TWI313683B

TWI313683B - Novel vinylogous acids derivatives

Info

Publication number: TWI313683B
Application number: TW095144192A
Authority: TW
Inventors: David Banner; Hans Hilpert; Bernd Kuhn; Harald Mauser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2009-08-21
Also published as: AR057203A1; TW200806653A; KR101026088B1; RU2008126393A; ZA200804391B; US20070129421A1; WO2007063010A1; BRPI0619096A2; AU2006319245A1; EP1957483A1; JP2009517436A; NO20082369L; US7612099B2; KR20080064195A; JP4824092B2; RU2425830C2; CN101321749A; CA2631232A1

Description

1313683 九、發明說明：【發明内容】本發明係關於式（I)之新穎插烯酸衍生物：

(I) 其中： A 為-CH2-、-Ο-或-NR'-，其中R'為氫或C!.6烷基，或 R'與R4構成C2.5伸烷基； R1為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、Cw烷基、雜烷基、C3.7環烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、經基、Ci-6 烷氧基、 -NR'R"、-(C0.6 伸烧基）-NR'R”，其中 R·及 R"係獨立選自由風、Ci_6烧基、雜烧基、甲醢基、C].6 烷基羰基、視情況經取代之C3-7環烷基羰基、視情況經取代之芳基羰基、視情況經取代之雜芳基羰基、視情況經取代之雜環基羰基、Cm烷基磺醯基、視情況經取代之C3-7環烷基磺醢基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基及視情況經取代之雜環基磺醯基組成之群，或 -(c0_6伸烷基）-〇R’ ’其中R·為氫、Ci-6烷基、雜烷 116339.doc 1313683 基、曱醯基或C!.6烷基羰基； R2、R2及R2獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二Ci·6烧基取代之胺基、Cu嫁基、C2·6烯基、C2_6 炔基、雜烷基、羥基或匚“烷氧基； r3為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二c!-6烷 ^ 基取代之胺基、Cw烷基、C2-6烯基、C2·6炔基、雜 _ 烷基、羥基、Cw烷氧基、視情況經取代之c3_7環烷 _ 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基 '視情況經取代之雜環基、視情況經取代之C3.7 環院基-C!·6烷基、視情況經取代之芳基_cN6烷基、視情況經取代之雜芳基弋16烷基或視情況經取代之雜環基-Cw烷基； R4為氫 '鹵素 '氰基、硝基、胺基、經單或二^-6烷基取代之胺基、Cm烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、雜烷基、羥基、C,·6烷氧基、視情況經取代之c3 7環烷 • 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之c3_7 環烷基-Cw烷基、視情況經取代之芳基丄“烷基、視情況經取代之雜芳基_c16烧基或視情況經取代之雜環基-Cw烷基； R5為氫或c】_6烷基；或 R4與H5與其所附著之碳眉 ,^ . ι± 原子一起構成視情況經取代之 C3-7環烷基環或視情況經取代之雜環基環； R6為氫或c!_6烧基； 116339.doc 1313683 以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽。此外，本發明係關於—種用於製造上述化合物之方法及巾間：、含有該等化合物之醫藥製劑、該等化合物用於製備醫藥製劑之用途以及一種用於製造該中間物之方法。式⑴之化合物抑制凝乳酶。凝乳酶為一種絲胺酸蛋白酶，其表現模式全然侷限於肥大細胞之亞群（MCT肥大細 -胞）。凝乳酶僅在肥大細胞活化及脫粒後被活化，此使該 | 酶活性限於MCT陽性組織。凝乳酶特異性地分解許多病理學相關基質（Raymond，W· W.，S. W. RUggles等人；JBC 2003 278(36): 34517-34524)，藉此其可活化血管收縮素 Π、内皮素、TGFb、111、SCF、膠原酶及降解蛋白，如凝血酶、FN、APO Al、APO A2。該模式使凝乳酶成為過敏性、發炎性及纖維變性疾病之具有吸引力之輕點。實際上’許多關於凝乳酶抑制劑之成功動物研究已證實在過敏 > 症動物、血管損傷及動脈粥樣硬化中有療效（D〇ggreU S A，

Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 年 2 月， 83(2):123-30 ； Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin

Lipidol. 2004 年 10 月，15(5):567_73 ; Reed CE，Kita H.J Allergy Clin Immunol. 2004 年 11 月，114(5):997-1008 ;

Takai S 等人，Eur J Pharmacol. 2004 年 10 月 6 日，501(1-3):1-8 ; Takai S 等人，Trends Pharmacol Sci. 2004 年 10 月，25( 10):5 18-22 ; Takai S, Miyazaki M. Curr Vase Pharmacol· 2003 年 6 月，1 (2):21 7-24)。 116339.doc -8- 1313683 因此’抑制凝乳酶在過敏症、哮喘、周邊動脈阻塞性疾病'嚴重肢體缺血、脆弱之動脈粥樣硬化斑患者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥大、缺血_再灌注損傷、心肌症、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病、腸激躁症、克羅恩病（Crons disease)、創傷癒合（灼傷/糖尿病中之潰瘍/CLI)中顯現為一種有用療法。本發明提供式（I)之新穎化合物，其為凝乳酶抑制劑。

除非另有說明，否則在此陳述下列定義以說明且定義用以描述本發明之各種術語的含義及範疇。術語素”或，，齒基”意謂氟、氯、溴及碘（基），其中氟、氣（基）為較佳。術語’’C,·6烷基"，單獨地或與其他基團之組合，意謂具有1至6個碳原子之支鏈或直鏈單價烷基。該術語進一步藉由諸如以下基團所例示：甲|、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基^ Cw烷基為更佳。土啊活"雜烷基”意工丨、〜t U X元吞該等取代基係獨立選自由硝基、羥基、齒素、氰基、C 烷氧基、甲醯基、C』基截基1基、Ci 6_、c 烧基亞4醯基、（3,.6烧基績醯基、胺基及經單或二c 取代之胺基組成之群。該術語進_ / 2 一 /稽由啫如以下基團例示：2-羥基乙基、全ϋ甲美。、_ 丞王氟甲基經1個羥基或1至3個相或不同之鹵素原子取代之c]_6烷基為較佳。術語，&環院基"，單獨地或與其他基團之組合，意具有3至7個環碳之飽和單價環烴基，例如，環丙基、環 116339.doc 1313683 基、環己基。術C!·6烧氧基，單獨地或與其他基團之組合，意謂 R|-0-基團’其中R|為Cl_6烷基。 • 術語"C2.6烯基”，單獨地或與其他基團之組合，意謂具有2至6個飯原子之包含烯鍵之直鏈或支鏈烴殘基，諸如，、乙烯基、2·丙烯基。術叩CM炔基”，單獨地或與其他基團之組合，意謂具 • 有2至6個碳原子之包含三鍵之直鏈或支鏈烴殘基，il/，、乙炔基、2-丙炔基。術浯cG.6伸烷基”意謂一鍵或具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。Cg伸烷基意謂一鍵。 —術語”芳基"，單獨地或與其他基團之組合，意謂苯基或萘基，較佳為苯基。術雜環基”，單獨地或與其他基團之組合，意謂具有 3至8個環原子之非芳族單或雙環基，其巾1或2個環原子為擊選自N 〇或8(〇)11(其中n為自〇至2之整數）之雜原子，其餘環原子為C。術語”雜妥其丨’咅）田θ 丞思明具有5至12個環原子之單環或雙環基其具有至少一個芳環，該芳環含有丨、2或3個選自N、 Ο及%雜原子’其餘環原子為匚。較佳地，雜芳基之連接點將係在芳環上。術視情況經取代之芳基”、”視情況經取代之雜芳基視h況經取代之雜環基"及，，視情況經取代之C3-7環 ' 刀別思5胃視情況經一或多個獨立選自由鹵素、硝 116339.doc -10- 1313683 基、氰基、胺基、Cw烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、羥基、 C!-6烧氧基、經單或二c〗_6烷基取代之胺基及雜烷基組成之群之取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基及C3.7環烷基。上面給出定義之化學基團之較佳基團為彼等在實例中特別例示者。

式（I)之化合物可形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等醫藥學上可接受之鹽之實例為式⑴之化合物與生理相容性無機酸（諸如，鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸）形成之鹽；或與有機酸（諸如，甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸）形成之鹽。術語“醫藥學上可接受之鹽” 係指該等鹽。其中存在C00H基團的式⑴之化合物可進一步與驗形成鹽。該等鹽之實例為驗金屬鹽、驗土金屬鹽及銨鹽’諸如’Na鹽、κ鹽、Ca鹽及三甲基銨鹽。術語"醫可接受之鹽"亦係指該等鹽。如上所述之酸加成鹽發=之，，或，，視情況地"意謂隨後所述之事件或狀況可 ^、兄及塞亦可不必發生’且該描述包括事件或狀況發生之月/及事件或狀況*發生之情況取代之芳美丨，音神β甘視清况經烧基述包括芳：存在’但亦可不必存在，且該描形。基經貌基取代之情形及芳基未經㈣取代之情醫藥學上可接受之賦形劑"音入榀η β " 種適用於製備II鏟紅合物且通常安全、益毒性，表備商樂翻 ,，.、毋丨王’並既無生物切予上之不良性亦無 116339.doc 1313683 另外之不良性的賦形劑，藥用途所接受之射n 。括可為獸醫料以及人類醫之Η形劑。在本說明書使用之”醫荦風h — 曰次甲》月專利乾圍中所劑。风办d包括一種及多種該賦形二===鍵結特性或順序或者其原子 *間排歹“ 被稱為”異構體"。其原子在 :鏡像之2同之異構體係稱為”立體異構體”。不為彼此 =:立體異構體係稱為"非對映異構體"，且為彼此之 A之鏡像的彼等者係稱為，，對映異構體，，。若化人物團二個Γ稱中心，例如，若—個碳原子與四個不二 =二則可能有一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對％中心之絕對構型表示其特徵，且藉由Cahn、lng01d log之R及S次序規則進行描述，或藉由其中分子旋轉偏振光之平面之方式加以㈣，且被命名為右旋物或左旋物（亦即，分別為（+)或㈠-異構體）。掌性化合物可呈個別對映異構體或呈其之混合物而存在。含有等比例對映異構體之混合物係稱為，，外旋混合物"。式（I)之化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另有說明’否則在說明書及中請專利範圍中特定化合物之描述或命名係意欲包括個別對映異構體及其混合物（外消旋體或其他）以及個別差向異構體及其混合物。用於判定立體化學性及分離立體異構體之方法在該項技術中已為吾人所熟知（參見"Advanced Organic Chemistry"，第 4 版，J March、John Wiley及 Sons，New York，1992之第 4章中的认 116339.doc -12- 1313683 述）。儘管前面描述了本發明之最寬泛之定義，然某些式⑴之化合物為較佳的。 l) 本發明之一種較佳化合物為式（I)之化合物，其中：尺3為C】-6烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基€1_6烷基或視情況經取代之雜芳基cN6烷基。 ii)本發明之另一種較佳化合物為式（I)之化合物，其中： R為C!_6烷基，苯基C!·6烷基；視情況經丨至3個氟原子取代之苯基；或視情況經丨至3個氟原子取代之雜芳基，其中雜芳基為單環芳基，其具有5或6個環原子’其中含有1或2個環氮原子或1個環硫原子。 m) 本發明之另一種較佳化合物為式（1)之化合物，其中：R3為苯基。 iv)本發明之另一種較佳化合物為式（I)之化合物，其中： R為C!_6烧基，_((0〇.6伸烧基hNR'R”，其中R1及R"係獨立選自由氫、C1_6烷基羰基、視情況經取代之芳土 Ik基、視情況經取代之雜务基幾基、視情況經取代之芳基磺醯基及視情況經取代之雜芳基磺醯基組成之群；或伸烷基）-〇R，，其中R,為氫或€16烷基羰基。 V) 本發明之另一種較佳化合物為式（I)之化合物，其 116339.doc 1313683 中： R為匸“烧基；-(C2-6伸烧基）-NR’R"，其中R'及R”係獨立選自由氫、乙醯基、芳基羰基（其中芳基視情況經1或2個全氟曱基取代）及芳基磺醯基組成之群；或-(C2·6伸烷基）-0R' ’其中R’為氫或乙醯基。

Vl)本發明之另一種較佳化合物為式（I)之化合物，其中： R1為2-胺基乙基、2-乙醯胺基乙基、2_乙醯胺基-2,2-二甲基乙基、甲基、異丙基或2_羥基乙基。 vii)本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，中： ' R2、r2,及R2"獨立為氫、齒素、C丨·6烷基或CK6烷氣基0 其鹵其 viii) 本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物中：

R2、R2,及R2>之兩個為氫，且另一個為氫素、Cw烧基或c〗_6垸氧基。 ix) 本發明之另一種較佳化合物也a /T、 Λ u σ物為式（I)之化合物中： X) R2、R2'及R2"中之兩個為氫，基、氟基、曱基、乙基或曱氧爲本發明之另一種較佳化合物& 中：且另一個為氫〇式⑴之化合物氯其且另一個係在。引ϋ朵學 R2、R2’及R2"中之兩個為氫 116339.doc -14- 1313683 之5或6位上且係選自由氫、氯基基組成之群。本發明之另一種較佳化合物為式（1)之化合物，其中 R6為氫。本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其中： R4為氫'Cw烷基、視情況經取代之C37環烷基' 視情況經取代之芳基、視情況經取代之C"環 5烷基心烧基或視情況經取代之芳基Ci 6烧基，且 R5為氫或C^.6烷基；或 R與R與其所附著之㈣子—起構成視情況經取代之C3-7環烧基環。本發明m較佳化合物為式⑴之化合物，其中 A為-CH2-。本發明之另-種較佳化合物為式⑴之化合物，其中：A為-CH2-’ 苯基且R5為氫。本發明之另一種較佳化合切為式（I)之化合物，其中_ A為-NR1-，兑φ p丨故与中R為氳或Ck6烷基。本發明之另一種較佳化合 7馬式⑴之化合物，盆中：A為-NR，-(其中R，為氣八 > 轧次甲基），R4為異丙基且 R為氫。 xvii) 本發明之另一種較佳化 A為-〇-。 xviii) 本發明之另一種較早乂住化口物為式⑴之化合物氟基、曱基及乙 xi) xii) xiii) xiv) XV) xvi) 式（I)之化合物，其 116339.doc 15 1313683 中：、A為取代之C3·7 %烷基c ]·6烷基或視情況經取代之芳基 C卜6烷基，且R5為氫或Ci·6烷基；或 R與R與其所附著之碳原子—起構成視情況經取代之C3_7環烧基環。 xix)本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其中.A為-O-’R為苯基、苯曱基、異丁基、環己基乙基或苯乙基且R5為氫或甲基。 XX)本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其中： R3為C,·6烷基、視情況經取代之芳基 '視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基6烷基或視情況經取代之雜芳基Cw烷基，較佳地，113為（：1_6烷基、視情況經1至3個氟原子取代之苯基、視情況經 1至3個氟原子取代之雜芳基（其中雜芳基為單環芳基’其具有5或ό個環原子’其中含有1或2個環氮原子）或苯基CN6烷基，特別為苯基； R1為C〗.6烷基、-(c0-6伸烷基）_NR'R”（其中R'及R”係獨立選自由氫、C!_6烷基羰基、視情況經取代之芳基羰基、視情況經取代之雜芳基羰基、視情況經取代之芳基磺醯基及視情況經取代之雜芳基磺醯基組成之群）或-(C«)_6伸烷基）-〇R，（其中R，為氫或Cl_6烷基羰基）’較佳地，R1為C,_6烷基、-(C2_6伸烷基）-NR’R”（其中尺’及尺"係獨立選自由氫、乙醯基、芳基】I6339.doc • 16· 1313683 叛基（其中芳基視情況經1或2個全氟甲基取代）及芳基續醯基組成之群）或_(C2 6伸烧基）_QR’(其中^為氯或乙醯基）’特別為2-胺基乙基、2-乙醯胺基乙基、乙醯胺基-2,2-二甲基乙基、甲基、異丙基或2_羥基乙基； R、R及R2獨立為氫、鹵素、Ci 6烷基或Cu烷氧基，較佳地，R2、R2.及R2"中之兩個為氫，且另一個為氫、鹵素、Ci_6烷基或Ci0烷氧基，更佳地， R及R中之兩個為氫，且另一個為氫、氯基、氟基、甲基、乙基或甲氧基，特別地為，R2、 R及R中之兩個為氫，且另一個在吲哚環之5位或 6位上且係選自由氫'氣基、氟基、甲基及乙基組成之群； R6為氫； R為氫、c]_6烷基、視情況經取代之c3 7環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之C3 7環烷基6 烷基或視情況經取代之芳基C丨-6烷基； R5為氫或CN6烷基；或 R4與R5與其所附著之碳原子一起構成視情況經取代之C3-7環烷基環。 xxi) 組XX)之一種較佳化合物為式⑴之化合物，其中： A為-CH2-。若A為-CH2-，則較佳地，r4為苯基且R5 為氫。 xxii) 組XX)之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其 116339.doc -17- 1313683 中： A為-NR，-，其中R,為氫或^烧基，基。若A為-NR，-，其中R，為氫或甲基 R4為異丙基且R5為氫。 ΧΧΠΟ組XX)之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其中： A為-0-。若A為則較佳地，r4為氫、苯基、ci 6烧基、視情況經取代之C3.7環烧基Ck6烧基或視情

況經取代之芳基基且R5為氫或C"烧基；或 R^R5與其所附著之碳料—起構成視情況經取代之C3-7環烷基環。若A為則更佳地，R4為苯基、苯甲基、異丁基、2-環己基乙基或苯乙基，且r5為氫或甲基。本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其中：A為-CH2-、-〇-或撕…其中R，為氫或cw烧基0

較佳為氫或曱 ’則較佳地， xxiv) xxv)本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其中：Λ為-NR，-’其中R，與Μ構成匕^伸烷基。 nvi)本發明之另一種較佳化合物為式⑴之化合物，其為 3_[(5-氟基-3-甲基苯基_曱基]4, 基-5-異丙基-1，5-二氫-吡咯-2-g同， 3- [(5-氟基-3-曱基-1H-吲哚-2_基）_苯基-甲基]4_羥基_5~異丙基-1-曱基-I，5-二氫-吡咯_2酮， 4- 羥基-5-異丙基-3-[(3-曱基-1H_吲哚_2_基）_苯基-甲基]-1,5-二氫-D比洛-2-酮， 116339.doc -18· 1313683 3·[(5 -鼠基-3-異丙基-1Η-σ引。朵-2·基）苯基-曱基]-4-經基· 5 ·異丙基-1，5 -二氣-σ比略-2 - @同， Ν-(2-{2·[(5-苯甲基-4-經基-2-側氧基-2,5-二鼠夫喃·3 -基）-苯基-曱基]_6-鼠基-1Η·σ弓|p朵-3-基}乙基）-乙醯胺， 5-苯甲基-3·{[6-氟基-3-(2·羥基·乙基）-1Η-吲哚-2-基]-苯基-曱基}-4-羥基-5Η-呋喃-2-酮， 3-{[3-(2-胺基-乙基）-6 -亂基0朵-2-基]-苯基-曱基}-5·苯曱基-4-羥基-5Η-呋喃-2-酮；與乙酸形成之鹽， 5-苯甲基-3-[(5-氟基-3-曱基-1Η-吲哚-2-基）-苯基-曱基]-4-羥基-5Η-呋喃-2-酮， (2·{6 -鼠基-2-[(4-控基-5·曱基-2 -側乳基-5-苯基-2,5_ 二氣-σ夫喃-3 -基）-苯基-甲基]引13朵-3-基}-乙基）-乙酿胺， (2-{2·[(4 -經基-5·異丁基·2 -側氧基- 2,5-二鼠夫喃-3· 基苯基-甲基]-。引13朵-3-基} •乙基）·乙酿胺’ N-[2-(2 - {[5-(2 -壤己基-乙基）-4-輕基-2-側乳基-2，5_ 二氮-σ夫喃-3 -基]-苯基-甲基}-6·氣基-1Η-σ引蜂-3-基）-乙基]-乙醯胺， Ν-(2-{6 -亂基·2-[(4 -輕基-2-側氧基-5·苯乙基-2，5--一氮-°夫°南-3 -基）-苯基-甲基]ϋ朵-3-基}-乙基）-乙醯胺， Ν-(2 - {2-[(2·經基-5-側氧基-3-苯基-壤戍-1 -細基）-本

116339.doc 19· 1313683 基-甲基]·1Η令朵_3_基}_乙基）_乙酿胺’ 二（2-{6-氟基-2-[(2_經基_5_側氧基苯基_環戊-卜烯基）-苯基-甲基]仰“引嗓士基卜乙基^乙酸胺，

Ν (2 {5-乙基_2-[(2_經基_5_側氧基小苯基-環戊小缔基）-苯基-甲基μ1Η，π朵基卜乙基）乙酿胺， Ν-(2-{2-[(2-羥基_5“側氧基_3_苯基-環戊_丨_烯基苯基-曱基]-5-甲基-收十朵^-基卜乙基^乙酿胺， 2_{[3_(2_胺基-乙基）-6-乙基-1Η-吲哚-2-基]-苯基-曱基}·3·經基_4·苯基·環戊_2·稀酮或 N-(2-{6-氯基羥基j側氧基_3_苯基-環戊-卜稀基）_苯基-甲基]dH-吲哚_3-基}-1,1-二曱基-乙基）-乙醯胺。本發明之化合物可例如藉由下面所述之一般合成程序製備。一般合成程序縮寫· DMSO :二曱亞砜 LDA :二異丙基醯胺鍾 THF :四氫σ夫口南 I)可根據下列流程1製備式⑴之化合物：

流程1 HO ?1

III IV V

R R D6339.doc *20- 1313683 A、R、R、R、R2、R3、R4、R5及 R6如前面所定義。插烯酸III、醛iv與吲哚v偶合形成插烯酸1可在溶劑（諸如’ CH3CN)或酸（諸如，碳酸，如甲酸或較佳為乙酸）中，於在20-100°C範圍内之溫度（較佳在70°c下）下反應1-20 h 而實現。 • Π)_1)可根據下列流程2製備式ιπ(Α = 0)之起始物質： - 流程2

OMe

• A + S R R ο

VI R4及R5如前面所定義。醛或酮VI可在溶劑（如，二乙醚或thf)中，在鹼（如，二異丙基醯胺鋰）存在下且於在_1〇〇。〇至_5〇。〇範圍内之溫度 (較佳在-80°C )下與3(E)-甲氧基-丙烯酸曱酯反應（Miyata， Okiko; Schmidt, Richard R.; Angewandte Chemie (1982), 馨 94(8)，65 1-2)以得到特窗酸（tetronic acid)甲酯 ii(a = 〇)。 II(A = 0)中甲氧基之斷裂可藉由強無機酸（諸如，hi、 HBr或HC1 ’較佳為HBr)在水及乙酸中且於在2〇。〇至1 00°C 範圍内之溫度（較佳在40°C )下完成以得到特窗酸III(A = 0) 〇 II)-ii)式III(A = NH或A = N-Ci-6炫基）之起始物質可根據如由 Hofheinz，Werner等人，Helvetica Chimica Acta (1977)， 60(2)，660-9 或 Hilpert, Hans 等人 ’ U.S. Pat. Appl. Publ. (2005)，US2005119329所述之下列流程3製備： 116339.doc 21 1313683 流程3

胺基酸甲酯VII可與氯羰基-乙酸乙酯在溶劑（如

HO

二乙喊、 THF或較佳為一氯甲烧）中，在驗（如，烧基胺，較佳為三乙胺）存在下且於在至6(rc範圍内之溫度（較佳在22<t ) 下反應以得到丙二醯胺VIII(A = NH或A = N-C丨-6烷基）。

丙二醯胺VIII之環化可藉由強鹼（例如，第三戊醇鈉、第二丁醇鉀或較佳為雙（三甲基^夕烧）胺基卸）在溶劑（如，二乙鍵、THF、苯或較佳為甲苯）中且於在〇。〇 _6〇〇c範圍内之 «a度（較佳在22 C )下貫現以得到達卓米酸（tetramic acid)衍生物IX(A = NH或A = N-Cw烷基）。達卓米酸衍生物IX之脫羧可在弱酸及強酸（諸如，乙酸及三氟乙酸）存在下’於22°C至100。(：（較佳為8(TC )下完成以得到達卓米酸III(A = NH或A = N-C〗_6烧基）。

II)-iii)式 III(A = CH2)之起始物質可根據Nguyen，Hanh Nho 等人，Journal of the American Chemical Society (2003)， 125(39)，11818-11819 或 Hamer，Neil K.等人，Tetrahedron Letters (1986)，27(19)，2167-8 製備。 II)-iv)式III之起始物質亦可根據下列參考文獻製備： 11) Hofheinz, Werner 等人，Helvetica Chimica Acta (1977)，60(2)，660-9 ; 12) Galeotti, Nathalie 等人，Journal of Organic Chemistry (1993), 58(20), 5370-6 ； 116339.doc -22- 1313683 13) Hilpert，Hans 等人，U.S. Pat. Appl. Publ. (2005)， US2005119329 ； 14) Krepski，Larry R.等人，Tetrahedron Letters (1985)， 26(8), 981-4 ； 15) Compain，Philippe等人，Synlett (1994), (11 )，943-5 ； 16) Nguyen, Hanh Nho等人，Journal of the American Chemical Society (2003), 125(39), 11818-11819 ； 17) Hamer，Neil K.等人，Tetrahedron Letters (1986)， 27(19), 2167-8 ； 18) Matsuo，Keizo 等人，Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32(9), 3724-9 ； 19) Mizuno，Hatsuhiko等人，Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1975)，23(3)，527-37。 III) 式IV之起始物質皆可賭得。 IV) 式V之起始物質可購得或其可根據下列參考文獻製備： 1) Ho，Beng T.等人，Journal of Medicinal Chemistry (1971)，4(6); 2) Hasegawa，Masakazu 等人，Heterocycles (1999)， 51(12), 2815-2821 ； 3) Contour-Galcera, Marie-Odile 等人，Bioorganic &

Medicinal Chemistry Letters (2005), 5(1 5), 3555-3559 ； i' c '； 116339.doc -23- 1313683 4) Khalil, Ehab Μ.等人，Journal of Biological Chemistry (1998)，273(46)，30321-30327 ; 5) Nenajdenko, Valentine G.等人，Tetrahedron (2004)， 60(51), 11719-11724 ； 6) Cheve， Gwenael 等人，Medicinal Chemistry Research (2002), 1 1(7), 361-379 ； 7) Mor, Marco 等人，Journal of Medicinal Chemistry (1998)，41(20)，3831-3844 ; ^ 8) Heath-Brown, B.等人，Journal of the Chemical

Society, Abstracts (1965)，（12月），7165-78 ; 9) Bastian，Jolie Anne 等人，\¥.0.?乱1;.八卩卩1.?订131· (2003), WO 2003016307 ； 10) D. Nagarathnam 等人，Synthetic Communications (1993) 23 (14), 2011-2017 ； 20) Hengartner, Urs等人，Journal of Organic Chemistry , (1979)，44(22)，3741-7 ; 21) Yang, Shyh-Chyun 等人，Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1999)，38B(8)，897-904 ; 22) Tsuchiya，Michihiro等人，國際專利申請案，WO 8200032 (1982)； 23) Pfister，Jurg R.等人，美國專利申請案US5436264 (1995)。如上所述，式（I)之化合物為活性化合物且抑制凝乳酶。 c: S ) 116339.doc -24- 1313683 "亥等化合物因此防止血管收縮素π、内皮素、TGFb、u卜 SCF、膠原酶之活化及如凝血酶、FN、Ap〇 A1、2之蛋白之降解。其因此可用於治療及/或預防過敏性、發炎性及/ 或纖維變性疾㉟’諸如過敏症H周邊動纟阻塞性疾病、嚴重肢體缺血、脆弱之動脈粥樣硬化斑患者、不穩定匕紋痛、充血性心臟衰竭、左心室肥大、缺血-再灌注損傷中風'心肌症、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性

；腸激蘇症、克羅恩氏病（Crohns' disease)、動脈粥樣硬化血拴形成及/或灼傷/糖尿病中之潰瘍/CLI。過敏!生、發炎性或纖維變性疾病，尤其動脈粥樣硬化血栓形成或哮喘，為預防及/或治療之較佳適應症。因此，本發明亦係關於包含如上所定義之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。本發明同樣包含如上所述之用作治療活性物質之化合物，該等化合物特別用作治療及/或預防過敏性、發炎: 及/或纖維變性疾病之治療活性物質，尤其用作治療及/或預防過敏症、哮喘、周邊動脈阻塞,_病、嚴重肢體缺血、脆弱之動脈粥樣硬化斑患者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥大、缺血·再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕性嶋、糖尿病性腎病、腸激辟症、克羅恩氏病、動脈粥樣硬化血拾形成及/或灼傷/糖尿病中之潰瘍/CLI的治療活性物質。本發明亦係關於如上所述之化合物用於製備用於治療个及/或預防性治療過敏性、發炎性及/或纖維變性疾病之· J16339.doc -25· 1313683 物的用途’該等藥物特別用於治療性及/或預防性治療過敏症、哮喘、周邊動脈阻塞性m重肢體缺血、脆弱之動脈粥樣硬化斑患者、又猨—、& — ^ ^ 不穩疋心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥λ、缺血-再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病、腸激躁症、克羅恩氏病、動脈粥樣硬化血栓形成及/或灼傷/糖尿病中之潰瘍/CLI。该等藥物包含如上所述之化合物。本發明亦係關於用於製造式⑴之化合物之方法及中間物及用於製造該等中間物之方法。本發明之化合物對凝乳酶之抑制作用可藉由如下文中所述之肽底物檢定來證實。對於凝乳酶，選擇含有4胺基酸肽AAPF之底物作為類胰凝乳蛋白酶化合物（琥珀醯基_Ala_Ala_Pr〇_phe_[7_胺基_4_ 曱基香豆素]，Lockhart BE 等人，”Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in

Pichia pastoris and purification of the highly active enzymQ.''Biotechnol AppI Biochem. 2004 年 5 月 26 日作為即時公告公開，原稿為BA20040074)之標準底物。由Bachem， Bubendorf，Switzerland 合成了純度為 95% 之肽。自 Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, US A)獲得自人皮膚肥大細胞純化之凝乳酶。檢定緩衝液為 0.15 M NaCl、0.05 M Tris HC1、0.05% CHAPS(3-[(3-膽醯胺基丙基）-二甲銨基]-1-丙烷磺酸鹽）、0.1 mg/ml肝素 (肝素鈉，Sigma，豬腸黏膜）、〇·〇2 mM AAPF-底物、1 nM 116339.doc • 26- 1313683 疑礼酶PH 7.4。檢定係在96孔板（Packard Optiplate)中以 _ ml體積於室溫進行。凝乳酶活性係藉由由自底物釋放之游離7·胺基·4_ f基香豆素在層柳⑽(激發/發射）下之 ^增加之初始速率來指示。抑制化合物之抑制活性係在 :AAPF-底物之檢定緩衝液中，於室溫與凝乳酶預培育％ :鐘後讀取。接著藉由添加指定濃度之ΑΑρρ_底物開始檢疋0 本發明之活性化合物之心〇值較佳係等於約至 (1)nM，特別為約（30)至約（1)ηΜβ 實例 lC50(nM) 實例11 13 實例16 24~~ 實例43 3 實例63 10 實例67 5-- 實例72 15 實例79 1 式U)之化合物及/或其醫藥學上 , 上'1^接叉之鹽可用作_ ’例如呈醫藥製劑形式以用於 m ^ 4腸、非經腸或局部招杀。其可例如經口（例如，呈錠劑、 J 包衣錠劑、糖衣舞

硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液腺㈤L 札/夜或懸洋液形式）、經J 腸（例如，呈栓劑形式）、非經腸（例如 «% -V 至彳主射/谷液或懸片 . 呈軟膏、乳膏或油形式杈予。以口服投藥為較佳。醫藥製劑之製備可以熟習該項技將所、+、 i 设術者所熟悉之方式藉d 返之式I化合物及/或其醫藥學上， A , 了接党之鹽（視情況| 他有治療價值之物質組合）與合、、無毒性、惰性、☆ U6339.doc -27- 1313683 療上具相容性之固體或 -Mm 次夜體載劑物質及(若需要時)通當之 W樂佐劑一起形成草本製劍投藥形式而實現。）韦之口適載別物質不但為無機載劑物質。因此，例如，菌幡、τ I為有機載劑物 ' 玉米澱粉或其衍生物硬脂酸或其鹽可用作錠劑、〜，月石令刀、膠囊之載,物# 、劑、糖衣藥丸及硬明膠胗襄之載剤物質。用於軟明膠令植物、、趟 /囊之5適載劑物質例如為性質而宏，# . 〜及液態夕兀醇（視活性成份之劑)。用於製備溶液及糖可能無需任何載 — 楯漿之合適載劑物質例如為水、多兀醇、庶糖、轉化糖。用於注夕 A,k . ^ ^々一合液之口適载劑物質例如 :、夕凡醇、甘油及植物油。用於栓劑之合適載 VJ物質例如為天然或硬化油、 -m 風月曰肪及+液態或液態多讀。用於局部製劑之合適載劑物質為甘油_、半合成甘油醋、氫化油、液態壤1態石壤、液態脂肪醇、固酵、聚乙二醇及纖維素衍生物。可考慮以—般穩定劑、防腐劑、濕潤及乳化劑、_度改良劑、香味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、辦溶劑、著色劑以及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫隸劑。曰式⑴之化合物之劑量可在視待控制之疾病、患者之年齡及個體狀況及投藥方式而定之寬限度範圍内變化且在各特定病例中當然應符合個體需求。對成年患者而言，可考慮日劑量為約H_mg，特別為約i至·邮。視疾病^ 重程度及精確藥物動力學概況而定，化合物可以一或幾個日劑量單位投予，例如以丨至3個劑量單位投予。 116339.doc -28- 1313683 醫藥製劑適宜含有約1 ·5〇〇 mg(較佳Ji〇〇 mg)式⑴之化合物。【實施方式】下列實例用於更詳細地說明本發明。然而，該等實例並非意欲以任何方式限制本發明之範疇。一般程序A:特窗酸甲酯II(A = 〇)之製備在-95C至-l〇〇t下，將5.47 g 3⑻_甲氧基·丙烯酸甲酯在4.5 ml THF中之溶液於i min内添加至2〇 ml lDA(2 M， φ 在THF中）與130 ml THF之溶液中，且在相同溫度下持續攪拌5 min接著於2 min内添加越（33 mmol)在4.5 ml THF中之預冷溶液（-78。〇且在-l〇〇t持續攪拌3〇 min，並在_78t>c 攪拌1 h。將冷溶液倒於130 ml冰水上，且用6 5瓜丨溶液（3 7%)將PH調節至4且將諸層分離。將水層用二氣甲烷萃取兩次，有機層用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。將殘餘物在二氧化矽上進行層析分離（正庚烷/AcOEt，各種比例）以得到特窗酸甲_ Π(Α = 〇>。肇一般程序Β:特窗酸ΙΙΙ(Α = 0)之製備在40°C下攪拌特窗酸曱酯Π(Α = 〇，1〇 HC1水溶液（37%)之混合物直至反應完成。過濾懸浮液且將殘餘物用冰冷之水洗滌，且乾燥。用二氯甲烷萃取油狀反應混合物’將有機層用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。將殘餘物用AcOEt/己烷濕磨或用二氯曱& /Me〇H(各種比例）進行層析分離以得到特窗酸ΠΙ(Α = 0)。一般程序C :達卓米酸ΙΙΙ(Α = ΝΗ或A= N-Cw烷基）之製備在 C下將二乙胺（56 mmol)與氣幾基-乙酸乙g旨（21 5 116339.doc -29- 1313683 mmol)連續添加至胺基酸甲酯VII(A = NH2* a = 燒基），18 mmol)在二氣甲烷（60 ml)中之混合物中且持續隔夜攪拌。過濾懸浮液，蒸發濾液且將殘餘物分溶在稀鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層乾燥，蒸發且使用環己烷/乙酸乙酯（2:1)將殘餘物在二氧化矽上進行層析分離以得到丙二醯胺VIII(A = NH或A = N-C丨·6院基）。在22°C，用雙（三曱基矽烷）胺基鉀在THF中之溶液⑶,9 M，7 mmol)處理丙二醯胺 VIII(A = NH或 A = N-Cu烷基，7 mmol)在甲苯（12 ml)中之混合物且持續攪拌1-16 h。過濾懸浮液且將殘餘物乾燥以得到達卓米酸衍生物Ιχ (A = nh 或A — N-Ci-6 烧基）。將達卓米酸衍生物IX (A = NH或A = N-C〗-6烷基，7 mmol)在乙酸（40 ml)及三氟乙酸（4 ml)中之混合物加熱至回流，歷時1 -5 h。蒸發混合物且使用二乙醚將殘餘物在二氧化石夕上進行層析分離以得到達卓米酸In (A = NH或A == N-Cw院基）。

實例A 4_羥基甲基_5_苯基_5H_呋喃_2_酮之製備 A1. 使用一般程序A’使苯乙酮與3(E)-曱氧基-丙烯酸甲醋反應以得到呈無色固體之外消旋-4-曱氧基-5-甲基-5-苯基-5H-咬喃酮。MS: 204.1 。 A2. 使用正庚烧/乙醇（9:1)在Chiralpack AD上分離外消旋_4_甲氧基-5-曱基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮（0.50 g)以得到較快溶離峰之（s)-4_甲氧基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2- _ 116339.doc •30· 1313683 (0.24 g)及較慢溶離峰之（R)_4_甲氧基_5_甲基_5_苯基_5H_ 呋喃-2~酮（0.24 g)。 A3.使用一般程序B ’使（S)_4_甲氧基·5•曱基_5_苯基_5H_ 夫南-2-酮水解以得到呈無色固體之⑻·4_經基_5_甲基苯基卻_ k k 2-m 0 MS: 190.2 ([M]+) 〇 [a]365nm： -420.4° (1%, CHC13) 〇 A4.使用一般程序B，使（R)_4_甲氧基_5_甲基·5_苯基_ 5H-呋喃-2-酮水解以得到呈無色固體之（R)_4_羥基-5_甲基_ 5-苯基-5H-咬喃 _2_ 酮。Ms: ι9〇·2 ([M] + )。[a]365nm: +441.5。（1〇/〇, CHC13)。

實例B 外消旋-5-(2-環己基·乙基羥基-5H_呋喃_2_酮之製備 B1. 使用一般程序A’使環己烧丙經（stratakis, Manolis 等人，Journal of 〇rganic chemistry (2002)，67(25)，8758- 8763)與3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯反應以得到呈無色固體之外消旋-5-(2-環己基-乙基）_4-曱氧基-5H-呋喃-2-_。MS: 225.2 ([M+H] + )。 B2. 使用一般程序B，使外消旋-5-(2-環己基-乙基）-4-曱氧基-5H-呋喃-2-酮水解以得到呈褐色固體之外消旋_5_(2-環己基-乙基）-4-經基-5H- °夫喃-2-酮。MS: 211.1 ([M+H]+)。實例C 外消旋-1-經基-7a-甲基-5,6,7,7a-四氫-0比冲-3-酮（ran-1-hydroxy-7a-methyi-5,6,7,7a-tetrahydro-pyrrolizin-3-one)之製備使用一般程序C，使外消旋-2-曱基·吡咯啶-2-羧酸曱酯轉 116339.doc -31 - 1313683 化為呈黃色固體的所獲得之標題化合物^ MS: 154.3 ([m+h]+)。

實例D (R)_5_苯甲基_4_羥基甲基-I，5-二氫-吡咯-2-酮之製備使用一般程序C，使（R)_2_胺基_2_甲基_3_苯基_丙酸甲酯轉化為呈白色固體的所獲得之標題化合物。MS: 204.1 ([m+h]+) 〇

實例E (R)-4-羥基-5-異丙基_5_甲基4,5-二氫_吡咯_2_酮之製備使用一般程序C ’使（R)_2_胺基_2,3_二甲基-丁酸曱酯轉化為呈白色固體的所獲得之標題化合物。MS: 156.3 ([M+H]+)。

實例F (1^)-4_經基_5_曱基_5-苯基-1，5-二氫-0比略-2-酮之製備使用一般程序C，使（R)-2-胺基_2_苯基-丙酸甲酯轉化為呈無色油的所獲得之標題化合物[Lit 19]。MS: 190.3 ([M+H] + )。[α] 3 6 5 n m · +360.9 (c = 1%，CHC13)。一般程序D:插烯酸ΠΙ、醛IV與吲哚V之偶合將插烯酸（1 mmol)、醛（1.3 mmol)與吲哚（1 mmol)在乙酸 (2 ml)中之溶液在70 C授拌16 h。過濾懸浮液且將殘餘物用MeOH/Et；2〇( 1:1 〇)洗務。若不出現沉澱’則將溶液养由製備 HPLC(RP-18，CH3CN/H20，梯度）純化。實例1 N-(2_{2-[(4-羥基-5-異丙基-2-側氧基-2,5-二氫-1Η-»比略_3 116339.doc -32· 1313683 基）-苯基-甲基]-1H-吲哚-3_基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使4-羥基-5-異丙基-1,5-二氫比咯-2-酮 (文獻（下文中稱為！^.)11)與苯曱醛及>1-[2-(111-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈淺黃色固體之標題化合物。 MS: 432.5 ([M+H] + ) ° 實例2 N-(2-{2-[(3-氟基-苯基）-(4-羥基-5-異丙基-2-側氧基-2,5-二氫-1Η-»比咯-3-基）-甲基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使4-羥基-5-異丙基-1，5-二氫比咯-2-酮 (Lit. 11)與3-氟基-苯曱醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 450.1 ([M+H] + )。實例3 ]\-(2-{2-[(4-氟基-苯基）-(4-羥基-5-異丙基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-甲基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺 116339.doc -33- 1313683

使用般程序C ’使4-經基-5-異丙基-1,5 -二鼠-D比B各-2-酬 (Lit. 11)與4-氟基-苯甲醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 450.3 ([M+H] + )。

實例4 ]^-(2-{2-[(3,5-二氟基-苯基）-(4-羥基-5-異丙基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-甲基】-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用—般程序C ’使4-經基-5-異丙基-1，5-二氮-D比略· -2-酉同 (1^.11)與3,5-二氟基-苯甲醛及1^-[2-(111-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 468.0 ([M+H]+)。實例5 乙酸2-{2-[(4-羥基-5-異丙基-2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基）-苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基}-乙酯 116339.doc -34 - 1313683

使用一般程序C ’使4-羥基-5-異丙基-1，5-二氫-°比咯-2-酮 (Lit· 11)與苯甲醛及2-(ih-吲哚-3-基）-乙醇反應以得到呈橘黃色泡沫之標題化合物。MS: 433.3 ([M+H]+)。實例6 4-經基-3-{【3·(2-羥基-乙基）-ih-吲哚-2-基]-苯基-甲基}_5_ 異丙基-I，5-二氫-η比洛_2·酮

於22 C搜拌乙酸2-{2-[(4-經基-5-異丙基-2-側氧基-2,5-二氫_1Η-°比咯-3-基）-苯基-甲基]-1Η-吲哚-3-基}-乙酯（40 mg) 與LiOH(8.5 mg)在MeOH(0.5 ml)中之溶液30 min且將其蒸發。將殘餘物分溶在〇_1 N HC1水溶液與AcOEt之間且將有機層乾燥及蒸發。使用CH2Cl2/M[e〇H(10:3)將殘餘物在二氧化石夕上進行層析分離以得到呈橘黃色泡沫之標題化合物。MS: 391.1 ([M+H]+)。實例7 1^-(2-{2-[(4-羥基_5-異丙基-2-側氧基-2,5-二氫-111-吡咯-3-基）-苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）-苯甲醯胺 116339.doc -35- 1313683

使用般程序C，使4-羥基-5-異丙基-1,5-二氫-吡咯-2-酮 (Ut· U)與笨甲醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-苯曱醯胺反應以得私丨σ 1 ^ 付到呈灰色固體之標題化合物。MS: 494_3 ([M+H] + )。實例8 Ν·(2-{2-丨(4-羥基異丙基_2_侧氧基_2,5•二氫_1H_吡咯_3_ 基）-苯基-甲基]-1Η-吲哚-3-基}-乙基）-3,5-雙-三氟甲基-苯甲酿胺

8·1· Ν·[2·(1Η-,哚-3-基）_乙基]_3,5_雙-三氟曱基-苯曱醯胺之製備在22<>(：，將>^{3(1.74 1111)及3,5-雙-三氟甲基-苯曱醯氣 (1.24 ml)添加至 2-(1Η-吲哚-3-基）-乙胺（1.0 g)在 CH2C12 中之溶液中且在22°C持續攪拌16 h。用NaHC03水溶液及鹽水洗務混合物且將有機層乾燥及蒸發以得到呈褐色固體之標題化合物。MS: 401.3 ([M+H]+)。 8.2.使用一般程序C，使4-羥基-5-異丙基.is-二氫-吡咯_ 2-酮（Lit. 11)與苯甲醛及Ν-[2-(1Η-吲哚_3_基乙基卜3 5_ 116339.doc -36- 1313683 雙-三氟甲基-苯甲醯胺反應以得到呈紅色固體之1(2-{2-[(4-經基-5-異丙基-2-側乳基-2,5 -二氣-1H-Dtb略-3 -基）-苯基-曱基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）-3,5-雙-三氟甲基-苯甲醯胺。MS: 630.2 ([M+H] + )。實例9 蔡-2-績酸（2-{2-【(4-經基-5-異丙基-2-側氧基-2，5-二氮-1Η_ "比咯-3-基）-苯基-曱基]-1Η-吲哚-3-基}-乙基）-醯胺

使用一般程序C ’使4 -經基-5-異丙基-1，5-二氮-α比略-2-酬 (Lit. 11)與苯甲醛及萘-2-磺酸[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-醯胺（Lit. 1)反應以得到呈橘黃色固體之標題化合物。MS: 580.3 ([M+H]+)。實例10 3 - [( 5 -氣基-3 -甲基-1Η - β弓丨β朵-2 -基）-苯基-甲基]-4 -經基-5 -異丙基-1，5 ·二氣-ntL鳴· - 2 -嗣

使用一般程序C ’使4 -輕基-5 -異丙基-1,5 -二鼠-D比咯-2 -酉同 (Lit. 11)與苯甲醛及5-氟基-3 -甲基-1H-吲哚反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 3 77.1 ([Μ-ΗΓ)。 116339.doc -37- 1313683 實例11 3-[(5 -氣基-3-甲基-1Η-β弓丨鳴-2 -基）-苯基-曱基]-4 -經基-5 -異丙基-1-甲基-1,5-二氫-吡咯-2-酮

使用一般程序C，使4-羥基-5-異丙基-1-曱基-1,5-二氫-吡咯-2-酮（Lit. 12)與苯甲醛及5-氟基-3-曱基-1H-吲哚反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 391.3 ([M-Η]·)。實例12 4-羥基-5-異丙基-3-[(3-曱基-1H-吲哚-2-基）-苯基-曱基]-1,5-二氫-"比洛-2-酮

使用一般程序C，使4 -經基-5 -異丙基-1，5 -二氮-D比洛-2 -酉同 (Lit. 11)與苯甲醛及3-甲基-1H-吲哚反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 361.0 ([M+H] + )。實例13

3-[(5-氟基-3-異丙基-1H-吲哚-2-基）-苯基-曱基]-4-羥基_5_ 異丙基_ 1，5 -二氮-°比洛-2 -酿I 116339.doc -38- 1313683

13.1. 類似於Lit. 10製備呈淺褐色油之5-氟基-3-異丙基-1H-口引口朵，MS: 177.0 ([M]+)。 13.2. 使用一般程序C，使4-羥基-5-異丙基-1,5-二氫-吡咯-2-酮（Lit. 11)與苯曱醛及5-氟基-3-異丙基-1H-吲哚反應以得到呈橘黃色固體之3-[(5-氟基-3-異丙基-1H-吲哚-2-基）-苯基-曱基]-4-經基-5-異丙基-1，5-二氮- Dtbn各-2-闕。MS: 405.2 ([M-Η]·)。實例14 N-(2-{2-[(4 -經基-2 -侧氧基-2,5 -二氮-n夫喃-3-基）-苯基-甲基】-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醢胺

使用一般程序C，使4-羥基-5H-呋喃-2-酮與苯曱醛及N-[2-(1 Η-巧哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈橘黃色泡沫之標題化合物。MS: 391.1 ([Μ+Η] + )。實例15 Ν-(2-{2-[(5-苯甲基-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基）-苯基-甲基】-1Η-吲哚-3-基}•乙基）·乙醯胺 116339.doc -39- 1313683

使用一般程序C，使5-苯甲基_4•羥基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與苯甲醛及N-[2-(1 Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 481.0 ([Μ+Η]+)。實例16 Ν~(2·{2-[(5-苯曱基_4_羥基_2_側氧基_2,5-二氫-呋喃-3-基苯基·曱基]·6_氟基-1Η-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

16·1_ Ν-[2-(6-氟基_ιη-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺將乙酸酐（〇·43 ml)添加至2·(6-氟基-1Η-吲哚-3-基）-乙胺 (0.88 g)及 NEt3(2 27 ^1)在Cil2Cl2(8 ml)中之溶液中且在 22 C持續攪拌1 h。用1 N HC1水溶液洗滌混合物，將有機層乾燥及蒸發。使用CH2Cl2/MeOH(25:l)將殘餘物在二氧化矽上進行層析分離以得到呈淺黃色油之標題化合物。 MS: 219.1 ([M-Η]·)。 16.2.使用一般程序C，使5_苯甲基_4_羥基_5H_呋喃_2_酮 (Lit. 13)與苯甲醛及N_[2_(6•氟基_iH-吲哚基）_乙基]乙醯胺反應以得到呈白色固體之义（2_{2_[(5_苯甲基_4_羥基_ 2-側氧基-2,5-二氫吱喃_3_基）_苯基_甲基]_6_氟基_ΐΗι 116339.doc -40- 1313683 口木-3-基}-乙基）-乙酸胺。]VIS: 497.4 ([M-Η]-)。實例17 N-(2-{2-[(5-笨甲基_4_羥基_2·側氧基_2,5_二氫_呋喃_3_基）_ 苯基-甲基]-5-氣基_1H-吲哚_3_基}_乙基）_乙醯胺

使用一般程序C ’使5-苯甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與苯甲酸及N-[2-(5-氣基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺 (Lit. 2)反應以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 513.1 ([M-Η]·)。實例18及19 : 5-苯甲基_3-{[6_氟基_3_(2_羥基_乙基）_1H[_吲哚_2_基]-苯基- 甲基}-4-經基-SH·呋喃_2_酮及乙酸2_{2-【(5-苯甲基-4-羥基- 2-側氧基-2，S-二氫-呋喃_3_基）_苯基-甲基】_6_氟基哚-3-基卜乙酯

使用一般程序C ’使5-苯甲基-4-羥基-5Η-呋喃-2-酮（Lit. 13)與苯甲搭及2-(6_氟基-1H-吲哚-3-基）-乙醇（Lit. 3)反應藉由HPLC分離混合物以得到呈淡褐色固體之第一標 116339.doc -41 - 1313683 題化合物。MS: 456.3 。第二溶離份含有呈橘黃色之第二標題化合物。MS: 498.1 ([M-Η]·)。實例20 Ν-(2-{2-[1-(5-苯曱基_4_羥基_2_侧氧基 -2,5-二氮-咬喊-3· 基）-2-甲基-丙基】-1H-吲哚_3-基}-乙基）_乙醯胺

使用般程序C ’使5-苯甲基_4_羥基-5H-呋喃-2·酮（Lit. 13)與2-曱基-丙齡及]^_[2_(111_1^丨〇^3_基）_乙基]_乙酿胺）反應以知到呈黃色固體之標題化合物。ms: 445 i ([m_h]·)。實例21 N (2 {2-[1-(5-苯甲基_4_羥基_2_側氧基_2,5_二氫-呋喃-基）-3-曱基·丁基】_1H_吲哚_3基}•乙基）·乙醯胺

使用邊又程序C，使5_苯曱基-4-經基-5HH2-酮（Li 曱基T酸及N_[2-(1H_0引11 朵-3-基）-乙基]-乙酸胺應以得到呈普_ [X] 、體之^題化合物。MS: 459.1 ([Μ-ΗΉ。實例22 ; 116339.doc -42- 1313683 N例2仰苯甲基_4，基_2_侧氧基—π二氫·认基）-戊基]-m-M-3-基}•乙基）·乙酿胺

使5"·笨甲基-4-羥基_5H-°夫喃-2-酮（Lit·

使用一般程序C -基）-乙基]-乙醯胺）反應以得 MS: 459.3 ([M-Η]，）。

13)與戊醛及Ν-[2-(1Η-1 % _3 到呈白色固體之標題化合物。實例23 N-(2-{2-[l-(5-苯甲基+羥基_2_側氧基_2,5_二氫-咬喃小基）-2-苯基-乙基]·1Η，_3妨乙基）_乙醢胺

使用般学王序C，使5-苯甲基_4_經基_5Η_咬喃_2_嗣（Ut· 13)與苯基_乙酸及n_[2_(ih，n朵_3_基）_乙基]_乙醯胺）反應乂知到呈白色固體之標題化合物。MS: 493 〇。實例24 ({2 [1 (5-苯曱基_4_羥基_2·側氧基_2,5_二氮吱喃小基Μ·苯基-丙基]·1ΗΚ3·基卜乙基）-乙醯胺 116339.doc •43 · 1313683

使用一般芽呈床p 序C ’使5-本甲基_4_羥基_5H_呋喃_2_酮（Ut. 13)與^苯基-丙酸及Ν·[2-(1Η令朵_3-基）_乙基]-乙隨胺）反 ‘以、得到呈Η色固體之標題化合物。MS: 507.2 ([M-Η]·)。實例25 N (2 {2-[(5-苯甲基冰經基側氧基_2,5_二氫夫鳴_3_基）_ (氣基苯基卜甲基】基卜乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使5-苯曱基_4-羥基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與2_氟基-苯甲醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺）反應以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 497.3 ([M-Η]·)。實例26 3·{[3-(2-胺基-乙基）·6_氟基吲哚-2-基]-苯基-甲基}-5-苯甲基-4-羥基-5Η-呋喃-2-酮；與乙酸形成之鹽

116339.doc -44 - 1313683 使用一般程序C，使5-苯甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與苯曱醛及2-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-乙胺反應以得到呈淺紅色泡沫之標題化合物。MS: 45 7.1 ([M+H]+)。實例27 Ν·(2-{2-[(5_苯曱基-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基）-苯基-曱基】-1H-吲哚-3-基}-乙基）-N-甲基-乙酿胺

使用一般程序C，使5-苯甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與苯曱醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-N-甲基-乙醯胺 (Lit. 4)反應以得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS: 493.3 ([M-Η]·) ° 實例28 1\-(2-{2-[(5-苯曱基-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基）-苯基-甲基】-5-氟基-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使5-苯甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與苯甲醛及N-[2-(5-氟基-1H-。弓丨哚-3-基）-乙基]-乙醯胺 (Lit. 5)反應以得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS: 116339.doc -45 - 1313683 497.4 ([M-H]') ° 實例29 N-(2-{2-[(5-苯甲基-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫夫喃-3-基）_ 苯基-甲基]-1-甲基-1Η-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

29.1. N-[2-(l -甲基_1Η_吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺係藉由如實例16.1.中所述之醯化自2-(卜曱基-1Η-吲哚-3-基）-乙胺製備以得到淡綠色油，MS: 217.4 ([Μ+Η]+)。 29.2. 使用一般程序C，使5-苯曱基-4-羥基-5Η-呋喃-2-酮 (Lit. 13)與苯甲醛及N-[2-(l-曱基_出-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈紅色固體之义(2_{2-[(5-苯曱基-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫-吱喃_3_基）_苯基_曱基卜卜甲基_1]9_吲 °朵-3-基卜乙基）-乙酿胺。ms: 493.3 ([M-Η]》。實例30 5·苯甲基-3·[(5-氟基_3_甲基_1H_吲哚_2_基）_苯基_甲基卜4_ 經基-5H-*夫味-2-酮

使用一般程序C， 13)與苯甲醛及5_ 使本甲基-4 -經基-5H -咬喃-2 -酮（Lit. 氣基-3-甲基_1H-吲哚反應以得到呈無色 116339.doc •46- 1313683 固體之標題化合物。MS: 426.1 ([M-H]_)。實例31 N-(2-{6 -氣基-2-[(4 -經基-2-側氧基-5-苯基-2,5 -二氮夫鳴_ 3-基）-苯基-曱基]-1H-吲哚-3-基卜乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使4-羥基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 14) 與苯甲醛及N-[2-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺（實例1 8.1.)反應以得到呈淡褐色固體之標題化合物。MS: 485.0 ([M+H] + )。實例32 3-{[3-(2-胺基-乙基）-6-乙基-1H-吲哚-2-基]-苯基-甲基}-4-羥基-5-苯基-5H-呋喃-2_酮

使用一般程序C，使4-羥基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 14) 與苯曱醛及2-(6-乙基-1H-叫丨哚-3-基）-乙胺（Lit. 8)反應以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 453.3 ([M+H] + )。實例33 N-(2-{6-氣基-2-[(4-經基-5-甲基-2-側氧基-5-苯基-2，5--一 116339.doc -47 - 1313683 氫-呋喃-3-基）-苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基卜乙基）_乙醯胺

使用一般程序C，使4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酉同 (實例A2)與苯甲醛及N-[2-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-乙基]_乙醯胺（實例18.1·)反應以得到呈淡褐色固體之標題化合物。 MS: 499.5 ([M+H]+)。實例34 1^-(2-{2-[(4-經基-5-異丁基-2-側氧基-2,5-二氫-°夫〇^|-3-基）-苯基-曱基]-1H-0弓丨鳴-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使4-經基-5 -異丁基-5H- °夫喃-2-酮（Lit. 14)與苯甲醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 441.1 ([M+H] + )。實例35 乙酸2-{2-[(4-羥基-5-異丁基-2-側氧基_2,5_二氫_呋喃_3-基）-苯基-甲基】-1H-吲哚-3-基}-乙酯 116339.doc -48 - 1313683

使用一般程序C，使4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 14)與苯甲醛及2-(1沁吲哚-3-基）-乙醇反應以得到呈橘黃色固體之標題化合物。MS: 448·1 ([M+H] + )。實例36

N-(2-{2-[(4-羥基-2-側氧基-1-氧雜-螺[4.5]癸-3-烯-3-基）-苯基-曱基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使4-羥基-1-氧雜-螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (Lit. 15)與苯甲醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈白色固體之標題化合物。MS: 459.1 ([M+H] + )。實例37 N-(2_{2-[(5-環己基甲基-4-羥基-2-侧氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基）-苯基-甲基]-6-氟基-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

116339.doc •49- 1313683 使用一般程序C，使5-環己基曱基-4-羥基-5H_呋喃-2-酮 (Lit. 13)與苯曱醛及N-[2-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺（實例1 8.1.)反應以得到呈淺紅色固體之標題化合物。 MS: 503_0 ([M-Η]·)。實例38 N-[2-(2-{[5-(2-環己基-乙基）-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫-呋 °南-3 -基]-苯基-甲基} - 6 -氣基-1Η - β引鳴-3 -基）-乙基卜乙酿胺

使用一般程序C，使5-(2-環己基-乙基）-4-羥基-5Η-呋喃-2-酮（實例B2)與苯甲醛及N-[2-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺（實例1 8.1 ·)反應以得到呈淡綠色固體之標題化合物。MS: 517.2 ([Μ-ΗΠ。實例39 N-(2-{6-氟基-2-[(4-羥基-2-侧氧基-5-苯乙基-2,5-二氫^夫喃-3-基）-苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與苯曱醛及N-[2-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺 116339.doc -50- 1313683 (實例18_1·)反應以得到呈淺紅色固體之標題化合物。Ms: 511.1 ([M-Η]·)。實例40 N-丨2-(6-氟基-2-{丨4-羥基-2-側氧基-5-(3-笨基-丙基）_2,5_二氫-吱1*南-3 -基]-苯基-甲基}-1Η-β弓丨鳴-3 -基）_乙基】·乙醯胺

使用一般程序C，使4-羥基-5-(3-苯基-丙基）_5Η_呋喃-2_酮 (Lit. 13)與苯曱醛及Ν-[2-(6-氟基-1Η-吲哚_3_基）_乙基]_乙醯胺（實例18.1.)反應以得到呈淺紅色固體之標題化合物。 MS: 525.2 ([Μ-ΗΓ)。實例41 Ν-(2-{2·[(2-羥基士侧氧基-環戍小烯基）_苯基-甲基】_1H_ 0弓丨咕-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使3_羥基_環戊_2_烯酮（Lit· 16)與苯曱醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）_乙基]_乙醢胺反應以得到呈粉紅色固體之標題化合物。MS: 387.4 (|；Μ_ΗΠ。實例42 116339.doc •51 · I313683 N-(2-{2-[(2-羥基-5-侧氧基_3-苯基-環戊·1-烯基）-苯基-甲基】-1H-吲哚-3-基卜乙基）_乙醯胺

使用一般程序C，使3-羥基-4-笨基-環戊-2-烯酮（Lit. 17)與苯甲酸及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈粉紅色固體之標題化合物。MS: 465.0 ([M+H]+)。實例43 N-(2-{6-氟基-2-[(2-羥基_5_側氧基_3_苯基_環戊烯基）_苯基-甲基】-1H-吲哚_3_基}•乙基）_乙醯胺

使用一般私序C，使3_羥基_4_苯基_環戊烯酮（Ut. 17)與笨甲路及NC(6i基-1H-。引嗓-3-基）·乙基]-乙醯胺（實例 18.1.)反應以知到呈粉紅色固體之標題化合物。mS: 483·5 ([M+H] + )。實例44 Ν-(2-{2·[(2-經基側氧基_3_苯基-環戍小稀基卜口比啶·2_ 基-甲基】_11^引嘴-3-基}-乙基）_乙酿胺 116339.doc -52· 1313683 使用一般程序c : '使3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮（Lit. 17)與比啶·2-甲醛及N_[2-(1H-吲哚·3·基）-乙基]-乙醯胺反應以得至j呈白色固體之標題化合物。MS: 466.3 ([M+H]+)。實例45 n_(2-{2-[(2-羥基_s_側氧基_3苯基·環戊4烯基）β比啶_3_ 基-曱基]-1Η_»弓丨哚基卜乙基）_乙醯胺使用一般程序C，使3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮（Lit· 17)與 »比咬>3-甲酸及Ν-[2-(1Η_吲哚_3_基）_乙基]_乙醯胺反應以得到呈涣褐色固體之標題化合物。MS: 466 3 ([Μ+Η]+)。實例46 Ν-(2-{2-[(2-羥基·5-侧氧基_3_苯基-環戊烯基）·（1Η•咪峻_4_基）-甲基】-1Η “弓丨哚|基卜乙基）乙醯胺使用一般程序C， /N=r\ hnA 使3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮（Lit. 17)與 3Η-味哇-4-曱酸及Ν吖2_〇Η_吲哚_3•基乙基卜乙醯胺反應 116339.doc -53· 1313683 以得到呈淡褐色固體之標題化合物。MS: 455.0 ([M+H] + )。實例47 N-(2-{2-丨(2-羥基-5-侧氧基-3-苯基-環戊-1-烯基）-(1Η-咪唑-2-基）-曱基]-1Η-吲哚-3-基}•乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮（Lit. 17)與 1H-咪唑-2-曱醛及Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺反應以得到呈淡褐色固體之標題化合物。MS: 455.0 ([M+H] + )。實例48 N-(2-{5 -乙基-2-[(2-經基-5-側氧基-3-苯基-環戍-1 -稀基）-苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺

使用一般程序C，使3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮（Lit. 17)與苯曱醛及N-[2-(5-乙基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺（Lit. 6) 反應以得到呈橘黃色固體之標題化合物。MS: 493.4 ([M+H] + )。實例49 116339.doc -54- 1313683 2_{[3-(2-胺基-乙基甲基_1H[_吲哚_2_基卜苯基_甲基卜3_ 羥基-4-苯基-環戊_2、烯酮

使用一般程序C，使3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮（Lit. 17)與苯曱醛及2_(5_乙基'1H-吲哚-3-基）-乙胺反應以得到呈橘黃色固體之標題化合物。MS: 437.1 ([M+H]+)。實例50 Ν·(2-{2-[(2-羥基側氧基_3_苯基環戊小烯基）_苯基_曱基]-5-甲基-1Η-吲哚_3_基卜乙基）_乙醯胺

使用一般程序C，使3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮（Lit· 17)與苯曱醛及N-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-乙醯胺（Lit. 7) 反應以得到呈橘黃色固體之標題化合物。MS: 479.0 ([M+H]+)。實例51 2·{【3-(2-胺基-乙基）-6-乙基-1H-吲哚-2-基】-苯基-甲基}-3-羥基-4-苯基-環戊-2-烯酮 116339.doc • 55· 1313683

— 般&序C ’使3_羥基_4苯基-環戊_2_烯酮⑺與 *甲酸及2-(6-乙基]化十朵_3_基）·乙胺⑹t. 8)反應以得到炎褐色固體之標題化合物。MS: 451.0 ([M+H]+)。實例52

N (2卜乙基_2_[(2_經基_5側氧基_3·苯基環戍小稀基）笨基·甲基]L朵_3·基卜乙基）_乙醯胺

52_1,如實例16.1·中所述自2_(6_乙基-m_吲哚_3_基）_乙胺（Lit· 8)製備N-[2_(6-乙基-1H•吲哚_3_基）_乙基]_乙醯胺。 52.2.使用一般程序C ,使3_羥基_4_苯基-環戊_2_烯酉同 (Lit. 17)與苯曱醛及N-[2-(6-乙基-1H-吲哚-3-基）·乙基]-乙醯胺反應以得到呈淡褐色固體之N-(2-{6-乙基-2- [(2-經基. 5-側氧基-3-苯基-環戊-1-稀基）-苯基-甲基]_ih_dH3-基}. 乙基）-乙醯胺。MS: 493.1 ([M+H] + )。實例53 2-{[3-(2-胺基-2-甲基-丙基）-6-氣基-1H-吲哚-2-基】-苯基-甲基}-3-經基-4-苯基·環戊-2-稀酮

116339.doc -56 - S 1313683

使用一般程序C ,使3-羥基_4_苯基_環戊_2•烯酮（Lit. π)與苯甲酸及2-(6-氯基-1H_吲哚_3_基Η」·：曱基_乙胺（類似於Lit. 9製備）反應以得到呈淺黃色固體之標題化合物。 MS: 485.4 ([M+H]+) 〇實例54

N-(2-{6-氣基-2·[(2-羥基_5_側氧基_3_苯基_環戊烯基）苯基-甲基]-1Η-吲哚-3-基卜二甲基_乙基）_乙醯胺

3_基）-1，1-二甲基-乙胺（類似於Lit 9製備）製備斗口气卜氯基-1H-吲哚·3_基二曱基_乙基]_乙醯胺。 54'2'使用一般程序C，使3-羥基-4-苯基_環戊_2_烯酮 (Lit· 17)與苯曱醛及N-[2_(6_氣基_1H_吲哚_3_基）_!,卜二甲基-乙基]-乙醯胺反應以得到呈淺黃色固體之N_(2_丨6_氣基_ 2-[(2-羥基_5_側氧基_3·苯基_環戊•烯基苯基-甲基]_ιΗ_ 引木3-基}_ι，ι_ 一甲基_乙基）_乙醯胺。ms: ([M+H]+)。實例55 116339.doc -57- 1313683 H_(2-{6-氣基_2-[(2-羥基_5_側氧基_3_苯基_環戊烯基）苯基-甲基】-5-甲氧基_1H_0引哚_3_基卜乙基）_乙醯胺

苯甲盤及N-[2-(6·氯基曱氧基_1Η_〇引哚·3_基）_乙基]-乙酿胺反應以得到呈淺紅色固體之標題化合物。MS: 529.3 ([M+H]+)。實例56 N-(2_{2-[(2_經基側氧基_3·苯基·環戊小烯基）_苯基甲基]-6-曱氧基_1Hh3_基卜乙基）_乙醯胺

使用一般程序C，使3_羥基_4_苯基-環戊_2•烯酮（ut· 與苯曱路及N-[2-(6-甲氧基_1H令朵_3_基）_乙基]•乙酿胺⑽. 7)反應以付到呈淺紅色固體之標題化合物。Ms: 495 5 ([M+H] + )。實例57 Ν·(2-{2-[(2-經基-s·側氧基_3_笨基環戊小稀基）苯基甲基]-5-曱氧基·1Η-μ_3_&卜乙基）乙醯胺 116339.doc -58- 1313683

使用一般程序C ,使3_羥基_4_苯基-環戊-2-烯酮（Lit. 17)與本甲酸'及N-[2-(5'曱氧基弓丨η朵_3-基）-乙基]乙酿胺反應以得到呈淺紅色固體之標題化合物。MS: 495.4 ([M+H] + )。實例58 3-U6-氟基·3-(2_羥基-乙基）_1H-吲哚·2_基】-苯基·甲基}-4-經基-5-異丙基- ΐ，5_二氮_D比洛_2·嗣

使用一般程序D，使外消旋-4-羥基-5-異丙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮（Lit. 11)與苯曱醛及2-(6-氟基-1H-吲哚-3-基）-乙醇反應以得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS: 409.1 ([M+H]+)。實例59 2-丨（5-氟基-3-甲基·1H_吲哚_2_基）-笨基-甲基】4 —羥基_7a 甲基- 5,6,7,7a-四氫_ϋ比呻_3_酮

II6339.doc -59· 1313683 使用一般程序D，使外消旋-卜羥基-7a-曱基-5,6,7,7a-四氫-吡呻-3-酮（實例C)與苯曱醛及5-氟基-3-曱基-lH-吲哚反應以得到呈紅色固體之標題化合物。MS: 391.1 ([M+H]+)。實例60 3-[(5-氣基-3 -甲基基）-苯基-甲基]-4-經基-5,5-二甲基-I，5·二氩比略-2-酮

使用一般程序D，使外消旋_4_羥基-5,5-二曱基-1，5-二氫-"比咯-2-酮（Lit. 18)與苯曱醛及5-氟基-3-曱基-1Η-吲哚反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 3 65.1 ([M+H]+)。實例61 (R)-5-苯甲基-3-【(5-氟基-3-甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]羥基_5_甲基-1,5-二氫-吡咯_2_酮

使用一般程序D ’使（R)_5_苯曱基_4_羥基_5_甲基_丨，5_二氫_ 13比嘻-2-嗣（實例D)與苯甲醛及5_氟基_3_曱基_1H_，哚反應以提供呈黃色固體之標題化合物。MS: 441.1 ([M + H] + )。實例62 (R)_3-[(S-氟基-3-甲基-1H_吲哚_2_基）_苯基-甲基】_4_羥基_ 116339.doc -60- 1313683 5_異丙基_5_曱基-1，5-二氫-〇比洛_2_酮

使用一般程序D，使（R)-4-羥基-5-異丙基-5-甲基-1,5-二氫- 吼略-2-酮（實例E)與苯甲醛及5-氟基-3-曱基-1H-吲哚反應以得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS: 393.1 ([M+H] + )。實例63 N-{2-[((R)_4-羥基甲基 _2_側氧基 _5_ 苯基·2,5_二氫 _1H_ 0比略基）-苯基-甲基]·6_甲基_1H•吲哚_3_基甲基卜乙醯胺

ό3 · 1 · 6-曱基-1H-叫丨κ朵 3 -曱路月亏在22°C ’將胲鹽酸鹽（0.46 g)及乙酸鈉（0.54 g)添加至6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛（0.96 g，Lit. 20)在乙醇（30 ml)申之溶液中且攪拌該混合物3 h。蒸發混合物且將殘餘物用水及二氯甲烧/正庚烷（1:1)濕磨，且將其乾燥以得到呈粉紅色固體之標題化合物（0.96 g)。MS: 175.3 ([M+H] + )。 63.2. C-(6 -甲基- lH-n引η朵-3-基）-甲胺在22 C ’將氫硼化鈉（3.04 g)分若干份添加至6-甲基-1Η-。弓卜朵-3-曱醛肟（0·66 g)及 NiCl2 6H2〇(〇 97 g)在曱醇（6〇 ml) 116339.doc •61 · 1313683 中之混合物中。過濾懸浮液且將濾液蒸發。將殘餘物分溶在ΝΑ水溶液（1%)與乙酸乙酯之間，將有機層乾燥且蒸發以得到呈黃色半固體之粗標題化合物（〇.68 g)。 63.3. N-(6-甲基-1H-°引D朵-3 -基甲基）_乙醯胺將乙酸酐（0.14 m】）及吡啶（0.13 ml)添加至c_(6•甲基基）_甲胺（〇·24 g)在二氯曱烧（4叫中之溶液=且在 22t持續攪拌20 min。用HC1水溶液（1N)洗務混合物，將

有機層乾燥且蒸發Μ吏用二氯甲烷/甲醇(7〇:1)將殘餘物在二氧化矽上進行層析分離以得到呈無色泡沫之標題化合物 (0.15 g)。MS: 203.1 ([Μ+Η]+)。 63.4.使用一般程序D，使⑻·4·經基甲基_5苯基a 二氫m_ (實例F)與苯甲酸及Ν介甲基_ιη令朵-> 基甲基)-乙醯胺反應以得到呈白色固體之標題化合物。 MS: 478.4 ([M-Η]·)。實例64

(R)-4-經基_5_甲基-3-[(3-甲基 5-苯基-1，5-二氫比洛_2_綱 -1H-吲哚_2_基）_苯基-甲基卜

使用一般程序D，使（R)_4_羥λ i。 &基_5~曱基-5-苯基-1，5-二氫. 咯_2_酮（根據Lit. 11製備，亦央有亦參見Llt· 19)與苯甲醛及3, 基-1H-吲哚反應以得到呈黃

、巴/包床之標題化合物。1S 116339.doc -62· 1313683 409.2 ([M+H] + )。實例65 (R)-3-[(3,5-.一甲基-1Η-η5|β朵-2-基）-苯基-甲基卜4-經基-5-曱基_5_苯基-I，5-二氫-吡咯_2-酮

使用一般程序D ’使（R)-4-羥基-5-甲基-5-苯基4,5·二氫_吡咯-2-酮（根據Lit. 11製備，亦參見Lit. 19)與苯甲醛及3,5_ 二甲基-1H-吲哚（Lit. 21)反應以得到呈黃色泡沫之標題化合物。MS: 423.3 ([M+H]+)。實例66 (R)-3-[(3,6_二甲基_1H_吲哚_2_基）_苯基-甲基卜4羥基_5曱基~5·苯基-I，5·二氫-»比略_2_酮

用般矛主序D，使（R)-4-經基-5 -甲基-5 -苯基- i，5-二氫- π比各、2~_(根據Lit. 11製備，亦參見Lit. I9)與苯甲醛及3,6_ 〜甲基-1H-吲哚（Lit. 22)反應以得到呈黃色泡沫之標題化公物。MS: 423.3 ([M+H]+)。貧例67 [(5 -氟基-3-甲基引β朵基）-苯基-甲基】_4_經基― ll6339.d〇c -63- 1313683 5-曱基-5-苯基-1,5-二氫-吡咯-2-酮

使用一般程序D ’使（R)-4 -經基-5 -甲基-5 -苯基-1，5 -二鼠-D比咯-2-酮（根據Lit. 11製備，亦參見Lit. 19)與苯曱醛及5-氟基-3-甲基-1H-吲哚反應以得到呈淺黃色泡沫之標題化合物。MS: 425.4 ([M-H]·)。實例68 5-苯甲基-3-[(5-氟基-3-曱基-1H-吲哚-2-基）-噻吩-2-基-甲基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮

使用一般程序D，使外消旋-5-苯曱基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮（Lit. 13)與噻吩-2-曱醛及5-氟基-3-曱基-1H-吲哚反應以得到呈紅色固體之標題化合物。MS: 434.3 ([M+H] + )。實例69 5-苯甲基-3-[(5 -氣基-3-甲基-1Η-Π弓丨鳴-2·基）-隹吩-3-基-甲基】-4-羥基-5H-呋喃-2-酮

116339.doc -64- I313683 使用一般程序D，使外消旋-5-苯曱基-4-羥基-5H-呋喃-2-_(Lit. 13)與噻吩-3-曱醛及5-氟基-3-甲基-1H-吲哚反應以得到呈無色固體之標題化合物。MS: 434.3 ([M+H] + )。實例70 Ν·(2-{6-氣基_2_【(4_羥基_5_甲基_2_側氧基_5_苯基_2,5_二氣夫喃-3-基）-苯基-曱基】-1 Η- β弓丨0朵-3-基}-1，1-二甲基-乙基乙酿胺

Μ·1· 氯基-1Η-吲哚-3-基）-1，1-二甲基·乙基]_乙醯胺如實例63.3中所述使2-(6-氯基-1Η-吲哚-3-基）·！，！_二甲基-乙胺（類似於Lit· 9製備）醯化以得到呈褐色半固體之標題化合物。不 7 0.2. 伟田 > 风用一般程序D，使外消旋-4-羥基-5-曱基_5 1其南~2-酮（根據實例A3製備）與苯甲醛及Ν_[2-(6_氣基_ 1Η- 口引略，u '土〃 -3 -基）-1，1 -二甲基-乙基]-乙酿胺反應以得到呈褐色固·§* A ' 暇之標題化合物。MS: 543.3 ([M+H] + )。實例71

Nfc(2_{S-氣基-2-[(4-羥基-5-甲基-2-側氧基-5-苯基_2,5_二味3、基）-苯基·曱基]引ϋ朵-3-基}-1，1-二甲基一乙基）-乙敏胺 116339.doc -65- 1313683

71.1. N-[2-(5-氯基-1H-吲哚-3-基）-1,1-二曱基-乙基]-乙醯胺如實例63.3.中所述使2-(5-氯基-1H-吲哚-3-基）-1,1-二曱基-乙胺（Lit. 23)醯化以得到呈無色固體之標題化合物。 MS: 263.1 ([M-Η]·)。 71.2. 使用一般程序D，使外消旋-4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮（根據實例A3製備）與苯曱醛及N-[2-(5 -氣基-1H-吲哚-3-基）-1,1-二曱基-乙基]-乙醯胺反應以得到呈淡褐色固體之標題化合物。MS: 543.3 ([M+H] + )。實例72 N-{2-[((R)-4 -經基-5-曱基-2-側氧基-5-苯基-2，5-二氮-β夫喝-3-基）-苯基-甲基】-6-曱基-1Η-吲哚-3-基曱基}-乙醯胺

使用一般程序D，使（R)-4-羥基-5-曱基-5-苯基-1,5-二氫-吡咯_2_酮（實例A4)與苯甲醛及N-(6-甲基-1H-。弓丨哚-3-基甲基）-乙醯胺（來自實例63.3)反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 479.4 ([Μ-ΗΠ。實例73 N-{2_[((S)-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-5-苯基-2,5-二氫-呋喃-3-基）-苯基-曱基]-6-甲基-1H-吲哚-3-基甲基}-乙醯胺 116339.doc -66· 1313683

使用一般程序D ’使（S)-4 -經基-5-曱基-5-苯基-1，5-二鼠-°比咯-2-酮（實例A3)與苯甲醛及N-(6-甲基-1H-吲哚-3-基曱基）-乙醯胺（來自實例63.3)反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 479.4 ([M-Η]·)。實例74

(R)-4-羥基-5-甲基-3-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]-5-苯基-5H-呋喃-2-酮

使用一般程序D ’使（R)-4 -經基-5-甲基-5-苯基-1，5-二鼠-n比咯-2-酮（實例A4)與苯甲醛及3-曱基-1H-吲哚反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 408.4 ([Μ-ΗΓ)。實例75 (R)-3-[(3,5-二甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]-4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮

使用一般程序D ’使（R)-4-|^i基-5-曱基-5-苯基-1，5-二鼠-D比咯-2-酮（實例A4)與苯曱醛及3,5-二甲基-1H-。弓丨哚（Lit. 21) 116339.doc -67- 1313683 反應以得到呈淡褐色固體之標題化合物。MS: 422.5 ([ΜΗ]·) 。實例76 (R)-3-[(3,6 -二甲基-1Η-11引鳴-2 -基）-苯基-甲基]-4-經基-5-甲基-5 -苯基-5 Η - β夫味-2 -明

使用一般程序D ’使（尺)-4-經基-5-曱基-5-苯基-1，5-二鼠-D比咯-2-酮（實例A4)與苯甲醛及3,6-二曱基-1H-。引哚（Lit. 22) 反應以得到呈淡褐色固體之標題化合物。MS: 422.4 ([ΜΗ]·) 。實例77 (R)-3-[(5-氟基-3-甲基-1Η-吲哚-2-基）-苯基-甲基]-4-羥基-5-甲基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮

使用~~般程序D ’使（R) - 4 -經基-5 -曱基-5 -苯基-1，5 -二氮-α比咯-2-酮（實例Α4)與苯曱醛及5-氟基-3-甲基-1Η-吲哚反應以得到呈黃色固體之標題化合物。MS: 426.1 ([M-Η]·)。實例78 3-羥基-2-[(3-甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]-4-苯基-環 116339.doc -68- 1313683 戊-2-歸嗣

使用一般程序D，使外消旋_ 3 -經基-4 -苯基-環戊_ 2 -烯酮 (Lit. 17)與苯甲醛及3-甲基-1H-吲哚反應以得到呈紅色固體之標題化合物。MS: 394.1 ([M+H] + )。

實例79 2-[(5_氟基-3-甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]-3-羥基-4-苯基-環戊-2-婦鲷

使用一般程序D，使外消旋_3_羥基_4_苯基-環戊-2-烯酮 (Lit. 17)與苯甲醛及5_氟基_3_甲基_1H•吲哚反應以得到昱紅色固體之標題化合物。Ms: 412.〇 ([M+Hp。

實例A 含有下列成份之膜衣錠可以習知方式製造：每片錠劑 10.0 mg 2〇0.〇帥 23.5 mg 43.5 mg 60.0 mg 70.0 mg 12.5 mg l5.〇邮 12.5 mg 17.0 mg 1.5 mg 4.5 mg 120.0 mg 350.0 mg 成份核心：式(I)之化合物微晶纖維素含水乳糖聚乙稀°比洛晒K30 乙醇酸澱粉鈉硬脂酸鎮 (核心重量） 116339.doc -69- 1313683 膜衣： 3.5 mg 7.0 mg 0.8 mg 1·3 mg 1-6 mg 〇*8 mg 2.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 1.6 mg ，、队日日纖維素現人羥丙基甲基纖維素聚乙二醇6000 滑石粉氧化鐵(黃色）二氧化鈦 ⑽水中之溶液使混合物成顆粒:將==略嫩硬知_合且加以屢製以分別獲得―戈Μ。 Μ核心。以上述膜衣之水溶液/懸浮液塗覆該等核心。

實例B 含有下列成份之膠囊可以習知方式製造：成份式(I)之化合物乳糖玉米澱粉滑石粉將組份過篩且加以混合實例C 注射溶液可具有下列組成式(I)之化合物聚乙二醇400 乙酸注射溶液用水每個膠囊 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg 且裝入2號大小之膠囊中 3.0 mg 150.0 mg 適量，pH 5.0 加 1.0 ml 將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之2 合物中。以乙酸將pH調節至_ 5 .〇。藉由添加剩餘量之水另體積§周整至1 ·〇 ml。將溶液過濾，適當過量地裝入小瓶r 且加以滅菌。

實例D 含有下列成份之軟明膠膠囊可以習知方式製造： 116339.doc -70- 1313683 膠囊内含物式(I)之化合物 5,0 mg 黃蠟 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内含物之重量 165.0 mg 明膠膠囊明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg d-山梨糖醇(Karion) 83 8.0 mg (乾物質) 二氧化鈦 0.4 mg 氧化鐵黃 1.1 mg

將活性成份溶解於溫熱熔融之其他成份中且將該混合物裝入適當大小之軟明膠膠囊中。根據通常程序處理經填充之軟明膠膠囊。

實例E 含有下列成份之藥囊可以習知方式製造：式(I)之化合物 50.0 mg 乳糖，細粉末 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉鹽 14.0 mg 聚乙烯°比洛咬酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉鹽混合且用聚乙烯吡咯啶酮在水中之混合物使其成為顆粒狀。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且裝入藥囊中。 116339.doc -71 -

Claims

^44192號專利申請案公灰利範圍替換本(98年3月) J A 申請專利範圍： 1' 一種式（1)之化合物，

其中： ① A 為_CH2-、-Ο-或-NR’-，其中R'為氫或c卜6烷 φ 基，或 R'與R4構成c2_5伸院基； R 為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、cK6烷基、雜烷基、Cw環烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、羥基、cN6烷氧基、 •NRIRn、-(匸0.6伸烷基）-NR'R"，其中R’及R"係獨立選自由氫、Ci-6烷基、雜烷基、甲醯基、 C]·6烷基羰基、視情況經取代之c3 7環烷基羰鲁基、視情況經取代之芳基羰基、視情況經取代之雜芳基羰基、視情況經取代之雜環基羰基、 C】·6院基磺醯基、視情況經取代之c3 7環烷基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基及視情況經取代之雜環基石黃醢基組成之群，或 -(C〇_6伸烧基）-0RI ’其中R，為氫、CN6烷基、雜烷基、甲醯基或Cw烷基羰基； 116339-980327.doc 1313683 R2、R2'及R2'獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二Ci-6炫•基取代之胺基、烧基、Cz_6稀基、 C2-6炔基、雜烷基、羥基或ci-6烷氧基；

R3 為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二Cl 6 烧基取代之胺基、Ck烧基、C2·6稀基、c26块基、雜院基、技基、C1 ·6烧氧基、視情況經取代之C3.7環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之C3·7環烷基_Cl·6烷基、視情況經取代之芳基-C〗·6院基、視情況經取代之雜芳基-Ci-6炫基或視情況經取代之雜環基_Ci 6烧基； R4 為氮、鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二q 烷基取代之胺基、C,·6烷基、C2·6烯基、炔基、雜院基、羥基、Ck烷氧基視情況經取

代之C3-7環烷基、視情況經取代之芳基況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜視情況經取代之C3·7環烷基_Ci_6烷基、、視情環基、視情況 m〜、，、工π八之雜芳基-C1·6烷基或視情況經取代之雜環基_C1_6烷基； 6疋 R5 為氫或cN6烷基；或 R4與R5與其所附著之碳原子— 起構成視情況經取代之 C3-7環烧基環或視情況經取代之雜環基環； 1I6339-980327.doc 1313683 R 為氫或cK6烷基；以及其醫藥學上可接受之鹽；其中：術語"雜烷基”意謂經一或多個取代基取代之Cl 6烷某，該等取代基係獨立選自由硝基、羥基、鹵素、氰基、C 6 烷氧基、甲醯基、Ck6烷基幾基、羧基、CM烷硫基!、·6 Cl-6院基亞磺醯基、入6烷基磺醯基、胺基及經單或二烷基取代之胺基組成之群；

術語"芳基"意謂苯基或萘基；術語"雜芳基"意謂具有5至12個環原子之單環或雙環基，其具有至少一個芳環，該芳環含有1、2或3個選自N、〇及S之環雜原其餘環原子為c，其條件為該雜芳基之連接點將係在芳環上；術語"雜環基"意謂具有3至8個環原子之㈣族單環或雙環基，其巾！或2個環原子為選自N、〇一〇至2之整數）之雜原子，其餘環原子為c;(八中為術語”視情況經取代之芳基，，、”視情況經取代之雜芳基"、”視情況經取代之雜環基”及”視情況經取代之Cw環烷基”分別意謂視情況經一或多個獨立選自由鹵素、硝基、氰基、胺基、Cl-6烷基、c2-6烯基〜炔基、羥土 CN6烧氧基、經單或二c“院基取代之胺基及雜烧基組成之群之取代基取代的芳基、雜芳基、雜環基及C3 7 環烷基。 2 ·如請求項1之化合物其中R為C1 ·6院基、視情況經取代 116339-980327.doc 1313683 之芳基、視情况經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基 Cl·6烷基或視情況經取代之雜芳基Cl_6烷基。 3.如3月求項丨及2中任—項之化合物，其中r3為匸】6烷基；苯基C〗·6烷基’視情況經1至3個氟原子取代之苯基；或視m 1至3個氟原子取代之雜芳基，纟中雜芳基為具有5或6個環原子之單環芳基，其含有_個環氮原子或 1個環硫原子。 4·如請求項1至2中任-項之化合物，其中R、苯基。 | 5_ * 求項！至2中任一項之化合物，其中…為Cl、烷基，（C0.6伸烷基）_NR,R"，其中R，及r"係獨立選自由氳Ci·6烷基羰基、視情況經取代之芳基羰基、視情況 2取代之雜芳基& |、視，凊況經取代之芳基磺醯基及視 I·月況絰取代之雜芳基磺醯基組成之群；或_(Cg.6伸烷基）_ 〇R’，其中R'為氫或Cl_0烷基羰基。月长項1至2中任一項之化合物，其中r1為a 6烷基_(C2-6伸烷基）_NR，R”，其中R^R "係獨立選自由氣乙酿基、芳基幾基（其中芳基視情況經1或2個全敗甲基取代）及芳基績醯基組成之群；或_(C2讀烧基）_〇R，，其中R'為氫或乙醯基。 7. 如μ求項1至2中任一項之化合物，其中Rl為2_胺基乙基、2-乙醯胺基乙基、2_乙醯胺基_2,2_二甲基乙基、甲基、異丙基或2-羥基乙基。 8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2、r2,及r2,,獨立為氫、齒素、Cl_6烷基或0]_6烷氧基。 116339-980327.doc 1313683 9·如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2、R2'及R2'，中之兩個為氫，且另一個為氫、函素、CM烷基或Ci0烷氧基。 10·如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2、R2，及R2”中 . 之兩個為氫，且另一個為氫、氯基、氟基、曱基、乙基或甲氧基。 # 11 ·如吻求項1至2中任一項之化合物，其中R2、R2’及r2,，中之兩個為氫’且另一個在吲哚環之5或6位上且係選自由 # 氫、氯基、氟基、曱基及乙基組成之群。 12. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R6為氫。 13. 如請求項〗至2中任一項之化合物，其中： R 為氫、Ci_6烷基、視情況經取代之c3_7環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之c37環烷基Ci6 烷基或視情況經取代之芳基c] 6烷基，且 r5 為氫或cN6烷基；或 R與11與其所附著之碳原子—起構成視情沉經取代之c37 • 環烷基環。 14·如請求項丨至2中任一項之化合物 1 5.如請求項1至2中任一項之化合物苯基且R5為氫。 16.如請求項丨至2中任—項之化合物 R'為氫或Ci.6烧基。 17·如請求項1至2中任一項之化合物其中A為_ch2- < 其中A為_ch2- R4為其中A為-NR'·，其中 R·為氳或甲基，R4為異丙基且R5為氫其中A為·NR'-，其中 116339-980327.doc I313683 I8·如請求項1至2中任一項之化合物，其中八為_〇_。 .如印求項1至2中任一項之化合物，其中a為_〇_，R4為氫、笨基、C〗·6烷基、視情況經取代之Cw環烷基cl6烷基或視情況經取代之芳基c〗·6烷基且R5為氫或Ci_6烷基；或 R與R與其所附著之碳原子一起構成視情況經取代之C3 7 環烷基環。 2〇·如請求項1至2中任一項之化合物，其中八為_〇_，R4為苯基、苯曱基、異丁基、2-環己基乙基或苯乙基且尺5為氫 > 或曱基。 21.如請求項1之化合物，其為： 3·[(5-氟基_3·甲基_1H-吲哚_2_基）·苯基-甲基]_4_羥基·％異丙基-1，5-二氫比咯-2-酮， 3- [(5-氟基_3_甲基_1H-吲哚_2_基）_苯基-甲基]-4_羥基巧_ 異丙基-1-甲基-1，5-二氫-吡咯_2_酮， 4- 羥基-5-異丙基-3-[(3_甲基·1H_吲哚_2_基）苯基-甲基]_ 1，5 -二氫-。比p各_ 2 -酮， ^ 3-[(5-氟基_3_異丙基_ιΗ_吲哚_2_基）_苯基-甲基卜4_羥基_ 5- 異丙基-1，5-二氫比略_2-酮， Ν-(2-{2-[(5-苯曱基-4-羥基_2_側氧基_2,5_二氫_呋喃_3_ 基苯基-甲基]_6_氟基_1Η_吲哚_3-基}-乙基）-乙醯胺， 5-本甲基- 3-{[6 -氟基- 3-(2-經基-乙基）_ιη_, 0朵_2_基]_笨基-甲基}-4-經基夫喃_2_酮， 3-{ [3-(2-胺基-乙基）-6-氟基_ih-吲哚—2-基]-苯基-曱基 5-苯曱基-4-羥基-5H-呋喃_2-酮；與乙酸形成之鹽， 116339-980327.doc 1313683 5-苯甲基-3-[(5-氟基-3 -甲基-1H-吲哚-2-基）-苯基-甲基]_ 4-經基-5H-咳喃-2-酮， (2-{6-氟基-2-[(4-羥基-5-曱基-2-側氧基-5-苯基-2,5-二氫夫喃-3-基）-苯基-曱基]_吲哚_3_基卜乙基）_乙醯胺， (2-{2-[(4-羥基-5-異丁基-2-側氧基-2,5-二氫-呋喃-3-基）_ 苯基-曱基]-吲哚-3-基}-乙基）_乙醯胺， N-[2-(2-{[5-(2-環己基-乙基）_4·羥基_2_側氧基_2,5_二氫_ 呋喃-3-基]-苯基-甲基}_6•氟基_1H_吲哚_3_基）_乙基]•乙醢胺， N-(2-{6-氟基-2-[(4-羥基-2-側氧基-5-笨乙基-2,5-二氫-呋喃-3-基）-苯基-曱基]_1H_吲哚_3_基卜乙基）_乙醯胺， N-(2-{2-[(2-羥基_5_側氧基_3_苯基-環戊_丨_烯基苯基_甲基]-1H-吲哚-3-基}_乙基）_乙醯胺， N-(2-{6-氟基-2-[(2-羥基-5_側氧基_3_苯基_環戊-丨―烯基）_ 苯基-甲基]-1H-吲哚-3-基}-乙基）·乙醯胺， N-(2-{5-乙基-2-[(2_羥基-5-側氧基-3-苯基-環戊·ι_烯基）_ 苯基-甲基]-1Η-吲哚-3-基}-乙基）-乙醯胺， Ν-(2-{2-[(2-羥基-5-側氧基-3-苯基-環戊_1_烯基）_苯基_曱基]-5-甲基-1Η-吲哚_3-基}-乙基）-乙醯胺， 2- {[3-(2-胺基-乙基）_6_乙基· 1Η-。引哚_2_基]-苯基-甲基}_ 3- 羥基-4-苯基-環戊_2_烯酮或 Ν-(2-{6-氣基-2-[(2-羥基-5-側氧基-3-苯基-環戊_丨_烯基苯基-甲基]-1Η-吲哚-3-基卜Μ_二甲基_乙基）_乙醯胺。 22. —種醫藥組合物，其包含如請求項i至21中任一項之化 116339-980327.doc 1313683 合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 23·如請求項1至2中任一項之化合物，其用作治療活性物質。 24. —種如請求項1至21中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療過敏症、哮喘、周邊動脈阻塞性疾病、嚴重肢體缺血、脆弱之動脈粥樣硬化斑患者、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭、左心室肥大、缺血再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病性腎病、腸激躁症、克羅恩氏病（Cr〇hns，disease)、動脈粥樣硬化血栓形成或灼傷/糖尿病中之潰瘍/(：〇之藥物。 116339-980327.doc