAçõES DE MEDICAMENTOS OU MISTURAS DE MEDICAMENTOS EM Pó DE CáPSULAS, AGULHA PARA FURAR OU CORTAR CáPSULAS DE Pó PARA A INALAçãO E USO DA MESMA. A presente invenção refere-se a um inalador de pó com pelo menos uma agulha (6) de lapidação especial para garantir um furar ou cortar preciso de cápsulas e com isso uma ejeção otimizada de medicamentos, formulações de medicamentos ou misturas de medicamentos em pó e um dispêndio de trabalho pequeno ao furar ou cortar a cápsula.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INALADOR PARA INALAÇÃO DE MEDICAMENTOS, FORMULAÇÕES DE MEDICAMEN- TOS OU MISTURAS DE MEDICAMENTOS EM PÓ DE CÁPSULAS, AGULHA PARA FURAR OU CORTAR CÁPSULAS DE PÓ PARA A INALAÇÃO E USO DA MESMA".
A presente invenção refere-se a um inalador de pó com pelo menos uma agulha especialmente lapidada para garantir um furo ou um cor- te preciso em cápsulas, e por conseguinte, uma retirada otimizada de medi- camentos, formulações de medicamentos ou misturas de medicamentos em pó.
Inaladores de pó são conhecidos do estado da técnica. Por e- xemplo, das patentes EP O 703 800 B1 ou EP 0 911 047 A1 que revelam um inalador de pó que consiste de uma parte inferior em forma de tina e uma tampa também em forma de tina. Depois da colocação da cápsula na fixação da cápsula, o paciente pode pressionar um elemento de manipulação que a partir de uma posição em repouso pode ser colocado em movimentação, coperando com pelo menos uma agulha que pode ser empurrada para den- tro da fixação da cápsula. Com a ajuda da agulha ou das agulhas a cápsula é furada e o medicamento é liberado.
Outros inaladores são conhecidos sob o nome das marcas Spi- nhaler®, Rotahaler®, Aerolizer®, Flowcaps®, Turbospin®, AIR DPI®, Orbital®, Directhaler® e/ou descritos nas patentes DE 33 45 722, EP 0 591 136, DE 43 18 455, WO 91/02558, FR-A-2 146 202, US-A-4 069 819, EP 666 085, EP 869 079, US 3 991 761, WO 99/45987, WO 2005/1672, Bell, J. Pharm. Sei. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969).
Na medicina são conhecidas agulhas para as mais diversas possibilidades de aplicação, seja para o diagnóstico (biopsias), para a tera- pia (injeções) ou também para furar ou cortar cápsulas que são usadas em inaladores.
Especialmente importante para furar ou cortar a cápsula - ao contrário da perfuração de pele humana ou animal - é sempre a geração de um ponto de furo preciso e grande a fim de se conseguir uma retirada mais completa possível do pó da cápsula.
Um ponto de furo ou de incisão preciso não pode ser gerado por uma agulha embotada, uma vez que esta de acordo com as experiências apenas abaúla ou danifica a cápsula. Dessa forma não seria possível uma retirada completa do pó e, por conseguinte, do medicamento, da formulação do medicamento ou da mistura do medicamento.
Além disso, a agulha precisa possuir uma lapidação especial, a fim de furar ou cortar uma cápsula precisamente para depois garantir a reti- rada mais completa possível do pó.
A norma alemã DIN 13097 contém determinações referente tipos de lapidação para cânulas medicinais para a injeção e transfusão de materi- ais rígidas e semi-rígidas. Estes tipos de lapidação são a lapidação simples, a lapidação de facetas e a lapidação traseira. Existe também a norma euro- péia EN ISO 7864 para as cânulas de injeção descartáveis esterilizadas.
Do modelo de utilidade alemão DE 20 2004 005 618 são conhe- cidas, por exemplo, agulhas especiais para perfurar cápsulas de medica- mentos para o uso em inaladores de pó. No caso trata-se de agulhas de ma- terial maciço com uma lapidação básica diagonal e duas lapidações de face- ta dianteiras com ângulos de lapidação especialmente definidos.
A cápsula tem a tarefa de proteger toda a formulação de inala- ção que contém a substância ativa, contra alterações químicas e físicas an- tes que um paciente inale a formulação.
Via de regra, a cápsula consiste de duas partes, um corpo de cápsula (corpo) e uma tampa de cápsula (tampa) que são encaixados um no outro como um telescópio. Mas também são conhecidas cápsulas de várias partes.
O material de cápsula é uma gelatina, particularmente uma gela- tina dura. Para algumas aplicações especiais são usados como material de cápsula, também para o homem, materiais sintéticos solúveis em água, bem digeríveis, a fim de liberar a substância ativa em determinados compartimen- tos do trato gastrointestinal em caso de administração oral.
A seguir são listados exemplos para diversos materiais para cápsulas: EP 046 09 21 descreve cápsulas de quitosana e amido, pó de ce- reais, oligossacarídeos, metilacrilato de ácido metacrílico, etilacrilato de áci- do metacrílico, acetato de celulose de hidroxipropilmetila, de succinato de hidroxipropilmetil ou ftalato de hidroxipropilmetila. O material de cápsula des- taca-se pelo fato de que o conteúdo somente é liberado no intestino grosso.
A patente GB 938828 revela cápsulas para substâncias radioati- vas para o uso terapêutico ou diagnóstico. As cápsulas consistem de gelati- na solúvel em água, metilcelulose, álcol de polivinila ou termoplásticos solú- veis em água não tóxicos.
A patente WO 2000/07572 revela cápsulas para inaladores con- sistindo em um material sintético não digerível.
A presente invenção tem a tarefa de fornecer um inalador de pó com pelo menos uma agulha que apresenta uma lapidação especial para o furar ou cortar preciso de uma cápsula, a fim de expelir uma quantidade de- finida de um medicamento, uma formulação de medicamento ou mistura de medicamento das cápsulas usadas em inaladores de pó.
A tarefa acima é solucionada com a ajuda de um inalador de pó de acordo com a reivindicação 1. Aperfeiçoamentos vantajosos são o objeto das sub-reivindicações.
A tarefa da presente invenção é também fornecer uma agulha que garante uma retirada melhorada de medicamentos, formulações de me- dicamentos ou misturas de medicamentos em virtude da sua forma de Iapi- dação especial, onde a cápsula no inalador de pó é furada ou cortada com precisão, sendo que para o paciente o dispêndio de trabalho é menor.
A tarefa é solucionada com uma agulha de acordo com a reivin- dicação 14. Aprimoramentos vantajosos são o objeto das sub-reivindicações.
Como já foi explicado, um grande número de agulhas e tipos de facetar é conhecido do estado da técnica.
Uma condição que se contrapõe á transferência do estado da técnica para a presente tarefa é o enchimento de cápsula com uma formula- ção farmacêutica.
Uma outra condição é o dimensionamento e a espessura de pa- rede das cápsulas a serem furadas ou cortadas, e no presente caso, em par- ticular a parede fina de tal cápsula. Esta é necessária uma vez que a cápsu- la precisa poder ser usada em um inalador comercialmente disponível. Ela precisa poder ser furada ou cortada de modo simples, sem grande dispêndio de trabalho para o paciente.
A presente invenção refere-se preferencialmente a um conjunto de um inalador para a inalação de medicamentos em pó como é mostrado, por exemplo, na figura 1, e de uma cápsula em duas partes, sendo que o inalador é caracterizado por
a) uma parte inferior (1) em forma de copo, aberto para cima, que no seu invólucro apresenta duas janelas (2) opostas, e na borda da abertura um primeiro elemento de dobradiça com um pino de articulação (3);
b) uma placa (9) que cobre a abertura da parte inferior (1) e possui um se- gundo elemento de dobradiça e que porta uma fixação de peneira (11) com uma peneira (10);
c) uma fixação da cápsula (4) abaixável para alojar a cápsula que é formada verticalmente em relação ao plano da placa no lado da placa (9) que aponta para a parte inferior, e onde é prevista uma cabeça que pode ser movida contra uma mola, sendo que a cabeça é equipada com uma ou duas agulhas (6) lapidadas;
d) um bocal (12) com um tubo de bocal e eventualmente um punho (17) e um terceiro elemento de dobradiça;
e) uma tampa (13) que possui um quarto elemento de dobradiça, sendo que os elementos de dobradiça - um da parte inferior, dois da placa, três da parte superior e quatro da tampa são interligados.
Além disso, o inalador possui um elemento de manipulação (7) que serve para abrir a tampa (13), onde o elemento de fecho (14) na tampa
(13) esbarra na parede lateral (15) inclinada (eventualmente em um estria- mento (16)) do desbaste (8) que ao avançar o elemento de manipulação (7) serve de superfície de deslize e serve para soltar a tampa (13).
A guia da agulha ou das agulhas é providenciada essencialmen- te através de dois braços de guia (18) dispostos lateralmente. Os braços de guia têm ainda a tarefa de manter o elemento de manipulação (7) sob tensão prévia. Para tal, os braços de guia (18) possuem na sua extremidade afasta- da do corpo principal esbarros finais que em posição de repouso do elemen- to de manipulação (7) encostam-se às buchas de guia da fixação da cápsula (4). As buchas de guia encontram-se no lado externo da fixação da cápsula (4). Entre os braços de guia (18) é disposta uma mola helicoidal (5) que na sua extensão axial vai paralelamente à ou às agulhas (6), sendo que a mola helicoidal (5) é de tal modo ajustada com o comprimento dos braços de guia (18) que o elemento de manipulação (7) está sob tensão prévia também em posição de repouso. Um inalador desse gênero é mostrado na figura 1.
A cápsula é preenchida com um medicamento, uma formulação de medicamento ou mistura de medicamento em forma de pó, inalável, e- ventualmente ainda adicionalmente contendo um material de veículo.
Os compostos mencionados mais adiante podem ser usados sozinho ou em combinação no dispositivo de acordo com a presente inven- ção. Nos compostos mencionados mais adiante W significa uma substância ativa farmacológica e (por exemplo,) selecionada do grupo consistindo em betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteróides, inibidores de PDE4, anta- gonistas de LTD4, inibidores do EGFR, agonistas da dopamina, anti- histamínicos H1 e inibidores de P13 quinase. Além disso podem ser combi- nadas duas ou três vezes combinação de W e ser usadas no dispositivo de acordo com a presente invenção. Exemplos de combinações de W seriam:
- W é um betamimético combinado com um anticolinérgico, corticosteróide, inibidores de PDE4, inibidor de EGFR ou antagonistas de LTD4;
- W é um anticolinérgico combinado com um betamimético, corticosteróides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR ou antagonistas de LTD4;
- W é um corticosteróide combinado com um inibidor de PDE4, inibidores de EGFR ou antagonistas de LTD4;
- W é um inibidor de PDE4 combinado com um inibidor de EGFR ou antago- nistas de LTD4;
- W é um inibidor EGFR, combinado com um antagonista de LTD4.
Como betamiméticos são usados preferencialmente compostos que são selecionados do grupo consistindo em albuterol, arformoterol, bam- buterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamo I, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 e
- 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexi butil)-benzil-sulfonamida
- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolina-2-ona
- 4-hidróxi-7- [2-{[2-{[3-(2-fenilethóxi)propil]sulfonil}etil] -amino}etil]-2(3H) - benzotiazolono
- 1 -(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol - 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil) -2-metil- 2-butilamino]etanol
- 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N- dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil- 2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2- metil-2-propilamino]etanol
- 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
- 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)- ona
- 1-(4-Amino-3-cloro-5-triflúormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol
- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-éster acético)-1,1-dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-ácido acético)-1,1-dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etilJ-6-hidróxi- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona - 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)- etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butírico
- 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-flúorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol
- 2-hidróxi-5-(1-hidróxi-242-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-eW etil)-benzaldeido
- N-[2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-feni^ etilamino}-etil)-fenil]-formamida
- 8-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(6-metóxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etH etil)-1 H-quinolin-2-ona
- 8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-(6-penetilamino-hexilamino)-etil]-1 H-quinolina-2- ona
- 5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil^ropóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 - hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolina-2-ona
- [3-(446-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hex^ butil)-5-metil-fenil]-uréia
- 4-(246-[2-(2,6-dicloro-benzilóxi)-etóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2- hidroximetil-fenol
- 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxil}- butil)-benzilsulfonamida
- 3-(3-{7-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hep propil)-benzilsulfonamida
- 4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanossulfonil-fenil)-butóxi]-hexilamino}-1 -hidróxi-etil) -2-hidroximetil-fenol
- N-adamantan-2-il-2-(342-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)- etilamino]-propil}-fenil)-acetamida
- eventualmente na forma dos seus racêmicos, enantiômeros, diastereô- meros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido farma- ceuticamente apropriados, solvatos ou hidratos. De acordo com a presente invenção, os preferidos são os sais de adição de ácido dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em: cloreto, bromidrato, iodidrato, hidros- sulfato, hidrofosfato, hidrometanssulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidro- acetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossucci- nato, hidrobenzoato e hidro-p-tuluolsulfonato.
Como anticolinérgicos são usados preferencialmente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em sais de tiotrópio, de prefe- rência, o sal de brometo, sais de oxitrópio, de preferência, o sal de brometo, sais de flutrópio, de preferência, o sal de brometo, sais de ipratrópio, de pre- ferência, o sal de brometo, sais de glicopirrônio, de preferência, o sal de brometo, sais de tróspio, de preferência, o sal de cloreto, tolterodina. Nos sais mencionados acima, os cátions são os componentes farmaceuticamen- te ativos. Como ânions os sais acima mencionados podem conter preferen- cialmente cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato ou p-tuluolsulfonato, sendo que cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfo- nato ou p-tuluolsulfonato são preferidos como contra-íons. De todos os sais, os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatos são especialmente pre- feridos.
Anticolinérgicos também preferidos são selecionados dos sais da fórmula AC-1
onde X" é um ânion de carga simples negativa, de preferência, um ânion se- lecionado do grupo consistindo em fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartra- to, oxalato, succinato, benzoato e p-toluolsulfonato, de preferência, como ânion de carga simples negativa, de preferência especial, um ânion selecio- nado do grupo consistindo em fluoreto, cloreto, brometo, metanossulfonato e p-toluolsulfonato, especialmente preferido brometo, significa eventualmente na sua forma de seus racêmicos, enantiômeros ou hidratos. De importância especial são aquelas combinações de medicamentos que contêm os enanti- ômeros da fórmula AC-1-en
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde X" pode ter os significados acima mencionados.
Anticolinérgicos também preferidos são selecionados dos sais da fórmula AC-2
Onde R pode significar ou metila ou etila e onde X' pode ter os significados acima mencionados. Em uma forma de execução alternativa, o composto da fórmula AC-2 também pode estar presente na forma da base livre AC-2- base.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Outros compostos mencionados são metobrometo de tropenoléster de ácido 2,2-difenil-propiônico metobrometo de escopinéster de ácido 2,2-difenil propiônico metobrometo de escopinéster de ácido 2-flúor-2,2-difenilacético metobrometo de tropenoléster de ácido 2-flúor-2,2-difenilacético metobrometo de tropenoléster de ácido 3,3',4,4,-tetrafluorbenzila metobrometo de escopinéster de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzila metobrometo de tropenoléster de ácido 4,4'-difluorbenzila metobrometo de escopinéster de ácido 4,4'-difluorbenzila metobrometo de tropenoléster de ácido 3,3'-difluorbenzila metobrometo de escopinéster de ácido 3,3'-difluorbenzila metobrometo de tropenoléster de ácido 9-hidróxi-fluoreno-9- car- boxílico
metobrometo de tropenoléster de ácido 9-flúor-fluoreno-9-ácido carboxílico
metobrometo de escopinéster de ácido 9-hidróxi-fluoreno-9- car- boxílico
metobrometo de escopiéster de ácido 9-flúor-fluoreno-9- carboxílico
metobrometo de tropenoléster de ácido 9-metil-fluoreno-9- carboxílico
metobrometo de escopinéster de ácido 9-metil-fluoreno-9-ácido carboxílico
metobrometo de ciclopropiltropinéster ácido benzílico
metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 2,2-difenil propi- ônico-ciclopropiltropinéster
metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-hidróxi- xantena-9-carboxílico
metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-metil-fluoreno- 9-carboxílico
metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-metil-xantena- 9-carboxílico
metobrometo de ciclopropiltropinéster de ácido 9-hidróxi- fluoreno-9- carboxílico metobrometo de metilesterciclopropiltropinéster de ácido 4,4'- diflúor benzílico
metobrometo de tropenoléster de ácido 9-hidróxi-xantena-9- car- boxílico
metobrometo de escopinéster de ácido 9-hidróxi-xantena-9- car- boxílico
metobrometo de tropenoléster de ácido 9-metil-xantena-9- carboxílico
metobrometo de escopinéster de ácido 9-metil-xantena-9- carboxílico
metobrometo de tropenoléster 9-etil-xantena-9- carboxílico
metobrometo de tropenoléster de ácido 9-diflúormetil-xantena-9- carboxílico
metobrometo de escopinéster de ácido 9-hidroximetil-xantena-9- carboxílico
Os compostos acima mencionados também podem ser usados como sais no contexto da presente invenção, onde no lugar do metobrome- to são usados os sais meto-X, onde X pode ter o significado acima mencio- nado para X".
Como corticosteróides são preferencialmente usados compostos que são selecionados do grupo consistindo em beclometasona, betametaso- na, budesonid, butixocort, ciclesonid, deflazacort, dexametason, etiprednol, flunisolid, fluticason, loteprednol, mometason, prednisolon, prednison, rofle- ponid, triamcinolon, RPR-106541, NS-126, ST-26 e
(S)-fluorometiléster de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil) óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta -1,4-dien-17-carbotiônico
(S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster de ácido 6,9-diflúor-11β- hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta -1,4-dien-17-ácido carboti- onico,
cianometil éster de ácido 6α ,9α -difluoro-11p-hidróxi-16α -metil-3- oxo-17α -(2,2,3,3-tertame-tilciclopropilcarbonila) óxi-androsta-1,4-dieno-17β- carboxílico eventualmente na forma de seus racêmicos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. Cada referência a esteróides inclui uma referência a seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos por ventura existentes. Exem- plos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais alcalinos, como por exemplo, sais de sódio ou de potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, acetatos de dicloro, propionatos, dihidrogenfosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como inibidores de PDE4 são usados preferencialmente com- postos selecionados do grupo consistindo em emprofilina, teofilina, roflumi- last, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizorama, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12- 281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 e N-(3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilme- toxibenzamida
(-)p-[(4aR*,10£>S*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metóxi-2- metilbenzo[s][1,6]naft6666yiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida
(R)-(+)-1 -(4-brombenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2- pirolidona
- 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-iso- tioureido] benzil)-2-pirolidona
ácido de cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexan- 1 -carboxílico]
2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxi- fenil) ciclohexan-1-ona
cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-diflúormetoxifenil)ciclo-hexa- no-1-ol]
(R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirolidin-2-iliden] ace- tato
- (S)-(-)-etill[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirolidin-2-iliden] ace- tato -9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazol[4,3-a]piridina
9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol[3,4-]-1,2(4- triazolo[4,3-a]piridina
eventualmente na forma de seus racêmicos, enantiômeros, dias- tereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido, sol- vatos ou hidratos farmaceuticamente apropriados. De acordo com a presen- te invenção são preferidos os sais de adição de ácido dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em cloreto, bromidrato, hidroiodeto, hi- drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidro- succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluolsulfonato.
Como antagonistas de LTD4 são usados preferencialmente compostos selecionados do grupo consistindo em montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF- 5078, VUF-K-8707, L-733321 e
ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2- hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-ácido acético,
ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclortieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)- etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropano acéti- co
ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil] acético
eventualmente na forma dos seus racêmicos, enantiômeros, di- astereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmaceuticamente apropriados. De acordo com a pre- sente invenção são preferidos os sais de adição de ácido dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em cloreto, bromidrato, hidroiodeto, hi- drossulfato, hidrofosfato, hidrometanssulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidros- succinato, hidrobenzoato e hidro-p-tuluolsulfonato. Sais ou derivados que eventualmente possam ser formados pelos antagonistas de LTD4 são, por exemplo, sais alcalinos, como por exemplo, sais de sódio ou de potássio, sais alcalinos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propiona- tos, dihidrogenfosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como inibidores de EGFR são usados preferencialmente com- postos selecionados do grupo consistindo em cetuximab, trastuzumab, ABX- EGF1 Mab ICR-62 e
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -οχο-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]- amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin- 4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin- 4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)- (tetrahidrofuran-3-il)óxi] -quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo- morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4- il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7- ciclopentilóxi-quinazolina
4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1 - oxo-2-buten-1 -il]amino}-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino] -1- oxo-2-buten-1 -iljami no)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -iljamino) -7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil- amino] -1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino] -6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino} -7-((R)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino] -6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2- buten-1 -il]amino}-7- ((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil- amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2- buten-1 -il] amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il) metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il] amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-a-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino] -7-[3-(morfolin-4-il) -propilóxi]-6- [(vinilcarbonil)amino]-quinazolina
1- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d] pi- rimidina
3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1 -il]amino} -7-etóxi-quinolina
- 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2- metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 - oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -οχο-2-buten- -1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-a-(2-metóxi-etil)-amino]- 1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo- morfolin-4- il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4- il)-etóxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4- il)-etóxi]-6-[(S)- (tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)- piperidina -1 -il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-pipe- ridina -4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexano-1 - ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino- ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-Cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-pi- peridin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetiloamino-etil)-piperidin- 4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi- quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-7- hidróxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2- metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino) sulfoni- lamino]-ciclohexano -1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina - 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino] -6-{trans-4-[(morfolin-4-il) carboni- laamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfo- nilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2- acetiloamino-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2- metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilametil-piperi- din-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]- N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazoliria
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]- N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino- ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4- ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4- ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(2-metóxi-acetila)-piperidin-4- ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetiloamino-ciclohexan- 1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonila)-piperidin-4- ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quin zolina 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbo- nil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1- il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carboni- laamino]-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]- piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-pipe- ridin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetila-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2- metóxi-etóxi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonila-piperi- din-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetila)-N- metil-amino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetila)^iperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metil-morfolin-4- il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bici- clo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil- amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperi- din-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-car- bonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolína
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N- metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetila-N-metil-amino)- ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan- 1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N- metil-amino)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohe- xan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4- il)-etóxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino3-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina
eventualmente na forma dos seus racêmicos, enantiômeros, di- astereômeros e eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmaceuticamente apropriados. De acordo com a pre- sente invenção, os preferidos são os sais de adição de ácido dos betamimé- ticos selecionados do grupo consistindo em: cloreto, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanssulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidro- succinato, hidrobenzoato e hidro-p-tuluolsulfonato.
Como agonistas de dopamina são usados preferencialmente compostos selecionados do grupo consistindo em bromocriptina, cabergoli- na, alpha-dihidroergocriptina, lisurid, pergolida, pram ipoexol, roxindol, ropini- rol, talipexol, tergurid e viozano, eventualmente na forma dos seus racêmi- cos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmaceuticamente apropriados. De acordo com a presente invenção são preferidos os sais de adição de ácido dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em cloreto, bromidra- to, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanssulfonato, hidronitra- to, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hi- drooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-tuluolsulfonato.
Como anti-histamínicos H1 são usados preferencialmente com- postos selecionados do grupo consistindo em epinastina, cetirizina, azelasti- na, gexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifena, emedas- tina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, do- xilamina, clorofenoxamina, dimenhidrjnato, difenhidramina, prometazina, e- bastina, desloratidina e meclozina, eventualmente na forma dos seus racê- micos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmaceuticamente apropria- dos. De acordo com a presente invenção são preferidos os sais de adição de ácido dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em cloreto, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanssulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotar- trato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-tuluolsulfonato.
Além disso podem ser usadas macromoléculas inaláveis, con- forme revelado na patente EP 1 003 478.
Além disso, o composto pode ser do grupo dos derivados de al- calóides de cravagem, dos triptanos, dos inibidores de CGRP, dos inibidores de fosfodiesterase V, eventualmente na forma dos seus racêmicos, enantiô- meros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácido, solvatos ou hidratos farmaceuticamente apropriados.
Como derivados dos alcalóides de cravagem: dihidroergotamina, ergotamina.
A agulha pode, consistir em todos os materiais do conhecimento do técnico do assunto. Em particular ela pode consistir dos seguintes mate- riais:
Material sintético resiliente ao impacto, por exemplo, POM (poli- oximetileno ou poliformaldeído), ABS (copolímeros de acrilonitrila butadieno estireno), PEEK (Polieteretercetonas), aço nobre farmaceuticamente apro- priado, por exemplo, com a composição X5CrNi18-10, N° de material 1.4301. Alternativas são outros aços A2 Cr-Ni da série V2A, por exemplo, N9 de materiais 1.4567 ou 1.4541, e aços A4 Cr-Ni-Mo da série V4A, por exem- plo, N° de material 1.4401, 1.4401 ou 1.4435.
A agulha pode ser uma agulha de material maciço ou uma agu- lha oca (cânula).
A lapidação da agulha ou das agulhas no inalador de acordo com a presente invenção em uma agulha de material maciço ou em uma agulha oca pode ser uma chamada lapidação de três cantos, conforme mos- tra o desenho anexo.
A lapidação da agulha ou das agulhas no inalador de acordo com a presente invenção em uma agulha de material maciço ou em uma agulha oca pode ser um a chamada lapidação traseira como é conhecida da norma alemã DIN 13097 para cânulas medicinais de setembro de 2002.
A lapidação da agulha ou das agulhas no inalador de acordo com a presente invenção em uma agulha oca pode ser uma chamada lapi- dação de facetas, como é conhecida da norma alemã DIN 13097 para cânu- las medicinais de setembro de 2002.
Para todas as agulhas vale:
o diâmetro da agulha é preferencialmente de 1.00 a 2.00 mm com uma lapidação ultracomprida, comprida, média ou curta. Os comprimen- tos de lapidação são, por exemplo: lapidação curta = 0,5 a 3 mm; lapidação média = 4 a 7 mm; lapidação comprida = 8 a 11 mm; lapidação ultracompri- da = 12 a 15 mm.
O inalador de acordo com a presente invenção compreende pelo menos uma agulha, de preferência, duas agulhas, para furar ou cortar, de preferência, furar uma cápsula que se encontra em um inalador para a inala- ção de um medicamento, uma formação de um medicamento ou de uma mistura de medicamento, sendo que as duas agulhas podem estar presentes como agulha de material maciço ou como agulha oca com uma lapidação de três cantos ou uma lapidação traseira ou como agulha oca com uma lapida- ção de facetas. Um exemplo de execução para tal é mostrado na figura 2.
O preferido é o uso de duas agulhas de três cantos, executadas como agulhas de material maciço, especialmente preferidas para furar uma cápsula de material sintético não digerível. Especialmente preferido é o uso de uma combinação de uma agulha de três cantos e uma agulha de lapida- ção traseira.
Os exemplos seguintes mostram uma correlação clara entre o tamanho do furo na cápsula, a precisão do ponto de furar e a dose retirada.
O termo "dose retirada" também é denominado de "delivered dose" pelo téc- nico e refere-se à quantidade da dose da substância ativa expelida a qual é medida no tubo coletor da dose de acordo com a farmacopéia.
No detalhe, a determinação da dose expelida ocorre através da determinação da massa de cápsula cheia e ejeção para dentro do tubo de dose de acordo com Pharm. Eur. 4. edição (2002), página 554 e seguintes (ou USP para os U.S.). Em seguida, é feita uma pesagem de diferença para a determinação da massa da cápsula cheia em comparação com a massa da cápsula expelida.
Ao contrário da "delivered dose", a massa total de pó, isto é, in- clusive o material de formulação que é expelido, é denominado de "delivered mass". A determinação da "delivered mass" ocorre através da pesagem da cápsula cheia em comparação com a cápsula vazia e o cálculo da diferença do peso.
A figura 3 mostra as geometrias de furos como se pode observar com o uso de diferentes agulhas.
Agulha em forma de lápis Agulha de três cantos Agulha de quatro cantos
O ponto de furar foi examinado com a ajuda de um microscópio da firma Zeiss, da marca Axioplan, e em seguida fotografado com uma câ- mera da firma Olympus, da marca DP-10. A analise das fotografias e, por conseguinte, do furo, ocorreu usando-se o software da firma SIS Analysis1 versão 3.0.
A figura 4 ilustra a correlação entre a dose expelida e da superfície do furo da cápsula com agulhas de lapidação traseira (agulhas de materiais maciças).
Foram testados dois tipos de agulha diferentes (tipo 1 e tipo 2).
A figura 5 ilustra a correlação entre a superfície de furo da cáp- sula e a dose expelida em agulhas com lapidação em facetas (agulhas de material maciço). A linha contínua é uma tendência, obtida através do méto- do dos menores quadrados de erro.
A comparação dos diferentes tipos de lapidação: as medições foram feitas por 4 aparelhos com cada vez 10 cáp-
sulas, depois de respectivamente em um primeiro ensaio em cada aparelho foram esvaziadas dez cápsulas. A "delivered mass" (%) é a relação em por centos da diferença de massa (cápsula cheia - cápsula esvaziada) / massa de enchimento. Fórmula:
Delivered mass (%) = 100 * (m(cheio) - m (vazio)) / m (enchimento)
<table>table see original document page 24</column></row><table> A vantagem da agulha de três cantos é claramente uma grande "delivered mass" e um pequeno desvio padrão. Os resultados dos testes mostram uma ejeção maior do material da cápsula em uma forma especifica de lapidação da agulha que garante um furo preciso ou um corte preciso de uma cápsula.
Como material de enchimento para a cápsula é usada a Iactose em todos os experimentos. Como cápsulas foram testadas cápsulas de gela- tina e de material sintético.
Claims (22)
1. Inalador para a inalação de medicamentos, formulações de me- dicamentos ou misturas de medicamentos em pó de cápsulas, caracterizado pelo fato de que a cápsula é furada ou cortada com pêlo menos uma agulha e a agulha é uma agulha de material maciço ou uma agulha oca com uma lapida- ção de três cantos ou uma lapidação traseira ou uma agulha oca com uma lapi- dação de facetas.
2. Inalador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fa- to de que o diâmetro da agulha é de 1,00 a 2,00 mm.
3. Inalador de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pe- lo fato de que a lapidação da agulha é ultracomprida, comprida, média ou curta.
4. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o material da agulha é um material sintético resi- liente ao impacto ou um aço inox farmaceuticamente apropriado.
5. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é usada uma combinação de agulhas consistindo em uma agulha de três cantos e uma agulha de lapidação traseira que são exe- cutadas como agulhas de material maciço.
6. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que são usadas duas agulhas de três cantos que são executadas como agulhas de material maciço.
7. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a cápsula é uma cápsula de material sintético.
8. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a agulha ou as agulhas são usadas para furar ou cortar uma cápsula feita de um material sintético não digerível.
9. Inalador para a inalação de medicamentos em pó de cápsulas, apresentando: - uma parte inferior (1), - uma placa (9) que pode ser engatada com a parte inferior (1) com a qual a parte inferior (1) pode ser fechada, e uma fixação da cápsula (4) que pode ser abaixada na parte inferior (1) para alojar as cápsulas, - um bocal (12) que pode ser engatado com a placa (9), - uma tampa (13) que cobra o bocal (12) em uma posição de fe- chamento e engata por meio de um elemento de fecho (14), sendo que a parte inferior (1), a placa, o bocal (12) e a tampa (13) estão unidos um ao outro de modo articulado através de uma única dobradiça, e - um elemento de manipulação (7) que a partir de uma posição de repouso pode ser colocado em movimento e que nisso coopera com pelo menos uma agulha (6) que pode ser injetada na fixação da cápsula (4), caracterizado pelo fato de que a agulha (6) é uma agulha de mate- rial maciço ou uma agulha oca com uma lapidação de três cantos ou uma lapi- dação traseira, ou uma agulha oca com uma lapidação de facetas.
10. Inalador de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o diâmetro da agulha é de 1,00 a 2,00.
11. Inalador de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a lapidação da agulha é ultracomprida, comprida, média ou curta.
12. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o material da agulha é um material sintético resiliente ao impacto ou um aço inox farmaceuticamente apropriado.
13. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a combinação de agulhas consiste de duas agulhas, sendo que as agulhas são executadas como uma agulha de três can- tos e uma agulha de lapidação traseira como agulhas de material maciço.
14. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que são usadas duas agulhas de três cantos que são executadas como agulhas de material maciço.
15. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que a agulha ou as agulhas são usadas para fu- rar uma cápsula de um material sintético não digerível.
16. Agulha para furar ou cortar cápsulas em inaladores de pó para expelir medicamentos, formulações de medicamentos ou misturas de medica- mentos, caracterizada pelo fato de que a agulha é uma agulha de material ma- ciço ou uma agulha oca com uma lapidação de três cantos ou uma lapidação traseira ou uma agulha oca com uma lapidação de facetas.
17. Agulha de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a agulha possui um diâmetro de 1,00 a 2,00 mm.
18. Agulha de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que a agulha possui uma lapidação ultracomprida, comprida, média ou curta.
19. Agulha de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizada pelo fato de que a agulha é feita de um material sintético resi- liente ao impacto ou de aço inox farmaceuticamente apropriado.
20. Agulha de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizada pelo fato de que a agulha serve para furar uma cápsula de material sintético não digerível no inalador de pó.
21. Uso de uma agulha como definida em qualquer uma das reivin- dicações 16 a 20, caracterizado pelo fato de que é para furar ou cortar uma cápsula que se encontra em um inalador para a inalação de um medicamento, de formulações de medicamentos ou misturas de medicamentos, sendo que o medicamento é um anticolinérgico, um betamimético, um esteróide, um inibidor de PDE-IV, um antagonista de LTD4, um inibidor de quinase de EGFR, um anti- alérgico, um derivado de alcalóides de cravagem, um triptano, um antagonista de CGRP, e/ou um inibidor de fosfodiesterase V.
22. Uso de uma agulha como definida em qualquer uma das reivin- dicações 16 a 21, caracterizado pelo fato de que é para furar ou cortar uma cápsula que se encontra em um inalador para a inalação de um medicamento, de formulações de medicamentos ou misturas de medicamentos, sendo que o furar ou cortar da cápsula é feito com mais de uma agulha e a agulha pode es- tar presente respectivamente como uma agulha de material maciço ou de agu- lha oca com uma lapidação de três cantos ou uma lapidação traseira ou como agulha oca com uma lapidação de facetas.
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