KR20080039472A

KR20080039472A - 친수성 가교 중합체

Info

Publication number: KR20080039472A
Application number: KR1020087005296A
Authority: KR
Inventors: 마티아스 왼크; 엑하르트 자브로브스키
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2005-08-03
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-05-07
Also published as: US7951885B2; CA2617645A1; CN102417557B; US8765897B2; US20110091727A1; CN101258175B; JP5475284B2; EP1910433B1; US20140155565A1; CN102417557A; JP2009503203A; KR101289911B1; EP1910433A1; CA2617645C; WO2007014591A1; CN101258175A; US20080210615A1; ES2528426T3

Abstract

본 발명은 친수성 가교 중합체, 바람직하게 다공성 입자 형태인 친수성 가교 중합체, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 중합체는 사슬-형성 친수성 비닐 에테르와 가교제, 바람직하게 헤테로시클릭 디비닐 에테르를 중합시켜 제조된다.

Description

친수성 가교 중합체{HYDROPHILIC CROSSLINKED POLYMER}

본 발명은 친수성 가교 중합체, 바람직하게 다공성 입자 형태의 친수성 가교 중합체, 및 이의 제조 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 중합체는 사슬-형성 친수성 비닐 에테르와 가교 N,N'-디비닐 화합물, 바람직하게 헤테로사이클릭 N,N'-디비닐 화합물을 중합시켜 제조된다.

친수성, 가교, 중합체성 지지체 재료는 종종 크로마토그래피, 고체-상 합성 또는 촉매 작용 분야에 사용된다. 특히 크로마토그래피에서 지지체 재료로 사용되기 위해서, 이러한 유형의 중합체는 하기 특성을 가져야 한다:

- 재료가 충분히 친수성이어서, 특히 바이오크로마토그래피에 사용할 수 있어야 함

- 필요시 재료를 분리 효과기(separation effector) 를 통해 개질시킬 수 있어서, 그 분리 특성을 특정 분리 문제에 매치시킬 수 있어야 함

- 중합체를 가수분해할 수 있도록 충분히 안정해야함

- 특히 고압 액체 크로마토그래피 분야에 적용하기 위해, 재료는 적당한 압력/유동 안정성을 가져야 함

- 재료는 적당한 공극 크기를 가져야함.

또한, 최대한 단순하고, 재현가능한 방식으로 이러한 유형의 중합체를 제조할 수 있어야 한다.

WO 03/104294 에는 폴리비닐 에테르, 특히 고체-상 합성에 사용되는 폴리비닐 에테르가 기재되어 있다. 기재된 중합체는 주로 매우 강한 팽윤 거동을 보인다.

DE 3714276 및 DE 3344912 에는 비닐 아세테이트 기재의 가교 중합체가 기재되어 있다. 친수성 중합체를 제조하기 위해 아세테이트기는 이어서 비누화 되어야 한다.

WO 9513861 에는 양이온성 중합에 의해 제조되는 분리 목적의 폴리비닐 에테르가 기재되어 있다. 기재된 양이온성 중합은 착물 보호기 반응과 조합으로 수행되어야 한다.

EP 0266503 에는 에폭사이드기를 함유하는 단량체를 현탁 중합하여 제조되는 가교 중합체가 기재되어 있다. 이렇게 생성된 에폭사이드기 함유 중합체는 생물학적 활성 물질의 고정에 사용될 수 있다.

EP 0482339 에는 알릴 단량체 기재의 공중합체가 기재되어 있다. 특히, EP 0482339 을 기초로한, FractoPrep®(Merck KGaA, Germany) 으로 시판되는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 및 1,2-디하이드록시-3-알릴옥시프로판을 함유하는 공중합체는 친수성, 가수분해 안정성 및 압력/유동 안정성의 관점에서 바이오크로마토그래피에 사용하기에 양호한 특성을 지닌다. 그러나 역 현탁 중합을 통한 복잡한 제조 방법이 이러한 재료의 단점이다.

본 발명의 목표는 따라서 다공성, 친수성, 가수분해 안정성 및 압력/유동 안정성과 관련하여 상기 요구사항을 만족하는 친수성 중합체성 지지체를 제공하고, 또한 이를 단순하게 제조하는 것이다.

가교를 통해 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르, 바람직하게 헤테로사이클릭 N,N'-디비닐 화합물을 공중합하면, 양호한 특성, 특히 바이오크로마토그래피에 있어서 양호한 특성을 가지는 친수성 중합체가 제조된다. 중합체는 바람직하게 현탁 중합으로 제조할 수 있다.

본 발명은 따라서 최소한 다음을 함유하는 공중합체 기재의 친수성 가교 중합체에 대한 것이다:

a) 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르:

[식 중, R1, R2, R3 은 서로 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게 H 또는 -CH₃ 일 수 있고,

R4 는 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 라디칼임], 및

b) 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 및/또는 Ⅳ 에 해당하는 하나 이상의 가교제:

[식 중, X 는 2 내지 5 개의 C 원자, 바람직하게 2 또는 3 개의 C 원자를 가지는 2가 알킬 라디칼이고, 비(非)인접이고, N 에 직접 연접하지 않는 하나 이상의 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH-(C1-C8)-알킬, N-(C1-C8)-알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 교체될 수 있음], 및

[화학식 Ⅲ 및 Ⅳ 중 Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로,

C1 내지 C10 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸 렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음, 또는

C6 내지 C18 아릴이고, 여기서 아릴 시스템에서 하나 이상의 H 는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음, 또는

A 는 2 내지 5 개의 C 원자, 바람직하게 2 또는 3 개의 C 원자를 가지는 2 가 알킬 라디칼이고, 하나 이상의 비인접 메틸렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고,

화학식 Ⅰ 중 R4 는 통상적으로 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 알킬 라디칼, 사이클로지방족 라디칼 또는 아릴 라디칼임].

바람직한 구현예에서, 화학식 I 중 R4 는 직쇄 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH, N 으로 교체될 수 있고/있거나, 여기서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으 로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기가 C1 내지 C10 알킬 라디칼 또는 치환체 위에 존재함, 또는

통상 5 내지 10 개의 C 원자를 가지는 사이클로지방족 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH, N 으로 교체될 수 있고/있거나, 사이클로지방족 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 사이클로지방족 고리 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C6 내지 C18 아릴 라디칼이고, 여기서 아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C5 내지 C18 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 여기서 하나 이상의 OH 기는 헤테로아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재한다.

특히 바람직한 구현예에서, 화학식 I 중 R4 는 다음과 같다:

직쇄 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 O, S, SO₂ 또는 NH 로 교체될 수 있고/있거나, 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 C1 내지 C10 알킬 라디칼 또는 치환체에 존재함, 또는

통상 5 내지 10 개의 C 원자를 가지는 사이클로지방족 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 O, S, SO₂ 또는 NH 로 교체될 수 있고/있거나, 사이클로지방족 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 사이클로지방족 고리 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C6 내지 C14 아릴 라디칼이고, 여기서 아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 교체될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C6 내지 C14 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 N 원자는 헤테로원자로 존재하고, 헤테로아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 헤테로아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존 재함.

바람직한 구현예에서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르는 화학식 I 의 화합물이고, 여기서 R4 는 하나의 하이드록실기를 가지는 라디칼이다.

특히 바람직한 구현예에서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르는 1,2-에탄디올 모노비닐 에테르, 1,3-프로판디올 모노비닐 에테르, 1,4-부탄디올 모노비닐 에테르, 1,5-펜탄디올 모노비닐 에테르, 1,6-헥산디올 모노비닐 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르이고, 사용되는 사이클로지방족 비닐 에테르는 사이클로헥산디메탄올 모노비닐 에테르이다.

추가로 바람직한 구현예에서, 사용되는 가교제는 디비닐에틸렌우레아 (1,3-디비닐이미다졸린-2-온) 또는 디비닐프로필렌우레아 (1,3-디비닐테트라하이드로피리미딘-2-온) 이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 중합체는 2 내지 200 nm 의 직경을 가지는 다공성이다.

또 다른 구현예에서, 중합체는 3 내지 300 ㎛ 의 직경을 가지는 입자의 형태이다.

또 다른 구현예에서, 중합체는 분리 효과기에 의해 유도체화되었다.

바람직한 구현예에서, 중합체는 그래프트 중합에 의해 중합체에 부착된 구조에 의해 유도체화되었다.

바람직한 구현예에서, 중합체는 세륨(Ⅳ) 촉매 작용에 의한 그래프트 중합으로 중합체에 부착된 구조에 의해 유도체화되었다.

특히 바람직한 구현예에서, 구조는 2 개 이상의 상이한 단량체로 제조된 공중합체이다.

본 발명은 또한 중합체의 제조 방법에 대한 것인데, 이는 하나 이상의 화학식 I 의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르, 및 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 및/또는 Ⅳ 에 따르는 하나 이상의 가교제를 공중합시키는 것을 특징으로 한다:

R4 는 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 라디칼임],

[식 중, X 는 2 내지 5 개의 C 원자, 바람직하게 2 또는 3 개의 C 원자를 가지는 2가 알킬 라디칼이고, 인접하지 않고, N 에 직접 연접하지 않는 하나 이상의 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH-C1-C8-알킬, N-C1-C8-알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음],

[화학식 Ⅲ 및 Ⅳ 에서 Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로,

C1 내지 C10 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음, 또는

A 는 2 내지 5 개의 C 원자, 바람직하게 2 또는 3 개의 C 원자를 가지는 2가 알킬 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음].

바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ 중 R4 는 다음과 같다:

직쇄 또는 분지형 C1 내지 C 10 알킬 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH, N 으로 교체될 수 있고/있거나, 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 C1 내지 C10 알킬 라디칼 또는 치환체에 존재함, 또는

C6 내지 C18 아릴 라디칼이고, 여기서 아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C5 내지 C 18 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 헤테로아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 헤테로아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함.

바람직한 구현예에서, 유리-라디칼 현탁 중합이 수행된다.

특히 바람직한 구현예에서, 유리-라디칼 현탁 중합은 현탁 매질로서 물 속에서 하나 이상의 현탁 안정화제 및 임의의 추가적인 첨가제, 바람직하게 무기 염 및 계면활성 화합물의 존재하에 수행된다.

한 구현예에서, 중합 도중의 온도는 40 내지 100 ℃ 이다.

바람직한 구현예에서, 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르 및 가교제는 10:90 내지 80:20 의 중량비로 사용된다.

바람직한 구현예에서, 중합은 하나 이상의 포로젠 (porogen) 을 첨가하여 수행된다.

본 발명은 또한 흡수제 또는 지지체 재료로서 본 발명에 따른 중합체를 포함 하는 크로마토그래피 컬럼, 모세관, 카트리지, 교반 반응기 또는 반응기에 대한 것이다.

본 발명은 또한 크로마토그래피에서 흡수제로서, 생물학적 또는 촉매적 활성 물질의 고정을 위한 지지체 재료로서, 또는 고체상 합성을 위한 지지체 재료로서의 본 발명에 따른 친수성 가교 중합체의 용도이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법으로 수득가능한 중합체에 대한 것이다.

추가적인 조합 및 바람직한 구현예가 특허 청구항에 기재되어 있다.

도 1 은 단백질에 적용시 본 발명에 따른 중합체의 유지 거동을 나타낸다. 추가적인 설명은 실시예 2 에 주어진다.

도 2 는 실험적으로 측정된 상이한 분자량을 가지는 덱스트란의 분배 계수 Kd 를 나타낸다.

도 3 은 본 발명에 따른 중합체의 희석된 수산화나트륨 용액에서의 저장 안정성을 나타낸다. 추가적인 설명은 실시예 4 에 주어진다.

도 4 는 양이온성 분리 효과기에 의해 본 발명에 따른 중합체 상에서 단백질 혼합물이 분리되는 것을 나타낸다. 추가적인 설명은 실시예 5 에 주어진다.

도 5 는 크로마토그래피 컬럼에서의 본 발명에 따른 중합체의 압력/유동 거동을 나타낸다.

본 발명에 따르면 "사이클로지방족 라디칼" 이라는 용어는 모든 또는 적어도 일부의 탄화수소 단위가 사이클릭 구조의 구성요소인 포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

본 발명에 따르면, N(C1-C8)알킬₂ 은 2 개 이상의 알킬 라디칼로 치환되는 질소를 나타낸다. 여기서 2 개의 알킬 라디칼은 서로 독립적으로, 1 내지 8 개의 C 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 형태일 수 있다.

본 발명에 따르면, 헤테로아릴 라디칼은, 하나 이상의 비-인접 C 원자가 N, S 또는 O 로 교체되어 아릴 라디칼과는 상이한 적어도 부분 방향족인 라디칼이다. 원자가를 고려하여 헤테로원자는 예를 들어 H, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알킬-OH 로 임의 치환 될 수 있음을 당업자들이 당연히 이해할 것이다.

본 발명에 따른 중합체는 친수성이고, 적어도 하기를 함유하는 공중합체 기재의 가교 중합체이다:

a) 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르:

[식 중, 라디칼 R1, R2, R3 및 R4 는 상기 의미를 가짐], 및

b) 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 및/또는 Ⅳ 를 따르는 하나 이상의 가교제:

[식 중, 치환체 X, A, Y1 및 Y2 는 상기 의미를 가짐].

이는 화학식 I 의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르 군으로부터 하나 이상의 화합물과 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 및/또는 Ⅳ 의 가교제 군으로부터 하나 이상의 화합물을 공중합하여 중합체가 형성됨을 의미한다. 화학식 I 의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르 군으로부터 오직 하나의 화합물과 화학식 Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ 의 가교제 군으로부터 하나의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 화학식 I 의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르 군으로부터 하나 이상의 화합물과 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 및/또는 Ⅳ 의 가교제 군으로부터 하나 이상의 화합물을 사용하는 것도 가능하다. 또한, 중합체 골격으로 공중합되는 추가적인 중합가능 화합물도 중합 혼합물에 첨가될 수 있다. 이는 통상적으로 중합가능 이중 결합을 하나 이상 가지는 화합물이다. 화학식 I 의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르 군으로부터 오직 하나의 화합물과 화학식 Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ 의 가교제 군으로부터 하나의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

바람직한 구현예에서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르는, R4 가 하나의 하이드록실기를 가지는 라디칼인 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.

바람직한 구현예에서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르는 1,2-에탄디올 모노비닐 에테르, 1,3-프로판디올 모노비닐 에테르, 1,4-부탄디올 모노비닐 에테르, 1,5-펜탄디올 모노비닐 에테르, 1,6-헥산디올 모노비닐 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르이고, 사용되는 사이클로지방족 비닐 에테르는 사이클로헥산디메탄올 모노비닐 에테르, 특히 바람직하게 1,4-부탄디올 모노비닐 에테르, 1,5-펜탄디올 모노비닐 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르 또는 사이클로-헥산디메탄올 모노비닐 에테르이다.

사용되는 가교제는 바람직하게 화학식 Ⅱ 의 화합물이다. 바람직하게 디비닐프로필렌우레아 (1,3-디비닐-테트라-하이드로피리미딘-2-온) 또는 특히 바람직하게 디비닐에틸렌우레아 (1,3-디비닐이미다졸린-2-온) 을 사용한다.

친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르의 중량비는 중합체에 대해 통상 1 중량% 내지 90 중량% 이고, 또는 알킬 비닐 에테르의 최대 비율은, 알킬 비닐 에테르가 단일중합하지 않는 경우, 2작용성 가교제에 대해 2:1 의 몰비에 해당한다. 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르의 비율은 바람직하게 10 중량% 내지 80 중량 %, 특히 바람직하게 35 중량% 내지 60 중량% 이다. 따라서 가교제의 비율은 10 내지 99 중량%, 바람직하게 20 내지 90 중량%, 특히 바람직하게 40 내지 65 중량% 이다.

불포화 화합물 공중합의 공정공학 디자인은 당업자에게 공지되어 있다. 상기 목적을 위해 유리-라디칼 중합이 수행된다. 유리 라디칼에 의해 개시되는 현탁 중합 (비드 중합이라고도 함) 이 바람직하게 수행된다. 이러한 유형의 중합이 수행되는 방법에 대한 자세한 설명은 예를 들어 EP 1179732 A2 (개요 P 4, L 18 ~ 26, 및 P 5, L 3 ~ P 6, L 9, 및 특히, 실시예 1) 또는 EP 0006199 B1 (개요 P 3, L 19 ~ P 4, 13 및 특히, 실시예 1) 에 기재되어 있다. 단량체의 용해 거동에 따라, 수불용성 또는 약간 수용성인 단량체 (오일이라고도 함) 의 경우 수중유 현탁 중합 (노말상 중합) 이 특히 간단한 공정으로 수행된다. 반대로 수용성 단량체의 경우, 이를 물에 용해하고, 현탁하고, 물-불혼화성 또는 약간 물-혼화성 유기 용매에서 중합된다(역 중합).

디비닐에틸렌우레아 또는 디비닐프로필렌우레아를, 친수적으로 치환된 바람직한 알킬 비닐 에테르 예컨대, 1,4-부탄디올 모노비닐 에테르, 1,5-펜탄디올 모노비닐 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르 또는 사이클로헥산디메탄올 모노비닐 에테르와 조합으로 사용하는 경우에, 특히 (노말-상) 현탁 중합이 수행될 수 있음을 발견하였다. 이는 본 발명에 따른 중합체를 제조하는 매우 단순한 방법을 제공한다는 장점을 지니고 있는데, 이는 복잡한 역 현탁 중합을 수행하지 않고 단일 반응 단계에서 친수성 중합체를 수득할 수 있기 때문이다. 본 발명에 있어 서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르의 추가적인 주요 장점은, 친수성 중합체를 제조하기 위해 이어서 가수분해 단계를 거칠 필요가 없다는 것이다. 대신, 출발 재료로서 하이드록실-함유 비닐 에테르를 사용하면 하이드록실-함유 중합체가 직접 형성된다.

현탁 중합은 공지된 방식으로 수행된다. 노말-상 현탁 중합에 사용되는 현탁 매질은 통상적으로 물이다. 하나 이상의 안정화제 및/또는 하나 이상의 계면활성 화합물은 알려진 바와 같이 현탁 매질에 첨가될 수 있다.

사용될 수 있는 안정화제는 다양한 수용성 거대분자 화합물 또는 미세하게 분쇄된 무기 화합물이다.

거대분자 안정화제의 예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 폴리카르복실레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 하이드록시알킬셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리비닐 알코올을 사용하는 것이 바람직하다.

안정화제로 사용될 수 있는 무기 화합물은 예를 들어, 칼슘 포스페이트 또는 마그네슘 하이드록사이드이다.

염, 이온성 액체 또는 완충 물질 예컨대, 예를 들어, Na₂HP0₄ 및 NaH₂P0₄ 도 수성상에 추가로 첨가될 수 있다.

적합한 계면활성 화합물은, 특히 음이온성 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 긴-사슬 알코올의 에톡실레이트, 에톡실화 모노-, 디- 및 트리알킬페놀, 알칼리 금 속 C₁₂ - C₁₈ 알킬-설폰산 또는 아릴설폰산의 암모늄 염이다.

본 발명에 따라 중합을 실시할 때, 유기상 (오일상이라고도 함) 은 수성상에 현탁한다. 중합의 개시 및 수행한 후, 중합체는 통상 반응 혼합물에서 여과해내거나 또는 또 다른 방식으로 제거된다. 용매 또는 다른 첨가제의 잔여물은 적절한 용매로 세정하여 또는 예를 들어 증기 증류하여 제거할 수 있다.

한 구현예에서, 요구되는 공극 크기로 설정하기 위해 단량체 이외에도 오일상은 불활성 용매 (포로젠) 를 함유한다.

적절한 유기 용매 (포로젠) 는, 예를 들어 지방족 탄화수소 (C₆ - C₁₈) 예컨대, 예를 들어, 헥산, 도데칸 또는 벤진 혼합물, 사이클로지방족 화합물 예컨대, 사이클로헥산, 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔, 에틸벤젠 또는 자일렌, 또는 알코올 예컨대, 지방족 C₄-C₁₂-알코올, 예를 들어 헵타놀, 도데카놀, 사이클로헥사놀, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜, 또는 지방족 카르복실산의 에스테르 예컨대, 부틸 아세테이트 또는 프로필 프로피오네이트, 또는 방향족 카르복실산의 에스테르 예컨대, 프로필 벤조에이트, 또는 에스테르 예컨대, 부틸 글리콜 아세테이트 또는 글리세롤 트리아세테이트, 또는 에테르 예컨대, 디-n-부틸 에테르, 디-n-아밀 에테르, 디페닐 에테르, 에틸렌 글리콜 모노페닐 에테르 및 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르이다.

이러한 용매는 개별적으로 또는 2 개 이상의 용매의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이는 중합체에 팽윤제 또는 침전제로 작용할 수 있고, 이러한 방식으로 다공성에 영향을 줄 수 있다.

본 발명에 따른 중합체용 팽윤제의 예는 저급 알코올, 지방족 에스테르 또는 방향족 탄화수소 예컨대, 톨루엔이다. 침전제의 예는 지방족 탄화수소 예컨대, 도데칸 또는 벤진 혼합물이다. 중합체의 다공성은 용매의 유형 및 양과 중합체의 가교도를 조합하여 고정시킬 수 있다.

또한 유리 라디칼로 작용하는 하나 이상의 개시제는 통상 유기상에 첨가된다. 유리-라디칼 개시제의 예는 유기 퍼록사이드 예컨대, 디-tert-부틸 퍼록사이드, 디벤조일 퍼록사이드, 비스(o-메틸벤조일) 퍼록사이드, tert-부틸 하이드로퍼록사이드, 쿠멘 하이드로퍼록사이드, 디이소프로필 퍼록사이드 디카르보네이트, 사이클로헥사논 퍼록사이드, 또는 지방족 아조 화합물 예컨대, α,α'-아조비스-이소부티로니트릴, 아조비스시아노발레르산, 1,1'-아조사이클로헥산-1,1'-디카르보니트릴 또는 아조디카르복사미드이다. α,α'-아조비스이소부티로-니트릴이 바람직하다.

방사선, 예를 들어 UV 선으로 활성화시킬 수 있는 개시제 또한 유리-라디칼 개시제로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

현탁 중합 중 상들의 비율은 통상적으로 부피비 1:20 (오일상 대 수성상) 내지 2:1 에서 가변적이며, 바람직하게 1:5 내지 1:1, 특히 바람직하게 1:3 및 1:1 이다.

유기 용매 대 단량체의 비율은 통상 1:20 내지 4:1, 바람직하게 1:5 내지 3:1, 특히 바람직하게 1:1 내지 2.5:1 이다.

개시제의 농도는 단량체의 양에 대해 통상 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게 0.1 내지 7 중량% 및 특히 바람직하게 0.2 내지 7 중량% 이다.

안정화제의 농도는 현탁 매질, 일반적으로 물의 양에 대해, 0.01 내지 7 중량%, 통상 0.02 내지 5중량%, 특히 바람직하게 0.05 내지 2.5중량% 이다.

이 후 두 상을 강하게 교반하면서 혼합하여 현탁 중합을 실시한다. 또한, 혼합물의 온도는 통상 20 내지 100 ℃, 바람직하게 40 내지 100 ℃ 에서 1 내지 20 시간 동안 유지한다. 혼합물은 통상 40 내지 100 ℃ 에서 0.5 내지 5 시간 동안 가열하고, 이어서 수 시간 동안 70 내지 100 ℃ 에서 다시 후-중합하였다. 이 기간 동안 계속 혼합물을 교반하여야 한다. 이러한 온도 데이터는 물이 현탁 매질로 사용되는 시스템일 경우이다. 물 대신 다른 극성 용매를 사용하는 경우 용매의 끓는점에 따라 다른 온도 범위가 가능하거나 또는 적합하다.

일반적으로 본 발명에 따른 중합을 보호 기체 대기에서 수행하는 것이 유리하다.

최종적으로, 혼합물을 일반적으로 실온에서 냉각시키고, 만약 중합 도중에 유기 용매를 첨가했다면 이를 제거하고, 생성물을 물, 수성 완충액 또는 물과 유기 용매 예컨대 에탄올의 혼합물에 저장한다.

필요시, 체 또는 다른 유형의 분류법을 사용하여 요구되는 중합체 입자-크기 분포로 만들 수 있다.

노말-상 현탁 중합 대신에 역 현탁 중합 또는 에멀젼 중합이 수행되는 경우, 반응 용액의 조성을 어떻게 바꾸어야 하는지 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명에 따른 중합은 연속적으로 수행될 수 있다. 여기서 입자 생성은 특히 바람직하게 스태틱 믹서, 특히 마이크로믹서 또는 캐터필러 믹서에서 수행된다. 흐름 에너지를 사용하는 이러한 믹서에서, 혼합될 두 성분의 공간 분포는 흐름 관리, 예를 들어 재조합, 트위스팅(twisting), 디스토션(distortion) 및 익스팬션(expansion) 을 통해 영향을 받는데, 이로 인해 두 성분 사이에 확산 교환을 위한 큰 계면이 형성되고, 특히 높은 전단력 때문에 균일한 입자-크기 분포가 달성된다. 상이한 믹서와 그 구조가 공지되어 있다. 예를 들어 이러한 유형의 시스템은 EP 1177243 에 기재되어 있다.

반응을 수행하기 위해서 수성상은 예를 들어 마이크로믹서를 통과하여 정해진 부피 흐름으로 연속하여 흐른다. 오일상은 이어서 두 번째 입구를 통하여, 유사하게 정의되고, 정확하게 설정된 부피 흐름으로 주입된다. 두 부피 흐름의 비율은 넓은 범위가 될 수 있고, 이는 요구되는 입자 크기, 입자 크기의 특성 및 분포, 수성 및 오일상의 점도에 의존적이고, 적절한 공극 구조를 달성하기 위해 반응 온도 및 반응 속도 및 최종 혼합물 내 포로젠의 요구 비율에 의존적이다.

수성상 및 오일상 사이의 부피 흐름 비율은 바람직하게 1:10 내지 100:1, 특히 2:1 내지 20:1 이다. 스태틱 믹서에서 나오는 현탁액은 바람직하게 연속 조작 반응기에서 중합된다.

상기 공정을 역으로 수행할 수도 있다. 예를 들어 특정 친수성 단량체의 중합을 위하여, 친수성 단량체는 수성상을 통해 공급된다. 마이크로 믹서를 이용한 비드 중합체의 합성에 대한 추가적인 자세한 사항은 EP 1177243 에 기재되어 있다.

또한 생성되는 중합체의 입자 크기에 영향을 주는 방법, 특히 첨가되는 현탁 안정화제 및 계면활성 화합물의 특성 및 양 그리고 교반의 강도를 통하여 영향을 주는 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 일반적으로 입자 직경은 3 ㎛ 내지 500 ㎛, 바람직하게 3 ㎛ 내지 300 ㎛ 이고, 이는 교반기의 유형 회전 속도에 따라 현탁 중합을 통해 제조할 수 있다. 입자는 불규칙적인 모양을 가질 수 있으나, 구형이 바람직하다.

만약 본 발명에 따른 중합체가 에멀젼 중합을 통해 제조된다면, 입자 직경이, 예를 들어, 20 nm 내지 3000 nm, 바람직하게 100 내지 500 nm 인 것이 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 중합체는 또한 막, 섬유, 중공, 코팅제 또는 모노리틱 몰딩으로 제조 또는 존재할 수 있다. 모노리틱 몰딩은 예를 들어 실린더 형태와 같은 3차원체이다.

본 발명에 따른 중합체도 복합 재료로서, 즉, 예를 들어 무기 입자 또는 몰딩의 예를 들면 코팅제로서, 또는 예를 들어 무기 구성 성분이 혼합되어 사용될 수 있다. 이의 예는 자성화가능 입자 또는 자성화가능 코어와의 공중합에 의해 그 자체가 자성화될 수 있는 본 발명에 따른 중합체의 입자이다.

본 발명에 따른 중합체는 바람직하게 비-다공성 형태이거나 특히 바람직하게 다공성 입자 형태이다. 사용되는 포로젠성 용매의 유형 및 양에 따라 공극 크기는 통상 2 내지 300 nm 일 수 있다. 본 발명에 따르면, 공극 크기는 공극 반 지름을 뜻한다. 공극 크기 또는 공극 반지름이 2 내지 200 nm 인 것이 바람직하다. 특히 본 발명에 따른 중합체가 모노리틱 몰딩 형태이면, 공극 크기는 1000 nm 이하일 수도 있다.

본 발명에 따른 재료의 공극 분포는 단봉, 쌍봉 또는 다봉 분포일 수 있고, 바람직하게 단봉 또는 쌍봉 분포이다.

공극 크기는 바람직하게 크기배제 크로마토그래피 (SEC) 로 측정된다. 이러한 관점의 측정예는 실시예 3 및 도 2 에 주어진다.

본 발명에 따른 친수성, 가교 중합체는 특히 크로마토그래피에서 흡수제, 생물학적 및/또는 촉매적 활성 물질의 고정용 지지체 재료 또는 예를 들어 핵산 또는 펩타이드와 같은 생중합체의 고체상 합성 또는 조합화학용 지지체 재료로서 특히 적합하다.

본 발명에 따른 재료는 특히 염기성 매질 내에서 양호한 가수분해 안정성, 및 양호한 압력/유동 안정성 특징을 가진다. 또한 이의 높은 친수성으로 인해 바이오크로마토그래피 방법에 특히 적절하다. 실시예에는 이러한 특성에 대한 부가적인 실험 데이터가 포함된다.

본 발명에 따른 중합체는 특히 흡수제로서 적합하다. 이러한 목적상, 이는 공지된 방식으로 크로마토그래피 컬럼 또는 모세관에 도입된다. 본 발명에 따른 중합체도 크로마토그래피 등의 목적용 카트리지에도 패킹될 수 있다.

따라서 본 발명은 또한 본 발명에 따른 중합체를 흡수제 또는 지지체 재료로서 포함하는 크로마토그래피 컬럼, 모세관 또는 카트리지에 관한 것이기도 하다.

본 발명에 따른 중합체는 설정된 다공성에 따라서, 그 천연 형태로, 즉 추가적인 유도체화 단계를 거치지 않은 형태로, 크기배제 크로마토그래피 (SEC) 또는 용액의 염 함량 감소 (염의 분자량에 의해서 분자량의 확연히 달라지는 목적 분자가 용액에 함유되어 있는 경우) 에 사용할 수 있고, 또는 하나 이상의 유도체화 단계에 의해 다른 또는 부가적인 작용기가 제공될 수도 있다. 특히 이는 분리 효과기를 사용하여 유도체화할 수 있다. 이러한 분리 효과기는 이온성 또는 중성일 수 있고 또는 하나 이상의 목적 분자에 대한 바람직한 친화성 또는 선택성을 가질 수 있다.

분리 효과기의 공유 결합은 일반적으로 하이드록실기와 같이 중합체에 존재하는 작용기를 통해 에스테르, 또는 바람직하게 에테르 작용기를 형성하면서, 직접 또는 링커 또는 스페이서를 통해 일어난다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 기재 재료에의 연결은 그래프트 중합에 의해서 수행되는데, 예를 들어 기재 재료에 C-C 연결을 형성하면서, 세륨(Ⅳ)-촉매된 그래프트 중합에 의해 수행된다.

분리 효과기는 크로마토그래피 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 분리 효과기는 기재 재료의 합성 도중과 같이 초기에 지지체 재료에 도입되거나 합성 후에 도입될 수 있고, 그리하여 지지체 재료의 표면 특성에 영향을 줄 수 있다. 특히 분리 효과기를 이용한 지지체 재료의 목적된 유도체화를 통해 특정 크로마토그래피 특성을 가지는 지지체 재료를 제조한다. 특히, 분리 효과기는 하기의 말단기를 가질 수 있다:

a) 이온성 또는 이온화가능기, 예를 들어

-NR⁷R⁸ 또는 -N+R⁷R⁸R⁹

[식 중, R⁷ 및 R⁸ 은 서로 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 5 의 알킬이고,

R⁹ 는 탄소수 1 내지 5 의 알킬이나, 단, 만약 X = -N+R⁷R⁸R⁹ 이면, R⁷ 및 R⁸ 은 H 일 수 없음],

- 구아니디늄

- SO₃ ^-

- 카르복실산

b) 소수성기, 예를 들어 -OR¹⁰ 또는 -NHR¹⁰,

[식 중, R¹⁰ 은 C₁-C₂₀-알킬, C₆-C₂₅-아릴, C₇-C₂₅-알킬아릴 또는 C₇-C₂₅-아릴알킬을 나타내고, 여기서 이러한 라디칼들도 니트릴 또는 C₁-C₅-알콕시에 의해 유도체화될 수 있고, 또한 하나 이상의 비인접 CH₂ 기는 NH 또는 0 로 교체될 수 있고, 또는 하나 이상의 CH 기는 N 으로 교체될 수 있음];

c) 금속 킬레이팅 기;

d) 친황성(thiophilic) 라디칼;

e) 키랄 라디칼;

f) 생체분자 예컨대, 단백질 (예를 들어 항체, 단백질 A), 펩타이드, 아미노 산, 핵산, 당류, 바이오틴 등;

g) 특정한 목적 분자에 대한 친화성 또는 선택성을 증가시킨 유기 라디칼 (예를 들어, WO 9710887 및 WO 04/052870 에 따른 모노- 또는 비스트리아진-기재 분리 효과기).

친황성 라디칼은 예를 들어 EP 0 165 912 에 기재되어 있다.

만능 링커를 가지는 중합체를 제공하는 것이 첫 번째 의도라면, 예를 들어 에폭사이드기의 도입을 위해서 글리시딜 화합물 예컨대, 부탄디올 디글리시딜 에테르와 반응시킬 수 있다.

또한 본 발명에 따른 중합체는 기재 재료로서, 촉수형 구조와 그래프트 중합을 하여 제공할 수 있는데, 이를 통해 해당 분리 효과기를 지니거나 또는 작용화될 수 있다. 그래프팅은 바람직하게 EP 0 337 144 에 따라 수행된다. 생성되는 사슬은 단량체 단위를 통해 기재 재료에 연결된다. 상기 목적상 본 발명에 따른 기재 재료는 단량체의 용액, 바람직하게 수성 용액에 현탁된다. 중합체성 재료의 그래프팅은 산소 배제하 통상의 산화환원 중합에 의해 이루어진다. 사용되는 중합 촉매는 세륨(Ⅳ) 이온인데, 이러한 촉매는 기재 재료 표면 위에 유리-라디칼을 형성시키고, 이로부터 단량체의 그래프트 중합이 개시된다.

세륨염을 사용하는 종결 반응을 통해 중합이 종결된다. 따라서 (평균) 사슬 길이는 기재 재료, 개시제 및 단량체의 농도에 영향을 받는다. 또한 동일한 단량체 또는 또한 상이한 단량체의 혼합물이 사용될 수 있고, 상이한 단량체의 혼합물의 경우 그래프트된 공중합체가 형성된다.

그래프트 중합체의 제조를 위한 적절한 단량체는 화학식 Ⅴ 또는 Ⅵ 를 따르는 단량체이다.

(화학식 Ⅴ)

(화학식 Ⅵ)

이러한 단량체는 (메트)아크릴산 (Y = -COOH), (메트)아크릴산 유도체 (Y =

), 알릴아민 (Y = -CH₂NH₂, -CH₂NR¹²R¹³), (메트)아크릴로니트릴 (Y = -CN), 아크롤레인 (Y = -CHO), 비닐카르복실레이트 (Y = -OCOCHR¹⁵R¹⁶) 또는 화학식 Ⅵ 의 비닐렌카르보네이트이다.

모든 이러한 단량체는 수성 용액 중에서 유리 라디칼을 이용하여 중합될 수 있는 가역적 결합기를 함유하는 중합가능 물질이고, 이는 중성, 산성 또는 염기성일 수 있다.

만약 사용되는 단량체가 화학식 Ⅵ 의 비닐렌카르보네이트 또는 화학식 V 의 비닐카르복실레이트 CR^*R^** = CR¹¹-0COCHR¹⁵R¹⁶ 이면, 수득되는 생성물은 바람직하게 이어서 하이드록실기를 함유하는 분리 재료로 전환된다. 이러한 하이드록실 상으로의 전환은 공지된 약 알칼리성 또는 산성 비누화 자체를 통해 달성된다. 예를 들어 반응은 메탄올성 K₂C0₃ 용액을 사용하여 실온에서 수행되고, 이는 예를 들어 "Y. Tezuka 등, Macromol. Chem. 186, 685-694 (1985)" 에 기재되어 있다.

화학식 V 및 Ⅵ 에서 R¹¹ 은 바람직하게 H 를 나타내는데, 즉 아크릴산 유도체가 바람직하다.

화학식 Ⅴ 중 Y 는 바람직하게

,-COCHR¹⁵R¹⁶ 또는 -CH₂NH₂ 를 나타내고, 바람직하게 -CN 또는 -CHO 를 나타낸다.

R¹⁵ 및 R¹⁶ 은 서로 독립적으로, H 또는 탄소수가 5 이하인 알킬기를 나타낸다. 라디칼 R¹⁵ 및 R¹⁶ 중 하나 이상은 바람직하게 H 이다. 하기 라디칼이 특히 바람직하다: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발러릴옥시 및 헥사노일옥시 라디칼.

화학식 Ⅴ 중 Z 는 -OR¹⁴, -OH 또는 -NR¹²R¹³, 바람직하게 -NR¹²R¹³ 을 나타낸다. Z 가 -NR¹²R¹³ 를 나타내고, 라디칼 R¹² 및 R¹³ 중 하나가 H 인 화합물이 바람직하다.

라디칼 R¹² 및/또는 R¹³ 은 바람직하게 알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 알킬페닐기를 나타내고, 여기서 알킬 및/또는 페닐기는 단일- 또는 다중치환, 바람직하게 단일- 또는 이중치환되는데, 특히 바람직하게 알콕시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 카르복실, 설포닐, 아세톡시 또는 아세트아미노 라디칼로 단일치환된다.

라디칼 R¹² 및/또는 R¹³ 은 바람직하게 선형 또는 분지형일 수 있는 알킬기에 10 개 이하, 바람직하게 6 개 이하, 특히 바람직하게 4 개 이하의 C 원자를 가지는 알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 트리알킬암모늄알킬, 카르복시알킬 또는 설포닐알킬이다.

따라서 R¹² 및/또는 R¹³ 은 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-, 3- 또는 4-옥사펜틸, 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사헥실, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-옥사헵틸, 이소프로필, 2-부틸, 이소부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-옥사-3-메틸부틸, 3-옥사-4-메틸부틸, 2-메틸-3-옥사펜틸, 2-메틸-3-옥사헥실을 나타내고, 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실을 나타낸다.

또한 시아노, 카르복실 또는 설포닐기로 치환되는 알킬기가 바람직하다. 따라서, R¹² 및/또는 R¹³ 은 바람직하게 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노프로필, 시아노부틸, 시아노펜틸, 시아노헥실, 2-시아노프로필, 2-시아노부틸, 카르복실메틸, 카르복실에틸, 카르복실프로필, 카르복실이소프로필, 카르복실부틸, 카르복실펜틸, 카르복실헥실, 카르복실-2-메틸프로필, 카르복실-2-메틸부틸, 설포닐메틸, 설포닐에틸, 설포닐프로필, 설포닐부틸, 설포닐펜틸, 설포닐헥실, 설포닐-2-메틸프로필, 설포닐-2-메틸부틸, 설포닐-3-메틸부틸, 설포닐-2-메틸펜틸, 설포닐-3-메틸헥실 또는 설포닐-2-에틸펜틸을 나타낸다.

또한 알킬기는 바람직하게 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 또는 트리알킬암모늄기로 단일치환된다. 여기서 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 10 개 이하, 바람직하게 6 개 이하, 특히 바람직하게 4 개 이하의 C 원자를 가지고, 따라서 바람직하게 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸, 프로필아미노에틸, 프로필아미노프로필, 디프로필아미노에틸, 디프로필아미노부틸, 디에틸아미노에틸, 트리메틸암모늄메틸, 트리메틸암모늄프로필, 트리메틸암모늄부틸, 트리에틸암모늄에틸, 트리에틸암모늄프로필, 트리에틸암모늄에틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노펜틸을 나타낸다. 모든 이러한 알킬 및 치환 알킬기는 유사하게 페닐기의 치환체로서 바람직하다.

R¹² 및/또는 R¹³ 은 또한 바람직하게 구조 -(CH₂)_n- S0₂-(CH₂)-S-(CH₂)_nOH (식 중, n = 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게 2, 3 또는 4 임) 의 설폰 설파이드이다.

R¹² 및/또는 R¹³ 은 또한 바람직하게 페닐기를 나타내는데, 이는 바람직하게 시아노, 시아노알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 트리알킬암모늄 또는 트리알킬암모늄알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 설포닐 또는 설포닐알킬로 단일치환된다. 이러한 치환체의 바람직한 의미는 상기한 바람직한 알킬기 및 치환 알킬기에 해당한 다. 페닐기 상의 치환체는 바람직하게 p-위치이다. 따라서, R¹² 및/또는 R¹³ 은 바람직하게 p-아세톡시페닐, p-아미노페닐 또는 p-아세트아미노페닐을 나타낸다.

또한 추가적으로 R¹² 및/또는 R¹³ 의 바람직한 의미는 알킬페닐 또는 페닐알킬기이고, 여기서 알킬, 치환 알킬 또는 치환 페닐기의 바람직한 의미가 유사하게 적용된다. 따라서, 예를 들어 하기 치환 페닐기가 특히 바람직하다: 4-시아노페닐, 4-알킬페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디알킬아미노에틸)페닐, 4-에톡시페닐, 4-에톡시에틸페닐, 4-트리알킬암모늄페닐, 4-카르복실페닐, 4-설포닐페닐, 페닐에틸, 4-(N-에틸아미노)페닐프로필 또는 4-시아노페닐에틸.

또한 화학식 Ⅴ 의 바람직한 단량체는 R¹² 및/또는 R¹³ 가 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 나타내는 것이고, 이는 방향족 또는 포화일 수 있고, 5 ~ 10 개의 C 원자를 가지고, 하나 이상의 CH 또는 CH₂ 기는 N 또는 NH, N 또는 NH 및 S 또는 N 또는 NH 및 O 로 교체된다.

따라서 R¹² 및/또는 R¹³ 은 바람직하게 피리딘 라디칼, 이미다졸릴 라디칼, 인돌릴 라디칼을 나타내고, 또한 바람직하게 피롤, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 라디칼을 나타낸다. 또한 R¹² 및/또는 R¹³ 은 예를 들어, 티아졸, 티아디아졸, 모르폴린, 트리아진, 피페라진, 벤조티아졸, 퓨린, 피라졸, 트리아졸, 피롤리딘 또는 이속사졸 라디칼을 나타낼 수 있다. 방향족, 헤테로사이클릭 라 디칼이 특히 바람직하다.

적절한 교환기를 수득하기 위해 라디칼 R¹² 및 R¹³ 은, 두 라디칼 모두가 산성 또는 염기성기를 가지도록 서로 매치되어야 하며, 또는 대안적으로 라디칼 중 하나가 중성이어야 한다. 당업자는 쉽게 이와 같이 기를 배정할 수 있고, 따라서 요구되는 이온 교환기의 기능 및 과제에 따라 R¹² 및 R¹³ 에 적절한 라디칼을 조합할 수 있다. 두 라디칼 R¹² 및 R¹³ 중 하나는 바람직하게 중성 라디칼이다.

R¹⁴ 는 바람직하게 알킬기에 10 개 이하, 바람직하게 6 개 이하, 특히 바람직하게 4 개 이하의 C 원자를 가지는 알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 설포닐알킬를 나타내고, 이는 선형 또는 분지형일 수 있다. 따라서 R¹⁴ 는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-, 3- 또는 4-옥사펜틸, 이소프로필, 2-부틸, 이소부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-옥사-3-메틸부틸, 3-옥사-4-메틸부틸, 2-메틸-3-옥사펜틸 또는 2-메틸-3-옥사헥실을 나타낸다.

또한 시아노, 카르복실 또는 설포닐기로 치환된 알킬기도 바람직하다. 따라서 R¹⁴ 는 바람직하게 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노프로필, 시아노부틸, 시아노펜틸, 시아노헥실, 2-시아노프로필, 2-시아노부틸, 카르복실메틸, 카르복실에틸, 카르복실프로필, 카르복실이소프로필, 카르복실부틸, 카르복실펜틸, 카르복실 헥실, 카르복실-2-메틸프로필, 카르복실-2-메틸부틸, 설포닐메틸, 설포닐에틸, 설포닐프로필, 설포닐부틸, 설포닐펜틸, 설포닐헥실, 설포닐-2-메틸프로필, 설포닐-2-메틸부틸, 설포닐-3-메틸부틸, 설포닐-2-메틸펜틸, 설포닐-3-메틸헥실 또는 설포닐-2-에틸펜틸로 치환된 알킬기가 바람직하다. 모든 이러한 알킬 및 치환 알킬기도 페닐기 상의 치환체로서 바람직하다.

R¹⁴ 는 바람직하게 페닐기의 의미를 가지고, 이는 바람직하게 시아노, 시아노알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 설포닐 또는 설포닐알킬로 치환된다. 이러한 치환체의 바람직한 의미는 상기한 바람직한 알킬기 및 치환 알킬기에 해당한다. 페닐기 상의 치환체는 바람직하게 p-위치이다.

화학식 Ⅴ의 단량체 중 R^* 및 R^** 는 바람직하게 H 를 나타낸다.

화학식 Ⅵ 중 R^* 및 R¹¹ 는 바람직하게 H 를 나타낸다.

2 내지 100, 바람직하게 5 내지 60, 특히 10 내지 30 개의 단량체 단위를 가지는 사슬이 통상 기재 재료에 그래프트 된다.

상기한 바와 같이 기재 매트릭스에 독점적으로 한가지 유형의 분리 효과기가 존재하는 흡수제 ("싱글 모드" 흡수제), 및 공중합체 또는 2 가지 이상의 분리 효과기가 흡수제에 존재하는 "혼합 모드" 흡수제가 있다. "싱글 모드" 흡수제는 분리 효과기와 용질 사이의 상호작용의 유형을 바탕으로 용해된 물질 (용질) 을 분리한다. 혼합 모드 흡수제를 사용하면, 용해된 물질 (용질) 은 분리 효과기와 용질 사이의 상호작용과는 다른 유형의 상호작용을 바탕으로 분리된다. 이러한 유형의 크로마토그래피 방법은 혼합 모드 크로마토그래피로 공지되어 있다.

가장 단순한 경우에, 예를 들어 기재 매트릭스의 소수성을 사용하여, 이온성 분리 효과기를 도입함으로써 혼합 모드 크로마토그래피에 적합한 흡수제를 제공한다. 혼합 모드 흡수제는 두 가지의 다른 반응물과 기재 매트릭스의 반응으로 얻을 수 있는데, 두 반응물 중 하나는 예를 들어 소수성기, 다른 하나는 이온성기를 기재 매트릭스에 도입한다. 두 가지 공정의 단점은 다른 유형의 분리 효과기 사이의 입체 관계가 정의되지 않았다는 것이다.

상이한 분리 효과기가 리간드로 연결되는 혼합 모드 흡수제의 경우에 이러한 단점을 피할 수 있다. 이러한 리간드는 기재 매트릭스에 결합된다.

상기한 혼합 모드 흡수제의 두 유형 모두 "L.W. McLaughlin (1989) Chem. Rev. 89, 309 - 319" 의 리뷰 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 클로로프로필-치환 지지체 재료로부터 염소 유도체를 브롬 유도체로 전환시킨 후, 벤질디메틸아민과 반응시키면, 리간드가 기재 매트릭스와 C3 사슬을 통해 결합되어, 상이한 분리 효과기가 단일 리간드에 결합된 혼합 모드 흡수제를 제조할 수 있다. 이후 디메틸-치환 암모늄기에 친유성 벤질 라디칼을 결합시킨다. 리간드 중 소수성 및 이온성 분리 효과기의 역 배열은, 아미노프로필-치환 지지체 재료와 p-디에틸아미노벤조산의 반응으로 수득가능하고, 이 리간드에서 3차 아미노기는 기재 매트릭스에서 멀리 배열되는 반면, 앞의 변형예에서는 소수성 벤질기가 멀리 배열된다.

두 개의 분리 효과기를 가지는 이러한 리간드의 추가적인 구현예는 하기 문헌에 기재되어 있다: WO 96/09116, WO 97/29825, WO 00/69872 및 W0 01/38228. 특허 출원 EP 04028798.9 에는 각각 하나 이상의 분리 효과기 및 질소가 폴리사이클릭 구조의 아자 유도체 형태인 음이온 교환기, 예컨대 퀴닌뉴클리딘 시스템을 가지는 더 복잡한 리간드가 기재되어 있다. 이의 예는 다음과 같다:

천연 중합체 또는 본 발명에 따른 분리 효과기를 가지는 중합체의 가능한 적용의 예는 다음을 포함할 수 있다:

- 매트릭스로부터 목적 성분을 제거하기 위해 하나 이상의 목적 성분과의 선택적, 부분 선택적 또는 비선택적 결합 또는 흡착,

- 매트릭스로부터 2 차 성분을 제거하기 위해 하나 이상의 2 차 성분과의 선택적, 부분 선택적 또는 비선택적 결합 또는 흡착,

- 하나 이상의 성분들과의 결합 또는 흡착 없이, 오직 분자 크기를 바탕으로 크기배제 크로마토그래피로 물질 혼합물을 분리,

- 천연 원료로부터 바이오중합체를 분리, 농축 및/또는 제거,

- 재조합 원료로부터 바이오중합체를 분리, 농축 및/또는 제거,

- 불멸 세포주 및 이의 배양 상등액, 또는 식물, 특히 유전자도입 식물로부터 바이오중합체를 분리, 농축 및/또는 제거,

- B-세포주 및 이의 유도체, 림프세포 및 하이브리도마 세포주 및 이의 배양 상등액으로부터 바이오중합체를 분리, 농축 및/또는 제거,

- 단백질 및 펩타이드의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 효소의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 단일클론 및 다중클론 항체 및 천연 발생 또는 재조합 항체 조각의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 인산화 펩타이드/단백질 및 핵산의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 식품 첨가제의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 단당류 및 다당류의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 글리코실화 단백질의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 단일가닥 또는 이중가닥 DNA 의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 플라스미드 DNA 의 분리, 농축 및/또는 제거,

- RNA 의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 바이러스의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 숙주 세포 단백질의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 올리고- 및 폴리뉴클레오타이드의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 리포좀의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 혈액 및 우유로부터 생성물의 분리, 농축 및/또는 제거,

- 저 분자량 활성 약학적 성분 (API) 의 분리, 농축 및/또는 제거,

- API 약물 담체 (예를 들어, API/리포좀 부가물 또는 API/나노입자 부가물) 로부터 API 의 제거,

- 거울상체의 분리, 농축 및/또는 제거.

분리 효과기의 유형에 따라 본 발명에 따른 중합체는 예를 들어, 친화 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 결합 크로마토그래피, 크기배제 크로마토그래피, 키랄 크로마토그래피 또는 혼합 모드 크로마토그래피 또는 액체-액체 분배 크로마토그래피에 사용된다.

본 발명에 따른 중합체는, 천연 형태 또는 본 발명에 따라 분리 효과기를 가지는 형태로, 흡수제가 사용되는 공지된 개념적인 크로마토그래피 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 원칙적으로 불연속 방법 및 연속 방법으로 나뉘어진다. 불연속 방법의 예는 "Preparative Chromatography (Ed. H. Schmidt-Traub, Wiley-VCH Verlag Weinheim, 2005, ISBN 3-527-30643-9, P 183-189)" 에 기재되어 있다. 추가적인 예는 특히 플래시 크로마토그래피, 팽창층 크로마토그래피이다. 또한, 본 발명에 따른 중합체는 천연 형태 또는 본 발명에 따른 분리 효과기를 가지는 형태로써 연속 방법, 예컨대 모사 이동층 크로마토그래피에 사용될 수 있다. 또한 연속 방법의 예는 "Preparative Chromatography (Ed. H. Schmidt-Traub, Wiley-VCH Verlag Weinheim, 2005, ISBN 3-527-30643-9, P 190-204)" 에 기재되어 있다.

연속 방법 및 또한 불연속 방법 모두 목적에 따라 수행될 수 있고, 등용매 용리 또는 구배 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 천연 또는 분리 효과기를 가지는 형태의 본 발명에 따른 흡수제를 상기 방법에 요구되는 목적으로 어떻게 사용하는지는 당업자에게 공지이다.

본 발명에 따른 중합체는 또한 박막 크로마토그래피에 사용될 수 있다.

별다른 지시 없이도 당업자는 상기 내용을 가장 넓은 범위로 사용할 수 있을 것이다. 따라서 바람직한 구현예 및 실시예는 단지 설명을 하기 위함이며 절대 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.

상기 및 하기에 언급되는 모든 출원, 특허 및 문헌의 내용은, 특히 EP 05 016 846.7 (2005년 8월 3일 출원) 에 해당하는 출원은 참고로 본 발명에 도입된다.

1. 부탄디올 모노비닐 에테르 및 디비닐에틸렌우레아로부터의 공중합체 제조

1050 ml 의 탈이온수 (DI 물) 를 이중벽 반응기에 넣고, 여기에 0.32 g 의 트리부틸 포스페이트, 4.2 g 의 소듐 설페이트, 0.01 g 의 소듐 라우릴설포네이트 및 안정화제로서 2.1 g 의 폴리비닐 알코올을 용해시켰다. 96.25 g 의 부탄디올 모노비닐 에테르, 78.45 g 의 디비닐에틸렌우레아, 175 g 의 도데카놀 및 4.2 g 의 α,α'-아조비스이소부티로니트릴로 이루어지는 유기상을, 구성성분의 혼합 및 용해 후에 실온에서 교반하면서 수성상에 첨가하였다. 현탁액을 강하게 교반하고 이어서 질소로 플러싱하면서 70 ℃ 로 가온하였다. 2 시간 후, 80 ℃ 에서 4 시간 동안 중합을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 중합체를 흡입 여과하고, 포로젠을 증기 증류로 제거하고 생성물을 20% 에탄올성 용액에 저장하였다.

건조 중량으로 130 g 의 중합체를 수득하였다. 평균 입자 크기는 80 ㎛ 였다.

다공성 구조의 특징은 다음과 같다:

비표면적 (BET): 322 m²/g

반응 생성물의 팽윤 부피: 4.3 ml/g.

2. 단백질의 유지 거동의 측정 (비특이적 결합)

염 농도에 대한 함수로서 단백질의 유지 거동을 측정하여 개질되지 않은 지지체 재료의 단백질-결합 거동을 조사하였다. 단백질은 개질되지 않은 지지체에만 비특이적으로만 결합하므로, 배경 결합이 적을수록 유리하다.

본 발명에 따른 재료 (실시예 1 에 따라 제조됨) 의 결합 거동은 1,2-디하이드록시-3-알릴옥시프로판 및 메틸렌비스-아크릴아미드를 함유하고, "FractoPrep®(Merck KGaA, Germany)" 으로 시판되는 개질되지 않은 공중합체와 비교하여 설명된다. 도 1 은 단백질 라이소자임 및 소혈청 알부민 및 NaN0₃ 의 결합 거동을 나타낸다. FP 는 FractoPrep® 의 약자이고, B/D 는 부탄디올 모노비닐 에테르 및 디비닐에틸렌우레아를 함유하는 본 발명에 따른 공중합체를 나타낸다.

작동 조건하에 컬럼에서 용리된 단백질을 측광 관측에 의한 양 대 컬럼에 적용된 단백질 양의 비율로 나타낸 회수율은 모든 실험 조건하에서 90 % 초과이었다.

3. 본 발명에 따른 중합체에 대한 크기배제 크로마토그래피

본 발명에 따른 중합체의 공극 구조의 설명은 예로써 도 2 에 나타내었고, 이는 덱스트란의 점도 반지름으로 표현한, 실험적으로 측정한 다양한 분자량의 덱스트란의 분배 계수 Kd 이다.

4. 염기 안정성의 조사

실시예 1 에 따라 제조된 본 발명에 따른 재료를 실온에서 0.5 M NaOH (NaOH : 중합체 젤의 부피비 = 4 : 1) 에 저장하였다.

일정 시간 이후, 마커 화합물로서 다양한 풀루란 (PSS, Mainz, 독일) 의 분리시 유지 거동과 비교하여 중합체의 분리 거동을 시험하였다.

용리: 100 mM NaCl, 20 mM NaH₂P0₄, pH 7.2

컬럼: 300 x 10 mm, 유속: 0.8 ml/분, 굴절률 탐지기.

도 3 에 그 결과를 나타내었다. 희석한 수산화 나트륨 용액에 저장하였을 때 분배 계수에 아무런 영향이 미치지 않았음이 명백히 나타났다.

5. 단백질 혼합물의 분리

본 실시예에서 65 중량% 의 부탄디올 모노비닐 에테르 및 35 중량% 의 디비닐에틸렌우레아로 이루어지고, 평균 입자 직경이 107 ㎛ 인 구형 다공성 입자 형태인 본 발명에 따른 중합체에, WO 03/031062 의 10 쪽 제조예 A2 에 기재된 바와 같은 공정을 따라 2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설폰산을 Ce(Ⅳ)-개시 그래프트 중합하여 양이온성 분리 효과기를 도입하였다. 이 중합체에서 작용기 S0₃ 의 밀도는 건조물 1 g 기준으로 1195 μmol 로 수득되었다. 제조된 이온 교환 재료 (BATCH: BDM S0₃ DZ38) 를 Superformance™ 유리 컬럼 (Goetec Labortechnik, 흡수제 층의 깊이 40 mm, 직경 10 mm) 에 도입하고, 20 mM NaH₂P0₄, pH 6.0 으로 이루어진 완충액으로 평형시켰다. 5 mg/ml 의 키모트립시노겐 A, 5 mg/ml 의 라이소자임 및 5 mg/ml 의 사이토크롬 C 의 20 mM NaH₂P0₄ 중 용액 500 ㎕ 를 컬럼에 적용하였다. 적용 후, 12 컬럼 부피에 걸쳐, 20 mM NaH₂P0₄, 1 M NaCl, pH 6.0 의 용액 100% 까지 선형 구배로 용리하였다. 본 발명에 따른 중합체의 용리 거동은 혼합물의 개별 단백질의 분리를 야기하였다. 도 4 는 관련된 크로마토그램을 보인다.

6. 압력/흐름 거동

65 중량% 의 부탄디올 모노비닐 에테르 및 35 중량% 의 디비닐에틸렌우레아 (BATCH: BOM PS02/E) 으로 이루어지는 천연 형태의 본 발명에 따른 중합체를 Superformance™ 유리 컬럼 (Goetec Labortechnik, 흡수제 층의 깊이 50 mm, 직경 20 mm) 에 도입하였다. 구형 다공성 중합체의 평균 입자 직경은 107 ㎛ 이었다. 이 컬럼에 걸친 압력 강하는 100 mM NaCl, 20 mM NaH₂P0₄, pH 6.0 용액의 유속의 함수로 측정하였다. 유속이 1400 cm/h 로 매우 높을 때에도 압력 강하는 3 bar 미만이었다. 도 5 는 압력/유동 측정을 도해적으로 나타낸다.

Claims

적어도 다음을 함유하는 공중합체 기재의 중합체:

a) 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르:

[식 중, R1, R2, R3 은 서로 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있고,

R4 는 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 라디칼임], 및

b) 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 및/또는 Ⅳ 에 해당하는 하나 이상의 가교제:

[식 중, X 는 2 내지 5 개의 C 원자를 가지는 2가 알킬 라디칼이고, 비(非)인접이고, N 에 직접 연접하지 않는 하나 이상의 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH-(C1-C8)-알킬, N-(C1-C8)-알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 교체될 수 있음], 및

[화학식 Ⅲ 및 Ⅳ 중 Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로,

C1 내지 C10 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음, 또는

C6 내지 C18 아릴이고, 여기서 아릴 시스템에서 하나 이상의 H 는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음, 또는

A 는 2 내지 5 개의 C 원자를 가지는 2 가 알킬 라디칼이고, 하나 이상의 비인접 메틸렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음].
제 1 항에 있어서, 화학식 I 중 R4 가 다음과 같은 중합체:

직쇄 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH, N 으로 교체될 수 있고/있거나, 여기서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기가 C1 내지 C10 알킬 라디칼 또는 치환체 위에 존재함, 또는

통상 5 내지 10 개의 C 원자를 가지는 사이클로지방족 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH, N 으로 교체될 수 있고/있거나, 사이클로지방족 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 사이클로지방족 고리 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C6 내지 C18 아릴 라디칼이고, 여기서 아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1- C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C5 내지 C18 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 여기서 하나 이상의 OH 기는 헤테로아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르는, R4 가 하나의 하이드록실기를 가지는 라디칼인 화학식 Ⅰ 의 화합물인 것을 특징으로 하는 중합체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르가 1,2-에탄디올 모노비닐 에테르, 1,3-프로판디올 모노비닐 에테르, 1,4-부탄디올 모노비닐 에테르, 1,5-펜탄디올 모노비닐 에테르, 1,6-헥산디올 모노비닐 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르 또는 사이클로헥산디메탄올 모노비닐 에테르인 것을 특징으로 하는 중합체.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 가교제가 디비닐에 틸렌우레아 (1,3-디비닐이미다졸린-2-온) 또는 디비닐프로필렌우레아 (1,3-디비닐테트라하이드로피리미딘-2-온) 인 것을 특징으로 하는 중합체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 200 nm 의 공극 크기를 가지는 다공성인 것을 특징으로 하는 중합체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 직경이 3 내지 300 ㎛ 인 입자 형태인 것을 특징으로 하는 중합체.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 분리 효과기(separation effector) 에 의해서 유도체화되는 것을 특징으로 하는 중합체.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 그래프트 중합으로 중합체에 부착된 구조에 의해서 유도체화되는 것을 특징으로 하는 중합체.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 세륨(Ⅳ) 촉매 작용에 의한 그래프트 중합으로 중합체에 부착된 구조에 의해서 유도체화되는 것을 특징으로 하는 중합체.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 구조가 2 가지 이상의 단량체로부터 생성 된 공중합체인 것을 특징으로 하는 중합체.
화학식 I 의 하나 이상의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르와 화학식 Ⅱ 및/또는 Ⅲ 및/또는 Ⅳ 에 해당하는 하나 이상의 가교제가 함께 공중합되는 것을 특징으로 하는 중합체의 제조 방법:

[식 중, R1, R2, R3 은 서로 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬, 바람직하게 H 또는 -CH₃ 일 수 있고,

R4 는 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 라디칼임], 및

[식 중, X 는 2 내지 5 개의 C 원자를 가지는 2가 알킬 라디칼이고, 비인접이고, N 에 직접 연접하지 않는 하나 이상의 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH-(C1-C8)-알킬, N-(C1- C8)-알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 교체될 수 있음], 및

[화학식 Ⅲ 및 Ⅳ 중, Y1 및 Y2 는 서로 독립적으로,

C1 내지 C10 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음, 또는

C6 내지 C18 아릴이고, 여기서 아릴 시스템에서 하나 이상의 H 는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음, 또는

A 는 2 내지 5 개의 C 원자를 가지는 2 가 알킬 라디칼이고, 하나 이상의 비 인접 메틸렌기 또는 N 에 직접 연접하지 않는 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH 또는 N 으로 교체될 수 있고, 메틸렌기의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, 할로겐, NH₂, C5-C10-아릴, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있음].
제 12 항에 있어서, R4 가 다음과 같은 화학식 I 의 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법:

R4 는,

직쇄 또는 분지형 C1 내지 C 10 알킬 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH, N 으로 교체될 수 있고/있거나, 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 C1 내지 C10 알킬 라디칼 또는 치환체에 존재함, 또는

통상 5 내지 10 개의 C 원자를 가지는 사이클로지방족 라디칼이고, 여기서 하나 이상의 비인접 메틸렌기는 0, C=O, S, S=O, SO₂, NH, NOH, N 으로 교체될 수 있고/있거나, 사이클로지방족 라디칼의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 사이클로지방족 고리 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C6 내지 C18 아릴 라디칼이고, 여기서 아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로, 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함, 또는

C5 내지 C 18 헤테로아릴 라디칼이고, 여기서 헤테로아릴 라디칼에서 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 하이드록실기, C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, 할로겐, NH₂, NH(C1-C8)알킬, N(C1-C8)알킬₂, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알킬-OH 로 치환될 수 있고, 하나 이상의 OH 기는 헤테로아릴 라디칼 또는 측쇄 또는 치환체에 존재함.
제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 유리-라디칼 현탁 중합을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 유리-라디칼 현탁 중합을, 현탁 매질로서의 물속에서, 하나 이상의 현탁 안정화제 및 임의의 추가적인 첨가제, 바람직하게 무기 염 및 계면활성 화합물의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합도중 온도가 40 내지 100 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 친수적으로 치환된 알킬 비닐 에테르와 가교제가 10:90 내지 80:20 중량비인 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 포로젠을 첨가하여 중합을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 중합체를 흡수제 또는 지지체 재료로서 함유하는, 크로마토그래피 컬럼, 모세관 또는 카트리지.
크로마토그래피에서 흡수제로서, 생물학적 또는 촉매적 활성 물질의 고정용 지지체 재료로서, 또는 고체상 합성용 지지체 재료로서의, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 중합체의 용도.