KR20070092309A - 탄소-감소된 알도오스 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
비정형 고페닐알라닌혈증을 위한 치료제로서 유용한, 사프로테린의 제조를 위한 물질로서 중요한 5-데옥시-L-아라비노오스가 간단한 제조 설비에서도 공업적 및 효율적으로 제조될 수 있는 방법. 상기 5-데옥시-L-아라비노오스 제조 방법은, L-람노오스를 산 촉매의 존재 하에서 C11 -16 선형 알킬 메르캅탄 화합물과 반응시켜 L-람노오스 디(알킬 메르캅탈) 을 수득한 후, 생성된 화합물을 산화 반응시켜 술포닐 유도체를 수득한 다음, 이를 탄소 감소 반응시키는 것을 특징으로 한다. 상기 제조 방법은, 또다른 알돌 화합물로부터 탄소 원자를 하나 제거하여 형성하는 화합물의 제조 방법에 적용가능하다. 따라서, 이 방법은 일반적 알도오스의 탄소-감소된 화합물을 제조하는 하나의 방법이다.
Description
본 발명은 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 화합물의 제조 방법, 특히, 비정형 고페닐알라닌혈증을 위한 치료제로서 임상적으로 사용되는 (R)-2-아미노-6-[(1R,2S)-1,2-디히드록시프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-4(3H)-프테리디논 (이의 디히드로클로라이드의 일반명은 사프로프테린 히드로클로라이드임) 을 위한 합성 중간체로서 유용한 5-데옥시-L-아라비노오스의 신규하면서 공업적으로 우수한 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 (A) 로 나타내는 화합물, 즉, L-에리트로-바이오프테린은 자연계에 널리 존재하는 프테리딘 중 하나로서, 미생물, 곤충, 조류 (algae), 양서류, 포유류 등에서 발견된다 (비-특허 문헌 1):
이 화합물의 테트라히드로 유도체는 하기 화학식 (B) 로 나타낸다:
즉, (R)-2-아미노-6-[(1R,2S)-1,2-디히드록시프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-4(3H)-프테리디논 (이하, R-THBP 로 약칭하는 경우도 있음) 은 생물학적 히드록실화 반응 및 산화효소 반응에 필수적인 조효소로서 기능하며; 따라서, 이의 디히드로클로라이드가 일본을 포함하는 일부 나라에서 Biopten (등록 상표) 이라는 상품명 (일반명: 사프로프테린 히드로클로라이드) 하에 난치성 장애로서 알려진 비정형 고페닐알라닌혈증을 위한 유일한 효과적 치료제로서 이미 승인되어 판매되고 있다.
한편, 상기 테트라히드로 유도체는 NO 합성 효소 (일산화 질소 합성 효소) 를 위한 조효소로서 기능하고, 따라서, 최근에는 다양한 장애의 치료제로서의 가능성도 보고되어 왔다.
그러나, 비록 R-THBP의 제조 방법에 대한 몇 가지 방법이 보고되어 있지만, 이러한 방법들 중 실용적으로 우수한 방법으로는, 화학식 (A) 로 나타내는 L-에리트로-바이오프테린으로부터 화학식 (B) 로 나타내는 R-THBP 를 제조하는 제조 방법뿐이다 (특허 문헌 1). 따라서, 화학식 (B) 로 나타내는 R-THBP 의 공업적 제조 방법에 있어서의 본질은, 화학식 (A) 로 나타내는 출발 화합물인 L-에리트로-바이오프테린을 얼마나 효율적으로 제조할 수 있을지에 남는다.
추가적으로 지금까지는 화학식 (A) 로 나타내는 L-에리트로-바이오프테린의 합성 방법으로서, 몇몇의 적당한 당류 중간체를 트리아미노우라실, 즉, 2,4,5-트리 아미노-6-히드록시피리미딘 또는 이의 관련 화합물과 축합시키는 방법이 알려져 있다.
예를 들어, J. M. Andrews 등에 의해 보고된, 5-데옥시아라비노오스 유래의 α-아미노 케톤 화합물과 2-아미노-4-클로로-3-니트로-6-히드록시피리미딘을 서로 축합시키는 방법 (비-특허 문헌 2), 및 이 방법을 한층 개선시켜 개발한 방법 (비-특허 문헌 3 및 4) 이 보고되어 있으나; 이들 방법 중 어느 것도, 광학 순도 및 화학 순도 둘 다에서 불충분하여, 공업적 제조 방법으로서 만족스럽지 못했다.
이후, J. Welustock 등 (특허 문헌 2) 및 E. C. Taylor 등 (비-특허 문헌 5) 에 의해 광학 선택도가 더 높은, 보다 실용적인 방법이 제안되었다.
하기 반응식으로 나타나는 이 방법에서는, L-람노오스 (V) 를 출발 물질로서 이용하고, 에탄티올 (C2H5SH) 과 반응시켜 화학식 (IX) 로 나타내는 L-람노오스 디에틸메르캅탈을 합성하고; L-람노오스 디에틸메르캅탈을 계속해서 산화 반응을 통해 화학식 (X) 로 나타내는 디술폰 유도체로 전환시키고; 디술폰 유도체에서 탄소를 제거하여 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를 제조하고, 여기서 하나의 탄소 원자가 L-람노오스로부터 제거되고; 5-데옥시-L-아라비노오스를 화학식 (XI) 로 나타내는 트리아미노우라실, 즉, 2,4,5-트리아미노-6-히드록시피리미딘과 축합시켜서, 화학식 (A) 로 나타내는 L-에리트로-바이오프테린을 수득한다:
이후, 이 방법은 Schircks 등에 의해 한층 개선되었는데 (비-특허 문헌 6); 이 합성 방법의 핵심은, 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스 (합성 중간체로서 중요함) 를 어떻게 공업적으로 효율적으로 제조할 수 있을지, 즉, L-람노오스로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 5-데옥시-L-아라비노오스를 어떻게 공업적으로 효율적으로 제조할 수 있을지에 있다.
현 시점에서는, 상기 방법이 R-THBP 의 유일한 공업적 제조 방법으로서 실용화되고 있지만; 이 방법은, 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스를 화학식 (IX) 로 나타내는 L-람노오스 디에틸메르캅탈로 전환시키는 단계에서 비등점이 35 ℃ 정도로 낮고, 참기 힘든 악취를 풍기는 화합물인 에탄티올, 즉, 에틸 메르캅탄을 이용한다는 것을 주목할 필요가 있다. 따라서, 이 방법은 작업 환경을 열악하게 만들뿐 아니라 작업 영역 주변에서의 공기 오염의 원인을 제공하여, 일반적 제조 시설을 이용한 제조가 불가능하게 하고, 환경 오염 방지의 목적을 위한 특별 방취 장치 및 특별 탈취 장치를 불가피하게 요구하게 된다.
따라서, R-THBP 를 더욱 경제적으로, 공업적 규모로 제조할 수 있기 위해서 는, 현재 상황으로서는, 앞서 기술된 그러한 제조 단계에서 필수적인, 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를, 통상의 간단한 설비에서, 효율적으로 제조할 수 있는 대안적 방법을 확립시킬 것이 요구되고 있다.
특허 문헌 1: U.S. 특허 제 4713453 호
특허 문헌 2: U.S. 특허 제 3505329 호
비-특허 문헌 1: E. L. Patterson 등; J. Am. Chem. Soc., 78: 5868 (1956)
비-특허 문헌 2: J. M. Andrews 등; J. Chem. Soc., 928 (1969)
비-특허 문헌 3: M. Viscontini 등; Helv. Chem. Acta., 55: 570 (1972)
비-특허 문헌 4: H. Rembold; Chem. Ber., 96: 1395 (1963)
비-특허 문헌 5: E. C. Taylor 등; J. Am. Chem. Soc., 98: 2301 (1979)
비-특허 문헌 6: B. Schircks 등; Helv. Chem. Acta., 68: 1639 (1985)
비-특허 문헌 7: M. Node 등; Tetrahedron Lett., 42: 9207 (2001)
따라서, 만일, 그러한 특별 방취 장치 및 그러한 특별 탈취 장치를 필요로 하지 않는, L-람노오스의 탄소-감소된 화합물의 간단한 제조 방법을 찾을 수 있다면, 이는 그러한 방법을, 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스뿐 아니라 다양한 알도오스 화합물, 즉, 알데히드기를 각각 갖는 단당류로부터 탄소 원자의 수를 하나 감소시켜 수득하는 화합물의 제조 방법에 적용할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에 의해 해결되어야 할 과제
따라서, 이러한 상황을 참작하여, 본 발명은 특별 방취 장치 및 특별 탈취 장치를 필요로 하지 않는, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 화합물의 간단한 제조 방법, 특히, 비정형 페닐알라닌혈증을 위한 치료제로서 유용한, 화학식 (B) 로 나타내는 (R)-2-아미노-6-[(1R,2S)-1,2-디히드록시프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-4(3H)-프테리디논 (R-THBP) 의 제조 원료로서 중요한, 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를 제조할 수 있는 방법으로서, 악취 발생을 통례적으로 회피하고, 간단한 제조 설비를 이용할 경우에도 제조를 공업적 규모로 효율적으로 수행할 수 있는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
과거 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스의 제조에서 가장 심각한 문제는 참기 힘든 악취를 갖는 에탄티올을 이용한다는 것이었다. 만일, 이러한 에탄티올을 이용하는 것 대신, 이와 유사한 화학 반응성을 가지며, 공업적 규모에서 사용될 수 있는 무취의 티올 화합물을 사용하는 대안적 제조 방법을 찾는다면, 작업 환경의 어떠한 개선, 공기 오염의 방지 및 특별 방취 또는 탈취 장치를 요구하지 않는, 화학식 (VIII) 로 나타내는 목표 5-데옥시-L-아라비노오스의 경제적 제조 방법을 확립시킬 수 있다.
비록 당업자들 사이에서 "티올은 악취가 있다" 라는 반 상식적인 인식이 공유되고 있었지만, Node 등은 그러한 개념을 뒤집는 무취 티올을 보고했다 (비-특허 문헌 7). 이 연구에 따르면, 악취를 갖는 티올은 탄소 원자를 10 개 또는 그 이하로 갖는 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물이며, 한편, C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물은 각각 용융점이 200 ℃ 또는 이를 초과하고, 상압 하에서 휘발성이 부족하고, 6-단계 악취 강도 표시 방법을 근거로 할 때 냄새가 거의 나지 않는다고 보고되고 있다.
본 발명자는, C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물을 이용하는 것이, 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스로 대표되는, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 화합물의 신규하면서 매우 효과적인 제조 방법을 초래하여, 에탄티올의 이용시 유발되는 많은 문제의 해결을 가져오는 것으로 생각했다. 이에 따라, 본 발명자는 시판되는 장쇄 알킬 티올 화합물을 조사했고, 그 결과 C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물이 입수가능하며 냄새가 약한 것을 알 수 있었고, 이들 화합물 중, 탄소 원자를 12 개 갖는 도데칸티올이, 반도체 센서가 구비된 냄새 분석기 (Shimadzu Corporation 사제 (Fragrance & Flavor Analyzer; FF-1)) 에서 조차 무취로 인식되므로 우수하다고 생각했다.
C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물 및 알도오스 화합물 사이의 반응은, 자일로오스가 수반된 반응을 제외하고는, 전혀 알려져 있지 않고, C11 -16 알킬 메르캅탄 화합물을 이용하여 알도오스 화합물로부터 탄소 원자를 하나 제거하여 수득하는 화합물을 제조하는 일련의 방법도 전혀 알려져 있지 않다.
따라서, 본 발명자는 이들 무취 메르캅탄 화합물을 이용하여 다양한 반응 조건을 연구하였고, 그 결과, 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스가 단순 설비 및 단순 시설에서 효율적으로 제조될 수 있음을 알아내었다.
결과적으로, 본 발명은, 본 발명의 기본적 양태로서, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자를 하나 제거하여 수득하는 화합물의 제조 방법 및, 상세하게는, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자를 하나 제거하여 수득하는 화합물 (I) 의 제조 방법을 제공한다:
하기 화학식 (IV) 로 나타내는 알도오스 화합물을 산 촉매의 존재 하에서 C11-16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III) 로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, Ra 는 알도오스 화합물 내 잔기를 나타냄],
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타내고, Ra 는 앞서와 동일하게 정의됨];
화학식 (III) 로 나타내는 수득된 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 (II) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 제조하는 단계:
[식 중, Ra 및 Rb 는 앞서와 동일하게 정의됨];
및 화학식 (II) 로 나타내는 수득된 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, Ra 는 앞서와 동일하게 정의됨].
상세하게는, 화학식 (IV) 로 나타내는 알도오스 화합물이 D-글루코오스, L-람노오스, D-만노오스, D-갈락토오스, L-아라비노오스, D-자일로오스 또는 D-라이조오스인 제조 방법, 특히, 알도오스 화합물이 L-람노오스인 제조 방법이 제공된다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 R-THBP 의 제조를 위한 원료로서 중요한 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스의 제조 방법이고, 더욱 상세하게는 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 5-데옥시-L-아라비노오스의 제조 방법이다.
즉, 더욱 상세하게는, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 5-데옥시-L-아라비노오스의 제조 방법이 제공된다:
하기 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스를 산 촉매의 존재 하에서 C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI) 으로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄];
이후, 화학식 (VI) 로 나타내는 수득된 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 (VII) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 제조하는 단계:
[식 중, Rb 는 앞서와 동일하게 정의됨];
및 화학식 (VII) 로 나타내는 수득된 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를 제조하는 단계:
앞서 언급된 일련의 제조 방법에서, C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물의 반응성은 에탄티올과 유사하게 알도오스 화합물과 용이하게 반응하도록 만족스럽고; 한편, 최종 단계에서 1 당량의 양으로 생성되는 C11 -16 디알킬 술포닐메탄은 분자량이 크고, 반응이 진행됨에 따라 결정으로서 침전됨으로써, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 근거한 임의의 성가신 정제 단계를 수반하지 않고서도, 반응 혼합물로부터 용이하게 제거될 수 있고; 전체 단계에서 악취로 인한 문제가 없어서, 작업 환경이 대폭 개선된다.
추가적으로, 본 발명은, 이의 또다른 양태로서, 상기 제조 방법에서의 중요한 신규 중간체, 즉, 하기 화학식 (VI) 로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 제공한다:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄].
또한, 본 발명은 또다른 신규 중간체, 즉, 하기 화학식 (VII) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 제공한다:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄].
본 발명의 효과
본 발명에 의해 제공되는 제조 방법에 따르면, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 화합물을, 참기 힘든 악취를 발생시키지 않고 효과적으로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명의 제조 방법은, 특별 방취 장치 또는 특별 탈취 장치가 구비된 임의의 특별 제조 설비를 사용할 필요가 없이, 통상의 제조 설비를 이용함으로써, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 목표 화합물을 효율적으로 제조할 수 있기 때문에 매우 높은 공업적 적용성을 갖는다.
그 중에서도 특히, R-THBP 의 제조용 원료로서 중요한 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를, 특별 방취 장치 또는 특별 탈취 장치가 구비된 어떠한 특별 제조 설비도 이용하지 않고서 통상의 제조 설비로 효율적으로 제조할 수 있고; 따라서, 작업 효율 개선이 이루어질 수 있고, 이에 따라 비정형 고페닐알라닌혈증용 치료제로서 유용한 R-THBP 를 경제적으로 제공할 수 있으므로, 본 발명의 의학적 공헌은 상당한 것이다.
발명의 수행을 위한 최선의 모드
본 발명에 의해 제 1 양태로서 제공되는, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 화합물의 제조 방법이 특정 화학 반응식에 의해 하기와 같이 요약될 수 있다.
[식 중, Ra 는 알도오스 화합물 내 잔기를 나타내고, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄].
이 경우, 화학식 (IV) 로 나타내는 알돌 화합물의 예에는, 알데히드기를 각각 갖는 단당류, 상세하게는, D-글루코오스, L-람노오스, D-만노오스, D-갈락토오스, L-아라비노오스, D-자일로오스 및 D-라이조오스가 포함된다, 이들 화합물의 화학 구조식은 하기와 같다:
그러므로, 상기 화학 반응식 내에서 Ra 로 나타내는 알도오스 화합물의 잔기는 이들 알도오스 화합물의 임의의 잔기를 의미한다.
본 발명에 의해 제공되는, 화학식 (IV) 로 나타내는 알도오스 화합물로부터 탄소 원자의 수를 감소시키는 것에 근거하는, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 방법은, 상세하게는 알도오스 화합물 (IV) 을 산 촉매의 존재 하에서 C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물 (XII) 과 반응시켜 화학식 (III) 로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 제조한 후, 수득된 화합물 (III) 을 산화 반응시켜 화학식 (II) 로 나타내는 디술폰 유도체를 제조하고, 탄소 원자의 수를 감소시키기 위해 디술폰 유도체 (II) 를 염기 내에서 처리하여 화학식 (I) 로 나타내는 목적 화합물을 제조하는 제조 방법이다.
본 발명의 방법은, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조를 위해 종래 방법에서 사용해 왔던 에탄티올을 대신하여, 화학식 (XII) 로 나타내는 C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물을 사용하는 것을 특징으로 한다.
화학식 (XII) 로 나타내는 그러한 C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물의 구체적 예에는 운데칸티올 (C11), 도데칸티올 (C12), 트리데칸티올 (C13), 테트라데칸티올 (C14), 펜타데칸티올 (C15) 및 헥사데칸티올 (C16) 이 포함된다. 이들 중, 탄소 원자를 12 개 갖는 도데칸티올이 특히 바람직하게 사용된다.
이러한 티올 화합물은, 휘발성이 없고, 메르캅탄 화합물 특유의 악취가 거의 없고, 취급이 매우 용이하고, 이들 화합물을 이용하는 반응 설비로서, 특별 방취 장치 또는 특별 탈취 장치가 구비된 특별 설비의 설치가 요구되지 않는다는 점에서 특이적이다. 이들 메르캅탄 화합물 중 특히 탄소 원자를 12 개 갖는 도데칸티올이 특히 무취 화합물이고, 취급이 극히 용이한 바람직한 메르캅탄 화합물이다.
상기 제조 방법을 통해, 화학식 (I) 로 나타내는 목적 화합물이 유래될 수 있고; 당해 방법은, R-THBP 의 제조를 위한 원료로서 중요한 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를, 대응하는 화학식 (V) 으로 나타내는 L-람노오스로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 제조하는 방법으로서 특히 유용하다.
상기 방법은 화학 반응식에 의하면 하기와 같이 표시될 수 있다:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타내고, 괄호 내 숫자는 개별 단계의 번호를 나타냄].
따라서, 본 발명은 대표적인 예로서 상기 5-데옥시-L-아라비노오스 (VIII) 의 구체적 제조의 세부사항을 설명함으로써 상세히 기술된다.
단계 1 은, 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스를 산 촉매의 존재 하에서 C11-16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물 (XII) 과 반응시켜 화학식 (XIII) 로 나타내는 L-람노오스 디알킬메르캅탈을 제조하는 단계이다.
반응에 사용되는 산촉매의 예로는, 알데히드기와 메르캅탄 화합물의 통상의 티오아세탈 반응에 사용되는 산이 포함될 수 있고; 공업적 제조 방법의 관점에서 볼 때, 바람직하게는 염산을 사용하는 것이 권장된다.
반응은, 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스의 1 당량에 대하여 화학식 (XII) 로 나타내는 메르캅탄 화합물을 2 당량 사용하여, 5 내지 20 시간 동안 실온에서 유기 용매 내에서 산 촉매의 존재 하에서 교반에 의해 수행할 수 있다. 사용되는 유기 용매는 당해 반응에 관여하지 않는 한 특별히 제한되지 않고; 화학식 (V) 및 화학식 (XII) 로 나타내는 두 화합물을 용해시킬 수 있는 하기 용매가 바람직하다: 고리형 에테르, 예컨대 디옥산 및 테트라히드로푸란; 2 차 및 3 차 알코올, 예컨대 이소프로판올 및 t-부탄올; 및 아세트산 등. 바람직하게는 디옥산을 사용하는 것이 권장된다.
당해 단계에서, 반응 생성물인 화학식 (XIII) 로 나타내는 L-람노오스 디알킬메르캅탈은, 반응 시스템에서 통상 결정으로 석출되고, 결정은 수거되고, 유기 용매로 적절히 세정된 후, 건조되어, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용될 수 있다는 장점을 갖는다.
단계 2 는, 상기와 같이 수득된 화학식 (XIII) 로 나타내는 L-람노오스 디알킬메르캅탈을 산화시켜, 화학식 (XIV) 로 나타내는 디술포닐 유도체로 전환시키는 단계이다. 통상, 반응은 화학식 (XIII) 로 나타내는 L-람노오스 디알킬메르캅탈을 적절한 용매 내에 용해시키고, 이와 같이 수득된 반응 용액에 산화제를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는, 실온에서 교반함으로써 수행할 수 있다.
사용되는 산화제의 예에는 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과벤조산 및 옥손이 포함될 수 있고; 공업적 제조 방법에 있어서는, 과산화수소를 사용하는 것이 바람직하다. 과산화수소 용액의 농도는 특별히 제한되지 않으며; 시판되는 통상의 30 % 과산화수소 용액을 사용할 수 있다는 점에서 과산화수소는 특히 우수한 산화제이다. 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않는데; 화학식 (XIII) 로 나타내는 화합물을 용해시킬 수 있는 용매가 바람직하고, 아세트산이 특히 바람직하다.
반응 시간 또한 특별히 제한되지 않는데; 반응이 실온에서 진행되는 경우, 당해 산화 반응이 완결되도록 반응을 대략 10 내지 25 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 반응의 완료 후, 화학식 (XIV) 로 나타내는 목적 디술포닐 유도체를, 본질적으로 공지된 종래의 처리, 예컨대 유기 용매를 이용한 추출, 세정 또는 농축에 의해, 결정으로서 수득할 수 있다.
단계 3 은, 단계 2 에서 수득된 화학식 (XIV) 로 나타내는 디술포닐 유도체에서 탄소를 제거시켜 (탄소 감소), 본 발명의 목표 화합물 중 하나, 즉, 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를 제조하는 단계이다. 당해의 탄소 제거는, 화학식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 적절한 유기 용매 내에 용해시켜, 염기 내에서 처리하여 수행하고; 그러한 처리는 적절한 농도의 수성 암모니아를 상기 수득된 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하여 수행한다.
사용되는 용매로서 바람직한 것은, 화학식 (XIV) 로 나타내는 화합물을 용해시키고, 수성 암모니아와 혼합가능한 용매이고; 예를 들어, 디옥산을 사용하여, 염기를 이용하는 처리를 바람직하게 수행할 수 있다. 첨가되는 수성 암모니아의 농도를 무조건적으로 제한할 수는 없지만; 공업적 제조 방법의 관점에서 볼 때, 시판되는 통상의 28 % 수성 암모니아를 염기로서 이용함으로써, 염기 내 처리 방법을 바람직하게 수행할 수 있다.
탄소 제거의 반응 온도 및 반응 시간을 무조건적으로 제한할 수는 없지만; 교반이 수반되는 교반 처리를 더함으로써, 실온에서, 예를 들어, 대략 0.5 내지 5 시간 동안의 처리에 의해 탄소 제거를 완료할 수 있다.
당해 단계에서, 탄소 제거 처리의 결과로서, 하기 화학식 (XV) 로 나타내는 디알킬술포닐메탄이 반응 혼합물로부터 결정으로서 수득된다:
CH2(SO2Rb)2 (XV)
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄].
결과적으로, 반응 처리에 있어서, 화학식 (XV) 로 나타내는 이러한 디알킬술포닐메탄이 여과 처리 등에 의해 제거되고, 이로써 수득되는 여액에, 반응 혼합물의 농축 후, 본질적으로 공지된 종래의 처리, 예컨대 유기 용매를 이용한 추출, 세정 또는 농축을 수행한다. 이로써, 화학식 (VIII) 로 나타내는 목적 화합물, 즉, 5-데옥시-L-아라비노오스가 유성 생성물 형태의 잔류물로서 수득될 수 있다.
상기 단계로부터, 본 발명의 목적 화합물, 즉, 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를, 종래의 악취 발생을 피하며, 간단한 제조 설비로 공업적으로 효율적으로 제조할 수 있고; 수득된 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를, 그 자체로, 화학식 (XI) 로 나타내는 트리아미노우라실, 즉, 2,4,5-트리아미노-6-히드록시피리미딘과 축합 반응시켜 화학식 (A) 로 나타내는 L-에리트로-바이오프테린으로 전환시키고; L-에리트로-바이오프테린을 더욱 환원시켜, 화학식 (B) 로 나타내는 (R)-2-아미노-6-[(1R,2S)-1,2-디히드록시프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-4(3H)-프테리디논 (R-THBP) 를 수득하는데, 이는 난치성 장애로 알려진 비정형 고페닐알라닌혈증을 위한 효과적 치료제이다.
본 발명의 제조 방법은, 구체적인 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스를 이용하여 출발 화합물로서의 화학식 (IV) 로 나타내는 알도오스 화합물을 설명했으나; 본 발명의 제조 방법은 또한 또다른 알도오스 화합물로서 D-글루코오스, D-만노오스, D-갈락토오스, L-아라비노오스, D-자일로오스 또는 D-라이조오스를 이용하면서, 상기 방법에 따라 유사한 공정을 기초로 하여 구현할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예
1: L-람노오스
디도데실메르캅탈
(
XVI
) 의 제조
20 mL 의 디옥산 중에, 4.00 g (22 mmol) 의 L-람노오스 (V) 히드레이트를 가열에 의해 용해시키고; 이와 같이 수득된 용액을 8.89 g (44 mmol) 의 n-도데칸티올의 4-N 염산/디옥산 용액에 실온에서 교반하면서 적가했다. 적가 완료 후, 반응 용액은 투명했고, 반응이 진행됨에 따라 백색 결정이 침전되었다. 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했고, 침전된 백색 결정을 여과 제거하고, 에테르로 세정한 후, 건조시켜, 9.00 g (수율: 75 %) 의 L-람노오스 디도데실메르캅탈 (XVI) 을 무색 결정으로서 수득했다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용할 수 있었으나; 생성물을 디옥산으로부터 재결정시켜서, 무색 침상으로 수득할 수 있었다.
용융점: 111 ~ 112 ℃
IR (cm-1): 2917, 2850, 1467, 1064, 972, 894, 721, 613, 507, 422.
NMR (DMSO-D6/ppm): 4.88(1H, d), 4.41(1H, d), 4.17(1H, s), 4.13(1H, m), 4.05(1H, d), 3.79(1H, m), 3.56(1H, m), 3.29(1H, m), 2.60(4H, m), 1,24(32H, m), 1.12(3H, d), 0,85 (6H, t).
실시예
2: 1,1-
디도데실술포닐
-1-
만노
-2,3,4,5-
테트라히드로헥산
(
XVII
) 의 제조
100 mL 의 아세트산 중에, 상기 실시예 1 에서 수득된 4.0 g (7.26 mmol) 의 L-람노오스 디도데실메르캅탈 (XVI) 을 가열에 의해 용해시키고; 이 용액에, 40 mL 의 30 % 과산화수소 용액을 강한 교반 하에 적가했다. 첨가의 완료 시, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 연속적으로 교반했다. 백색 침전이 생성된 반 응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 이와 같이 수득된 추출물을 건조시킨 후, 농축시켰다. 이와 같이 수득된 백색 침전물을 여과 제거시키고, 건조시켜, 4.02 g (수율: 90 %) 의 1,1-디도데실술포닐-1-만노-2,3,4,5-테트라히드로헥산 (XVII) 을 수득했다. 이 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용할 수 있었으나; 생성물을 아세트산으로부터 재결정시켜서, 무색 침상으로서 수득할 수 있었다.
용융점: 114 ~ 116 ℃
IR (cm-1): 2918, 2850, 1296, 1117, 1068, 1036, 570, 479.
NMR (CDCl3/ppm): 4.89(1H, m), 4.74(1H, d), 4.30(1H, m), 4.07(1H, m), 3.71(1H, m), 3.60(4H, m), 3.45(2H, m), 3.40(1H, m), 3.22(1H, m), 1.90(4H, m), 1.45(4H, m), 1.34(3H, d), 1.26(32H, m), 0.88(6H, t).
실시예
3: 5-
데옥시
-L-
아라비노오스
(
VIII
) 의 제조
10 mL 의 디옥산 중에, 상기 실시예 2 에서 수득된 1.00 g (1.62 mmol) 의 1,1-디도데실술포닐-1-만노-2,3,4,5-테트라히드로헥산 (XVII) 을 용해시키고, 이와 같이 수득된 용액에 교반 하에 5 mL 의 28 % 수성 암모니아를 첨가했다. 이와 같이 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 백색 결정성 침전물로서 침전된 디도데실술포닐메탄을 여과 제거하여 없에고, 여액을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2 회 추출했다. 유기층을 배합시키고, 농축시켜, 0.17 g (수율: 80 %) 의 5-데옥시-L-아라비노오스 (VIII) 를 담황색 유성 생성물로서 수득했다.
IR (cm-1): 3350, 1650, 1560, 1450, 1410, 1380, 1310, 1125, 1060, 1030, 980, 835.
NMR (D2O/ppm): 5.10(1H, d), 5.07(1H, d), 3.99(1H, m), 3.90(1H, m), 3.58(1H, m), 1.63(3H, d).
상기 실시예 1 내지 3 에서는, 메르캅탄 화합물 특유의 악취 발생이 없었고, 이들 실시예 각각의 작업성이 매우 만족스러웠다.
실시예 1 내지 3 에서 사용된 메르캅탄 화합물 이의의 메르캅탄 화합물을 이용하고, 실시예 1 내지 3 의 작업을 반복한 결과, 목적하는 5-데옥시-L-아라비노오스 (VIII) 를 수득할 수 있었음을 주목해야 한다.
앞서 기술된 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 방법을 이용하여, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자를 하나 제거하여 수득하는 화합물을, 참기 힘든 악취를 발생시키는 일이 없이 효율적으로 제조할 수 있다.
이러한 화합물의 공업적 적용성은 매우 높은데, 이는 이러한 화합물이 여러 가지 유용한 화합물의 합성을 위한 원료로서 사용되고, 특별 방취 장치 또는 특별 탈취 장치가 구비된 어떠한 특별 제조 설비를 사용할 필요 없이, 통상의 제조 설비로 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 목표 화합물로서 효율적으로 제조될 수 있기 때문이다.
추가적으로, 본 발명은 5-데옥시-L-아라비노오스를, 그 중에서도 특히, 비정형 고페닐알라닌혈증을 위한 치료제 및 R-THBP-반응성 페닐케톤뇨증을 위한 치료제로서 사용되고, 다양한 생리 활성 효과를 갖는 화합물로서 유용한 화학식 (B) 로 나타내는 R-THBP 의 제조에 사용되는 중요한 화합물을, 특별 방취 장치 또는 특별 탈취 장치가 구비된 어떠한 특별 제조 설비를 사용하지 않고서도 통상의 제조 설비로 효과적으로 제조할 수 있다.
추가적으로, 당해 반응의 처리에서는, 어떠한 특별 시약도 사용하지 않으나, 통상 시판되는 공업적 시약을 사용할 수 있고, 결과적으로 화학식 (B) 로 나타내는 R-THBP 를 공업적으로 경제적으로 제조할 수 있어서, 본 발명은 상당한 의학적 공헌을 제공한다.
Claims (13)
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 하기 화합물 (I) 의 제조 방법:하기 화학식 (IV) 로 나타내는 알도오스 화합물을 산 촉매의 존재 하에서 C11-16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III) 으로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, Ra 는 알도오스 화합물 내 잔기를 나타냄],
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타내고, Ra 는 앞서와 동일하게 정의됨];이후, 화학식 (III) 으로 나타내는 수득된 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 (II) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 제조하는 단계:
[식 중, Ra 및 Rb 는 앞서와 동일하게 정의됨]; 및화학식 (II) 로 나타태는 수득된 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, Ra 는 앞서와 동일하게 정의됨]. - 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 화합물 (I) 의 제조 방법:하기 화학식 (III) 으로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 (II) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 제조하는 단계:
[식 중, Ra 는 알도오스 화합물 내 잔기를 나타내고, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄],
[식 중, Ra 및 Rb 는 앞서와 동일하게 정의됨];및 화학식 (II) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, Ra 는 앞서와 동일하게 정의됨]. - 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 알도오스 화합물로부터 탄소 원자 하나를 제거하여 수득하는 화합물 (I) 의 제조 방법:하기 화학식 (II) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계:
[식 중, Ra 는 알도오스 화합물 내 잔기를 나타내고, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬 기를 나타냄],
[식 중, Ra 는 앞서와 동일하게 정의됨]. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 중 Ra 로 나타내는 알도오스 화합물 내 잔기가 D-글루코오스, L-람노오스, D-만노오스, D-갈락토오스, L-아라비노오스, D-자일로오스 또는 D-라이조오스의 잔기인 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산화 반응에서 산화제로서, 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과벤조산 또는 옥손이 사용되는 제조 방법.
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 5-데옥시-L-아라비노오스의 제조 방법:하기 화학식 (V) 로 나타내는 L-람노오스를 산 촉매의 존재 하에서 C11 -16 직쇄 알킬 메르캅탄 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VI) 으로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 제조하는 단계:,
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄];이후, 화학식 (VI) 로 나타내는 수득된 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 (VII) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 제조하는 단계:
[식 중, Rb 는 앞서와 동일하게 정의됨];및 화학식 (VII) 로 나타내는 수득된 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를 제조하는 단계:.
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 5-데옥시-L-아라비노오스의 제조 방법:하기 화학식 (VI) 로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물을 산화 반응시켜 하기 화학식 (VII) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 제조하는 단계:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄],
[식 중, Rb 는 앞서와 동일하게 정의됨];및 화학식 (VII) 로 나타내는 수득된 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를 제조하는 단계:.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 산화 반응에서 산화제로서, 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과벤조산 또는 옥손이 사용되는, 5-데옥시-L-아라비노오스의 제 조 방법.
- 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 5-데옥시-L-아라비노오스의 제조 방법:하기 화학식 (VII) 로 나타내는 디술포닐 유도체를 염기 내에서 처리하여 하기 화학식 (VIII) 로 나타내는 5-데옥시-L-아라비노오스를 제조하는 단계:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄],
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 중 Rb 가 C12 도데실기인 제조 방법.
- 하기 화학식 (VI) 로 나타내는 디알킬메르캅탈 화합물:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄]. - 하기 화학식 (VII) 으로 나타내는 디술포닐 유도체:
[식 중, Rb 는 C11 -16 직쇄 알킬기를 나타냄]. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 화학식 중 Rb 는 C12 알킬기인 화합물.
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