KR20080033236A - 스트론튬 유기염의 제조를 위한 고수율 합성방법 - Google Patents

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Abstract

신규의 스트론튬 유기염 및, 순도와 수율이 높고 처리시간이 짧으며 중성 조건 및 50℃ 이하 같은 낮은 반응온도에서의 합성방법을 제공한다.
유기염

Description

스트론튬 유기염의 제조를 위한 고수율 합성방법 {HIGH YIELD SYNTHESIS METHODS FOR PRODUCING ORGANIC SALTS OF STRONTIUM}
본 발명은 신규의 스트론튬 유기염과 함께, 이 염을 종래의 기술보다 순도와 수율이 높고 짧은 처리시간으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
알칼리토금속 및 알칼리금속은 이들 원소의 높은 반응성 때문에 금속-유기염의 성분으로 산화 상태에서 거의 예외없이 발견된다. 상기 금속-이온의 염은 자연 속에 널리 분포되어 있다. 스트론튬은 이들 원소 중에서 드물게 발견되는 것 중 하나지만, 생체계에서 스트론튬의 유리한 작용 때문에 일부 염들의 중요한 성분이기도 하다. 따라서, 고순도의 스트론튬 유기염의 효율적인 제조방법이 영리적 측면에서 큰 관심을 끌고 있다.
자연에서 발견되지 않는 유기성 상대이온으로 구성된 고순도 스트론튬의 제조는 대체로 각종 수계 공정에 의해 이루어지며, 주기율표 2족으로부터 생성되거나 또는 제조단계 혹은 정제단계 과정에서 수득되는 음이온의 분해로 인해 도입되는 오염물 속에서 원하는 스트론튬 염을 분리하기 위해 재결정화 및 기타의 정제 단계를 필요로 하기 때문에, 반응 산물의 순도 및 균질성을 조절하기가 어려울 수 있다. 이 문제는 얻고자 하는 염의 수율이 낮아지는 결과를 가져오기 쉽다.
상업적 측면에서 적합한 스트론튬 염은 온도 및/또는 pH 불안정성 때문에 까다롭고 시간 소비가 큰 염을 효과적으로 제조할 수 있도록 도와준다.
본 발명은 새로운 스트론튬 유기염 및 까다롭지 않은 조건에서 이들 염을 합성 분리하는 효과적인 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 스트론튬 유기염을 50℃ 이하의 낮은 반응온도에서 고수율 및 고순도로 조제할 수 있으며, 그 결과 온도 감수성 유기 양이온, 즉, 상기의 스트론튬 염을 약제학적 용도로 사용하기에 적합한, 생물학적 활성 유기 분자들로 스트론튬 염을 제조할 수 있게 된다.
더욱이, 상술한 제조방법은 염기나 산에 유연한 스트론튬 염의 제조에 적절한 중성 조건에서 합성을 가능하게 한다. 하기의 실시예는 본 발명에 따른 온도 감수성 스트론튬 염의 합성 방법이 가진 효과를 예시하고, 또한 얻고자 하는 스트론튬 염의 합성을 위한 최적의 반응 조건을 확립하는 가이드라인을 제공한다. 상기 합성방법에 따라 시간, 온도 및 pH값을 화합물 순도의 핵심 요인으로 하는 사실상 신규의 염을 제조할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 다른 방법으로 얻는 것보다 더 큰 수율과 순도를 가진 스트론튬의 카르복실산염을 제조할 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 특히 온도 및/또는 pH 불안정성 음이온의 스트론튬 염 합성에 적합하며, 이는 본 명세서에서 기술하는 방법이 저온 및 짧은 처리시간을 고수하면서도 반응 pH값을 중성이나 약산성 조건으로 억제할 수 있기 때문이다.
본 발명에서 제공되는 신규의 스트론튬 염에 관한 구체적인 예는 1과 1/2의 결정형 물 분자(세스퀴히드레이트)를 함유하는 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 디-L-아스코르베이트 디-히드레이트, 스트론튬 푸마레이트, 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트, 스트론튬 숙시네이트 및 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트와 스트론튬 말레이트 등을 들 수 있다. 이들 염은 본 출원에서 처음으로 개시하며, 과거에 공지된 바 없는 이와 같은 유기산의 스트론튬 염을 높은 순도로 용이하게 제조하는 방법은, 본 발명의 제조방법이 약제학적으로 적합한 온도 및/또는 pH 불안정성 염을 효과적으로 합성할 수 있는 가능성을 입증한다.
스트론튬
스트론튬은 비방사성 안정형 원소로서 자연에서만 발견된다. 스트론튬의 26가지 동위원소가 공지되었으나 안정한 비방사성 스트론튬은 아직 지구상에 존재하지 않는다.
자연에서 스트론튬은 항상 산화 상태에서 디-캐티온(di-cation:2가 양이온)으로 존재하며, 따라서 카보네이트, 설페이트 및 포스페이트 등의 무기 음이온과 착화되어 염 형태로 발견된다. 구조 및 화학적 성질을 해석하는데 적합하여 비교적 제한된 수의 스트론튬 염이 정밀화학 분석 분야에 응용되었다.
유기 스트론튬 염은 공지되었으나, 이들 화합물에 대한 문헌보고는 극히 일부의 물질에 한정된다. 종래의 금속 유기 스트론튬 함유 화합물은 음이온 함유 카르복실산의 스트론튬 염이다. 유기 스트론튬 염의 물리화학적 성질은 이에 상응하는 마그네슘, 칼슘 및 바륨 염과 유사하다고 보고되었다 (Schmidbaur H et al. Chem Ber. (1989)122: 1433-1438). 카르복실산의 스트론튬 염은 이온을 결정 격자 속에 유지하는 강한 정전기력을 가진 결정형 비휘발성 고체이다. 대부분의 결정형 유기 스트론튬 염은 상이한 양의 결정수를 함유하며, 이것이 결정 격자 내에서 스트론튬 이온과 배위결합시키는 역할을 한다. 염을 용융시키는데 필요한 온도는 대부분 높기 때문에, 유기 음이온의 탄소-탄소 결합을 달성하기 전에 파괴되고 분자들은 대부분 300 내지 400℃에서 분해된다.
스트론튬 카르복실산염의 성질
스트론튬 같은 2가 토금속의 카르복실산염, 특히 디카르복실산은 용액 내에서 부분 킬레이트화 효과를 갖기 때문에 일부 특이한 성질을 나타낸다. 이 경우 상기 염은, 2가 금속염이 음이온의 카르복실기에 착체 결합되어 있는 착염으로서 존재한다. 이러한 착화 반응은 알칼리토금속 특히 칼슘과 마그네슘이 활성 생리학적 역할을 하는 생체계에서 중요하다. 대부분의 2가 금속이온은 유리형태 및 무결합 이온 형태보다는 생체계에서 수계 환경에서 착체 결합 형태로 존재하기도 한다. 수계 용액에서 알칼리토금속과의 착염 형성 상수는 히드록시-카르복실산 및 관련 비카르복실산보다 아미노산에서 크기 때문에, 이것이 아미노기가 착염 형성에 영향을 미친다는 사실을 제기한다. 일반적으로, 각종 리간드에 관한 연계 상수 및 수화 엔탈피의 차이는 금속 반경이 증가함에 따라 감소한다. 따라서, 디카르복실산과 스트론튬 간의 착염 안정성은 이에 상당하는 칼슘 착염이나 마그네슘 착염의 안정성보다 낮다. 이는 수계 용액에서 킬레이트 디카르복실산이 이보다 더 큰 스트론튬 및 바륨 이온이 아닌 칼슘 및 마그네슘에 우선적으로 결합하는 경향이 있다.
상업적 분야에서 발견되는 유기 스트론튬 염은 드물고, 따라서 이러한 화합물은 대규모 화학 제조공정에서 실용화되지 않는다 (1000kg 배치 초과 규모). 그러나 최근 테트라-카르복실산의 스트론튬 염인 라넬레이트가 골다공증 같은 대사성 골질환의 치료를 위한 약제학적 용도로 개발되었다.
스트론튬의 카르복실산염의 합성
카르복실산 음이온의 유기-스트론튬 염은 다수의 상이한 경로에 의해 합성될수 있다. 종래의 유기 스트론튬 염의 조제 방법은 수계 용액에서 유기산과 수산화스트론튬 간의 반응을 활용하는 것이다. 한 예로서, 하기의 반응식은 말론산과 수산화 스트론튬 염의 중화 반응을 나타낸다:
반응식 1:
Figure 112008000673604-PCT00001
고체 용해후 신속히 일어나는 반응 후, 물의 증발 및 해당 염의 수용해도 이상으로 염이 후속 농축함으로써 상기 용해된 스트론튬 말로네이트가 현탁하여 침전될 수 있다. 1.6g/l 이상의 농도에서 스트론튬 말로네이트 결정이 천천히 형성되어 용액에서 침전할 것이다.
이 방법에 따르면 원하는 스트론튬 염을 높은 순도로 얻기 위하여 대부분 재결정화가 필요하게 된다. 용액 및 스트론튬 카보네이트 형성물로부터 스트론튬이 완전히 침전하지 못한 탓으로 또한 금속 카보네이트의 용해도가 너무 낮아서 재결정화 반응시 물질의 양이 부족하여 후속 반응에 응용할 수 있는 침전 스트론튬이 생기며 따라서 수율이 감소할 것이다.
본 발명자는 스트론튬 카보네이트 (본 발명의 A 방법 - 반응식 2 참조)에 의해 적절한 산의 중화 반응을 활용하는 보다 적절한 스트론튬의 제조방법을 밝혀내었다. 반응식 2의 반응은 하기에서 원하는 산물의 직접적인 합성 방법을 예시하며, 수율은 용액을 20 내지 50℃로 가열하면 증가할 것이다. 그러나, 이 합성방법은 또한 5℃ 이하의 낮은 온도에서 활용할 수 있으며 특히 온도 감수성 음이온의 스트론튬 염의 제조에 적합하다. 반응식 2에서와 같은 반응은 SrCO3 가 약염기이므로 알칼리성 조건을 피하도록 조정할 수 있으며, 카보네이트는 반응 과정에서 계속 제거된다. 반응식 2는 스트론튬 푸마레이트(2a)와 스트론튬 L-아스코르베이트(2b)의 제조를 예시하고 있으나 이는 반응을 한 예를 나타낸다. 따라서, 합성방법은 알칼리 불안정성 음이온에 적합하다. 저온 및 중성 조건에서 일어나는 반응의 효과 및 수많은 중요한 염류, 예를 들어, 스트론튬 L-아스코르베이트 및 스트론튬 아세틸-살리실레이트 같은 염류의 스트론튬 염 제조에서 특히 중요한 핵심이 되며, 이는 상기 음이온이 승온이나 알칼리성 가수분해에 의해 분해되기 때문이다. 기체 발생 (반응식 2)은 반응의 진행을 가리키며 비등 현상이 멈추면 반응이 종료된 것이다. 지속적인 이산화탄소 기체의 제거로 반응을 완성하며, 얻고자 하는 스트론튬 염의 고수율을 확보한다.
반응식 2:
Figure 112008000673604-PCT00002
상기 반응식 2에 열거된 반응 도식에 따르면, 온도감지성 음이온의 스트론튬 염을 고수율 및 고순도로 또한 음이온 손실 없이 제조할 수 있다.
본 발명자는 스트론튬의 양전하와 음이온의 음전하 간의 비율이, 특히 음전하가 본 발명에 따른 결정화 반응에 적용된 조건에서 음이온 상에 실제 수량의 탈양성화(de-protonation)된 산그룹을 뜻할 경우, 가능한 1:1 에 근접해야 한다는 사실을 밝혀내었다. 예를 들어, 유기산이 모노-양성자화 되어 있을 경우 (예, 이부프로페네이트나 아스코르베이트 등), 1:1 전하 비율을 얻기 위해 각 스트론튬 분자에 2개의 유기산 분자가 필요하다. 그러나, 유기산이 디-양성자화 된 경우 (예, 말로네이트 및 살리실레이트 등), 스트론튬 및 유기산 전하 사이에 1:1 비율을 구현하기 위해 스트론튬 분자에 1개의 유기산 분자가 있으면 된다.
더 구체적으로, 본 발명에 따른 A 방법은 적절한 유기산(음이온)과 스트론튬 카보네이트를 수성 매질 안에서 50℃ 이하의 온도, 예를 들어, 약 40℃ 이하, 약 30℃ 이하, 약 25℃ 이하, 약 20℃ 이하 또는 약 15℃ 이하에서 최고 약 300분, 예를 들어, 최고 약 240분, 약 180분 또는 약 120분의 시간 동안 반응시키는 단계를 포함한다.
이 반응은 수성 용액에 용해된 유리산 형태의 유기산과 강한 교반 및/또는 혼합하에 고체 형태로 천천히 첨가되는 스트론튬 카보네이트 사이에서 이루어진다.
pH 상승을 피하고 pH 불안정 음이온의 스트론튬 염을 제조하기 위하여, 반응기를 지속적으로 관찰하면서 반응을 수행하여 반응기 내의 pH 값을 약 pH 9.5 이하, 예를 들어, 약 pH 9 이하, 약 pH 8.5 이하, 약 pH 8 이하, 약 pH 7.5 이하, 약 pH 7 이하, 약 pH 6.5 이하 또는 약 pH 6 이하로 유지한다.
또한, 본 발명의 방법에서 상술한 pH 값을 유지함으로써, 원하는 스트론튬 유기염의 형성에 유리하게, 반응식 2의 평형 조건을 개선할 수 있다. 반응식 2에 기술된 반응 과정은 여러가지 변수 중 특히 이산화탄소 기체인 탄산염의 지속 제거를 통해 진행된다. 수산화물 이온이 존재할 경우 이산화탄소 형성이 감소하므로 바람직하지 않다.
상기 A 방법에 따라 조제된 스트론튬 염 중 구체적인 예를 들면: 1과 1/2의 물분자(세스퀴히드레이트)를 함유하는 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트, 스트론튬 디-L-아스코르베이트 디-히드레이트, 스트론튬 푸마레이트, 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트 및 스트론튬 숙시네이트 등을 포함한다. 스트론튬 이부프로페네이트 디-히드레이트와 스트론튬 디-이부프로테네이트는 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트가 가장 정확한 용어이나 상호교환적으로 사용되고 있다.
본 발명에 따른 온도/pH-감수성 음이온의 다른 스트론튬 염은 본 명세서에 개시된 B 방법에 따라 제조한다. 이 접근법에서는 적절한 카르복실산 음이온의 나트륨 혹은 칼륨 염이 염화스트론튬과 반응한다. 유기 스트론튬 염은 고가용성 염화물 염보다 용해도가 낮기 때문에 유기 스트론튬 염은 상기 조건하에 침전하여 용액 속에 NaCl 및 과량의 SrCl2를 침전시킨다. 하기의 반응식 3은, SrCl2와 말론산 나트륨 간의 반응을 실시예로 삼아 상기 반응 도식을 예시하고 있으며, 이 때의 반응 산물은 등몰량으로 첨가된다.
반응식 3:
Figure 112008000673604-PCT00003
상기 방법은 적절한 유기산과 염화 스트론튬을 수성 매질 안에서 50℃ 이하의 온도, 예를 들어, 약 40℃ 이하, 약 30℃ 이하, 약 25℃ 이하, 약 20℃ 이하 또는 15℃ 이하에서 반응시키는 단계를 포함한다. 본 발명에서 B 방법은 신규의 스트론튬 디-이부프로페네이트 및 스트론튬 말레이트의 제조에 이용된다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 원하는 스트론튬 염을 (종래의 공지 방법과 비교하여)더 큰 수율로 제조할 수 있고, 동시에 카보네이트 형성을 극저한계 수준으로 유지할 수 있는 온도 및/또는 pH 감수성 음이온의 스트론튬 염 제조방법을 제공한다. 따라서, 상기 A 또는 B 방법으로 제조한 스트론튬 염의 수율은 약 70% 이상, 예를 들어, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상 또는 약 95% 이상이다. 또한, 카보네이트 침전량은 2가 금속염의 약 1% 이하, 약 예를 들어, 약 0.5% 이하나 약 0.2% 이하이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 음이온은 승온시, 예를 들어, 50℃ 이상의 온도 및/또는 알칼리성 pH, 예를 들어, pH 9.0 이상의 조건하에 불안정한 상태이다. 본 명세서에서 음이온은 수용액 내의 음전하 상태에 존재하는 분자이며 불안정성이란 상기 음이온의 정량화 가능한 양, 예를 들어, 0.1% 이상, 0.2% 이상 또는 0.5% 이상을 재배열 및/또는 분해하거나 또는, 탈카르복실화, 탈수화, 산화, 환원, 가수분해, 라세미화 및/또는 이성체 반응과 같은 그 밖에 개질 반응의 대상이 되는 것을 말한다. 이러한 조건에서 불안정한 음이온의 예를 들면, 소형 디카르복실산 (예, 말로네이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 옥살레이트), β-케토 카르복실산 (예, 아세토아세테이트, α-케토부티레이트, α-케토카프로이로레이트), α-히드록시 카르복실산 (예, 일부 α-아미노산 (류신, 글루타메이트) 및 카르복실기가 방향족 고리에 직접 부착된 일부의 방향족 카르복실산, 이부프로페네이트 및 라넬레이트 같은 일부의 복합 헤테로사이클릭 카르복실산 등을 포함한다. 여기서 저온 및 스트론튬 카보네이트를 활용하는 상기 기술된 방법은 탈카르복실화 감수성 유기 음이온의 스트론튬 염을 제조하기 위한 아주 유용한 방법을 제공한다.
음이온 불안정성의 구체적인 예로서, 본 발명자는 예를 들어, 아스코르빈산 및 아세틸살리실산의 스트론튬 염은 가열하에 분해되어 각각 스트론튬 옥살레이트 및 스트론튬 살리실레이트를 형성하는 사실을 발견하였다. 이들 반응은 40 내지 50℃ 이상에서 일어난다. 스트론튬 L-아스코르베이트의 합성시, 음이온 분해는 황색의 반응 혼합물이 형성됨으로써 쉽게 확인되며, 이는 L-아스코르빈산의 분해 산물이 형성되었음을 가리킨다. 본 발명에 따른 새로운 방법은 이러한 온도 감수성 스트론튬 염을 제조하기에 효과적인 방법을 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 A 방법 및 B 방법은 특히 불안정하거나 온도-감수성 유기산의 스트론튬 염의 합성에 적합하다. 그러나 원칙적으로, 산(음이온)은 유기산이다. 특정 구현예에서, 유기산은 모노, 디, 트리 또는 테트라 카르복실산이다. 본 발명에 따른 방법에서 사용하기에 적절한 유기산의 예로는, 푸마르산, 말레산, 말론산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 아스코르빈산, 살리실산, 아세틸-살리실산, 프탈산, 클루콘산, L- 및 D-글루탐산, 피루빈산, L- 및 D-아스파트산, 라넬산, 2,3,5,6-테트라브로모벤조산, 2,3,5,6-테트라클로로벤조산, 2,3,6-트리브로모벤조산, 2,3,6-트리클로로벤조산, 2,4-디클로로벤조산, 2,4-디히드록시벤조산, 2,6-디니트로벤조산, 3,4-디메톡시벤조산, 아비에트산, 아세토아세트산, 아세톤디카르복실산, 아코틴산, 아딥산, 알파-케토글루타르산, 안트라닐산, 벤질산, 아라키드산, 아젤란산, 비헨산, 벤젠술폰산, 베타-히드록시부틸산, 시나몬산, 시트라콘산, 크로톤산, 시클로펜탄-1,2-디카르복실산, 시클로펜탄카르복실산, 시스타티오닌, 데칸산, 에르크산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 펄빅산, 푸마르산, 몰식자산, 글루코론산, 글루타콘산, 글루타르산, 굴론산, 헵탄산, 헥산산, 훔산, 히드록시스테아린산, 이소프탈산, 이타콘산, 란티오닌, 라우린산 (도데칸산), 레불린산, 리올렌산 (시스, 시스-9, 12-옥타데카디엔산), 말산, m-클로로벤조산, 멜리실산, 메사콘산, 모노클로로아세트산, 미리스틱산 (테트라데칸산), 노난산, 노르발린, 옥탄산, 올레산 (시스-9-옥타데센산), 오르니틴, 옥살로아세트산, 팔미트산 (헥사데칸산), p-아미노벤조산, p-클로로벤조산, 페트로셀산, 페닐아세트산, p-히드록시벤조산, 피멜산, 프로피올산, 프로피온산, p-tert-부틸벤조산, 피루브산, 사르코신, 세바신산, 세린, 소르빈산, 스테아린산 (옥타데칸산), 수베린산, 숙신산, 테레프탈산, 테트롤산, 트레오닌, L-트레오네이트, 티로닌, 트리카르발릭산, 트리클로로아세트산, 트리멜리트산, 트리메스산, 티로신, 울믹산 및 이부프로펜산 등을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 유기산은 자연 또는 합성 아미노산 등의 아미노카르복실산이다.
스트론튬 염의 특히 적절한 그룹은 스트론튬 및 약제학적 활성 성분 같은 뚜렷한 약리작용을 갖는 음이온으로 구성되며, 상기 활성 성분은, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 시클로-옥시게나제-2-(COX-2) 저해제, COX-3 저해제, 유발성 산화질소 합성효소(iNOS) 저해제, PAR2 수용체 길항제, 신경이완제, 아편, 시클로옥시게나제(COX)-저해성 산화질소 공여제(CINOD), 질환 변형 항-류마티스 약물(DMARD), 비스포스포네이트, N-아세틸콜린 수용체 작용제, 글리신 길항제, 바닐로이드 수용체 길항제, 스타틴, 베타-차단제, 뉴로키닌 길항제, N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 칼시토닌 유전자-관련 페티드 길항제, 6-(5-카르복시 메틸-헥실옥시)-2,2-디메틸-헥산산 및 그의 활성 대사물질을 포함한 유사체 등을 포함한다.
특정의 구현예에서 본 발명에 따른 스트론튬 염은: 피록시캄, 테녹시캄 및 멜록시캄 같은 에놀산; 디클로페낙, 톨마틴, 케토롤락, 미소프로스톨 및 조마피락 같은 헤테로아릴 아세트산; 인도메타신, 메페나믹산, 술린닥 및 에토돌락 같은 인덴 아세트산과 인돌; 페나세틴 및 아세타미노펜 같은 파라-아미노 페놀 유도체; 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진, 카르프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜을 포함한 프로피온산; 니메술리드 같은 술폰아닐리드; 메페남산, 메클로페나메이트 및 플루페남산을 포함한 페나메이트; 나부메톰 같은 알카논; 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린 및 케부존을 포함한 피라졸론; 아세틸 살리실레이트 (아스피린), 살리실레이트, 살르살레이트, 디푸니살, 올살라진, 펜도살, 술파살라진 (1,1-디메틸헵틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-I-히드록시-6,6디메틸-6H-디벤조 [b,d]피란 카르복실산 (CT-3)을 포함한 살리실레이트; 티오살리실레이트와 파라세타몰; 또는 이들의 약제학적 수용가능한 염 등과 같이 NSAID로 분류되는 음이온을 이용하여 제조한다.
본 발명의 또다른 구현예에서 상기 음이온은 이반드로네이트, 졸레드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 미노드로네이트, 인카드로네이트, 올파드로네이트 및 파미드로네이트 등과 같은 비스포스포네이트이다.
또다른 구현에에서, 상기 음이온은 독시사이클린, 콘드로이틴 술페이트, 메토트렉사이트, 레플로우노미드 (ARAVA
Figure 112008000673604-PCT00004
, 아벤티스), 디메틸니트로사민, 아자트리오핀, 히드록시클로로퀸, 시클로스포린, 미노시클린, 살라조피린, 페니실라민, 아우로티오말레이트 (황금염), 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 약리학적 활성 대사물질로 이루어져 있는 군으로부터 선택된 DMARD 이다. 본 발명의 구현예에서, 상기 음이온은: 아미노-구아니딘, NG-니트로-L-아르기닌, NG-모노메틸-L-아르기닌, N6-(1-이미노에틸)-L-리신, NG-니트론-L-아르기닌, S-메틸-L-티오시트룰린, NG-모노메틸-L-아르기닌 아세테이트; 또는, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-이소프로필이소티오우레아 및 S-(2-아미노에틸)-이소티오우레아 같은 이소티오우레아; NG-모노메틸-L-아르기닌 아세테이트; 2-이미노피페리딘; 2,4-디아미노-6-히드록시-피리미딘; 5-클로로-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (FR038251), 1,3(2H,4H)-이소퀴놀린-디온 (FR038470) 및 5-클로로-2,4(1H,3H)-퀴나졸론디온 (FR191863)로 이루어진 군에서 선택된 유발성 NOS (iNOS) 억제제이다.
이들 화합물중 다수는 승온 및/또는 pH 에서 불안정하며, 따라서 본 발명에 개시된 합성방법은 고수율 및 고순도로 대량 제조하기에 용이한 방법을 제공한다.
산 또는 아미노기를 가진 약제학적 활성 화합물의 구체적인 예로서 본 발명에 따른 방법에서 사용하기 적합한 것은: 아세틸 살리실산 같은 살리실레이트; 피록시캄; 테녹시캄; 아스코르빈산; 나이스타틴; 메살라진; 술파살라진; 올살라진; 글루탐산; 레파글리니드; 메토트렉사이트; 레플로우노마이드; 디메틸니트로사민; 아자트리오핀; 히드록시클로로퀸; 시클로스포린; 미노사이클린; 살라조피리딘; 페니실라민; 디클로페낙; 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜 등의 프로피온산; 페닐부타존 같은 피라졸론; 메페나민산 같은 페나메이트; 인도메타신; 술린닥; 멜록시캄; 아파존; 페닐부타존을 포함한 피라졸론; 졸레드론산, 미노드론산, 인카드론산, 이반드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 올파드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트 및 파미드로네이트 같은 비스포스포네이트; 셀레콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 데라콕시브 등의 COX-2 선택성 시클로-옥시게나제 억제제; 판토텐산; 에포프로스테놀; 일로프로스트; 티로피반; 트라넥삼산; 개미산; 푸로세미드; 부메타니드; 칸레노산; 카포프릴; 라사길린; 에날라프릴; 리시노프릴; 라미프릴; 포시노프릴; 트란돌라프릴; 발사르탄; 텔미사르탄; 프라바스타틴; 플루보스타틴; 아토르바스타틴; 세리바스타틴; 술파디아진; 트레티오닌; 아다팔렌; 아젤란산; 디노프로스톤; 레보타이록신; 리타이로닌; 독시사이클린; 라이메사이클린; 옥시테트라사이클린; 테트라사이클린; 암피실린; 아목시실린; 클라불란산; 탁소박탐; 날리딕신산, 푸스딘산 및 리코펠론 [2,2-디메틸-6-(4-클로로페닐)-7-페닐-2,3, 디히드로-1H-피롤리딘-5-일]-아세트산; 프로프라놀론(인데랄), 아테놀롤(테노르민), 핀돌롤(비스켄), 아세부톨롤(섹트랄), 벡스탁솔롤(켈론), 비소프롤롤(제베타), 카르테올롤(카르트롤), 카르베딜롤(코레그), 에스몰롤(브레비블록), 라베톨롤(노르모다인), 메토프롤롤(로프레서), 나돌롤(코르가드), 펜부톨롤(레바톨), 핀돌롤(비스켄) 및 프로프라놀롤(인데랄) 등의 베타 차단제; 및 심바스타틴, 메바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세르바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴 같은 스타틴; 및 이들 화합물의 약제학적 활성 유도체가 포함된다.
상기의 반응 도식 (반응식 2 및 3)은 유리산 형태 또는 염 형태로 이용되는 바람직한 유기 음이온과 통상 시행되는 무기 스트론튬 염의 반응을 수반하는 유기 스트론튬 염의 제조를 위한 최종 반응을 도시한다. 따라서, 이 반응을 실행하기 위하여 유기산은 상용화가 필요하다. 착염 및/또는 특정 음이온의 경우, 이들은 상기의 반응 도식에 의해 스트론튬 염의 형성 및 스트론튬 염의 조제에 앞서서 합성해야 하며, 그 뒤 마지막 합성 단계에서 상기 스트론튬 염을 제조한다. 본 발명에서 개시한 방법과 그 절차는 원하는 반응 산물의 수율이나 순도를 개선하는데 크게 유용한 경우가 있다.
카르복실산의 알칼리토금속염은 수성 용액에 일부 용해되지만 특별한 염은, 유기 음이온의 정전기 성질과 함께 크기와 소수성의 차이에 따라 크게 변한다. 가장 단순한 유기 카르복실산 중 하나인 아세테이트의 경우 스트론튬의 정형화된 결정성 염을 형성하며, 이는 물에 대한 용해도가 크다 (실온에서의 용해도 369g/l). 더 큰 유기 음이온은 염의 수화 엔탈피와 격자 엔탈피에 따라 대체로 훨씬 낮은 용해도를 갖는다. 그러나, 다양한 스트론튬 염이 반드시 동일한 종류의 결정 구조를 형성하는 것은 아니며, 이들의 결정 격자 에너지는 공지되어 있지 않으므로 염의 용해도를 이론적으로 계산할 수 없으며, 대신 실험을 통해 측정해야 한다. 또한, 어떤 염은 결합된 결정수의 양 등의 중요한 특성의 변화를 가져오는 상이한 결정 구조를 나타내기도 하며, 따라서 상이한 결정 형태는 상이한 격자와 수화 엔탈피 및 용해도를 갖게 된다. 일반적으로, 결정 구조에 도입된 물 분자를 가진 결정 형태는, 결정-물 분자가 적거나 없는 동일한 금속 유기 화합물의 결정 형태와 비교하여, 더 높은 수용해도를 갖게 된다.
본 발명의 구현은, 상술한 바와 같이, 1과 1/2의 물 분자(세스퀴히드레이트, 도 3 참조)에 결합된 결정 유닛셀을 가진 스트론튬 말로네이트의 새로운 결정 형태에 대해 본 명세서에서 최초로 언급하고 있다. 상기한 스트론튬 말로네이트의 결정 형태는 과거 발표된 스트론튬 말로네이트 무수물보다 더 높은 수용해도 (2g/l 이상)를 갖는다 (Briggman B & Oskarsson A 1977, Acta Cryst. B33; 1900-1906). 높은 용해도는 경구를 통해 소화된 염의 신속한 용해 및 분해를 결과로서 가져오므로 약제학적 제형의 장점이 된다. 이 신규의 스트론튬 말로네이트 염은 본 발명에 따른 A 방법으로 제조하는데, 40℃ 이하로 유지된 온도에서 스트론튬 카보네이트와 말론산 현탁액의 반응을 통해 제조된다. 1과 1/2의 물 분자(세스퀴 히드레이트, 도 3 참조)에 결합된 결정유닛을 가진 순수한 스트론튬 말로네이트의 고수율은 120분의 반응시간 후에 단일 여과 단계를 통해 수득할 수 있다.
일반적으로, 상기한 저온 합성법은 용해 및 용해도의 개선으로 인해 특히 약제학적 용도로 유리한 장점을 갖는 하나 이상의 수화형태의 스트론튬 염을 제조하기에 적합하다.
따라서, 본 발명의 특정한 구현예에 따르면 상기의 스트론튬 염은 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트, 스트론튬 디-L-아스코르베이트 디-히드레이트, 스트론튬 푸마레이트, 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트, 스트론튬 숙시네이트, 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트 및 스트론튬 말레이트를 약제에 사용할 수 있다.
그러나, 이 방법은 광범위한 종류의 스트론튬 염에 응용할 수 있고 제조된 스트론튬 염은 다양한 분야에 응용된다. 바람직한 스트론튬 염을 이용하기에 특별히 적합한 분야는, 식품, 약제적 용도의 성분들, 크림, 로션 및 치약 등의 개인용품, 비타민 및 기타 영양 보조제품 등을 포함하는 인간을 대상으로 하는 생활용품이다. 이 경우 고순도 및 균질성의 우수한 제품이 매우 중요시되며, 그 제조 절차는 다른 통상의 방법과 비교하여 훨씬 우수한 장점을 갖는다.
스트론튬 염은 특히 치료 측면에 있어서 중요시되며, 이것은 스트론튬이 다른 이로운 생리적 효과 이외에도 골격계에 바람직한 영향을 미치기 때문이다. 스트론튬은 정상적 생리기능은 물론 척추동물의 골격계에 작용할 수 있고, 스트론튬을 흡수한 동물이 골 속에 더 많은 무기질을 축적한다는 사실이 입증되었다. 또한 다수의 스트론튬 염에 대한 임상 연구 결과, 고 투약량일 때 (예, 300mg/일 이상) 골 미네랄 밀도(BMD) 및 이에 따른 골격 강도에서 상승하는 것으로 나타났다. 스트론튬 고흡수 효과를 무기질 침착(mineralization)시 일부 변화와 관련된 다수의 동물 연구에서 얻었다. 동물을 더 긴 시간 동안 스트론튬 처리할 때, 일부 골격 부위에서 히드록시아파타이트 결정은 더 작은 크기를 가지며 골내 총 무기질 함량이 다소 감소했다. 그러나, 이러한 변화는 유기 골기질의 함량이 상당히 높은 것을 특징으로 하는 새로운 골기질의 형성이 증가하였음을 가리키는 것이다. 이들에 대한 현미경 관찰 결과를 골 교체에 대한 스트론튬 처리시 가능한 신진대사 효과를 나타내는 지표로 취할 수 있다.
스트론튬 처리가 골격에 미치는 효능에 대한 중요한 증거는 스트론튬 라넬레이트에 대한 임상연구에서 얻을 수 있는데, 최근에 7000명 이상을 대상으로 한 2가지의 대형 골절방지 단계형(III) 연구를 통해 그 결과를 얻었다. 스트론튬 처리군에 속하는 139명의 척추골절 환자 대 222명의 위약군 (RR = 0.59, 95% Cl = 0.48-0.73, P < 0.001)이 대상이 된다. 골 형성 마커 BSAP 가 증가한 반면, I형 콜라겐의 혈청 가교 결합된 C-말단 텔로펩티드 (CTX, 골재흡수의 특이 마커)는 감수했으며 이 사실은, 골 형성 및 재흡수 과정의 분리시 스트론튬 라넬레이트가 이를 방해할 가능성이 있음을 입증한다 (P.J Meunier et al., N Engl J Med, 2004;350: 459-468).
따라서, 본 발명은 상술한 방법에 따라 합성된 스트론튬 염, 특히: 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트, 스트론튬 디-L-아스코르베이트 디-히드레이트, 스트론튬 푸마레이트, 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트, 스트론튬 숙시네이트 및 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트 및 스트론튬 말레이트 등을 포유동물, 예를 들어, 성인 남녀, 청소년이나 어린이에게 있어서 연골조직이나 골질환 혹은 연골조직이나 골 대사의 장애를 가져올 상태 등을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것으로서, 상기와 같은 질환이나 상태는 예를 들어: 골다공증, 골관절염, 골대리석증, 골감소증 및 파젯(Paget)병(변형성 골염), 악성종양으로 인한 고칼슘혈증, 치주질환, 부갑상선 기능항진증, 류마티스 관절염 환자의 관절 주위 골미란, 골이영양증, 골화성 근염, 베츠테레베(Bechterew)병, 악성 고칼슘혈증, 골 전이에 의한 골용해성 병변, 골 전이에 의한 골 통증, 성 스테로이드 호르몬 결핍에 따른 골 손실, 스테로이드 호르몬 처리로 인한 골 이상증, 암 치료에 의한 골 이상증, 골 연화증, 베쳇병, 과골화증, 전이성 골질환, 부동화 유래의 골감소증이나 골다공증, 또는 글루코코르티코이드-유래의 골감소증이나 골다공증, 골감소증 가성신경교종 증후군, 청소년 특발성 골감소증 등을 포함하며, 또한 외상이나 비외상성 골절후 골절 치료의 개선을 위해서도 이용한다.
도 1은 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트의 새로운 결정 형태의 비대 칭 유닛을 나타내는 그래프이다. 75% 확률의 타원 및 원자번호 할당을 표시하고 있으며 H 원자는 소정 크기의 원으로 표시된다. 별표(*)로 표시한 원자는 대칭 위치에 있는 것이다 (실시예 2 참조).
도 2 는 a-축 하부에서 관측된 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트의 결정 패킹을 나타내는 그래프이다. Sr 8-배위는 다각형으로 표시되며 구조를 명확히 나타내기 위해 수소 위치는 생략한다.
도 3은 스트론튬 말로네이트 1과 1/2 히드레이트의 새로운 결정 형태의 비대칭형 유닛을 나타내는 그래프이다. 75% 확률의 타원 및 원자번호 할당을 표시하고 있으며 H 원자는 소정 크기의 원으로 표시된다. O5 는 구조의 유닛셀 두개가 공유하는 물 분자의 산소 원자를 가리킨다. 별표(*)로 표시한 원자는 대칭 위치에 있는 것이다 (실시예 3 참조).
도 4 는 b-축 하부에서 관측된 스트론튬 말로네이트 1과 1/2 히드레이트의 결정 패킹을 나타내는 그래프이다. Sr 9-배위는 다각형으로 표시되며 구조를 명확히 나타내기 위해 수소 위치는 생략한다.
도 5 는 스트론튬 디-L-아스코르베이트 디-히드레이트의 새로운 결정 형태의 비대칭형 유닛을 나타내는 그래프이다. 75% 확률의 타원 및 원자번호 할당을 표시하고 있으며 H 원자는 소정 크기의 원으로 표시된다. 별표(*)로 표시한 원자는 대칭 위치에 있는 것이다 (실시예 4 참조).
도 6은 a-축 하부에서 관측된 스트론튬 디-L- 아스코르베이트 디-히드레이트의 결정 패킹을 나타내는 그래프이다. Sr 8-배위는 다각형으로 표시된다. C 원자는 O 원자보다 다소 크며 가볍다. 구조를 명확히 나타내기 위해 수소 위치는 생략한다.
도 7은 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트의 새로운 결정 형태의 대칭형 유닛셀을 나타내는 그래프이다. 75% 확률의 타원 및 원자번호 할당을 표시하고 있으며 구조를 명확히 나타내기 위해 수소의 위치는 생략한다. 별표(*)로 표시한 원자는 대칭 위치에 있는 것이다 (실시예 5 참조).
도 8은 a-축 하부에서 관측된 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트의 결정 패킹을 나타내는 그래프이다. Sr 8-배위는 다각형으로 표시된다. 구조를 명확히 나타내기 위해 수소 위치는 생략한다.
다음은 본 발명에 따른 각각의 염들의 조제 방법을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것이다. 스트론튬 염에 관하여 상세 기술한 위의 내용은 필요시 각각의 스트론튬 염에 준용하며, 마찬가지로 각각의 스트론튬 염에 관한 하기의 상세한 설명 역시 필요시 전반의 스트론튬 염에 준용할 수 있다. 본 발명은 적절한 염에 관한 상술한 특정의 실시예에 한정되지 않으며 이는 본 발명의 방법의 적용 가능성에 대한 한가지 예시에 불과하다. 따라서, 앞서 열거된 분자들을 함유한 다른 2가 스트론튬 이온염들도 본 명세서에 개시된 제조방법에 따라 조제할 수 있다.
실시예 1
실온 조건하에 스트론튬 카보네이르를 이용한 카르복실산 중화에 의한 일반적인 결정성 염 조제방법
알칼리토금속의 금속 유기염을 합성하기 위한 공지의 방법은 개선이 필요하다는 것을 하기의 비교예 8 및 9에서 명확히 알 수 있다. 본 실시예는 온도감수성 유기 음이온을 이용하여 순수한 결정 형태의 금속-유기 화합물을 용이하게 합성할 수 있는 새로운 합성방법에 대해 기술한다.
일반적으로 합성 방법은 하기와 같이 실험실 규모로 실시할 수 있다:
소량의 유기산(0.75 내지 3g, 하기의 표 1 참조)을 30℃까지 가열하여 물에 용해시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 자기 교반봉으로 강하게 교반하면서 스트론튬 카보네이트 분말 (Sigma Aldrich, SrCO3, MW 147.6, CAS no. 1633-05-02, 약 10g/L)을 천천히 용액에 살포했다. 다량의 이산화탄소가 스트론튬 카보네이트를 첨가하는 초기 단계에서 분해되었고 반응 마지막 단계에서 미량의 기체 방출이 확인되었다. 등몰량의 카르복실산과 스트론튬 카보네이트를 첨가한 후 대부분의 염이 고수율로 침전했고 침전물은 실온에서 여과하여(Frisenette 643-111) 회수했다. 소량 부피의 여액을 비이커에 옮겨 1 내지 4시간 내에 염을 더 큰 결정으로 결정화했다. 등몰농도는, 스트론튬에 대해 모노-양성자산이 약 2:1 및 디-양성자산이 약 1:1의 상대비가 됨으로써, 음이온의 음전하 및 스트론튬의 양전하의 양이 약 1:1 의 상대비가 됨을 뜻한다.
침전된 형상물의 재결정화는, 과거의 예상과 달리, 침전된 염의 순도와 수율 모두를 현저히 감소시키는 결과를 가져왔다. 스트론튬 염의 작용 기원은, 결합된 결정수의 양적 변화 또는 균일성뿐 아니라 포화 용액의 냉각하에 스트론튬 이온과 이산화탄소의 반응에 의한 스트론튬 카보네이트의 침전과도 관련이 있다. 또한, 본 출원에서 기술한 신규의 방법은 공지 방법과 달리, 후속의 재결정화 단계 없이 순수한 염을 제조할 수 있다는 점에서 그 중요성이 입증된다.
하기의 표 1은 열 불안정성 스트론튬 염 및/또는 pH 감수성 카르복실산 음이온 제조를 위한 본 발명의 방법으로 얻은 반응 산물 및 결과로 나온 염에 대한 개요를 보여준다.
표 1
스트론튬염 (유리산의) MW (g/mol)산 CAS SrCO3 (사용량g) 유리산 (사용량 g) 수득량 (g) 분말 X-선 결정 구조
푸마르산 116.08 110-17-8 29.53(0.20몰) 23.22(0.20몰) 37.00 있음 있음
살리실산 138.12 69-72-7 50.00(0.34몰) 47.00 (0.34몰) 80.00 있음 있음
숙신산 118.09 110-15-6 29.53 (0.20몰) 23.60 (0.20몰) 35.63 있음 없음
말론산 104.06 141-82-2 14.80(0.1몰) 10.40(0.1몰) 17.28 있음 있음
표 1. 스트론튬 카보네이트와 물에 용해된 음이온의 반응에 의한 스트론튬 염의 합성 결과와 그 조건. 결정 구조와 회절분석도를 실시예 7에 개시한 바와 같이 수득했다. 이 구조를 단결정 x-선 결정구조도에서 해석하고 그 결과를 캠브리지 결정구조 데이터베이스의 데이터와 비교하여 신규의 화합물을 명확히 확인하였다.
실시예 2
스트론튬 2- 옥시도 - 벤조에이트 모노히드레이트 (스트론튬 살리실레이트 )의 합성
스트론튬 2-옥시도-벤조에이트 히드레이트를 실시예 1에 개시된 방법에 따라 합성했다. 요약하면, 스트론튬 카보네이트를 40℃에서 살리실산 포화 용액에 등몰량으로 가했다. 47g의 살리실산 (Sigma S5922, MW 138.12)을 250ml의 탈기 증류수에 용해하여 제조했다. 고체 살리실레이트를 완전히 용해한 후, 50g의 스트론튬 카보네이트 (Sigma Aldrich, SrCO3, MW 147.6, CAS no. 1633-05-02)를 일정한 혼합하에 약 30분에 걸쳐 가했다. 20℃에서 침전시켜 스트론튬 2-옥시도-벤조에이트 히드레이트를 고순도 및 이론량의 95% 이상의 수율로 수득했다.
이 새로운 스트론튬 염은 살리실레이트의 카르복실기만 탈양성자화 되기 때문에, 스트론튬 원자에 2개의 살리실레이트 원자를 가진 공지의 스트론튬 디-살리실레이트 디히드레이트 (Debuyst et al. 1979, J. Chim. Phys. Chim. Biol. 76, 1117)와 실질적으로 상이하다. 이는 스트론튬 원자의 단위 중량의 몰비가 크게 낮으므로 약제학적으로 응용하기에 적합치 않다. 또한, Debuyst 등이 보고한 수율과 순도는 본 발명의 방법으로 얻는 것보다 훨씬 낮다.
본 발명의 실시예에서 개시한 합성 방법은 스트론튬 살리실레이트 모노히드레이트의 순수하고 균질한 단결정을 제조하는데 이용했다. 결정 구조를 실시예 7에 개시된 X-선 결정구조법으로 측정했다.
스트론튬 2-옥시도-벤조에이트 히드레이트 (스트론튬 살리실레이트)에 관한 결정 데이터는 다음과 같다:
SrC7H4O3.H2O Mo Kα 조사
Mr = 241.74 λ = 0.71073Å
모노클리닉 P21 In 4077 투영에 따른 셀 파라미터
a = 5.0993 (4)Å θ= 3.23 - 30.40°
b = 22.808 (2)Å μ= 7.022mm-1
c = 6.9811 (6)Å Τ= 120(2)K
β= 109.755 (2)Å 불규칙
V = 764.15(11)Å3 무색
Z = 4 0.14 x 0.10 x 0.02mm
Dx = 2.101 Mgm-3
Dm 측정 불가
데이터 수집
브루커 SMART APEX 회절분석기 10002 측정 투영
2251 독립 투영
오메가 스캔, 프레임 데이터 통합 1917 투영 (2σ(I) 이상)
흡수 보정: Rint = 0.0398
멀티스캔 쉘드릭 GM (2002) θmax= 30.85°
SADABS, 버전 2.03, h = -7 → 7
유니버시티 오브 괴팅겐, 독일 k = -32 → 32
문헌 참조 I = -9 → 10
Tmin = 0.4398, Tmax = 0.8723 매회 투영 주파수 0 = 0분 강도
붕괴: 없음
스트론튬 2-옥시도-벤조에이트 히드레이트의 정제
F2 상의 정제 w = 1/[σ2(FO 2) + (0.0573P)2 + 0.1094P]
R[F2 >[2σ(F2)] = 0.0376 이때 P=(FO 2 + 2FC 2 )/3
wR(F2) = 0.0920
S = 1.077 (Δ/σ)max = 0.000
2251 투영 Δρmax= 1.871 e Å-3
115 파라미터 Δρmin = 1.003 e Å-3
독립 및 제한 정제 혼합물로 소거 정정: 없음
처리한 H 원자 국제 결정분석표 (Vol.C) 상의
스캐터링 파라미터
스트론튬 2-옥시도-벤조에이트 히드레이트에 관한 선택된 기하 파라미터(A,°)
Sr1 - O1 2.469(2) Sr1 - O3ⅱ 2.605(2)
Sr1 - O4 2.502(2) Sr1 - O2ⅲ 2.666(2)
Sr1 - O3ⅰ 2.579(2) Sr1 - O1ⅲ 2.677(2)
Sr1 - O2ⅰ 2.591(2) Sr1 - O2ⅱ 2.738(2)
대칭코드: (i) x, y, 1+z; (ii) 1-x, -y, 1-z; (iii) -x, -y, 1-z
스트론튬 2-옥시도-벤조에이트 히드레이트에 관한 수소 결합 기하치(Å,°)
D - H...A D - H H...A D...A D - H...A
O4 - H8...OA1 0.823(18) 1.90(2) 2.718(3) 170(4)
대칭코드: (i) x-1, y, 1+z
H 파라미터는 모두 초기에 자유 정제되었다. 마지막 주기에서 CH 그룹의 H 원자는 C-H = 0.93Å의 계산 위치에 있으며 원자 방출시 정제되었다. 물 분자에서 O-H 거리는 0.82(2)Å으로 한정되었다. 변위 파라미터는 상응하는 C 또는 O 원자의 1.2배(CH) 또는 1.5배(OH)의 Ueq로 설정했다.
Sr은 대체로 정사각형 삼각반 프리즘 형태로 8-배위 결합되어 있다. 삼각반 프리즘은 대면하는 한쌍의 형태로 결합되어 있으며, 이들 쌍이 다시 ac-평면에서 복수의 층 속에 모서리 공유 형태로 결합되어 있다 (도 1 참조). 2-옥시도-벤조에이트는 복수의 층으로부터 돌출되어, 반데르발스 힘을 통해 상기 층들을 b-방향으로 결속시킨다. 도 2 는 스트론튬이 8-배위 결합의 다각형 형태로 되어 있는 스트론튬 살리실레이트의 결정 패킹을 도시한다.
비교시, Sr 디살리실레이트 디히드레이트 (Debyust et al. 1979)는 히드록실기가 다각형 사슬을 연결하는 입체 수소 결합망에 관여하는 형태의 상기 다각형 사슬을 형성한다. Sr-2-옥시도-벤조에이트 히드레이트의 경우, 수소 H 공여자 하나 즉, H8 만이 규칙적인 수소 결합에 관여한다. 다른 쪽인 H7은 수소 결합에 참여하지 않고 이웃하는 벤젠 고리의 중심을 향하며 이 중심(A)과의 거리는 2.83Å 이고 O4-H7-A 간의 각도는 154° 이다.
표 2. 스트론튬 2-옥소-벤조에이트 (스트론튬 살리실레이트, 모노히드레이트)에 관한 분할 원자 배위체 및 등가의 이성체 변위 파라미터(Å2)
Figure 112008000673604-PCT00005
Figure 112008000673604-PCT00006
실시예 3
스트론튬 말로네이트 1과 1/2 히드레이트의 합성 및 결정 구조와 생리화학적 성질의 측정
41.6g의 말론산 (Fluka, MW 104.06g/mole, CAS no. 141-82-2, lot.no. 449503/1, 파일링코드 44903076)을 30℃까지 가열하여 물에 용해시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 자기 교반봉으로 강하게 교반하면서 스트론튬 카보네이트 분말 (Sigma Aldrich, SrCO3, MW 147.6, CAS no. 1633-05-02)을 천천히 용액에 살포했다. 총 59.05g의 스트론튬 카보네이트를 사용했다. 반응시, 다량의 이산화탄소가 스트론튬 카보네이트를 첨가하는 초기 단계에서 분해되었고 반응 마지막 단계에서 미량의 기체 방출이 확인되었다. 온도는 30℃ 이하로 유지했다. 스트론튬 말로네이트 1과 1/2 히드레이트는 60분간의 반응시간 후 중간 및 거친 입자의 흰색 결정으로 침전했다. 침전물은 실온에서 여과하여(Frisenette 643-111) 회수했다. 염의 결정구조를 실시예 7에 개시된 바와 같이 측정한 결과, 도 3에 도시된 바와 같은 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다. 염의 총수율은 68.5g이고 순도는 98% 이상인 것으로 평가되었다.
도 4 는 9-배위 다각형으로 나타난 스트론튬을 가진 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트의 결정 패킹을 도시한다.
결합 결정수를 제거할 수 있는지 확인하기 위해 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트를 가열하였다. 결정수는 약 70℃ 이하의 온도에서 말로네이트로부터 비가역적으로 분리되었다. 따라서, 스트론튬 말로네이트 용액을 가열하여 스트론튬 말로네이트 무수물을 고수율 및 고순도로 제조했다. 더욱 용이하게는, 예를 들어, 압력솥을 이용하여 130℃의 온도 및 2바아의 압력에 도달함으로써 스트론튬 말로네이트 결정을 고온 고압으로 가열해서 (특허출원 PCT/DK2005/000307), 스트론튬 수율과 순도를 모두 개선할 수 있었다.
스트론튬 말로네이트 1과 1/2 히드레이트 (또한 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트)에 관한 결정 데이터는 다음과 같다:
2Sr.2(C3H2O4).3(H2O) Mo Kα 조사
Mr = 433.38 λ = 0.71073Å
모노클리닉 C2/c 5770 투영에 따른 셀 파라미터
a = 14.3345 (9)Å θ= 2.97 - 30.86°
b = 7.3458 (5)Å μ= 9.248mm-1
c = 11.5075 (7)Å Τ= 120(2)K
β= 106.7100 (10)Å 불규칙
V = 1160.55(13)Å3 무색
Z = 4 0.33 x 0.30 x 0.08mm
Dx = 2.480 Mgm-3
Dm 측정 불가
데이터 수집
브루커 SMART APEX 회절분석기 7363 측정 투영
1708 독립 투영
오메가 스캔, 프레임 데이터 통합 1630 투영 (2σ(I) 이상)
흡수 보정: Rint = 0.0228
멀티스캔 쉘드릭 GM (2002) θmax= 30.72°
SADABS, 버전 2.03, h = -19 → 19
유니버시티 오브 괴팅겐, 독일 k = -10 → 10
문헌 참조 I = -16 → 15
Tmin = 0.06, Tmax = 0.48 매회 투영 주파수 0 = 0분 강도
붕괴: 없음
스트론튬 말로네이트 시스퀴히드레이트의 정제
F2 상의 정제 w = 1/[σ2(FO 2) + (0.0238P)2 + 0.6829P]
R[F2 >[2σ(F2)] = 0.0158 이때 P=(FO 2 + 2FC 2 )/3
wR(F2) = 0.0413
S = 1.076 (Δ/σ)max = 0.003
1708 투영 Δρmax= 0.545 e Å-3
97 파라미터 Δρmin = -0.485 e Å-3
독립 및 제한 정제 혼합물로 소거 정정: 0.0044(2)
처리한 H 원자 국제 결정분석표 (Vol.C) 상의
스캐터링 파라미터
스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트에 관한 기하 파라미터(Å,°)
Sr1 - O4 2.5386(10) Sr1 - O1iii 2.6850(10)
Sr1 - O1 2.5801(9) Sr1 - O5 2.6956(9)
Sr1 - O6 2.5839(10) Sr1 - O2iii 2.8423(10)
Sr1 - O3i 2.5942(9) Sr1 - O4i 2.9836(11)
Sr1 - O2ii 2.6201(10)
대칭코드: (i) 2/3-X, 1/2-y, 1-z; (ii) x, -y, 1/2+z; (iii) 1-x, y, 1/2-z
스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트에 관한 수소 결합 기하치(Å,°)
D - H...A D - H H...A D...A D - H...A
O5 - H3...O3i 0.824(14) 1.902(14) 2.7165(12) 169.7(19)
O6 - H4...O3ii 0.797(15) 2.179(17) 2.8662(14) 144.6(19)
O6 - H5...O2iii 0.805(15) 2.150(16) 2.9328(14) 164.2(19)
대칭코드: (i) 3/2-x, y-1/2, 1/2-z; (ii) x-1/2, 1/2+y, z; (iii) x, 1-y, 1/2+z
H 파라미터는 모두 초기에 자유 정제되었다. 마지막 주기에서 CH2 그룹의 H 원자는 C-H = 0.97Å의 계산 위치에 있으며 원자 방출시 정제되었다. 물 분자에서 O-H 거리는 0.82(2)Å으로 한정되었다. 변위 파라미터는 상응하는 C 또는 O 원자의 1.2배(CH2) 또는 1.5배(OH)의 Ueq로 설정했다.
Sr은 대체로 말로네이트 전체와 물의 산소(0)원자에 의해 9-배위 결합되어 있다. 다각형은 모서리와 공유면에 의해 연결되어 입체망을 형성한다. O3 및 06은 다각형 사이에서 서로 공유되지 않은 상태이다. 말로네이트 탄소 골격(도 4)에 의해 제올라이트형 채널 체계가 형성된다. 물의 H 원자는 모두 카르복실의 O 원자에 수소 결합되어 있다. 이와 비교하여, Sr 말로네이트 무수물 (Briggman & Oskarson, 1977)은 유사한 3차원 다각형 망을 형성하나 O 원자는 모두 Sr 다각형 사이에서 공유된다. 따라서, 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트에서 Dx 가 2.48 Mgm- 3 인 것에 반하여, Dx = 2.78 Mgm- 3 의 비교적 치밀한 패킹이 형성된다. 상호결합도가 크고 더 치밀한 패킹일수록 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트의 비가역적 탈수반응을 일으킬 가능성이 크다.
표 3. 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트에 관한 분할 원자 배위체 및 등가의 이성체 변위 파라미터(Å2)
Figure 112008000673604-PCT00007
Figure 112008000673604-PCT00008
실시예 4
스트론튬 디 L- 아스코르베이트 디히드레이트의 합성
단결정의 스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트를 칼슘 아스코르베이트 제조에 관한 S.L Ruskin 및 A.T.Merrill (Science, May, 1947, p504)의 방법에 따라 형성했다. Ruskin 및 Merrill의 방법은 L-아스코르빈산을 30℃ 에서 제조하는 것이나, 과량의 아세톤 속에 염이 침전하므로 비정질의 침전물이 형성되며, 균질하고 우수한 결정 형태를 얻기 위해서는 상기 침전물을 알코올/아세톤 세척과 재결정 처리를 해야 한다. 또한, Ruskin 및 Merrill의 방법에서는, 과잉 몰량의 칼슘이 사용되므로, 생성물 분석시 그 수율과 순도가 낮은 것으로 나타난다. 본 발명자는 상 기 Ruskin 및 Merrill의 방법과 유사한 방식으로 스트론튬 L-아스코르베이트를 제조할 수 있었다. 간단히 말하여, 33.6g의 스트론튬 카보네이트(0.22mol)를 40g의 용해된 아스코르빈산(0.22mol)에 천천히 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가했다. 이 용액을 2.5 리터의 아세톤이 담긴 큰 비이커에 부어 백색 화학물이 즉시 침전하도록 했다. 이 화합물을 필터로 여과하여 거친 입자 형태의 스트론튬 아스코르베이트를 수득했다. 데시케이터에서 감압 건조한 후 단결정 분석에 적합한 결정들을 수득했다.
그러나, 상술한 방법으로 얻은 스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트의 총수율은 좋지 않았으며, 염의 균질도 및 적절한 순도를 달성하려면 재결정 단계가 반드시 필요했다. Ruskin 및 Merrill 이 보고한 내용에 따르면, 순수한 칼슘 L-아스코르베이트를 얻기 위해서는 마찬가지로 재결정 처리가 필요하였다.
본 발명자들은 스트론튬 카보네이트와 아스코르빈산 간의 1:2의 몰비를 이용하면 스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트를 100% 에 가까운 수율로 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 이것은 음이온과 양이온 전하 간의 등몰비에 상응한다. 표제 실험에서, 16.8g의 스트론튬 카보네이트 (0.11몰 스트론튬 함유)를 총부피 200mL 속에서 40g의 L-아스코르빈산(0.22몰)과 반응했다. 소량의 아세톤을 이 용액에 첨가하여 결정 형성을 유발하고 용액은 여과하여, 유기 스트론튬 염으로된 다량의 여과 침전물이 여액 속에 나타날 때까지 실온 상태(22 내지 24℃)로 방치했다.
이 스트론튬 염은 물 속에서의 용해도가 높고, 소량의 물이 함유된 황색 시럽형 화합물을 형성하는 경향이 있었다. 데시케이터 속에서 감압 건조하면 남아있 는 미량의 물이 증발하여 백색 결정형 분말이 형성된다. 이 염의 결정 구조를 실시예 7에서와 같이 측정했다. 염의 구조는 도 5에서 보는 바와 같으며 결정 패킹은 도 6에 나타내었다.
스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트의 용해도는 500g/l을 초과했고 따라서 스트론튬 염은 현재 공지된 것 중 가장 용해도가 우수한 스트론튬 염이라고 할 수 있다. 이 염은, 화합물의 약제학적 용도 등 바람직한 장점을 보여준다. 스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트의 결정 데이터는 다음과 같다:
2(C6H7O6).2(H2O).Sr Mo Kα 조사
Mr = 473.88 λ = 0.71073Å
모노클리닉 P21 6673 투영에 따른 셀 파라미터
a = 6.4368 (5)Å θ= 2.53 - 30.69°
b = 16.1040 (13)Å μ= 3.343mm-1
c = 8.3646 (7)Å Τ= 120(2)K
β= 107.6960 (10)Å 불규칙
V = 825.90(12)Å3 무색
Z = 2 0.28 x 0.05 x 0.04mm
Dx = 1.906 Mgm-3
Dm 측정 불가
데이터 수집
브루커 SMART APEX 회절분석기 10978 측정 투영
4728 독립 투영
오메가 스캔, 프레임 데이터 통합 4507 투영 (2σ(I) 이상)
흡수 보정: Rint = 0.0231
멀티스캔 쉘드릭 GM (2002) θmax= 30.93°
SADABS, 버전 2.03, h = -9 → 9
유니버시티 오브 괴팅겐, 독일 k = -22 → 23
문헌 참조 I = -12 → 11
Tmin = 0.4546, Tmax = 0.8779 매회 투영 주파수 0 = 0분 강도
붕괴: 없음
스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트의 정제
F2 상의 정제 w = 1/[σ2(FO 2) + (0.0321P)2 + 0.0000P]
R[F2 >2σ(F2)] = 0.0253 이때 P=(FO 2 + 2FC 2 )/3
wR(F2) = 0.0573
S = 1.043 (Δ/σ)max = 0.000
4728 투영 Δρmax= 0.726 e Å-3
274 파라미터 Δρmin = -0.281 e Å-3
독립 및 제한 정제 혼합물로 소거 정정: 없음
처리한 H 원자 국제 결정분석표 (Vol.C) 상의
스캐터링 파라미터
스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트에 관한 기하 파라미터(Å,°)
Figure 112008000673604-PCT00009
Figure 112008000673604-PCT00010
대칭코드: (i) -X, 1/2+y, 2-z.
스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트에 관한 수소 결합 기하치(Å,°)
Figure 112008000673604-PCT00011
대칭코드: (i) x-1, y, z; (ii) -x, 1/2+y, 1-z; (iii) 1+x, y, z; (iv) 1-x, 1/2+y, 2-z; (v) x-1, y, 1+z; (vi) x, y, 1+z; (vii) 1+x, y, z-1.
H 파라미터는 모두 초기에 자유 정제되었다. 마지막 주기에서 CH2 및 CH 그룹의 H 원자는 C-H = 0.97Å(CH2) 및 0.98Å(CH)의 계산 위치에 있으며 원자 방출시 정제되었다. 물 분자 및 OH 그룹에서 O-H 거리는 0.82(2)Å으로 한정되었다. 변위 파라미터는 상응하는 C 또는 O 원자의 1.2배(CH2 및 CH) 또는 1.5배(OH)의 Ueq로 설정했다.
Sr은 아스코르베이트와 물의 산소(0)원자에 의해 8-배위결합 되어 있다. 두개의 독립된 아스코르베이트가 각각 상이하게 배위결합 되어 있다: 1번 아스코르베이트는 O11, O13, O15 및 O16을 사용하여 2개의 Sr 이온을 배위시키는 반면, 2번 아스코르베이트는 O25 및 O26을 통해 일방향 배위결합을 갖는다. 다각형 사슬은 ac 평면에서 수소결합에 의해 연결된다. 독립된 아스코르베이트의 배치 역시 상이하다: O14-C14-C25-O25 및 O24-C24-C25-O25는 각각 169.7(2)° 및 57.1(2)° 이다 (도 5 참조). 수소 공여자는 모두 입체망에 관여하는 수소결합에 포함된다.
상술한 바와 같이 도 6은 스트론튬 L-아스코르베이트 디히드레이트의 결정 패킹을 도시하며, 여기서 스트론튬은 8-배위결합 다각형 형태로 나타난다.
표 4. 스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트에 관한 분할 원자 배위체 및 등가의 이성체 변위 파라미터(Å2)
Figure 112008000673604-PCT00012
Figure 112008000673604-PCT00013
실시예 5
스트론튬 디- 이소부프로페네이트 디히드레이트의 합성
이부프로펜은 통증과 아픔을 완화시키기 위한 약제학적 제품에 널리 이용되는 비스테로이드성 진통제로서, 시클로-옥시제나제의 억제를 통해 생리학적 활성을 제공한다. 본 발명자는 실시예 1에 개시된 방법에 따라 이부프로펜의 새로운 스트론튬 염을 합성했다. 간단히 요약하면, 고체 스트론튬 카보네이트 (Sigma Aldrich, SrCO3, MW 147.6, CAS no. 1633-05-02)(7.38g)를 44℃에서 총 350ml의 부피내의 이부프로펜 (Sigma Aldrich 17905, FW 206.28)(22.83g)에 30분에 걸쳐 첨가했다. 실온(20℃)으로 냉각, 여과 및 40℃에서 건조하여 고순도의 산물을 고수율로 수득했다.
스트론튬 디-이부프로페네이트 디히드레이트의 결정 데이터는 실시예 7에 개시된 방법에 따라 측정했다. 결정 데이터는 다음과 같다:
2(C13H17O2).2(H2O).Sr Mo Kα 조사
Mr = 534.18 λ = 0.71073Å
트리클리닉 P1 3382 투영에 따른 셀 파라미터
a = 7.9116 (7)Å θ= 2.34 - 27.58°
b = 10.4870 (10)Å μ= 1.952mm-1
c = 18.2493 (17)Å Τ= 120(2)K
α = 86.088 (2)Å 평판형
β = 79.784 (2)Å 무색
γ = 70.605 (2)Å 0.35 x 0.06 x 0.03mm
V = 1405.5 (2)Å3
Z = 2
Dx = 1.262 Mgm-3
Dm 측정 불가
데이터 수집
브루커 SMART APEX 회절분석기 19139 측정 투영
8160 독립 투영
오메가 스캔, 프레임 데이터 통합 5038 투영 (2σ(I) 이상)
흡수 보정: Rint = 0.0511
멀티스캔 쉘드릭 GM (2002) θmax= 31.01°
SADABS, 버전 2.03, h = -11 → 11
유니버시티 오브 괴팅겐, 독일 k = -15 → 14
문헌 참조 I = -26 → 26
Tmin = 0.5482, Tmax = 0.9438 매회 투영 주파수 0 = 0분 강도
붕괴: 없음
스트론튬 디-디부프로페네이트 디히드레이트의 정제
F2 상의 정제 w = 1/[σ2(FO 2) + (0.0724P)2 + 0.0000P]
R[F2 >2σ(F2)] = 0.0581 이때 P=(FO 2 + 2FC 2 )/3
wR(F2) = 0.1450
S = 0.982 (Δ/σ)max = 0.001
8160 투영 Δρmax= 0.793 e Å-3
310 파라미터 Δρmin = -0.439 e Å-3
독립 및 제한 정제 혼합물로 소거 정정: 없음
처리한 H 원자 국제 결정분석표 (Vol.C) 상의
스캐터링 파라미터
스트론튬 디-이부프로페네이트 디히드레이트에 관한 기하 파라미터(Å,°)
Figure 112008000673604-PCT00014
대칭코드: (i) 1-x, 1-y, -z; (ii) 2-x, 1-y,-z.
스트론튬 디-이부프로페네이트 디히드레이트에 관한 수소 결합 기하치(Å,°)
Figure 112008000673604-PCT00015
대칭코드: (i) 2-x, 1-y, -z; (ii) 1-x, 1-y,-z.
말단 메틸기 다수가 불규칙한 모습을 보인다. 그러나, 서로 떨어진 C19, C22 및 C23을 정제해도 전체 형태는 개선할 수 없었다. 따라서 비등방성 모델은 본 발명의 해결책으로는 부적합한 것으로 판단되었다. H 파라미터는 모두 초기에 자유 정제되었다. 마지막 주기에서 CH, CH2 및 CH3 그룹의 H 원자는 C-H = 0.93Å(방향족 CH), 0.98Å(지방족 CH), 0.97Å(CH2) 및 0.96Å(CH3)의 계산 위치에 있으며 원자 방출시 정제되었다. 물 분자에서 O-H 거리는 0.82(2)Å으로 한정되었다. 변위 파라미터는 상응하는 C 또는 O 원자의 1.2배(CH, CH2 및 CH3) 또는 1.5배(OH)의 Ueq로 설정했다.
Sr은 비대칭 유닛으로부터 6개의 O 원자 및 이웃하는 이부프로페네이트에서 2개의 추가적인 카르복실레이트 O 원자 (O11 및 O31, 도 7)에 의해 왜곡된 정사각형 삼각반 프리즘 형태로 8-배위결합 되어 있다. 스트론튬 다각형은 모서리를 공유하며 a-방향으로 사슬을 형성한다 (도 8). 사슬은 ab-평면에서 c-방향으로 돌출되는 이부프로페네이트와 함께 적층되며 이들 층은 다시 c-방향으로 적층된다. 양측 모두 반데르발스 작용력만 받는다. a-방향에서 보는 바와 같이 (도 8), 스트론튬 다각형은 ab-평면에 대하여 약간 회전한 것으로 나타났으며, 이는 두개의 독립된 이부프로페네이트의 패킹 차이 때문이다. 이부프로페네이트 중 하나는 다음층으로 확장하며 다른 하나는 사슬간 공간으로 제한된다. 패킹 차이는 앞의 이부프로페네이트의 말단 메틸기가 더 큰 왜곡을 보이는 이유를 설명할 수 있다. 물 분자의 수소 중 하나만 수소결합에 이용되며 수소결합은 다각형 사슬내의 이부프로페네이트의 벌크성 때문에 이웃의 스트론튬 다각형에 있는 카르복실 그룹의 O 원자로 제한된다.
표 5. 스트론튬 디-이부프로펜 디히드레이트에 관한 분할 원자 배위체 및 등가의 이성체 변위 파라미터(Å2)
Figure 112008000673604-PCT00016
Figure 112008000673604-PCT00017
Figure 112008000673604-PCT00018
실시예 6
염화 스트론튬 용해물 및 적절한 카르복실 음이온 용해물을 실온에서 침전시 켜 결정형 스트론튬 염을 제조하는 일반적인 방법
200mL 부피의 유리 비이커에, 0.1몰의 카르복실산 나트륨염을 실온에서 소량의 물로 녹여 최종 부피가 50mL로 되게 했다. 또다른 비이커에, 0.05몰의 SrCl2 (SrCl2 헥사히드레이트, Sigma-Aldrich 43, 966-5)를 100mL의 물에 용해시켜 미세한 입자의 백색 침전물을 만들었다. 용액을 여과한 후, 유기 스트론튬 염의 결정화된 침전물이 다량으로 여액에 출현할 때까지 실온(22 내지 24℃)에서 수일간 방치했다. 표 6에서 보는 바와 같이, 이부프로페네이트 및 말레이트의 스트론튬 염을 이 방법으로 수득했다.
또한, 상술한 바와 같이 본 발명은 스트론튬 L-아스코르베이트 디히드레이트를 아세톤 첨가 없이 합성할 수 있는 새로운 합성 방법을 발견 및 개발하였다. 염화 스트론튬 헥사히드레이트를 L-아스코르베이트에 가하여 다음처럼 1:2의 최종 몰비로 만들었다: 총 약 100g의 염화 스트론튬 (SrCl2 헥사히드레이트, Sigma-Aldrich 43, 966-5)을 약 71g의 소듐 L-아스코르베이트(Sigma-Aldrich A7631, MW 198.11)을 함유하는 수성 포화 용액에 첨가했다. 염화 스트론튬 첨가후 추가로 77g의 소듐 L-아스코르베이트를 44℃에서 상기 용액에 첨가하여 투명한 황색의 시럽을 수득했다. 시럽을 먼저 흡입여과한 후 데시케이터를 이용하여 건조했다. 최종 수득된 산물은 연한 황색이 섞인 백색 분말이었으며 선별적인 단결정은 무색이었다.
표 6
스트론튬염 (유리산의) MW (g/mol)나트륨염 CAS SrCO3 6H2O(사용량g) 유리산 (사용량 g) 수득량 (g) 분말 X-선 결정 구조
이부프로페네이트 228.29 31121-93-4 13.33 22.83 26.33 있음 없음
말레이트 160.04 371-47-1 12.49 15.OO 14.30 있음 없음
아스코르베이트 198.11 134-03-2 100 148 있음 있음
표 6. 염화 스트론튬과 적절한 음이온의 나트륨염의 반응에 따른 스트론튬 염 합성시의 조건과 결과.
결정 구조 및 회절분석 결과를 실시예 7에서 개시한 바와 같이 얻었다. 도 7 및 8에서 보는 바와 같이, 스트론튬 디-이부프로펜 염의 분말 X-선 결정구조 분석을 통해, 수득된 염의 결정구조가 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트 염과 동일함을 확인할 수 있었다. L-아스코르베이트를 이용한 합성 반응에서 수득한 염은 도 5 및 6에서 보는 바와 같이 스트론튬 디 L-아스코르베이트 디히드레이트로서 확인되었다.
실시예 7
X-선 회절분석에 따른 결정구조의 측정
개요
결정성 물질은 3차원 반복적인 구조를 갖는 것으로 정의한다. 즉, 3차원으로 해석하여 결정의 어느 부분이 구성되는 최소 확인 단위를 유닛셀이라고 한다. 유닛셀의 크기는 통상 무기 및 유기 재료의 경우 3 내지 25Å 범위이다. 이러한 3차원적 유닛셀 배열은 또한 유닛셀의 모든 모서리부를 연결하는 격자 평면군을 포함한다. 이 경우 격자 평면간 거리는 0 내지 유닛셀의 최대 크기의 범위이다. 평면간 거리는 따라서 회절에 이용되는 X-선의 파장 즉 0.5 내지 2.4Å 에 속한다. 이러한 결정이 X-선 상에 있으면 상기 결정이 그레이팅 역할을 하여 특징적인 간섭 또는 회절 패턴을 그린다. 기록된 회절 방사의 위치는 격자 평면간 거리 즉, 유닛셀 크기에 의해 결정되며, 기록된 회절 강도는 유닛셀내 윈자의 위치와 그 대칭성에 의해 결정된다. 실제로, 독특한 결정구조는 이 결정구조를 확인 또는 결정하는데 이용할 수 있는 독특한 회절 패턴을 생성할 것이다. 구조 분석에 통상적으로 이용되는 두가지 방법은: 단결정법 및 분말 회절법이다.
단결정법
이 방법은 기본적으로 알 수 없는 물질의 결정구조를 측정하는데 이용한다. 결정마다 명칭을 부여하며 보통 0.3mm 이하 크기의 것을 이용한다. 결정은 임의의 방향으로 회전시킬 수 있는 단결정 회절분석기에 올려놓고 약 10시간 내에 완전한 입체적 회절 패턴을 얻는다. 회절 스폿 위치에서부터 유닛셀의 크기를 계산하며 스폿의 강도를 이용하여 상기 유닛셀 내의 원자배열을 해석할 수 있다. 해석한 구조는, 원자간 거리가 0.01Å 보다 우수한 정밀도를 보일 때 동일성을 갖는다. 이 방법은 구조내의 분자들을 확실하게 파악하는데 효과적이다. 현대의 회절분석법 및 소프트웨어를 이용하면 유기 및 금속 유기화합물에서 99%의 성공률을 확보할 수 있다.
분말 회절법
분말 시료는 임의 방향으로 배열된 마이크로미터 단위의 크기를 가진 결정들을 함유한다. X-선 조사시 결정체들은 각각 독립적으로 회절하여 회절 패턴에 기여 한다. 결과적으로 분말 회절 패턴은 입체 단결정 패턴의 1차원적 투영이라 할 수 있다. 분말 회절 패턴의 해석은 단결정 패턴보다 직접성이 훨씬 못미친다. 유닛셀 크기와 이의 대칭성에 따라, 분말 회절 패턴은 다양한 중복투영도(degree of reflection overlap)를 보인다. 그럼에도 불구하고, 정점의 위치는 유닛셀 치수와함수 관계이며 강도는 유닛셀 함량과 함수 관계에 있다. 분말 회절 패턴은 조사대상 구조의 특징이 될 수 있으며, 분말 회절 패턴 데이터베이스와 우수한 검색 프로그램을 이용하면 10분 정도 데이터를 수집하고 수분간 분석하여 안정하게 구조를 확인할 수 있다. 분말 회절은 물질 전반을 구조적으로 특징화할 수 있는 우수한 방법이다. 위상 확인을 제외하고, 이 방법은 대체로 구조 해석, 구조의 정제, 결정도, 결정체 크기 및 크기 분포, 응력/변형 등의 연구에 이용된다. 이 방법은 원칙적으로 고체 결정성 물질을 대상으로 하지만, 비정질이나 섬유상 물질 및 박막 등에 대한 정보도 용이하게 얻을 수 있다.
분말 회절 장비
회절분석기: 후버 G670 분말 회절분석기, 기니어(Guinier)(트랜스미션:변속) 기하형식, 1차 석영 집속(focusing) 단색화장치 및 집적 레이저/광전배증관 판독계가 장착된 영상판 검출기가 탑재됨.
X-선 발생기: 40kV 및 30mA
조사기: CuKa1 1.54059 Å
기기 보상처리: 풀 패턴 Rietveld 정련법을 이용하여 SI-표준(NBS)으로 강도 및 2θ-스케일 검사. 주 1회 정도 및 회절분석기 조정후 보상처리.
시료 홀더: 시트형 스카치 테이프, 10 x 10mm 사용면적
측정: 범위: 2θ에서 2 내지 100°. 검출기로 2θ에서 0.05°마다 단계별 판독. 노출 시간은 스캐터링 전력에 따라 15 내지 120분.
측정절차: 시료를 아게이트 모르타르 및 연마봉으로 연마하여 시료 홀더인 스카치 테이프 위에 올려놓는다. 시료 홀더를 분말 회절분석기에 설치하고 로킹 모터(rocking motor)를 작동시킨다. 데이터 수집 프로그램에 파일명(보통은 시료명) 및 기타 사항이나 관찰 결과를 입력한다. 측정 시간을 입력하고 데이터 수집을 시작한다. 파일명, 측정시간 및 작성자명을 노트북에 기입한다. 측정 종료후 분말 회절 패턴을 인쇄하고 작성자가 사인한다. 검색 대조 프로그램으로 시료를 확인 검토한다.
비교예 8
염화 스트론튬 용해물 및 적절한 카르복실 음이온 용해물을 침전시켜 결정형 스트론튬 염을 제조하는 공지 방법의 사용
이 실시예는 스트론튬 염의 제조에 있어서 공지된 방법을 사용하여 얻은 결과를 보여준다. 이 방법으로 제조한 염의 수율은 보통 60% 이하였으며, 적절한 순도의 결정형 염을 얻기 위해서는 1회 이상의 재결정 처리가 필요하다. 상기 방법의 한 예로서 다음과 같은 절차가 있으며, 이는 음이온에 관한 종래의 지식 없이 실행할 수 있는 것으로 유기 음이온을 이용한 일반적인 스트론튬 염 합성방법이다. 100mL 부피의 유리 비이커에서 5g의 카르복실산 나트륨염을 30 내지 50℃ 이하의 온도에서 약간 가열한 소량의 물로 녹여 준비했다. 이 실시예의 표제 실험에서는 푸마레이트 나트륨을 사용하였으나 (5g = 0.0312몰), 다른 음이온을 사용할 수도 있다. 준비한 용액의 최종 부피를 25 내지 50mL로 만들었다. 또다른 비이커에, 10g(0.0375몰)의 SrCl2 (SrCl2 헥사히드레이트, Sigma-Aldrich 43, 966-5)를 100mL의 물에 용해시켰다. 후자의 용액을 첫번째의 나트륨염 용액에 천천히 부었다. 초기에 흐림 현상이 관찰될 때까지 계속 진행했고, 그 결과 총 50 내지 100mL의 부피가 되었다. 유기 스트론튬 염의 결정화된 침전물이 다량으로 여액에 출현할 때까지 용액을 실온(22 내지 24℃)에서 수일간 방치했다.
실행된 반응을 하기와 같이 스트론튬 이온과 푸마르산 나트륨의 반응으로 예시한다 (반응 도식(a) 및 (b)):
Figure 112008000673604-PCT00019
침전후, 용액을 흡입 플라스크를 이용하는 부크너 깔대기에 통과시켜 여과하고 결정을 소량의 에탄올에 넣었다. 염 결정의 일부는 용해도가 매우 컸다. 결정 수율을 향상시키기 위해 용액을 적어도 30 내지 60분의 다소 긴 시간동안 방치했다. 결정화 처리를 반복하여 약 50%의 수율을 얻었다. L-아스파르테이트 및 락테이트의 스트론튬 염은 매우 잘 녹으며 실온에서 물에 대한 용해도가 25g/l를 초과했다.
스트론튬의 락테이트 및 L-글루타메이트 염이 과량의 염화 스트론튬과 함께 용액으로부터 침전되었으며 용매를 천천히 증발시켜 대형 락테이트 염결정을 얻을 수 있었다.
비교예 9
수산화 스트론튬을 이용한 카르복실산 중화 반응을 통해 결정형 염을 제조하는 일반적인 방법
이 실시예는, 합성의 시작점으로 스트론튬의 수산화물 염을 사용하여 카르복실산 음이온의 알칼리성 금속염을 제조하는 또다른 공지의 방법을 예시한다. 소량의 유기산(0.75 내지 3g, 하기 표 참조)을 30 내지 50℃으로 가열하여 물에 용해시켰다. 여기에 수산화 스트론튬 (Sigma Aldrich, Sr(OH)2*8H2O, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0, 약 10g/L)을 천천히 가했다. 자기 교반봉을 넣어 천천히 교반하면서 현탁액을 가열했다 (예, 30 내지 50℃). 시간이 흐른 뒤 용액을 세척하고 고체 물질을 용해시켰다. 가열 지속하고 배양 3시간 후, 용액을 부크너 깔대기에 뜨거운 상태로 부어 여과했다. 극소량의 오염물이 필터에 남아 있었다.
이어서 여액을 하룻밤 실온으로 냉각하자 미세분말 형태의 스트론튬 염결정이 성장했다. 상기의 염은 재결정화를 반복하여 정제할 수 있다 (표 7).
표 7
스트론튬염 (유리산) Sr(OH)2*8H2O 유리산 수득량 수율 계산치* 가용성 결정구조
푸마레이트1 2.044g 1.140g 0.999g 21% 있음 없음
숙시네이트 2.098g 1.177g 0.958g 20% 있음 있음
L-아스코르베이트2 2.094g 1.805g 2.005g 32% 있음 없음
L-글루타메이트 2.017g 1.453g 0.175g 4% 있음 있음
시트레이트 2.057g 1.918g 1.123g 15% 있음 있음
L-아스파르테이트 2.190g 1.316g 0.167g 3% 없음 없음
타르트레이트 2.070g 1.502g 2.005g 36% 있음 있음
표 7. 유리산형 음이온 및 수산화 스트론튬을 이용하여 일반적인 반응 경로를 따라 8가지의 유기 스트론튬 염을 합성할 때, 유기 스트론튬 염 합성과 회수의 출발 시약 사용량.
주의
*) Sr(OH)2*8H2O 에 함유된 스트론튬 함량을 % 단위로 계산한 회수율 및 상기 염에 상응하는 산의 최소 함량에 부합하는 화학량론적 양, 즉 타르타르산염의 경우 1:1 상대비. 표 7 (상기 참조)의 스트론튬 염은 분말 X-선 결정분석법으로 특징화하였으며, 이에 상응하는 회전분석법 (도시 생략)으로 반응 산물은 불순물이 많고 품질이 떨어지는 것 (예, 불균일한 결정 형태)을 확인하였다. 따라서, 실온 합성법의 최대 수율은 30%로 평가되었으며 이는 X-선 회절분석 그래프에서 특성화 정점의 크기를 통해 계산했다. 회수율 계산값을 구하기 위해 상수 0.3을 중량에 곱했으며, 스트로튬 염의 분자량은 결합 결정수의 적정량과 함께 이용했다. 확실하지는 않지만, 이 방법은 표 7의 백색 분말이 원하는 산물을 고수율로 함유하지 않음을 보여주었다. 산물의 나머지 부분은 주로 미반응 시약 (예, 수산화 스트론튬) 및 스트론튬 카보네이트를 함유한다. 표 7의 스트론튬 염이 결정 구조에 6개의 물분자를 함유할 경우, 표시된 값과 비교하여 상기 산물은 그 수율이 약 10 내지 50% 까지 감소할 것이다. 이러한 값의 산정 및 결정이 어려운 것은, 상기 염이 재결정 처리로 분리되었을 때 대부분의 스트론튬 카보네이트가 형성되는 탓도 있다.
1) 푸마르산은 물에 불용이며 에탄올은 가용화가 완전히 달성될 때까지 현탁액에 첨가한다. 이 물질을 이용하여 합성을 진행한다.
2) 스트론튬 수산화물 및 L-아스코르베이트의 명시된 양에 더하여, 추가로 물에 용해된 4.087g의 SrCl2*6H2O를 반응 혼합물에 가한다.
결론적으로, 실시예 8 및 9에 예시된 바와 같이 스트론튬 염 제조에 있어서 공지 기술에 따른 방법은 수율이 비교적 낮은 편이다 (최고 40 내지 50% 이하). 또한, 이 실시예의 데이터를 참고하면 스트론튬 카보네이트 형성, 불균일 결정 형성 및 반응물 속에 존재하는 미반응 출발 물질 등은 공지 방법에 따른 스트론튬 염 합성시 일상적으로 발생하는 현상이다. 이에 반하여 실시예 1 내지 6은, 온도 및/또는 pH 감수성 음이온에 적합한 까다롭지 않은 조건하에 고순도의 스트론튬 염을 더 향상된 수율로 제조하는 방법에 관한 가이드를 제시한다. 이들 실시예는 본 발명을 예시를 목적으로 하며 본 발명을 제한하지 않는다. 또한 당해 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 다른 알칼리토금속염 또는 금속-유기 화합물의 제조시 본 발명을 그 지침으로 삼을 수 있을 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 스트론튬 염 합성방법에 따르면 낮은 반응온도, 중성 pH 조건 및 짧은 시간 등, 온도나 pH 감수성 음이온에 적합한 까다롭지 않은 조건하에서 고순도의 스트론튬 염을 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (30)

  1. 적절한 유기산(음이온)과 스트론튬 카보네이트를 수성 매질 안에서 50℃ 이하의 온도, 40℃ 이하, 30℃ 이하, 25℃ 이하, 20℃ 이하 또는 15℃ 이하에서 최대 300분, 최대 240분, 180분 또는 120분의 시간 동안 반응시키는 단계를 포함하는 스트론튬 염의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 스트론튬 염의 음이온이 온도 감수성인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    상기 스트론튬 염은 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 디-L-아스코르베이트, 스트론튬 푸마레이트, 스트론튬 살리실레이트, 스트론튬 숙시네이트, 스트론튬 디-이부프로페네이트 및 스트론튬 말레이트로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응은 용액 내의 유기산 및, 강한 교반 또는 혼합하에 고체 형태로 첨가되는 스트론튬 카보네이트 사이에서 실행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 반응은 pH 상승을 피하고 반응기를 지속적으로 관찰하면서 실행하는 것으로서, 반응기 내의 pH 값을 pH 9.5 이하, pH 9 이하, pH 8.5 이하, pH 8 이하 또는 pH 7.5 이하로 유지하면서 반응을 실행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 적절한 유기산과 염화 스트론튬를 수성 매질 안에서 50℃ 이하의 온도, 40℃ 이하, 30℃ 이하, 25℃ 이하, 20℃ 이하 또는 15℃ 이하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트 또는 스트론튬 말레이트의 제조방법.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    스트론튬의 양전하와 음이온의 음전하 간의 비율이 가능한 한 1:1 에 근접하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    스트론튬 염의 수율이 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    스트론튬 염은 후속의 재결정화 없이 단일 단계로 제조되며 원하는 스트론튬 염은 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 97% 이상의 순도로 수득되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    침전된 카보네이트의 양은 2가 금속염의 양에 대해 1% 미만, 0.5% 미만 또는 0.2% 미만인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응 혼합물로부터의 스트론튬 염의 침전은 5 내지 60 부피%의 알코올, 5 내지 40 부피%의 알코올 또는 10 내지 25 부피%의 알코올을 반응 혼합물에 첨가함으로써 효과적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 알코올은 메탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 혼합물로부터의 스트론튬 염의 침전은 5 내지 60 부피%의 아세톤, 5 내지 40 부피%의 아세톤 또는 10 내지 25 부피%의 아세톤을 반응 혼합물에 첨가함으로써 효과적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 도 1 또는 도 2에 도시된 유닛셀 결정 구조를 갖는 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트인 것을 특징으로 하는 스트론튬 염.
  16. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제 15항에 따른 스트론튬 살리실레이트 모노-히드레이트.
  17. 도 3 또는 도 4에 도시된 유닛셀 결정 구조를 갖는 것으로서, 1과 1/2의 물분자 결정 유닛셀을 함유하는 결정 형태의 스트론튬 말로네이트인 것을 특징으로 하는 스트론튬 염.
  18. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제 17항에 따른 스트론튬 말로네이트 세스퀴히드레이트.
  19. 도 5 또는 도 6에 도시된 유닛셀 결정 구조를 갖는 스트론튬 디-L-아스코르베이트 디-히드레이트인 것을 특징으로 하는 스트론튬 염.
  20. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제 19항에 따 른 스트론튬 디-L-아스코르베이트 디-히드레이트.
  21. 도 7 또는 도 8에 도시된 유닛셀 결정 구조를 갖는 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트인 것을 특징으로 하는 스트론튬 염.
  22. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제 21항에 따른 스트론튬 디-이부프로페네이트 디-히드레이트.
  23. 스트론튬 말레이트인 것을 특징으로 하는 스트론튬 염.
  24. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제 23항에 따른 스트론튬 말레이트.
  25. 스트론튬 푸마레이트인 것을 특징으로 하는 스트론튬 염.
  26. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제 25항에 따른 스트론튬 푸마레이트.
  27. 스트론튬 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 스트론튬 염.
  28. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 제 27항에 따른 스트론튬 숙시네이트.
  29. 의약 용도로 이용되는 것을 특징으로 하는 제 15항 내지 28항에 따른 스트론튬 염.
  30. 포유동물, 예를 들어, 성인 남녀, 청소년이나 어린이에 있어서 연골조직이나 골질환 혹은 연골조직이나 골 대사의 장애를 가져올 상태 등을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 제 15항 내지 28항 중 어느 한 항에 따른 스트론튬 염을 사용하는 방법으로서,
    상기와 같은 질환이나 상태는: 골다공증, 골관절염, 골대리석증, 골감소증 및 파젯(Paget)병, 악성종양으로 인한 고칼슘혈증, 치주질환, 부갑상선 기능항진증, 류마티스 관절염 환자의 관절 주위 골미란, 골이영양증, 골화성 근염, 베츠테레베(Bechterew)병, 악성 고칼슘혈증, 골 전이에 의한 골용해성 병변, 골 전이에 의한 골 통증, 성 스테로이드 호르몬 결핍에 따른 골 손실, 스테로이드 호르몬 처리로 인한 골 이상증, 암 치료에 의한 골 이상증, 골 연화증, 베쳇(Bechet)병, 과골화증, 전이성 골질환, 부동화 유래의 골감소증이나 골다공증 또는 글루코코르티코이드-유래의 골감소증이나 골다공증, 골감소증 가성신경교종 증후군, 청소년 특발성 골감소증을 포함하며; 또한 외상이나 비외상성 골절 후 골절 치료의 개선을 위해 이용되는 것을 특징으로 하는 스트론튬 염의 사용방법.
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