MX2007016546A - Metodos de sintesis de alto rendimiento para producir sales organicas de estroncio - Google Patents

Abstract

Se describen nuevas sales orgánicas de estroncio y métodos para sintetizar estas sales con alta pureza, altos rendimientos y con tiempo corto de procesamiento, a afecciones neutras y a baja temperatura de reacción, tal como una temperatura a o debajo de 50ºC.

Description

MÉTODOS DE SÍNTESIS DE ALTO RENDIMIENTO PARA PRODUCIR SALES ORGÁNICAS DE ESTRONCIO Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales orgánicas de estroncio y a métodos para sintetizar estas sales con alta pureza, altos rendimientos y con tiempos de procesamiento más cortos de lo que anteriormente había sido posible. Antecedentes de la invención Los metales alcalinotérreos y metales alcalinos se encuentran casi invariablemente en un estado oxidado como un componente de sales metálicas-orgánicas debido a la naturaleza altamente reactiva de estos elementos. Las sales de estos iones metálicos están distribuidas ampliamente a lo largo de la naturaleza. El estroncio es uno de los menos comunes de estos elementos, pero es un componente importante de algunas sales gracias a las acciones benéficas del estroncio en sistemas biológicos. Así, una elaboración eficiente de sales orgánicas de estroncio muy puras es de gran interés comercial . La elaboración de sales de estroncio que tienen alta pureza y están compuestas de contra-iones orgánicos no encontrados en la naturaleza se hace generalmente por varios procesos acuosos y comúnmente puede ser difícil controlar la homogeneidad y pureza de los productos de reacción REF.: 188907 necesitando de re-cristalizaciones y otras etapas de purificación para separar la sal estroncio deseada de otros contaminantes potenciales del grupo principal II del sistema periódico, o introducidas por degradación del anión obtenido durante las etapas de elaboración y/o purificación. Esto a su vez es probable que dé como resultado bajos rendimientos de la sal deseada. Otras sales de estroncio de relevancia comercial pueden ser lábiles a temperatura y/o pH, haciendo una elaboración eficiente de las sales difícil y consumidora de tiempo. Breve descripción de la invención La presente invención describe nuevas sales orgánicas de estroncio y métodos eficientes para la síntesis y aislamiento de estas sales bajo afecciones leves. En los métodos de elaboración de acuerdo con la invención sales orgánicas de estroncio pueden prepararse con alto rendimiento y pureza a baja temperatura de reacción, tal como a una temperatura en o debajo de 50°C, de esta manera haciendo posible la elaboración de sales de estroncio con aniones orgánicos sensibles a temperatura, tales como, por ejemplo, moléculas orgánicas biológicamente activas de relevancia para usos farmacéuticos de las sales de estroncio fabricadas . Más aún, los métodos de elaboración descritos aquí hacen posible que la síntesis se lleve a cabo a afecciones neutras compatibles con la elaboración de sales de estroncio lábiles a bases o ácidos. Se proporcionan ejemplos que demuestran la capacidad de los métodos descritos para la síntesis de sales de estroncio sensibles a temperatura y se dan lineamientos para establecer las afecciones de reacción óptimas para una síntesis dada de sal de estroncio. La síntesis permite la producción de algunas sales completamente nuevas, donde tiempo, temperatura y valor de pH son parámetros clave de la pureza del compuesto. Los métodos de síntesis son aplicables para la elaboración de la mayoría de las sales orgánicas de estroncio, pero en particular sales ácido carboxílico de estroncio pueden hacerse con rendimiento y pureza más altos de acuerdo con la presente invención de las que pueden obtenerse mediante otros métodos . Como se mencionó arriba, los presentes métodos son de particular relevancia para la síntesis de sales estroncio de aniones lábiles a temperatura y/o pH, ya que los métodos descritos en la presente permiten un control del pH de reacción a afecciones neutras o débilmente acidas mientras se conserva una baja temperatura y un corto tiempo de procesamiento. Ejemplos específicos de nuevas sales de estroncio proporcionadas por la presente invención son malonato de estroncio que contiene 1 V2 molécula de agua de cristalización (sesqui-hidratado) , di-L-ascorbato de estroncio di-hidratado, fumarato de estroncio, salicilato de estroncio mono- hidratado, succinato de estroncio y di-ibuprof enato de estroncio di-hidratado y maleato de estroncio. Estas sales se describen por primera vez en la presente y la elaboración conveniente de estas sales de estroncio de ácidos orgánicos previamente no descritas en alta pureza demuestra los potenciales del método de elaboración descrito para una síntesis eficiente de sales lábiles a temperatura y/o pH de relevancia farmacéutica. Estroncio El estroncio se encuentra en forma natural exclusivamente como un elemento estable no radioactivo. Veintiséis isótopos de estroncio han sido descritos, pero sólo el estroncio no radioactivo estable se encuentra en la tierra. En la naturaleza, el estroncio prácticamente siempre se encuentra en el estado oxidado como un di-catión y en consecuencia se encuentra como una sal, complejado con aniones inorgánicos tales como carbonato, sulfato y fosfato. Un número relativamente limitado de sales de estroncio han sido sujetas a caracterización química detallada, con una resolución completa de la estructura y propiedades químicas. Las sales orgánicas de estroncio han sido descritas, pero los reportes en la literatura de este tipo de compuestos están limitados a muy pocas sustancias. Todos los compuestos que contienen estroncio orgánico metálico descritos previamente son sales estroncio de aniones que contienen ácidos carboxílicos. Se ha reportado que las propiedades fisicoquímicas de las sales estroncio orgánicas son similares a las de las sales magnesio, calcio y bario correspondientes (Schmidbaur H et al., Chem Ver. (1989) 122: 1433-1438) . Las sales estroncio de ácidos carboxílicos son sólidos no volátiles cristalinos con potentes fuerzas electrostáticas que mantienen a los iones en la red cristalina. La mayoría de las formas cristalinas de sales estroncio orgánicas contienen varias cantidades de agua de cristalización, lo cual sirve para coordinarse con los iones de estroncio en la red cristalina. La temperatura requerida para fusionar estas sales comúnmente es tan alta, que antes de que pueda alcanzarse los enlaces carbono-carbono del anión orgánico se rompen y la molécula se descompone, generalmente a una temperatura de 300-400°C. Propiedades de sales ácido carboxílico de estroncio Las sales ácido carboxílico de metales férreos divalentes, tales como estroncio, y especialmente ácidos dicarboxílicos tienen algunas propiedades únicas, toda vez que pueden tener un efecto de quelación parcial en solución. En estos casos la sal existe en solución como un complejo en el cual el ion metálico divalente es unido en un complejo a los grupos carboxílicos del anión. Esta formación de complejo puede ser importante en sistemas biológicos, en donde los metales alcalinotérreos, especialmente calcio y magnesio, juegan papeles fisiológicos vitales. Una mayoría de iones metálicos divalentes pueden existir en forma unida compleja en el ambiente acuoso en sistemas biológicos, en lugar de en una forma iónica libre y no unida. Las constantes de formación de complejos con los metales alcalinotérreos en solución acuosa son más altas para aminoácidos que para ácidos hidroxi-carboxílicos y los ácidos no carboxílicos relacionados, lo cual sugiere que el grupo amino puede jugar un papel en la formación de complejos. Generalmente, las diferencias en constantes de asociación y entalpia de hidratación para los diferentes ligandos se vuelven más pequeñas al incrementarse el radio del metal. Así, la estabilidad de los complejos de estroncio con ácido dicarboxílico es más baja que la estabilidad de los complejos comparables con calcio y magnesio. Esto significa que en soluciones acuosas los ácidos di-carboxílicos quelantes tendrán una propensión a unirse de preferencia a calcio y magnesio en lugar de a los iones más grandes de estroncio y bario. Pocas sales estroncio orgánicas han encontrado aplicaciones comerciales, y de esta manera ninguno de estos compuestos están disponibles en elaboración química a gran escala (>1000 kg de tamaño de lote) . Sin embargo, recientemente, la sal estroncio del ácido tetr-acarboxílico, ranelato, ha sido desarrollada para uso farmacéutico en el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas tales como osteoporosis . Síntesis de sales ácido carboxílico de estroncio Las sales de estroncio orgánicas de aniones de ácido carboxílico pueden sintetizarse mediante un número de vías diferentes. Un método convencional para la preparación de estas sales estroncio orgánicas es utilizar la reacción entre un ácido orgánico e hidróxido de estroncio en una solución acuosa. Como un ejemplo, el siguiente esquema de reacción muestra esta reacción de neutralización de ácido malónico y sal hidróxido de estroncio: Ecuación 1: Sr2+(ac)+ 20H-(ac)+ C3H4?4(ac) ? Sr(C3H20 Xac)+ 2H2?(l) Después de la reacción, la cual ocurre rápidamente después de la disolución de los sólidos, la suspensión de malonato de estroncio disuelta puede ser luego inducida a precipitar mediante evaporación de agua y concentración subsecuente de la sal por arriba de la solubilidad acuosa de la sal dada. A concentraciones en o arriba de 1.6 g/1, cristales de malonato de estroncio se formarán y precipitarán lentamente de la solución. Mediante este método, es muy probable que se requieran re-cristalizaciones para poder obtener la sal estroncio deseada en forma suficientemente pura. A su vez el rendimiento se reducirá como una consecuencia de la pérdida de material durante la recristalización debido a la falta de una precipitación completa de estroncio a partir de la solución y a partir de la formación de carbonato de estroncio que se precipita y debido a que la solubilidad muy baja de carbonatos metálicos hace al estroncio precipitado no disponible para reacción adicional . Los presentes inventores han encontrado que un método más adecuado para producir sales de estroncio es el de utilizar la reacción de neutralización del ácido adecuado por carbonato de estroncio (Método A de acuerdo con la invención - véase Ecuación 2 abajo) . La reacción de la Ecuación 2 abajo ejemplifica el método más directo de síntesis del producto deseado y el rendimiento puede incrementarse al calentar ligeramente la solución a temperaturas de entre 20°C y 50°C. Sin embargo, este método de síntesis también puede llevarse a cabo a temperaturas más bajas, incluso a temperaturas de hasta 5°C, y entonces es particularmente muy adecuado para las producción de sales estroncio de aniones sensibles a temperatura. La reacción dada en la Ecuación 2 puede controlarse para evitar afecciones alcalinas, toda vez que el SrC03 es una base débil, y el carbonato se remueve continuamente durante la reacción.

La Ecuación 2 es ejemplificada por la producción de fumarato de estroncio (2a) y L-ascorbato de estroncio (2b) , pero esto simplemente se muestra como una ilustración de la reacción. Así, el método de síntesis es muy adecuado para aniones lábiles alcalinos. Tanto la capacidad de que ocurra la reacción a baja temperatura así como en afecciones neutras puede ser de importancia clave para la producción de sales estroncio de muchas sales importantes, tales como L-ascorbato de estroncio y acetil-salicilato de estroncio, ya que estos aniones pueden descomponerse por temperatura elevada o por hidrólisis alcalina. La evolución de gas (Ecuación 2) indica el progreso de la reacción, y la conclusión de la reacción se identifica por una detención en efervescencia. La remoción continua de dióxido de carbono gaseoso conduce la reacción a la conclusión y asegura un alto rendimiento de la sal estroncio deseada. Ecuación 2: SrCO {s)+ C3H204 (acf- + 2H+ agua > Sr{C3H20, )(ac)+ H2?{l)+ C02 (g) (2a) Sr O3(s)+ 2C6H7O6H- + 2H+ -^^ (2b) Al emplear el esquema de reacción listado en la Ecuación 2, sales estroncio de aniones sensibles a temperatura pueden producirse con un rendimiento y pureza más altos y sin dañar los aniones.

Los presentes inventores han encontrado que la relación entre las cargas positivas de estroncio y las cargas negativas de los aniones deben ser tan cercanas como sea posible a 1:1, en donde las cargas negativas se refiere al número real de grupos de ácido des-protonados en los aniones en las afecciones empleadas para la reacción de cristalización de acuerdo con la invención. Es decir, si el ácido orgánico es mono-protonado (tal como, por ejemplo, ibuprofenato o ascorbato) , dos moléculas de ácido orgánico se requerirán por molécula de estroncio para dar una relación de carga 1:1. Sin embargo, si el orgánico es di-protonado (tal como, por ejemplo, malonato y salicilato) sólo se requerirá una molécula de ácido orgánico por molécula de estroncio para dar una relación 1:1 entre las cargas de estroncio y el ácido orgánico. En forma más específica, el Método A de acuerdo con la invención comprende hacer reaccionar carbonato de estroncio con el ácido (anión) orgánico adecuado en un medio acuoso a una temperatura de aproximadamente 50°C o menos, tal como, por ejemplo, alrededor de 40°C o menos, alrededor de 30°C o menos, aproximadamente 25°C o menos, alrededor de 20°C o menos o aproximadamente 15°C o menos durante un periodo de tiempo de cuando mucho alrededor de 300 minutos, tal como, por ejempLo, cuando mucho alrededor de 240 minutos, cuando mucho alrededor de 180 minutos o como máximo alrededor de 120 minutos . La reacción se puede llevar a cabo entre un ácido orgánico disuelto en solución acuosa como un ácido libre y carbonato de estroncio, el cual se agrega lentamente en forma sólida bajo agitación y/o mezclado vigoroso. Para evitar elevaciones en pH, y para adaptarse a la elaboración de sales estroncio de aniones lábiles a pH, la reacción se puede llevar a cabo con monitoreo continuo del recipiente de reacción para de esta manera mantener el pH en el recipiente de reacción debajo de aproximadamente pH 9.5, tal como, por ejemplo, debajo de alrededor de pH 9, debajo de aproximadamente pH 8.5, debajo de alrededor de pH 8, debajo de aproximadamente pH 7.5, debajo de alrededor de pH 7, debajo de aproximadamente pH 6.5 o debajo de alrededor de pH 6. Más aún, en un método de acuerdo con la invención, el mantenimiento de los valores de pH mencionados arriba puede mejorar las afecciones de equilibrio de la Ecuación 2 a favor de la formación de sales orgánicas de estroncio deseadas. El proceso de la reacción descrita en la Ecuación 2 es entre otros parámetros llevado a cabo por la remoción continua de carbonato como dióxido de carbono gaseoso. La presencia de iones de hidróxido reducirá la formación de dióxido de carbono y es por lo tanto menos favorable. Ejemplos de sales de estroncio específicas preparadas por el Método A son: malonato de estroncio con V-h moléculas de agua (sesqui -hidratado) , di-ibuprofenato de estroncio di-hidratado, di-L-ascorbato de estroncio dihidratado, fumarato de estroncio, salicilato de estroncio mono-hidratado y succinato de estroncio. Los términos ibuprofenato de estroncio di-hidratado y di-ibuprofenato de estroncio se han usado indistintamente en la presente incluso a pesar de que el término di-ibuprofenato de estroncio dihidratado sea el más correcto. Otras sales estroncio de aniones sensibles a temperatura/pH de acuerdo con la invención se pueden producir mediante un método indicado en la presente como Método B. En este enfoque la sal sodio o potasio del anión de ácido carboxílico adecuado se hace reaccionar con cloruro de estroncio. Ya que todas las sales estroncio orgánicas serán menos solubles que la sal cloruro altamente soluble, la sal estroncio orgánica se precipitará bajo estas afecciones dejando NaCl y SrCl2 en exceso en la solución. La Ecuación 3 abajo ejemplifica este esquema de reacción usando como un ejemplo la reacción entre SrCl2 y malonato de sodio, donde los productos de reacción se añaden en cantidades equimolares .

Ecuación 3 : C3H20<Na2 (s) agua > C3H20¡- (ac)+ 2Na+ {ac) Sr2+ (ac)+C3H20¿- (ac)? Sr(C3H20 ^ac) Este método comprende hacer reaccionar cloruro de estroncio con el ácido orgánico adecuado en un medio acuoso a una temperatura de cuando mucho 50°C o menos, tal como, por ejemplo, alrededor de 40°C o menos, aproximadamente de 30°C o menos, alrededor de 25°C o menos, aproximadamente 20°C o menos o alrededor de 15°C o menos. En la presente solicitud el Método B se usa para la preparación de las nuevas sales di-ibuprofenato de estroncio y maleato de estroncio. Como se describió arriba la invención proporciona método para la preparación de sales estroncio de aniones sensibles a temperatura y/o pH que hace posible un rendimiento más alto de la sal estroncio deseada (en comparación con los métodos conocidos de la técnica anterior) y al mismo tiempo mantiene la formación de carbonato a un nivel muy bajo. En consecuencia, el rendimiento de la sal estroncio producido por el Método A o Método B puede ser de aproximadamente 70% o más, tal como, por ejemplo, alrededor de 75% o más, aproximadamente 80% o más, alrededor de 85% o más, aproximadamente 90% o más o alrededor de 95% o más. Además, la cantidad de carbonato precipitado puede ser de alrededor de de 1%, tal como, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.5% o menos de alrededor de 0.2% de la cantidad de sal metálica divalente. En modalidades específicas de la invención el anión es inestable a temperaturas elevadas, tales como temperaturas por arriba de 50°C y/o afecciones de pH alcalino, tal como un pH por arriba de 9.0. En este contexto, se entiende que un anión es una molécula que puede existir en un estado negativamente cargado en una solución acuosa, e inestable se entiende que significa que una cantidad cuantificable del anión, tal como, por ejemplo, más de 0.1%, más de 0.2% o más de 0.5% puede redisponeree y/o descomponerse y/o ser sujeta a otras modificaciones tales como descarboxilación, deshidratación, oxidaciones, reducción, hidrólisis, racemización y/o isomerización. Ejemplos de aniones que pueden ser inestables bajo estas afecciones son ácidos dicarboxílicos pequeños (es decir, malonato, fumarato, succinato, glutarato, oxalato) , ácidos ß-ceto carboxílicos (es decir, acetoacetato, a-cetobuirato, a-cetocaproirorato) , ácidos a-hidroxicarboxílieos (es decir, ciertos oc-aminoácidos (leucina, glutamina) y ciertos ácidos carboxílicos aromáticos, en donde los grupos carboxilo están unidos directamente al anillo aromático, ciertos ácidos carboxílicos heterocíclicos complejos tales como ibuprofenato y ranelato. El método descrito en la presente, que utiliza una baja temperatura y carbonato de estroncio proporciona un método muy útil para producir la sal estroncio deseada de aniones orgánicos sensibles a descarboxilación. Como ejemplos específicos de la inestabilidad de aniones, los presentes inventores han observado que las sales estroncio por ejemplo, de ácido ascórbico y ácido acetilsalicílico se descomponen después de calentamiento y forman oxalato de estroncio y salicilato de estroncio, respectivamente. Estas reacciones ocurren a temperaturas por arriba de 40-50°C. En la síntesis de L-ascorbato de estroncio, la descomposición del anión es fácilmente aparente como una formación de un color amarillo de la mezcla de reacción, lo cual indica la formación de productos de degradación de ácido L-ascórbico. Los nuevos métodos de acuerdo con la presente invención proporcionan un método de elaboración eficiente para estas sales de estroncio sensibles a temperatura. Como se mencionó arriba, los Métodos A y B de acuerdo con la presente invención son especialmente muy adecuados para la síntesis de sales estroncio de ácidos orgánicos inestables o sensibles a temperatura. Sin embargo, en principio, el ácido (anión) puede ser cualquier ácido orgánico. En modalidades específicas, el ácido orgánico es un ácido mono-, di-, tri- o tetra-carboxílico. Ejemplos de ácidos orgánicos para usarse en un método de acuerdo con la invención son, por ejemplo, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido ascórbico, ácido salicílico, ácido acetil-salicílico, ácido ftálico, ácido glucónico, ácido L- y D-glutámico, ácido pirúvico, ácido L- y D-aspártico, ácido ranélico, ácido 2 , 3 , 5, 6-tetrabromobenzoico, ácido 2, 3 , 5, 6-tetraclorobenzoico, ácido 2,3,6-tribromobenzoico, ácido 2 , 3 , 6-triclorobenzoico, ácido 2,4-diclorobenzoico, ácido 2 , 4-dihidroxibenzoico, ácido 2,6-dinitrobenzoico, ácido 3 , 4-dimetoxibenzoico, ácido abiético, ácido acetoacético, ácido acetondicarboxílico, ácido aconítico, ácido adípico, ácido alfa-cetoglutárico, ácido antranílico, ácido bencílico, ácido araquídico, ácido azelaico, ácido behénico, ácido bencensulfónico, ácido beta-hidroxibutírico, ácido cinámico, ácido citracónico, ácido crotónico, ácido ciclopentan-1, 2-dicarboxílico, ácido ciclopentancarboxílico, ácido cistationina, ácido decanoico, ácido erúcico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido fúlvico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido glucurónico, ácido glutacónico, ácido glutárico, ácido gulónico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido húmico, ácido hidroxisteárico, ácido isoftálico, ácido itacónico, lantionina, ácido láurico (ácido dodecanoico) , ácido levulínico, ácido linoleico (ácido cis, cis-9 , 12-octadecadienoico) , ácido málico, ácido m-clorobenzoico, ácido melísico, ácido mesacónico, ácido monocloroacético, ácido mirístico, (ácido tetradecanoico) , ácido nonanoico, norvalina, ácido octanoico, ácido oleico (ácido cis-9-octadecenoico) , ornitina, ácido oxaloacético, ácido palmítico (ácido hexadecanoico) , ácido p-aminobenzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido petrosélico, ácido fenilacético, ácido p-hidroxibenzoico, ácido pimélico, ácido propiólico, ácido propiónico, ácido p-ter-butilbenzoico, ácido pirúvico, sarcosina, ácido sebácico, serina, ácido sórbico, ácido esteárico (ácido octadecanoico) , ácido subérico, ácido succínico, ácido tereftálico, ácido tetrólico, treonina, L-treonato, tironina, ácido tricarbalílico, ácido tricloroacético, ácido trimelítico, ácido trimésico, tirosina, ácido úlmico y ácido ibuprofénico. En modalidades específicas, el ácido orgánico es un ácido amino carboxílico tal como, por ejemplo, un aminoácido natural o sintético. Un grupo particularmente relevante de sales estroncio está compuesto de estroncio y aniones con diferentes acciones farmacológicas tales como un componente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) , inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), inhibidores de C0X3 , inhibidores de oxido nítrico sintasa inducible (INOS) , antagonistas de receptor PAR2 , agentes neurolépticos, opioides, donadores de oxido nítrico de inhibición de ciclooxigenasa (COX) (CINOD) , fármacos anti-reumáticos de modificación de enfermedad (DMARD) , bisfosfonatos, agonistas del receptor N-acetilcolina, antagonistas de glicina, antagonistas del receptor de vainilloide, estatinas, beta-bloqueadores, antagonistas de neurocinina, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) , antagonistas de péptido relacionado con gen de calcitonina y ácido 6- (5-carboximetil-hexiloxi) -2 , 2-dimetil-hexanoico y análogos del mismo incluyendo metabolitos activos del mismo. En modalidades específicas la sales estroncio de acuerdo con la invención pueden prepararse con un anión clasificado como siendo un NSAID tal como ácidos enólicos tales como piroxicam, tenoxicam y meloxicam, ácidos heteroarilacéticos tales como diclofenaco, tolmetin, ketorolaco, misoprostol y zomepirac; indol y ácidos indenacéticos tales como indometacina, ácido mefenámico, suldinaco y etodolaco; derivados de paraaminofenol tales como fenacetina y acetaminofén; ácidos propiónicos incluyendo naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, carprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno; sulfonanilidas tales como nimesulida; fenamatos incluyendo ácido mefenámico; meclofenamato y ácido flufenámico; alcanonas tales como nabumetoma; pirazolonas incluyendo fenilbutazona, oxifenbutazona, anitpirina, aminopirina y quebuzona, salicilatos incluyendo acetil salicilato (aspirina) , salicilato, salsalato, difunisal, olsalazina, fendosal, sulfasalazina ácido (1, 1-dimetilheptil) -6a, 7, 10, 10a- terahidro-l-hidroxi-6 , 6-dimetil-6H-dibenzo [b, d]piran carboxílico (CT-3); tiosalicilato y paracetamol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otra modalidad de la invención el anión puede ser un bisfosfonato tal como ibandronato, zoledronato, alendronato, risedronato, etidronato, clodronato, tiludronato, minodronato, incadronato, olpadronato y pamidronato. En otra modalidad más de la invención el anión es un DMARD seleccionado del grupo que consiste en doxiciclina, sulfato de condroitina, metotrexato, leflounomida (ARAVA®, Aventis) , dimetilnitrosamina, azatriopina, hidroxicloroquina, ciclosporina, minociclina, salazopirina, penicilamina, aurotiomalato (sal de oro) , ciclofosfamida, azatioprina y metabolitos farmacológicamente activos de la misma. En otra modalidad más de la invención el anión es un inhibidor de NOS inducible (iNOS) seleccionado del grupo que consiste en aminoguanidina, IS^-nitro-L-arginina, N^monometil-L-arginina, N6- (1-iminoetil) -L-lisina, IS^-nitro-L-arginina, S-metil-L-tiocitrulina, acetato de ?^-monometil-Larginina, derivados de isotiourea tales como S-metilisotiourea, S-etilisotiourea, S-isopropilisotiourea y S- (2-aminoetil) -isotiourea, acetato de iSr^-monometil-L-arginina, 2-iminopiperidina; 2 , 4-diamino-6-hidroxi-pirimidina; 5-cloro-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2tona (FR038251), 1 , 3 (2H, 4H) -isoquinolin-diona (FR038470) y 5-cloro-2,4(lH,3H)-quinazolondiona (FR191863) . Muchos de estos compuestos son inestables a temperatura y/o pH elevados, y de esta manera los métodos de síntesis descritos en la presente invención proporcionan un método conveniente para su elaboración a gran escala en alto rendimiento y pureza. Una lista más detallada de ejemplos específicos de compuestos farmacéuticamente activos con un grupo ácido o amina, los cuales son adecuados para usarse en los métodos de acuerdo con la presente invención, son: salicilatos tales como ácido acetilsalicílico, piroxicam, tenoxicam, ácido ascórbico, nistatina, mesalazina, sulfasalazina, olsalazin, ácido glutamínico, replaglinide, metotrexato, leflounomida, dimetilnitrosamina, azatioprina, hidroxicloroquina, ciclosporina, minociclina, salazopirina, penicilamina, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, pirazolonas incluyendo fenilbutazona, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, meloxicam, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, bisfosfonatos tales como ácido zolendrónico, ácido minodrónico, ácido incadrónico, ibandornato, alendronato, risedronato, olpadronato, clodronato, tiludronato y pamidronato, inhibidores de ciclooxigenasa COX-2 preferenciales tales como celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib y deracoxib, ácido pantoténico, epoprostenol, iloprost, tirofiban, ácido tranexámico, ácido fólico, furosemida, bumetanida, ácido canrenoico, captopril, rasagilina, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, valsartan, telmisartan, pravastatina, fluvostatina, atorvastatina, cerivastatina, sulfadiazina, tretionina, adapalen, ácido azelaico, dinoproston, levotiroxina, litironina, doxiciclina, limeciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, ampicilina, amoxicilina, ácido clavulánico, taxobactam, ácido nalidiksínico, ácido fusidínico y licofelona, ácido [2 , 2-dimetil-6- (4-clorofenil) -7-fenil-2 , 3 , dihidro-lH-pirrolizin-5-il] -acético; beta bloquadores tales como propranolol (Inderal) , atenolol (Tenormin) y pindolol (Visken) , acebutolol (Sectral), bextaxolol (kerlone) , bisoprolol (zebeta) , carteolol (cartrol) , carvedilol (coreg) , esmolol (brevibloc) , labetolol (normodine) , metoprolol (lopressor) , nadolol (corgard) , penbutolol (levatol) , pindolol (visken) y propranolol (inderal) , y estatinas tales como simvastatina, mevastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pravastatina y fluvastatina, así como cualquier derivado farmacéuticamente activo de los compuestos. Los esquemas de reacción mostrados arriba (Ecuaciones 2 y 3) ilustran la reacción final para la elaboración de sales estroncio orgánicas incluyendo la reacción simple llevada a cabo comúnmente de una sal de estroncio inorgánica con el anión orgánico deseado ya sea en forma de ácido libre o disponible como una sal. Así, para poder llevar a cabo estas reacciones se requiere que el ácido orgánico esté disponible comercialmente. En el caso de aniones más complejos y/o inusuales, tendrán que ser sintetizados antes de la preparación de las sal estroncio y la formación de la sal estroncio mediante esquemas de reacción como los delineados arriba pueden después incorporarse en la última etapa de síntesis. En cualquier caso los métodos y procedimientos descritos en la presente solicitud de patente puede ser de gran utilidad para mejorar los rendimientos y purezas de los productos de reacción deseados. Todas las sales metálicas alcalinotérreas de ácidos carboxílicos son solubles hasta cierto punto en soluciones acuosas, pero la solubilidad de las sales específicas varía considerablemente dependiendo del tamaño e hidrofobicidad así como de las propiedades electrostáticas del anión orgánico. Uno de los ácidos carboxílicos más simples, acetato, hace sales cristalinas bien definidas de estroncio, las cuales son altamente solubles en agua (solubilidad de 369 g/1 a temperatura ambiente) . Los aniones orgánicos más grandes normalmente tienen solubilidad más baja considerable, dependiendo de la entalpia de hidratación y entalpia de la red cristalina de la sal. Sin embargo, ya que varias sales de estroncio no necesariamente formaran el mismo tipo de estructura cristalina y sus energías de red cristalina se desconocen, no es posible hacer cálculos teóricos de la solubilidad de estas sales, sino que tendrán que determinarse experimentalmente. Además, una sal dada puede existir en diferentes estructuras de cristal, en donde propiedades importantes, tales como la cantidad de agua de cristalización unida varían, y de esta manera diferentes formas de cristal tendrán diferente retícula y entalpias de hidratación y entonces solubilidad. En las formas de cristal generales con moléculas de agua incorporadas en estructura de cristal tendrán solubilidad acuosa más alta que formas de cristal de los mismos compuestos orgánicos metálicos con moléculas de agua no de cristal o más bajas. Como un ejemplo de esto los presentes inventores describen aquí como se mencionó arriba por primera vez una nueva forma de cristal de malonato de estroncio que tiene IV-molécula de agua unida por celda unitaria de cristal (sesquihidrato, véase figura 3) . Esta forma cristalina de malonato de estroncio tiene una solubilidad acuosa más alta (arriba de 2 g/1) que el malonato de estroncio anhidro previamente descrito (Brigg an B & Oskarsson Á 1977, Acta Cryst. B33; 1900-1906) . Una solubilidad más alta puede ser una ventaja para ciertas formulaciones farmacéuticas toda vez que puede dar como resultado una disolución y disociación más rápida de la sal cuando se ingiera oralmente. Esta nueva sal malonato de estroncio que se fabrica mediante el método A de acuerdo con la presente invención, el cual se produce al hacer reaccionar una suspensión de ácido malónico con carbonato de estroncio a una temperatura mantenida a o debajo de 40°. El alto rendimiento de malonato de estroncio puro que tiene IV. molécula de agua unida por unidad de cristal puede obtenerse después de un tiempo de reacción de solo 120 minutos y una sola etapa de filtración. En general, el uso del método de síntesis a baja temperatura como el descrito en la presente puede ser particularmente adecuado para la elaboración de formas más hidratadas de sales estroncio que tengan una ventaja en, es decir, usos farmacéuticos, gracias a disolución y solubilidad mejoradas . En consecuencia, en una modalidad específica de la invención, las sales estroncio malonato de estroncio sesquihidratado, di-L-ascorbato de estroncio di-hidratado, fumarato de estroncio, salicilato de estroncio mono-hidratado, succinato de estroncio y di-ibuprofenato de estroncio dihidratado y maleato de estroncio pueden usarse en medicina.

Sin embargo, los métodos son aplicables para un amplia gama de diferentes sales estroncio y las sales estroncio generadas pueden tener varias aplicaciones . De especial relevancia son aplicaciones en las que la sal de estroncio deseada se usa en productos para uso humano tales como productos alimenticios, ingredientes para uso farmacéutico, productos de cuidado personal tales como cremas, lociones y pasta dental y vitaminas y otros complementos nutricionales. En tales casos, una forma bien definida de alta pureza y homogeneidad del producto es muy importante, y el procedimiento de elaboración descrito aquí proporciona una ventaja significativa en comparación con todos los demás métodos disponibles . Las sales estroncio tienen particular importancia desde un punto de vista terapéutico, toda vez que el estroncio ha probado tener un efecto benéfico en el sistema esquelético así como en otros defectos fisiológicos benéficos. Se ha demostrado que el estroncio puede jugar un papel en el sistema esquelético de animales vertebrados así como en fisiología normal, y que a los animales a los que se les da estroncio generalmente tienen mineralización ósea incrementada. Investigaciones clínicas también han conducido con varias sales de estroncio que muestran que la administración de altas cantidades (es decir, >300 mg/días) da como resultado elevaciones en la densidad mineral ósea (BMD) y de esta manera resistencia esquelética. Una alta absorción de estroncio fue en varios estudios con animales asociada con algunas alteraciones en mineralización. Se ha demostrado que en animales sujetos a un tratamiento con estroncio de duración más larga, los cristales de hidroxiapatita en ciertos sitios esqueléticos tienen un tamaño más pequeño, con un contenido mineral total reducido un poco del hueso. Sin embargo, estos cambios son más indicadores de la formación incrementada de nueva matriz ósea, lo cual se caracteriza como teniendo un contenido relativo más alto de matriz ósea orgánica. Así, estas observaciones microscópicas pueden tomarse como una indicación de un potencial efecto anabólico del tratamiento con estroncio en el desarrollo de huesos. Una prueba significativa de la eficacia esquelética del tratamiento con estroncio proviene de los estudios clínicos de ranilato de estroncio, los cuales se han concluido recientemente con dos grandes estudios fase III de prevención de fracturas que comprenden más de 7,000 individuos. En el grupo tratado con estroncio, 139 pacientes mantuvieron una fractura vertebral nueva contra 222 en el grupo de placebo (RR = 0.59, 95% Cl = 0.48-0.73, P <.001). El marcador de formación ósea BSAP se incrementó, mientras que los telopéptidos de terminal C entrelazados en suero de colágeno tipo I (CTX, un marcador específico de resorción ósea) se redujeron confirmando el potencial de la intervención de ranelato de estroncio para desacoplar los procesos de formación de hueso y resorción ósea (P.J. Meunier et al., N Engl J Med, 2004; 350; 459-468). En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de sales estroncio sintetizadas por los métodos descritos en la presente, en particular las sales malonato de estroncio sesquidratado, di-L-ascorbato de estroncio dihidratado, fumarato de estroncio, salicilato de estroncio mono-hidratado, succinato de estroncio y di-ibuprofenato de estroncio dihidratado y maleato de estroncio en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad y/o afecciones de cartílagos y/o huesos que resulten una desregulación del metabolismo de cartílago y/o hueso en un mamífero, tales como, por ejemplo, adulto, adolescente o niño femenino o masculino humano, tal como, por ejemplo, osteoporosis, osteoartritis, osteopetrosis, osteopenia y enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide, osteodistrofia, miositis osificans, enfermedad de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesiones osteolíticas producidas por metástasis de hueso, dolor de huesos debido a metástasis ósea, pérdida de hueso debido a deficiencia de hormona esteroide sexual, anormalidades en hueso debido a tratamiento con hormonas esteroides, anormalidades en huesos causadas por fármacos contra el cáncer, osteomalasia, enfermedad de Bechet, hiperostosis, enfermedad ósea metastásica, osteopenia u osteoporosis inducida por inmovilización, u osteopenia u osteoporosis inducida por glucocorticoides, síndrome de seudoglioma de osteoporosis, osteoporosis juvenil idiopática y para la mejora de la sanación de fracturas después de fracturas traumáticas o no traumáticas . Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una representación gráfica de la unidad asimétrica de la nueva forma cristalina de salicilato de estroncio monohidratado. Elipsoides de 75% de probabilidad y la numeración atómica asignada se ilustran. Los átomos H se ilustran como círculos de tamaño arbitrario. Los átomos marcados con un asterisco (*) están en las mismas posiciones de simetría (véase ejemplo 2). La figura 2 presenta una representación gráfica del empaque de cristales de salicilato de estroncio monohidratado visto hacia abajo del eje a. La coordinación ocho de Sr se muestra como poliedros. Las posiciones de hidrógeno se omiten para claridad. La figura 3 es una representación gráfica de la unidad asimétrica de la nueva forma cristalina de malonato de estroncio IV- hidratado. Elipsoides de 75% de probabilidad y la numeración atómica asignada se ilustran. Los átomos H se ilustran como círculos de tamaño arbitrario. 05 indica el átomo de oxígeno de la molécula de agua compartido entre dos celdas unitarias de la estructura. Los átomos marcados con un asterisco (*) están en las mismas posiciones de simetría (véase ejemplo 3). La figura 4 muestra una representación gráfica del empaque de cristales de malonato de estroncio lVá hidratado visto hacia abajo del eje b. La coordinación nueve de Sr se muestra como poliedros. Las posiciones de hidrógeno se omiten para claridad. La figura 5 es una presentación gráfica de la unidad asimétrica de la nueva forma cristalina de di-L-ascorbato de estroncio dihidratado. Elipsoides de 75% de probabilidad y la numeración atómica asignada se ilustran. Los átomos H se ilustran como círculos de tamaño arbitrario. Los átomos marcados con un asterisco (*) están en las mismas posiciones de simetría (véase ejemplo 4) . La figura 6 presenta una representación gráfica del empaque de cristales de di-L-ascorbato de estroncio dihidratado visto hacia abajo del eje a. La coordinación ocho de Sr se muestra como poliedros. Los átomos C son ligeramente más grandes y más ligeros que los átomos 0. Las posiciones del hidrógeno se omiten para claridad. La figura 7 es una representación gráfica de la celda unitaria asimétrica de la nueva forma cristalina de di-ibuprofenato de estroncio dihidratado. Se ilustran los elipsoides de 75% de probabilidad y la numeración atómica asignada. Las posiciones del hidrógeno se omiten por claridad. Los átomos marcados con un asterisco (*) están en las mismas posiciones de simetría (véase ejemplo 5) . La figura 8 ilustra el empaque de cristales de di-ibuprofenato de estroncio dihidratado visto hacia abajo del eje a. La coordinación ocho de Sr se muestra como poliedros. Las posiciones de hidrógeno se omiten para claridad. Descripción Detallada de la invención A continuación se da una descripción más detallada de la preparación de sales individuales de acuerdo con la invención. Los detalles y particulares descritos arriba para las sales de estroncio aplican mutatis mutandis a las sales de estroncio individuales, siempre que sea relevante, así como los detalles y particulares descritos abajo para las sales de estroncio individuales aplican mutatis mutandis a las sales de estroncio en general, siempre que sea relevante. La presente invención no está limitada a los ejemplos específicos mencionados arriba de sales adecuadas que simplemente sirven como un ejemplo de la aplicabilidad general de los métodos de acuerdo con la invención. En consecuencia, otras sales iónicas de estroncio divalentes que contengan cualquiera de las moléculas listadas en las secciones anteriores pueden prepararse por los métodos de elaboración descritos en la presente. Ejemplos Ejemplo 1 Método general para la preparación de sales cristalinas mediante neutralización de ácidos carboxílicos con carbonato de estroncio bajo afecciones de temperatura ambiente La necesidad por una mejora en los métodos conocidos para la síntesis de sales orgánicas metálicas de metales alcalinotérreos es obvia a partir de los ejemplos de comparación 8 y 9 abajo. En el presente ejemplo un nuevo método de síntesis se describe que permite la fácil síntesis de formas cristalinas puras de compuestos metálicos-orgánicos con aniones orgánicos sensibles a temperatura. En general el método de síntesis puede llevarse a cabo a escala de laboratorio como se describe a continuación: Una pequeña cantidad del núcleo del ácido orgánico (0.75 - 3g, véase tabla 1 abajo) se disolvió en agua al calentar a temperaturas de hasta 30°C. Después de enfriar a temperaturas debajo de 30°C, carbonato de estroncio en polvo (Sigma Aldrich, SrC03, PM 147.6, CAS no. 1633-05-02, aproximadamente 10 g/L) fue lentamente espolvoreado sobre la solución bajo agitación vigorosa por una varilla de agitación magnética. Grandes cantidades de dióxido de carbono se liberaron durante las etapas iniciales de adición de carbonato de estroncio, en tanto que sólo trazas de evoluciones de gas se reconocieron durante las etapas de reacción finales. La mayoría de las sales se precipitaron en alto rendimiento luego de la adición a cantidades equimolares de ácidos carboxílicos y carbonato de estroncio y el precipitado se recuperó por filtración (Frisenette 643-111) a temperatura ambiente. Pequeños volúmenes del filtrado fueron transferidos a vasos de precipitado en donde las sales se cristalizaron a cristales más grandes dentro de 1 a 4 horas. Por equimolaridad se intenta decir que la cantidad de cargas negativas del anión y cargas positivas de estroncio deben aproximarse a una relación 1:1, de tal forma que un ácido monoprótico debe usarse en una relación aproximada de 2:1 y un ácido diprótico en una relación aproximada de 1:1 a estroncio. La recristalización de las formas precipitadas sí, contrario a las expectativas a priori , dio como resultado reducciones significativas tanto en rendimiento como en pureza de las sales precipitadas. El origen de este comportamiento de las sales de estroncio puede estar relacionado con cambios o heterogeneidad en cantidades de agua de cristalización unida pero también relacionado con precipitación de carbonato de estroncio por reacción de iones de estroncio con dióxido de carbono después del enfriamiento de soluciones saturadas. Demuestran también la importancia del nuevo método descrito en esta patente toda vez que permite la producción de las sales en forma pura sin la necesidad de recristalización subsecuente, como se usa en los métodos convencionales de la técnica anterior. La siguiente tabla 1 da una visión general de los productos de reacción y sales resultantes obtenidos cuando se emplea el método de acuerdo con la presente invención para la elaboración de sales de estroncio de aniones de ácido carboxílico sensibles a pH y/o lábiles a calor. Tabla 1 Tabla 1. Afecciones y resultados de la síntesis de sales de estroncio por la reacción de carbonato de estroncio con el anión disuelto en agua. Las estructuras de cristalización y difractogramas fueron obtenidos como se describió en el ejemplo 7. Las estructuras fueron resueltas por cristalografía de un solo cristal de rayos X y los resultados se compararon con datos de la base de datos cristalográfica de Cambridge, la cual de manera inambigua identificó el nuevo compuesto. Ejemplo 2 Síntesis de 2-óxido-benzoato de estroncio monohidratado (salicilato de estroncio) 2-Óxido-benzoato de estroncio hidratado se sintetizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1. Brevemente descrito, carbonato de estroncio se añadió en cantidades equimolares a una solución saturada de ácido salicílico a 40°C. La solución saturada se preparó al disolver 47 g de ácido salicílico (Sigma S5922, PM 138.12) en 250 mL de agua destilada desaireada. Después de la disolución completa del salicilato sólido, 50 g de carbonato de estroncio (Sigma Aldrich, SrC03, PM 147.6, CAS no. 1633-05-02) se añadieron bajo mezclado constante durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos. El 2-óxido-benzoato de estroncio hidratado se obtuvo en un rendimiento de más de 95% de la cantidad teórica y alta pureza mediante precipitación a 20°C. Esta nueva sal de estroncio difiere sustancialmente del di-salicilato de estroncio dihidratado que se ha descrito previamente (Debuyst et al., 1979, J. Chim. Phys . Chim. Biol. 76, 1117) el cual tiene dos átomos de salicilato por átomo de estroncio, ya que sólo el grupo carboxilo del salicilato es desprotonado. Esto da una relación molar mucho más baja de átomos de estroncio por peso unitario y es entonces menos adecuado para aplicaciones farmacéuticas. Además, el rendimiento y pureza reportados por Debuyst et al es sustancialmente más bajo de lo que se obtuvo con el nuevo método descrito aquí. El método de síntesis descrito en el presente ejemplo permitió la producción de cristales individuales homogéneos puros de salicilato de estroncio monohidratado. La estructura de cristalización se determinó mediante cristalografía de rayos X como se describe en el ejemplo 7. Los datos de cristalización para 2-óxido-benzoato de estroncio hidratado (salicilato de estroncio) son los siguientes : Sr.C7H403.H20 Radiación Mo K Mr = 241.74 ? = 0.71073 Á P2?/p mono clínico Parámetros celulares de 4077 reflexiones a = 5.0993 (4) Á ? = 3.23-30.40° b = 22.808 (2) Á µ = 7.022 mM"1 c = 6.9811 (6) Á T = 120(2)K ß = 109.755 (2) Á Irregular V = 764.15 (11) Á3 Incoloro Z = 4 0.14 x 0.10 x 0.02 mm Dx = 2.101 Mg m -3 Dm no medido Recolección de datos Difractómetro Bruker SMART APEX 10002 reflexiones medidas 2251 reflexiones independíentes Exploración Omega, 1917 reflexiones con integración de datos de marco >2s(I) Corrección de absorción: Rint = 0.0398 Sheldrick GM (2002) muítiexploración ¿ c = 30.85° SADABS, Versión 2.03 h = -7 -» 7 Universidad de Gottingen, k = -32 -> 32 Alemania Favor de dar referencia 1 = -9 - 10 Tp?n = 0.4398, Tmax = 0.8723 Cada frecuencia de reflexión 0 : descomposición de intensidad 0 min.: ninguna Refinamiento para 2 -óxido-benzoato de estroncio hidratado W=l/[s2(F02) + (0.0573P)2 Refinamiento en F + 0.1094P] en donde P = (F02 + R[F2>2s(F2) ] = 0.0376 2Fc2)/3 wF(F¿) = 0.0920 S - 1.077 (?/s)max = 0.000 2251 reflexiones ?pmax = 1.871 e Á"3 115 parámetros ?pmin = 1.003 e Á"3 Átomos H tratados por una Corrección de extinción: mezcla de refinamiento ninguna independiente y limitado Factores de dispersión de las Tablas Internacionales para Cristalografía (Vol. C) 7 Parámetros geométricos seleccionados (Á, °) para 2- óxido -benzoato de estroncio hidratado Srl— 01 2.469 (2) Srl— 311 2.605 (2) Srl— 04 2.502 (2) Srl— 02ii:L 2.666 (2) Srl^ß1 2.579 (2) Srl— Ol111 2.677 (2) Srl— 021 2.591 (2) Srl— 02" 2.738 (2) Códigos de simetría: (i) x, y, 1 + z; (ii) l-x,-y,l-z; (iii)-x, -y,l-z Geometría de unión de hidrógeno (Á, °) para 2 -óxido - benzoato de estroncio hidratado D—H-A D—H H"A D"A D—H"A 04—H8-031 0.823 (18) 1.90 (2) 2.718 (3) 170 (4) Códigos de simetría: (i) x -1, y, 1 + z Todos los parámetros de H fueron refinados inicialmente libremente. En los ciclos finales los átomos H del grupo CH fueron puestos en posiciones calculadas con C—H = 0.93 Á, y refinados como átomos sobrepuestos. Para la molécula de agua las distancias 0 —H se restringieron a 0.82 (2) Á. Los parámetros de desplazamiento se establecieron a 1.2 (CH) o 1.5 (OH) veces Ueq de los átomos de C u 0 correspondientes . Sr es ocho-coordinado en un antiprisma cuadrado aproximado. Los antiprismas se conectan por pares a través de compartición de caras, y estos pares se conectan más al compartir bordes en capas en el plano ac (véase figura 1 ) . Los 2-óxido-benzoatos sobresalen de las capas y se conectan a través de fuerzas de van der Waals en la dirección b. La figura 2 muestra el empaque de cristales de salicilato de estroncio , con estroncio mostrado como poliedros ocho-coordinados . Por comparación, el disalicilato de Sr dihidratado (Debyst et al . , 1979) , forma cadenas poliédricas, en donde el grupo hidroxilo forma parte en una red de enlace de hidrógeno tridimensional que conecta estas cadenas . En 2 -óxido-benzoato de Sr hidratado sólo uno de los donadores H agua, H8, participa en la unión por hidrógeno regular. El otro, H7 , no forma parte en un enlace por hidrógeno convencional, pero apunta hacia el centro de un anillo de benceno adyacente con una distancia de 2.83 Á al centro (A) y un ángulo 04 — H7 — de 154° . Tabla 2 Coordenadas atómicas fracciónales y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (Á2 ) para 2 -óxido- benzoato de estroncio ( salicilato de estroncio, monohidratado ) Ueq = (1/3)S/S/U':/a a/.a . X y z Ueq Sr1 0.21082 (5) 0.023582 (11) 0J9827 (4) 0.00859 (10) 01 0.1711 (4) 0.04870 (9) 0.4455 (3) 0.0124 (4) O2 0.2722 (4) 0.01515 (9) ' 0.1812 (3) 0.0116 (4) 03 0.6267 (4) 0.07957 (8) 0.0468 (3) 0.0110 (4) C1 0.4460 (6) 0.11029 (12) 0.3122 (4) 0.0101 (5) C2 0.6007 (6) 0.11929 (12) 0.1780 (4) 0.0103 (5) C3 0.7369 (6) 0.17410 (13) 0.1914 (5) 0.0156 (6) H3 0.8377 0.1814 0.1050 0.019 C4 0.7254 (7) 0.21696 (14) 0.3274 (5) 0.0192 (7) H4 0.8188 0.2522 0.3320 0.023 C5 0.5744 (7) 0.20779 (13) 0.4587 (5) 0.0162 (6) H5 0.5679 0.2365 0.5517 0.019 C6 0.4350 (6) 0.15527 (13) 0.4476 (5) 0.0134 (6) H6 0.3304 0.1494 0.5323 0.016 C7 0.2914 (6) 0.05545 (13) 0.3132 (4) 0.0107 (5) O4 -0.0506 (5) 0.11408 (9) 0.8271 (4) 0.0169 (4) H7 -0.148 (7) 0.1349 (16) 0.734 (5) 0.025 HH88 --00..116644 ((77)) 0.1041 (17) 0.881 (6) 0.025 Ejemplo 3 Síntesis de malonato de estroncio 1V¿ hidratado y determinación de estructura de cristalización y propiedades fisicoquímicas 41.6 g De ácido malónico (Fluka, MW 104.06 g/moles, CAS no. 141-82-2, lote no. 449503/1, código de presentación 44903076) se disolvieron en agua al calendar a temperaturas de hasta 30°C. Después del enfriamiento a temperaturas debajo de 30°C, carbonato de estroncio en polvo (Sigma Aldrich, SrC03, MW 147.6, CAS no. 1633-05-02) fue lentamente espolvoreado sobre la solución bajo agitación vigorosa por una varilla de agitación magnética. Una cantidad total de carbonato de estroncio de 59.05 g fue usada. Durante la reacción, grandes cantidades de dióxido de carbono fueron liberadas durante las etapas iniciales de añadir carbonato de estroncio, mientras que solo trazas de evoluciones de gas se observaron durante las etapas finales de reacción. La temperatura se mantuvo debajo de 30°C. El malonato de estroncio V i hidratado se precipitó como cristales gruesos medios blancos después de 60 minutos de tiempo de reacción. El precipitado se recuperó mediante filtración (Frisenette 643-111) a temperatura ambiente. La estructura de cristalización de la sal se determinó como se describe en el ejemplo 7, y se encontró que tenía la estructura ilustrada en la figura 3. El rendimiento total de la sal fue de 68.5 g y la pureza se calculó como mejor que 98%. La figura 4 muestra el empaque de cristales de malonato de estroncio sesquihidratado, con estroncio mostrado como poliedros nueve-coordinados . El malonato de estroncio sesquihidratado se calentó para ver si el agua de cristalización unida podía ser removida. El agua de cristalización fue desprendida irreversiblemente del malonato a temperaturas arriba de aproximadamente 70°C. De esta manera, malonato de estroncio anhidro se produjo en alto rendimiento y alta pureza al hervir una solución de malonato de estroncio. Muy probablemente, tanto el rendimiento como la pureza pudieron ser mejorados por el calentamiento de los cristales de malonato de estroncio a temperaturas todavía más altas y presiones al aplicar por ejemplo un recipiente de autoclave que alcance temperaturas de 130°C y presiones de dos barias (véase solicitud de patente PCT/DK2005/000307) . Los datos de cristalización para malonato de estroncio 1% hidratado (también indicado como malonato de estroncio sesquihidratado) son los siguientes: Sr . C7H403. H20 Radiación Mo Ka Mr = 433.38 ? = 0.71073 Á C2/c mono clínico Parámetros celulares de 5770 reflexiones a = 14.3345 (9) Á ? = 2.97-30.86° b = 7.3458 (5) Á µ = 9.248 mM"1 c = 11.5075 (7) Á T = 120(2)K ß = 106.7100 (10) Á Irregular V = 1160.55 (13) Á3 Incoloro Z = 4 0.33 x 0.30 x 0.08 mm Dm no medido Recolección de datos Difractómetro Bruker SMART APEX 7363 reflexiones medidas 1708 reflexiones independientes Exploración Omega, integración de datos de 1630 reflexiones con >2s(I) marco Corrección de absorción: Ript = 0.0228 Sheldrick GM (2002) multiexploración ?max = 30.72° SADABS, Versión 2.03 h = -19 -> 19 Universidad de Góttingen, Alemania k = -10 - 10 Favor de dar referencia 1 = -16 -» 15 Cada frecuencia de reflexión 0 : = 0.06, Tmax = 0.48 descomposición de intensidad 0 min. : ninguna Refinamiento para malonato de estroncio sesquihidratado Refinamiento en F W=l/[s2(F02) + (0.0238P)2 + 0.6829P] R[F2>2s(F2) ] = 0.0158 en donde P = (F02 + 2Fc2)/3 F(F2) = 0.0413 S = 1.076 (?/s)max = 0.003 1708 reflexiones ?pmax = 0.545 e Á"3 97 parámetros ?p„ n = 0.485 e Á"3 Átomos H tratados por una Corrección de extinción: mezcla de refinamiento 0.0044 (2) independiente y limitado Factores de dispersión de las Tablas Internacionales para Cristalografía (Vol. O Parámetros geométricos seleccionados (Á, °) para malonato de estroncio sesquihidratado Srl—04 2.5386 (10) Srl — Ol111 2.6850 (10) Srl—01 2.5801 (9) Srl — 05 2.6956 (9) Srl—06 2.5839 (10) Srl— 02111 2.8423 (10) Srl—031 2.5942 (9) Srl — 041 2.9836 (11) Srl—02" 2.6201 (10) Códigos de simetría: (i) 2/3-X, Ví-y, 1-z; (ii) x, -y, V-+z; (iii) 1-x, y, V.-Z. Geometría de unión por hidrógeno (A, °) para malonato de estroncio sescruihidr atado D—H A D—H H A D A D—H A 05—H3 031 0.824 (14) 1.902 (14) 2.7165 (12) 169.7 (19) 06—H4 0311 0.797 (15) 2.179 (17) 2.8662 (14) 144.6 (19) 06—H5 021" 0.805 (15) 2.150 (16) 2.9328 (14) 164.2 (19) Códigos de simetría: (i) 3/2-x, y-V-, V--z; (ii) x-V-, y+V-, z; (iii) Todos los parámetros H fueron refinados inicialmente en forma libre. En los ciclos finales los átomos de H del grupo CH2 fueron colocados en posiciones calculadas con C—H = 0.97 Á, y refinados como átomos sobrepuestos. Para la molécula de agua las distancias O—H se restringieron a 0.82 (2) Á. Los parámetros de desplazamiento se establecieron a 1.2 (CH2) o 1.5 (OH) veces Ueq de los átomos de C u O correspondientes . Sr es nueve-coordinado por todos los átomos de O de agua y malonato disponibles. Los poliedros están conectados por compartición de bordes y caras en una red tridimensional. 03 y 06 aún no están compartidos entre los poliedros. El sistema de canales tipo zeolita creado de esta forma es ocupado por la estructura de base de carbono del malonato (figura 4). Todos los átomos H de agua están implicados en unión por hidrógeno a los átomos 0 carboxílicos. Por comparación, el anhidrato de malonato de Sr (Brigg an & Oskarson, 1977) forma una red poliédrica tridimensional similar, pero todos los átomos O son compartidos entre poliedros de Sr. Da como resultado un empaque relativamente denso Dx = 2.78 Mgpf3 en comparación con 2.48 Mgpf3 en malonato de estroncio sesquihidratado. Entre más alto sea el grado de interconexiones y más denso el empaque es más probable causa de la deshidratación irreversible de malonato de estroncio sesquihidratado.

Tabla 3 Coordenadas atómicas fracciónales y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (Á2) para malonato de estroncio sesquihidratado Ueq = (1/3)S,SyU'ya'a/a,.ay. X y z Ueq Sr1 0.587276 (8) 0.183425 (15) 0.420747 (9) 0.00682 (6) 05 1/2 -0.06214 (19) 1/4 0.0107 (2) H3 0.5347 (14) -0.132 (2) 0.2248 (18) 0.016 06 0.55766 (7) 0.53002 (14) 0.39529 (9) 0.01319 (19) H4 0.5016 (11) 0.551 (3) 0.3629 (17) 0.020 H5 0.5791 (14) 0.617 (3) 0.4375 (17) 0.020 01 0.59628 (7) 0.26538 (14) 0.20622 (8) 0.01000 (18) 02 0.59520 (7) 0.12878 (14) 0.03327 (8) 0.01064 (18) 03 0.88290 (7) 0.24146 (14) 0.35119 (8) 0.01177 (18) 04 0.75451 (7) 0.12301 (15) 0.39481 (9) 0.01383 (19) C1 0.63950 (10) 0.18388 (15) 0.13999 (12) 0.0077 (2) C2 0J4886 (9) 0.15711 (18) 0.18314 (12) 0.0099 (2) H1 0.7785 0.2449 0.1417 0.012 H2 0.7834 0.0369 0.1581 0.012 03 0.79744 (10) 0.17521 (16) 0.31886 (12) 0.0089 (2) Ej emplo ' i Síntesis de di-L-ascorbato de estroncio dihidratado La formación de cristales individuales de di-L-ascorbato de estroncio dihidratado se llevó a cabo en línea con el método descrito por S.L Ruskin and A.T. Merril (Science, Mayo, 1947, p.504) para producir ascorbato de calcio. El método descrito por Ruskin y Merrill proporciona la producción de la sal calcio de ácido L-ascórbico a una temperatura de 30°C, pero requiere la precipitación de la sal en exceso de acetona, y da como resultado un precipitado amorfo que requiere de un extenso lavado con alcohol/acetona y recristalización para obtener una forma cristalina bien definida y homogénea. Además, en el método de acuerdo con Ruskin y Merrill se usa un exceso molar de calcio, y el análisis de producto indica un bajo rendimiento y pureza. Fuimos capaces de producir L-ascorbato de estroncio mediante un método comparable al método descrito por Ruskin y Merrill. Brevemente, 33.6 g de carbonato de estroncio (0.22 moles) se añadieron lentamente durante 1-2 horas a una solución de 40 g de ácido ascórbico disuelto (0.22 moles). La solución se decantó en un vaso de precipitados grande que contenía 2.5 L de acetona, lo cual dio como resultado la precipitación inmediata de un compuesto blanco. Este compuesto se filtró y en el filtro, se obtuvo ascorbato de estroncio en grano grueso. Los cristales adecuados para el análisis de un solo cristal se obtuvieron después de secar al vacío en un desecador. Sin embargo, el rendimiento total de di-L-ascorbato de estroncio dihidratado obtenido mediante el método mencionado arriba fue bastante deficiente y una etapa de recristalización se requirió para obtener suficiente pureza y homogeneidad de la sal . Esto es de acuerdo con el reporte por Ruskin y Merrill, en donde se requirió de una recristalización similar para obtener L-ascorbato de calcio en forma pura. Los presentes inventores han encontrado que al usar una relación molar 1:2 entre carbonato de estroncio y ácido ascórbico, di-L-ascorbato de estroncio dihidratado puede obtenerse en un rendimiento cercano al 100%. Esto corresponde a una relación equimolar entre cargas aniónicas y catiónicas. En un experimento título 16.8 g de carbonato de estroncio (que contenía 0.11 moles de estroncio) se hizo reaccionar con 40 g de ácido L-ascórbico (0.22 moles) en un volumen total de 200 mL. Una pequeña cantidad de acetona fue añadida a la solución para inducir la formación de cristales y la solución se filtró y se dejó descansar a temperatura ambiente (22-24°C) hasta que cantidades significativas de precipitado cristalizado de la sal estroncio orgánica aparecieran en el filtrado. Esta sal de estroncio es altamente soluble en agua y tiene una tendencia pronunciada a formar un jarabe amarillo del compuesto que contiene sólo cantidades pequeñas de agua. Después del secado al vacío en un desecador, trazas restantes de agua se evaporan formando así polvo cristalino blanco. La estructura de cristal de la sal se determinó como se describe en el ejemplo 7. La estructura de la sal se muestra en la figura 5 y el empaque de cristales en la figura 6. La solubilidad de di-L-ascorbato de estroncio dihidratado excedió 500 g/1, y de esta manera esta sal estroncio es probable que sea la sal de estroncio más altamente soluble conocida por el hombre, lo cual puede proporcionar ciertos beneficios, es decir, para el uso farmacéutico del compuesto. Los datos de cristalización para di-L-ascorbato de estroncio dihidratado son los siguientes: 2(C5H706) .2(H20) .Sr Radiación Mo Ka Mr = 473.88 ? = 0.71073 Á Parámetros celulares de P2? mono clínico 6673 reflexiones a = 6.4358 (5) Á ? = 2.53-30.69° b = 16.1040 (13) Á µ = 3.343 mM"1 c = 8.3646 (7) Á T = 120(2)K ß = 107.6960 (10) Á Irregular V = 825.90 (12) Á3 Incoloro Z = 2 0.28 x 0.05 x 0.04 mm Dx = 1.906 Mg m"3 Dm no medido Recolección de datos Difractómetro Bruker SMART APEX 10978 reflexiones medidas 4728 reflexiones independientes Exploración Omega, 4507 reflexiones con integración de datos de >2s(I) marco Corrección de absorción: Rint = 0.0231 Sheldrick GM (2002) muítiexploración ?max = 30.93° SADABS, Versión 2.03 h = -9 -» 9 Universidad de Góttingen, k = -22 -> 23 Alemania Favor de dar referencia 1 = -12 -> 11 Cada frecuencia de reflexión 0: = 0.4546, Tmax = 0.8779 descomposición de intensidad 0 min. : ninguna Refinamiento para di-L-ascorbato de estroncio dihidratado W=l/[s2(F02) + (0.0321P)2 + Refinamiento en F 0.0000P] R[F2>2s(F2) ] = 0.0253 en donde P = (F02 + 2Fc2)/3 wF(F2) = 0.0573 S = 1.043 (?/s)max = 0.000 4728 reflexiones ??max = 0.726 e Á"3 274 parámetros ??min = 0.281 e A"3 Átomos H tratados por una Corrección de extinción: mezcla de refinamiento 0.0044 (2) independiente y limitado Factores de dispersión de las Tablas Internacionales para Cristalografía (Vol. O Parámetros geométricos seleccionados (A, °) para di-L-ascorbato de estroncio dihidratado Srl—011 2.5446 (16) C12—C13 1.376 (3) Srl—013i 2.5688 (15) C13—C14 1.528 (3) Srl—016i 2.5699 (16) C14—C15 1.533 (3) Srl—02 2.5790 (17) C15—C16 1.525 (3) Srl—01 2.6016 (16) 021—C21 1.239 (3) Srl—026 2.6138 (15) 022—C22 1.372 (3) Srl—025 2.6215 (16) 023—C23 1.277 (3) Srl— 015i 2.6423 (16) 024— 21 1.365 (3) 011— CU 1.232 (3) 024— C24 1.456 (3) 012— C12 1.373 (3) 025— 25 1.442 (3) 013— C13 1.302 (2) 026— C26 1.430 (3) 014— CU 1.383 (3) C21— C22 1.432 (3) 014— C14 1.453 (2) C22— C23 1.375 (3) 015 — C15 1.445 (2) C23 — C24 1.525 (3) 016— C16 1.437 (3) C24— C25 1.547 (3) CU — C12 1.427 (3) C25— C26 1.516 (3) -|Q Códigos de simetría: (i) -X, Vi+y, 2-z.

Geometría de unión por hidrógeno (A, °) para di-L-ascorbato de estroncio dihidratado D— H...A D— H H...A D...A D— H...A 01— H1...023Í 0.829 (18) 1.879 (18) 2.708 (2) 177 (3) 01— H1...021Ü 0.797 (17) 1.963 (19) 2.736 (2) 163 (3) 15 02— H2...012ÍÜ 0.820 (17) 2.104 (18) 2.920 (2) 175 (3) 02— H2B...015iv 0.804 (17) 2.25 (2) 2.971 (2) 150 (3) 02— H12...023V 0.821 (17) 1.756 (18) 2.571 (2) 172 (3) 015— H15...022vi 0.791 (17) 1.978 (17) 2.768 (2) 177 (3) 016 — H16...0211 0.802 (18) 1.997 (19) 2.783 (2) 167 (3) 0 022— H22...013vii 0.782 (17) 1.86 (2) 2.579 (2) 154 (3) 025— H25...014 0.783 (17) 2.25 (2) 2.893 (2) 140 (3) 026— H26...01ÍÜ 0.785 (17) 2.348 (19) 3.100 (2) 161 (4) Códigos de simetría: (i) x-1, y, z; (11) -x, -Vá+y, 1-z; (iii) 1 + x, y, z; (iv) 1-x, V-+y, 2-z; (v) x-1, y, 1+z; (vi) x, y, 1 + z; (vii) 1+x, y, z-1. 5 Todos los parámetros H fueron refinados libremente en forma inicial. En los ciclos finales los átomos H de los grupos CH2 y CH fueron colocados en posiciones calculadas con C—H = 0.97 Á (CH2) y 0.98 Á (CH) , y refinados como átomos sobrepuestos. Para las moléculas de agua y grupos OH las distancias O—H se restringieron a 0.82 (2) Á. Los parámetros de desplazamiento se establecieron a 1.2 (CH2 y CH) o 1.5 (OH) veces Ueq de los átomos de C u O correspondientes. Sr es ocho-coordinado por átomos O de ascorbato y agua. Los dos ascorbatos independientes son coordinados en forma diferente: el ascorbato número 1 usa 011, 013, 015 y 016 para coordinar dos iones de Sr, conectando entonces poliedros de Sr en cadenas en zigzag en la dirección b; mientras que el ascorbato número 2 tiene una coordinación de un lado a través de 025 y 026. Las cadenas poliédricas se conectan más por enlaces de hidrógeno en el plano ac . Las conformaciones de los ascorbatos independientes también son diferentes: el 014—C14—C25—025 y 024—C24—C25—025 son 169.7 (2)° y 57.1 (2)° respectivamente (figura 5). Todos los donadores de hidrógeno están implicados en el enlace por hidrógeno que participa en una red tridimensional . Como se mencionó arriba, la figura 6 muestra el empaque de cristales de L-ascorbato de estroncio dihidratado, con estroncio mostrado como poliedros ocho-coordinados .

Tabla 4 Coordenadas atómicas fracciónales y parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (Á2) para di-L- ascorbato de estroncio dihidratado Ueq = (1/3)SEjUaaa?.aj. Ueq Sr1 0.02286 (3) 0.889795(13) 0.77741 (2) 0.00880 (5) 01 -0.3373 (3) 0.87790 (10) 0.5303 (2) 0.0173(3) H1 -0.367 (5) 0.8328 (14) 0.481 (4) 0.026 H2 -0.353 (5) 0.9149(15) 0.464 (3) 0.026 02 0.4158(3) 0.84918(11) 0.9468 (2) 0.0178(3) H3 0.456 (5) 0.8027(13) 0.983 (4) 0.027 H4 0.530 (3) 0.8693(18) 0.946 (4) 0.027 011 -0.1618(3) 0.78079 (10) 0.9079 (2) 0.0133(3) 012 -0.4119(3) 0.68869 (10) 1.08944(19) 0.0119(3) H12 -0.411 (5) 0.6975(18) 1.186(2) 0.018 013 -0.0986 (3) 0.54439 (9) 1.2563(2) 0.0117(3) 014 0.0906 (2) 0.67923 (9) 0.98560(18) 0.0109(3) 015 0.2856 (3) 0.47033 (9) 1.13780(19) 0.0114(3) H15 0.381 (4) 0.4895(18) 1.212(3) 0.017 016 -0.1178(3) 0.45095(11) 0.9253 (2) 0.0146 (3) H16 -0.242 (3) 0.4591 (19) 0.871 (3) 0.022 C11 -0.1049(3) 0.71517(13) 0.9845 (3) 0.0090 (4) C12 -0.2095 (3) 0.66672(13) 1.0807(2) 0.0094 (4) C13 -0.0767 (3) 0.60100(13) 1.1513(2) 0.0094 (4) C14 0.1305(3) 0.60872 (12) 1.0993(3) 0.0095 (4) H14 0.2499 0.6238 1.1995 0.011 C15 0.2082 (4) 0.53544 (13) 1.0153(3) 0.0102(4) H17 0.3302 0.5542 0.9773 0.012 C16 0.0354 (4) 0.49712 (14) 0.8664 (3) 0.0134(4) H18 -0.0401 0.5406 0J905 0.016 H19 0.1045 0.4606 0.8054 0.016 021 0.4790 (2) 0.49852(11) 0.70847(19) 0.0145 (3) 022 0.6075 (3) 0.53606 (10) 0.4076 (2) 0.0123 (3) H22 0J04 (4) 0.5523(18) 0.377 (4) 0.018 023 0.5624 (3) 0J2781 (10) 0.3809 (2) 0.0124 (3) 024 0.4032 (3) 0.63437 (9) 0.71404(18) 0.0128 (3) 025 0.0576 (3) 0J4240 (10) 0.6550 (2) 0.0130(3) H25 0.093 (5) 0.7074(15) 0J23 (3) 0.020 026 0.1785(3) 0.87959(11) 0.52356(19) 0.0144 (3) H26 0.296 (3) 0.891 (2) 0,521 (3) 0.022 C21 0.4774 (4) 0.56818(15) 0.6452 (3) 0.0106(4) C22 0.5420 (4) 0.59363 (14) 0.5032 (3) 0.0094 (4) C23 0.5169(4) 0.67820 (14) 0.4846 (3) 0.0097 (4) C24 0.4051 (4) 0.70724(13) 0.6114(3) 0.0098 (4) H24 0.4840 0J535 0.6794 0.012 C25 0.1622 (4) 0.72909 (13) 0.5272 (3) 0.0110(4) H27 0.0912 0.6822 0.4570 0.013 C26 0.1212 (4) 0.80711 (14) 0.4207 (3) 0.0135(4) H28 0.2067 0.8052 0.3432 0.016 H29 -0.0316 0.8098 0.3555 0.016 E j emplo 5 Síntesis de di-ibuprofenato de estroncio dihidratado El ibuprofeno es un agente analgésico no esteroide que ejerce su acción fisiológica a través de la inhibición de ciclooxigenasas, usado en muchos productos farmacéuticos para aliviar dolor y achaques. Se sintetizó una sal estroncio nueva de ibuprofeno mediante el método de acuerdo con el ejemplo 1. Brevemente descrito, carbonato de estroncio sólido (Sigma Aldrich, SrCo3, MW 147.6, CAS no. 1633-05-02) (7.38 g) se añadió a una solución saturada con ibuprofeno (Sigma Aldrich 17905, FW 206.28) (22.83 g) en un volumen total de 350 mL a 44°C durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. El producto se obtuvo en alto rendimiento y pureza después de enfriar a la temperatura ambiente (20°C) , filtración y secado a 40°C. Los datos de cristalización para di-ibuprofenato de estroncio dihidratado se determinaron mediante el método descrito en el ejemplo 7. Las coordenadas de cristalización son las siguientes: 2(C13H1702) .2(H20) .Sr Radiación Mo Ka Mr = 534.18 ? = 0.71073 Á Pl triclínico Parámetros celulares de 3382 reflexiones a = 7.9116 (7) Á ? = 2.34-27.58° b = 10.4870 (10) Á µ = 1.952 mM"1 c = 18.2493 (17) Á T = 120(2)K a = 86.088 (2) Á Placa ß = 79.784 (2) Á Incoloro ?= 70.605 (2) Á3 0.35 x 0.06 x 0.03 mm V = 1405.5 (2) Á3 Z = 2 Dx = 1.262 Mg m~ Dm no medido Recolección de datos Difractómetro Bruker SMART 19139 reflexiones APEX medidas , 8160 reflexiones independientes Exploración Omega, integración de datos de 5038 reflexiones con >2s(I) marco Corrección de absorción: Rjnt = 0 . 0511 Sheldrick GM (2002) multiexploración ?max = 31 . 01 ° SADABS, Versión 2.03 h = - 11 - 11 Universidad de Góttingen, Alemania k = -15 -> 14 Favor de dar referencia 1 = -26 -> 26 0.5482, Tmax = 0.9438 Cada frecuencia de reflexión 0 : descomposición de intensidad 0 min. : ninguna Refinamiento para di-ibuprofenato de estroncio dihidratado =l/[s2(F02) + (0.0724P)2 + Refinamiento en F2 0.0000P] R[F2>2s(F2) ] = 0.0581 en donde P = (F02 + 2Fc2)/3 wF(F2) = 0.1450 S = 0.982 (?/s)max = 0.001 8160 reflexiones ??max = 0.793 e Á"3 310 parámetros ?pm?n = 0.439 e Á~3 Átomos H tratados por una Corrección de extinción: mezcla de refinamiento ninguna independiente y limitado Factores de dispersión de las Tablas Internacionales para Cristalografía (Vol. O Parámetros geométricos seleccionados (A, °) para di-ibuprofenato de estroncio dihidratado Srl—011 2.476 (2) Srl—012 2.595 (2) Srl—03111 2.486 (2) Srl—032 2.599 (3) Srl—03 2.563 (3) Srl—031 2.728 (2) Srl—04 2.563 (3) Srl—011 2.742 (2) Códigos de simetría: (i) 1-x, 1-y, -z; (ii) 2-x, 1-y, Geometría de unión por hidrógeno (A, °) para di -ibuprofenato de estroncio dihidratado D—H A D—H H A D A D—H A 03—H31 0121 0.804 (18) 1.92 (2) 2.706 (3) 165 (4) 04—H41 032" 0.798 (19) 1.91 (2) 2.704 (3) 171 (5) Códigos de simetría: (i) 2-x, 1-y, -z; (ii) 1-x, 1-y, -z.

Varios de los grupos metilo terminales muestran señales de desorden. Sin embargo, un intento por refinar C19, C22 y C23 con posición dividida no mejoró el ajuste total. Se juzgó por lo tanto un modelo anisotrópico como adecuado con la presente resolución. Todos los parámetros H se refinaron inicialmente en forma libre. En los ciclos finales los átomos H de los grupos CH, CH2 y CH3 y grupos fueron colocados en posiciones calculadas con C—H = 0.93 Á (CH aromático), 0.98 Á (CH alifático), 0.97 Á (CH2) , y 0.96 Á (CH3) y refinados como átomos sobrepuestos. Para las moléculas de agua las distancias O—H se restringieron a 0.82 (2) Á. Los parámetros de desplazamiento se fijaron a 1.2 (CH, CH2 y CH3) o 1.5 (OH) tiempo Ueg de los átomos de C u 0 correspondientes . Sr es ocho-coordinado en un antiprisma cuadrado distorsionado por 6 átomos de O a partir de la unidad asimétrica y dos átomos de 0 de carboxilato adicionales de ibuprofenatos adyacentes (011 y 031, figura 7). Los poliedros de estroncio comparten bordes para formar cadenas en la dirección a (figura 8) . Las cadenas son apiladas en capas en el plano ab con los ibuprofenatos sobresaliendo en la dirección c. Estas capas son a su vez apiladas en la dirección c, en ambos casos por interacciones de van der Waals únicamente. Visto en la dirección a (figura 8) los poliedros de estroncio parecen ligeramente girados con respecto al plano ab. Esto causa una diferencia del empaque de los dos ibuprofenatos independientes . Un ibuprofenato se extiende más hacia la siguiente capa y después a la otra, la cual está más confinada al espacio entre las cadenas. Esta diferencia de empaque explica la observación de un trastorno más grande de los grupos metilo terminales del ibuprofenato anterior. El enlace por hidrógeno desempeña un papel menor sólo en el empaque. Sólo uno de cada hidrógeno de agua se emplea en el enlace por hidrógeno, y el enlace por hidrógeno es por lo voluminoso de los ibuprofenatos restringidos a los átomos O carboxílicos en poliedros de estroncio adyacentes dentro de una cadena poliédrica. Tabla 5 Coordenadas atómicas fracciónales y parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (Á2) para di- ibuprofenato de estroncio dihidratado Ueq = (I/Sj?i?ju'a'a'a, a, x y Z Ue, S 076760 (4) 044979 (4) 0.012433 (17) 003868 (12) 03 0 8918 (3) 0 3797 (3) 0 13485 (1 ) 00453 (6) H31 0976 ( ) 0403 (4) 0 139 (2) 0068 H32 0 819 (5) 0400 (4) 0 1733 (16) 0068 04 0.7381 (3) 0.2360 (3) -0.03646 (15) 0.0476 (6) H41 0.641 (4) 0.253 (4) -0.049 (2) 0.071 H42 0.815 (5) 0.179 (3) -0.065 (2) 0.071 011 0.5234 (3) 0.5662 (3) -0.08197 (13) 0.0463 (6) 012 0.8107 (3) 0.5425 (3) -0.12268 (13) 0.0464 (6) C11 0.5004 (4) 0.5821 (4) -0.24407 (18) 0.0370 (8) C12 0.5251 (4) 0.4451 (4) -0.23561 (19) 0.0405 (8) H12 0.5999 0.3940 -0.2029 0.049 C13 0.4399 (5) 0.3828 (4) -0.27514 (18) 0.0424 (8) H13 0.4583 0.2907 -0.2685 0.051 C14 0.3282 (5) 0.4564 (4) -0.32417 (18) 0.0417 (8) C15 0.3020 (5) 0.5935 (4) -0.33199 (19) 0.0427 (8) H15 0.2263 0.6450 -0.3643 0.051 C16 0.3874 (5) 0.6554 (4) -0.29224 (18) 0.0405 (8) H16 0.3678 0.7477 -0.2983 0.049 C17 0.6473 (4) 0.5823 (4) -0.13118 (19) 0.0409 (8) C18 0.5944 (6) 0.6549 (4) -0.2032 (2) 0.0534 (10) H18 0.5035 0.7425 -0.1884 0.064 C19 0.7462 (8) 0.6859 (7) -0.2536 (3) 0.110 (2) H19A 0.7035 0.7314 -0.2975 0.132 H19B 0.8430 0.6032 -0.2673 0.132 H19C 0.7899 0.7429 -0.2283 0.132 C20 0.2412 (7) 0.3893 (5) -0.3721 (2) 0.0651 (12) H20A 0.1134 0.4414 -0.3690 0.078 H20B 1/4 0.2994 -0.3526 0.078 C21 0.3331 (10) 0.3791 (6) -0.4542 (2) 0.094 (2) H21 0.3255 0.4706 -0.4724 0.113 C22 0.2258 (13) 0.3248 (8) -0.4996 (3) 0.177 (5) H22A 0.1013 0.3823 -0.4927 0.212 H22B 0.2320 0.2348 -0.4830 0.212 H22C 0.2773 0.3236 -0.5514 0.212 C23 0.5376 (11) 0.2925 (6) -0.4625 (3) 0.129 (3) H23A 0.5984 0.3328 -0.4345 0.155 H23B 0.5917 0.2887 -0.5141 0.155 H23C 0.5488 0.2027 -0.4439 0.155 031 0.8989 (3) 0.6557 (3) 0.02531 (13) 0.0481 (6) 032 0.6074 (3) 0.6942 (3) 0.06225 (14) 0.0490 (6) C31 0.8393 (4) 0.8894 (3) 0.12206 (17) 0.0351 (7) C32 0.8892 (5) 1.0051 (4) 0,1233 (2) 0.0446 (8) H32A 0.8533 1.0742 0.0888 0.053 C33 0.9909 (5) 1.0190 (4) 0.1747 (2) 0.0473 (9) H33 1.0230 1.0967 0.1742 0.057 C34 1.0450 (5) 0.9188 (4) 0.22697 (19) 0.0427 (8) C35 0.9992 (5) 0.8025 (3) 0.22540 (18) 0.0390 (8) H35 1.0367 0.7334 0.2596 0.047 C36 0.8985 (4) 0.7874 (3) 0.17374 (18) 0.0367 (7) H36 0.8701 0.7082 0.1736 0.044 C37 0.7435 (4) 0.7334 (4) 0.05112 (18) 0.0414 (8) C38 0.7215 (5) 0.8792 (4) 0.0677 (2) 0.0456 (9) H38 0J601 0.9207 0.0207 0.055 C39 0.5246 (6) 0.9680 (5) 0.0984 (3) 0.0775 (14) H39A 0.4450 0.9646 0.0650 0.093 H39B 0.5207 1.0597 0.1026 0.093 H39C 0.4862 0.9346 0.1465 0.093 C40 1.1434 (6) 0.9389 (4) 0.2874 (2) 0.0555 (10) H40A 1.2437 0.9697 0.2647 0.067 H40B 1.1934 0.8530 0.3119 0.067 C41 1.0180 (7) 1.0416 (4) 0.3455 (2) 0.0614 (12) H41A 0.9715 1.1280 0.3196 0.074 C42 1.1266 (9) 1.0630 (5) 0.4018 (3) 0.097 (2) H42A 1.2278 1.0883 0.3762 0.117 H42B 1.1703 0.9807 0.4294 0.117 H42C 1.0501 1.1335 0.4355 0.117 C43 0.8562 (7) 1.0009 (5) 0.3824 (3) 0.0766 (14) H43A 0.7930 0.9869 0.3449 0.092 H43B 0.7757 1.0712 0,4152 0.092 H43C 0.8973 0.9187 0.4103 0.092 Ejemplo 6 Método general para preparación de sales cristalinas de estroncio mediante la precipitación a partir de cloruro de estroncio disuelto y sales sodio disueltas de los aniones carboxílicos adecuados a temperatura ambiente En un vaso de precipitados de vidrio con un volumen de 200 mL, 0.1 mol de la sal sodio del ácido carboxílico se disolvió en un volumen pequeño de agua a temperatura ambiente. El volumen final fue de 50 mL. En otro vaso de precipitados 0.5 moles de SrCl2 hexahidratado, Sigma-Aldrich 43, 966-5) se disolvió en 100 mL de agua. Esta última solución se decantó lentamente en la primera solución de las sal sodio disuelta, lo cual dio como resultado la formación de un precipitado blanco de grano fino. La solución se filtró y se dejó descansar a temperatura ambiente (22-24°C) durante varios días hasta que cantidades significativas de precipitado cristalizado de la sal estroncio orgánica aparecieran en el filtrado. Las sales estroncio de ibuprofenato y maleato se obtuvieron mediante este procedimiento, como se observa en la tabla 6. Además, en línea con lo anterior los presentes inventores han descubierto y desarrollado un nuevo método de síntesis con el cual fueron capaces de sintetizar L-ascorbato de estroncio dihidratado sin la necesidad de añadir acetona. El cloruro de estroncio hexahidratado se añadió a L-ascorbato de sodio dando como resultado una relación molar final de 1:2 como sigue: cloruro de estroncio (SrCl2 hexahidratado, Sigma-Aldrich 43, 966-5), aproximadamente 100 g en total se añadieron a una solución saturada acuosa que contenía alrededor de 71 g de L-ascorbato de sodio (Sigma-Aldrich A7631, MW 198.11). Después de la adición del cloruro de estroncio más L-ascorbato de sodio, aproximadamente 77 g en total, se añadieron a la solución a una temperatura de 44°C hasta que se obtuviera un jarabe color amarillo transparente. El jarabe se secó inicialmente por filtración por succión seguido por secado en un desecador. El producto final obtenido entonces era un polvo blanco con un tono amarillo en tanto que los cristales individuales seleccionados aparecieron sin color.

Tabla 6. Afecciones y resultados de síntesis de sales de estroncio mediante la reacción de cloruro de estroncio con las sales sodio adecuada del anión. Las estructuras de cristal y difractogramas fueron obtenidos como se describió en el ejemplo 7. Los análisis del análisis cristalográfico de rayos X en polvo de la sal di-ibuprofeno de estroncio hicieron posible la identificación de cristal de la sal obtenida como siendo idéntica a la sal di-ibuprofenato de estroncio dihidratado, mostrado en las figuras 7 y 8. La sal obtenida en la reacción de síntesis con L-ascorbato se identificó como di-L-ascorbato de estroncio dihidratado como se muestra en las figuras 5 y 6. Ejemplo 7 Determinación de estructura de cristal mediante difracción de rayos X General El material cristalino se define como teniendo una estructura con una repetición tridimensional, es decir, hay una unidad idéntica más pequeña, la celda unitaria, la cual por traslaciones en tres dimensiones cabrá en cualquier parte del cristal. Las dimensiones de celda unitaria son típicamente de entre 3 y 25 Á para materiales inorgánicos y orgánicos. Esta disposición tridimensional de celdas unitarias contendrá también conjuntos de planos de retícula que conecten todas las esquinas de las celdas unitarias. La distancia entre los planos de retícula en tal escenario será de 0 hasta la dimensión máxima de la propia celda unitaria. Las distancias de plano están entonces en el mismo orden de magnitud que la longitud de onda de rayos X usada para difracción, 0.5-2.4 Á. Cuando este cristal se pone en un haz de rayos X actuará como una rejilla para crear una interferencia característica o patrón de difracción. Las posiciones de la radiación difractada registradas se determinarán por las distancias del plano de retícula, es decir, el tamaño de la celda unitaria, mientras que las intensidades difractadas registradas se determinan por las posiciones y simetría de los átomos en la celda unitaria. Para propósitos prácticos significa que una estructura de cristal única producirá un patrón de difracción único que puede ser usado para la identificación o para determinar la estructura del cristal. Existen dos métodos generales usados comúnmente para el análisis de la estructura: el método de un solo cristal y el método de difracción en polvo. Métodos de un solo cristal Este método se usa principalmente para determinar las estructuras de cristal de materiales desconocidos. Como lo implica el nombre, sólo un cristal, típicamente con un tamaño de menos de 0.3 mm, es usado. El cristal se monta sobre un difractómetro de un solo cristal en donde puede ser girado en direcciones independientes y un patrón de difracción tridimensional completo puede recolectarse a aproximadamente en 10 horas. A partir de las posiciones de los puntos de difracción se puede calcular las dimensiones de celda unitaria y a partir de la densidad de los puntos se puede resolver la disposición atómica dentro de la celda unitaria. La estructura resuelta es única dentro de la precisión, típicamente mejor que 0.01 Á en distancias interatómicas y el método también es sensible a la confirmación absoluta de las moléculas en la estructura. Con los difractómetros y software modernos el método es exitoso a 99% con compuestos orgánicos y orgánicos metálicos. Difracción en polvo Una muestra de polvo idealmente contendrá una cantidad infinita de cristales de tamaño en micrómetros en orientación aleatoria. Cuando es irradiada por rayos X cada uno de los cristalitos difractarán independientemente y añadirán su contribución al patrón de difracción. Como un resultado un patrón de difracción en polvo será una proyección unidimensional del patrón de un solo cristal tridimensional. La interpretación de un patrón de difracción en polvo es mucho menos directa que la de un patrón de un solo cristal. Dependiendo del tamaño de la celda unitaria y la simetría un patrón de difracción en polvo muestra varios grados de traslape de reflexión. No obstante, las posiciones pico aún son una función de las dimensiones de celda unitaria y las intensidades una función de los contenidos de la celda unitaria. Un patrón de difracción en polvo es más o menos una huella digital de la estructura investigada, y usando una base de datos de difracción en polvo y un programa de igualación de búsqueda efectivo se puede dentro de diez minutos de recolección de datos y pocos minutos de análisis identificar en forma segura estructuras conocidas. La difracción en polvo se ha vuelto el burro de carga para la caracterización estructural de materiales en general. Excepto por la identificación de fases, el método se usa comúnmente para solución de estructuras, refinamientos de estructuras y para estudios de cristalinidad, tamaño de cristalitos y distribuciones de tamaño, estrés/tensión, etc. Aunque el método está destinado principalmente para materiales cristalinos sólidos, la información acerca de materiales amorfos y fibrosos y películas delgadas también se obtiene fácilmente. Equipo para difracción en polvo Difractómetro: difractómetro en polvo Hubeer G670 que opera en geometría de Guinier (transmisión) y equipado con un cuarzo y un monocromador de enfoque de cuarzo primario y un detector de placa de formación de imágenes con un sistema de lectura de enlace/fotomultiplicador integrado. Generador de rayos X: 40 KV Y 30 mA, Radiación: CuKal 1.54059 Á Calibración del instrumento: intensidad y escala 2? revisada con una norma Si (NBS) equipada a través de refinaciones de Rietveld de patrón completo. Calibrado aproximadamente una vez por semana y después de cualquier ajuste del difractómetro. Sostenedor de muestras: cinta adhesiva Scotch de placa plana, 10 por 10 mm de área activa en cinta Scotch. Medición: Escala: 2 a 100° en 2?. El detector se lee por etapas de 0.05° en 2?. El tiempo de exposición es entre 15 y 120 minutos dependiendo de la potencia de dispersión. Procedimientos de medición: las muestras se muelen con un mortero y mano de ágata y se ponen sobre el sostenedor de muestra en la cinta Scotch. El sostenedor de muestra se monta sobre el montaje de difractómetro en polvo y el motor oscilatorio se inicia. En el programa de recolección de datos se da el nombre de archivo (típicamente el nombre de muestra) y se ingresa cualquier otro comentario u observación. Se ingresa el tiempo de medición y se inicia la recolección de datos. El nombre de archivo, tiempo de medición y operador se escriben en el cuaderno. Luego de completar la medición el patrón de difracción en polvo se imprime y se firma por el operador. Normalmente se hará un intento por identificar la muestra usando el programa de búsqueda-coincidencia.

Ejemplo de comparación 8 Uso de un método conocido para la preparación de sales cristalinas de estroncio por precipitación a partir de cloruro de estroncio disuelto y sales sodio disueltas de los aniones carboxílicos adecuados En este ejemplo se muestra el resultado de usar métodos conocidos en la técnica para producir sales de estroncio. El rendimiento de sales producidas mediante este método fue generalmente debajo de 60% y comúnmente una o más recristalizaciones se requieren para obtener la sal cristalina de suficiente pureza. Como un ejemplo del método se proporciona el siguiente procedimiento, el cual describe un procedimiento general para la síntesis de sales de estroncio con aniones orgánicos que se puede llevar a cabo sin ningún conocimiento anterior con respecto al anión. En un vaso de precipitado de vidrio de 100 mL de volumen, 5 g de la sal sodio del ácido carboxílico se disuelve en un volumen pequeño de agua que fue ligeramente calentada a temperaturas de no más de 30-50°C. En un experimento titular de acuerdo con este ejemplo, se usó fumarato de sodio (5 g = 0.0312 moles), pero pueden usarse otros aniones. El volumen final se ajustó a 25-50 L. En otro vaso de precipitados 10 g (0.0375 moles) de SrC12 (SrCl2 hexahidratado, Sigma-Aldrich 43,966-5) se disolvió en 100 mL de agua. Esta última solución se decantó lentamente dentro de la primera solución de la sal sodio disuelta. La transferencia continúa hasta que se observara una turbidez inicial, lo cual dio como resultado en un volumen total de 50-100 mL. La solución se dejó descansar a temperatura ambiente (22-24°C) durante varios días hasta que aparecieran cantidades significativas de precipitado cristalizado de la sal estroncio orgánica. La reacción que procede se ejemplifica por la reacción entre iones de estroncio y fumarato de sodio (esquemas de reacción (a) y (b) ) : NaOOCCHCHCOONct(s)+ Ht?(l)?-OOCCHCHCOOH{ac)+ 2Na+( c)+OH-(ac) (a) -OOCCHCHCOOH(ac) + Sr2+{ac) -+ Sr(?OCCHCHCO?Xac)+ H*{ac) (b) Después de la precipitación, la solución se filtró en un embudo Büchner usando un matraz de succión y los cristales se enjuagaron en volúmenes pequeños de etanol. Los cristales de algunas de las sales fueron muy solubles, por lo que para mejorar el rendimiento de los cristales, la solución se dejó reposar más, tal como al menos 30-60 minutos. La cristalización repetida dio como resultado rendimientos de aproximadamente 50%. Sales estroncio de L-aspartato y de lactato fueron muy solubles, con solubilidad excediendo 25 g/L en agua a temperatura ambiente. Las sales lactato y L-glutamato de estroncio se precipitaron a partir de soluciones con un exceso de cloruro de estroncio y grandes cristales de la sal lactato se lograron mediante la evaporación lenta del solvente. Ejemplo de comparación 9 Método general para la preparación de sales cristalinas neutralización de ácidos carboxílicos con hidróxido de estroncio Este ejemplo proporciona otro método conocido en la técnica para preparar sales de metal alcalino de aniones de ácido carboxílico, usando la sal hidróxido de estroncio como un punto de partida para la síntesis. Una pequeña cantidad del ácido orgánico adecuado (0.75-3 g, véase tabla abajo) se disolvió en agua por calentamiento a temperaturas de entre 30°C - 50°C. Después, se añadió lentamente hidróxido de estroncio (Sigma Aldrich, SR(OH) 2*8H20, MW 265.71, CAS no. 1311-10-0, aproximadamente 10 g/L) . Luego, se añadió una varilla de agitación magnética y la agitación y calentamiento suave (es decir, 30-50°C) de la suspensión fueron iniciados. Después de cierto tiempo, la solución se aclara y todo el material sólido se disuelve. El calentamiento se mantiene, después de tres horas de incubación, la solución se filtra mientras está caliente sobre un embudo Büchner . Cantidades muy pequeñas de impurezas se dejaron en el filtro. El filtrado se deja posteriormente enfriar a la temperatura ambiente durante la noche, lo cual da como resultado el crecimiento de cristales en polvo fino de la sal estroncio deseada. Las purificaciones adicionales de las sales pueden llevarse a cabo por recristalizaciones repetidas (tabla 7) . Tabla 7: Cantidades de reactivo de partida usadas para la síntesis de sal estroncio orgánica y recuperaciones en la síntesis de ocho sales de estroncio orgánicas específicas después de la vía de reacción general con las formas de ácido libre del anión, e hidróxido de estroncio.

No as *) La recuperación calculada en % del contenido de estroncio en Sr(0H)2*8H20 y una estequiometría que corresponde al contenido mínimo del ácido correspondiente, por ejemplo, una relación 1:1 en el tartrato. Las sales estroncio de la tabla 7 (arriba) se caracterizaron por cristalografía de rayos X en polvo y los difractogramas correspondientes (no mostrados) mostraron que los productos eran relativamente impuros y de calidad deficiente (es decir, formas de cristal heterogéneas). En consecuencia, el rendimiento máximo de la síntesis de la temperatura ambiente se evaluó como de 30%, lo cual se calculó a partir de la magnitud de los picos característicos en los difractogramas de rayos X. Los pesos se multiplicaron entonces por un factor de 0.3, para obtener así la recuperación calculada y pesos moleculares de las sales de estroncio se usaron con las cantidades relevantes de agua de cristalización unida. Aunque impreciso, el método revela que los polvos blancos de la tabla 7 no contenían altos rendimientos del producto deseado. La fracción restante del producto consistía principalmente en reactivos no reaccionados (es decir, hidróxido de estroncio) y carbonato de estroncio. Si las sales de estroncio de la tabla 7 contenían 6 moléculas de agua en la estructura de cristal entonces el rendimiento pudo reducirse todavía más en un 10-50%, en comparación con los valores presentados. Estos estimados y dificultades en determinación podrían resultar de la formación de cantidades sustanciales de carbonato de estroncio cuando la sales fueran separadas por recristalización. 1 ) El ácido fumárico es insoluble en agua, y se añade etanol a la suspensión hasta que se logra la solubilización completa. La síntesis se continúa con este material . 2) Además de las cantidades indicadas de hidróxidos de estroncioy L-ascorbato un 4.087 g de SrCl2*6H20 adicional disuelto en agua se agrega a la mezcla de reacción. En conclusión, los métodos conocidos en la literatura de la técnica anterior, como los ejemplificados en los ejemplos 8 y 9 para la preparación de sales de estroncio da como resultado un rendimiento relativamente deficiente (cuando mucho menos de 40-50%) . Además, los datos en este ejemplo demuestran que la formación de carbonato de estroncio, formación de cristales heterogéneos y la presencia de productos de partida no reaccionados en el producto reactivo es un fenómeno general cuando se sintetizan sales de estroncio mediante los métodos descritos en la literatura de la técnica anterior. En los ejemplos 1-6 se da una guía de cómo preparar sal de estroncio con un rendimiento más alto y pureza más alta bajo afecciones leves compatibles con aniones sensibles a temperatura y/o pH . Los ejemplos están destinados para propósitos ilustrativos y no se considera que limiten la invención de ninguna manera.

Además, la persona capacitada en la técnica puede encontrar guía para la preparación de otras sales de metal alcalinotérreo o compuestos metálicos orgánicos de interés de acuerdo con la presente invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una sal de estroncio caracterizada porque es salicilato de estroncio monohidratado con una estructura de cristalización de celdas unitarias como la ilustrada en la figura 1 y/o 2.
2. 2. Una sal de estroncio caracterizada porque es malonato de estroncio es forma cristalina que contiene V-molécula de agua por celda unitaria de cristalización con una estructura de cristalización de celdas unitarias como la ilustrada en la figura 3 y/o 4.
3. 3. Una sal de estroncio caracterizada porque es di-ibuprofenato de estroncio dihidratado con una estructura de cristalización de celdas unitarias como la ilustrada en la figura 7 y/u 8.
4. 4. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método que comprende hacer reaccionar carbonato de estroncio con un ácido orgánico (anión) , el cual es salicilato en el caso de salicilato de estroncio monohidratado, malonato en el caso de malonato de estroncio sesquihidratado e ibuprofenato en el caso de di-ibuprofenato de estroncio dihidratado, en un medio acuoso a 7 una temperatura de aproximadamente 50°C o menos, tal como, por ejemplo, 40°C o menos, 30°C o menos, 25°C o menos, 20°C o menos o 15°C o menos durante un periodo de tiempo de cuando mucho alrededor de 300 minutos, tal como, por ejemplo, cuando mucho 240 minutos, cuando mucho 180 minutos o como máximo 120 minutos .
5. 5. La sal de estroncio de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que la reacción se lleva a cabo entre un ácido orgánico en solución y carbonato de estroncio, el cual se añade en forma sólida bajo agitación y/o mezclado vigoroso.
6. 6. La sal de estroncio de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que la reacción se lleva a cabo con monitoreo continuo del recipiente de reacción para evitar elevaciones en pH, es decir, que el pH en el recipiente de reacción se mantiene debajo de pH 9.5, tal como, por ejemplo, debajo de pH 9, debajo de pH 8.5, debajo de pH 8 o debajo de pH 7.5.
7. 7. Una sal de estroncio, la cual es di-ibuprofenato de estroncio dihidratado, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método que comprende hacer reaccionar cloruro de estroncio con un ácido orgánico, el cual es ácido ibuprofénico, en un medio acuoso a una temperatura de cuando mucho 50°C o menos, tal como, por ejemplo, 40°C o menos, 30°C o menos, 25°C o menos, 20°C o menos o 15°C o menos.
8. 8. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que la relación entre las cargas positivas de estroncio y las cargas negativas de estroncio de los aniones deben estar lo más cerca posible de 1:1.
9. 9. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que el rendimiento de la sal de estroncio es de 70% o más, tal como, por ejemplo, 75% o más, 80% o más, 85% o más, 90% o más o 95% o más .
10. 10. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que una sal de estroncio se produce en un procedimiento de una sola etapa sin recristalización subsecuente, y la sal de estroncio deseada se obtiene en una pureza de 80% o más, tal como, por ejemplo, 90% o más, por ejemplo, 95% o más o 97% o más.
11. 11. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que la cantidad de carbonato precipitado es menor que aproximadamente 1%, tal como, por ejemplo, menos de 0.5% o menos de 0.2% de la cantidad de sal metálica divalente.
12. 12. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que la precipitación de la sal de estroncio a partir de la mezcla de reacción se efectúa por la adición de aproximadamente 5-60 vol/vol% de alcohol, tal como, por ejemplo, 5-40 vol/vol% de alcohol o 10-25 vol/vol% de alcohol a la mezcla de reacción.
13. 13. La sal de estroncio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el alcohol es etanol.
14. 14. La sal de estroncio de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el alcohol es metanol.
15. 15. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque puede obtenerse mediante un método en el que la precipitación de la sal de estroncio a partir de la mezcla de reacción se efectúa por la adición de aproximadamente 5-60 vol/vol% de acetona, tal como, por ejemplo, 5-40 vol/vol% de acetona o 10-25 vol/vol% de acetona a la mezcla de reacción.
16. 16. La sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es para usarse en medicina.
17. 17. Uso de la sal de estroncio de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad y/o afecciones de cartílago y/o hueso que resulten en una desregulación del metabolismo de cartílago y/o hueso en un mamífero, tales como, por ejemplo, adulto, adolescente o niño femenino o masculino humano, tal como, por ejemplo, osteoporosis, osteoartritis, osteopetrosis, osteopenia y enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide, osteodistrofia, miositis osificans, enfermedad de Bechterew, hipercalcemia maligna, lesiones osteolíticas producidas por metástasis de hueso, dolor de huesos debido a metástasis ósea, pérdida de hueso debido a deficiencia de hormona esteroide sexual, anormalidades en hueso debido a tratamiento con hormonas esteroides, anormalidades en huesos causadas por fármacos contra el cáncer, osteomalasia, enfermedad de Bechet, hiperostosis, enfermedad ósea metastásica, osteopenia u osteoporosis inducida por inmovilización, u osteopenia u osteoporosis inducida por glucocorticoides, síndrome de seudoglioma de osteoporosis, osteoporosis juvenil idiopática y para la mejora de la sanación de fracturas después de fracturas traumáticas o no traumáticas.