KR20080005794A - 시르시마린 또는 시르시마리틴을 함유하는 혈관 평활근이완용 조성물 - Google Patents
시르시마린 또는 시르시마리틴을 함유하는 혈관 평활근이완용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 안전하고 혈관 평활근 이완 효과가 뛰어난 조성물에 관한 것으로서, 시르시마린(cirsimarin) 또는 시르시마리틴(cirsimaritin)을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다. 시르시마린 또는 시르시마리틴은 혈관 이완과 관련 있는 cyclic GMP의 생성을 유도하여 혈관을 이완시키는 작용을 가질 뿐만 아니라, 음경해면체 평활근을 이완시키며 발기유발지수를 증가시키는 효과가 있어, 고혈압, 발기부전 등의 성기능장애 등을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
시르시마린, 시르시마리틴, 고혈압, 발기부전
Description
도 1은 내피세포 유무에 따른 시르시마린의 혈관 이완 효과를 평가한 그래프이다.
본 발명은 안전하고 혈관 평활근 이완 효과가 뛰어난 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 혈관 내의 압력이 정상에 비하여 높아졌을 때를 일컫는 말로 통상 확장기 혈압이 85mmHg, 수축기 혈압이 130mmHg를 넘어가는 경우를 고혈압으로 진단한다. 이러한 고혈압의 95%는 원인을 알 수 없는 본태성(일차성) 고혈압이고, 나머지 5% 미만이 다른 질병으로 인하여 2차적으로 발생하는 이차성 고혈압으로 수술로서 완치되거나 선택 약제에 의해 혈압조절이 가능하다. 이러한 고혈압을 치료하는 약물들도 작용기전에 따라서 여러 종류가 있으나 궁극적으로는 말초 혈관을 확장시킴으로써 혈액의 흐름을 원활하게 만들어 주는 것이다.
혈관의 이완이 일어나려면 호르몬, 신경전달물질 또는 여러 종류의 약리작용 을 갖고 있는 혈관작용물질들이 혈관의 내피세포를 자극하여 EDRF(endothelium derived relaxing factor)를 유리시키고, 이 유리된 EDRF는 내피세포로부터 혈관 이완 시그널을 인접한 평활근으로 전달하게 된다. 이 과정에서 혈관 세포 내의 cyclic AMP와 cyclic GMP가 증가하여 혈관의 이완이 일어나며, 이때 EDRF는 내피세포 의존성 혈관 이완의 중요한 인자가 된다. 내피세포에서 분비되는 EDRF로는 nitric oxide(NO) 등이 대표적이며, 이 NO는 평활근 세포로 이동하여 cyclic GMP의 농도를 증가시키고 궁극적으로 혈관을 이완시켜서 혈압을 낮추는 효과를 발휘하게 된다.
한편, 성기능은 성적 욕구, 음경의 발기, 사정 및 극치감으로 이루어지는데, 이는 신경계, 내분비계 및 혈관계의 복합적 생리반응에 의해 결정되며, 이중 하나라도 이상이 있으면 성기능 장애 즉, 임포텐스(impotence), 발기부전(erectile dysfunction) 등의 원인이 될 수 있다. 이들 성기능 장애로는 성욕감퇴, 발기부전, 조루증, 사정장애, 발기해소장애, 오르가즘장애 등이 있으며, 이들 기능장애는 단독 혹은 상호 동반되어 나타나기도 한다.
음경발기의 생리현상이 점차 밝혀짐에 따라, 음경해면체의 이완작용에 영향을 미치는 약물에 대한 연구가 이루어지고 있으며, 이를 발기부전의 진단과 치료에 사용하고 있다. 예를 들어, 파파베린(papaverine), 펜톨아민(phentolamine), 프로스타글란딘-E1(prostaglandin E1) 등이 해면체 주사요법에 임상적으로 널리 사용되고 있다. 그러나 이들 약제는 통증, 발기지속증, 음경해면체 섬유화 등의 부작용으로 인하여 사용에 제한이 있다. 또한 경구용 약제로 트라조돈(trazodone), 요힘 빈(yohimbin) 등이 알려져 있으나, 약제의 치료 메카니즘이 분명하지 않고, 치료효과가 높지 못하며, 부작용이 많다.
최근에는 음경해면체에 특이적으로 분포하는 발기와 관련된 효소의 활성을 억제하여 평활근을 이완시키며 음경해면체 내로 혈류를 증가시켜 발기를 유도하는 실데나필, 발데나필, 유데나필 등이 성기능장애 치료에서 많은 관심을 모으고 있다. 그러나, 이러한 치료제들은 화학 약물을 이용하여 일시적인 발기를 유발시키는 방법으로 가격이 높고, 두통, 안면홍조, 소화불량, 혈압증가, 심장고장 등 부작용이 많다. 특히 심장병을 가중시켜 사망하는 경우가 적지 않게 보고되고 있다. 따라서 이들 약제의 사용은 임상적으로 제한되고 있다.
따라서 이들 약제들에 비하여 부작용이 적어 안전하면서도 우수한 약리효과를 가진 합성 화합물과 천연물 소재를 활용한 성기능 개선제 개발 연구가 진행되고 있다. 예를 들어, 한국특허 등록번호 제0394329호에서는 전통적으로 흔히 자양강장제로 사용되어온 음양곽(Epimedii herba)로부터 분리한 이카린 성분을 함유하는 성기능 장애 및 혈관질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 개시하고 있으며, 한국특허 등록번호 제0353014호에서는 실데나필보다 우수한 효과를 가지는 새로운 피라졸로피리미디논 합성화합물에 관하여 개시되어 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 부작용이 적어 안전하면서도, 혈관 평활근을 이완시키는 효과가 뛰어난 조성물을 제공하는 것이다. 즉, 본 발명의 목적은 고혈압, 성기능장애와 같은 질병의 치료에 유용한 혈관 평활근 이완 용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시르시마린(cirsimarin) 또는 하기 화학식 2로 표시되는 시르시마리틴(cirsimaritin)을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 평활근 이완용 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명은 시르시마린 또는 시르시마리틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 고혈압 또는 발기부전 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 혈관 평활근 이완용 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 인체에 대한 안전성이 확보되어 섭취시 부작용이 없으며, 고혈압 또는 성기능장애 개선 효과가 우수한 물질을 연구하던 중, 시르시마린 또는 시르시마리틴이 cyclic GMP의 생성을 유도하여 혈관을 이완시키는 효과와 더불어 내피세포의존성 혈관이완효과가 있으며, 음경해면체 평활근을 이완시키고, 또한 발기유발지수를 증가시키는 효과가 있음을 발견하여, 고혈압 또는 발기부전과 같은 성기능 장애의 개선에 탁월한 효과를 나타낼 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
시르시마린은 시르시마리틴(Cirsimaritin) 4'-O-글루코사이드로서 Microtea debilis, Teucrium arbuini, Clerodendrum mandarinorum, Scoparia dulcis(Typycha kuratu(escobilla)), Salvia tomentosa(Salsamic sage), Salvia officinalis(Sage), Lippia citriodora, Sideretis sventenii, Ocimum gratissimum, 로즈마리(Rosemary, Rosemarinus officinalis) 등의 식물에 함유되어 있음이 보고되어 있으며, 엉겅퀴(Cirsium maacki 또는 Cirsium japonicum), 가시엉겅퀴(Cirsium japonicaum var. spinosissimum), 큰엉겅퀴(Cirsium pendulum), 밀크씨슬(Silybum marianum 또는 Cardus silybum), Cirsium maritimum 등의 엉겅퀴류(Compositae; 국화과) 식물들에도 함유되어 있음이 보고되어 있다.
따라서 본 발명의 시르시마린 또는 시르시마리틴은 상기 언급된 세이지, 로즈마리, 엉겅퀴 등의 식물로부터 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 추출, 분리 및 정제방법을 통해서도 얻을 수 있으며, 또한 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 화학적 합성법을 통해서도 제조될 수 있다.
예를 들어, 시르시마린은 세이지, 로즈마리, 엉겅퀴 등으로부터 통상적인 용매추출 및 분리방법을 이용하여 제조될 수 있다. 통상적인 용매추출방법으로서 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 클로로포름, 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 이들의 혼합물 등의 적당한 용매를 이용하여 추출하거나 초임계 추출법을 통해서도 얻을 수 있으며, 또한 추출물을 다시 정제함으로써 더욱 고순도의 시르시마린 또는 시르시마리틴을 얻을 수 있다. 그러나 본 발명을 완성하기 위하여 시르시마린을 얻는 방법이 여기에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 혈관 이완용 조성물은 의약품 및 기능성 식품의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 의약품 및 기능성 식품은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 혈관 이완용 조성물은 단독으로 혹은 어떤 편리한 운반체, 부형제 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다.
본 발명의 혈관 이완용 조성물을 포함하는 의약품 또는 기능성 식품은 고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 산제는 본 발명의 시르시마린 또는 시르시마리틴과 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 시르시마린 또는 시르시마리틴; 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 활택제화 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 혈관 이완용 조성물은 치료해야할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약제학적으로 허용되는 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다. 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 데포(depot) 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
혈관 이완 작용을 통한 고혈압 또는 성기능장애 개선이라는 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 시르시마린 또는 시르시마리틴은 매일 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 g/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 그러나 상기 투여량은 시르시마린의 정제 정도, 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량이 나누어지고 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 시르시마린 또는 시르시마리틴을 유효성분으로 투여하는 것을 포함하는 고혈압 또는 성기능장애 개선 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예 들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다.
<실시예 1> 시르시마린(cirsimarin)의 분리
엉겅퀴의 뿌리를 잘게 세절하고 음건하여 10kg을 20리터의 메탄올에 담가 상온에서 4-5일 동안 침출한 다음 여과하였다. 3번에 걸쳐 추출한 메탄올 용액을 40℃에서 회전감압농축기로 농축하여 메탄올 추출물을 얻었다. 엉겅퀴의 메탄올 추출물 298g을 물 2000ml에 현탁시킨 다음 디클로로메탄 2000ml씩으로 3회 추출하고, 물 층을 에틸아세테이트 2000ml씩으로 3회 추출한 다음, 이 물 층을 다시 부탄올 2000ml씩으로 3회 충분히 추출하였다. 얻어진 각 추출용액을 여과한 다음 회전감압농축기로 농축하여 각각의 분획물을 얻었다.
엉겅퀴의 에틸아세테이트 분획 15g을 실리카겔(230-400mesh)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피(4×35cm)를 실시하였다. 전개용매로 사용한 용매는 에틸아세테이트-메탄올-물(70:5:2)의 혼합용매로부터 시작하여 극성을 점차 높여서 에틸아세테이트-메탄올-물(100:10:7)의 혼합용매와 에틸아세테이트-메탄올-물(100:13.5:10) 의 혼합용매를 이용하였다. 얻어진 분획들은 순상 실리카겔 박층크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트-메탄올-물=100:13.5:10)로 관찰한 후, 유사한 극성을 갖는 화합물끼리 모아 소분획으로 나누었다. 소분획 2(5.5g)을 메탄올을 전개용매로 이용한 세파덱스 컬럼 크로마토그래피(4.5×40cm)와 실리카겔(300g)을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 다시 6개의 소분획을 얻었다. 이때 사용한 용매는 헥산-디클로로메탄-메탄올(10:10:2→5:10:3)의 혼합용매와 디클로로메탄-메탄올-물(50:10:1)의 혼합용매를 사용하였다. 소분획(0.55g)은 다시 세파덱스를 이용한 컬럼분리(메탄올, 2.5×36cm) 후 재결정을 실시한 결과 순수한 신규화합물인 시르시마린(28mg)을 얻었다.
<실시예 2> 평활근 세포에서의 cyclic GMP의 생성 유도 효과
시르시마린이 평활근 세포에서의 cyclic GMP 생성을 유도하는지를 확인하기 위한 실험은 하기와 같은 방법으로 수행하였다.
실험동물을 기절시킨 후 즉시 방혈하고 하행흉부대동맥을 분리하여 길이 약 2~3mm의 고리(ring) 형태로 잘랐으며 physiological salt solution(PSS; NaCl 136.9, KCl 5.4, CaCl2 1.5, MgCl2 1.0, NaHCO3 23.8, Glucose 5.5, EDTA 0.01mM)에 담근 솜을 사용하여 혈관의 내부를 부드럽게 문질러서 불순물을 제거한 후 사용하였다. 잘라낸 혈관은 4ml PSS를 포함하는 organ bath에 현수시킨 후, 1g 장력으로 60분간 평형화시켰다. 그 방법은 잘라낸 혈관을 organ bath에 현수할 때 두 개의 핀(pin)에 혈관을 걸며 이때 한쪽 핀은 고정되어 있게 하고 다른 한쪽 핀은 움직일 수 있게 하여 force-displacement transducer에 연결시켰다. 장력을 1g으로 맞춘 후 bath에 현수시켜 놓은 상태로 유지하면서 bath 내의 용액만 20분 간격으로 갈아주었다. 60분 정도 지나면 혈관이 어느 정도 안정화된 것으로 보고 최대 수축을 유도하기 위하여 고농도(72mM)의 KCl 용액으로 혈관을 최대한 수축시키고 다시 PSS로 이완시키기를 3회 정도 반복하여 혈관 운동성을 회복시키고 본 실험에 들어갔다. Organ bath 용액은 37℃, pH 7.5, 95% O2 + 5% CO2 mixture 통기 상태로 유지시켰다.
내피세포가 온전한 혈관에서 시험물질의 혈관이완작용 기전 확인을 위하여 노르에피네프린(NE)으로 수축시키기 20분 전에 cyclic GMP 생성저해제인 메틸렌 블루(10uM)를 bath에 가한 후 NE로 혈관을 최대로 수축시킨 상태에서 시험물질을 첨가하여 그 이완효과를 측정하였다.
시험결과 cyclic GMP 생성 저해제인 메틸렌 블루를 혈관에 전처리한 후 다시 NE로 수축시키고 시험물질인 시르시마린 10ug/ml 또는 엉겅퀴 메탄올 추출물 0.3mg/ml를 첨가한 후 혈관이완 효과를 관찰한 결과 저해제를 첨가하지 않은 혈관에 비교하여 메틸렌 블루를 전처리한 혈관의 이완작용이 유의적으로 저해됨이 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이것은 시르시마린의 혈관 내피세포 의존적 혈관이완작용이 nitric oxide의 분비를 증진시키고 이를 경유하여 평활근 세포에서 cyclic GMP의 생성을 유도하여 혈관의 이완 작용을 나타내는 것으로 생각된다.
| 실험물질 | 혈관이완효과(%) |
| 무처리군 | 3.2±2.3 |
| 시르시마린 (10ug/ml) | 80.2±7.8 |
| MB + 엉겅퀴 메탄올 추출물 | 37.6±6.3 |
| MB + 시르시마린 | 34.8±4.5 |
<실시예 3> 시르시마린의 내피세포의존성 혈관이완효과
실험동물을 기절시킨 후 즉시 방혈하고 하행흉부대동맥을 분리하여 길이 약 2-3mm의 고리(ring)형태로 잘랐으며 physiological salt solution(PSS; NaCl 136.9, KCl 5.4, CaCl2 1.5, MgCl2 1.0, NaHCO3 23.8, Glucose 5.5, EDTA 0.01mM)에 담근 솜을 사용하여 혈관의 내부를 부드럽게 문질러서 내피를 제거한 혈관과 제거하지 않은 혈관을 분리하였다. 잘라낸 혈관은 4ml PSS를 포함하는 organ bath에 현수시킨 후 1g 장력으로 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 60분간 평형화시켰다.
시르시마린의 혈관이완작용을 알아보기 위하여 내피가 온전한 혈관을 현수시킨 organ bath에 최종 300nM이 되도록 용해시킨 노르에피네프린(NE)을 첨가하여 수축을 유도한 후 최대 수축 상태에서 시험물질을 첨가하고 이에 따른 혈관이완활성을 측정하였다. 또한 PSS 용액을 이용하여 내피를 제거한 혈관에도 동일한 방법으로 수축을 유도하고 시험물질의 혈관이완활성을 측정하였다. 이완작용의 크기는 NE에 의한 수축에 대한 백분율로 계산하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 시험물질 | 혈관이완효과 (% of active tone) |
| 대조군 | 5.7±2.0 |
| 엉겅퀴 메탄올 추출물 (0.3mg/ml) | 64.8±8.9 |
| 시르시마린 (10ug/ml) | 83.2±9.1 |
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 엉겅퀴 메탄올 추출물과 시르시마린은 NE에 의하여 수축된 혈관을 현저하게 이완시켰다. 또한 시험물질의 농도 차이를 고려해볼 때, 시르시마린이 엉겅퀴 메탄올 추출물에 비해 아주 월등한 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
내피세포 유무에 따른 혈관이완효과는 다음과 같이 평가하였다. 내피세포를 제거한 혈관과 내피세포가 온전한 혈관에 각각 10ug/ml 농도의 시르시마린을 투여한 결과 내피세포가 제거된 혈관에서는 이완작용이 나타나지 않았으나, 내피세포가 온전한 혈관에서는 확연한 혈관이완효과가 확인되었다. 측정결과를 도 1에 나타내었다. 이것은 시르시마린이 혈관내피세포를 자극하여 EDRF(endothelium-derived relaxing factor)를 유리시키고, 이 유리된 EDRF는 내피세포로부터 cGMP의 농도를 증가시켜 혈관을 이완시키는 것이라 생각된다.
<실시예 4> 랫드를 이용한 발기유발시험
시르시마린이 발기부전에 효과를 나타내는 지를 확인하기 위하여, 정상 랫드 모델을 이용하여 다음과 같이 실험하였다.
실험은 베나시-베넬리(Benassi-Benelli) 등(Arch. International de Parmacodynamie et de Therapie, 1979, 242, 241-247), 이슬람 (Islam) 등(J. Ethnopharmacol., 1991, 33, 67-72) 및 히톤 (Heaton) 등(J. Urol., 1991, 145, 1099-1102)의 방법을 응용하여 6-8주령의 웅성 특정병원체 부재 Sprague-Dawley계 랫드에 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁시킨 엉겅퀴 메탄올 추출물과 시르시마린을 마리당 10mg/kg/10ml의 용량으로 1회 경구투여하였다. 시험물질 투여 후 2시간 동안 상기 이슬람 등과 히톤 등의 방법에 준하여 발기횟수(number of penile erection), 생식기 핥기(genital grooming) 횟수 등을 관찰하고, 발기유발지수(penile erection index)를 산출하였다. 각 군 동물의 마리 수는 5마리씩을 사용하였다. 음성대조군으로는 상기 시험물질의 용매로 사용한 0.5% 메틸셀룰로오스 용액만을 투여한 랫드를 사용하였다. 각 군 동물의 발기유발지수는 상용통계처리 프로그램인 시그마-스탯(Sigma-Stat)을 사용하여 던컨의 다중비교(Duncan's multiple comparison)를 실시하여 유의수준 a=0.05에서 군간 유의성을 검정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 시험물질 | 발기유발지수 | 생식기 핥기 |
| 대조군 | 35.1±19.7 | 2.7±2.0 |
| 엉겅퀴 메탄올 추출물 | 128.3±43.6 | 3.3±1.1 |
| 시르시마린 | 212.5±66.8 | 4.5±2.1 |
시험결과, 시르시마린은 정상 랫드 모델에서의 발기유발지수를 유의성 있게 증가시키는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 5> 시르시마린의 토끼 음경해면체 평활근 이완효과
시험동물: 시험동물은 생후 3-5개월 정도의 수컷 New Zealand White rabbit 60마리(몸무게: 2.5-3.0kg)를 시험동물로 사용하였다. 토끼를 소듐 펜토바르비탈 (Sodium Pentobarbital; 50mg/kg)로 마취시켰다. 토끼의 음경 전체를 주위 백막(tunica albuginea)으로부터 절제하였다.
음경해면체 조직의 준비: 음경해면체 조직을 분리하여 2×2×6mm 크기의 절편을 만들고, 음경해면체 절편의 각 말단부를 Tyrode 용액을 함유하는 10ml organ bath에 고정하고 37℃로 유지시킨 다음 혼합가스(95% O2 + 5% CO2)로 지속적으로 통기시켰다. 각 절편의 상부는 isometric displacement transducer에 연결하였다. 음경해면체 평활근의 초기 긴장도는 2g에서 고정하고 조직을 1.5~2시간 평형화시켜 등장성 수축을 유도하였다. 페닐에프린(Phenylephrine: 5×10-6M)에 대한 최대 수축반응을 관찰하였다. 이어서 조직을 Tyrode 용액으로 30분간 반복 세척하여 베이스라인 텐션으로 되돌아 왔다. 등장성 수축은 수축의 폭이 이전의 3개의 연속 수축의 10% 이내일 때 측정하였다. 각 조직 절편에 대한 매회 시험은 Tyrode 용액으로 3번 세척하고, 30분간 평형시킨 후 다시 시행하였다.
Organ bath 실험: 음경해면체의 베이스 상태에서 엉겅퀴 메탄올 추출물과 시르시마린의 효과를 평가하기 위하여 베이스 평형 상태에서 근육 절편을 처리한 후 상호증가시 10-10M에서 시험물질의 등장성 텐션 변화를 기록하였다. 페닐에프린(Phenylephrine: 5×10-6M)으로 수축을 유발한 후, 근육 절편을 안정화하였을 때 해면체에 대한 엉겅퀴 메탄올 추출물과 시르시마린의 이완효과를 평가하기 위하여 10-10M에서 농도를 증가시키면서 시험물질을 처리하고 등장성 텐션 변화를 기록하였다.
데이터처리 및 통계분석: 데이터 처리는 컴퓨터(Acknowledge 3.2 program, Biopac systems, USA)로 분석하고 모든 이완반응은 소정의 실험에서 추적할 때 페닐에프린-유발 최대수축점과 chleop 하방굴절 간의 거리인 최대이완 백분율로 표현하였다. 통계분석은 t-test로 수행하였으며 0.05 미만의 p값은 통계적 유의를 나타낸다. 측정결과를 평균±표준편차 및 이완백분율로서 하기 표 4에 나타내었다.
| 시험물질 | 처리 농도 | 이완율 (%) |
| 엉겅퀴 메탄올 추출물 | 0.1mg/ml | 27±5 |
| 0.3mg/ml | 60±6 | |
| 1.0mg/ml | 83±5.8 | |
| 시르시마린 | 10-7M | 2.6±0.8 |
| 10-6M | 10.5±1.3 | |
| 10-5M | 48.2±2.7 | |
| 10-4M | 88.7±3.1 |
시험결과, 시르시마린은 페닐에프린으로 예비수축시킨 음경해면체 평활근을 유의하게(p<0.001) 이완시켜서 발기부전 등의 성기능을 개선하는 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 6> 시르시마린의 독성실험
실험군 당 생쥐(C57BL/6 mouse) 6마리씩 사용하여, 본 발명의 화합물을 최대 2,000mg/kg의 용량으로 각 용량 단계별로 경구투여하였다. 시험 물질을 경구로 투여하고 2주간 관찰하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상 여부를 관찰하고 현미경 검사를 하였다.
시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 생쥐에서 경구투여시 반수치사량(LD50)은 2,000mg/kg 이상으로 전혀 독성 효과를 나타내지 않음으로써 생체 안전성이 매우 높다는 것을 알 수 있었다.
이와 같이, 본 발명의 조성물은 평활근 세포에서의 cyclic GMP 생성을 유도하는 효과 및 내피세포의존적 평활근 이완 효과와 더불어 음경해면체 평활근 이완효과와 발기유발지수를 증가시키는 효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 독성이 적어서 혈관 이완과 관련된 질병, 예를 들어, 고혈압 또는 발기부전과 같은 성기능장애의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (3)
- 하기 화학식 1로 표시되는 시르시마린(cirsimarin) 또는 하기 화학식 2로 표시되는 시르시마리틴(cirsimaritin)을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 평활근 이완용 조성물.<화학식 1>
<화학식 2>
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 고혈압 또는 발기부전을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항의 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 평활근 이 완용 의약품 또는 기능성 식품.
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| KR1020060064590A KR100796005B1 (ko) | 2006-07-10 | 2006-07-10 | 시르시마린 또는 시르시마리틴을 함유하는 혈관 평활근이완용 조성물 |
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| KR1020060064590A KR100796005B1 (ko) | 2006-07-10 | 2006-07-10 | 시르시마린 또는 시르시마리틴을 함유하는 혈관 평활근이완용 조성물 |
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