KR20080037614A - 약물 함유 츄잉검의 풍미화 - Google Patents

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시마 키르티쿠마르 모디
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맥네일-피피씨, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 도포된 다음 그 위에 적어도 하나의 외부 경질 피막이 도포되어 있는 코어를 갖는 적어도 하나의 활성 약물학적 성분(API)을 포함하는 츄잉검에 관한 것이다. 바람직한 API는 니코틴이다. 풍미제는 코어, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막 및/또는 적어도 하나의 외부 경질 피막에 혼입될 수 있다. 형성된 검은 풍미제(들)의 장기간 지속 효과를 나타내고 코어 중의 풍미제(들)보다도 피막(들) 중의 풍미제가 우세하므로, (a) 코어 중의 API와 피막(들) 중의 풍미제(들) 사이의 화학적 또는 약물학적 비상용성 문제를 제거할 수 있고, (b) API 및 비활성 부형제의 방출의 제어 증가를 달성할 수 있다.
츄잉검, 코어, 내부 중합체 필름 피막, 외부 경질 피막, 니코틴, 풍미제.

Description

약물 함유 츄잉검의 풍미화 {Flavoring of drug-containing chewing gums}
본 발명은 개선된 약물 함유 검, 특히 니코틴을 함유하는 검에 관한 것이다.
본 발명은 츄잉검으로 투여할 수 있는 활성 약물학적 성분(API)에 유용하다. 바람직한 API는 니코틴이다. 다음의 배경은 주로 API로서의 니코틴에 관한 것이다.
담배 의존 및 이의 감소는 중요한 분야이다. 최근, 담배 흡연의 유해한 영향에 대한 인식으로, 정부 기관과 각종 헬스 그룹 및 기타의 관심 조직에 의한 다수의 캠페인 및 프로그램들이 담배 흡연으로부터 야기되는 불리한 건강상의 영향에 대한 정보를 보급하고 있다. 또한, 이의 유해한 영향에 대한 인식의 결과로서, 흡연율을 감소시키려는 많은 프로그램들이 시도되고 있다.
니코틴은 유기 화합물이며 담배의 주요 알칼로이드이다. 니코틴은 지궐련, 엽궐련, 코담배 등에 사용되는 담배의 주요 중독 성분이다. 또한, 니코틴은 중독성 약물이며, 특징적이게도 흡연자들은 일정 시간 동안 성공적으로 금연한 후에도 다시 흡연하게 되는 성향을 강하게 보인다. 니코틴은 커피 및 차로부터의 카페인 다음으로, 세계에서 두 번째로 널리 사용되는 약물이다.
담배 흡연의 주요 문제점은 건강과의 밀접한 관련성이다. 흡연 관련 질환으로 해마다 약 3백만명 내지 4백만명이 사망하고 있는 것으로 추정된다. 질병 방제 센터(Centers for Disease Control and Prevention, Cigarette smoking among adults - United States, 1995, MMWR 1997; 46:1217-1220)에 따르면, 미국에서는 담배 사용으로 인해 매년 약 500,000명이 사망하고 있다. 사실, 과도한 흡연은 현재 세계 전역에 걸쳐 주요한 건강 문제 중의 하나로 인식되고 있다. 이러한 담배 흡연의 무서운 결과들은 여러 의료협회 및 보건당국에게 담배 사용에 대해 매우 강력한 조치를 취하도록 촉구하고 있다.
오늘날 다수의 선진국에서는 담배 흡연이 감소하고 있지만, 사회가 세계에서 두번째로 널리 사용되는 약물을 어떻게 없앨 수 있을지를 알아보기란 어렵다.
심한 흡연자가 할 수 있는 가장 유리한 행동은 흡연을 줄이거나 바람직하게는 흡연을 완전히 중단하는 것이다. 그러나, 대개 담배 흡연은 의존 장애 또는 갈망을 야기하기 때문에, 대부분의 흡연자들은 이것이 매우 어렵다는 것을 경험으로 알고 있다. WHO는 국제 질병 분류(International Classification of Disorders)에서 이를 담배 의존이라고 한다. 미국 정신과 학회(American Psychiatric Association) 등에서는 중독 니코틴 의존이라고 부른다. 이렇게 흡연을 중단하기가 어려운 것은 심한 흡연자가 니코틴에 의존한다는 사실로부터 야기되는 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다. 그러나, 가장 중요한 위험요소는 담배의 연소 동안 형성되는 물질, 예를 들면, 일산화탄소, 타르 산물, 알데히드 및 시안화수소산 이다.
니코틴의 영향을 고려해야 한다. 니코틴의 투여는 충족감을 줄 수 있으며, 통상적인 투여방법은 지궐련, 엽궐련 또는 파이프를 흡연하는 것이다. 그러나, 흡연은 건강을 해치는 요인이므로 흡연 중단을 촉진시키는 데 사용되고/되거나 흡연의 대체품으로서 사용될 수 있는 유쾌한 방법으로 니코틴을 투여하는 대체방안을 고안하는 것이 바람직하다.
지궐련을 흡연할 경우, 니코틴이 신속하게 흡연자의 혈중으로 흡수되어, 흡입한지 약 10초 내에 뇌에 도달한다. 니코틴의 신속한 섭취는 소비자에게 신속한 충족감 또는 원기를 준다. 이때 충족감은 지궐련을 흡연하는 동안 및 그후 일정 시간 동안 지속된다. 흡연의 유독하고 독성이 있으며 발암성이고 중독성인 성향은 지궐련을 흡연하는 습관을 고치도록 돕는 방법, 조성물 및 장치를 위한 노력을 생기게 한다.
니코틴은 담배 식물로부터 유도된 중독성의 유독한 알칼로이드 C5H4NC4H7NCH3이다. 니코틴은 또한 살충제로서 사용된다. 대략 40mg의 니코틴은 성체를 사멸시킬 수 있다(머크 인덱스).
니코틴 대체품은 흡연을 줄이는 데 중요하다. 흡연을 줄일 수 있는 한가지 방법은 흡연 이외의 형태 또는 방법으로 니코틴을 제공하는 것이며, 이러한 요구를 충족시키는 몇 가지 제품들이 개발되었다. 니코틴 함유 제형이 최근 담배 의존에 대한 우세한 치료책이 되고 있다.
현재 공지된 제품을 사용해서는 흡연율 감소를 달성하는 데 있어 비교적 성 공하지 못했다. 현재의 기술 수준은 행동 요법 및 약리학적 요법 둘 다를 포함한다. 담배 흡연자의 80% 이상이 몇몇 행동 요법 또는 약리학적 요법을 사용한 후에 초기에 흡연을 끊었다. 혼자 힘으로 흡연율을 줄인 사람들은 일반적으로 약 1년 이내에 이전의 흡연율의 흡연 습관으로 되돌아간다.
금연하고자 하는 사람들을 위한 보조제로서, 니코틴 츄잉검과 같은 몇 가지 방법 및 형태의 니코틴 대체품이 시판중이다. 미국 특허 제5,810,018호(경구 니코틴 스프레이), 미국 특허 제5,939,100호(니코틴 함유 미소구체) 및 미국 특허 제4,967,773호(니코틴 함유 로젠지)에 기재되어 있는 바와 같이 피검자에게 니코틴 또는 이의 유도체를 투여하는 단계를 포함하여, 담배를 사용하고 싶은 피검자의 욕구를 줄이기 위한 몇 가지 방법 및 수단이 기재되어 있다.
니코틴 함유 점비제(nose drop)가 보고된 바 있다[문헌 참조; Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)]. 그러나, 점비제는 투여하기가 어렵고 근무중 또는 다른 공공 장소에서 사용하기가 불편하다. 분무에 의해 니코틴을 직접 비강으로 전달함으로써 니코틴을 투여하는 방법이 미국 특허 제4,579,858호, 독일 특허 제32 41 437호 및 국제 공개공보 제93/127 64호로부터 공지되어 있다. 그러나, 비강 니코틴 제형을 사용하면 국부적인 비강 자극이 있을 수 있다. 또한, 투여에 있어서의 어려움으로 인해 투여된 니코틴의 용량을 예측할 수 없다.
니코틴 경피 투여를 위한 피부 패치의 사용이 보고된 바 있다[문헌 참조; Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press]. 오늘날 널리 사용되고 있는 니코틴 함유 피부 패치는 국부적인 자극을 유발할 수 있으며, 니코틴의 흡수가 느리고 피부 혈류에 의해 영향을 받는다.
또한, 미국 특허 제5,167,242호에 제안되어 있는 바와 같은, 니코틴 증기를 흡수하기 위한 지궐련과 비슷한 흡입 장치가 공지되어 있다. 상기 수단 및 방법은 니코틴 중독과 관련된 문제를 다룬다.
니코틴 츄잉검이 중요한 방법이다. 흡연율을 감소시키는 데 있어서 지금까지 가장 성공적인 방법 중의 하나는 흡연 금단 증상을 감소시키기 위한 니코틴 함유 츄잉검이다. 보고된 성공률은 대략 위약의 2배이다.
흡연 감소 및/또는 중단을 위한 다양한 방법들이 논의되었다. 흡연 대용품 및/또는 금연 보조제로서 사용되며 니코틴을 기본으로 하는 성공적인 제품 중의 하나는 츄잉검 니코레트(Nicorette)R이다. 당해 제품은 식품의약청(FDA)에서 승인된 최초의 니코틴 대체품 중의 하나이며, 여전히 가장 많이 사용되고 있는 니코틴 대체품 중의 하나이다. 니코레트R 츄잉검은 수년동안 여러 나라에서 시판되어 왔다. 이러한 츄잉검에서, 니코틴은 검 기재에 분산된 불용성 양이온-교환제[폴라크릴렉스(polacrilex)]와의 복합물 형태로 존재한다. 니코틴은 츄잉으로 인해 검으로부터 서서히 방출되며, 츄잉 기법(즉, 느리게 또는 활발하게)에 따라 약 30분에 지궐련을 흡연할 때와 유사한 혈장 수준에 도달하게 된다. 이러한 제품과 관련된 특허는, 예를 들면, 미국 특허 제3,877,468호, 제3,901,248호 및 제3,845,217호이다.
국제 공개공보 제WO 98/23165호에는 피막에 니코틴이 존재할 수 있는 츄잉검이 기재되어 있다. 이러한 컨셉은 피복된 츄잉검으로부터의 니코틴의 신속한 방출을 제공할 수 있지만, 니코틴의 충분히 신속한 구강 섭취를 제공하지는 못한다. 방출된 후 즉시 흡수되지 않은 니코틴 분획은 타액에 의해 위장(GI)관으로 흘려가 딸꾹질 및 기타 위장 부작용을 야기할 수 있다. 일단 GI관에 의해 흡수되면, 이렇게 삼켜진 니코틴은 1차 통과 메카니즘을 거치게 된다.
국제 공개공보 제00/13662호에는 활성 물질의 전신성 경구 투여를 위한 츄잉검이 기재되어 있으며, 이에 의해 활성 물질이 2상 방식으로 츄잉검 조성물에 의해 투여된다. 피막으로부터가 아니라 검 매트릭스 자체에 의해 2상 전달이 이루어진다.
국제 공개공보 제00/19977호에는 활성 물질의 전달을 위한, 실질적으로 습기가 없고 가능하게는 피복된 츄잉검이 기재되어 있다. 가능한 피막이 완충된 것으로 기재되어 있지는 않다.
윌리엄 리글리 쥬니어 캄파니(William Wrigley Jr. Company)에 양도된 미국 특허 제5,433,960호에는 적어도 하나의 활성 츄잉검 제제, 예를 들면, 감미제, 풍미제, 연화제, 슬립제, 풍미 증진제, 산화방지제 및/또는 색소를 포함하는, 식용 필름으로 피복된 스틱형 츄잉검이 기재되어 있다. 피막은 식용 필름으로서의 제1 층과, 예를 들면, 왁스, 지방, 오일 및/또는 지질 유도체를 포함하는 제2 층을 포함할 수 있다. 여기에는, 피막을 갖는 스틱형 츄잉검이 상기한 활성 츄잉검 제제 이외에 다른 약물를 포함할 수 있다고는 기재되어 있지 않다.
파마시아 에이비(Pharmacia AB)에 양도된 국제 공개공보 제WO 02/102357호에는 완충된 적어도 하나의 피막을 포함하는 니코틴 함유 츄잉검 제품이 기재되어 있다.
리글리 캄파니에 양도된 미국 특허 제5,135,761호에는 중심부, 중심부를 덮고 있는 유화제 피막 및 유화제 피막을 덮고 있는 경질의 판상 피막을 포함하는 피복 츄잉검이 기재되어 있다.
워너-램버트(Warner-Lambert)에 양도된 유럽 공개특허공보 제302024A호에는 L-아스파르트산 유도된 감미제를 함유하는 제1 분획, 적어도 하나의 풍미제를 함유하는 제2 분획 및 제1 분획과 제2 분획 사이의 보호 차단막을 포함하는 츄잉검이 기재되어 있다.
워너-램버트에 양도된 미국 특허 제4,828,845호에는 피복 츄잉검의 제조방법이 기재되어 있으며, 이에 의해 적어도 3개의 피복 용액을 츄잉검 코어에 분무함으로써 이들이 도포된다.
워너-램버트에 양도된 남아프리카 특허 제8702849호에는 소르비톨과 필름 형성제, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈("HPMC")를 포함하는 적어도 2개의 피복 용액과 코어를 갖는 츄잉검이 기재되어 있다.
워너-램버트에 양도된 미국 특허 제4,933,190호에는 폴리비닐 아세테이트를 포함하는 제1 내부 피막과 친수성 중합체를 포함하는 제2 외부 피막을 갖는, 증가량의 감미제를 방출할 수 있는 츄잉검이 기재되어 있다.
상기한 어떠한 참고문헌에도 풍미제(들)의 장기간 지속 효과를 수득하고, 코 어 중의 풍미제(들)보다도 피막(들) 중의 풍미제가 우세하며, 코어 중의 약물과 피막(들) 중의 풍미제(들) 사이의 화학적 또는 약물학적 비상용성 문제를 제거하고/하거나, 약물의 방출의 제어를 증가시키는 조합된 문제들에 대한 해결책에 대해서는 기재되어 있지 않다.
발명의 요지
본 발명은 검 코어 위에 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 도포되어 있고 내부 중합체 필름 피막 위에 적어도 하나의 외부 경질 피막이 도포되어 있는 약물 함유 츄잉검에 관한 것이다. 풍미제는 코어, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막 및/또는 적어도 하나의 외부 경질 피막에 혼입될 수 있다. 바람직한 약물은 니코틴이다. 본 발명의 잇점은 풍미제(들)의 장기간 지속 효과, 코어 중의 풍미제(들)보다도 피막(들) 중의 풍미제의 우세, 코어 중의 약물과 피막(들) 중의 풍미제(들) 사이의 화학적 또는 약물학적 비상용성 문제 제거 및 약물 및 비활성 부형제의 방출의 제어 증가를 포함한다.
또한, 본 발명은, 특정 양태로서, 풍미제(들)의 장기간 지속 효과를 수득하고, 코어 중의 풍미제(들)보다도 피막(들) 중의 풍미제가 우세하며, 코어 중의 활성 약물학적 성분(API)과 피막(들) 중의 풍미제(들) 사이의 화학적 또는 약물학적 비상용성 문제를 제거하고/하거나, 약물의 방출의 제어를 증가시키는, API를 함유하는 피복 츄잉검으로서의 신규하고 개선된 제품을 제공한다.
바람직한 API는 임의의 형태의 니코틴이다.
본 발명에서, "츄잉검"이라는 용어는 모든 츄잉 가능한 검 제품을 의미한다. "API"라는 용어는 활성 약물학적 성분을 의미한다. "니코틴"이라는 용어는 유리 염기 형태, 염 형태, 복합물 형태 또는 그외의 형태일 수 있는 임의의 형태의 니코틴을 의미한다.
풍미화된 API 함유 츄잉검으로 인해, 본 발명은 풍미제(들)의 장기간 지속 효과를 수득하고, 코어 중의 풍미제(들)보다도 피막(들) 중의 풍미제가 우세하며, 코어 중의 API와 피막(들) 중의 풍미제(들) 사이의 화학적 또는 약물학적 비상용성 문제를 제거하고/하거나, 약물의 방출의 제어를 증가시키는 조합된 문제들에 대한 해결책을 제공한다. 츄잉검을 풍미화시키는 공지된 기술은 풍미제를 검 코어 및 임의로 코어 위의 경질 피막에 가하는 것을 수반한다. 어쨌든, 이러한 풍미화로는 선행 문제를 해결하지 못한다.
본 발명에 따르면, 츄잉검 코어에 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막과 적어도 하나의 외부 경질 피막을 제공하여 풍미제(들)를 적어도 내부 중합체 필름 피막에 가함으로써 상기한 조합된 문제들이 해결된다. API는 코어 및/또는 하나 이상의 피막에 존재할 수 있다. 니코틴 함유 츄잉검의 경우, 필름으로부터의 니코틴의 신속한 방출과 코어로부터의 니코틴의 서방출을 제공하기 위해, 니코틴이 바람직하게는 코어 및 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막에 존재한다. 덱스트로메토르판 함유 츄잉검의 경우, 코어에 덱스트로메토르판이 포획되는 것을 피하고 필름으로부터의 신속한 방출을 위해, 덱스트로메토르판이 바람직하게는 적어도 하나의 내부 중합체 필름에만 존재한다.
API는 츄잉검에 의해 전달하기에 적합한 어떠한 API라도 가능하다. 가장 바람직한 API는 니코틴이다. 그외의 적합한 API는 바람직하게는 아래 열거된 화합물들로부터 선택된다.
치아 미백 활성제가 본 발명의 피막 중의 하나 또는 둘 다에 포함될 수 있다. 미백에 적합한 활성제는 옥살산염, 과산화물, 금속 아염소산염, 과포름산염, 과탄산염, 퍼옥시산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 적합한 과산화물 화합물은 과산화수소, 과산화칼슘, 과산화나트륨, 과산화카바미드, 과산화우레아, 과탄산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 임의로, 과산화물은 과산화수소이다. 적합한 금속 아염소산염은 아염소산칼슘, 아염소산바륨, 아염소산마그네슘, 아염소산리튬, 아염소산나트륨 및 아염소산칼륨을 포함한다. 추가의 미백 활성제는 차아염소산염 및 이산화염소이다. 바람직한 아염소산염은 아염소산나트륨이다. 미백 활성제의 효능은 임의로 촉매, 즉 2성분 과산화물-촉매 시스템에 의해 증진될 수 있다. 유용한 미백제 촉매 또는 미백 촉매성 제제는, 미백제 및 미백 시스템과 관련하여 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,440,396호(McLaughlin)에서 찾아볼 수 있다.
과산화물 활성제를 혼입할 경우, 본 발명의 피복 조성물은 임의로 과산화물 활성제 안정제를 함유할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 과산화물 활성제 안정제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 40 또는 PEG 600; 아연염, 예를 들면, 아연 시트레이트; 폴리옥시알킬렌 블록 중합체[예를 들면, 플루로닉스(Pluronics)]; 아미노카복실산 또는 이의 염; 글리세롤; 염료, 예를 들면, 블루 #1 또는 그린 #3; 포스페이트, 예를 들면, 인산, 나트륨 포스페이트 또는 나트륨 산 피로포스페이트; 주석산염, 예를 들면, 염화제1주석; 주석산나트륨; 시트르산; 에티드론산; 카보머 또는 카복시폴리메틸렌, 예를 들면, 카보폴(Carbopol)R 시리즈의 것, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 유용한 항치석제(anti-tartar agent)는 포스페이트를 포함한다. 포스페이트는 피로포스페이트, 폴리포스페이트, 폴리포스포네이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 피로포스페이트가 치과 관리 제품에 사용하기 위한 가장 잘 알려진 포스페이트이다. 치아로 전달되는 피로포스페이트 이온은 피로포스페이트 염으로부터 유도된다. 본 발명의 조성물에 유용한 피로포스페이트 염은 디알칼리 금속 피로포스페이트 염, 테트라알칼리 금속 피로포스페이트 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 비수화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태의 이나트륨 이수소 피로포스페이트(Na2H2P2O7), 사나트륨 피로포스페이트(Na4P2O7) 및 사칼륨 피로포스페이트(K4P2O7)가 바람직하다. 항결석(anticalculus) 포스페이트는 칼륨 및 나트륨 피로포스페이트, 나트륨 트리폴리포스페이트, 디포스포네이트, 예를 들면, 에탄-1-하이드록시-1,1-디포스포네이트, 1-아자사이클로헵탄-1,1-디포스포네이트 및 직쇄 알킬 디포스포네이트, 직쇄 카복실산 및 나트륨 및 아연 시트레이트를 포함한다.
상기한 피로포스페이트 염을 대신하여 또는 이와 함께 사용될 수 있는 제제는 폴리아크릴레이트를 포함하는 합성 음이온성 중합체 및 말레산 무수물 또는 산과 메틸 비닐 에테르와의 공중합체와 같은 물질, 예를 들면, 이러한 제제의 설명에 대해 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,627,977호(Gaffar et al.)에 기재되어 있는 바와 같은 간트레즈(Gantrez) 뿐만 아니라, 예를 들면, 폴리아미노 프로판 설폰산(AMPS), 아연 시트레이트 트리하이드레이트, 폴리포스페이트, 예를 들면, 트리폴리포스페이트 및 헥사메타포스페이트, 디포스포네이트, 예를 들면, EHDP 및 AMP, 폴리펩타이드, 예를 들면, 폴리아스파르트산 및 폴리글루탐산, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 항미생물제가 경구 제제 및/또는 전신성 활성제로서 본 발명의 피복 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 제제는 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)-페놀(통상 트리클로산이라고 함), 클로르헥시딘, 알렉시딘, 헥세티딘, 산구이나린, 벤즈알코늄 클로라이드, 살리실아미드, 도미펜 브로마이드, 세틸피리듐 클로라이드(CPC), 테트라데실 피리디늄 클로라이드(TPC); N-테트라데실-4-에틸 피리디늄 클로라이드(TDEPC); 옥테니딘; 델모피놀, 옥타피놀 및 기타의 피페리디노 유도체; 니아신 제제; 아연/주석 이온 제제; 항생제, 예를 들면, AUGMEMTIN, 아목시실린, 테트라사이클린, 독시실린, 미노사이클린 및 메트로니다졸; 및 상기한 항미생물제의 유사체, 유도체 및 염과 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 소염제가 경구 제제 및/또는 전신성 활성제로서 본 발명의 피복 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 제제는 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카복실산 유도체 및 옥시캄을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 NSAID 모두는 이러한 NSAID의 설명에 대해 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,985,459호(Sunshine et al.)에 충분히 기재되어 있다. 유용한 NSAID의 예는 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 벤옥사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 하이드로코르티손 등과 같은 스테로이드성 소염제 및 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 에토리콕십 또는 이들의 혼합물과 같은 COX-2 억제제도 유용하다. 상기한 소염제의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 기타의 물질은 통상적으로 공지된 구강 및 인후 제품을 포함한다. 이러한 제품은 페닐에프린, 디페닐하이드라민, 덱스트로메토르판, 브롬헥신 및 클로르페니라민과 같은 상기도 제제(upper respiratory agent), 파모티딘, 로페라미드 및 시메티콘과 같은 위장제, 미코나졸 니트레이트와 같은 항진균제, 케토프로펜 및 플루리부프로펜과 같은 항생제 및 진통제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적어도 내부 중합체 피막은 풍미제를 포함한다. 외부 경질 피막도 풍미제를 포함할 수 있다.
피막 중의 하나 이상은 아래에 기재한 바와 같은 감미제 및/또는 추가의 첨가제를 포함할 수 있다.
한 가지 특정한 양태는 풍미감(flavoring sensation)을 연장하기 위해 중합체 피막에 풍미제를 매봉함을 포함한다.
제조 비용을 절감하기 위해 그리고 보건당국에 의한 유사한 츄잉검에 대한 제품 승인을 촉진시키기 위해, 달리 풍미화된 피막을 갖는 동일한 코어를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 이 때문에, 코어의 풍미보다 피막(들)의 풍미가 우세할 필요가 있다. 이러한 효과는 적어도 하나의 내부 중합체 피막의 풍미가 코어의 풍미보다 우세할 수 있는 본 발명에 의해 수득된다. 이렇게 우세한 예는 적어도 하나의 내부 중합체 피막 중의 과일향이 코어의 민트향보다 우세한 경우이다. 이러한 우세한 풍미의 원인이 되는 메카니즘은 중합체 피막 중의 풍미제가 이로부터 서방출한다는 것이다. 추가로, 츄잉시, 중합체 피막의 일부가 코어에 매봉되고, 이후 이로부터 중합체 필름 풍미제가 서서히 방출한다. 또한, 중합체 피막은, 경질 피막과 비교하여, 높은 비율로 풍미제를 첨가할 수 있다.
외부 경질 피막이 중합체 필름 피막을 피복할 수 있어, 구강 점막에 직접적으로 영향을 미치는 중합체 필름 피막 중의 API 또는 다른 부형제의 불유쾌한 맛을 피할 수 있다.
풍미제를 중합체 피막 및 임의로 또한 경질 피막에 보유시킴으로써, 풍미제가 코어 중의 API로부터 분리되어 보관됨으로써 API와 풍미제 사이의 화학적 또는 약물학적 비상용성 문제를 제거할 수 있다. 이러한 비상용성의 예는 신나몬향과 직접 접촉하는 니코틴이며, 이에 의해 신나몬 향 중의 신나몬 알데히드가 니코틴을 손상시킨다.
적어도 하나의 내부 중합체 피막에 사용하기에 적합한 중합체는 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 풀루란, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카복시비닐 중합체, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 하이드록시프로필화 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 젤라틴, 제인, 글루텐, 소이 단백질 분리물, 유장 단백질 분리물, 카제인 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 중합체는 또한 수소화 식물유, 수소화 피마자유, 폴리비닐 클로라이드, 쉘락, 폴리우레탄, 셀룰로즈 유도체, 검 로진, 목재 로젠, 왁스, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수불용성 중합체를 포함한다.
본 발명에 따르는 피복 츄잉검 중의 검 기재의 양은 총 검 코어의 약 15 내지 80중량%, 바람직하게는 적어도 약 40중량%이다. 니코틴이 자체로 사용되거나 흡수된 형태가 사용되는 경우, 니코틴의 서방출을 위해 가장 바람직하게 사용되는 검 기재의 양은 통상적으로 보다 높은 범위이다.
검 기재는 당해 기술분야에 공지된 통상의 성질의 것일 수 있다. 예를 들면, 이는 시판 공급원으로부터 용이하게 이용 가능한 천연 또는 합성 검 기재를 포함할 수 있다. 천연 검 기재는, 예를 들면, 치클, 젤루통(jelutong)-, 레치 드 카스피(lechi de caspi)-, 소(soh)-, 샥(siak)-, 카티오(katiau)-, 소르와(sorwa)-, 발라타(balata)-, 펜다레(pendare)-, 말라야(malaya)- 및 피치(peach) 검, 천연 카우촉(cautchouc) 및 천연 수지, 예를 들면, 다마르(dammar) 및 마스틱스(mastix)를 포함한다. 합성 검 기재는 탄성중합체(중합체, 저작 물질), 가소제(수지, 탄성중합체, 용매, 소수성 수지), 충전제(텍스쳐화제, 수불용성 보조제), 연화제(지방), 유화제, 왁스, 산화방지제 및 점착방지제(비닐 중합체, 친수성 수지)의 혼합물이다. 검 기재의 또 다른 예는 한천, 알기네이트, 아라비아 검, 카로브 검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 가라야 검, 펙틴, 트라가칸트 검, 로커스트 빈 검, 젤란 검 및 크산탄 검을 포함한 검이다.
겔화제의 예는 아라비아 검, 전분, 젤라틴, 한천 및 펙틴을 포함한다.
임의의 형태의 니코틴을 본 발명에 따라 츄잉검 매쓰에 혼입시키는 경우, 츄잉검 조성 및 츄잉검 기재의 양을 다양하게 하여 사용할 수 있다. 니코틴 수준, 니코틴 분포 및 기타의 첨가제에 대해서는, 소비자의 기호 및 사용 목적에 따라, 다른 츄잉검 제품을 구성할 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 츄잉검은 어떠한 형태의 니코틴이라도 포함할 수 있다. 니코틴은, 예를 들면, 흡연 또는 담배 사용에 대한 충동을 신속하게 감소시키기 위한 자극제로서 작용할 수 있다. 보다 특히, 구강에서의 타액으로의 제제의 방출 및 추가로, 구강에서의 타액으로부터 피검자의 전신 순환계로의 니코틴의 후속적인 흡수를 촉진시키기 위해 니코틴은 타액 가용성 형태여야 한다.
니코틴은 니코틴, 3-(1-메틸-2-피롤리디닐)피리딘을 포함하고, 이의 기재 형태는 합성 니코틴 뿐만 아니라 니코티아나(Nicotiana) 속과 같은 담배 식물 또는 이의 일부로부터의 니코틴 추출물을 단독으로 또는 배합하여 포함하거나 약물학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 양태는 니코틴을 (a) 유리 염기 형태, (b) 약물학적으로 허용되는 수용성 염 자체 또는 흡착제에 흡착된 형태, (c) 양이온 교환제와의 복합물, (d) (a) 내지 (c)의 혼합물, (e) 포접 복합체, 예를 들면, 사이클로덱스트린 복합체, 예를 들면, β-사이클로덱스트린 또는 비공유결합된 니코틴, (f) 제올라이트에 결합된 니코틴, (g) 셀룰로즈 또는 전분 미소구체에 결합된 니코틴 및 (h) 이들의 혼합물로서 혼입한다.
또한, 기타의 적합한 약물학적으로 허용되는 형태를 사용할 수도 있다.
앞서 주지한 바와 같이, 다수의 니코틴이 공지되어 있으며 사용될 수 있다. 적합한 염의 특정한 예는 표 1에 기재되어 있는 것, 예를 들면, 바람직하게는 타르트레이트, 하이드로겐 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트 및/또는 하이드로클로라이드를 포함한다.
니코틴 염 형성에 사용될 수 있는 산
산 산:니코틴의 몰 비*
포름산 아세트산 프로피온산 부티르산 2-메틸부티르산 3-메틸부티르산 발레산 라우르산 팔미트산 타르타르산 시트르산 말산 옥살산 벤조산 젠티스산 갈산 페닐아세트산 살리실산 프탈산 피크르산 설포살리실산 타닌산 펙트산 알긴산 염산 염화백금산 텅스토규산 피루브산 글루탐산 아스파르트산 2:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 3:1 2:1 2:1 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1 3:1 1:1 1:1 2:1 1:1 1:5 1:3 1:2 2:1 1:1 1:1 2:1 1:1 1:1
* 제조시 권장됨
앞서 주지한 바와 같이, 니코틴은 양이온 교환제와의 복합물로서 츄잉검에 존재할 수 있다. 적합한 양이온 교환제가 표 2에 열거되어 있으며, 이러한 양이온 교환제의 설명과 관련하여 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제3,845,217호에 추가로 기재되어 있다. 표 2에서 롬 앤 하스(Rohm & Haas)로부터의 앰버라이트(AMBERLITE) 제품과 같은 폴리아크릴레이트의 니코틴 양이온 교환제가 바람직하다.
대표적인 양이온 교환제
명칭 제조원
앰버라이트 IRC 50 롬 앤 하스 앰버라이트 IRP 64 롬 앤 하스 앰버라이트 IRP 64M 롬 앤 하스 바이오-렉스(BIO-REX) 70 바이오-라드 레보레토리즈(BIO-RAD Lab.) 앰버라이트 IR 118 롬 앤 하스 앰버라이트 IRP 69 롬 앤 하스 앰버라이트 IRP 69M 롬 앤 하스 바이오-렉스 40 바이오-라드 레보레토리즈 앰버라이트 IR 120 롬 앤 라스 다우엑스(Dowex) 50 다우 케미칼 다우엑스 5OW 다우 케미칼 듀올라이트(Duolite) C 25 케미칼 프로세스 캄파니 레바티트(Lewatit) S 100 파르벤파브리켄 바이어(Farbenfabriken Bayer) 이오낙(Ionac) C 240 이오낙 케미칼(Ionac Chem.) 보파티트(Wofatit) KP S 200 엘지. 파르벤 볼펜(LG. Farben Wolfen) 앰버리스트(Amberlyst) 15 롬 앤 하스 듀올라이트 C-3 케미칼 프로세스 듀올라이트 C-10 케미칼 프로세스 래버타투 KS 파르벤파브리켄 바이어 제롤라이트(Zerolit) 215 더 퍼무티트 캄파니(The Permutit Co.) 듀올라이트 ES-62 케미칼 프로세스 바이오-렉스 63 바이오-라드 레보레토리즈 듀올라이트 ES-63 케미칼 프로세스 듀올라이트 ES-65 케미칼 프로세스 오헬렉스(Ohelex) 100 바이오-라드 레보레토리즈 다우 킬레이팅 수지(Dow Chelating Resin) A-I 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company 푸롤라이트(Purolite) C115HMR 푸롤라이트 인터네셔널 리미티드(Purolite International Ltd.) CM 세파덱스(Sephadex) C-25 파마시아 파인 케미칼스(Pharmacia Fine Chemicals) SE 세파덱스 C-25 파마시아 파인 케미칼스
본 발명에 따르는 피복 츄잉검은 바람직하게는 본 명세서에 열거된 화합물로부터 선택된 하나 이상의 추가의 비활성 부형제 또는 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
하나 이상의 플루오라이드 이온 공급원을 항충치제로서 피복 조성물에 혼입할 수 있다. 이러한 목적으로 플루오라이드 이온이 포함될 수 있다. 이러한 플루오라이드 이온 공급원에 대한 상세한 예는, 플루오라이드 이온 공급원의 설명과 관련하여 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,121,315호(Nair et al.)에서 찾아볼 수 있다.
또한, 치아 지각과민 둔화 약제(tooth desensitizing agent)도 유용하다. 본 발명에 사용될 수 있는 치아 지각과민 둔화 약제는 질산칼륨, 시트르산, 시트르산 염, 염화스트론튬 등 및 당해 기술분야에 공지된 기타의 지각과민 둔화 약제를 포함한다. 한 가지 특정 양태는 치아 미백제와 함께 지각과민 둔화 약제를 포함한다. 본 발명의 치아 미백 조성물에 포함되는 지각과민 둔화 약제의 양은 질산칼륨의 농도, 목적하는 강도 및 의도하는 치료 시간에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 모두 포함된다면, 기타의 지각과민 둔화 약제는 바람직하게는 치아 탈감 조성물의 약 0.1 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 습윤 필름 조성물의 약 1 내지 약 7중량%의 양으로 포함될 것이다.
개별적인 효소 또는 몇 가지 상용성 효소의 배합물이 또한 본 발명의 츄잉검 조성물에 포함될 수 있다.
산화방지제가 본 발명의 조성물과 같은 조성물에서 유용한 것으로 일반적으로 여겨진다. 본 발명의 피복 조성물에 포함될 수 있는 산화방지제는 비타민 E,아스코르브산, 요산, 카로티노이드, 비타민 A, 플라보노이드 및 폴리페놀, 허브 산화방지제, 멜라토닌, 아미노인돌, 리포산 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
코어 및/또는 피막에 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들면, 중탄산나타륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 주석산나트륨, 시트르산, 염산, 시트르산나트륨 및 이들의 배합물을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. pH 조절제는 구강의 pH를 적절한 값, 예를 들면, 약 4.5 내지 약 11, 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5로 조절하기에 충분한 양으로 첨가한다.
하기 실시예는 본 발명을 예기하기 위한 것이지 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예 및 그외의 본 발명의 설명에서, 화학 기호 및 용어는 통상의 의미를 갖는다. "세트"라는 용어는 기재된 유형의 단독 또는 하나 이상의 성분을 의미하는 데 사용되는 포괄적인 용어이다. 실시예에서, 성분들의 비율은 기재된 표준에 따라 중량%를 기준으로 하거나, 표준이 기재되어 있지 않은 경우에는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
실시예는 당해 기술분야에 공지된 적합하고 통상적인 제조방법에 따라 변경할 수 있다. 실시예의 방법은, 예를 들면, 제조방법의 설명과 관련하여 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO 02/102357호에 기재된 방법에 따라 변경할 수 있다.
실시예 1 : 니코틴 함유 츄잉검
본 발명에 따르는 츄잉검, 바람직하게는 각각 유리 기재로서 산출된 2mg 또는 4mg의 니코틴을 함유하는 츄잉검을 하기 공정에 따라 제조한다. 배치당 제조되는 검의 갯수는 사용되는 장치에 따라 좌우될 것이다.
다음의 단계들을 수행한다:
1. 츄잉검 기재를 예열된 혼합기에 충전하여 교반한다.
2. 제1 세트의 풍미제(들), 감미제(들), pH 조절제 및 니코틴 수지 복합물을 가하고, 성분들이 균일하게 분포될 때까지 혼합한다.
3. 츄잉검 매쓰는 압출, 컨디셔닝, 압연 및 스코어링(scoring)하여 츄잉검 시트를 형성시킨다.
4. 츄잉검 시트를 컨디셔닝한 다음 개별 츄잉검 코어로 분할한다.
5. 중합체 함유 피복 용액, 예를 들면, HPMC를 포함하는 피복 용액을 제조한다. 제2 세트의 감미제(들)와 풍미제(들)를 용액에 가한다.
6. 츄잉검 코어를 피복 팬에 충전하고, 단계 5로부터의 피복 용액을 피복 팬에 분무한다.
7. 제3 세트의 감미제(들) 및 임의로 제3 세트의 풍미제(들)를 포함하는 하드 코팅 용액을 제조한다.
8. 피복된 검 코어를 다시 피복 팬에 충전한다. 단계 7로부터의 피복 용액을 피복된 검 코어에 수회의 사이클로 분무한다.
9. 광택성 표면처리(finish)를 제공하기 위해, 임의로 왁스를 피복된 검 코어에 분무한다.
단계 6에서, 피복 용액을 분무 피복기를 사용하여 도포한다. 예를 들면, 검 코어는 천공된 회전식 드럼 내에서 제어된 대기에서 피복된 필름이다. 각진 배플을 드럼에 장착하며, 드럼 내부의 기류가 검 코어 베드를 혼합하는 수단을 제공한다. 그 결과, 검 코어가 드럼의 내부에서 중심으로 향하게 되며, 각각의 검 코어 표면이 일정한 양의 침적된/분무된 필름 형성제에 노출되어 피막을 생성한다. 이어서, 액체 분무 피막을 입구 팬으로부터 정제 베드(tablet bed)를 통해 흡입된 공기에 의해 검 코어 위에 건조된다. 조절된 건조 및 추출 속도를 제공하는 온도 및 용량을 위해 기류를 조절하는 동시에 운전자에게 완전히 분리된 공정 대기를 제공하기 위해 드럼 압력을 룸을 기준으로 하여 약간 마이너스로 유지시킨다.
적당한 피복 장치는 스프레이 건, 피복 팬, 연마 팬, 용액 탱크, 블렌더 및 믹서, 균질화기, 밀, 연동 펌프, 송풍기, 스팀 재킷, 배기 및 가열 파이프, 스케일 및 필터를 포함할 수 있다. 특히, 시판 분무 피복기를 사용하여 피막을 도포할 수 있다. 유용한 피복기의 예는 벡터 코포레이션(Vector Corporation)에서 제작한 벡터 하이 코터(Vector High Coater) 및 토마스 엔지니어링(Thomas Engineering)에서 제작한 액셀라-코트(Accela-Coat)이다. 당해 기술분야의 숙련가들이 HPMC 또는 HPC를 기본으로 하는 피막을 제공하기 위해 조작할 수 있는 장치 변수는 입구 온도, 출구 온도, 기류, 피복 팬의 회전 속도 및 피복 제형이 피복기로 펌핑되는 속도를 포함한다. 이미 피복된 정제의 텀블링 작용이, 더 많은 피막이 동일한 정제에 도포되기 전에, 새로 피복된 피막을 손상시키지 않도록 피막을 효과적으로 건조시키기에 충분할 정도로 입구 및 출구 온도가 높도록 조절하는 것이 중요하다.
상기한 공정에 따라 제조되는 니코틴 2mg을 포함하는 츄잉검은 하기의 조성을 가질 수 있다:
검 코어 : 크실리톨 314mg, 탄산나트륨 무수물 20mg, 탄산수소나트륨 10mg, 산화마그네슘 라이트 1mg, 아세설팜 칼륨 2mg, 니코틴 수지 복합물 20% 11mg, 츄잉검 기재 560mg, 레보멘톨 2mg 및 페퍼민트 오일 30mg;
중합체 피막 : 메토셀 K3 프렘 LV(HPMC 2208, 3cps) 11.5mg, 수크랄로즈 NF 5mg, 폴리소르베이트 80 NF/EP 0.5mg, 신나몬 향 10mg 및 인디언 화이어(Indian fire) 향 3mg;
경질 피막 : 크실리톨 270mg, 분무 건조된 아카시아 6mg, 이산화티탄 5mg, 신나몬 향 6.15mg, 인디언 화이어 향 1.85mg 및 카노바 왁스 1mg.
실시예 2 : 또 다른 니코틴 함유 츄잉검
실시예 1에 기재된 방법 및 이로부터 생성된 생성물을 수회 변경할 수 있다. 예를 들면, 다음과 같다:
(a) HPMC 대신에, 하이드록시 프로필 셀룰로즈(HPC), 예를 들면, 아쿠알론(Aqualon)으로부터의 클루셀(Klucel) EF를 사용할 수 있다.
(b) 필름의 가요성을 향상시키기 위해 가소제를 중합체 필름에 혼합할 수 있다. 적합한 가소제의 예는 시트르산 알킬 에스테르, 글리세롤 에스테르, 예를 들면, 글리세롤 모노올레에이트 및 글리세롤 모노스테아레이트, 프탈산 알킬 에스테르, 세박산 알킬 에스테르, 수크로즈 에스테르, 소르비탄 에스테르, 아세틸화 모노 글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 가소제는 라우르산, 수크로즈, 소르비톨, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 폴록사머, 알킬 아릴 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 론자 인코포레이티드(Lonze Inc.)에서 공급되는 식용 유지의 모노- 및 디-글리세라이드, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜의 카보왁스(Carbowax)R 시리즈[제조원; 유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corporation)] 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)을 약 0 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0 내지 약 3중량%의 양으로 포함한다.
(c) 특정 양태는 검 코어에 도포되는 중합체 피막의 수준이 바람직하게는 피복되지 않은 검 코어의 약 0.5 내지 약 20중량%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 3.5중량%인 것을 포함한다. 이러한 수준의 피막은 양호하고 실용적인 피막을 제공한다. 보다 두꺼운 피막을 검 코어에 도포하는 것은 경제적이지 못하며, 이것은 능동적 방출 특성 또는 기타의 특성에 불리한 영향을 미칠 수 있다. 너무 얇은 피막은 통상적으로 피막으로부터 예상되는 최적의 특성을 제공하지 못한다.
(d) 일반적으로, 유효량의 보조 감미제를 사용하여 특정 조성물에 바람직한 수준의 감미를 제공하며, 이러한 양은 선택되는 감미제에 따라 다양할 수 있다. 이러한 양은, 수크랄로즈를 사용하는 경우, 통상적으로 중합체 필름 피막의 약 0.01 내지 약 30중량%이고, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 20중량%이다. 이러한 양을 사용하여, 사용된 임의의 풍미 오일로부터 달성되는 풍미 수준과는 무관하게, 목적하는 수준의 감미를 달성할 수 있다.
(e) 중합체 피막에 사용되는 중합체는 바람직하게는 수용성이며, 이는 중합체 피막의 약 99중량% 이하, 바람직하게는 약 80중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 50중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 40중량% 이하의 양으로 존재한다.
(f) 단계 7에서, 비이온성 유화제, 예를 들면, 지방산의 모노- 및 디-글리세라이드, 에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르를 가할 수 있다. 구체적인 예는 아트모스(Atmos) 300 및 폴리소르베이트 80이다. 상기 유화제는 중합체 필름 피막의 약 0.5 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량%의 양으로 가할 수 있다.
(g) 사용되는 풍미제의 양은 통상적으로 풍미 유형, 각각의 풍미 및 목적하는 강도와 같은 요인에 영향을 받는 기호도의 문제이다. 따라서, 최종 생성물에서 목적하는 결과를 수득하기 위해 양을 변화시킬 수 있다. 이러한 변화는 과도한 실험을 필요로 하지 않으며 당해 기술분야의 숙련가들의 능력내에 있다. 일반적으로, 내부 중합체 필름에서는 약 0.1 내지 약 60중량%의 양을 사용할 수 있고, 약 2 내지 약 50중량%의 양이 바람직하며, 약 30 내지 약 50중량%의 양이 보다 바람직하다.
(h) 앞서 명시한 바와 같은 추가의 첨가제를 츄잉검에 혼입할 수 있다.
전형적인 내부 중합체 필름 피막은 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 메토셀 K3, 계면활성제인 폴리소르베이트 80, 감미제인 수크랄로즈 및 풍미제를 포함한다. 내부 중합체 필름 피막은 하이드록시프로필 셀룰로즈 클루셀 EF를 추가로 포함할 수 있다. 전형적인 외부 경질 피막은 감미제인 크실리톨, 필름 형성제인 아라비아 검, 착색제인 이산화티탄, 풍미제 및 카누바 왁스를 포함한다.
실시예 3 : 니코틴 이외의 다른 API를 포함하는 츄잉검
니코틴 이외의 API를 포함하는 본 발명에 따르는 츄잉검을 실시예 1 또는 실시예 2에 따라 제조할 수 있다.
실시예 3A : 덱스트로메토르판을 포함하는 츄잉검
덱스트로메토르판 함유 츄잉검, 예를 들면, API 덱스트로메토르판 10mg을 포함하는 검 코어를 갖는 츄잉검은 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈 메토셀 K3, 계면활성제인 폴리소르베이트 80, 감미제인 수크랄로즈, API인 덱스트로메토르판 및 민트향을 포함하는 내부 중합체 필름을 가질 수 있다. 외부 경질 피막은 감미제인 크실리톨, 필름 형성제인 아라비아검, 착색제인 이산화티탄, 민트향 및 카누바 왁스를 포함할 수 있다.
실시예 3B : 구강 관리용 츄잉검
경구 관리용 츄잉검은 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈 메토셀 K3, 계면활성제인 폴리소르베이트 80, 감미제인 수크랄로즈, API인 멘톨, 티몰, 유칼립톨 및 메틸 살리실레이트, 및 페퍼민트 향과 같은 풍미제를 포함하는 내부 중합체 필름을 가질 수 있다. 외부 경질 피막은 감미제인 크실리톨, 필름 형성제인 아라비아검, 착색제인 이산화티탄, 페퍼민트향 및 카누바 왁스를 포함할 수 있다.

Claims (25)

  1. (a) 코어,
    (b) 코어 내의 적어도 하나의 활성 약물학적 성분(API),
    (c) 코어 위에 도포된 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막 및
    (d) 최외각 내부 중합체 필름 피막 위에 도포된 적어도 하나의 외부 경질 피막을 포함하는 츄잉검.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 수용성 천연 또는 합성 중합체 또는 수불용성 중합체를, 임의로 수불용성 미립자, 가소제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 붕해 촉진제와 함께 포함하는 츄잉검.
  3. 제2항에 있어서, 수용성 천연 또는 합성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 풀루란, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카복시비닐 중합체, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 하이드록시프로필화 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 젤라틴, 제인, 글루텐, 소이 단백질 분리물, 유장 단백질 분리물, 카제인 및 이들의 혼합물로 이 루어진 그룹으로부터 선택되는 츄잉검.
  4. 제2항에 있어서, 수불용성 중합체가 수소화 식물유, 수소화 피마자유, 폴리비닐 클로라이드, 쉘락, 폴리우레탄, 셀룰로즈 유도체, 검 로진, 목재 로젠, 왁스, 아크릴레이트 중합체 및 메타크릴레이트 중합체, 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르와의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 츄잉검.
  5. 제2항에 있어서, 가소제가 시트르산 알킬 에스테르, 글리세롤 에스테르, 프탈산 알킬 에스테르, 세박산 알킬 에스테르, 수크로즈 에스테르, 소르비탄 에스테르, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 라우르산, 수크로즈, 소르비톨, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 폴록사머, 알킬 아릴 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 식용 유지의 모노- 및 디-글리세라이드, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000, 카보왁스(Carbowax) 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 츄잉검.
  6. 제5항에 있어서, 가소제가 글리세롤 모노올레에이트 및 글리세롤 모노스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 츄잉검.
  7. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 외부 경질 피막이
    (a) 수용성 감미제,
    (b) 수용성 인공 감미제,
    (c) 디펩타이드계 감미제,
    (d) 천연 수용성 감미제의 유도체,
    (e) 단백질계 감미제 및
    (f) (a) 내지 (e) 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 천연 및 인공 감미제로부터 선택된 적어도 하나의 감미제를 포함하는 츄잉검.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 하나의 외부 경질 피막이 단당류, 이당류, 다당류, 당 알콜, 가용성 사카린 염, 아스파르탐, 네오탐, 수크로즈의 염소화 유도체, 수크랄로즈의 염소화 유도체, 타우마토코쿠스 다니엘리(thaumatococcus danielli) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 천연 및 인공 감미제로부터 선택된 적어도 하나의 감미제를 포함하는 츄잉검.
  9. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, API가 치아 미백제, 치아 미백제용 촉매, 치아 미백제용 안정제, 항치석제, 항미생물제, 항생제, 소염제, 진해제, 상기도 제제(upper respiratory agent), 위장제, 미코나졸 니트레이트와 같은 항진균제, 진통제, 히스타민 길항제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부 터 선택되는 츄잉검.
  10. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a) 과산화칼슘, 과산화나트륨, 과산화카바미드, 과산화우레아, 과탄산나트륨, 차아염소산염, 이산화염소, 아염소산칼슘, 아염소산바륨, 아염소산마그네슘, 아염소산리튬, 아염소산나트륨, 아염소산칼륨, 촉매, 과산화물 활성 안정제, PEG 40, PEG 600, 아연염, 폴리옥시알킬렌 블록 중합체, 글리세롤, 염료, 인산, 인산나트륨, 나트륨 산 피로포스페이트, 염화제1주석, 주석산나트륨, 시트르산, 에티드론산, 카보머, 카복시폴리메틸렌, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치아 미백제,
    (b) 비수화된 형태 및 수화된 형태의 디알칼리 금속 피로포스페이트 염, 테트라알칼리 금속 피로포스페이트 염, 폴리포스페이트, 폴리포스포네이트, 항결석 포스페이트, 나트륨 트리폴리포스페이트, 디포스포네이트, 폴리아크릴레이트, 말레산 무수물의 공중합체, 말레산 무수물 산의 공중합체, 말레산 무수물 메틸 비닐 에테르의 공중합체, 폴리아미노 프로판 설폰산(AMPS), 아연 시트레이트 트리하이드레이트, 트리폴리포스페이트, 헥사메타포스페이트, 디포스포네이트, 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항치석제,
    (c) 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)페놀, 클로르헥시딘, 알렉시딘, 헥세티딘, 산구이나린, 벤즈알코늄 클로라이드, 살리실아미드, 도미펜 브로마이드, 세틸피리듐 클로라이드(CPC), 테트라데실 피리디늄 클로라이드(TPC), N-테트라데실-4- 에틸 피리디늄 클로라이드(TDEPC), 옥테니딘, 델모피놀, 옥타피놀, 니아신 제제, 아연/주석 이온 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항미생물제,
    (d) 아목시실린, 테트라사이클린, 독시실린, 미노사이클린, 메트로니다졸 및 이들의 유사체, 유도체 및 염과 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항생제,
    (e) 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카복실산 유도체, 옥시캄, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 벤옥사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록산, 하이드로코르티손, 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 에토리콕십 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 소염제,
    (f) 덱스트로메토르판인 진해제,
    (g) 페닐에프린, 브롬헥신, 클로르페니라민, 세티리진 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기도 제제,
    (h) 파모티딘, 로페라미드, 시메티콘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 위장제,
    (i) 미코나졸 니트레이트인 항진균제,
    (j) 케토프로펜, 플루리부프로펜 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 진통제,
    (k) 히스타민 길항제 및
    (l) (a) 내지 (k)의 혼합물로 이루어진 그룹 중의 적어도 하나를 포함하는 츄잉검.
  11. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, API가 임의의 형태의 니코틴을 포함하는 츄잉검.
  12. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중 합체 필름 피막과 적어도 하나의 외부 경질 피막이 API를 함유하지 않는 츄잉검.
  13. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 API를 포함하는 츄잉검.
  14. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 외부 경질 피막이 API를 포함하는 츄잉검.
  15. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 하나 이상의 풍미제를 포함하는 츄잉검.
  16. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 유용성(oil-soluble) 풍미제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하 나 이상의 풍미제를 포함하는 츄잉검.
  17. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 외부 경질 피막이 하나 이상의 풍미제를 포함하는 츄잉검.
  18. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 플루오라이드 이온 공급원, 치아 지각과민 둔화 약제, 효소, 산화방지제, pH 조절제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 츄잉검.
  19. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막의 적어도 하나의 성분이 코어에 포함된 적어도 하나의 성분과 약물학적으로 또는 화학적으로 비상용성인 츄잉검.
  20. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 내부 중합체 필름 피막이 신나몬 향의 신남산 알데히드를 포함하고, 코어가 니코틴을 포함하며, 신나몬 향이 코어 중의 니코틴과 비상용성인 츄잉검.
  21. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어가 적어도 하나의 제1 풍미제를 포함하고, 적어도 하나의 내부 중합체 피막이 적어도 하나의 제2 풍 미제를 포함함으로써, 츄잉검의 츄잉시 인지되는 향이 적어도 하나의 제2 풍미제에 의해 제공되는 향인 츄잉검.
  22. 제1항, 제2항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어가 민트인 적어도 하나의 제1 풍미제를 포함하고, 적어도 하나의 내부 중합체 피막이 감귤, 신나몬, 베리 및 혼합 과일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 풍미제를 포함함으로써, 츄잉검의 츄잉시 인지되는 향이 주로 적어도 하나의 제2 풍미제에 의해 제공되는 향인 츄잉검.
  23. (a) 츄잉검 기재, 임의의 형태의 니코틴, 제1 풍미제, 제1 감미제 및 적어도 하나의 pH 조절제를 포함하는 코어,
    (b) 코어 위의, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및/또는 하이드록시 프로필 셀룰로즈, 제2 풍미제, 제2 감미제 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 내부 중합체 피막 및
    (c) 내부 중합체 피막 위의, 제3 풍미제 및 제3 감미제를 포함하는 외부 경질 피막을 포함하는 츄잉검.
  24. 제23항에 있어서, 내부 중합체 피막이 하이드록시프로필 셀룰롤즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리소르베이트 및 수크랄로즈를 포함하는 츄잉검.
  25. (a) 츄잉검 기재를 교반하면서 예열된 혼합기에 충전하는 단계,
    (b) 적어도 하나의 풍미제, 적어도 하나의 감미제, pH 조절제 및 니코틴 수지 복합물을 가하는 단계,
    (c) 성분들이 균일하게 분포되어 검 매쓰(gum mass)가 수득될 때까지 교반하면서 혼합물을 형성시키는 단계,
    (d) 검 매쓰를 압출시키는 단계,
    (e) 압출된 검 매쓰를 컨디셔닝시키는 단계,
    (f) 압출된 검 매쓰를 압연시키는 단계,
    (g) 압연된 검 매쓰를 스코어링(scoring)하여 하나 이상의 시트를 형성하는 단계,
    (h) 각각의 스코어링된 시트를 분할하여 개개의 츄잉검 코어를 형성하는 단계,
    (i) HPMC, 제2 감미제 및 제2 풍미제를 포함하는 중합체 함유 피복 용액을 제조하는 단계,
    (j) 츄잉검 코어를 피복 팬에 충전하는 단계,
    (k) 츄잉검 코어에 (i)의 피복 용액을 분무하여 피복된 검 코어를 형성하는 단계,
    (l) 제3 감미제 및 임의로, 제3 풍미제 및 임의로, 비이온성 유화제를 포함하는 하드 코팅 용액을 제조하는 단계,
    (m) 피복된 검 코어를 피복 팬에 충전하는 단계,
    (n) 피복된 검 코어에 (l)의 하드 코팅 용액을 수회의 사이클로 분무하여 하드 코팅된 검을 형성하는 단계 및
    (o) 임의로, 광택성 표면처리(finish)를 제공하기 위해, 왁스를 하드 코팅된 검에 분무하는 단계를 포함하는, 니코틴 함유 츄잉검의 제조방법.
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