KR20070104643A - 지속적 약제 방출을 위한 키토산 함유 조성물 - Google Patents

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KR20070104643A
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애드난 바드완
마이어스 모하메드 아마드 알-레마위
무쉐드 압델-쿼더 모하메드
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디 요르디안 파마슈티칼 메뉴팩츄어링 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 약 4.0 이하의 pH를 가지는 용매에 용해시킨, 약 3.0 및 약 7.5 사이의 pH 범위에서 침전되는 키토산들의 그룹으로부터 선택되는 키토산 및 적어도 하나의 상기 키토산 용액에 용해될 수 있는 약제 화합물을 포함하는 지속적 약제 방출을 위한 조성물에 관한 것이다.
키토산, 서방성, pH, 디클로페낙 소디움

Description

지속적 약제 방출을 위한 키토산 함유 조성물{COMPOSITION CONTAINING CHITOSAN FOR SUSTAINED DRUG RELEASE}
본 발명은 지속적 약제 방출을 위한 조성물 및 그들의 용도에 관한 것이다.
키토산은 자연에서 매우 이용가능성이 높은 천연 물질이다. 키토산은 다른 중합체들에 비해 저렴하고, 무독성이며, 생분해성(biodegradable)으로 생체에 적합(biocompatible)하다. 과학 및 의학 문헌들은 수백가지의 키토산에 대한 산업적, 의학적 및 식이적 적용을 열거한다(Karlsen and O.Skaugrud, Exicipient Properties of Chitosan, Manufacturing Chmist, 62,p. 18, 1991 및 I.Orienti, K. Aieda, C. Ponti, E. Gianasi, V. Zecchi, Progesterone Loaded Chitosan Microspheres, Effect of triethylene glycol glutarate linked to the chitosan molecule on drug release, S.T.P. Pharm. Sci., 6, P. 424-429, 1996 참조). 그러나, 키토산은 인간은 몇몇의 박테리아에만 존재하는 키토사나아제(chitosanases)가 없기 때문에 경구로 섭취할 경우 소화시킬 수 없다고 여겨지고 있다.
약제 전달 비히클로서 키토산은 21세기를 위한 약제 담체로 여겨지고 있다. 약제 전달 조절 시스템(controlled drug delivery system)에서 키토산의 잠재력은 제약 산업에 의해 널리 검토되고 있다. 약제 전달 조절 시스템에서 키토산의 사용 은 약제의 물리화학적 특성보다 약제학적 조성(formulation)에 더 의존하여 방출하도록 만들기 위하여 동력학적으로 약제 방출을 조절하는 마이크로입자 또는 고분자(macromolecular) 시스템을 포함하는 고형 제제(solid dasage form)를 제조하기 위함이다. 예로는 키토산 직타(direct compression) 정제, 위벽에 점착되는 키토산 마이크로스피어(microspheres), 용해 매질(dissolution medium)에 노출되어 아세트산 무수물 및 글루탈알데히드 형태로 교차결합된 키토산 및 방출 조절형 약제 담체로서 제조된 키토산 비즈(beads)가 있다.
고형의 약제 조성물의 투여는 때때로 몇몇 환자들에게 불편함을 준다. 액상 에 비해 고형 제제가 삼키기에 어려우므로, 고형 제제는 어린이, 아기 및 신생아에게 투약할 수 없다. 더욱이, 정제(tablets)를 삼킬 수 없는 어떤 성인들이 있고,게다가 약제 용량이 특히 높은 강도의 약제에 대하여 고형 제제에 비해 액상 제제에서 더 많은 양으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 단점을 극복하고, 환자에게 쉽고 확실하게 투여될 수 있는 지속적 약제 방출용 조성물을 제공하는 것이다.
이 목적은 a) 약 4.0 이하의 pH를 가지는 용매에 용해시킨 키토산 ,여기에서 상기 키토산은 약 3.0 및 약 7.5 사이의 pH 범위에서 침전되는 키토산들의 그룹으로부터 선택되며, b) 적어도 하나의 상기 키토산 용액에 용해될 수 있는 약제 화합물을 포함하는 지속적 약제 방출용 조성물에 의해 달성된다.
상기 키토산은 5.0 내지 7.5, 바람직하게는 6.0 내지 7.5, 더욱 바람직하게는 6.5 내지 7.5 및 가장 바람직하게는 7.0 내지 7.5 사이의 pH 범위에서 침전되는 키토산들의 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 상기 용매는 0.1M HCl 및/또는 물이다.
하나의 바람직한 실시예에서, 상기 약제는 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜 소디움(ibuprofen sodium), 발프로에이트 소디움(valproate sodium) 등이다.
제공될 수 있는 조성물 중에서 키토산은 약 500 내지 약 400,000, 바람직하게는 약 500 내지 약 100,000의 분자량을 가진다.
바람직하게는, 상기 약제는 약 0.1-10% w/v, 더욱 바람직하게는 0.1-2% w/v의 양으로 액상 조성물 내에 존재한다.
또한, 바람직하게는 키토산은 약 1-15% w/v, 더욱 바람직하게는 1-10% w/v, 가장 바람직하게는 1-5% w/v의 양으로 액상 조성물 내에 존재한다.
본 발명의 조성물은 지속적 약제 방출용으로 사용될 수 있다.
바람직하게는 상기 액상 조성물은 경구로 투여된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 액상 조성물을 사용하는 것은 그 약제의 방출이 주로 장관(intestinal tract)에서 지속되기 때문에(여기에서, pH는 다소 더 높음), 디클로페낙 소디움 또는 이부프로펜 소디움과 같은 산성 약제의 불쾌한 부작용으로부터 위(stomach)를 보호할 수 있음을 발견하였다. 지금까지, 디클로페낙 소디움 또는 이부프로펜 소디움은 산성 매질에 불용성인 것으로 생각되었다. 그러나, 만일 그것이 각각 키토산 중합체 용액과 조합된다면, 본 발명에 따른 액상 조성물에 사용될 경우 산성 매질(pH<5.0)에서 가용화된다.
pH가 증가하면서 pH 값에 따른 키토산의 침전물 때문에, 상기 약제는 천천히 방출된다. 인간의 소화관(digestive tract)의 pH는 1.0 내지 7.8 사이에서 다양하며, 여기에서 위는 산성(약 1.0-3.0 pH)이고 소장은 약 5.50-7.8의 pH를 갖는다.
본 발명의 액상 조성물을 사용하는 약제의 방출은 위장관에서의 특정 부위, 예를 들어 십이지장(duodenum) 및 결장(cololn)을 표적으로 할 수 있다. 서방성(sustained release)은 다른 것들 중에서도 약제과 함께 사용되는 키토산의 분자량에 의존한다고 추측된다.
더욱이, 위(stomach)에서의 약제 잔류 시간(resident time)의 개선은 본 발명의 조성물에 점막 점착성(muco-adhesive) 및/또는 점성 증강성(viscosity builder) 중합체를 첨가하여 위로부터의 용액 제거 속도를 변경함으로써 얻어질 수 있다.
게다가 본 발명의 장점 및 특성은 덧붙인 도면을 참고로 하여 하기의 바람직한 실시예의 상세한 설명에 의해 명백해질 것이다.
도 1은 pH 5.00에서 키토산 단편을 사용하여 키토산 디클로페낙 소디움 용액에서 유리되는 디클로페낙 소디움의 비율을 나타낸 것이다.
도 2는 pH 6.00에서 키토산의 단편을 사용하여 키토산 디클로페낙 소디움 용액에서 유리되는 디클로페낙 소디움의 비율을 나타낸 것이다.
도 3은 pH 7.00에서 키토산의 단편을 사용하여 키토산 디클로페낙 소디움 용액에서 유리되는 디클로페낙 소디움의 비율을 나타낸 것이다.
도 4는 pH 7.50에서 키토산의 단편을 사용하여 키토산 디클로페낙 소디움 용액에서 유리되는 디클로페낙 소디움의 비율을 나타낸 것이다.
도 5는 속효성(immediate release) 용액과 비교한 서방성(sustained release) 용액(3000보다 크지 않은 분자량을 가지는 키토산)의 이부프로펜 소디움 혈장 농도 시간 프로필을 나타낸 것이다.
도 6은 속효성 용액과 비교한 서방성 용액(5000 보다 크지 않은 분자량을 가지는 키토산)의 이부프로펜 소디움 혈장 농도 시간 프로필을 나타낸 것이다.
도 7은 속효성 용액과 비교한 서방성 용액(10000 보다 크지 않은 분자량을 가지는 키토산)의 이부프로펜 소디움 혈장 농도 시간 프로필을 나타낸 것이다.
키토산 올리고과당의 분리 방법
본 발명에 따른 지속적 약제 방출용 액상 조성물을 제조하기 위하여, 상업적으로 이용가능한 키토산 혼합물로부터 키토산 단편(또는 여러가지 단편)을 제조하였다.
A) 25g의 키토산 올리고과당 혼합물을 500ml의 증류수 또는 0.1M HCl에 용해시키고, 6.0M HCl을 사용하여 pH 1.0으로 조정하였다. 키토산 올리고과당 혼합물은 예를 들어, 2,000보다 크지 않은, 3,000보다 크지 않은, 5,000보다 크지 않은, 10,000보다 크지 않은, 50,000보다 크지 않은, 10,000 및 100,000 사이, 100,000 또는 250,000~400,000보다 크지 않은 분자량을 가지는 키토산을 포함하는 혼합물일 수 있다. 그 후, 각각의 키토산 용액을 0.45μm의 셀룰로오스 아세테이트 필터를 사용하여 여과하였다.
B) 상기 제조된 각각의 키토산 용액에 대한 침전물(각각의 서로 다른 분자량을 가지는 키토산을 가짐)을 하기와 같이 서로 다른 pH 값에서 수집하였다.
1. 여과액의 pH를 1.0M 소디움 하이드록사이드(NaOH)를 사용하여 pH 3.0으로 조정하고, 여과시켜 침전물을 수집하고,
2. 단계 1에서 얻어진 여과액의 pH를 1.0M 소디움 하이드록사이드(NaOH)를 사용하여 pH 4.0으로 조정하고, 여과시켜 침전물을 수집하고,
3. 단계 2에서 얻어진 여과액의 pH를 1.0M NaOH를 사용하여 pH 5.0으로 조정하고, 여과시켜 침전을 수집하고,
4. 단계 3에서 얻어진 여과액의 pH를 1.0M NaOH를 사용하여 pH 5.5로 조정하고, 여과시켜 침전물을 수집하고,
5. 단계 4에서 얻어진 여과액의 pH를 1.0M NaOH를 사용하여 pH 6.0으로 조정하고, 여과시켜 침전물을 수집하고,
6. 단계 5에서 얻어진 여과액의 pH를 1.0M NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조정하고, 여과시켜 침전물을 수집하고,
7. 단계 6에서 얻어진 여과액의 pH를 1.0M NaOH를 사용하여 pH7.0으로 조정하고, 여과시켜 침전물을 수집하고, 그리고
8. 단계 7에서 얻어진 여과액의 pH를 1.0M NaOH를 사용하여 pH 7.5로 조정하고, 여과시켜 침전물을 수집한다.
C) 상기 침전물들 각각을 0.1M HCl에 용해시켜 정제하였다. 그 후, 각각 제 조된 용액을 침전시키기 위한 pH를 증가시키기 위해 1M NaOH를 첨가하였다. 침전물을 여과시키고 수집하였다. 이 단계를 2번 반복하였다.
D) 상기 제조된 침전물들을 공기 건조시키고, 분쇄하여 파우더로 수집하였다.
서로 다른 분자량을 가지는 키토산으로 5.0 내지 8.0의 pH 범위에서 얻어진 상기 키토산 침전물 중의 몇몇을 추가 평가를 위하여 사용하였으며, 그 키토산 단편 및 서로 다른 약제를 사용하여 지속적 약제 방출을 위한 용액을 제조하였다.
1. 모델 약제로서 디클로페낙 소디움을 이용한 시험관 내 약제 방출 테스트
실시예 1
pH 5.0에서 키토산 혼합물(분자량 = 100,000보다 크지 않음)로부터 단계 3에서 수집된 침전물을 공기 건조시키고, 분쇄하여 파우더로 수집하였다. 2.0g의 이 파우더를 2.0ml의 0.1M HCl에 용해시켰다. 용액의 pH를 6.0M HCl을 사용하여 2.0으로 조정하였다. 그 결과로서 생긴 키토산의 농도는 10% w/v이다.
또한, 추가 평가를 위해 사용하기 위한 하기의 용액을 제조하였다.
용액(1) : 프로필렌 글리콜 용액에 녹인 15mg/ml 디클로페낙 소디움 1.667ml을 상기에서 제조된 20ml의 키토산 올리고과당 용액에 첨가하였다.
용액(2) : 프로필렌 글리콜 용액에 녹인 15mg/ml 디클로페낙 소디움 1.667ml을 20ml의 증류수에 첨가하였다.
용액(3) : 1.667ml의 증류수를 상기에서 제조된 20ml의 키토산 올리고과당 용액에 첨가하였다(용액 1에 대한 블랭크(blank)로서 사용함).
용액(4) : 0.1M HCl 용액을 사용하였고, pH는 다른 용액들과 유사하게 변경하였다(용액 2에 대한 블랭크로서 사용함).
제조된 4개의 용액을 각각 600ml의 0.1M HCl에 첨가하고, 37℃에서 50rpm의 속도로 USP 패들 기구를 사용하여 교반시켰다. 하기와 같이 pH 값을 천천히 증가시키기 위하여 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 단계적으로 첨가하였다:
1. 600ml의 0.1M HCl(pH 1.20)
2. pH 2.92에 이르게 하기 위하여 105.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 상기 용액에 첨가함.
3. pH 4.25에 이르게 하기 위하여 6.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
4. pH 5.20에 이르게 하기 위하여 3.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
5. pH 6.06에 이르게 하기 위하여 6.75ml의 2.0M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
단계 B3에 따라 제조된 키토산 단편(분자량은 100,000보다 크지 않음)으로부터 약제 방출의 비율을 하기와 같이 요약하였다. 약제 방출은 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 용해법에 의해 측정하였다(예를 들어, M.Sheu, H. Chou, C. Kao, C. Liu, T. Sokotoski, Dissolution of Diclofenac Sodium from Matrix Tablets, Inc. J. Pharm., 85, pp.57-63, 1992를 참조).
pH 용액(2)의 흡광도 용액(1)의 흡광도 방출%
1.20 0.4078 0.1028 25.21%
2.92 0.5937 0.0902 15.20%
4.25 0.7812 0.1506 19.28%
5.20 1.0005 0.9810 98.05%
도 1은 표 1에 주어진 결과를 나타낸다.
실시예 2
pH 6.0에서 키토산 올리고과당 혼합물(분자량 = 10,000-100,000)로부터 단계 B5에서 수집된 침전물을 공기 건조시키고, 분쇄하여 파우더로 수집하였다. 키토산 용액을 상기 실시예 1에서와 같이 제조하고, 추가적으로 실시예 1에서와 같이 4개의 용액을 제조하였다. 또한, 하기의 구성에 따라 트리-소디움 포스페이트를 첨가하여 pH를 증가시켰다.
1. 600ml의 0.1M HCl(pH 1.20).
2. pH 2.92에 이르게 하기 위하여 105.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 상기 용액에 첨가함.
3. pH 4.25에 이르게 하기 위하여 6.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
4. pH 5.20에 이르게 하기 위하여 3.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
5. pH 6.06에 이르게 하기 위하여 6.75ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
6. pH 6.88에 이르게 하기 위하여 45.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
단계 B5에서 얻어진 키토산 단편(분자량 = 10,000-100,000)으로부터 약제 방출의 비율을 하기와 같이 요약하였다.
pH 용액(2)의 흡광도 용액(1)의 흡광도 방출%
1.20 0.4078 0.1228 30.01%
2.92 0.5937 0.1130 19.04%
4.25 0.7812 0.2223 28.45%
5.20 1.0005 0.9461 94.56%
6.06 1.1108 1.0982 98.87%
표 2에 주어진 결과 또한 도2에 나타내었다.
실시예 3
pH 7.0에서 키토산 올리고과당 혼합물(분자량 = 10,000보다 크지 않음)로부터 단계 B7에서 수집된 침전물을 공기 건조시키고, 분쇄시켜 파우더로 수집하였다. 용해 거동(dissolution behavior)을 측정하기 위한 용액 뿐만 아니라 키토산 용액도 실시예 1에 따라 제조하였고, 이 용액들의 pH를 하기의 구성에 따라 트리-소디움 포스페이트를 사용하여 보정하였다.
1. 600ml의 0.1M HCl(pH 1.20).
2. pH 2.92에 이르게 하기 위하여 105.0ml의 2.0M 트리-소디움 포스페이트를 상기 용액에 첨가함.
3. pH 4.25에 이르게 하기 위하여 6.0ml의 2.0M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
4. pH 5.20에 이르게 하기 위하여 3.0ml의 2.0M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
5. pH 6.06에 이르게 하기 위하여 6.75ml의 2.0M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
단계 B7에서 얻어진 키토산 단편(분자량은 10,000 보다 크지 않음)으로부터 약제 방출의 비율을 하기와 같이 요약하였다.
pH 용액(2)의 흡광도 용액(1)의 흡광도 방출 %
1.0 0.4078 0.0560 13.73%
3.0 0.5937 0.0620 10.44%
4.0 0.7812 0.0707 9.05%
5.0 1.0005 0.2195 21.93%
6.0 1.1108 1.0724 96.54%
표 3에 주어진 결과를 또한 도 3에 나타내었다.
실시예 4
pH 7.5에서 키토산 올리고과당 혼합물(분자량 = 5,000보다 크지 않음)로부터 단계 B8에서 수집된 침전물을 공기 건조시키고, 분쇄하여 파우더로 수집하였다. 용해 거동을 측정하기 위한 용액 뿐만 아니라 키토산 용액도 실시예 1에 따라 제조하였다. 이 용액들의 pH는 하기의 구성에 따라 트리-소디움 포스페이트를 사용하여 증가시켰다.
1. 600ml의 0.1M HCl(pH 1.20).
2. pH 2.92에 이르게 하기 위하여 105.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 상기 용액에 첨가함.
3. pH 4.25에 이르게 하기 위하여 6.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
4. pH 5.20에 이르게 하기 위하여 3.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
5. pH 6.06에 이르게 하기 위하여 6.75ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
6. pH 6.88에 이르게 하기 위하여 45.0ml의 0.2M 트리-소디움 포스페이트를 더 첨가함.
단계 B8에서 얻어진 키토산 단편(분자량은 5,000보다 크지 않음)으로부터 약제 방출의 비율을 하기와 같이 요약하였다.
pH 용액(2)의 흡광도 용액(1)의 흡광도 방출 %
1.0 0.4078 0.065 15.84%
3.0 0.5937 0.030 5.05%
4.0 0.7812 0.073 9.40%
5.0 1.0005 0.068 6.77%
6.0 1.1108 0.556 50.08%
7.0 1.0721 0.924 86.21%
8.0 1.0204 0.990 97.04%
표 4의 결과를 또한 도 4에 나타내었다.
상기 결과들은 서로 다른 키토산의 단편 용액을 사용하여 pH를 변화시킴으로써 서방성을 나타내는 디클로페낙 소디움을 나타낸다. 이러한 상태는 인간이 경구적으로 용액을 섭취했을 때의 위장관 상태와 닮았다.
키토산 용액에 충전된 약제의 양은 키토산 용액 22ml 당 디클로페낙 소디움 25mg이다. 이 용량은 상업용 디클로페낙 소디움의 용량이 12.5mg 내지 150mg으로부터 시작하기 때문에 현실적으로 보여진다.
2. 이부프로펜 소디움 키토산 결합체에 관한 생체 내 연구
이부프로펜 소디움은 생체 내에서의 서방성 개념을 제공하기 위해 사용되는 또 다른 모델 약제이다. 이부프로펜의 방출을 조절하기 위하여 서로 다른 분자량의 키토산(Mw<3000, <5000 및 <10000)을 평가하였다. 각각의 서방성 키토산 결합체(conjugate) 용액은 키토산과 이부프로펜 소디움의 복합체를 포함한다. 상기 용액의 최종 pH는 6.60이었다. 경구용 결합체 용액의 용량은 토끼 체중 1kg 당 이부프로펜 이었다. 참조 경구용 속효성 용액을 토끼 체중 1kg 당 이부프로펜 10mg의 용량으로 주었다. 혈액 샘플을 특정 시간 간격으로 회수하여, 10분간 3500rpm으로 원심분리시키고, 분석하기 전에 -20℃의 냉동고에 놓아두었다. HPLC 방법을 사용하여 샘플들을 분석하였다. HPLC에 의하여 이부프로펜 농도를 측정하는 간단하고 빠른 방법이 개발되었다. 내부 표준(internal standard)으로서 나프록센(naproxen)을 사용하였다. 고정상(Mobile Phase) : 물:아세토니트릴(40:60), 그 후 H3PO4를 사용하여 pH를 2.4로 조정하였다. 컬럼 : 워터스(Waters), Symmetry( 5u, C18 및 150*4.6nm). 내부 STD 저장 용액 : 50ml의 MeOH에 5mg의 나프록센을 용해시킨다. 주입 루프 : 50μl. 유속(flow rate) : 1ml/min. 파장 : 220nm.
샘플 제조 : 100μL의 혈장 샘플을 시험관에 옮기고, 10μL의 내부 STD 저장 용액을 첨가하고, 0.25ml의 1M HCl을 첨가하고, 30초간 흔들어 5mL의 (85:15)(헥센:이소프로판올)을 첨가하고, 1분간 볼텍싱하고, 10분간 3000rpm에서 원심분리하고, 4ml의 유기층을 새로운 시험관에 옮기고, 공기 샤워(air shower)를 사용하여 유기 용매를 증발시킨 후 1ml의 고정상으로 재구성시켰다. 상기 방법을 이용하여 특이성을 평가하였고, 이는 이부프로펜 피크에 대한 간섭이 없음을 보여주었다. 회복은 이부프로펜에 대하여 85~90%였다. 검정 곡선(calibration curve)은 0.5~10μg/ml의 농도에 대하여 선형이었다.
키토산 결합체 용액은 1ml 당 12mg의 이부프로펜을 포함한다. 각각의 토끼에 주어진 약제의 용량은 30mg/kg이었다.
속효성 수용액은 4mg 이부프로펜/ml의 농도를 가지는 이부프로펜 소디움을 포함한다. 참고로서 주어진 약제의 용량은 10mg/kg이었다. 이 용량(토끼 1kg 당 10mg)은 60kg의 인간 피험자에게 주어지는 이부프로펜 600mg과 동등하다(성인에 대한 통상의 인간 속효성 용량은 일일 3번 200-600mg으로 주어진다). 서방성 제조물에서, 제형은 총 일일 용량(total daily dose)을 포함해야만 하며, 한번에 즉, 30mg/kg으로 주어진다.
이는 서방성 용액의 용량이 속효성 용액의 용량보다 3배 이상 된다는 것을 정당화시키는 것이다. 서방성의 장점 중 하나는 하루에 한번 투약함으로써 약제 투약의 회수를 감소시킨다는 것이다.
속효성 용액으로부터 약제의 방출은 매우 빠르게 일어나 최대치에 도달하고, 또한 도 5-7에서와 같이 매우 빠르게 쇠퇴한다.
도 5-7은 결합체 샘플로부터의 이부프로펜 방출 프로필이 pH 의존적이라는 것을 보여준다. 약제가 서로 다른 pH의 특정 부분을 통과함으로써, 몇몇의 약제가 방출된다. 첫번째 부분에서, 방출되는 약제는 이부프로펜의 속효성 용액에 의해 방출된 것과 다소 동등하거나 그에 미치지 못한다.
예를 들어, CH MWt가 3000보다 크지 않은 서방성 용액에 있어서, 약 70%의 속효성 약제 혈장 농도는 Cmax 비에 대한 첫번째 단계에 도달하였다. 반면, CH MWt가 5000보다 크지 않고 CH MWt가 10000보다 크지 않은 서방성 용액에 있어서, 약 45% 및 86%의 속효성 약제 혈장 농도는 각각 첫번째 단계에 도달하였다. 이것은 30mg/kg의 서방성 용량이 빠르게 흡수되지 않는다는 것을 명백하게 나타낸다. 약제의 작은 단편은 소화관 내에서 일어나는 pH의 변화 및 그 약제와 결합되는 키토산의 분자량에 따라 GIT를 통해 복합체로서 전달된다.
상기 결과들은 이부프로펜이 키토산 결합체 용액으로서 주어질 때 위장관을 통과함으로써 서방성을 보여준다는 것을 나타낸다.
앞서 말한 서술, 청구항 및/또는 도면에 기재된 특징들은 모두 단독 및 그들의 어떤 조합일 수 있고, 그들의 여러가지 형태로 발명을 실시하기 위한 물질일 수 있다.

Claims (9)

  1. a) 약 4.0 이하의 pH를 가지는 용매에 용해시킨, 약 3.0 및 약 7.5 사이의 pH 범위에서 침전되는 키토산 그룹으로부터 선택되는 키토산; 및
    b) 적어도 하나의 상기 키토산 용액에 용해될 수 있는 약제 화합물;
    을 포함하는 지속성 약제 방출을 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 키토산은 5.0 내지 7.5, 바람직하게는 6.0 내지 7.5, 더욱 바람직하게는 6.5 내지 7.5 및 가장 바람직하게는 7.0 내지 7.5의 pH 범위에서 침전되는 키토산 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 용매는 0.1M HCl 및/또는 물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 상기 선행 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 소디움 디클로페낙, 이부프로펜 소디움, 발프로에이트 소디움인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 상기 선행 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키토산은 약 500 내지 약 400,000, 바람직하게는 약 500 내지 약 100,000의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 상기 선행 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 약 0.1-10% w/v, 바람직하게는 0.1-2% w/v의 양으로 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 상기 선행 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키토산은 약 1-15% w/v, 바람직하게는 1-10% w/v, 더욱 바람직하게는 1-5% w/v의 양으로 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 지속적 약제 방출을 위한 제1항 내지 제7항에 따른 조성물의 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 조성물이 경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
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