KR20080064195A - 신규한 비닐로구스산 유도체 - Google Patents

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KR20080064195A
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Abstract

본 발명은 하기와 같은 화학식 (I) 의 신규 비닐로구스 산 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008038923940-PCT00087
[식 중, A 및 R1 ~ R6 은 상세한 설명 및 청구항에 기재된 바와 같음]. 이러한 화합물은 카이메이즈를 저해하고 약제로 사용될 수 있다.

Description

신규한 비닐로구스산 유도체{NOVEL VINYLOGOUS ACIDS DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (I) 의 신규 비닐로구스(vinylogous) 산 유도체, 및 이의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008038923940-PCT00001
[식 중, A 는 -CH2-, -O- 또는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R' 및 R4 는 C2 -5 알킬렌을 형성하고;
R1 은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시이고,
-NR'R", -(C0 -6 알킬렌)-NR'R"이고, 여기서 R' 및 R" 은 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀, C1 -6 알킬카르보닐, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬카르보닐, 임의 치환 아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로사이클릴카르보닐, C1 -6 알킬설포닐, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬설포닐, 임의 치환 아릴설포닐, 임의 치환 헤테로아릴설포닐 및 임의 치환 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 또는
-(C0 -6 알킬렌)-OR' 이고, 여기서 R' 는 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀 또는 C1 -6 알킬카르보닐이고;
R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시이고;
R3 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로사이클릴, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, 임의 치환 아릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴-C1 -6 알킬 또는 임의 치환 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬이고;
R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로사이클릴, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, 임의 치환 아릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴-C1 -6 알킬 또는 임의 치환 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬이고;
R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나;
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 고리 또는 임의 치환 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R6 는 수소 또는 C1 -6 알킬임].
또한, 본 발명 상기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 제제의 제조 방법 및 중간 생산물, 약학 제제의 제조를 위한 화합물 뿐 아니라 중간생성물의 제조에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물은 저해 카이메이즈(chymase) 이다. 카이메이즈는 그 발현 패턴이 철저하게 비만 세포 (MCT 비만 세포) 의 부분모집단에만 제한되는 세린 프로테이나아제이다. 카이메이즈는 MCT 양성 조직에 대한 효소 활성을 제한하는 비만 세포 활성 및 탈과립에 의해서만 활성화된다. 카이메이즈는 다수의 병리학적으로 관련이 있는 기질을 특이적으로 절단하고, (Raymond, W. W., S. W. Ruggles, 등; JBC 2003 278(36): 34517-34524) 따라서 이는 앤지오텐신 II, 엔도텔린, TGFb, I11, SCF, 콜라게네이즈를 활성화시킬 수 있고, 트롬빈, FN, APO A1,2 와 같은 단백질을 분해한다. 이러한 패턴은 카이메이즈를 알레르기, 염증성 및 섬유성 질병의 유망한 목표가 되도록 한다. 카이메이즈 저해제를 이용하여 다수의 성공적인 동물 실험을 한 결과 아토피 동물, 혈관 손상 및 죽상동맥경화증에서 그 효능을 확인하였다 (Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb;83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Oct;15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 Nov;114(5):997-1008; Takai S, 등, Eur J Pharmacol. 2004 Oct 6;501(1-3):1-8; Takai S, 등, Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24).
따라서, 카이메이즈의 저해는 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 동맥경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성심장기능상실, 좌심실비대, 허혈 재관류 손상, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병콩팥병증, 과민성 장 질환, 크론 질병, 상처 치유 (당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양) 의 양상에서 유용한 것으로 보인다.
본 발명은 카이메이즈 저해제인 신규한 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
달리 지시하지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 설명하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위함이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 불소가 바람직하다.
용어 "C1 -6 알킬" 은, 단독 또는 다른 기들과의 조합으로, 탄소수 1 내지 6 의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼로서 추가적으로 예시된다. C1 -4 알킬이 더 바람직하다.
용어 "헤테로알킬" 은 니트로, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1 -6 알콕시, 포르밀, C1 -6 알킬카르보닐, 카르복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬 설포닐, 아미노 및 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1 -6 알킬이다. 이 용어는 2-하이드록시에틸, 퍼플루오로메틸과 같은 라디칼로서 추가적으로 예시된다. 1 개의 하이드록시기 또는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 C1 -6 알킬이 바람직하다.
용어 "C3 -7 사이클로알킬" 은, 단독 또는 다른 기들과의 조합으로, 3 내지 7 개의 고리 탄소를 가지는 포화 1가 사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실을 의미한다.
용어 "C1 -6 알콕시" 은, 단독 또는 다른 기들과의 조합으로, R'-O- 기를 의미하고, 여기서 R' 은 C1 -6 알킬이다.
용어 "C2 -6 알케닐" 은, 단독 또는 다른 기들과의 조합으로, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄이고, 올레핀성 결합을 가지는 탄화수소 잔기, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐을 의미한다.
용어 "C2 -6-알키닐" 은, 단독 또는 다른 기들과의 조합으로, 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄이고, 삼중 결합을 가지는 탄화수소 잔기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐을 의미한다.
용어 "C0 -6 알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. C0 알킬렌은 결합을 의미한다.
용어 "아릴" 은, 단독 또는 다른 기들과의 조합으로, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게 페닐기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴" 은, 단독 또는 다른 기와 조합으로서, 1 내지 2 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n 은 0~2 의 정수) 에서 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C 인, 3 내지 8 개의 고리 원자로 이루어진 비(非)-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 N, O, 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C 인 1 개 이상의 방향족 고리를 가지는 3 내지 8 개의 고리 원자로 이루어진 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 바람직하게, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 위에 있을 것이다.
용어 "임의 치환 아릴", "임의 치환 헤테로아릴", "임의 치환 헤테로사이클릴" 및 "임의 치환 C3 -7 사이클로알킬" 은 각각 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노 및 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 C3 -7 사이클로알킬이다.
상기 정의한 화학기에 바람직한 라디칼이 실시예에 구체적으로 예시된다.
화학식 (I) 의 화합물은 약학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I) 의 화합물과 생리학적으로 적합한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산과의 염; 또는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 젖산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 이러한 염을 지칭한다. COOH 기를 가지는 화학식 (I) 의 화합물이 염기와 함께 추가로 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리, 토-알칼리 및 암모늄 염 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트리메틸암모늄염이 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 또한 이러한 염을 지칭한다. 상기한 산부가염이 바람직하다.
"임의" 또는 "임의적으로" 는 그 후에 기재한 사건 또는 상황이 꼭 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고, 일어나지 않을 수도 있다는 것을 포함한다. 예를 들어, "알킬기로 임의 치환된 아릴기" 는 알킬이 존재할 수 있으나 꼭 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이는 아릴기가 알킬기로 치환되는 상황과 아릴기가 알킬기로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 부형제" 는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로나 다른면으로 위해하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제이고, 이는 수의학적 뿐 아니라 인간 약학적 용도로서 허용되는 부형제를 포함한다. 본 상세한 설명 및 청구항에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 부형제" 는 하나 또는 그 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
동일한 분자 화학식을 가지나 그 성질 및 원자의 결합 순서 또는 그 원자의 공간내 배치가 다른 것은 "이성질체" 라고 한다. 공간내 원자의 배치가 상이한 이성질체를 "입체이성질체" 라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분이성질체" 라고 하고, 서로 겹쳐지지 않고 거울상인 부분이성질체를 "거울상체" 라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가진다면, 예를 들어, 만약 탄소 원자가 서로 상이한 네 개 기에 결합되어 있으면, 두 쌍의 거울상체가 있을 수 있다. 거울상체는 그 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 특징지어지고, 이는 Cahn, Ingold 및 Prelog 의 R- 및 S-순서 법칙으로 기재되거나, 편광의 면을 어디로 회전시키는지에 따라 분자를 각각 우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체) 로 기재한다. 카이랄 화합물은 개별적 거울상체 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상체가 함유된 혼합물은 "라세미 혼합물" 이라고 한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구항의 특정 화합물의 기재 또는 명칭은 개별적 거울상체 및 이의 라세미 또는 기타 혼합물과, 또한 개별 에피머 및 이의 혼합합물을 포함하는 것을 의도한다. 입체이성질체의 입체화학 측정 및 분리 방법은 당업계예 공지되어 있다 ("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 의 제 4 장의 논의 참고).
본 발명의 가장 넓은 정의를 상기하였으나, 특정한 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다.
i) 본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R3 이 C1 -6 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴 C1 -6 알킬임.
ii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R3 은 C1 -6 알킬; 페닐 C1 -6 알킬; 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 페닐; 또는 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5 또는 6 개의 고리 원자를 가지고 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 또는 하나의 고리 황 원자를 가지는 모노사이클릭 방향족 라디칼임.
iii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R3 이 페닐인 화학식 (I) 의 화합물이다.
iv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R1 은 C1 -6 알킬, -(C0 -6 알킬렌)-NR'R" (여기서 R' 및 R" 는 수소, C1 -6 알킬카르보닐, 임의 치환 아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환 아릴설포닐 및 임의 치환 헤테로아릴설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨) 또는 -(C0 -6 알킬렌)-OR' 임 (여기서 R' 은 수소 또는 C1 -6 알킬카르보닐임).
v) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R1 은 C1-6 알킬, -(C2-6 알킬렌)-NR'R" {여기서 R' 및 R" 는 수소, 아세틸, 아릴카르보닐 (여기서 아릴은 1 또는 2 개의 퍼플루오로 메틸로 임의 치환됨) 및 아릴설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨} 또는 -(C2 -6 알킬렌)-OR' 임 (여기서 R' 은 수소 또는 아세틸임).
vi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R1 은 2-아미노에틸, 2-아세틸아미노에틸, 2-아세틸아미노-2,2-디메틸에틸, 메틸, 이소프로필 또는 2-하이드록시에틸임.
vii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시임.
viii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시임.
ix) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 메톡시임.
x) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 인돌 고리의 5 또는 6 위치에 있고, 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택됨.
xi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R6 이 수소인 화학식 (I) 의 화합물이다.
xii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R4 는 수소, C1 -6 알킬, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬 또는 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬이고,
R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 고리를 형성함.
xiii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 A 가 -CH2- 인 화학식 (I) 의 화합물이다.
xiv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -CH2-이고, R4 는 페닐이고, R5 는 수소임.
xv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다: A 는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 C1 -6 알킬임.
xvi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 메틸이고, R4 는 이소프로필이고, R5 는 수소임.
xvii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 A 가 -O- 인 화학식 (I) 의 화합물이다.
xviii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -O- 이고, R4 는 수소, 페닐, C1 -6 알킬, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 C1-6 알킬 또는 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬이고,R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 고리를 형성함.
xix) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다: A 는 -O-이고, R4 는 페닐, 벤질, 이소부틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 페네틸이고, R5 는 수소 또는 메틸임.
xx) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
R3 은 C1 -6 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴 C1 -6 알킬이고, 바람직하게 R3 은 C1 -6 알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 페닐이고, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5 또는 6 개의 고리 원자를 가지고, 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 가지는 모노사이클릭 방향족 라디칼이고, 또는 페닐 C1-6 알킬, 특히 페닐이고;
R1 은 C1 -6 알킬, -(C0 -6 알킬렌)-NR'R" (여기서 R' 및 R" 는 수소, C1 -6 알킬카르보닐, 임의 치환 아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환 아릴설포닐 및 임의 치환 헤테로아릴설포닐 또는 -(C0 -6 알킬렌)-OR' 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R' 은 수소 또는 C1 -6 알킬카르보닐이고, 바람직하게 R1 은 C1 -6 알킬임), -(C2 -6 알킬렌)-NR'R" {여기서 R' 및 R" 은 수소, 아세틸, 아릴카르보닐 (여기서 아릴은 1 또는 2 개의 퍼플루오로 메틸로 임의 치환됨) 및 아릴설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨} 또는 -(C2 -6 알킬렌)-OR' 임 (여기서 R' 은 수소 또는 아세틸, 특히 2-아미노에틸, 2-아세틸아미노에틸, 2-아세틸아미노-2,2-디메틸에틸, 메틸, 이소프로필 또는 2-하이드록시에틸임);
R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시, 바람직하게 R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시, 더 바람직하게 R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고, 특히 R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 인돌 고리의 5 또는 6 위치에 있고, 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
R6 은 수소이고;
R4 는 수소, C1 -6 알킬, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬 또는 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬이고;
R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 고리를 형성함.
xxi) 군 xx) 의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -CH2- 임. A 가 -CH2- 이면, 바람직하게 R4 는 페닐이고, R5 는 수소임.
xxii) 군 xx) 의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 C1 -6 알킬, 바람직하게 수소 또는 메틸임. A 가 -NR'- 이면, 여기서 R' 는 수소 또는 메틸, 바람직하게 R4 는 이소프로필이고, R5 는 수소임.
xxiii) 군 xx) 의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -O- 임. A 가 -O- 이면, 바람직하게 R4 는 수소, 페닐, C1 -6 알킬, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬 또는 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬이고, R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 고리를 형성함.
A 가 -O- 이면, 더 바람직하게 R4 는 페닐, 벤질, 이소부틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 페네틸이고, R5 는 수소 또는 메틸임.
xxiv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -CH2-, -O- 또는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 C1 -6 알킬임.
xxv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
A 는 -NR'- 이고, 여기서 R' 및 R4 는 C2 -5 알킬렌을 형성함.
xxvi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 의 화합물이다:
3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
4-하이드록시-5-이소프로필-3-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
3-[(5-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-6-플루오로-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
5-벤질-3-{[6-플루오로-3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-4-하이드록시-5H-푸란-2-온,
3-{[3-(2-아미노-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온; 아세트산과의 염,
5-벤질-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5H-푸란-2-온,
(2-{6-플루오로-2-[(4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
(2-{2-[(4-하이드록시-5-이소부틸-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
N-[2-(2-{[5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일]-페닐-메틸}-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드,
N-(2-{6-플루오로-2-[(4-하이드록시-2-옥소-5-페네틸-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
N-(2-{6-플루오로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
N-(2-{5-에틸-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
2-{[3-(2-아미노-에틸)-6-에틸-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논, 또는
N-(2-{6-클로로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기의 일반적인 합성 절차에 따라 제조될 수 있다.
일반적인 합성 절차
약어:
DMSO: 디메틸설폭사이드
LDA: 리튬디이소프로필 아미드
THF: 테트라하이드로푸란
I) 화학식 (I) 의 화합물은 하기 도식 1 에 따라 제조될 수 있다:
[도식 1]
Figure 112008038923940-PCT00002
[식 중, A, R1, R2, R2', R2 ", R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의와 같음].
비닐로구스 산 III, 알데하이드 IV 및 인돌 V 의 비닐로구스 산 I 으로의 커플링은 용매, 예컨대 CH3CN 내, 또는 산 예컨대 탄산, 예를 들어 포름산 또는 바람직하게 아세트산 내, 20~100 ℃ 범위, 바람직하게 70 ℃ 의 온도에서 1~20 시간 동안 수행할 수 있다.
II)-i) 화학식 III (A = O) 의 출발 물질은 하기 도식 2 에 따라 제조될 수 있다:
[도식 2]
Figure 112008038923940-PCT00003
[식 중, R4 및 R5 은 상기 정의와 같음].
알데하이드 또는 케톤 VI 은 3(E)-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르와 (Miyata, Okiko; Schmidt, Richard R.; Angewandte Chemie (1982), 94(8), 651-2) 디에틸 에테르 또는 THF 와 같은 용매내, 리튬디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하 -100 ℃ ~ -50 ℃ 범위, 바람직하게 -80 ℃ 의 온도에서 반응시켜 테트론산 메틸에스테르 II (A = O) 를 수득한다.
II (A = O) 에서 메톡시기의 절단은 물 및 아세트산 안에서, 강한 무기산 예컨대 HI, HBr 또는 HCl 바람직하게 HBr 을 이용하여 20 ℃~100 ℃ 범위, 바람직하게 40 ℃ 에서 수행되어 테트론산 III (A = O) 를 수득할 수 있다.
II)-ii) 화학식 III (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬) 의 출발 물질은 하기 도식 3 에 따라, Hofheinz, Werner 등, Helvetica Chimica Acta (1977), 60(2), 660-9 또는 Hilpert, Hans 등, U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US2005119329 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
[도식 3]
Figure 112008038923940-PCT00004
아미노산 메틸에스테르 VII 를 디에틸 에테르, THF 또는 바람직하게 디클로로메탄과 같은 용매 안에서, 알킬 아민, 바람직하게 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하 클로로카르보닐-아세트산 에틸 에스테르와 0 ℃~60 ℃ 범위의 온도, 바람직하게 22 ℃ 에서 반응시켜 말론아미드 VIII (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬) 를 수득하였다.
말론아미드 VIII 의 환형화는, 디에틸에테르, THF, 벤젠 또는 바람직하게 톨루엔과 같은 용매 안에서, 예를 들어 소듐 t-아밀레이트, 포타슘 t-부톡시드 또는 바람직하게 포타슘 헥사메틸디실라지드와 같은 강염기를 이용하여 0 ℃~60 ℃ 범위의 온도, 바람직하게 22 ℃ 에서 수행하여 테트라믹산 유도체 IX (A = NH 또는 A = N-C1-6 알킬) 를 수득할 수 있다.
테트라믹산 유도체 IX 의 탈카르복실화는 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 약산 및 강산의 존재하에서 22 ℃~ 100 ℃, 바람직하게 80 ℃ 에서 수행하여 테트라믹산 III (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬) 을 수득할 수 있다.
II)-iii) 화학식 III (A = CH2) 의 출발 물질은 Nguyen, Hanh Nho 등, Journal of the American Chemical Society (2003), 125(39), 11818-11819 또는 Hamer, Neil K. 등, Tetrahedron Letters (1986), 27(19), 2167-8 에 따라 제조할 수 있다.
II)-iv) 화학식 III 의 출발 물질은 또한 하기 참고 문헌에 따라 제조될 수 있다:
11) Hofheinz, Werner 등, Helvetica Chimica Acta (1977), 60(2), 660-9.;
12) Galeotti, Nathalie 등, Journal of Organic Chemistry (1993), 58(20), 5370-6.;
13) Hilpert, Hans 등, U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US2005119329.;
14) Krepski, Larry R. 등, Tetrahedron Letters (1985), 26(8), 981-4.;
15) Compain, Philippe 등, Synlett (1994), (11), 943-5.;
16) Nguyen, Hanh Nho 등, Journal of the American Chemical Society (2003), 125(39), 11818-11819.;
17) Hamer, Neil K. 등, Tetrahedron Letters (1986), 27(19), 2167-8.
18) Matsuo, Keizo 등, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32(9), 3724-9.
19) Mizuno, Hatsuhiko 등, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1975), 23(3), 527-37.
III) 화학식 IV 의 출발 물질은 모두 시판된다.
V) 화학식 V 의 출발 물질은 시판되거거나 하기 문헌에 따라 제조할 수 있다:
1) Ho, Beng T. 등, Journal of Medicinal Chemistry (1971), 4(6).;
2) Hasegawa, Masakazu 등, Heterocycles (1999), 51(12), 2815-2821.;
3) Contour-Galcera, Marie-Odile, 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 5(15), 3555-3559.;
4) Khalil, Ehab M. 등, Journal of Biological Chemistry (1998), 273(46), 30321-30327.;
5) Nenajdenko, Valentine G. 등, Tetrahedron (2004), 60(51), 11719-11724.;
6) Cheve, Gwenael 등, Medicinal Chemistry Research (2002), 11(7), 361-379.;
7) Mor, Marco 등, Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(20), 3831-3844.;
8) Heath-Brown, B. 등, Journal of the Chemical Society, Abstracts (1965), (Dec.), 7165-78.;
9) Bastian, Jolie Anne 등, W.O. Pat. Appl. Publ. (2003), WO2003016307.;
10) D. Nagarathnam 등, Synthetic Communications (1993) 23 (14), 2011-2017.
20) Hengartner, Urs 등, Journal of Organic Chemistry (1979), 44(22), 3741-7.
21) Yang, Shyh-Chyun 등, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1999), 38B(8), 897-904.
22) Tsuchiya, Michihiro 등, international patent application, WO8200032 (1982).
23) Pfister, Jurg R. 등, US patent application US5436264 (1995).
상기 기재한 바와 같이 화학식 (I) 의 화합물은 활성 화합물이고 카이메이즈를 저해한다. 이러한 화합물은 결과적으로 앤지오텐신 II, 엔도텔린, TGFb, I11, SCF, 콜라게네이즈의 활성을 방지하고, 트롬빈, FN, APO A1,2 와 같은 단백질을 분해시킨다. 이는 따라서 알레르기, 염증성 및/또는 섬유성 질환, 예컨대 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 동맥경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성심장기능상실, 좌심실비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병콩팥병증, 과민성 장 질환, 크론 질환, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양의 치료 및/또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
알레르기, 염증성 또는 섬유성 질환, 특히 죽상혈전증 또는 천식의 예방 및/또는 치료가 바람직한 지시이다.
또한 본 발명은 따라서 상기 정의한 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 유사하게 치료학적 활성 물질로서의 용도로서, 특히 알레르기, 염증성 및/또는 섬유성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질, 특히 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 동맥경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성심장기능상실, 좌심실비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병콩팥병증, 과민성 장 질환, 크론 질환, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로 이용되는 상기 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 알레르기, 염증성 및/또는 섬유성 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료, 특히 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 동맥경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성심장기능상실, 좌심실비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병콩팥병증, 과민성 장 질환, 크론 질환, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 화합물을 함유한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간생성물 뿐 아니라 중간생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 카이메이즈의 저해는 하기 기재되는 펩타이드 기질 어세이에 의해 확인할 수 있다.
카이메이즈에 있어서, 키모트립신 유사 화합물 (숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-아미노-4-메틸쿠마린] 에 대한 표준 기질로서 4 아미노산 펩타이드 AAPF 를 함유하는 기질이 선택된다; "Lockhart BE, 등, "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem. published as immediate publication 26 May 2004 as manuscript BA20040074))". 펩타이드는 Bachem (Bubendorf, Switzerland) 으로부터 순도 95 % 로 합성되었다. 카이메이즈 정제 형태인 인간 피부 비만 세포는 Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA) 에서 입수하였다. 어세이 완충제는 pH 7.4 에서 0.15 M NaCl, 0.05 M, Tris HCl, 0.05 % CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판 설포네이트), 0.1 mg/ml 헤파린 (헤파린 소듐, 시그마, 돼지 장점막), 0.02 mM AAPF-기질, 1 nM 카이메이즈이었다. 어세이는 96-웰 플레이트 (Packard Optiplate) 에서 0.05 ml 부피로 실온에서 수행되었다. 기질에서 방출되는 유리 7-아미노-4-메틸쿠마린으로부터의 340/440 nm (들뜸/방출) 형광의 초기 증가율로 카이메이즈 활성을 나타내었다. AAPF-기질이 없는 어세이 완충제 내 실온에서 카이메이즈와 함께 전-인큐베이션 한 30 분 후 저해 화합물에 의한 활성의 저해를 측정하였다. 그 후 어세이를 상기한 농도의 AAPF-기질을 첨가하여 시작하였다.
본 발명의 활성 화합물의 IC50 수치는 바람직하게 1000 내지 1 nM, 특히 약 30 내지 1 nM 의 양이다.
실시예 IC50 (nM)
실시예 11 13
실시예 16 24
실시예 43 3
실시예 63 10
실시예 67 5
실시예 72 15
실시예 79 2
화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태와 같은 약제로 사용될 수 있다. 이는 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여, 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로 비경구 투여, 또는 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 요구되는 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 치료학적으로 가치있는 물질과 임의적으로 함께, 적합하고, 비독성, 불활성, 치료학적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 재료, 필요시 보통의 약학 보조제를 생약 투여 형태로 조합하는 임의의 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 재료는 무기 담체 재료 뿐 아니라 유기 담체 재료이기도 하다. 따라서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 재료로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체 재료에는, 예를 들어, 식물성 기름, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이 포함된다 (활성 성분의 성질에 따라 달라지나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요 없을 수도 있음). 용액 및 시럽 제조용으로 적합한 담체 재료는, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로오스, 전환당이다. 주사 용액용으로 적합한 담체 재료는, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 기름이다. 좌제용으로 적합한 담체 재료는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적합한 담체 재료는 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
보통의 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점도-개질제, 향-개질제, 삼투압 변화용 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 (I) 의 화합물의 투여량은 제어할 질병, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 안에서 가변적이고, 당연히 각각의 특정 경우의 개별적 요구사항에 맞출 것이다. 성인 환자에게는 1일 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg 의 투여량이 고려된다. 질병의 심각성 및 화합물의 정확한 약동학적 프로파일에 따라 화합물은 1일 1회 또는 수회의 투여량 단위, 예를 들어 1 내지 3 투여량 단위를 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게, 약 1~500 mg, 바람직하게 1~100 mg 의 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 더 자세하게 예시하기 위해 제시된다. 그러나 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
일반적 절차 A: 테트론산 메틸에스테르 II (A = O) 의 제조
20 ml 의 LDA (THF 중 2M) 및 130 ml 의 THF 용액에 -95 ℃ ~ -100 ℃ 에서 5.47 g 의 3(E)-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르의 4.5 ml 의 THF 용액을 1 분 이내에 첨가하고, 동일한 온도에서 5 분 동안 교반을 계속하고, 그 후, 미리 냉각시킨 (-78 ℃) 알데하이드 (33 mmol) 의 4.5 ml 의 THF 용액을 2 분 내에 첨가하고 -100 ℃ 에서 30 분 동안, -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 차가운 용액을 130 ml 의 냉수에 붓고, 6.5 ml 의 수성 HCl (37 %) 을 이용하여 pH 를 4 로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 잔기를 실리카 상에서 크로마토그래피하여 (n-헵탄/AcOEt, 다양한 비율) 테트론산 메틸에스테르 II (A = O) 을 수득하였다.
일반적 절차 B: 테트론산 III (A = O) 의 제조
테트론산 메틸에스테르 II (A = O, 10 mmol) 및 15 ml 의 수성 HCl (37 %) 의 혼합물을 40 ℃ 에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 현탁액을 여과하고 잔기를 냉수로 세정하고, 건조시켰다. 유성 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 잔기를 AcOEt/헥산으로 분쇄하거나 디클로로메탄/MeOH 으로 크로마토그래피하여 (다양한 비율) 테트론산 III (A = O) 를 수득하였다.
일반적 절차 C: 테트라믹산 III (A = NH 또는 A = N- C 1 -6 알킬 ) 의 제조
아미노산 메틸에스테르 VII (A = NH2 또는 A = N(H)(C1 -6 알킬), 18 mmol) 의 디클로로메탄 (60 ml) 중 혼합물에 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (56 mmol) 및 클로로카르보닐-아세트산 에틸 에스테르 (21.5 mmol) 을 연이어 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔기를 희석된 수성 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분액시켰다. 유기층을 건조 증발시키고, 잔기를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (2:1) 를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 말론아미드 VIII (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬) 를 수득하였다.
말론아미드 VIII (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬, 7 mmol) 의 톨루엔 (12 ml) 중 혼합물을 22 ℃ 에서 포타슘 헥사메틸디실라지드의 THF (0.9 M, 7 mmol) 중 용액으로 처리하고, 교반을 1~16 시간 동안 계속하였다. 현탁액을 여과하고 잔기를 건조시켜 테트라믹산 유도체 IX (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬) 를 수득하였다.
테트라믹산 유도체 IX (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬, 7 mmol) 의 아세트산 (40 ml) 및 트리플루오로아세트산 (4 ml) 중 혼합물을 1~5 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔기를 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 테트라믹산 III (A = NH 또는 A = N-C1 -6 알킬) 을 수득하였다.
실시예 A
4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온의 제조
A1. 일반적 절차 A 를 사용하여, 아세토페논을 3(E)-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르와 반응시켜 rac-4-메톡시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온을 무색 고체로 수득하였다. MS: 204.1 ([M]+).
A2. rac-4-메톡시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온 (0.50 g) 을 n-헵탄/에탄올 9:1 을 사용하여 Chiralpack AD 상에서 분리하여, 빠른 용리 피크로서 (S)-4-메톡시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온 (0.24 g) 및 느린 용리 피크로서 (R)-4-메톡시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온 (0.24 g) 을 수득하였다.
A3. 일반적 절차 B 를 사용하여, (S)-4-메톡시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온을 가수분해하여 (S)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온을 무색 고체로 수득하였다. MS: 190.2 ([M]+). [α]365 nm: -420.4° (1 %, CHCl3).
A4. 일반적 절차 B 를 사용하여, (R)-4-메톡시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온 을 가수분해하여 (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온을 무색 고체로 수득하였다. MS: 190.2 ([M]+). [α]365 nm: +441.5° (1 %, CHCl3).
실시예 B
rac-5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-하이드록시-5H-푸란-2-온의 제조
B1. 일반적 절차 A 를 사용하여, 사이클로헥산프로파날 (Stratakis, Manolis 등, Journal of Organic Chemistry (2002), 67(25), 8758-8763) 을 3(E)-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르와 반응시켜 rac-5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시-5H-푸란-2-온을 무색 고체로 수득하였다. MS: 225.2 ([M+H]+).
B2. 일반적 절차 B 를 사용하여, rac-5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-메톡시-5H-푸란-2-온을 가수분해하여 rac-5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-하이드록시-5H-푸란-2-온을 갈색 고체로 수득하였다. MS: 211.1 ([M+H]+).
실시예 C
rac-1-하이드록시-7a-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로-피롤리진-3-온의 제조
일반적 절차 C 를 사용하여, rac-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르를 표제 화합물로 전환하여 황색 고체로 수득하였다. MS: 154.3 ([M+H]+).
실시예 D
(R)-5-벤질-4-하이드록시-5-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온의 제조
일반적 절차 C 를 사용하여, (R)-2-아미노-2-메틸-3-페닐-프로피온산 메틸에스테르를 표제 화합물로 전환하여 백색 고체로 수득하였다. MS: 204.1 ([M+H]+).
실시예 E
(R)-4-하이드록시-5-이소프로필-5-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온의 제조
일반적 절차 C 를 사용하여, (R)-2-아미노-2,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테 르를 표제 화합물로 전환하여 백색 고체로 수득하였다. MS: 156.3 ([M+H]+).
실시예 F
(R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온의 제조
일반적 절차 C 를 사용하여, (R)-2-아미노-2-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 표제 화합물(문헌 19)로 전환하여 무색 오일로 수득하였다. MS: 190.3 ([M+H]+). [α]365 nm: +360.9 ° (c = 1 %, CHCl3).
일반적 절차 D: 비닐로구스 산 III , 알데하이드 IV 및 인돌 V 의 커플링
비닐로구스 산 (1 mmol), 알데하이드 (1.3 mmol) 및 인돌 (1 mmol) 의 아세트산 (2 ml) 용액을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 잔기를 MeOH/Et2O (1:10) 로 세정하였다. 만약 침전되지 않으면, 용액을 제조용 HPLC 로 정제하였다 (RP-18, CH3CN/H2O, 구배).
실시예 1
N-(2-{2-[(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일) -페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00005
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. MS: 432.5 ([M+H]+).
실시예 2
N-(2-{2-[(3-플루오로-페닐)-(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00006
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 3-플루오로-벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 450.1 ([M+H]+).
실시예 3
N-(2-{2-[(4-플루오로-페닐)-(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00007
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 4-플루오로-벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 450.3 ([M+H]+).
실시예 4
N-(2-{2-[(3,5-디플루오로-페닐)-(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디 하이드로-1H-피롤-3-일)-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00008
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 3,5-디플루오로-벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 468.0 ([M+H]+).
실시예 5
아세트산 2-{2-[(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸 에스테르
Figure 112008038923940-PCT00009
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 2-(1H-인돌-3-일)-에탄올과 반응시켜 표 제 화합물을 오렌지색 포말로 수득하였다. MS: 433.3 ([M+H]+).
실시예 6
4-하이드록시-3-{[3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00010
아세트산 2-{2-[(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸 에스테르 (40 mg) 및 LiOH (8.5 mg) 의 MeOH (0.5 ml) 용액을 22 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔기를 0.1 N 수성 HCl 및 AcOEt 사이로 분액하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔기를 CH2Cl2/MeOH (10 : 3) 를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오렌지색 포말로 수득하였다. MS: 391.1 ([M+H]+).
실시예 7
N-(2-{2-[(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일) -페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-벤즈아미드
Figure 112008038923940-PCT00011
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 회색 고체로 수득하였다. MS: 494.3 ([M+H]+).
실시예 8
N-(2-{2-[(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112008038923940-PCT00012
8.1. N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 제조
2-(1H-인돌-3-일)-에틸아민 (1.0 g) 의 CH2Cl2 용액에 22 ℃ 에서 NEt3 (1.74 ml) 및 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1.24 ml) 를 첨가하고, 22 ℃ 에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 유기층을 건조 및 증발시켜 표제 화합물 갈색 고체로 수득하였다. MS: 401.3 ([M+H]+).
8.2. 일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드와 반응시켜 N-(2-{2-[(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 적색 고체로 수득하였다. MS: 630.2 ([M+H]+).
실시예 9
나프탈렌-2-설폰산 (2-{2-[(4-하이드록시-5-이소프로필-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아미드
Figure 112008038923940-PCT00013
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 나프탈렌-2-설폰산 [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드 (문헌 1) 와 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 580.3 ([M+H]+).
실시예 10
3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00014
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 377.1 ([M-H]-).
실시예 11
3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00015
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 12) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반 응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 391.3 ([M-H]-).
실시예 12
4-하이드록시-5-이소프로필-3-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00016
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 361.0 ([M+H]+).
실시예 13
3-[(5-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00017
13.1. 5-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌을 문헌 10 과 유사하게 갈색 오일 로 제조함, MS: 177.0 ([M]+).
13.2. 일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌과 반응시켜 3-[(5-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 405.2 ([M-H]-).
실시예 14
N-(2-{2-[(4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00018
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5H-푸란-2-온을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 포말로 수득하였다. MS: 391.1 ([M+H]+).
실시예 15
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메 틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00019
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 481.0 ([M+H]+).
실시예 16
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-6-플루오로-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00020
16.1. N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민 (0.88 g) 및 NEt3 (2.27 ml) 의 CH2Cl2 (8 ml) 용액에 아세트산 무수물 (0.43 ml) 을 첨가하고 22 ℃ 에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 로 세정하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔기를 CH2Cl2/MeOH (25 : 1) 를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다. MS: 219.1 ([M-H]-).
16.2. 일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-6-플루오로-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드를 백색 고체로 수득하였다. MS: 497.4 ([M-H]-).
실시예 17
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00021
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (문헌 2) 와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 513.1 ([M-H]-).
실시예 18 및 19
5-벤질-3-{[6-플루오로-3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 및 아세트산 2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-6-플루오로-1H-인돌-3-일}-에틸 에스테르
Figure 112008038923940-PCT00022
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄올 (문헌 3) 과 반응시켰다. 혼합물을 HPLC 로 분리하여 첫번째 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 456.3 ([M-H]-).
두번째 분획은 오렌지색의 두번째 표제 화합물을 포함하고 있다. MS: 498.1 ([M-H]-).
실시예 20
N-(2-{2-[1-(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-2-메틸-프로필]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00023
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 2-메틸-프로피온알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 445.1 ([M-H]-).
실시예 21
N-(2-{2-[1-(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-3-메틸-부틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00024
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 3-메틸-부티르알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시 켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 459.1 ([M-H]-).
실시예 22
N-(2-{2-[1-(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-펜틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00025
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 펜타날 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 459.3 ([M-H]-).
실시예 23
N-(2-{2-[1-(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-2-페닐-에틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00026
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 페닐-아세트알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 493.0 ([M-H]-).
실시예 24
N-(2-{2-[1-(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-3-페닐-프로필]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00027
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 3-페닐-프로피온알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 507.2 ([M-H]-).
실시예 25
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-(2-플루 오로-페닐)-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00028
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 2-플루오로-벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 497.3 ([M-H]-).
실시예 26
3-{[3-(2-아미노-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온; 아세트산과의 염
Figure 112008038923940-PCT00029
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민과 반응시켜 표제 화 합물을 담적색 포말로 수득하였다. MS: 457.1 ([M+H]+).
실시예 27
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-N-메틸-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00030
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N-메틸-아세트아미드 (문헌 4) 와 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. MS: 493.3 ([M-H]-).
실시예 28
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00031
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (문헌 5) 와 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. MS: 497.4 ([M-H]-).
실시예 29
N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00032
29.1. 실시예 16.1 에 기재된 바와 같이 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸아민을 아실화하여 N-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드를 담녹색 오일로 수득하였다, MS: 217.4 ([M+H]+).
29.2. 일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드를 적색 고체로 수득하였다. MS: 493.3 ([M-H]-).
실시예 30
5-벤질-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5H- 푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00033
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. MS: 426.1 ([M-H]-).
실시예 31
N-(2-{6-플루오로-2-[(4-하이드록시-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00034
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-페닐-5H-푸란-2-온 (문헌 14) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 18.1) 와 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 485.0 ([M+H]+).
실시예 32
3-{[3-(2-아미노-에틸)-6-에틸-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-4-하이드록시-5-페닐-5H-푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00035
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-페닐-5H-푸란-2-온 (문헌 14) 을 벤즈알데하이드 및 2-(6-에틸-1H-인돌-3-일)-에틸아민 (문헌 8) 과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 453.3 ([M+H]+).
실시예 33
N-(2-{6-플루오로-2-[(4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로- 푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00036
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온 (실시예 A2) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 18.1) 와 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 499.5 ([M+H]+).
실시예 34
N-(2-{2-[(4-하이드록시-5-이소부틸-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00037
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소부틸-5H-푸란-2-온 (문헌 14) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표 제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 441.1 ([M+H]+).
실시예 35
아세트산 2-{2-[(4-하이드록시-5-이소부틸-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸 에스테르
Figure 112008038923940-PCT00038
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-이소부틸-5H-푸란-2-온 (문헌 14) 을 벤즈알데하이드 및 2-(1H-인돌-3-일)-에탄올과 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 448.1 ([M+H]+).
실시예 36
N-(2-{2-[(4-하이드록시-2-옥소-1-옥사-스피로[4.5]데크-3-엔-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00039
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-1-옥사-스피로[4.5]데크-3-엔-2- 온 (문헌 15) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 459.1 ([M+H]+).
실시예 37
N-(2-{2-[(5-사이클로헥실메틸-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-6-플루오로-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00040
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-사이클로헥실메틸-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 18.1) 와 반응시켜 표제 화합물을 담적색 고체로 수득하였다. MS: 503.0 ([M-H]-).
실시예 38
N-[2-(2-{[5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸 란-3-일]-페닐-메틸}-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00041
일반적 절차 C 를 사용하여, 5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (실시예 B2) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 18.1) 와 반응시켜 표제 화합물을 담녹색 고체로 수득하였다. MS: 517.2 ([M-H]-).
실시예 39
N-(2-{6-플루오로-2-[(4-하이드록시-2-옥소-5-페네틸-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00042
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-페네틸-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시 예 18.1) 와 반응시켜 표제 화합물을 담적색 고체로 수득하였다. MS: 511.1 ([M-H]-).
실시예 40
N-[2-(6-플루오로-2-{[4-하이드록시-2-옥소-5-(3-페닐-프로필)-2,5-디하이드로-푸란-3-일]-페닐-메틸}-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00043
일반적 절차 C 를 사용하여, 4-하이드록시-5-(3-페닐-프로필)-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 18.1) 와 반응시켜 표제 화합물을 담적색 고체로 수득하였다. MS: 525.2 ([M-H]-).
실시예 41
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌- 3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00044
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-사이클로펜트-2-에논 (문헌 16) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로 수득하였다. MS: 387.4 ([M-H]-).
실시예 42
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00045
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로 수득하였다. MS: 465.0 ([M+H]+).
실시예 43
N-(2-{6-플루오로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00046
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (실시예 18.1) 와 반응시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로 수득하였다. MS: 483.5 ([M+H]+).
실시예 44
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-피리딘-2-일- 메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00047
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 피리딘-2-카르브알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 466.3 ([M+H]+).
실시예 45
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-피리딘-3-일-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00048
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 피리딘-3-카르브알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 와 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 466.3 ([M+H]+).
실시예 46
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-(1H-이미다졸-4-일)-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00049
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 3H-이미다졸-4-카르브알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 455.0 ([M+H]+).
실시예 47
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-(1H-이미다졸-2-일)-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00050
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문 헌 17) 을 1H-이미다졸-2-카르브알데하이드 및 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 455.0 ([M+H]+).
실시예 48
N-(2-{5-에틸-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00051
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(5-에틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (문헌 6) 와 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 493.4 ([M+H]+).
실시예 49
2-{[3-(2-아미노-에틸)-5-메틸-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-3-하이드록시-4-페 닐-사이클로펜트-2-에논
Figure 112008038923940-PCT00052
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 2-(5-에틸-1H-인돌-3-일)-에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 437.1 ([M+H]+).
실시예 50
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00053
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (문헌 7) 와 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 479.0 ([M+H]+).
실시예 51
2-{[3-(2-아미노-에틸)-6-에틸-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논
Figure 112008038923940-PCT00054
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 2-(6-에틸-1H-인돌-3-일)-에틸아민 (문헌 8) 과 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 451.0 ([M+H]+).
실시예 52
N-(2-{6-에틸-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐- 메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00055
52.1 실시예 16.1 에 기재된 바와 같이, N-[2-(6-에틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드를 2-(6-에틸-1H-인돌-3-일)-에틸아민 (문헌 8) 에서부터 제조하였다.
52.2. 일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-에틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 N-(2-{6-에틸-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드를 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 493.1 ([M+H]+).
실시예 53
2-{[3-(2-아미노-2-메틸-프로필)-6-클로로-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-3-하이 드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논
Figure 112008038923940-PCT00056
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸아민 (문헌 9 와 유사하게 제조함) 과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. MS: 485.4 ([M+H]+).
실시예 54
N-(2-{6-클로로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00057
54.1. 실시예 16.1 에 기재된 바와 같이, 2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸아민 (문헌 9 와 유사하게 제조함) 을 아실화하여 N-[2-(6-클로로-1H-인 돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드를 제조하였다.
54.2. 일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 N-(2-{6-클로로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드를 담황색 고체로 수득하였다. MS: 527.3 ([M+H]+).
실시예 55
H-(2-{6-클로로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00058
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 담적색 고체로 수득하였다. MS: 529.3 ([M+H]+).
실시예 56
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-6- 메톡시-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00059
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드 (문헌 7) 와 반응시켜 표제 화합물을 담적색 고체로 수득하였다. MS: 495.5 ([M+H]+).
실시예 57
N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00060
일반적 절차 C 를 사용하여, 3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 담적색 고체로 수득하였다. MS: 495.4 ([M+H]+).
실시예 58
3-{[6-플루오로-3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00061
일반적 절차 D 를 사용하여, rac-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11) 을 벤즈알데하이드 및 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄올과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. MS: 409.1 ([M+H]+).
실시예 59
2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-1-하이드록시-7a-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로-피롤리진-3-온
Figure 112008038923940-PCT00062
일반적 절차 D 를 사용하여, rac-1-하이드록시-7a-메틸-5,6,7,7a-테트라하이 드로-피롤리진-3-온 (실시예 C) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다. MS: 391.1 ([M+H]+).
실시예 60
3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5,5-디메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00063
일반적 절차 D 를 사용하여, rac-4-하이드록시-5,5-디메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 18) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 365.1 ([M+H]+).
실시예 61
(R)-5-벤질-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00064
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-5-벤질-4-하이드록시-5-메틸-1,5-디하이드 로-피롤-2-온 (실시예 D) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 441.1 ([M+H]+).
실시예 62
(R)-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-5-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00065
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-이소프로필-5-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (실시예 E) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다. MS: 393.1 ([M+H]+).
실시예 63
N-{2-[((R)-4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00066
63.1. 6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데하이드 옥심
6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데하이드 (0.96 g, 문헌 20) 의 에탄올 (30 ml) 용액에 22 ℃ 에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.46 g) 및 소듐 아세테이트 (0.54 g) 를 첨가하고 및 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔기를 물 및 디클로로메탄/n-헵탄 (1:1) 으로 분쇄하고 건조시켜 표제 화합물 (0.96 g) 을 분홍색 고체로 수득하였다. MS: 175.3 ([M+H]+).
63.2. C-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸아민
6-메틸-1H-인돌-3-카르브알데하이드 옥심 (0.66 g) 및 NiCl2 · 6 H2O (0.97 g) 의 메탄올 (60 ml) 중 혼합물에 22 ℃ 에서 소듐 보로하이드라이드 (3.04 g) 를 분량으로 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔기를 수성 NH3 (1 %) 및 에틸 아세테이트의 사이로 분액시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 미정제 표제 화합물을 황색 반고체로 수득하였다 (0.68 g).
63.3. N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드
C-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸아민 (0.24 g) 의 디클로로메탄 (4 ml) 용액에 아세트산 무수물 (0.14 ml) 및 피리딘 (0.13 ml) 을 첨가하고 22 ℃ 에서 20 분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 N) 으로 세정하고, 유기층을 건조 및 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (70:1) 을 이용하여 잔기를 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 포말로 수득하였다 (0.15 g). MS: 203.1 ([M+H]+).
63.4. 일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (실시예 F) 을 벤즈알데하이드 및 N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드를 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. MS: 478.4 ([M-H]-).
실시예 64
(R)-4-하이드록시-5-메틸-3-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00067
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11 에 따라 제조함, 또한 문헌 19 도 참고) 을 벤즈알데하이드 및 3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로 수득하였다. MS: 409.2 ([M+H]+).
실시예 65
(R)-3-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00068
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11 에 따라 제조함, 또한 문헌 19 도 참고) 을 벤즈알데하이드 및 3,5-디메틸-1H-인돌 (문헌 21) 과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로 수득하였다. MS: 423.3 ([M+H]+).
실시예 66
(R)-3-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00069
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11 에 따라 제조함, 또한 문헌 19 도 참고) 을 벤즈알데하이드 및 3,6-디메틸-1H-인돌 (문헌 22) 와 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로 수득하였다. MS: 423.3 ([M+H]+).
실시예 67
(R)-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온
Figure 112008038923940-PCT00070
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (문헌 11 에 따라 제조함, 또한 문헌 19 도 참고) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 포말로 수득하였다. MS: 425.4 ([M-H]-).
실시예 68
5-벤질-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-티오펜-2-일-메틸]-4-하이드록시-5H-푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00071
일반적 절차 D 를 사용하여, rac-5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 티오펜-2-카르브알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다. MS: 434.3 ([M+H]+).
실시예 69
5-벤질-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-티오펜-3-일-메틸]-4-하이드록시-5H-푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00072
일반적 절차 D 를 사용하여, rac-5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온 (문헌 13) 을 티오펜-3-카르브알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. MS: 434.3 ([M+H]+).
실시예 70
N-(2-{6-클로로-2-[(4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-푸 란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00073
70.1. N-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드
실시예 63.3 에 기재된 바와 같이 2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸아민 (문헌 9 와 유사하게 제조함) 을 아실화하여 표제 화합물을 갈색 반고체로 수득하였다.
70.2. 일반적 절차 D 를 사용하여, rac-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온 (실시예 A3 에 따라 제조함) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 543.3 ([M+H]+).
실시예 71
N-(2-{5-클로로-2-[(4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-푸 란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00074
71.1. N-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸아민 (문헌 23) 을 실시예 63.3 에 기재된 바와 같이 아실화하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. MS: 263.1 ([M-H]-).
71.2. 일반적 절차 D 를 사용하여, rac-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온 (실시예 A3 에 따라 제조함) 을 벤즈알데하이드 및 N-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 543.3 ([M+H]+).
실시예 72
N-{2-[((R)-4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-푸란-3-일)- 페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00075
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (실시예 A4) 을 벤즈알데하이드 및 N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드 (실시예 63.3 으로부터) 를 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 479.4 ([M-H]-).
실시예 73
N-{2-[((S)-4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-6-메틸-1H-인돌-3-일메틸}-아세트아미드
Figure 112008038923940-PCT00076
일반적 절차 D 를 사용하여, (S)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (실시예 A3) 을 벤즈알데하이드 및 N-(6-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아세트아미드 (실시예 63.3 으로부터) 를 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득 하였다. MS: 479.4 ([M-H]-).
실시예 74
(R)-4-하이드록시-5-메틸-3-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-5-페닐-5H-푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00077
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (실시예 A4) 을 벤즈알데하이드 및 3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 408.4 ([M-H]-).
실시예 75
(R)-3-[(3,5-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00078
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드 로-피롤-2-온 (실시예 A4) 을 벤즈알데하이드 및 3,5-디메틸-1H-인돌 (문헌 21) 과 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 422.5 ([M-H]-).
실시예 76
(R)-3-[(3,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-5H-푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00079
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (실시예 A4) 을 벤즈알데하이드 및 3,6-디메틸-1H-인돌 (문헌 22) 과 반응시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다. MS: 422.4 ([M-H]-).
실시예 77
(R)-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-메틸- 5-페닐-5H-푸란-2-온
Figure 112008038923940-PCT00080
일반적 절차 D 를 사용하여, (R)-4-하이드록시-5-메틸-5-페닐-1,5-디하이드로-피롤-2-온 (실시예 A4) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS: 426.1 ([M-H]-).
실시예 78
3-하이드록시-2-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-페닐-사이클로펜트-2-에논
Figure 112008038923940-PCT00081
일반적 절차 D 를 사용하여, rac-3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다. MS: 394.1 ([M+H]+).
실시예 79
2-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논
Figure 112008038923940-PCT00082
일반적 절차 D 를 사용하여, rac-3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논 (문헌 17) 을 벤즈알데하이드 및 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌과 반응시켜 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다. MS: 412.0 ([M+H]+).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름이 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당
낟알 (kernel):
화학식 (I) 의 화합물 10.0 mg 200.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 23.5 mg 43.5 mg
함수 락토오스 60.0 mg 70.0 mg
포비돈 K30 12.5 mg 15.0 mg
소듐 전분 글리콜레이트 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
(낟알 중량) 120.0 mg 350.0 mg
필름 코팅물:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
탈크 1.3 mg 2.6 mg
산화철 (황색) 0.8 mg 1.6 mg
이산화티탄 0.8 mg 1.6 mg
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로오스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 과립을 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350 mg 의 낟알을 수득하였다. 낟알에 상기 필름 코팅물의 수성 용액 / 현탁액을 칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 (I) 의 화합물 25.0 mg
락토오스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
탈크 5.0 mg
성분을 체질하여 혼합하고 크기 2 의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성물을 가질 수 있다:
화학식 (I) 의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0 이 되도록 첨가
주사 용액 용 물 1.0　ml 이 되도록 첨가
활성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부분) 의 혼합물에 용해되었다. 아세트산으로 pH 를 5.0 으로 조정하였다. 나머지는 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml 으로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적합한 초과량으로 약병에 충전하고, 살균하였다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 (I) 의 화합물 5.0 mg
황색 왁스 8.0 mg
수소화 대두유 8.0 mg
부분 수소화 식물성 기름 34.0 mg
대두유 110.0 mg
캡슐 내용물의 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85 % 32.0 mg
Karion 83 8.0 mg (건조량)
이산화티탄 0.4 mg
산화철 (황색) 1.1 mg
기타 성분의 따뜻한 용융물에 활성 성분을 용해하고, 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 혼합물을 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 보통의 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 향낭(sachet) 을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 (I) 의 화합물 50.0 mg
락토오스, 미세 분말 1015.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 (AVICEL PH 102) 1400.0 mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0 mg
마그네슘스테아레이트 10.0 mg
향 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 이용하여 과립화하였다. 과립을 마그네슘스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고, 향낭에 충전하였다.

Claims (28)

  1. 하기와 같은 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 전구체 및 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008038923940-PCT00083
    [식 중, A 는 -CH2-, -O- 또는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
    R' 및 R4 는 C2 -5 알킬렌을 형성하고;
    R1 은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시이고,
    -NR'R", -(C0 -6 알킬렌)-NR'R"이고, 여기서 R' 및 R" 은 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀, C1 -6 알킬카르보닐, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬카르보닐, 임의 치환 아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로사이클릴카르 보닐, C1 -6 알킬설포닐, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬설포닐, 임의 치환 아릴설포닐, 임의 치환 헤테로아릴설포닐 및 임의 치환 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 또는
    -(C0 -6 알킬렌)-OR' 이고, 여기서 R' 는 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 포르밀 또는 C1 -6 알킬카르보닐이고;
    R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시이고;
    R3 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로사이클릴, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, 임의 치환 아릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴-C1 -6 알킬 또는 임의 치환 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬이고;
    R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로알킬, 하이드록시, C1 -6 알콕 시, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로사이클릴, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬-C1 -6 알킬, 임의 치환 아릴-C1 -6 알킬, 임의 치환 헤테로아릴-C1 -6 알킬 또는 임의 치환 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬이고;
    R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나;
    R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 고리 또는 임의 치환 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    R6 는 수소 또는 C1 -6 알킬임;
    여기서, 용어 "헤테로알킬" 은 니트로, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1 -6 알콕시, 포르밀, C1 -6 알킬카르보닐, 카르복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬 설포닐, 아미노 및 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 -6 알킬을 의미하고,
    용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 의미하고;
    용어 "헤테로아릴" 은 N, O, 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로 원자를 가지고 나머지 고리 원자가 C 인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5~12 개의 고리 원자로 이루어진 모노사이클릭 또는 바이(bi)사이클릭 고리를 의미하고, 여기서 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 있고;
    용어 "헤테로사이클릴" 은 1 내지 2 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (여기서 n 은 0~2 의 정수) 에서 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C 인 3 내지 8 개의 고리 원자로 이루어진 비-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미하고;
    용어 "임의 치환 아릴", "임의 치환 헤테로아릴", "임의 치환 헤테로사이클릴" 및 "임의 치환 C3 -7 사이클로알킬" 은 각각 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 모노- 또는 디- C1 -6 알킬 치환 아미노 및 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 C3 -7 사이클로알킬을 의미함].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R3 은 C1 -6 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴 C1 -6 알킬임.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R3 은 C1 -6 알킬; 페닐 C1 -6 알킬; 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 페 닐; 또는 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 5 또는 6 개의 고리 원자를 가지고 1 또는 2 개의 고리 질소 원자 또는 하나의 고리 황 원자를 가지는 모노사이클릭 방향족 라디칼임.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R3 은 페닐임.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 은 C1 -6 알킬, -(C0 -6 알킬렌)-NR'R" (여기서 R' 및 R" 는 수소, C1 -6 알킬카르보닐, 임의 치환 아릴카르보닐, 임의 치환 헤테로아릴카르보닐, 임의 치환 아릴설포닐 및 임의 치환 헤테로아릴설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨) 또는 -(C0 -6 알킬렌)-OR' 임 (여기서 R' 은 수소 또는 C1 -6 알킬카르보닐임).
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 은 C1 -6 알킬, -(C2 -6 알킬렌)-NR'R" {여기서 R' 및 R" 는 수소, 아세틸, 아릴카르보닐 (여기서 아릴은 1 또는 2 개의 퍼플루오로 메틸로 임의 치환됨) 및 아릴설포닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨} 또는 -(C2 -6 알킬렌)-OR' 임 (여기서 R' 은 수소 또는 아세틸임).
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R1 은 2-아미노에틸, 2-아세틸아미노에틸, 2-아세틸아미노-2,2-디메틸에틸, 메틸, 이소프로필 또는 2-하이드록시에틸임.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2, R2' 및 R2 " 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시임.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시임.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 수소, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 메톡시임.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R2, R2' 및 R2 " 중 2 개는 수소이고, 다른 하나는 인돌 고리의 5 또는 6 위치에 있고, 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택됨.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R6 은 수소임.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    R4 는 수소, C1-6 알킬, 임의 치환 C3-7 사이클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬 또는 임의 치환 아릴 C1-6 알킬이고,
    R5 는 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3-7 사이클로알킬 고리를 형성함.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    A 는 -CH2- 임.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    A 는 -CH2- 이고, R4 는 페닐이고, R5 는 수소임.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    A 는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 C1 -6 알킬임.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    A 는 -NR'- 이고, 여기서 R' 는 수소 또는 메틸이고, R4 는 이소프로필이고, R5 는 수소임.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    A 는 -O- 임.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    A 는 -O- 이고, R4 는 수소, 페닐, C1 -6 알킬, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 C1-6 알킬 또는 임의 치환 아릴 C1 -6 알킬이고, R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
    R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의 치환 C3 -7 사이클로알킬 고리를 형성함.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항, 제 18 항 및 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    A 는 -O-이고, R4 는 페닐, 벤질, 이소부틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 페네틸이고, R5 는 수소 또는 메틸임.
  21. 제 1 항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
    3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이소프로필-1-메틸-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
    4-하이드록시-5-이소프로필-3-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
    3-[(5-플루오로-3-이소프로필-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5-이 소프로필-1,5-디하이드로-피롤-2-온,
    N-(2-{2-[(5-벤질-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-6-플루오로-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    5-벤질-3-{[6-플루오로-3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-4-하이드록시-5H-푸란-2-온,
    3-{[3-(2-아미노-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-5-벤질-4-하이드록시-5H-푸란-2-온; 아세트산과의 염,
    5-벤질-3-[(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-일)-페닐-메틸]-4-하이드록시-5H-푸란-2-온,
    (2-{6-플루오로-2-[(4-하이드록시-5-메틸-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    (2-{2-[(4-하이드록시-5-이소부틸-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    N-[2-(2-{[5-(2-사이클로헥실-에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로-푸란-3-일]-페닐-메틸}-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드,
    N-(2-{6-플루오로-2-[(4-하이드록시-2-옥소-5-페네틸-2,5-디하이드로-푸란-3-일)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    N-(2-{6-플루오로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페 닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    N-(2-{5-에틸-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    N-(2-{2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-에틸)-아세트아미드,
    2-{[3-(2-아미노-에틸)-6-에틸-1H-인돌-2-일]-페닐-메틸}-3-하이드록시-4-페닐-사이클로펜트-2-에논, 또는
    N-(2-{6-클로로-2-[(2-하이드록시-5-옥소-3-페닐-사이클로펜트-1-에닐)-페닐-메틸]-1H-인돌-3-일}-1,1-디메틸-에틸)-아세트아미드.
  22. 하기와 같은 화학식 (III) 의 화합물, 화학식 (IV) 의 화합물 및 화학식 (V) 의 화합물을 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112008038923940-PCT00084
    Figure 112008038923940-PCT00085
    및
    Figure 112008038923940-PCT00086
    [식 중, A, R1, R2, R2', R2 ", R3, R4, R5 및 R6 는 제 1 항의 정의와 같음].
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되 는 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 알레르기, 염증성 또는 섬유성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 알레르기, 염증성 또는 섬유성 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 질병이 알레르기, 천식, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 동맥경화반 환자, 불안정 협심증, 울혈성심장기능상실, 좌심실비대, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근병증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병콩팥병증, 과민성 장 질환, 크론 질병, 죽상혈전증 또는 당뇨병/CLI 에서의 화상/궤양인 용도.
  28. 상기한 본 발명, 특히 신규 화합물, 중간생성물, 약제, 용도 및 방법에 관한 발명.
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