JPH02504146A - 勃起不全用フラボキセイトおよび誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 勃起不全用７ラボキセイトおよび誘導体本発明は、勃起不能の処理ならびに診断 用薬剤の調製に、３−メチル７ラボンー８−カルボン酸およびその誘導体を使用 することに関する。

特に、本発明は、３−メチルフラボン−８−カルボン酸または下記式（Ｉ）で表 わされるその誘導体、或いはそれらの製薬的に許容された塩を有効成分として含 有する、勃起不能処理用製薬組成物に関する。

式中、人は、直鎖又は分枝のＣ，−Ｃ，アルキル残基を表わし、２は、ジメチル アミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジインプロピルアミノ、ピ ペリジノまたはモルホリノ残基を表わす。

式ＣＩ）の化合物は、公知化合物である（米国特許第２．９２１，０７０号）。

その中で、特に３−メチルフラボン−８−カルボン酸２−ピペリジノエチル（フ ラボキセイト）は、膀胱、尿管や子宮の平滑筋に、抗けいれん性の活性をもたら すｆｉ特の治療に用いられている（Ｒ，シｆｆｍａｎ。

”ＤｒｕｇＥｘｐ、Ｃｌ１ｎ、Ｒｅｓ、”、　１３．　５７　　（１９８７）） 。また、フラボキセイトは、等に尿生殖器路に蓄積することも示されている（　 Ｓ、　Ｉｎｏｕｅ　　５　、　”’Ｊｙａｋｕｎｉｎ　Ｋｅｎｋｙｕ”　、　６ 　、２６０（１９７５））。フラボキセイトは、非常に耐性のある薬剤であシ、 前臨床研究では高い治療指数を示すことが報告されている（　Ｃ，Ｐｉｅｔｒａ 　　５、−　ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、　Ｐｒａｔ、”、　４１゜２６７（ １９８６））。また、臨床応用では、深刻な副作用がなく、この事は、この薬剤 が優れた耐性を持つことを証明している。特に、心臓循環器系統の合併症は同等 報告されていない、３−メチルフラボン−８−カルボン酸（ＭＦ　ＣＡ　）は、 ７ラボキセイトの主々代謝産物である。薬物動態学にも、薬力学的にも、ＭＦＣ Ａは最も７ラボキセイトに類似している。

勃起不全は、陰茎の勃起を損う、血管のホルモンの神経性または心因性起点にな るよく知られた一般的疾病である。

陰茎の勃起能が不十分であることは、これに悩む個人にとって、心理的、身体的 １社会的な安寧において深刻乏意味を有する。特に、自己信頼と、一般に人生の 資質を太いに減することになる。

血管手術は、限定された場合に成功の機会をもたらすため、この廃疾を処理する さらなる試みが、種々の治療方法へと導いてきた。擬似の勃起をもたらす人工器 官を埋め込んだシ、例えば、勃起神経へ電気エネルギーを送シ込んで刺激すべく 、陰のうの外側またはその近くに人工器官を設けることが行われている。血液の 流入を増加し、その結果、陰茎の腫脹をもたらす除核海綿体を直接注入する薬理 的物質もまた使用されている。

しかしながら、これら方法の全ては、強い心因性の不安と身体的不快をもたらす 、明らかな欠点を有する。

薬理的物質の中で、６．７−シメトキシー１−ベラトリルイソキノリン（ハハベ リン）および／マたはアルファブロッキング剤（例えば、フェントラミン）は１ 人の陰茎勃起誘起するために最もひんばんに用いられており、除核海綿体への直 接注入する必要がちる。この方法が、動脈性勃起不全に最も有効でおることが示 されている。

通常、勃起不全が動脈性のものか、心因性のものか、或いは他の形態のものかを 区別する診断段階として医師が行う最初の注射によって処理が開始される。心因 性の機能不全の多くの場合、単なるこの注射によって、十分な治療結果を得る。

さらに注射が必要な時には、医薬による（診療室注射）か、患者自身による（自 己注射）かによって行われる。

勃起不全におけるババベリアンおよび／またはアルファブロッキング剤の主たる 欠点は、しばしば見受けられる、長期にわたる有痛性の勃起（プリアビスム）の 危険があることである。

さらに深刻な合併症として、これら薬剤の代表的毒性でおる、低血圧症や低血圧 性ショック等の心臓循環系統のそれが挙げられる。死亡に致ったと云う報告もさ れている。ババベリン、アルファブロッキング剤両者共、治療指数（致死投与量 と有効投与量の比）の巾が狭く、特に自己注射の場合、絶対的または相対的過投 与が起シ得る。

上記従来の治療方法の欠点は、全く明らかでおる。

陰茎の勃起の誘発と維持をし、しかも低毒性で容易に投与、好ましくは経口投与 に適した薬剤が、強く、本質的に必要とされ、それ故、研究の対象となりている 。

さて、３−メチルフラボン−８−カルボン酸および式（１）の化合物が、人の除 核海綿体組織に対して、同じ実験でパバベリンと同程度の弛緩作用を有すること が判明した。以前は、フラボキセイトやＭＦＣＡにおいて、血管の平滑筋に対す る弛緩作用を有することが一貫して明らかにされていなかりたように、この発見 は新しいもので、驚くべきものである。勃起不全への治療活性は、同等報告され ていない。

事実、ババベリンに対する管内、生体内の数多くの研究も、７ラボキセイトの仮 定の、そして主張された血管拡張作用を確認するものではなかった。従って、冠 拡張剤としてフラボキセイトを開発し、市販しようとする当初の高い希望は、放 棄せざるを得なかった。

一方、血管拡張作用がないと云うことは、心臓血管系の副作用の完全な、そして 最も有利な欠乏となった。

ハハベリンとの比較において、フラボキセイトとＭＦＣＡを用いた薬理的実数結 果を、以下に報告する。

（方法） 陰茎の人工器官を埋め込まんとする患者より、組織を採取した。

人の除核海綿体組織の生検材料を手術室で採取し、直ちに下記組成よシなる４℃ に冷却した生理食塩溶液中に投入した。

Ｎａ（Ｊ：１１ａ３．　ｘｃｆ：４．７．　ＭｇＳＯ４：　（１６，ＮＧ（、Ｐ Ｏ，：ｔｚ。

ＣａＣ１：　２．．５　、　ＮａＨＣＯ３：　２５．０　、カルシウムＥＤＴＡ 　：α０２６゜グルコース：１１１（但し、各数値はミリモル。）溶液を、０！ ９５％とＣＯ２５％よシなるガスで処理し、ｐＨ７，ａ　、温度３７℃に維持す る。

（等尺性張力の測定） 等尺性張力を、実験中、張力変換器（Ｇｒａｓｓ　ＦＴＯ３。

Ｑｕｉｎｃｙ、　ＭＡ製）にて測定した。除核海綿体のストリップを、その一端 が電極支持体に連結し、他端が張力変換器に接続されたワイヤーに連結する１ｉ ｉ４製のひもに固定した。

ストリップを、約３時間物合した。収縮のための最適等尺性張力は、この間、組 織を段階的に伸張し、次いで４０ｍＭのＫＣｆｉ　”たは１０４Ｍのフェニレフ リンで収縮することによシ決定した。カリウムまたはフェニレフリン誘発による 収縮が、その前の収縮の１０％以内である時にはいつでも、その張力は、収縮の ために最適であるとみなした。全ての組織において、標準化した３時間均合等尺 性張力決定研究を採用した。ここで、組織の分子効果は、別の除核海綿体の同じ 分子の効果と比較することができた。

収縮を調査するため、組織を基準線張力下に維持した。

また、弛緩を調査するため、組織を別の薬剤で収縮した。

（薬剤） 薬剤は、粉体で供与し、原液は、蒸留水中で調製した。

ババペリンおよび７ラボキセイトでは、最大濃度が１０４Ｍに違した。よシ高濃 度では、これらの分子は、溶液よシ析出することになる。薬剤を、二分の一対数 増加で累加的に添加することによシチャンバーに導入した。

（計算） データは、＋／−ＳＥにより表示する。弛緩は、１０４Ｍのニトロプルジナトリ ウムによりてもたらされる最大弛緩のパーセントとして表わす。

（結果） １）基準線張力における人陰核海綿体のバパベリン、７ラボキセイ）、ＭＦＣＡ に対する反応テストした分子の何れもが、人陰核海綿体組織の収縮効果を発現し なかった。各分子当り、２回の実験が行われた。

２ａ）収縮張力における人陰核海綿体（ＨＣＣ）のババペリン塩酸塩に対する反 応 濃度１０−’Ｍにおいて、ババペリンは、ノルエピネフリン、ＰＧＦ２アルファ またはカリウムによって収縮されたＨＣＣ中で弛緩を誘起した。濃度に対する最 大弛緩は、それぞれ最大弛緩値の８９．９土工１％、９０％、９１．６±１．６ チでありた（図１乃至図３を参照）。この薬剤に対する反応のしきい値は約１０ −’Ｍであった。

典型的には、ババベリンに対する弛緩反応は、開始時には遅く、１０分以上を要 して最大効果に達した（図１を参照）、ババベリンの効果を洗い落すことは困難 であった。組織が通常の収縮能を回復するまで、洗浄をくり返し行なった。

２ｂ）収縮張力におけるフラボキセイト塩酸塩の反応１０−’Ｍまで、フラボキ セイトは、ノルエピネフリン。

ＰＧＦ２アルファまたはカリウムによって収縮されたＨＣＣＯ弛緩を誘起した。

この濃度に対する最大弛緩は、それぞれ最大弛緩値の７５１＋／−７，ｙ％、６ ６　＋／−１五２％。

５ａ５　＋／−２３％でらった（図１乃至図３を参照）。フラボキセイトに対す る反応のしきい値は、約３Ｘ１０−’Ｍでおった。弛緩反応は、開始時には遅（ ，１０”’Ｍ７ラボキセイトに対する最大弛緩を達成するまでに数分を要した。

２ｃ）収縮張力におけるＭＦＣＡナトリウム塩に対するＨＣＣの反応 ＭＦ　ＣＡは容易に溶液化し、３ＸｊＯ”Ｍの濃度でテストを行なった。そして 、ノルエピネフリン、ＰＧＦ２アルファまたはカリウムによって収縮されたＨＣ Ｃの弛緩を誘起した。３ＸｉＯ−’Ｍに対する最大弛緩は、それぞれ最大弛緩値 の５４．２　＋／−５，ａ％Ｉ９′２．．８＋／−五５チ、６２チであった（図 １乃至図３を参照）。ＭＦＣＡによる弛緩におけるＨＣＣのしきい値は、ノルエ ピネフリンおよびカリウム収縮ストリップで１０″□’ｙ１．　ＰＧ　Ｆ２アル ファ収縮組織で１０−５％でおった。

上記報告より、５−メチルフラボン−８−カルボン酸および式（１）で表わされ るその塩基性エステル、特にフラボキセイトが、勃起不全のも理のための人間へ の治療に如何に好適に用い得るかが明らかである。この目的のため、経口的、局 所的または非経口的（海綿体内）投与に適した製薬組成物が供給される。経口投 与は、特にそのコンプライアンスのため有利でラシ、ババベリンまたはアルファ プロキング剤を他に注射している患者にはサポート治療として有用である。この 療法は、パパペリンやアルファプロキング剤の投与量の減少を許容することにな シ、それ故これら薬剤の安全使用を向上することになる。勃起不能の有効処理の ための投与量は、病状の深刻さ、患者の体重等の通常の要因で異なるが、毎日の 経口投与では、１，２０（ｌｙが一般に有効であると言われている。

もちろん、海綿体内への注射の場合には、もつと少量の投与量と々る。経皮投与 の形態もまた有利でおる。製薬形態へのｇｌｍは、当業界に知られた範囲内のも のであシ、例えば＊　−Ｒｅｍｉｎｇｔｏｒ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ　８ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄ−ｂｏｏｋ’　、　Ｈａｃｋ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ 、、　Ｎ、　Ｙ、　ＵＳＡに記載されている。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）勃起不全処理ならびに診断用薬剤の調製に３−メチルフラポン−８−カル ボン酸または下記式（Ｉ）で表わされるその誘導体、或いはそれらの製薬的に許 容された塩を使用する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ａは、直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ ６アルキル残基を表わし、Ｚは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プ ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジノまたはモルホリノ残基を表わ す。
2. （２）勃起不全処理ならびに診断用薬剤の調製に３−メチルフラポン−８−カル ボン酸またはその製薬的に許容された塩を使用する方法。
3. （３）勃起不全処理ならびに診断用薬剤の調製に３−メチルフラポン−８−カル ボン酸２−ピペリジノエチルまたはその製薬的に許容された塩を使用する方法。
4. （４）有効量の３−メチルフラポン−８−カルボン酸または下記式（Ｉ）で表わ されるその誘導体、或いはそれらの製薬的に許容された塩と、適当な担体との混 合物よりなる勃起不全処理用製薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ａは、直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ ６アルキル残基を表わし、Ｚは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プ ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジノまたはモルホリノ残基を表わ す。
5. （５）経口用、局所用または非経口用投与に適した特許請求の範囲第（４）項に 記載された製薬組成物。