HU202754B - Process for producing flavoxate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing flavoxate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU202754B
HU202754B HU892651A HU265189A HU202754B HU 202754 B HU202754 B HU 202754B HU 892651 A HU892651 A HU 892651A HU 265189 A HU265189 A HU 265189A HU 202754 B HU202754 B HU 202754B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
flavoxate
pharmaceutical compositions
derivatives
papaverine
effect
Prior art date
Application number
HU892651A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53804A (en
HU892651D0 (en
Inventor
Ralf Ruffmann
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of HU892651D0 publication Critical patent/HU892651D0/hu
Publication of HUT53804A publication Critical patent/HUT53804A/hu
Publication of HU202754B publication Critical patent/HU202754B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új gyógyászati készítmények előállítására, amelyekben hatóanyagként (I) általános képletü 3-metil-flavon-8karbonsav-származékok vagy e vegyületek sói vannak. E gyógyászati készítmények az erekciós impotencia (diszfunkcíó) gyógyítására alkalmasak.
Az (I) általános képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése dímetil-amino-, dietil-amino-, di-npropü-amino-, diizopropil-amino-, piperidinovagy morfolinocsoport.
Az (I) általános képletü vegyületeket a 2 921070. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az ott ismertetett vegyületek közül a metil-flavon-8-karbonsav-2-piperidino-etil -észté rt (fiavoxát) gyógyászati célra alkalmazzák; e vegyület a hólyag, a húgyvezeték és a méh simaizmaira görcsoldó hatást fejt ki. (Ruffman R„ Drug Exp. Clin, Rés, 13,57 (1987)). Ezenkívül ismeretes, hogy a fiavoxát a genito-urinális traktusban akkumulálódik [Inoue S. és társai, Jyakunin Kenkyu, 6, 260 (1975)]. A fiavoxát adagolását a betegek jól tolerálják, a pre-klinikai tanulmányokban magas terápiás indexet mértek [C. Píetra és munkatársai, H FramacoEd.Prat., 41,267 (1986)].Evegyület kiváló tulajdonságait mutatja az is, hogy a klinikai alkalmazásnál nem jelentkezett számottevő mellékhatás. Különösen figyelemreméltó, hogy nem észleltek a szívérrendszerben elváltozásokat. A fiavoxát fő metabolitikus terméke a 3-metil-flavon-8-karbonsav (MFCA). E vegyület farmako-kinetikai és -dinamikai vonatkozásban nagymértékben hasonlít a flavoxáthoz.
Az erekciós diszfunkcíó közismert betegség, ami érrendszeri, hormonális, idegi eredetű vagy pszichés eredetű okokra vezethető vissza. A nem kielégítő erekció súlyos pszichológiai, fizikai és közérzeti hátrányokkal jár, a közérzet nagymértékű romlását okozza, így az önbizalom csökkenéséhez és általában az életkedv hanyatlásához vezet.
Minthogy a vasculáris sebészeti beavatkozások kevés eredménnyel járnak, és csak korlátozott számú esetben javallhatók, a betegség kezelésére elsősorban más utat kell keresni. Protézis jellegű berendezések beültetésével stimulálják például a szervi erigenteshez vezető elektromos energiát. Farmakológiái anyagok injekciós úton való beadása a corpora cavernosa-ba szintén egy ismert megoldás, amikoris a beadott anyagok hatására a véráramlás és ezzel együtt a szövetek térfogata megnövekszik.
Ezek a megoldások számos hátránnyal járnak, fizikai kényelmetlenséggel és jelentős pszichológiai hátránnyal rendelkeznek
A betegség kezelésére alkalmazzák a 6,7-dimetoxi-l-veratril-izokinolint (papaverin) és/vagy valamely alfa-blokkoló szert (például fentolamint); e vegyületeket közvetlenül a corpora cavernosába injekciózzák be. ez a kezeléás mutatkozott ezideig a legeredményesebbnek az érrendszeri eredetű díszfunkció esetében. A kezelés egy első injekcióval indul, ezt orvos adja be diagnosztikai céllal annak megállapítására, hogy érrendszeri, pszichikus vagy egyéb eredetű diszfunkcióról van-e szó. A pszichikus eredetű diszfunkcíó esetében gyakran elegendő ezen egy injekció beadása a gyógyuláshoz. Amenynyiben további injekciók beadása szükséges, ez az orvos által vagy a kezelt személy által végezhető.
A papaverin és/vagy alfa-blokkoló szerek adagolása több hátránnyal jár, a gyógykezelés hatására gyakran lép fel mellékhatásként priapismus is.
További komoly komplikációt okozhat a kezelés a szív és az érrendszerben, így például magas vérnyomást, hipotenzív sokkot idézhet elő, ami fenti szerek adagolásának tipikus melléktünete. Némely esetben haláleset is előfordult. Mind a papaverin, mind az alfa-blokkoló szerek alacsony terápiás indexet mutatnak (a letális dózis és a hatásos dózis hányadosa); különösen a páciensek által beadott öninjekciók esetében fordul elő abszolút vagy relatív túldozírozás.
A találmány szerinti megoldás előnye, hogy a fentiekben ismertetett hátrányokat kiküszöböli.
A találmány szerinti eljárással előállított alacsony toxicitású gyógyászati készítmények alkalmasak arra, hogy biztosítsák az erekciót; a gyógyszer könnyen adagolható, célszerűen orális úton.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletü 3metil-flavon-8-karbonsav-szánnazékok és e vegyületek sói a corpus cavemosum szöveteire relaxáló hatást fejtenek ki. Ez a hatás a papaverin által kifejtett hatássalmérhető össze azonos kísérletekben. Ez az észlelet új és meglepő, minthogy találmányunkat megelőzően nem észleltek a fiavoxát vagy az MFCA esetében a vasculáris simaizomzatra kifejtett relaxáló hatást. Hasonlóképpen e találmányt megelőzően nem írtak le olyan terápiás hatást, amellyel az erekciós diszfunkciót gyógyítani lehetett volna.
A flavoxátra vonatkozó számos in vitro és in vivő vizsgálat során nem észleltek értágító hatást; akkor sem, ba papaverinnel párhuzamosan végeztek vizsgálatokat. Ezért a kezdeti reményekkel szemben a flavoxátot nem alkalmazták koszorúér tágító szerként.
A másik oldalon, az értágító hatás hiánya eredményezi azt, hogy a vegyületek egyáltalán nem mutatnak kardiovasculáris mellékhatást.
A farmakológiái kísérletek eredményeit az alábbiakban ismertetjük. A vizsgálatok során a flavoxátot és az MFCA-t papaverinnel hasonlítjuk össze.
Vizsgálati módszer
Humán szövetmintát veszünk le olyan paciensektől, akiken penis-protézis beültetést végeznek.
A corpus cavernosum szövetből próba kimetszést készítünk még az operáció során; a mintát közvetlenül ezután 4 ’C hőmérsékletre lehűtött fiziológiás só-oldatba helyezzük. A só-oldat alábbi összetételt mutatja (mmól-ban kifejezve): NaCl: 118,3; KC1: 4,7; MgSO4: 0,6; KH2PO4: 1,2; CaCl2: 2,5; NaHCO3: 25,0; Kalcium-EDTA 0,026 és glükóz: 11,1 (mmól).
Az oldatot 95% oxigén és 5% CO2-tartalmú gázzal buborékoltatjuk át. Az oldat pH-ját 7,4-en, hőmérsékletét 37 ’C-on tartjuk.
Izometriás tenzió mérése
A vizsgálathoz tenzió transzduktort Grass FTO3, Quincy MA) alkalmazunk. A corpus cavernosumból levett szövet csíkokat selyem szalagokkal rögzít-2HU 202754Β jük; a csík egyik végét az elektródra, a másik végét az erő átvitelt jelző vezetékhez kapcsoljuk.
A csíkokat mintegy 3 óra hosszat hagyjuk az oldatban kiegyenlítődni. Mérjük az optimális izometrikus tenziót ez alatt az idő alatt; a szövetet fokozatosan nyújtjuk, majd ezt követően 10~6 mól fenilefrin vagy 40 mmól kálium-klorid oldattal összehúzódásra késztetjük. Amikor a káliummal vagy a fenilefrinnel indukált kontrakció az előző kontrakciót 10%-on belül megközelíti, ezt az értéket tekintjük az optimális izometriás kontrakciónak. Minden egyes szövetmetszetnél egyöntetűen 3 óra hosszat tartó kiegyensúlyozási periódust iktatunk be, majd ezután izometriás tenzió mérést végzünk. ífy módon megállapítható a vizsgált vegyületnek a szövetre kifejtett hatása különböző corpus cavernosum szövetmetszetek esetében.
A kontrakció tanulmányozásánál a szövet mintát alaptenzióban tartjuk, a relaxáció vizsgálatánál a szövetet különféle szerekkel összehúzódásra késztetjük.
Vizsgálati anyagok
A vizsgált vegyületet por formában alkalmazzuk Desztillált vízzel tőrzsoldatokat készítünk; papaverin és flavoxát esetében a maximális koncentráció 10-4 mól. Magasabb koncentráció értékeknél ezen vegyületek az oldatból kiválnának
Számítási mód
Az eredményeket a ± SE értékek középértékeként adjuk meg. A relaxáció értékét a 103 mól-os nátrium-nitroprosszuid oldatban mért maximális relaxációjhoz viszonyítva százalékban fejezzük ki.
Eredmények
1. Flavoxát, MFCA és papaverin adagolásának hatása humán corpus cavernosum-ra alap tenzió esetében.
A vizsgált vegyületek egyike sem idéz elő kontrakciót a humán corpus cavernosum-ból származó szövetben. Minden egyes vegyülettel két-két vizsgálatot végeztünk
2a. A humán corpus cavernosum (HCC) reakciója papaverin HCl-re kontrakció esetén
104 mól koncentrációjú papaverin oldatot készítünk Ez az oldat a norepinefrinnel, PG F2 alfával vagy káliummal kontrahált HCC-nél relaxációt idéz elő. 89,9 ± 3,l%,90%és91,6 ± 1,6%-osmaximális relaxációt lehetett elérni. A vegyület küszöbhatása 105 mól-nál jelentkeziett.
A papaverinre kifejtett relaxáció lassan mutatkozott meg, minden egyes esetben több mint 10 percre volt szükség a maximális hatás észleléséhez. A papaverin hatását nehezen lehetett kimosással megszűntetni, a szövetet többször ismételten át kell mosni ahhoz, hogy visszanyerje a normális kontrakciós képességét.
2b. Flavoxát-HCl-nek HCC-re kifejtett hatása kontrakció esetében
104 mól koncentrációjú flavoxát oldatot készítünk, majd ezt norepmefinnel, PG F2 alfával vagy káliummal kontrahált HCC-hez adjuk és vizsgáljuk a hatást. A maximális összehúzódás értéke: 73,1 ± 7,7%, 66 ± 13,2% és 55,5 ± 23% a maximális rela4 xációhoz viszonyítva. A flavoxát esetében fellépő hatás küszöbe 3 x 105 mól-nál jelentkezik A relaxáció lassan lép fel, több perc telik el a maximális relaxáció észlelése előtt 104 mól-os flavoxát-oldat alkalmazása esetében.
2c. MFCA-nátriumsójának HCC-re kifejtett hatása kontrakció esetében
MFCA-ból 3 x 10’4 mól-os oldatot készítünk; norepinefrinnel, PG F2 alfával vagy káliummal kontrahál juk a HCC-t, majd vizsgáljuk az MFCA által kifejtett relaoraciós hatást. A maximális relaxáció a fenti 3 x 10*4 mól-os oldat alkalmazása esetében
54,2 ± 5,4%; 92,8 ± 3,5% és 62%. Az MFCA által előidézett hatáskuszöb norepinefrinnel és káliummal kontrahált csíkok esetében 10~5 mól-nál jelentkezik
A fenti kísérletekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű 3-metü-flavon-8-karbonsav, továbbá e vegyület bázikus észterei, elsősorban a flavoxát, előnyösen alkalmazható humán kezelésben az erekciós problémák gyógyítására. A kezeléshez gyógyászati készítményeket állíthatunk elő a fenti anyagokból. A készítményeket orálisan, helyi kezelésben vagy parenterálisan (intracavernálisan) adagoljuk az orális adagolás a legelőnyösebb és a papaverinnel vagy alfa blokkolókkal kezelt paciensek esetében a gyógykezelés hatását erősíti. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket állíthatunk elő a fenti anyagokból. A készítményeket orálisan, helyi kezelésben vagy parenterálisan (intracavernálisan) adagoljuk Az orális adagolás a legelőnyösebb és a papaverinnel vagy alfa blokkolókkal kezelt paciensek esetében a gyógykezelés hatását erősíti. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények adagolása lehetővé teszi a papaverin és az alfa-blokkoló szerek dózisának csökkentését, ami a biztonságos kezelést fokozza. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény dózisa függ a kezelt személy állapotától, a betegség súlyosságától, a kezelt személy súlyától; általában a napi dózis értéke 1200 mg; ez a dózis érték általában hatásos és jól tolerálható. Kisebb dózis-értékeket alkalmazhatunk amennyiben a hatóanyagot intracavitáris injekció formájában adjuk be. Előnyösen készíthetünk bőrön keresztül felszívódó gyógyászati készítményeket is. A gyógyászati készítmények előállítása ismert módon történik, így például a Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Pub. Co., N.Y. kézikönyvben leírtak szerint.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyászati hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként valamely (I) általános képletű 3-metü-flavon-8-karbonsav-származékot, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóit — az (I) általános képletben
    A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése dimetil-amino-, dietil-amino-, di-npropil-amino-, diizopropil-amino-, piperidinovagy morfolinocsoport — a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elegyítve
    -3HU 202754Β az erekciós diszfunkció kezelésére és diagnózisának megállapítására alkalmas gyógyászati készítménynyé alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-metil-flavon-8-karbonsav-2-piperidino-etil-észtert, vagy e vegyűlet gyógyászatilag megfelelő sóját alkalmazzuk
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt orális, helyi vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé
    5 alakítjuk
HU892651A 1988-04-22 1989-04-19 Process for producing flavoxate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU202754B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20299/88A IT1217190B (it) 1988-04-22 1988-04-22 Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU892651D0 HU892651D0 (en) 1990-11-28
HUT53804A HUT53804A (en) 1990-12-28
HU202754B true HU202754B (en) 1991-04-29

Family

ID=11165532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892651A HU202754B (en) 1988-04-22 1989-04-19 Process for producing flavoxate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0374210A1 (hu)
JP (1) JPH02504146A (hu)
KR (1) KR900700098A (hu)
AU (1) AU3438289A (hu)
HU (1) HU202754B (hu)
IT (1) IT1217190B (hu)
WO (1) WO1989010123A1 (hu)
ZA (1) ZA892911B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
HUP9901478A3 (en) * 1996-05-10 1999-11-29 Icos Corp Bothell Carboline derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CA2465893A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
EP2470174A1 (en) * 2009-08-27 2012-07-04 Merck Patent GmbH Use of faa and its derivatives in cosmetics and dermatology

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0266968A3 (en) * 1986-11-03 1988-08-24 Gérard G. Cohen Gelled ointment of vasodilating agent

Also Published As

Publication number Publication date
AU3438289A (en) 1989-11-24
HUT53804A (en) 1990-12-28
KR900700098A (ko) 1990-08-11
WO1989010123A1 (en) 1989-11-02
JPH02504146A (ja) 1990-11-29
HU892651D0 (en) 1990-11-28
IT1217190B (it) 1990-03-14
IT8820299A0 (it) 1988-04-22
ZA892911B (en) 1989-12-27
EP0374210A1 (en) 1990-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5116852A (en) Treatment of sleep disorders
CA2061270C (en) Method and composition for treating reperfusion injury
US6589990B1 (en) Methods and compositions for misoprostol compound treatment of erectile dysfunction
HU202754B (en) Process for producing flavoxate derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
PT786991E (pt) Compostos poliamina para o tratamento de doencas vasculares proliferativas
WO1998009627A1 (en) Compositions and methods for treating erectile impotence
WO2008080939A1 (en) Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of ocular hypertension
US5336678A (en) Use of minoxidil for treating erectile impotence
EP0618798B1 (en) Pyridylguanidine compounds for treatment of erectile dysfunction
HU219482B (hu) (+)Doxazoszin alkalmazása vizeletfolyást fokozó gyógyászati készítmények előállítására
TWI721697B (zh) 用於治療骨關節炎的化合物
KR0163840B1 (ko) (r)-암로디핀에 의한 평활근 세포 이동의 억제
US4380550A (en) Guanfacine in treating opiate addiction
JP2004524270A (ja) 長時間作用する麻酔薬および鎮痛薬としての、三環式抗うつ薬およびのそれらのアナログ
DE69709273T2 (de) Verwendung von PKC-Hemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Sexualfunktionsstörungen
EP0227356B1 (en) The use of depogen in the treatment of restricted blood circulation
US4298611A (en) Process for reducing blood pressure in animals
KR19990071800A (ko) 신규한 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제
JP2002538105A (ja) 骨体積の増加のための天然に存在しないｅｐ１選択的アゴニストの使用
CZ20013048A3 (cs) Terapeutický prostředek proti bolesti v lýtkových svalech při chůzi
JPS61172820A (ja) カルシウム拮抗剤
MXPA01007833A (es) Metodo para prevenir o reducir eventos cardiovasculares asociados con intervencion de la arteria coronaria.
CN112618551A (zh) 用于解除血管痉挛的药物组合物及其制备方法与应用
REDISCH et al. A comparative study of vascular responses to the intra-arterial and intravenous administration of various vasodilator agents
AU2018388621A1 (en) Method of treatment of diabetic foot ulcers

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee