KR0163840B1

KR0163840B1 - (r)-암로디핀에 의한 평활근 세포 이동의 억제

Info

Publication number: KR0163840B1
Application number: KR1019960700919A
Authority: KR
Inventors: 수레쉬 바버브하이 샤활라; 데렉 폴 윈슬로우
Original assignee: 제이.더블유.무어; 화이자 리서치 앤드 디벨롭먼트 캄파니, 엔.브이./에스.에이.
Priority date: 1993-08-26
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 1998-12-01
Also published as: NO960730L; NZ271993A; JP2000044475A; CA2170278A1; EP0754043A1; CA2170278C; US6080761A; KR960703593A; DE69424317D1; JP3007992B2; ZA946475B; AU686658B2; GB9317773D0; IL110700A0; CN1060039C; NO960730D0; IL110700A; ES2145149T3; DE69424317T2; DK0754043T3

Abstract

암로디핀의 R(+) 이성질체는 그의 칼슘 채널 차단 활성의 결여에도 불구하고, 평활근 세포 이동의 강력한 억제제이다. 이 약제는 아테롬성 동맥경화증, 후 벌룬혈관형성술에 수반하는 재협착증의 치료에 유용하다.

Description

(R)-암로디핀에 의한 평활근 세포 이동의 억제

본 발명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트(비독점 공식 명칭; 암로디핀)의 R(+) 이성질체를 사용하여 평활근 세포 이동과 관련된 의학적 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.

암로디핀은 혈관 확장 활성을 갖는 칼슘 채널 차단제로 알려져 있고, 현재는 일반적으로 말레이트 또는 벤질레이트와 같은 제약학적으로 허용가능한 염 형태로 고혈압 및 앙기나 등의 치료에 사용되고 있다. 이 화합물 및 그의 제조는 유럽 특허 공고 제 0089167호에 기술되어 있다. 암로디핀은 디히드로피리딘 고리의 4 위치에서 대칭성을 갖기 때문에 라세미 화합물이며, R- 및 S- 에난티오머는 애로우스미스(Arrowsmith) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1986, 29, 1696] 및 유럽 특허 출원 공개 제0331315호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이전에는 두개의 분할된 에난티오머가 R-(-) 및 S-(+) 이성질체로 이루어졌다고 믿었으나, 후에는 사실상 각각 S(-) 및 R(+) 이성질체라는 것을 발견하였다[골드만(Goldmann)등, J. Med. Chem. 35, 3341-3344, 1992 참조]. 암로디핀의 칼슘 채널 차단 활성은 실질적으로 S(-) 형태 및 R(+)와 S(-) 형태의 라세미 혼합물에 한정되고; R(+) 이성질체는 칼슘 채널 차단 활성이 거의 또는 전혀 없어서 환자에게 투여될 때 중요한 심장혈관 효과를 나타내지 않을 것이라고 알려져 있다.

칼슘 채널 차단제는 일반적으로 평활근 세포 이동을 억제하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이들은 아테롬성 동맥경화증이 있는 다양한 동물 모델에서 병변의 발생을 저지하는 것으로 발견되었고 [윌리스(Willis)등, Arteriosclerosis 5, 250(1985) ; 수가노(Sugano)등, Arteriosclerosis 6,237(1986)], 또한 벌룬(ballon) 혈관형성술에 의한 내피 세포 손상에 수반하는 평활근세포 증식 병변은 칼슘 채널 차단제인 이스라디핀에 의해 감소된다[핸들리(Handley)등, Am. J. Pathol 124, 88-93(1986)]. 벌룬(ballon) 혈관 형성술에 수반하는 재협착증 및 아테롬성 동맥경화 발병 동안에는 혈관의 평활근 세포가 혈관증막에서 그들이 증식하는 장소인 내막으로 이동한다. 후 벌룬 혈관 형성술에 수반하는 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증 동물 모델에서 칼슘 채널 차단제의 효능은 혈관 평활근 세포 이동의 억제 및 이에 따른 평활근 세포 증식의 감소 및 네오인티말 형성의 감소에 기인한다.

이와 같이 칼슘 채널 차단제는 아테롬성 동맥경화증, 후 벌룬 혈관 형성술에 수반하는 재협착증 및 자궁내막염을 포함한 평활근 세포 이동과 관련된 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

놀랍게도 현존하는 이론과는 상반되게, 본 발명자들은 암로디핀의 R(+) 이성질체는 칼슘 채널 차단 활성의 결여에도 불구하고 평활근 세포 이동에 대한 강력한 억제제이며, 이러한 면에서의 그의 능력은 암로디핀의 S(-) 이성질체나 다른 칼슘 채널 차단제보다 크다는 것을 발견하였다. 따라서, R(+) 이성질체는 어떠한 심장혈관 효과도 수반함이 없이 평활근 세포 이동과 관련된 질환을 치료하는 수단을 제공한다.

그러므로, 혈압 감소가 바람직하지 않은 환자에게 적용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한가지 특징은 혈관 평활근 세포 이동의 억제를 필요로 하는 질환의 치료에 유용한 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염으로 이루어진다.

또한, 본 발명은 평활근 세포 이동의 억제를 필요로 하는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 특징은 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 그의 제약학적 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체 도는 희석제로 이루어진, 칼슘 채널 차단 활성이 실질적으로 없는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 평활근 세포 이동의 억제를 필요로 하는 질환의 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 평활근 세포 이동의 억제를 필요로 하는 질환의 치료 방법을 제공한다.

암로디핀의 제약학적으로 허용 가능한 염은 말레이트와 벤질레이트이다. 치료될 질환들은 아테롬성 동맥경화증, 혈관 형성술에 수반되는 초기의 재협착증, 및 자궁 내막염을 포함한다. 암로디핀 R(+) 이성질체는 S(-) 이성질체 및 칼슘 채널 차단제로 작용하는 다른 화합물 부재하에 사용될 수 있다.

암로디핀의 R(+) 이성질체의 평활근 세포 이동에 대한 효과는 대동맥의 체외 이식 조직 분석 방법을 통해 입증되며, 이 방법에서는 문헌[Atherosclerosis, 86, 227-237(1191)]에 기술된 바와 같이 토끼의 대동맥 평활근 세포의 1차 배양액을 사용하여 평활근 세포의 조절, 이동 및 증식을 평가한다. 이 방법에서 토끼 대동맥의 내막/증막 조직의 균일한 피스들을 웰(well) 플레이트의 각 웰 중에서 배양하였다. 이동은 배양액에 혈소판-유도 성장 인자의 첨가에 의해 유발되었다. 수 일간의 지체기 후에, 평활근 세포는 체외로 이식된 조직에서 이동하여 증식되었다.

성장한 평활근 세포로 덮이는 거리를 측정한다.

이 분석은 배양액에 첨가되는 시험 물질의 농도를 변화시키면서 수행한다. 이렇게 시험된 화합물은 R(+) 및 S(-) 암로디핀의 라세미 혼합물의 말레이트염, R(+) 및 S(-) 암로디핀 각각의 말레이트 염, 및 칼슘 채널 차단제로 알려진 니트레디핀 및 베라파밀이다.

얻어진 결과는 표1에 나타나 있으며, 시험 화합물의 농도가 1nM 및 0.1nM인 경우의 평활근 세포 이동의 억제율(%)이 기록되어 있다.

암로디핀 말레이트의 라세미, R(+) 및 S(-) 형태도 K⁺-유도 쥐 대동맥 수축 억제에 대해 버쥐(Burges)등의 문헌 [J. Cardiovasc Pharmacol 9(1) 110-9]에 기술된 방법으로 시험한다. IC₅₀(50% 억제농도)값이 nM 단위로 표1에 기록되어 있고, 이 수치는 칼슘 채널 차단 활성의 측정을 가능하게 한다.

이러한 결과로 부터, 비록 암로디핀의 R(+) 에난티오머의 칼슘 채널 차단제로서의 활성은 무시할 수 있는 정도이긴 하지만, 평활근 세포 이동 억제에 효과적임을 알수 있다.

평활근 세포 이동과 관련된 질환의 치유 또는 예방적 치료를 위해서 사람에게 투여하는 경우, 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 그의 염의 경구 투여량은 평균 성인 환자(체중; 70kg)의 경우 1일 2-10mg일 수 있으며, 이 양은 고혈압 치료에 사용되는 암로디핀의 양과 유사하다. 그러나, 심자혈관 효과의 부재 때문에 칼슘 채널을 차단하는 S(-) 이성질체 또는 라세미제에 대해 추천되는 것보다 훨씬 많은 양을 투여할 수 있고, 따라서, 세포 이동에 대한 효과도 크다. 평균 성인 환자의 경우, 암로디핀 R(+) 또는 그의 염의 경구 투여량은 1일 20mg 이상에서 100mg까지, 또는 그 이상도 가능할 수 있다. 실제 사용되는 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상, 의료 기록 등을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다. 대표적인 성인 환자의 경우, 정제 또는 캡슐제는 적절한 제약학적 비히클 또는 담체 중에 1 내지 100mg의 활성 화합물을 함유할 것이다. 정맥내 투여시 투여량은 필요에 따라 1회 투여당 활성 화합물 1 내지 20mg이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 1 내지 100mg, 바람직하게는 20 내지 100mg의 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 칼슘 채널 차단 활성이 없는 경구 투여용 단위 투여형의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 또다른 특징은 1 내지 20mg의 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 정맥내 투여용 단위 투여형의 제약 조성물을 제공한다.

Claims

사람을 제외한 포유동물에게 유효량의 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것으로 이루어지는 평활근 세포 이동의 억제를 필요로 하는 질환의 치료 방법.
암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지며 칼슘 채널 차단 활성이 실질적으로 없는, 평활근 세포 이동의 억제를 필요로 하는 질환 치료용 제약 조성물.
제2항에 있어서, 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 1 내지 100mg 함유하는 경구 투여용 단위 투여형의 조성물.
제3항에 있어서, 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 20mg 이상 함유하는 단위 투여형의 제약 조성물.
제2항에 있어서, 암로디핀의 R(+) 이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 1 내지 20mg 함유하는 정맥내 투여용 단위 투여형의 제약 조성물.