CN101218219A - 用于生产有机锶盐的高收率合成法 - Google Patents

Abstract

新的有机锶盐，以及在中性条件和低反应温度例如等于或低于50℃的温度下，高纯度、高收率、短加工时间地合成所述盐的方法。

Description

用于生产有机锶盐的高收率合成法

发明领域

本发明涉及新的有机锶盐，以及合成该盐的方法，所述方法具有高纯度、高收率，并且比先前可能的处理时间更短。

发明背景

几乎总是发现碱土金属和碱金属以氧化态作为金属有机盐的成份，这是由于这类元素高度反应的特性。这类金属离子的盐在自然界广泛分布。锶(Strontium)是这些元素中不太常见的一种，但由于锶在生物系统中的有益作用，它是一些盐的重要成份。因此，高纯度有机锶盐的高效制备具有巨大的商业利益。

通常通过不同的水法制备由自然界尚未发现的有机反离子组成的高纯度锶盐，但一般难以控制反应产物的均一性和纯度，需要再结晶和其他纯化步骤从其他潜在污染物中分离所需的锶盐，所述其他潜在污染物来自元素周期表II主族，或者是制备和/或纯化步骤期间得到的阴离子的降解而引入的。因此这可能导致所需盐的低收率。

商品化的其他锶盐可能是温度和/或pH不稳定的，导致该盐的高效制备既困难又耗时。

发明概述

本发明公开了新的有机锶盐以及在温和条件下合成和分离这种盐的有效方法。在本发明的制备方法中，在低反应温度，例如等于或低于50℃的温度下，可以高收率和高纯度地制备有机锶盐，从而能够用温度敏感的有机阴离子制备锶盐，例如，适于制备的锶盐的药物用途的生物活性有机分子。

此外，此处公开的制备方法使合成可以在与碱或酸不稳定的锶盐的制备兼容的中性条件下进行。还提供了实施例，证明了公开的方法用于合成温度敏感的锶盐的能力，并给出了建立给定锶盐合成的最佳反应条件的指导。该合成法使得一些全新的盐产生，其中时间、温度和pH值是化合物纯度的关键参数。该合成法适用于大多数有机锶盐的制备，但特别是，根据本发明制备的羧酸锶盐可以比通过其他方法获得的产率和纯度更高。如上所述，本方法特别适用于合成温度和/或pH不稳定的阴离子的锶盐，因为此处公开的方法可以将反应pH控制在中性或者弱酸性条件，同时保持低温和较短的处理时间。

本发明提供的新锶盐的具体实例是包含11/2结晶水分子(倍半水合)的丙二酸锶，二水合2-L-抗坏血酸锶，富马酸锶，一水合水杨酸锶，琥珀酸锶和二水合二-布洛芬锶和马来酸锶。这些盐在此处被第一次描述，而这些先前未公开的有机酸锶盐的便于以高纯度制备，显示了所公开的制备方法有效合成药物相关的温度和/或pH不稳定盐的潜力。

发明详述

锶

自然界中发现的锶完全是一种非放射性的稳定元素。已经记录的有26种锶的同位素，但地球上只发现了稳定的非放射性锶。

实际上，总是发现作为二价阳离子处于氧化状态的锶，因此发现锶与无机阴离子例如碳酸酯、硫酸酯和磷酸酯络合形成盐。已经对数量相对有限的锶盐进行了结构最大分辨率和化学性质的详细化学表征。

已经有关于有机锶盐的记载，但这类化合物的文献报道仅限于极少的物质。所有先前公开的包含金属有机锶的化合物是包含阴离子的羧酸锶盐。据报道，有机锶盐的物理化学特性与相应的镁、钙和钡盐相似(Schmidbaur H等人，Chem Ber.(1989)122：1433-1438)。羧酸锶盐是晶状不挥发性固体，具有强静电力，将离子限定在晶格中。大部分结晶形式的有机锶盐包含不同数量的结晶水，所述结晶水起到在晶格中与锶离子配位的作用。熔化这些盐需要的温度大部分通常都是非常高的，通常在300-400℃的温度下，以致在到达该温度前，有机阴离子的碳-碳键断裂并且分子分解。

羧酸锶盐的性质

二价碱土金属例如锶的羧酸盐，和尤其是2-羧酸具有一些独特的性质，因为它们在溶液中具有部分螯合效应。在这些情况下，盐在溶液中作为络合物存在，其中二价金属离子与络合物中的阴离子羧基结合。这种络合在生物系统中可能是非常重要的，在生物系统中碱土金属，尤其是钙和镁，起着至关重要的生理作用。大部分二价金属离子在生物系统的水性环境中以络合物结合形式存在，而不是游离和不结合的离子形式。对于氨基酸来说，水溶液中碱土金属的络合物形成常数要高于羟基羧酸和相关的非羧酸，这表明氨基可能在络合物形成中起作用。通常，不同配体的缔合常数和水合焓(hydration enthalpy)的差异随金属半径的增加而减小。因此，锶与2-羧酸络合物的稳定性低于与钙和镁的类似络合物的稳定性。这意味着在水溶液中，螯合的2-羧酸将倾向于优先结合钙和镁而不是更大的锶和钡离子。

很少发现有机锶盐的商业应用，因此没有大规模化学制备(＞1000kg批量)的这类化合物提供。但是，最近，已经开发出一种四羧酸锶盐，雷奈酸锶(ranelate)，用于代谢性骨疾病例如骨质疏松症治疗的药物用途。

羧酸锶盐的合成

可以通过许多不同的途径合成羧酸阴离子的有机锶盐。一种制备这种有机锶盐的常规方法是利用有机酸和氢氧化锶在水溶液中的反应。举例来说，下列反应流程显示了丙二酸和氢氧化锶盐的中和反应：

反应式1：

Sr²⁺(aq)+2OH^-(aq)+C₃H₄O₄(aq)→Sr(C₃H₂O₄)(aq)2H₂O(1)

在固体溶解后反应迅速发生，然后通过水分蒸发，随后将盐浓缩到超过该盐的水溶解度，诱导溶解的丙二酸锶悬浮液沉淀。在浓度等于或者大于1.6g/l时，丙二酸锶的晶体将缓慢形成，并从溶液中沉淀。

利用这种方法，最可能需要的是再结晶，以便获得足够纯态的所需锶盐。接下来，在再结晶期间由于原料损失收率会降低，这归因于溶液中锶的不完全沉淀和沉淀的碳酸锶的形成，并且由于金属碳酸盐的溶解度非常低，造成沉淀的锶不能用于下一步的反应。

本发明人发现，更合适生产锶盐的方法是利用合适的酸与碳酸锶的中和反应(本发明的方法A-参见下面的反应式2)。下面的反应式2的反应例示了合成所需产物的最直接方法，将溶液略加热到20℃到50℃之间的温度就可以增加收率。但是，这种合成法还可以在低温下进行，甚至可以低至5℃，因此它尤其是非常适合生产温度敏感阴离子的锶盐。可以控制反应式2中的反应以避免碱性条件，因为SrCO₃是弱碱，并且在反应期间要不断除去碳酸盐。

通过富马酸锶(2a)和L-抗坏血酸锶(2b)的生产，举例说明了反应式2，但这仅仅表示对反应的说明。因此，该合成法非常适合碱不稳定的阴离子。反应在低温以及中性条件下进行的能力可能对许多重要盐的锶盐生产非常关键，例如L-抗坏血酸锶和乙酰水杨酸锶，因为这些阴离子可通过提高温度或者碱性水解而分解。气体的排出(反应式2)表示反应的进程，起泡终止表示反应的完成。气态二氧化碳的连续去除驱动反应完成，并确保所需锶盐的高收率。

反应式2：

通过利用反应式2所显示的反应流程，可以生产更高收率和更高纯度的温度敏感阴离子的锶盐，并且不破坏阴离子。

本发明人发现，锶的正电荷和阴离子的负电荷之间的比例应该尽可能接近1∶1，这里的负电荷是指在本发明结晶反应所用条件下，阴离子上去质子化(de-protonated)酸基的实际数目。即，如果有机酸是单质子化的(例如，布洛芬根或者抗坏血酸根)，则每个锶分子需要两个分子的有机酸以便得到1∶1的电荷比。但是，如果有机酸是双质子化的(例如，丙二酸根和水杨酸根)，则每分子锶只需要一个分子的有机酸以便得到锶和有机酸的电荷之间1∶1的比率。

更具体的，本发明的方法A包括将碳酸锶与合适的有机酸(阴离子)在水介质中反应，反应温度在大约50℃或者更低，例如，大约40℃或者更低，大约30℃或者更低，大约25℃或者更低，大约20℃或者更低，或者大约15℃或者更低，反应时间最多大约300分钟，例如，最多大约240分钟，最多大约180分钟或者最多大约120分钟。

反应可以在溶于水溶液成为游离酸的有机酸和碳酸锶之间进行，在剧烈搅拌和/或混合条件下缓慢加入固态的碳酸锶。

为了避免pH的升高，并为了适合pH不稳定阴离子的锶盐的制备，可以在反应进行时对反应容器进行持续监控，以便保持反应容器中的pH低于大约pH9.5，例如，低于大约pH9，低于大约pH8.5，低于大约pH8，低于大约pH7.5，低于大约pH7，低于大约pH6.5或者低于大约pH6。

此外，在本发明的方法中，上述pH值的保持可能提高反应式2的平衡状态，有利于所需有机锶盐的形成。反应式2中描述的反应步骤也属于通过连续去除气态二氧化碳形式的碳酸盐推动的参数。氢氧离子的存在将降低二氧化碳的形成，因此是不太有利的。

方法A制备的具体锶盐的实例是：有11/2分子水(倍半水合)的丙二酸锶，二水合二-布洛芬锶，二水合二-L-抗坏血酸锶，富马酸锶，一水合水杨酸锶和琥珀酸锶。术语二水合布洛芬锶和二-布洛芬锶此处可以互换使用，即便术语二水合二-布洛芬锶是最正确的。

本发明的温度/pH敏感阴离子的其他锶盐可以通过此处表示为方法B的方法生产。在该方法中，合适的羧酸阴离子的钠或者钾盐与氯化锶反应。因为所有的有机锶盐的溶解性将低于易溶的氯化物盐，在这些条件下有机锶盐将沉淀而在溶液中留下NaCl和过量的SrCl₂。下面的反应式3利用SrCl₂和丙二酸钠之间的反应，举例来说明这种反应流程，其中反应产物以等摩尔量添加。

反应式3：

Sr²⁺(aq)+C₃H₂O₄ ^2-(aq)→Sr(C₃H₂O₄)(aq)

这种方法包括将氯化锶与合适的有机酸在水介质中反应，反应温度最多50℃或者更低，例如，大约40℃或者更低，大约30℃或者更低，大约25℃或者更低，大约20℃或者更低，或者大约15℃或者更低。在本文应用中，方法B被用于新盐二-布洛芬锶和马来酸锶的制备。

如上所述，本发明提供制备温度和/或pH敏感阴离子的锶盐的方法，该方法能够得到更高收率的所需锶盐(与现有技术中已知的方法相比)，并同时保持碳酸盐形成的限度极低。因此，通过方法A或者方法B生产的锶盐的收率可以达到大约70％或者更高，例如，大约75％或者更高，大约80％或者更高，大约85％或者更高，大约90％或者更高，或者大约95％或者更高。此外，沉淀的碳酸盐的量可以小于二价金属盐的量的大约1％，例如，小于大约0.5％或者小于大约0.2％。

在本发明的具体实施方式中，阴离子在提高的温度下，例如高于50℃的温度，和/或碱性pH条件下，例如pH大于9.0，是不稳定的。本文中，阴离子应理解为可以在水溶液中以带负电荷状态存在的分子，不稳定应理解为是指可计量数量的所述阴离子，例如，超过0.1％，超过0.2％或者超过0.5％，可能重排和/或分解和/或受到其他修饰，例如脱羧、脱水、氧化、还原、水解、消旋和/或异构化。在这种条件下有可能不稳定的阴离子实例是小分子二羧酸(即，丙二酸根，富马酸根，琥珀酸根，戊二酸根，草酸根)，β-酮羧酸(即，乙酰乙酸根，α-酮丁酸根，α-ketocaproirorate)，α-羟基羧酸(即某些α-氨基酸(亮氨酸，谷氨酸)和某些芳香族羧酸，其中羧基直接连接到芳环，某些络合杂环羧酸例如布洛芬根和雷奈酸根。此处描述的利用低温和碳酸锶的方法，提供了一种非常适用于生产所需的脱羧敏感性有机阴离子的锶盐的方法。

作为阴离子不稳定性的具体实例，本发明人发现例如抗坏血酸和乙酰水杨酸的锶盐在加热时分解，分别形成草酸锶和水杨酸锶。这些反应在温度高于40-50℃时发生。在L-抗坏血酸锶的合成中，阴离子的分解由于生成黄色的反应混合物，是非常明显的，这表明L-抗坏血酸降解产物的形成。本发明的新方法提供了一种有效制备这种温度敏感的锶盐的方法。

如上所述，本发明的方法A和B尤其适用于合成不稳定或者温度敏感的有机酸的锶盐。但是，原则上，酸(阴离子)可以是任意有机酸。在具体的实施方式中，有机酸是单-，二-，三-或者四-羧酸。本发明方法使用的合适有机酸的实例是，例如，富马酸，马来酸，丙二酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，草酸，抗坏血酸，水杨酸，乙酰水杨酸，邻苯二甲酸，葡糖酸，L-和D-谷氨酸，丙酮酸，L-和D-天冬氨酸，雷奈(ranelic)酸，2，3，5，6-四溴苯甲酸，2，3，5，6-四氯苯甲酸，2，3，6-三溴苯甲酸，2，3，6-三氯苯甲酸，2，4-二氯苯甲酸，2，4-二羟苯甲酸，2，6-二硝基苯甲酸，3，4-二甲氧基苯甲酸，松香酸，乙酰乙酸，丙酮二羧酸，乌头酸，己二酸，α-酮戊二酸，邻氨基苯甲酸，二苯乙醇酸，花生酸，壬二酸，山嵛酸，苯磺酸，β-羟基丁酸，肉桂酸，柠康酸，巴豆酸，环戊烷-1，2-二羧酸，环戊烷羧酸，胱硫醚，癸酸，芥子酸，乙二胺四乙酸，灰黄霉酸，富马酸，没食子酸，葡萄糖醛酸，戊烯二酸，戊二酸，古洛糖酸，庚酸，己酸，腐殖酸，羟基硬脂酸，异酞酸，衣康酸，羊毛硫氨酸，月桂酸(正十二烷酸)，乙酰丙酸，亚油酸(顺式，顺式-9，12-十八碳二烯酸)，苹果酸，间-氯苯甲酸，蜂花酸，中康酸，一氯醋酸，肉豆蔻酸，(十四烷酸)，壬酸，正缬氨酸，辛酸，油酸(顺式-9-十八碳烯酸)，鸟氨酸，草酰乙酸，棕榈酸(十六酸)，对-氨基苯甲酸，对-氯苯甲酸，岩芹酸，苯乙酸，对-羟基苯甲酸，庚二酸，丙炔酸，丙酸，对-叔-丁基苯甲酸，丙酮酸，肌氨酸，癸二酸，丝氨酸，山梨酸，硬脂酸(十八烷酸)，辛二酸，琥珀酸，对苯二甲酸，丁炔酸，苏氨酸，L-苏糖酸，甲状腺原氨酸，丙三羧酸，三氯乙酸，苯偏三酸，苯均三酸，酪氨酸，棕腐酸和布洛芬酸。

在具体的实施方式中，有机酸是一种氨基羧酸，例如，天然或者合成氨基酸。

锶盐的具体相关组由锶和具有不同药理作用的阴离子组成，例如药物活性组分，选自非甾族抗炎剂(NSAIDs)，环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，COX-3抑制剂，可诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，PAR2受体拮抗剂，神经抑制剂，阿片类，环加氧酶(COX)-抑制一氧化氮供体(CINOD)，改善病情的抗风湿病药物(DMARD)，二膦酸盐，N-乙酰胆碱受体激动剂，甘氨酸拮抗剂，辣椒素受体拮抗剂，他汀类，beta-阻滞剂，神经激肽拮抗剂，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，降钙素基因相关肽拮抗剂和6-(5-羧甲基-己氧基)-2，2-二甲基-己酸和其类似物，包括其活性代谢物。

在具体的实施方式中，本发明的锶盐可以与分类为NSAID的阴离子制备，所述NSAID例如烯醇酸，如吡罗昔康(piroxicam)，替诺昔康(tenoxicam)和美洛昔康(meloxicam)，杂芳基乙酸例如双氯芬酸(diclofenac)，托美汀(tolmetin)，酮咯酸(ketorolac)，迷索前列醇(misoprostol)和佐美酸(zomepirac)；吲哚乙酸和茚乙酸例如吲哚美辛(indomethacin)，甲芬那酸(mefenamic acid)，舒林酸(sulindac)和乙哚乙酸(etodolac)；对-氨基苯酚衍生物例如非那西汀(phenacetin)和对乙酰氨基酚(acetaminophen)；丙酸包括萘普生(naproxen)，氟吡洛芬(flurbiprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，噁丙嗪(oxaprozin)，卡洛芬(carprofen)，酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)；磺酰胺(Sulphonanilides)例如尼美舒利(Nimesulide)；灭酸类(fenamates)包括甲芬那酸，甲氯芬那酸(meclofenamate)和氟芬那酸(flufenamic acid)；烷酮例如萘丁美酮(nabumetome)；吡唑啉酮包括苯基保泰松(phenylbutazone)，羟基保泰松(oxyphenbutazone)，安替比林(antipyrine)，氨基比林(aminopyrine)和酮保泰松(kebuzone)，水杨酸(salicylates)包括乙酰基水杨酸(阿司匹林)，水杨酸(salicylate)，双水杨酸(salsalate)，二氟尼柳(difunisal)，奥沙拉嗪(olsalazine)，芬度柳(fendosal)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(1，1-二甲庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H二苯并[b，d]吡喃羧酸(CT-3)；硫代水杨酸酯(thiosalicylate)和对乙酰氨基酚(paracetamol)；或者其药学上可接受的盐。

在本发明的另一实施方式中，阴离子可以是二膦酸盐例如伊班膦酸盐(ibandronate)，唑来膦酸盐(zoledronate)，阿伦膦酸盐(alendronate)，利塞膦酸盐(risedronate)，依替膦酸盐(ethidronate)，氯屈膦酸盐(chlodronate)，替鲁膦酸盐(tiludronate)，米诺膦酸盐(minodronate)，伊卡膦酸盐(incadronate)，奥帕膦酸盐(olpadronate)和帕米膦酸盐(pamidronate)。

在本发明的另一实施方式中，阴离子是DMARD，选自多西环素(doxycycline)，硫酸软骨素(chondroitin sulfate)，氨甲蝶呤(methotrexate)，leflounomide(ARAVA，Aventis)，二甲基亚硝铵，azatriopine，羟氯喹(hydroxychloroqine)，环孢霉素(cyclosporine)，米诺环素(minocycline)，柳氮磺胺吡啶(salazopyrine)，青霉胺(penicillamine)，硫代苹果酸盐(aurothiomalate)(金盐)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，硫唑嘌呤(azathioprine)和其药物活性代谢物。

仍在本发明的另一实施方式中阴离子是可诱导的NOS(iNOS)的抑制剂，选自氨基胍，N^G-硝基-L-精氨酸，N^G-一甲基-L-精氨酸，N⁶-(1-亚氨基乙基)-L-赖氨酸，N^G-硝基-L-精氨酸，S-甲基-L-硫代瓜氨酸，N^G-一甲基-L-精氨酸乙酸盐，异硫脲衍生物，例如S-甲基异硫脲，S-乙基异硫脲，S-异丙基异硫脲，和S-(2-氨基乙基)-异硫脲，N^G-一甲基-L-精氨酸乙酸盐，2-亚氨基哌啶；2，4-二氨基-6-羟基嘧啶；5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(FR038251)，1，3(2H，4H)-异喹啉-二酮(FR038470)和5-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(FR191863)。

很多这些化合物在温度和/或pH升高时是不稳定的，因此本发明描述的合成法提供一种便利方法，用于它们的量高收率和高纯度大规模生产。

适用于本发明方法的具有酸或者胺基的药物活性化合物，其具体实例的更详细的清单是：水杨酸例如乙酰水杨酸，吡罗昔康，替诺昔康，抗坏血酸，制霉菌素，美沙拉嗪(mesalazin)，柳氮磺吡啶(sulfasalazin)，奥沙拉嗪(olsalazin)，谷氨酸，瑞格列奈(repaglinid)，氨甲蝶呤，来氟米特(Leflounomide)，二甲基亚硝铵，硫唑瞟呤(azatriopine)，羟氯喹，环孢霉素，米诺环素，柳氮磺胺吡啶(salazopyrine)，青霉胺，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟吡洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，吡唑啉酮包括苯基保泰松在内，灭酸酯类(fenamates)例如甲芬那酸，吲哚美辛，舒林酸，美洛昔康，阿扎丙宗，吡唑啉酮例如苯基保泰松，二膦酸盐例如唑来膦酸，米诺膦酸，英卡膦酸，伊班膦酸盐，阿伦膦酸盐，利塞膦酸盐，奥帕膦酸盐，氯屈膦酸盐，替鲁膦酸盐和帕米膦酸盐，COX-2优选环加氧酶抑制剂例如塞来昔布(celecoxib)，戊地昔布(valdecoxib)，依他昔布(etoricoxib)，氯美昔布(lumiracoxib)，帕瑞昔布(parecoxib)，罗非昔布(rofecoxib)和德拉昔布(deracoxib)，泛酸(pantotenic acid)，依前列醇(epoprostenol)，伊洛前列素(iloprost)，替罗非班(tirofiban)，氨甲环酸，叶酸，呋塞米，丁苯氧酸，坎利酸(kanrenoic acid)，卡托普利(capopril)，雷沙吉兰(rasagiline)，依那普利(enalapril)，赖诺普利(lisinopril)，雷米普利(ramipril)，福辛普利(fosinopril)，群多普利(trandolapril)，缬沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，普伐他汀(pravastatin)，氟伏沙明(fluvostatin)，阿托伐他汀，西立伐他汀，磺胺嘧啶，维A酸(tretionin)，阿达帕林(adapalen)，壬二酸，地诺前列酮(dinoproston)，左甲状腺素(levotyroxin)，碘赛罗宁(lityronin)，多西环素(doxycyclin)，赖甲环素(lymecyclin)，土霉素(oxytetracyclin)，四环素，氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，克拉布兰酸，他唑巴坦(taxobactam)，nalidiksinic acid，梭链孢酸和利克飞龙(licofelone)[2，2-二甲基-6(4-氯苯基)-7-苯基-2，3，二氢-1H-吡咯嗪-5-基]-乙酸；β阻断剂例如普萘洛尔(Inderal)，阿替洛尔(Tenormin)，和吲哚洛尔(Visken)，醋丁洛尔(Sectral)，倍他洛尔(kerlone)，比索洛尔(zebeta)，卡替洛尔(cartrol)，卡维地洛(coreg)，艾司洛尔(brevibloc)，拉贝洛尔(normodyne)，美托洛尔(lopressor)，纳多洛尔(corgard)，喷布洛尔(levatol)，吲哚洛尔(visken)和普萘洛尔(inderal)，和他汀类药物例如辛伐他汀，美伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，罗苏伐他汀(rosuvastatin)，普伐他汀和氟伐他汀(fluvastatin)，以及上述化合物的任何药物活性衍生物。

上面所示的反应流程(反应式2和3)描述了制备有机锶盐的最终反应，涉及无机锶盐与所需有机阴离子通常进行的简单反应，所述有机阴离子以游离酸形式或者盐形式提供。因此，为了实现这些反应，要求有机酸是商品化供应的。对更复杂和/或不常见的阴离子来说，它们必须在锶盐制备前合成，然后将按照上述反应流程的锶盐生成合并在最后的合成步骤中。在任一种情况下，本专利申请公开的方法和步骤在提高所需反应产物的收率和纯度方面都非常有用。

所有的羧酸碱土金属盐在水溶液中都有一定程度的溶解性，但具体盐的可溶性则显著不同，这取决于有机阴离子的大小和疏水性以及静电性质。一种最简单的有机羧酸，乙酸，提供了规整的晶状锶盐，它高度易溶于水(在室温下溶解度369g/l)。更大的有机阴离子通常具有显著更低的可溶性，这取决于盐的水合焓和晶格焓。但是，因为不同的锶盐不是必然形成相同类型的晶体结构，而且它们的晶格能量是未知的，所以不可能做出所述盐的溶解度的理论计算，而是必须经过实验确定。此外，一种给定的盐可能存在不同的晶体结构，其中重要的性质，例如结合的结晶水量不同，因此不同的晶体形式将具有不同的晶格和水合焓以及因此的溶解度。通常水分子整合入晶体结构的晶体形式将比那些具有较少或者没有晶体水分子的相同金属有机化合物的晶体形式具有更高的水溶解度。

作为这个的例证，此处本发明人如上所述第一次描述了一种新的丙二酸锶的晶形，每个晶胞具有11/2结合水分子(倍半水合，参见图3)。丙二酸锶的这种晶形比先前描述的无水丙二酸锶具有更高的水溶解度(超过2g/l)(Briggman B&Oskarsson A 1977，Acta Cryst.B33；1900-1906)。对某些药物制剂来说，更高的可溶性可能是一种优势，因为口服时这可以导致盐的更快溶解和解离。这种新的丙二酸锶以本发明的方法A制备，它是通过丙二酸悬浮液与碳酸锶的反应生产的，温度维持在或者低于40°。在仅仅120分钟的反应时间和单次过滤步骤后，就可以获得高收率的纯丙二酸锶，每晶胞具有11/2结合水分子。

通常，此处描述的低温合成法的应用尤其适合于制备具有更为水合形式的锶盐，这种锶盐由于改善了溶解性和溶解度，在药物用途中具有优势。

因此，在本发明的一个具体实施方式中，锶盐倍半水合丙二酸锶，二水合二-L-抗坏血酸锶，富马酸锶，一水水杨酸锶，琥珀酸锶和二水合二-布洛芬锶和马来酸锶可在药物中应用。

但是，该方法适用于各种各样不同的锶盐，产生的锶盐可能有不同的应用。特别相关的应用是所需锶盐在用于人类使用途的产品中，例如食品、药用成分、个人护理产品例如面霜、洗液和牙膏和维生素和其他营养补剂。在这类情况下，高纯度和均质规整形的产品是非常重要的，这里描述的制备步骤相对所有其他现有的方法提供了显著的优势。

从治疗观点来看，锶盐具有特别的重要性，因为已经证明锶对骨骼系统具有有益作用以及其他有益的生理作用。已经证明锶在脊椎动物的骨骼系统以及正常生理机能中起作用，而且给予锶的动物通常骨矿化度增加。对几种锶盐进行的临床调查还显示，高剂量(即＞300mg/天)给药引起骨矿物密度(BMD)的升高，从而使骨胳强度增强。几项动物研究中，高剂量锶的摄取与某些矿化改变相关。长期接受锶处理的动物中显示，在一些骨胳部位的羟基磷灰石晶体具有较小的尺寸，而且骨的总矿物含量有些降低。但是，这些改变更是表示新骨基质生成的增加，其特征表现为具有更高相对含量的有机骨基质。因此这些显微观察可以作为锶治疗对骨转换的潜在合成代谢作用的指示。

锶治疗对骨胳效果的显著证据来自雷奈酸锶的临床研究，最近该研究总结了超过7000名个人的两项大规模骨折预防III期研究。在锶治疗组中，139位患者遭受新的脊椎骨折，与安慰剂组中的222人比较(RR＝0.59，95％Cl＝0.48-0.73，p＜.001)。骨形成标记物BSAP增加，而I型胶原的血清交联C末端尾肽(CTX，骨吸收的特异标记物)降低，证实了雷奈酸锶介入了将骨形成和再吸收过程分开的可能性(PJMeunier等人，N Engl J Med，2004；350：459-468)。

因此，本发明涉及通过此处描述方法合成的锶盐的用途，特别是盐倍半水合丙二酸锶，二水合二-L-抗坏血酸锶，富马酸锶，一水合水杨酸锶，琥珀酸锶和二水合二布洛芬锶和马来酸锶，用于制备治疗和/或预防软骨和/或骨疾病和/或病症的药物，所述软骨和/或骨疾病和/或病症引起哺乳动物软骨和/或骨代谢的失调，例如人类女性或者男性成年人，青年或者儿童，例如，骨质疏松症，骨关节炎，骨硬化病，骨量减少和Paget′s病，恶性肿瘤的高钙血症，牙周病，甲状旁腺机能亢进，类风湿性关节炎中的关节周边侵蚀，骨营养不良，骨化性肌炎，Bechterew′s病，恶性高钙血症，骨转移产生的溶骨损伤，骨转移造成的骨痛，性类固醇激素缺失造成的骨损失，类固醇激素治疗造成的骨异常，癌症治疗造成的骨异常，骨软化，Bechet′s病，骨肥大，转移性骨病，制动引起的骨量减少或骨质疏松症，或糖皮质激素引起的骨量减少或骨质疏松症，骨质疏松假性神经胶质瘤综合症，特发性青少年骨质疏松症，和用于提高外伤性或者无创伤性骨折的骨折愈合。

附图说明

图1是一水合水杨酸锶新晶形不对称单位的图示。绘出了75％概率的椭圆体和指定原子编号。H原子被绘成任意大小的圆。用星号(*)标记的原子处于对称位置(参见实施例2)。

图2展示一水合水杨酸锶的晶体堆积的沿a-轴俯视的图示。Sr八配位体显示为多面体。为了清楚，略去氢位置。

图3是倍半水合丙二酸锶新晶形不对称单位的图示。绘出了75％概率的椭圆体和指定原子编号。H原子被绘成任意大小的圆。O5标示该结构两晶胞之间共用的水分子的氧原子。用星号(*)标记的原子处于对称位置(参见实施例3)。

图4显示倍半水合丙二酸锶的晶体堆积沿b-轴俯视的图示。Sr九配位体显示为多面体。为了清楚，略去氢位置。

图5是二水合二-L抗坏血酸锶新晶形的不对称单位的图示。绘出了75％概率的椭圆体和指定原子编号。H原子被绘成任意大小的圆。用星号(*)标记的原子处于对称位置(参见实施例4)。

图6提供了二水合二-L抗坏血酸锶的晶体堆积的沿a-轴的俯视图。Sr八配位体显示为多面体。C原子稍大但略轻于O原子。为了清楚，略去氢位置。

图7是二水二-布洛芬锶新晶形对称晶胞的图示。绘出了75％概率的椭圆体和指定原子编号。为了清楚，略去氢位置。用星号(*)标记的原子处于对称位置(参见实施例5)。

图8描绘二水二-布洛芬锶的晶体堆积的沿a-轴的俯视图。Sr八配位体显示为多面体。为了清楚，略去氢位置。

下面将给出制备本发明个体盐的更详细的说明。只要合适，如上所述的用于锶盐的细节和详细说明可以加以必要的改变用于个体的锶盐，以及只要合适，如下所述用于个体锶盐的细节和详细说明可以加以必要的改变用于普遍的锶盐。本发明不限于上述合适盐的具体实施例，这些具体实施例只是用作本发明方法普遍适用性的例证。因此，包含上述章节中所列的任何分子的其他二价锶离子盐均可通过此处公开的制备方法制备。

实施例

实施例1

在室温条件下通过羧酸与碳酸锶的中和制备晶状盐的一般方法

从下面的比较实施例8和9可以明显看出，已知的碱土金属的金属有机盐的合成方法需要改进。在本实施例中，描述了一种新的合成法，能够方便地合成温度敏感有机阴离子的金属有机化合物的纯结晶形式。

通常该合成法可以在如下所述的实验室规模下进行：

通过加热直至30℃，将少量适当的有机酸(0.75-3g，参见下面表1)溶于水。在冷却到低于30℃后，碳酸锶粉末(Sigma Aldrich，SrCO₃，MW 147.6，CAS no.1633-05-02，大约10g/L)在磁力搅拌杆的剧烈搅拌下，缓慢撒到溶液中。在添加碳酸锶的初始步骤期间，释放出大量的二氧化碳，而在反应的最后阶段只观测到痕量气体逸出。在添加等摩尔量的羧酸和碳酸锶后，大部分盐高收率析出，在室温下通过过滤器(Frisenette 643-111)回收沉淀。转移少量滤液到烧杯中，在那里盐在1至4小时内结晶成较大的晶体。等摩尔是指阴离子负电荷和锶正电荷的量应接近1∶1比例，因此一元酸与锶应该采用大约2∶1的比例，而二元酸与锶大约1∶1的比例。

沉淀形式的再结晶与先前预期的相反，导致沉淀的盐的收率和纯度的显著降低。锶盐这种性质的起因可能与结合的结晶水量的改变或者异质性有关，而且还与饱和溶液冷却时锶离子与二氧化碳反应造成的碳酸锶沉淀有关。这还证明了本专利描述的新方法的重要性，因为它不需要常规现有技术方法中使用的后续再结晶就能生产纯态的盐。

下面的表1给出了使用本发明的方法制备热不稳定和/或pH敏感羧酸阴离子的锶盐时，得到的反应产物和生成的盐的概述。

表1

锶盐(使用游离酸)	MW(g/mol)酸	CAS	SrCOs(gused)	游离酸(使用的g)	所得量(g)	粉末X-线	晶体结构
								富马酸	116.08	110-17-8	29.53(0.20mol)	23.22(0.20mol)	37.00	是	有
水杨酸	138.12	69-72-7	50.00(0.34mol)	47.00(034mol)	80.00	是	有
								琥珀酸	118.09	110-15-6	29.53(0.20mol)	23.60(0.20mol)	35.63	是	无
丙二酸	104.06	141-82-2	14.80(0.1mol)	10.40(0.1mol)	17.28	是	有

表1.锶盐通过碳酸锶与溶于水的阴离子的反应合成的条件和结果。按实施例7的描述得到晶体结构和衍射图。通过单晶X-射线晶体学解析结构，所得结果与剑桥结晶学数据库(Cambridge CrystallographicDatabase)的数据进行比较，用于明确鉴定新化合物。

实施例2

一水合2-环氧-苯甲酸锶(水杨酸锶)的合成。

根据实施例1描述的方法合成2-环氧-苯甲酸锶水合物。简单来说，在40℃向水杨酸的饱和溶液中添加等摩尔量的碳酸锶。该饱和溶液通过在250ml脱气的蒸馏水中溶解47g水杨酸(Sigma S5922，MW 138.12)来制备。在固体水杨酸完全溶解后，用大约30分钟时间，在连续混合条件下添加50g碳酸锶(Sigma Aldrich，SrCO₃，MW 147.6，CASno.1633-05-02)。通过在20℃沉淀，获得收率超过95％理论量的高纯度2-环氧-苯甲酸锶水合物。

这种新的锶盐与以前记载的二水合二-水杨酸锶(debuyst等人，1979，J.Chim.Phys.Chim.Biol.76，1117)具有本质不同，二水合二-水杨酸锶的每个锶原子具有两个水杨酸原子，而只有水杨酸的羧基是去除质子化的。这给出了低得多的每单位重量锶原子的摩尔比率，因此不适合于药物应用。此外，Debuyst等人报道的收率和纯度比我们用此处描述的新方法获得的要低得多。

本实施例公开的合成法可以生产一水水杨酸锶纯的均质单一晶体。按照实施例7描述的X-射线晶体学确定晶体结构。

2-环氧-苯甲酸水合物(水杨酸锶)的晶体数据如下：

SrC₇H₄O₃·H₂O              Mo Kα辐射

Mr＝241.74                 λ＝0.71073

单斜晶P2₁/n                来自4077反射的晶胞参数

a＝5.0993(4)             θ＝3.23-30.40°

b＝22.808(2)             μ＝7.022mm^-1

c＝6.9811(6)             T＝120(2)K

β＝109.755(2)           不规则

V＝764.15(11)³           无色

Z＝4                       0.14×0.10×0.02mm

D_x＝2.101Mg m^-3

D_m未检测

数据收集                   10002检测的反射，

Bruker SMART APEX衍射仪    2251独立反射

Omega扫描，框架数据集成    1917反射＞2σ(1)

吸收校正：                        R_w＝0.0398

多扫描Sheldrick GM(2002)，        θ_max＝30.85°

SADABS，Version 2.03.             h＝-7→7

德国Gottingen大学                 k＝-32→32

请给出参考                        j＝-9→10

T_min＝0.4398，T_max＝0.8723        每0反射频率：0分钟强度

                                  衰减：无

2-环氧-苯甲酸水合物的精修

对F′的精修                       w＝1/(σ²(F_σ ²)+(0.0573P)²+0.1094P)

R[F²＞2o(F²)]＝0.0376            其中P＝(F_σ ²+2F_σ ²)/3

wR(F²)＝0.0920

S＝1.077                         (Δ/σ)_max＝0.000

2251反射                         Δρ_max＝1.871e^-3

115参数                          Δρ_min＝1.003e^-3

利用独立和受限精修               消光校正：无

混合处理的H原子                  国际结晶学表(Vol.C)的散射因子

2-环氧-苯甲酸水合物的选定几何参数(，*)

Sr1-O1     2.469(2)    Sr1-O3ⁱ     2.605(2)

Sr1-O4     2.502(2)    Sr1-O2ⁱⁱ    2.666(2)

Sr1-O3ⁱ    2.579(2)    Sr1-O1ⁱⁱ    2.677(2)

Sr1-O2ⁱ    2.591(2)    Sr1-O2ⁱ     2.738(2)

对称性代码：(i)x，y，1+z；(ii)1-x，-y，1-z；(iii)-x，-y，1-z

2-环氧-苯甲酸水合物的氢锂几何学(，*)

D-H…A      D-H          H-A        D-A         D-H-A

O4-H8…O3ⁱ  0.823(18)    1.90(2)    2.718(3)    170(4)

对称性代码：(1)x-1，y，1+z

所有的H参数最初都是自由精修的。在最终循环中，CH基团的H原子置于C-H＝0.93的计算位置，精修为骑跨原子(riding atoms)。对水分子，O-H距离限定为0.82(2)。位移参数设为相应的C或者O原子的1.2(CH)或者1.5(OH)倍Ueq。

Sr是八配位的接近正方形的反棱柱体。反棱柱体通过共有面(face-sharing)配对连接，这些对再通过共有边(edge-sharing)连接到ac-平面的层中(参见图1)。2-环氧-苯甲酸从层中突出，与它们通过b-方向的范德华力连接。图2显示水杨酸锶与锶的晶体堆积，锶显示为八配位多面体。

通过比较，二水合双水杨酸锶(Debyust等人1979)，形成多面体链，其中羟基参与连接这些链的三维氢键网络。在Sr-2-环氧-苯甲酸水合物中，只有一个水分子H供体，H8，参与常规的氢键。另一个H7不参与常规氢键，但指向相邻苯环的中心，到中心(A)的距离为2.83，O4-H7-A角度为154°。

表2：2-环氧-苯甲酸锶(水杨酸锶，一水化物)的分数原子坐标(Fractional atomic coordinates)和等效各向同性位移参数(equivalentisotropic displacement parameters)(²)

Ueq＝(1/3)∑_i∑_jU^ijαⁱα^ja_i.a_j.

	x	y	z	Ueq
					Sr1O1O2O3C1C2C3H3C4H4C5H5C6H6C7O4H7H8	0.21082(5)0.1711(4)0.2722(4)0.6267(4)0.4460(6)0.6007(6)0.7369(6)0.83770.7254(7)0.81880.5744(7)0.56790.4350(6)0.33040.2914(6)-0.0506(5)-0.148(7)-0.164(7)	0.023582(11)0.04870(9)0.01515(9)0.07957(8)0.11029(12)0.11929(12)0.17410(13)0.18140.21696(14)0.25220.20779(13)0.23650.15527(13)0.14940.05545(13)0.11408(9)0.1349(16)0.1041(17)	0.79827(4)0.4455(3)0.1812(3)0.0468(3)0.3122(4)0.1780(4)0.1914(5)0.10500.3274(5)0.33200.4587(5)0.55170.4476(5)0.53230.3132(4)0.8271(4)0.734(5)0.881(6)	0.00859(10)0.0124(4)0.0116(4)0.0110(4)0.0101(5)0.0103(5)0.0156(6)0.0190.0192(7)0.0230.0162(6)0.0190.0134(6)0.0160.0107(5)0.0169(4)0.0250.025

实施例3

11/2水合丙二酸锶的合成以及晶体结构和理化性质的检测

41.6g丙二酸(Fluka，MW 104.06g/mol，CAS no.141-82-2，lot.no.449503/1，filling code 44903076)通过加热到30℃溶于水中。在冷却到低于30℃后，在磁力搅拌杆剧烈搅拌下，将碳酸锶粉末(Sigma Aldrich，SrCO₃，MW 147.6，CAS no.  1633-05-02，)缓慢撒到溶液中。使用碳酸锶的总量为59.05g。在反应期间，在添加碳酸锶的起始步骤中，释放出大量的二氧化碳，而在反应的最后阶段只观测到痕量气体逸出。保持温度低于30℃。在60分钟反应时间后，11/2水合丙二酸锶沉淀为白色中度粗晶体。在室温下通过过滤器(Frisenette 643-111)回收沉淀。如实施例7所述检测该盐的晶体结构，发现具有图3所描绘的结构。该盐的总收率为68.5g，纯度根据估算大于98％。

图4显示倍半水合丙二酸锶晶体堆积，锶显示为九配位多面体。

加热倍半水合丙二酸锶，观察是否可以除去结合的结晶水。在温度高于大约70℃时，结晶水与丙二酸盐不可逆地分离。因此，通过煮沸丙二酸锶溶液，可以生产高收率和高纯度的无水丙二酸锶。最有可能的是，通过使用例如达到130℃温度和2bar压力的高压容器，将丙二酸锶晶体加热到甚至更高的温度和压力，可以提高收率和纯度(参见专利申请PCT/DK2005/000307)。

11/2水合丙二酸锶的晶体数据(还标示为倍半水合丙二酸锶)如下：

2Sr.2(C₃H₂O₄).3(H₂O)                Mo Kα辐射

Mr＝433.38                          λ＝0.71073

单斜晶 C2/c                         来自5770反射的晶胞参数

a＝14.3345(9)                     θ＝2.97-30.86°

b＝7.3458(5)                      μ＝9.248mm^-1

c＝11.5075(7)                     T＝120(2)K

β＝108.7100(10)                  不规则

V＝1160.55(13)³                   无色

Z＝4                                0.33×0.30×0.08mm

D_x＝2.480Mg m^-3

D_m未检测

数据收集

Bruker SMART APEX 衍射仪            7363检测的反射，

                                    1708独立反射

Omega扫描，框架数据集成            1630反射＞2σ(1)

吸收校正                            R_w＝0.0228

多扫描Sheldrick GM(2002)，          θ_max＝30.72^*

SADABS，Version 2.03.               h＝-19→19

德国Gottingen大学                   k＝-10→10

请给出参考                          j＝-16→15

T_min＝0.06，T_max＝0.48              每0反射频率：0分钟强度

                                    衰减：无

倍半水合丙  酸锶的精修

对F²的精修                          w＝1/[σ²(F_σ ²)+(0.0238P)²+0.68299P]

R[F²＞2σ(F²)]＝0.0158               其中P＝(F_σ ²+2F_σ ²)/3

wR(F²)＝0.0413

S＝1.076                            (Δ/σ)_max＝0.003

1708反射                            Δρ_max＝0.546θ^-3

97参数                              Δρ_min＝-0.485θ^-3

利用独立和受限精修混合处理的H原子   消光系数：0.0044(2)

                                    国际结晶学表(Vol.C)的散射因子

倍半水合丙  酸锶的选定几何参数(，*)

Sr1-O4    2.5386(10)    Sr1-O1ⁱⁱ    2.6650(10)

Sr1-O1    2.5801(9)     Sr1-O5      2.6958(9)

Sr1-O6    2.5839(10)    St1-O2ⁱⁱ    2.8423(10)

Sr1-O3ⁱ   2.6942(9)     Sr1-O4ⁱ     2.9836(11)

Sr1-O2ⁱⁱ  2.6201(10)

对称性代码：(i)2/3-X，1/2-y，1-z；(ii)x，-y，1/2+z；(iii)1-x，y，1/2-z

倍半水合丙二酸锶的氢键几何学  (，*)

D-H-A        D-H          H…A         D…A        D-H…A

O5-H3-O3ⁱ    0.824(14)    1.902(14)    2.7165(12)  169.7(19)

O6-H4-O3ⁱ    0.797(15)    2.179(17)    2.8662(14)  144.6(19)

O6-H5-O2ⁱⁱ    0.805(15)    2.150(16)    2.9328(14)  164.2(19)

对称性代码(i)3/2-x，y-1/2，1/2-z；(ii)x-1/2，1/2+y，z；(iii)x，1-y，1/2+z.

所有的H参数最初都是自由精修的。在最终循环中，CH₂基团的H原子置于C-H＝0.97的计算位置中，精修为骑跨原子。对于水分子，O-H距离限定为0.82(2)。位移参数设为相应的C或者O原子的1.2(CH₂)或者1.5(OH)倍Ueq。

Sr是现有的丙二酸盐和水O原子的九配位。多面体通过共有的边和面连接到三维网络中。在多面体之间，O3和O6仍不是共用的。这样建立的类沸石(zeolitelike)通路系统被丙二酸盐碳骨架占据(图4)。所有的水H原子包括与羧基O原子键合的氢。通过比较，脱水丙二酸锶(Briggman&Oskarson，1977)形成相似的三维多面体网络，但是全部O原子都在Sr多面体之间共用。这导致相对致密的堆积，Dx＝2.78Mgm^-3，与此相比倍半水合丙二酸锶是2.48Mgm^-3。更高程度的互连和更致密的堆积是倍半水合丙二锶不可逆脱水的最可能的原因。

表3：倍半水合丙二酸锶的分数原子坐标和等效各向同性位移参数(²)

Ueq＝(1/3)∑_i∑_jU^ijαⁱα^ja_i.a_j.

	x	y	z	Ueq
					Sr1O5H3O6H4H5O1O2O3O4C1C2H1H2C3	0.587276(8)1/20.5347(14)0.55766(7)0.5016(11)0.5791(14)0.59628(7)0.59520(7)0.88290(7)0.75451(7)0.63950(10)0.74886(9)0.77850.76340.79744(10)	0.183425(15)-0.06214(19)-0.132(2)0.53002(14)0.551(3)0.617(3)0.26538(14)0.12878(14)0.24146(14)0.12301(15)0.18388(15)0.15711(18)0.24490.03690.17521(16)	0.420747(9)1/40.2248(18)0.39529(9)0.3629(17)0.4375(17)0.20622(8)0.03327(8)0.35119(8)0.39481(9)0.13999(12)0.18314(12)0.14170.15810.31886(12)	0.00682(6)0.0107(2)0.0160.01319(19)0.0200.0200.01000(18)0.01064(18)0.01177(18)0.01383(19)0.0077(2)0.0099(2)0.0120.0120.0089(2)

实施例4

二水合二-L-抗坏血酸锶的合成

根据S.L Ruskin和AT.Merrill(Science，May，1947，p504)描述的生产抗坏血酸钙的方法，进行二水合二-L-抗坏血酸锶单晶体的合成。Ruskin和Merrill描述的方法提供了在30℃生产L-抗坏血酸钙盐的方法，但需要在过量丙酮中进行盐的沉淀，这导致无定形沉淀，需要用乙醇/丙酮彻底洗涤和再结晶，以获得均质规整的晶形。此外，在Ruskin&Merrill的方法中，使用过摩尔量的钙，产品分析表明收率和纯度低。我们能够通过与Ruskin和Merrill公开的相当的方法生产L-抗坏血酸锶。简而言之，向溶解40g抗坏血酸(0.22mol)的溶液中用1-2小时缓慢添加33.6g碳酸锶(0.22mol)。将溶液倒入含有2.5L丙酮的大烧杯中，这引起白色化合物的立即沉淀。过滤该化合物，从过滤器获得粗粒的抗坏血酸锶。在干燥器真空干燥后获得适于单晶分析的晶体。

但是，通过上述方法获得的二水合二-L-抗坏血酸锶的总收率非常低，需要再结晶步骤以获得足够纯度和均一性的盐。这与Ruskin&Merrill的报道一致，其中也需要相似的再结晶以获得纯态的L-抗坏血酸钙。

本发明人发现通过使用1∶2摩尔比例的碳酸锶和抗坏血酸，可以获得收率接近100％的二水合二L-抗坏血酸锶的。这对应于阴离子和阳离子电荷之间的等摩尔比例。在一个标题实验(title experiment)中，16.8g碳酸锶(包含0.11mol锶)与40g L-抗坏血酸(0.22mol)在200mL总体积中反应。向溶液中添加少量丙酮以诱导晶体生成，过滤溶液，在室温(22-24℃)静置直到滤液中出现有机锶盐的大量结晶沉淀。

这种锶盐高度易溶于水，显著倾向于形成只包含少量水的化合物的黄色浆液。在干燥器真空干燥时，残留的痕量水被蒸发，从而形成白色晶体粉末。按照实施例7所述确定该盐的晶体结构。图5显示该盐的结构，图6显示晶体堆积。

二水合二-L-抗坏血酸锶的溶解性超过500g/l，因此该锶盐可能是已知的溶解性最高的锶盐，这可能对该化合物的药物用途有一些益处。二水合二-L-抗坏血酸锶的晶体数据如下：

2(C₃HrO₃).2(H₂O)Sr      Mo Kα辐射

Mr＝473.88              λ＝0.71073

单斜晶 P2₁              来自5770反射的晶胞参数

a＝6.4358(5)          θ＝2.53-30.69°

b＝16.1040(13)        μ＝3.343mm^-1

c＝8.3646(7)          T＝120(2)K

β＝107.6960(10)      不规则

V＝825.90(12)³        无色

Z＝2                            0.28×0.05×0.04mm

D_x＝1.906Mgm^-3

D_m未检测

数据收集

Bruker SMART APEX衍射数         10978检测的反射.

                                4728独立反射

Omega扫描，框架数据集成         4507反射＞2σ(1)

吸收校正：                      R_w＝0.0231

多扫描Sheldrick GM(2002)，      θ_max＝30.93°

SADABS，Version 2.03，          h＝-9→9

德国Gottingen大学，             k＝-22→23

请给出参考                      l＝-12→11

T_min＝0.4546，T_max＝0.8779      每0反射频率：0分钟强度

                                衰减：无

二水合二-L-抗坏血酸锶的精修

对F²的精修                      w＝1/[σ²(F_σ ²)+(0.0321P)²+0.000OP]

R[F²＞2σ(F²)] ＝0.0253         其中P＝(F_σ ²+2F_σ ²)/3

wR(F²)＝0.0573

S＝1.043                        (Δ/σ)_max＝0.000

4728反射                        Δρ_max＝0.726e-3

274参数                         Δρ_min＝-0.281e^-3

利用独立和受限箱修              消光系数

混合处理的H原子                 国际结晶学表(Vol.C)的散射因子

二水合二-L-抗坏血酸锶的选定几何参数(，*)

Sr1-O111    2.5446(16)    C12-C13    1.376(3)

Sr1-O13i    2.5688(15)    C13-C14    1.528(3)

Sr1-O16i    2.5699(16)    C14-C15    1.533(3)

Sr1-O2      2.5790(17)    C15-C16    1.525(3)

SR1-O1      2.6016(16)    O21-C21    1.239(3)

SR1-O26     2.6138(15)    O22-C22    1.372(3)

SR1-O25     2.6215(16)    O23-C23    1.277(3)

Sr1-O15i    2.6423(16)    O24-C21    1.385(3)

O11-C11     1.232(3)      O24-C24    1.456(3)

O12-C12     1.373(3)      O25-C25    1.442(3)

O13-C13    1.302(2)    O25-C28    1.433(3)

O14-C11    1.383(3)    C21-C22    1.432(3)

O14-C14    1.453(2)    C22-C23    1.375(3)

O15-C15    1.445(2)    C23-C24    1.525(3)

O18-C16    1.437(3)    C24-C25    1.547(3)

C11-C12    1.427(3)    C25-C28    1.518(3)

对称性代码：(i)-X，1/2+y，2-z.

二水合-L-抗坏血酸锶的氢键几何学(，*)

D-H...A            D-H          H...A        D...A       D-H...A

O1-H1...O23i       0.829(18)    1.879(18)    2.708(2)    177(3)

O1-H1...O21ii      0.797(17)    1.963(19)    2.736(2)    163 (3)

O2-H2...O12iii     0.820(17)    2.104(18)    2.920(2)    175(3)

O2-H28...O15iv     0.804(17)    2.25(2)      2.971(2)    150(3)

O12-H12...O23v     0.821(17)    1.756(18)    2.571(2)    172(3)

O15-H15...O22vi    0.791(17)    1.978(17)    2.768(2)    177(3)

O16-H16...O21i     0.802(18)    1.997(19)    2.783(2)    167(3)

O22-H22...O13vii   0.782(17)    1.88(2)      2.579(2)    154(3)

O25-H25...O14      0.783(17)    2.25(2)      2.893(2)    140(3)

O26-H26...O1iii    0.785(17)    2.348(19)    3.100(2)    161(4)

对称性代码：(i)x-1，y，z；(ii)-x，1/2+y，1-z；(iii)1+x，y，z；(iv)1-x，1/2+y，2-z(v)x-

1，y，1+z；(vi)x，y，1+z；(Vii)1+x，y，z-1.

所有的H参数最初都是自由精修的。在最终循环中，CH₂和CH基团的H原子置于C-H＝0.97(CH₂)和0.98(CH)的预计位置中，精修为骑跨原子。对水分子和OH基团，O-H距离限定为0.82(2)。位移参数设为相应的C或者O原子的1.2(CH₂和CH)或者1.5(OH)倍Ueq。

Sr被抗坏血酸和水O原子的八配位。两个独立抗坏血酸的配位是不同的：编号1的抗坏血酸利用O11、O13、O15和O16来配位两个Sr离子，因此以b-方向连接Sr多面体到锯齿链中；而编号2的抗坏血酸通过O25和O26具有一侧配位(one-sided coordination)。多面体链还通过ac-平面的氢键作用连接。独立抗坏血酸的构象也是不同的：O14-C14-C25-O25和O24-C24-C25-O25分别为169.7(2)°和57.1(2)°(图5)。全部供氢体涉及参与三维网络的氢键作用。

如上所述，图6显示二水合L-抗坏血酸锶晶体堆积，锶显示为八配位多面体。

表4：二水二L-抗坏血酸锶的分数原子坐标和等效各向同性位移参数(²)

Ueq＝(1/3)∑i∑jU^ijaⁱa^ja_i.a_j.

	x	y	z	Ueq
					Sr1O1H1H2O2H3H4O11O12H12O13O14O15H15O16H16C11C12C13C14H14C15H17C16H18H19O21O22H22O23O24O25H25O26H26C21C22C23C24H24C25H27C26H28H29	0.02286(3)-0.3373(3)-0.367(5)-0.353(5)0.4158(3)0.456(5)0.530(3)-0.1618(3)-0.4119(3)-0.411(5)-0.0986(3)0.0906(2)0.2856(3)0.381(4)-0.1178(3)-0.242(3)-0.1049(3)-0.2095(3)-0.0767(3)0.1305(3)0.24990.2082(4)0.33020.0354(4)-0.04010.10450.4790(2)0.6075(3)0.704(4)0.5624(3)0.4032(3)0.0576(3)0.093(5)0.1785(3)0.296(3)0.4774(4)0.5420(4)0.5169(4)0.4051(4)0.48400.1622(4)0.09120.1212(4)0.2067-0.0316	0.889795(13)0.87790(10)0.8328(14)0.9149(15)0.84918(11)0.8027(13)0.8693(18)0.78079(10)0.68869(10)0.6975(18)0.54439(9)0.67923(9)0.47033(9)0.4895(18)0.45095(11)0.4591(19)0.71517(13)0.66672(13)0.60100(13)0.60872(12)0.62380.53544(13)0.55420.49712(14)0.54060.46060.49852(11)0.53606(10)0.5523(18)0.72781(10)0.63437(9)0.74240(10)0.7074(15)0.87959(11)0.891(2)0.56818(15)0.59363(14)0.67820(14)0.70724(13)0.75350.72909(13)0.68220.80711(14)0.80520.8098	0.77741(2)0.5303(2)0.481(4)0.464(3)0.9468(2)0.983(4)0.946(4)0.9079(2)1.08944(19)1.186(2)1.2563(2)0.98560(18)1.13780(19)1.212(3)0.9253(2)0.871(3)0.9845(3)1.0807(2)1.1513(2)1.0993(3)1.19951.0153(3)0.97730.8664(3)0.79050.80540.70847(19)0.4076(2)0.377(4)0.3809(2)0.71404(18)0.6550(2)0.723(3)0.52356(19)0.521(3)0.6452(3)0.5032(3)0.4846(3)0.6114(3)0.67940.5272(3)0.45700.4207(3)0.34320.3555	0.00880(5)0.0173(3)0.0260.0260.0178(3)0.0270.0270.0133(3)0.0119(3)0.0180.0117(3)0.0109(3)0.0114(3)0.0170.0146(3)0.0220.0090(4)0.0094(4)0.0094(4)0.0095(4)0.0110.0102(4)0.0120.0134(4)0.0160.0160.0145(3)0.0123(3)0.0180.0124(3)0.0128(3)0.0130(3)0.0200.0144(3)0.0220.0106(4)0.0094(4)0.0097(4)0.0098(4)0.0120.0110(4)0.0130.0135(4)0.0160.016

实施例5

二水合二-布洛芬锶的合成

布洛芬是一种非甾族止痛剂，通过抑制环氧化酶发挥其生理作用，在许多药剂中用于痛苦和疼痛的缓解。我们按照实施例1的方法合成一种新的布洛芬锶盐。简单来说，在44℃，用大约30分钟时间内，向用布洛芬(Sigma Aldrich 17905，FW 206.28)(22.83 g)饱和的总体积350ml的溶液中添加固体碳酸锶(Sigma Aldrich，SrCO₃，MW 147.6，CASno.1633-05-02)(7.38 g)。在冷却到室温(20℃)、在40℃过滤和干燥后，获得高收率和高纯度的产物。

按实施例7描述的方法检测二水合二-布洛芬锶的晶体数据。晶体坐标如下：

2(C₁₂H₁₇O₂).2(H₂O).Sr           Mo Kα辐射

Mr＝534.18                     λ＝0.71073

  斜晶 Pt                      来自3382反射的晶胞参数

a＝7.9118(7)                 θ＝234-27.58°

b＝10.4870(10)               μ＝1.952mm^-3

c＝18.2493(17)               T＝120(2)K

α＝86.068(2)                平面

β＝79.784(2)A                 无色

γ＝70.605(2)A                 0.35×0.06×0.03mm

V＝1405.5(2)³

Z＝2

D_x＝1.262Mg m^-3

D_m未检测

数据收集

Bruker SMART APEX衍射仪        19139检测的反射，

                              8160独立反射

Omega扫描，框架数据集成       5038反射＞2σ(1)

integration

吸收校正：                    R_w＝0.0511

多扫描Sheldtick GM(2002)，   θ_max＝31.01°

SADABS.Version 2.03.          h＝-11→11

德国Gottingen大学             k＝-15→14

请给出参考                    j＝-26→26

T_min＝0.5482，T_max＝0.9438    每0反射频率：0分钟强度

                              衰减：无

二水合二-布洛芬锶的精修

对F²的精修                    w＝1/[σ²(F_σ ²)+(0.0724P)²+0.0000P]

R[F²＞2σ(F²)]＝0.0581        其中P＝(F_σ ²+2F_σ ²)/3

wR(F²)＝0.1450

S＝0.982                      (Δ/σ)_max＝0.001

8160反射                      Δρ_max＝0.793e^-3

310参数                       Δρ_min＝-0.439e^-3

利用独立和受限精修            消光系数

混合处理的H原子               国际结晶学表(Vol.C)的散射因子

二水合二-布洛芬锶的选定几何参数(，*)

Sr1-O11ⁱ     2.476(2)    Sr1-O12    2.595(2)

Sr1-O31ⁱⁱ    2.488(2)    Sr1-O32    2.599(2)

Sr1-O3       2.563(3)    Sr1-O31    2.728(2)

Sr1-O4       2.583(3)    Sr1-O11    2.742(2)

对称性代码：(i)1-x，1-y，-z；(ii)2-x，1-y，-z.

二水合二-布洛芬锶的氢键几何学(，*)

D-H...A         D-H           H-A        D-A         D-H-A

O3-H31-O12ⁱ     0.804(18)    1.92(2)    2.706(3)    165(4)

O4-H41-O32ⁱⁱ    0.798(19)     1.91(2)    2.704(3)    171(5)

对称性代码：(i)2-x，1-y，-z；(ii)1-x，1-y，-z.

几个末端甲基显示无序的迹象。但是，一种对具有分割位置的C19、C22和C23精修的努力没有提高总体拟合度。因此根据当前分析判断各向异性模型是合适的。所有的H参数最初都是自由精修的。在最终循环中，CH、CH₂和CH₃基团的H原子置于的预计位置为C-H＝0.93(芳香族CH)、0.98(脂肪族CH)、0.97(CH₂)和0.96A(CH₃)，精修为骑跨原子。对于水分子，O-H距离限定为0.82(2)。位移参数设为相应的C或者O原子的1.2(CH，CH2和CH3)或者1.5(OH)倍Ueq。

Sr在扭曲的正方形反棱柱体中，被来自不对称单位的6个O原子和来自相邻布洛芬的2个其他羰酸盐O原子(O11和O31，图7)八配位。锶多面体共有边缘以形成沿a-方向的链(图8)。链在ab-平面的层中堆积，布洛芬沿c-方向突出。然后这些层沿c-方向堆积，在两种情况下都只是通过范德华相互作用。沿a-方向看(图8)，锶多面体似乎稍微相对于ab-平面旋转。这造成两个独立布洛芬堆积的差异。一个布洛芬进一步向下一层延伸，而另一个更被限制在链间的空间中。堆积中的这种差异解释了前一个布洛芬末端甲基更为无序的观察结果。氢键只在堆积中发挥较小作用。各个水分子氢中只有一个参与氢键，氢键被布洛芬的大分子限制于多面体链内相邻锶多面体中的羧基O原子。

表5：二水二布洛芬锶的分数原子坐标和等效各向同性位移参数(²)

Ueq＝(1/3)∑i∑jU^ijaⁱa^ja_i.a_j.

	x	y	z	Ueq
					Sr1O3H31H32	0.76760(4)0.8918(3)0.976(4)0.819(5)	0.44979(4)0.3797(3)0.403(4)0.400(4)	0.012433(17)0.13485(14)0.139(2)0.1733(16)	0.03868(12)0.0453(6)0.0680.068

O4H41H42O11O12C11C12H12C13H13C14C15H15C16H16C17C18H18C19H19AH19BH19CC20H20AH20BC21H21C22H22AH22BH22CC23H23AH23BH23CO31O32C31C32H32AC33H33C34C35H35C36H36C37C38H38C39H39AH39BH39CC40H40AH40BC41H41AC42

0.7381(3)0.641(4)0.815(5)0.5234(3)0.8107(3)0.5004(4)0.5251(4)0.59990.4399(5)0.45830.3282(5)0.3020(5)0.22630.3874(5)0.36780.6473(4)0.5944(6)0.50350.7462(8)0.70350.84300.78990.2412(7)0.11341/40.3331(10)0.32550.2258(13)0.10130.23200.27730.5376(11)0.59840.59170.54880.8989(3)0.6074(3)0.8393(4)0.8892(5)0.85330.9909(5)1.02301.0450(5)0.9992(5)1.03670.8985(4)0.87010.7435(4)0.7215(5)0.76010.5246(6)0.44500.52070.48621.1434(6)1.24371.19341.0180(7)0.97151.1266(9)

0.2360(3)0.253(4)0.179(3)0.5662(3)0.5425(3)0.5821(4)0.4451(4)0.39400.3828(4)0.29070.4564(4)0.5935(4)0.64500.6554(4)0.74770.5823(4)0.6549(4)0.74250.6859(7)0.73140.60320.74290.3893(5)0.44140.29940.3791(6)0.47060.3248(8)0.38230.23480.32360.2925(6)0.33280.28870.20270.6557(3)0.6942(3)0.8894(3)1.0051(4)1.07421.0190(4)1.09670.9188(4)0.8025(3)0.73340.7874(3)0.70820.7334(4)0.8792(4)0.92070.9680(5)0.96461.05970.93460.9389(4)0.96970.85301.0416(4)1.12801.0630(5)

-0.03646(15)-0.049(2)-0.065(2)-0.08197(13)-0.12268(13)-0.24407(18)-0.23561(19)-0.2029-0.27514(18)-0.2685-0.32417(18)-0.33199(19)-0.3643-0.29224(18)-0.2983-0.13118(19)-0.2032(2)-0.1884-0.2536(3)-0.2975-0.2673-0.2283-0.3721(2)-0.3690-0.3526-0.4542(2)-0.4724-0.4996(3)-0.4927-0.4830-0.5514-0.4625(3)-0.4345-0.5141-0.44390.02531(13)0.06225(14)0.12206(17)0.1233(2)0.08880.1747(2)0.17420.22697(19)0.22540(18)0.25960.17374(18)0.17360.05112(18)0.0677(2)0.02070.0984(3)0.06500.10260.14650.2874(2)0.26470.31190.3455(2)0.31960.4018(3)

0.0476(6)0.0710.0710.0463(6)0.0464(6)0.0370(8)0.0405(8)0.0490.0424(8)0.0510.0417(8)0.0427(8)0.0510.0405(8)0.0490.0409(8)0.0534(10)0.0640.110(2)0.1320.1320.1320.0651(12)0.0780.0780.094(2)0.1130.177(5)0.2120.2120.2120.129(3)0.1550.1550.1550.0481(6)0.0490(6)0.0351(7)0.0446(8)0.0530.0473(9)0.0570.0427(8)0.0390(8)0.0470.0367(7)0.0440.0414(8)0.0456(9)0.0550.0775(14)0.0930.0930.0930.0555(10)0.0670.0670.0614(12)0.0740.097(2)

H42AH42BH42CC43H43AH43BH43C

1.22781.17031.05010.8562(7)0.79300.77570.8973

1.08830.98071.13351.0009(5)0.98691.07120.9187

0.37620.42940.43550.3824(3)0.34490.41520.4103

0.1170.1170.1170.0766(14)0.0920.0920.092

实施例6

在室温下通过溶解的氯化锶和溶解的合适羧基阴离子的钠盐的沉淀来制备晶状锶盐的一般方法

在200mL玻璃烧杯中，0.1mol羧酸钠盐在室温下溶于少量水中。终体积是50mL。在另一烧杯中，0.05mol SrCl₂(SrCl₂六水合物，Sigma-Aldrich 43，966-5)溶于100mL水。后一溶液缓慢倒入第一个溶解钠盐的溶液中，这引起细粒白色沉淀的生成。过滤溶液，在室温(22-24℃)静置几天，直到滤液中出现大量有机锶盐的结晶沉淀。利用这个步骤可以得到布洛芬和马来酸的锶盐，如表6所示。

此外，如上所述本发明人发现和开发了一种新的合成法，它不需要添加丙酮就能合成二水合L-抗坏血酸锶。如下所述向L-抗坏血酸钠中添加六水合氯化锶，产生1∶2的最终摩尔比例：总共大约100g氯化锶(六水合SrCl₂，Sigma-Aldrich 43，966-5)被添加到包含大约71g L-抗坏血酸钠(Sigma-Aldrich A7631，MW 198.11)的水饱和溶液中。在添加氯化锶后，更多的L-抗坏血酸钠，总共大约77g，在44℃被添加到溶液中，直到获得透明的黄色浆液。该浆液开始通过抽滤干燥，然后在干燥器中干燥。这样获得的终产物是暗黄色的白色粉末，而精选的单晶体是无色的。

锶盐(用于合成的锶盐)	锶盐的MW(g/mol)	CAS	SrCl2·6H2O(使用的g)	锶盐(使用的g)	所得量(g)	粉末X-射线	晶体结构
								布洛芬	228.29	31121-93-4	13.33	22.83	26.33	是	无
马来酸	160.04	371-47-1	12.49	15.00	14.30	是	无
								抗坏血酸	198.11	134-03-2	100	148		是	有

表6.通过氯化锶与合适的阴离子钠盐的反应，合成锶盐的条件和结果。按实施例7的描述得到晶体结构和衍射图。二-布洛芬锶的粉末X-射线结晶学分析能够鉴定出所获盐的晶体结构与二水合二-布洛芬锶盐的相同，如图7和8所示。与L-抗坏血酸的合成反应中获得的盐经鉴定为二水合二-L-抗坏血酸锶，如图5和6所示。

实施例7

通过X射线衍射检测晶体结构

晶体材料被定义为具有三维重复结构，即存在最小的相等单位，晶胞，晶胞通过在三维空间中的转移将配入晶体的任意部分。对无机和有机材料来说，晶胞大小通常在3和25之间。这种晶胞的三维阵列还包括晶面组，所述晶面连接晶胞的全部角。在这类组中，晶面之间的距离从零直到晶胞自身的最大尺寸。因此平面距离是与用于衍射的X射线波长相同的数量级，0.5-2.4。当这种晶体被置于X射线束时，它将作为光栅产生特征性干扰或者衍射图谱。晶面距离，即晶胞的大小，将决定记录的衍射辐射的位置，而晶胞中原子的位置和对称性将决定记录的衍射强度。实际上它表示独特的晶体结构将产生独特的衍射图谱，该图谱可用于鉴定或者确定晶体结构。通常有两种用于结构分析的常用方法：单晶方法和粉末衍射法。

单晶方法

该方法主要用于检测未知材料的晶体结构。顾名思义只用于单晶体，通常大小小于0.3mm。晶体置于单晶衍射仪上，在那里它可以沿独立方向旋转，在大约10小时内可以收集到完整的三维衍射图。从衍射斑的位置我们可以计算出晶胞大小，从斑点强度我们可以解析出晶胞内的原子排列。解析结构在精确度内是唯一的，原子间距离通常高于0.01A，该方法还对结构中分子的绝对确认灵敏。利用现代化的衍射仪和软件，该方法对有机和金属有机化合物的成功率达99％。

粉末衍射

理论上粉末样品在随机取向上包含无限量的微米大小的晶体。当用X射线辐射时，每个微晶将独立衍射，并将其作用施加于衍射图谱。因而粉末衍射图谱是三维单晶图形的一维投射。粉末衍射图谱的解读远没有单晶图谱直截。取决于晶胞尺寸和对称性，粉末衍射图谱显示不同程度的反射重叠。尽管如此，峰位置仍然是晶胞大小的函数，强度是晶胞含量的函数。粉末衍射图谱或多或少是所研究的结构的指纹，利用粉末衍射数据库和有效的搜索-匹配程序，我们可以用10分钟进行数据收集，几分钟进行分析，可靠地鉴定已知的结构。粉末衍射已成为材料总体结构特性的骨干。除了相鉴定外，该方法通常用于结构解析、结构精修和用于结晶度、微晶大小和粒径分布、应力/应变等等。尽管该方法主要用于固体晶体材料，但还易于获得来自非晶和纤维状的材料以及薄膜的信息。

粉末衍射装置

衍射仪：Huber G670粉末衍射仪，以Guinier(传递)几何学运行，装备有主石英聚焦单色器和带有整合激光/光电倍增管读出系统的图像板检波器

X射线发生器：40kV和30mA。

辐射：CuKort 1.54059

仪器校准：强度和2θ-级，通过全谱Rietveld精修拟合的Si-标准(NBS)检验。大约每周一次和在衍射仪的任何调整之后进行校准。

样品架：平板scotch胶带，Scotch胶带中有效面积为10×10mm

检测：范围：2θ为2到100°。检测器在2θ中每隔0.05°读数。曝光时间在15和120分钟之间，取决于散射功率。

检测步骤：样品用玛瑙臼和杵研磨，将样品架置于Scotch胶带上。样品架置于粉末衍射仪架上，启动摇摆发动机。在数据收集程序中，给出文件名(通常是样品名)，并输入任何其他注释或者观察结果。输入检测时间，开始数据收集。在笔记本上记录文件名、检测时间和操作者。检测完成后，打印粉末衍射图谱，并由操作者签字。通常利用搜索-匹配程序进行鉴定样品的工作。

比较实施例8

通过溶解的氯化锶和溶解的合适羧基阴离子的钠盐的沉淀，利用已知方法制备晶状锶盐

在该实施例中，显示利用本领域已知方法生产锶盐的结果。利用这种方法生产的盐收率通常低于60％，经常需要一次或者多次再结晶以获得足够纯度的晶状盐。提供下列步骤作为该方法的实例，它描述了用有机阴离子合成锶盐的一般步骤，该步骤不需要任何关于阴离子的现有知识就能就实现。在100mL的玻璃烧杯中，在少量稍微加热到不超过30-50℃温度的水中溶解5g羧酸的钠盐。在本实施例的标题实验中，使用富马酸钠(5g＝0.0312mol)，但也可以使用其他阴离子。终体积调整到25-50mL。在另一烧杯中，10g(0.0375mol)SrCl₂(SrCl₂六水合物，Sigma-Aldrich 43，966-5)溶于100mL水。将后一溶液缓慢倒入溶解钠盐的第一种溶液中。继续移液直到观察到开始出现混浊，这造成总体积50-100mL。溶液在室温(22-24℃)静置几天，直到出现大量有机锶盐的结晶沉淀。

所进行的反应通过锶离子和富马酸钠之间的反应(反应流程(a)和(b))来举例说明：

NaOOCCHCHCOONa(s)+H₂O(l)→^-OOCCHCHCOOH(aq)+2Na⁺(aq)+OH^-(aq)  (a)^-OOCCHCHCOOH(aq)+Sr²⁺(aq)→Sr(OOCCHCHCOO)(aq)+H⁺(aq)    (b)

沉淀后，利用吸滤瓶在布氏漏斗中过滤溶液，用少量乙醇冲洗晶体。一些盐的晶体是非常易溶的，所以为了提高晶体收率，让溶液静置更久，例如至少30-60分钟。反复结晶导致大约50％的收率。L-天冬氨酸锶盐和乳酸锶盐是非常易溶解的，室温下其水溶解度超过25g/l。

用过量氯化锶从溶液中沉淀锶的乳酸盐和L-谷氨酸盐，利用溶剂的缓慢蒸发获得乳酸盐的大晶体。

比较实施例9

通过羧酸与氢氧化锶的中和制备晶状盐的一般方法

该实施例提供本领域另一种已知的制备羧酸阴离子碱金属盐的方法，利用锶的氢氧化物盐作为合成的起始点。通过加热到30℃-50℃之间，将少量合适的有机酸(0.75-3g，参见下表)溶于水。然后，缓慢添加氢氧化锶(Sigma Aldrich，Sr(OH)₂*8H₂O，MW 265.71，CASno.1311-10-0，大约10g/L)。然后，加入磁力搅拌杆，开始搅拌和柔和加热(即30-50℃)悬浮液。过些时间之后，溶液澄清，所有的固体材料溶解。维持加热，在孵育3小时后，趁热在布氏漏斗中过滤溶液。极少量的杂质留在滤器中。

随后使滤液在室温下冷却过夜，这引起所需锶盐的细粉晶体的生长。通过重复再结晶可以进行盐的进一步纯化(表7)。

锶盐(使用的游离酸)	Sr(OH)2*8H2O	游离酸	获得的量	估计收率*	溶解度	晶体结构
							富马酸1	2.044g	1.140g	0.999g	21％	是	无
琥珀酸	2.098g	1.177g	0.958g	20％	是	有
							L-抗坏血酸2	2.094g	1.805g	2.005g	32％	是	无
L-谷氨酸	2.017g	1.453g	0.175g	4％	是	有
							柠檬酸	2.057g	1.918g	1.123g	15％	是	有
L-天冬氨酸	2.190g	1.316g	0.167g	3％	否	无
							酒石酸	2.070g	1.502g	2.005g	36％	是	有

表7：用于有机锶盐合成的启始试剂的量，和利用游离酸形式的阴离子和氢氧化锶的一般反应途径后的8种具体的有机锶盐合成的回收率

注释

*)回收率以Sr(OH)₂*8H₂O中锶的含量％和中对应于相应酸的最小含量(例如酒石酸中1∶1比例)的化学计量法计算。表7(上述)的锶盐通过粉末X-射线晶体衍射表征，对应的衍射图(未显示)表明产物是相对不纯和劣质的(即异质晶形)。因此，室温合成的最大收率估算为30％，这是从X射线衍射图的特征峰的幅度算出。因此权重乘以因子0.3，以得到估算回收率，所用的锶盐分子量包括相关量的结合结晶水。尽管不精确，但该方法显示表7的白色粉末不包括所需产物的高收率。产物残余部分主要由未反应的试剂(即氢氧化锶)和碳酸锶组成。如果表7的锶盐在晶体结构中包含6个水分子，则与所列的值比较，收率甚至还将降低大约10-50％。这些检测中的估算和困难可能是通过再结晶分离盐时，大量碳酸锶生成的缘故。

1)富马酸不溶于水，向悬浮液中添加乙醇直到实现完全溶解。利用该材料继续合成。

2)除了列出的氢氧化锶和L-抗坏血酸的量以外，反应混合物中添加另外的大约4.087g溶于水的SrCl₂*6H₂O。

总之，现有技术文献中已知的方法，如用于锶盐制备的实施例8&9所举例说明的，导致相对差的收率(最多可少40-50％)。此外，该实施例中数据表明，当利用现有技术文献公开的方法合成锶盐时，反应产物中碳酸锶生成、异质晶体形成和存在未反应的启始产物是普遍现象。实施例1-6给出了在适合温度和/或pH敏感阴离子的温和条件下，如何更高收率和高纯度制备锶盐的教导。该实施例只是用于说明目的，不以任何方式构成对本发明的限制。此外，根据本发明，本领域技术人员可以发现制备其他感兴趣的碱土金属盐或者金属有机化合物的教导。

Claims (30)

1.一种制备锶盐的方法，该方法包括将碳酸锶与合适的有机酸(阴离子)在水介质中反应，反应温度在大约50℃或者更低，例如，40℃或者更低，30℃或者更低，25℃或者更低，20℃或者更低，或者15℃或者更低，反应时间最多大约300分钟，例如，最多大约240分钟，最多大约180分钟或者最多大约120分钟。

2.如权利要求1所述的方法，其中锶盐的阴离子是温度敏感性的。

3.如权利要求1或者2所述的方法，其中锶盐选自丙二酸锶，二-L-抗坏血酸锶，富马酸锶，水杨酸锶，琥珀酸锶，二-布洛芬锶和马来酸锶。

4.如权利要求1-3任意一项所述的方法，其中反应在溶液中的有机酸和碳酸锶之间进行，所述碳酸锶在剧烈搅拌和/或混合下以固体形式加入。

5.如权利要求4所述的方法，其中在持续监测反应容器以避免pH升高下进行反应，即反应容器中pH维持在低于pH9.5，例如，低于pH9，低于pH8.5，低于pH8或者低于pH7.5。

6.一种制备二水合二-布洛芬锶或者马来酸锶的方法，该方法包括将氯化锶与合适有机酸在水介质中反应，反应温度最多50℃或者更低，例如，40℃或者更低，30℃或者更低，25℃或者更低，20℃或者更低，或者15℃或者更低。

7.如前述权利要求任意一项所述的方法，其中锶的正电荷和阴离子的负电荷之间的比例应该尽可能接近1∶1。

8.如前述权利要求任意一项所述的方法，其中锶盐的收率为70％或者更高，例如，75％或者更高，80％或者更高，85％或者更高，90％或者更高，或者95％或者更高。

9.如前述权利要求任意一项所述的方法，其中锶盐在单步法中生产，不需要后续的再结晶，并且得到所需锶盐的纯度为80％或者更高，例如90％或者更高，例如95％或者更高，或者97％或者更高。

10.如前述权利要求任意一项所述的方法，其中沉淀的碳酸盐量小于二价金属盐量的大约1％，例如，小于0.5％或者小于0.2％。

11.如前述权利要求任意一项所述的方法，其中反应混合物中锶盐的沉淀受到向反应混合物中添加大约5-60vol/vol％醇的影响，例如添加5-40vol/vol％醇或者10-25vol/vol％醇。

12.如权利要求11所述的方法，其中醇是乙醇。

13.如权利要求12所述的方法，其中醇是甲醇。

14.如权利要求1-10任意一项所述的方法，其中反应混合物中锶盐的沉淀受到向反应混合物中添加大约5-60vol/vol％丙酮的影响，例如添加5-40vol/vol％丙酮或者10-25vol/vol％丙酮。

15.一种锶盐，其是具有图1和/或2所示晶胞晶体结构的一水合水杨酸锶。

16.如权利要求15所述的一水合水杨酸锶，可通过权利要求1-14任意一项所述的方法获得。

17.一种锶盐，其是具有图3和/或4所示晶胞晶体结构的每晶胞单位包含11/2水分子的结晶形式的丙二酸锶。

18.如权利要求17所述的倍半水合丙二酸锶，可通过权利要求1-14任意一项所述的方法获得。

19.一种锶盐，其是具有图5和/或6所示晶胞晶体结构的二水合二-L-抗坏血酸锶。

20.如权利要求19所述的二水合二-L-抗坏血酸锶，可通过权利要求1-14任意一项所述的方法获得。

21.一种锶盐，其是具有图7和/或8所示晶胞晶体结构的二水合二-布洛芬锶。

22.如权利要求21所述的二水合二-布洛芬锶，可通过权利要求1-14任意一项所述的方法获得。

23.一种锶盐，其是马来酸锶。

24.如权利要求23所述的马来酸锶，可通过权利要求1-14任意一项所述的方法获得。

25.一种锶盐，其是富马酸锶。

26.如权利要求25所述的富马酸锶，可通过权利要求1-14任意一项所述的方法获得。

27.一种锶盐，其是琥珀酸锶。

28.如权利要求27所述的琥珀酸锶，可通过权利要求1-14任意一项所述的方法获得。

29.如权利要求15-28任意一项所述的锶盐，用于药物。

30.如权利要求15-28任意一项所述的锶盐在制备用于治疗和/或预防软骨和/或骨疾病和/或病症和用于改善外伤性或者无创伤性骨折的骨折愈合的药物中的用途，所述软骨和/或骨疾病和/或病症引起哺乳动物软骨和/或骨代谢的失调，所述哺乳动物例如人类女性或者男性成年人、青年或者儿童，所述疾病和/或病症例如，骨质疏松症，骨关节炎，骨硬化病，骨量减少和Paget′s病，恶性肿瘤的高钙血症，牙周病，甲状旁腺机能亢进，类风湿性关节炎中的关节周边侵蚀，骨营养不良，骨化性肌炎，Bechterew′s病，恶性高钙血症，骨转移产生的溶骨损伤，骨转移造成的骨痛，性类固醇激素缺失造成的骨损失，类固醇激素治疗造成的骨异常，癌症治疗造成的骨异常，骨软化，Bechet′s病，骨肥大，转移性骨病，制动引起的骨量减少或骨质疏松症，或糖皮质激素引起的骨量减少或骨质疏松症，骨质疏松假性神经胶质瘤综合症，特发性青少年骨质疏松症。

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