KR20070057936A - 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제 - Google Patents

질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그(식 중의 기호는 명세서 내에 기재한 바와 같음).
화학식 I
Figure 112007028072099-PCT00105
화학식 I로 표시되는 화합물은 CCR5 길항 작용을 갖기 때문에, CCR5 개재성 질환, 예컨대, 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 관절 류마티스, 비염, 결막염, 궤양성대장염 등의 염증성 장질환 등), 면역질환(자기면역질환, 이식장기의 거부반응(고형장기 이식편의 거절, 당뇨병에 있어서의 췌도세포이식의 거절, 이식편대 숙주병 등), 면역억제, 건선, 다발성경화증 등), 감염증(인간면역결핍 바이러스 감염증, 후천성 면역 결핍 증후군, RSV 감염증 등), 알레르기질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 심혈관질환(동맥경화증, 허혈재관류 상해의 억제 등), 급성호흡궁박 증후군, 세균감염에 따른 쇼크, 당뇨병, 암전이 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는 약제{NITROGENOUS HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICINE CONTAINING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 의약으로서 유용한 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는 약제에 관한 것이다.
더욱 상세히 말하면, 본 발명은 하기 (1) 내지 (3)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그
Figure 112007028072099-PCT00001
상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
(2) 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제
(3) 이들의 제조 방법
케모카인은 백혈구 주화성(走化性), 활성화 작용을 가지며, 헤파린 결합성이 강한 내인성의 염기성 단백질로서 알려져 있다. 현재, 케모카인은 염증 및 면역반응시의 특이적 백혈구 침윤을 제어할 뿐만 아니라, 발생, 생리적 조건 하에서의 림프구의 호밍, 혈구전구세포, 체세포의 이동에도 관계가 있다고 생각되고 있다.
혈구세포는 여러 가지 사이토카인에 의해 그 분화, 증식 및 세포사가 제어되어 있다. 생체 내에서 염증은 국소적으로 볼 수 있고, 림프구의 분화, 성숙 등은 어떤 있는 특정한 부위에서 행해지고 있다. 즉, 필요로 되는 여러 가지 세포가 어떤 특정 부위로 이동, 집적되어 일련의 염증이나 면역반응이 발생한다. 따라서, 세포의 분화, 증식이나 세포사에 부가하여 세포의 이동도 면역계에 있어서 필요 불가결한 현상이다.
생체 내에서의 혈구세포의 이동은, 우선, 발생 과정에 있어서, 대동맥-생식원기-중신(中腎) (aorta-gonad-mesonephros; AGM) 영역에서 시작되는 조혈이 태아간을 거쳐 골수에서의 영구 조혈로 이행함으로써 시작된다. 또한, 태아간, 골수로부터 흉선으로 T 세포, 흉선 수상세포의 전구세포가 이동하여 흉선 환경 하에서 세포 분화된다. 클론 선택을 받은 T 세포는 2차 림프 조직으로 이동하여 말초에 있어서의 면역반응에 관여한다. 항원을 포착하여 활성화, 분화된 피부의 랑겔한스(Wrangel Hans) 세포는 국소 림프절의 T 세포 영역으로 이동하여 수상 돌기 세포로서 나이브 T 세포를 활성화한다. 메모리 T 세포는 림프관, 혈관을 거쳐 다시 림프절에 호밍한다. 또한, B 세포, 장관상피내 T 세포, γδT 세포, NKT 세포, 수상세포는 골수로부터 흉선을 거치지 않고 이동, 분화되어 면역반응에 관여한다.
케모카인은 이러한 여러 가지 세포의 이동에 깊게 관여하고 있다. 또한, 케모카인 수용체는 여러 가지 특이적인 세포에 있어서, 어떤 특정한 시기에 발현하고, 그 이펙터 세포가 케모카인이 생성되는 개소에 집적된다고 하는 메카니즘을 통하여 염증, 면역반응의 제어에 크게 관여하고 있다.
예컨대, 이식장기의 거부반응, 자기면역질환 등에 있어서는, 케모카인 수용체인 CCR5가 중요한 역할을 담당하고 있는 것을 시사하는, CCR5 녹아웃 마우스를 이용한 동물 모델에 의한 검토가 보고되어 있다(Transplantation, 2001년, 제72권, 제7호, 1199-1205페이지, Diabetes, 2002년, 제51권, 제8호, 2489-2495페이지, Journal of Virology, 2003년, 제77권, 제1호, 191-198페이지, Journal of Immunology, 2000년, 제164권, 제12호, 6303-6312페이지 참조). 또한, 불활성형 CCR5를 발현하는 인간과 야생형 CCR5를 발현하는 인간의, 질환에 대한 이환(罹患) 리스크나 이식에 있어서의 이식편의 생착(生着) 기간 등을 비교한 보고도 있다(The Lancet, 2001년, 제357권, 1758-1761페이지, Arthritis & Rheumatism, 1999년, 제42권, 제5호, 989-992페이지, The Lancet, 1999년, 제354권, 1264-1265페이지, European Journal of Immunogenetics, 2002년, 제29권, 제6호, 525-528페이지 참조). 그러나, 이들 보고에 있어서는 질환에의 CCR5의 관여는 시사하지만, CCR5에 길항하는 약물의 효과에 대해서는 언급되어 있지 않다.
현재, 이식 영역의 질환에 있어서는 유지 면역 억제 요법이 행해지고 있고, 그 때, 칼시뉴린 저해제인 시클로스포린 혹은 타크로리무스(FK506)가 각종 면역억제제(예컨대, TOR(target of rapamycin) 저해제인 시롤리무스(라파마이신), 비특이 적 항염증제인 코르티코스테로이드, 항증식제인 아자티오프린 및 미코페놀레이트모페틸 등)와 병용하여 이용되지만, 만성거절반응이나 중독인 부작용이 종종 발현함으로써, 기존의 약제에 비하여 보다 장기적인 이식편의 생착과 부작용을 경감시키는 유용한 면역억제제가 요구되고 있다.
또한, 자기면역질환이나 알레르기성질환의 치료에는 항염증제나 면역기능을 조절하는 약제[예컨대, 사이클로옥시게나제(COX) 저해 작용을 갖는 비스테로이드 항염증제(NSAIDs), 질환 수식성 항류마티스제(DMARDs), 스테로이드제 등]가 이용되지만, 그 효과가 강한 것일수록 부작용도 강하고, 또한, 이들 약제에 의한 치료는 대증요법에 불과하며, 질환의 근본적인 치료에는 이르지 않는 것이 시사되어 있다.
한편, 인간면역결핍 바이러스(이하, HIV라 약기하는 경우가 있음) 감염에 의해 야기되는 후천성 면역 결핍 증후군(이하, 에이즈 또는 AIDS라 약기하는 경우가 있음)은 최근 가장 그 치료법을 갈망하고 있는 질환의 하나이다. 주요한 표적 세포인 CD4 양성세포에 한번 HIV의 감염이 이루어지면, HIV는 환자의 체내에서 증식을 반복하고, 이윽고는 면역기능을 담당하는 T 세포를 괴멸적으로 파괴한다. 이 과정에서 서서히 면역기능이 저하되어 발열, 설사, 림프절 종창 등의 여러 가지 면역부전 상태를 보이게 되고, 카리니 폐렴 등의 여러 가지 기회감염증을 발병시키기 쉽게 된다. 이러한 상태가 에이즈의 발증으로서, 카포시 육종 등의 악성종양을 유발하여 중병이 되게 하는 것은 잘 알려져 있다.
현재, 에이즈에 대한 각종 예방 및/또는 치료 방법으로서는, 예컨대, (1) 역전사효소 저해제나 프로테아제 저해제의 투여에 의한 HIV의 증식 억제, (2) 면역부 활 작용이 있는 약물의 투여에 의한 기회감염증의 예방, 완화 등이 시도되고 있다.
HIV는 면역계의 중추를 담당하는 핼퍼 T 세포에 주로 감염된다. 그 때, T 세포의 막상에 발현하고 있는 막단백질 CD4를 이용하는 것은 1985년부터 알려져 있다[Cell, 52권, 631페이지(1985)]. CD4 분자는 433개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 성숙 핼퍼 T 세포 이외에 대식세포, 일부의 B 세포, 혈관내피세포, 피부조직의 랑겔한스 세포, 림프 조직에 있는 수상세포, 중추신경계의 그리아 세포 등에서 발현이 보인다. 그러나, CD4 분자만으로는 HIV의 감염이 성립되지 않는 것이 밝혀짐에 따라 HIV가 세포에 감염될 때에 관계되는 CD4 분자 이외의 인자가 존재할 가능성이 시사되게 되었다.
RANTES, MIP-1α, MIP-1β의 수용체인 CCR5는 대식세포 지향성(R5) HIV가 감염될 때에 이용되는 것이 발견되었다[Science, 272권, 1955페이지(1996)].
따라서, HIV와 CCR5를 서로 떼어놓을 수 있는 것, 혹은 HIV와 결합하고, 이 바이러스가 CCR5와 결합할 수 없는 상태로 만드는 것은 HIV 감염 저해제가 될 수 있는 것이다.
또한, 호흡기세포융합(다핵체) 바이러스(이하, RSV라 약기하는 경우가 있음)의 감염에 있어서도 CCR5가 이용되고 있을 가능성을 나타내는 보고도 있다.
또한, 동맥경화반에 있어서 CCR5가 고발현되고 있다는 보고도 있고, 심혈관질환의 치료제로서 유용하다고 생각된다.
이상으로부터, 케모카인(예컨대, RANTES, MIP-1α, MIP-1β 등) 수용체, 특히 CCR5는 염증, 면역질환, 감염증(예컨대, HIV 감염증, RSV 감염증 등) 및 심혈관 질환에 깊게 관여하고 있다고 생각된다. 예컨대, 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 관절 류마티스, 비염, 결막염, 궤양성대장염 등의 염증성 장질환 등), 면역질환(자기면역질환, 이식장기의 거부반응(고형장기 이식편의 거절, 당뇨병에 있어서의 췌도세포이식의 거절, 이식편대숙주병(GVHD(graft-versus-host disease)) 등), 면역억제, 건선, 다발성경화증 등), 감염증(인간면역결핍 바이러스 감염증, 후천성 면역 결핍 증후군, RSV 감염증 등), 알레르기질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 심혈관질환(동맥경화증, 허혈재관류 상해의 억제 등), 급성호흡궁박 증후군, 세균감염에 따른 쇼크, 당뇨병, 암전이 등에 관여하고 있다고 생각된다.
하기 화학식 Z로 표시되는 아미노피페리딘 유도체가 케모카인 수용체 저해제로서 유용하다는 취지의 보고가 있다(WO02/079186호 팜플렛 참조).
Figure 112007028072099-PCT00002
상기 식에서 R1Z는 수소 원자 또는 C1∼12 알킬기를 나타내고, R2Z 및 R3Z는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼12 알킬기를 나타내며, XZ는 질소 원자 또는 산소 원자를 나타내고, AZ는
Figure 112007028072099-PCT00003
(식 중, R4Z는 수소 원자, C1∼12 알킬기, C3∼8 시클로알킬기, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-C(=O)- 또는 아릴-CH(OH)-을 나타내고, R5Z는 수소 원자, C1∼12 알킬기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자 또는 COR을 나타내며, R6Z는 수소 원자, C1∼12 알킬기 또는 치환된 C1∼4 알킬기를 나타냄)를 나타낸다. 단, 각 기호의 정의는 일부를 발췌한 것이다.
또한, 하기 화학식 W로 표시되는 술폰산 화합물, 그 약리학적으로 허용가능한 염 및 그 프로드러그가 CCR1의 선택적인 길항제인 것이 개시되어 있다(WO02/102787호 팜플렛 참조).
Figure 112007028072099-PCT00004
상기 식에서 XW는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR6-을 나타내고, YW는 C6∼10 아릴 또는 C2∼9 헤테로아릴을 나타내며, R1W는 수소 원자, -OH, 할로겐 원자, 1∼3개의 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기 등으로부터 선택되고, R2W 및 R3W는 수소 원자, 옥소기, 1∼3개의 불소 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기 등으로부터 선택되며, R4W는 수소 원자, -OH, 할로겐 원자, -CN 등으로부터 선택되고, R5W는 C1∼8 알킬기를 나타내며, aW는 0∼5를 나타내고, bW는 0∼2를 나타내며, cW는 0∼2를 나타내고, 및 dW는 0∼4를 나타낸다. 단, 각 기호의 정의는 일부를 발췌한 것이다.
또한, CCR5 길항제로서 1-(4-피리딜)-피페라진 유도체가 개시되어 있다(US 6,391,865호 명세서 참조).
한편, 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 화합물, 이들의 4급 암모늄염, 이들의 N-옥사이드체 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 케모카인/케모카인 수용체(CCR)의 작용을 제어함으로써, 각종 염증성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 담마진, 알레르기질환(알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 신장염, 신증, 간염, 관절염, 관절 류마티스, 건선, 비염, 결막염, 허혈재관류 상해의 억제, 다발성경화증, 궤양성대장염, 급성호흡궁박 증후군, 세균감염에 따른 쇼크, 당뇨병, 자기면역질환, 이식장기의 거부반응, 면역억제, 암전이, 후천성 면역 결핍 증후군의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것이 보고되어 있다(WO01/040227호 팜플렛 참조).
또한, 하기 화학식 M으로 표시되는 화합물이 CXCR3 조절제인 것이 기재되어 있다(WO03/070242호 팜플렛 참조).
Figure 112007028072099-PCT00005
상기 식에서 mM 및 nM은 동일하거나 또는 달라서 각각 0 또는 1∼2의 정수를, Alk3M은 결합수 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼6 알킬렌기를, R1M 및 R2M은 동일하거나 또는 달라서 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼6 알킬기를, DM은 치환되어 있어도 좋은 방향환 또는 복소 방향환을, EM은 치환되어 있어도 좋은 C7∼10 시클로알킬기, C7∼10 시클로알킬렌기 또는 C7∼10 다환식 지방족기를 나타낸다.
CCR5 길항 작용을 갖는 화합물은 CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하며, 안전한 CCR5 길항제의 개발이 갈망되고 있다.
본 발명자들은 케모카인 수용체, 특히 CCR5과 특이적으로 결합하고, 길항하는 화합물을 발견하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 이 목적에 들어맞는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 [1] 내지 [35]에 관한 것이다.
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그.
화학식 I
Figure 112007028072099-PCT00006
상기 식에서 R1은 (1) -N(R1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F, (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1HR1J, (7) -NR1KCOR1L 또는 (8) 시아노기를 나타내고(기 중, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기를 나타낸다. 단, R1C와 R1D 또는 R1H와 R1J는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋은 것으로 함), X 및 Y는 각각 독립적으로 결합수 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내며, 고리 A 및 고리 B는 동일하거나 또는 달라서 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 3∼15원 탄소환 또는 복소환을 나타내고, 고리 D는 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 3∼15원 질소 함유 복소환을 나타내며, R2는 (1) 수소 원자, (2) 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, (3) 시아노기, (4) 보호되어 있어도 좋은 수산기, (5) 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, (6) 옥소기, (7) 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기 또는 (8) =N-OR6(기 중, R6은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)을 나타낸다.
[2] X 및 Y가 각각 독립적으로 결합수 또는 (1) -CR7R8-, (2) -NR9-, (3) -CO-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -SO2- 및 (8) -C(=N-OR10)-(기 중, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, -OR11 또는 페닐기를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)으로부터 1∼2개 선택되는 조합으로 이루어진 2가기인 전항 [1]에 기재한 화합물.
[3] X가 결합수, -O- 또는 -CH2-인 전항 [2]에 기재한 화합물.
[4] Y가 C1∼2 알킬렌기인 전항 [2]에 기재한 화합물.
[5] 고리 D가 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 5∼10원 질소 함유 복소환인 전항 [1]에 기재한 화합물.
[6] 고리 D가 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 트로판, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판 고리인 전항 [5]에 기재한 화합물.
[7] 고리 D가 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리인 전항 [6]에 기재한 화합물.
[8] 고리 A 및 고리 B가 동일하거나 또는 달라서 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 5∼6원 방향환인 전항 [1]에 기재한 화합물.
[9] R2가 하기와 같은 전항 [1]에 기재한 화합물.
Figure 112007028072099-PCT00007
상기 식에서 화살표는 고리 D와의 결합 위치를 나타내고, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, (3) 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기, (4) 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, (5) 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시기 또는 (6) 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질옥시기를 나타낸다.
[10] R2가 하기와 같은 전항 [1]에 기재한 화합물.
Figure 112007028072099-PCT00008
상기 식에서 화살표는 고리 D와의 결합 위치를 나타내고, R51 및 R54는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, (3) 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기, (4) 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, (5) 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시기 또는 (6) 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질옥시기를 나타낸다.
[11] 하기 화학식 Ib로 표시되는 전항 [1]에 기재한 화합물.
Figure 112007028072099-PCT00009
상기 식에서 모든 기호는 전항 [1] 또는 [9]에 기재한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
[12] R51로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기가 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환인 전항 [9]에 기재한 화합물.
[13] 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 벤젠, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸 또는 티아디아졸 고리인 전항 [12]에 기재한 화합물.
[14] 하기 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih로 표시되는 화합물인 전항 [12]에 기재한 화합물.
Figure 112007028072099-PCT00010
Figure 112007028072099-PCT00011
Figure 112007028072099-PCT00012
또는
Figure 112007028072099-PCT00013
상기 식에서
Figure 112007028072099-PCT00014
은 β배치를 나타내고,
Figure 112007028072099-PCT00015
는 α배치, β배치 또는 이들의 혼합물을 나타내며, R56은 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환을 나타내고, 그 밖의 기호는 전항 [1] 또는 [9]에 기재한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
[15] R51로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기가 C1∼15 알킬기인 전항 [11]에 기재한 화합물.
[16] (1) 5-({[부틸(1-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)아미 노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드, (2) 5-[({부틸[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, (3) 5-({[부틸(1-{[6-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드, (4) 5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드, (5) 5-{[(부틸{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드, (6) 2-(5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로페닐)아세트아미드, (7) 5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드, (8) 5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드 또는 (9) 5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸아미노)술포닐]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드인 전항 [15]에 기재한 화합물.
[17] R51로 표시되는 방향환이 방향족성을 갖는 단환식 탄소환 또는 단환식 복소환인 전항 [12]에 기재한 화합물.
[18] (1) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드, (2) N-(4- {[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (3) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (4) N-[4-({5-[(4-{3-티에닐[(3-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-2-피리디닐}옥시)페닐]메탄술폰아미드, (5) 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (6) N-{4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]페닐}메탄술폰아미드, (7) 4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤젠술폰아미드, (8) N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (9) 2-클로로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (10) N-(4-{[5-({4-[({[4-클로로-3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (11) 2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드, (12) N-(3-플루오로페닐)-N’-(6-메틸-3-피리디닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]우레아, (13) 2-[4-({4-[[({4-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아미노)카르보닐](페닐)아미노]-1-피 페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (14) 2-플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (15) 2-플루오로-N-메틸-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (16) 2-[4-({4-[({[3-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (17) N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (18) N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드, (19) N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드 또는 (20) N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일]-N-페닐우레아인 전항 [17]에 기재한 화합물.
[19] 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드 또는 N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카 르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드인 전항 [11]에 기재한 화합물.
[20] 5-[({부틸[1-(4-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드 또는 N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)아세트아미드인 전항 [11]에 기재한 화합물.
[21] 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염, N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염, N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염, 5-[({부틸[1-(4-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염, N-(4- {[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드·염산염, N-(4-{[5-({4-[{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드 또는 N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)아세트아미드·염산염인 전항 [1]에 기재한 화합물.
[22] 전항 [1]에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
[23] 케모카인 수용체 길항제인 전항 [22]에 기재한 의약 조성물.
[24] CCR5 길항제인 전항 [23]에 기재한 의약 조성물.
[25] CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 전항 [24]에 기재한 의약 조성물.
[26] CCR5 개재성 질환이 감염증, 면역질환, 염증성 질환 및/또는 심혈관질환인 전항 [25]에 기재한 의약 조성물.
[27] CCR5 개재성 질환이 인간면역결핍 바이러스 감염증, 후천성 면역 결핍 증후군, 호흡기세포융합 바이러스 감염증, 이식장기의 거부반응, 다발성경화증, 염증성 장질환 및/또는 천식인 전항 [26]에 기재한 의약 조성물.
[28] 면역질환이 이식장기의 거부반응인 전항 [26]에 기재한 의약 조성물.
[29] 감염증, 면역질환, 염증성 질환 및/또는 심혈관질환의 예방 및/또는 치료제인 전항 [22]에 기재한 의약 조성물.
[30] 전항 [1]에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그와, 역전사효소 저해제, 프로테아제 저해제, 인테그라제 저해제, CCR2 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR5 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, 융합 저해제, HIV의 표면 항원에 대한 항체 및 HIV의 백신으로부터 선택되는 1종 이상의 약을 조합하여 이루어지는 의약.
[31] 전항 [1]에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그와, 면역억제제, 비스테로이드계 항염증제, 질환 수식성 항류마티스제, 스테로이드제, 소염효소제, 연골보호제, T 세포 저해제, TNFα 저해제, 프로스타글란딘 합성효소 저해제, IL-1 저해제, IL-6 저해제, 인터페론 γ 작동제, 프로스타글란딘류, 포스포디에스테라제 저해제 및 메탈로프로테이나제 저해제로부터 선택되는 1종 이상의 약을 조합하여 이루어지는 의약.
[32] 전항 [1]에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서의 CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
[33] CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 전항 [1]에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화 물 또는 이들의 프로드러그의 용도.
[34] 세포 유주 저해제인 전항 [22]에 기재한 의약 조성물.
[35] 전항 [1]에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 제조 방법.
R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」에 있어서의 「탄화수소기」로서는 (a) C1∼15의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실기 등), (b) C3∼8의 시클로알킬기(예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기 등), (c) C2∼10의 알케닐기(예컨대 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-옥테닐기 등), (d) C2∼10의 알키닐기(예컨대, 에티닐, 2-프로피닐, 3-헥시닐기 등), (e) C3∼10의 시클로알케닐기(예컨대 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐기 등), (f) C6∼14의 아릴기(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (g) C7∼16의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등), (h) (C3∼8의 시클로알킬)-(C1∼4의 알킬)기(예컨대, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 1-메틸-1-시클로헥실메틸 또는 시클로프로필에틸기 등) 등을 들 수 있다.
R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에서 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「3∼15원 복소환」으로서는 「3∼ 15원 불포화 복소환」, 「3∼15원 포화 복소환」을 들 수 있다. 이 「3∼15원 불포화 복소환」으로서는 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 크산텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘, 피롤린, 이미다졸린, 트리아졸린, 테트라졸린, 피라졸린, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 디히드로푸란, 디히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 디히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 디히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 디히드로 옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 디히드로티아진, 디히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티오란, 벤조디티안 고리 등을 들 수 있다. 또한, 「3∼15원 포화 복소환」으로서는 아지리딘, 아제티딘, 아조칸, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 아제판(퍼히드로아제핀), 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 퍼히드로티 에핀, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 테트라히드로푸라잔, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아조리신), 테트라히드로옥사진, 테트라히드로옥사디아진, 퍼히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 테트라히드로티아디아진, 퍼히드로티아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 퍼히드로벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 퍼히드로벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로인다졸, 퍼히드로퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 퍼히드로프탈라진, 퍼히드로나프틸리딘, 퍼히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴나졸린, 퍼히드로신놀린, 퍼히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 퍼히드로카르바졸, 퍼히드로아크리딘, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안,
Figure 112007028072099-PCT00016
고리 등을 들 수 있다.
R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L로 표시되는 「치환기를 더 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「치환기」로서는 예컨대 (1) 니트로기, (2) 수산기, (3) 옥소기, (4) 티옥소기, (5) 시아노기, (6) 카르바모일기, (7) (a) 수산기, (b) 아미노기, (c) C1∼4의 알콕시기, (d) C1∼8의 탄화수소기 등으로 모노 또는 디치환된 아 미노기, (e) 카르복시기, (f) C1∼6의 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 기로 1∼2 치환하여도 좋은 C1∼8의 탄화수소기 등으로 치환된 아미노카르보닐기(예컨대, N-메틸아미노카르보닐, N-에틸아미노카르보닐, N-프로필아미노카르보닐, N-부틸아미노카르보닐, N-시클로헥실메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, N-부틸-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐, N-시클로헥실아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐, N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐, N-(2-아미노에틸)아미노카르보닐, N-[2-(N’,N’-디메틸아미노)에틸]아미노카르보닐, N-(2-카르복시에틸)아미노카르보닐, N-(2-메톡시카르보닐에틸)아미노카르보닐기 등), (8) 카르복시기, (9) C1∼6의 알콕시-카르보닐(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐기 등), (10) 술포기, (11) 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (12) 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6의 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시기 등), (13) 페녹시기, (14) 할로게노페녹시기(예컨대, o-, m- 또는 p-클로로페녹시, o-, m- 또는 p-브로모페녹시기 등), (15) C1∼6의 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, tert-부틸티오기 등), (16) 페닐티오기, (17) C1∼6의 알킬술피닐기(예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐기 등), (18) C1∼6의 알킬술포닐기(예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐기 등), (19) 아미노기, (20) C1∼6의 저급 아실아미노기(예컨대, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노기 등), (21) 탄화수소기로 모노 또는 디치환된 아미노기(이 「탄화수소기」는 상기한 「탄화수소기」와 동일한 의미를 나타내고, 옥소, 임의의 치환기(예컨대 탄화수소기 등)로 치환되어 있어도 좋은 아미노, 카르바모일, 할로겐 원자, 수산기 등으로 치환되어 있어도 좋다. 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 1-카르바모일-2-시클로헥실에틸아미노, N-부틸-N-시클로헥실메틸아미노, 페닐아미노기 등), (22) C1∼8의 알카노일기(예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 시클로헥실카르보닐기 등), (23) C6∼10 아릴-C1∼4의 저급 아실기(예컨대, 벤조일, 벤질카르보닐기 등), (24) (a) 예컨대, 브롬, 염소, 불소 등의 할로겐 원자, (b) 옥소, 히드록시 등으로 치환되어 있어도 좋은 탄화수소기(이 「탄화수소기」는 상기한 「탄화수소기」와 동일한 의미를 나타낸다. 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸기 등), (c) 할로게노페녹시기(예컨대, o-, m- 또는 p-클로로페녹시, o-, m- 또는 p-브로모페녹시기 등) 및 (d) 옥소 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소 원자 이외에 산소, 유황, 질소 등으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼4개 함유하는 3∼15원 복소환기(예컨대, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다니딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 디히드로피리딜, N-메틸피페라지닐, N-에틸 피페라지닐기 등), (25) C1∼10의 할로알킬기(예컨대, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로에틸기 등), (26) 히드록시이미노기, (27) 알킬옥시이미노기(예컨대, 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노기 등), (28) 알킬술포닐아미노기(예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 벤질술포닐아미노기 등), (29) 아릴술포닐아미노기(예컨대, 페닐술포닐아미노, p-톨루엔술포닐아미노기 등), (30) 환상 아미노카르보닐기(예컨대, 1-아지리디닐카르보닐, 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, N-메틸피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐기 등), (31) (a) 수산기, (b) 아미노기, (c) C1∼4의 알콕시기, (d) C1∼8의 탄화수소기 등으로 모노 또는 디치환된 아미노기, (e) 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼8의 탄화수소기 등으로 치환된 아미노카르보닐기(여기서의 치환기로서는 예컨대 (a) 수산기, (b) 아미노기, (c) C1∼4의 알콕시기, (d) C1∼8의 탄화수소기 등으로 모노 또는 디치환된 아미노기, (e) 카르복시기, (f) C1∼6의 알콕시-카르보닐기로부터 선택되는 기 등이며, 1∼2개 치환하여도 좋음)로부터 선택되는 기로 1∼2 치환된 C1∼8의 탄화수소기(예컨대, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 아미노메틸, 메톡시메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 카르바모일메틸, N-메틸아미노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기 등), (32) (C1∼4의 알콕시)-(C1∼4의 알킬)기(예컨대 메톡시에틸기 등), (33) C1∼8의 알카노일옥시기(예컨대, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 시클로헥실카르보닐옥시기 등) 또는 벤조일옥시기, (34) 아미디노기, (35) 이미노기, (36) 탄소 원자 1∼8의 알카노일아미드기(예컨대, 포름아미드, 아세타미드, 트리플루오로아세타미드, 프로피오닐아미드, 부티릴아미드, 이소부티릴아미드, 시클로헥실카르보닐아미노기 등), (37) 벤즈아미드기, (38) 카르바모일아미노기, (39) N-C1∼4 알킬카르바모일아미노기(예컨대, N-메틸카르바모일아미노, N-에틸카르바모일아미노, N-프로필카르바모일아미노, N-이소프로필카르바모일아미노, N-부틸카르바모일아미노기 등), (40) N,N-디-C1∼4 알킬카르바모일아미노기(예컨대, N,N-디메틸카르바모일아미노, N,N-디에틸카르바모일아미노, N,N-디프로필카르바모일아미노, N,N-디부틸카르바모일아미노기 등), (41) C1∼3의 알킬렌디옥시기(예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시기 등), (42) -B(OH)2, (43) 에폭시기, (44) 머캅토기, (45) 술피노기, (46) 포스포노기, (47) 술파모일기, (48) C1∼6의 모노알킬술파모일기(예컨대, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일기 등), (49) 디-C1∼4 알킬술파모일기(예컨대, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일기 등), (50) 페닐술피닐기, (51) 페닐술포닐기, (52) 아지드기 또는 (53) 탄화수소기(이 「탄화수소기」는 상기한 「탄화수소기」와 동일한 의미를 나타낸다. 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 비닐, 에티닐, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 벤질, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸기 등) 등을 들 수 있다. 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」은 상기 (1) 내지 (53)으로부터 선택되는 1∼10개의 치환기를 갖고 있어도 좋다. 또한, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또 는 달라도 좋다.
R1C와 R1D 또는 R1H와 R1J가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 형성하는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환」에 있어서의 「질소 함유 복소환」으로서는 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 테트라히드로아제핀, 아제판(퍼히드로아제핀), 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 퍼히드로옥사제핀, 테트라히드로티아진, 퍼히드로티아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
R1C와 R1D 또는 R1H와 R1J가 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 형성하는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환」에 있어서의 「치환기」로서는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타낸다.
X 및 Y로 표시되는 「주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서」란 주쇄의 원자가 1∼3개 연속해 있는 간격을 의미한다. 여기서, 「주쇄의 원자수」는 주쇄의 원자가 최소가 되도록 세는 것으로 한다. 「주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서」로서는 예컨대 -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=N-OR10)-(식 중, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬, -OR11 또는 페닐기를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼4 알킬 또는 페닐기를 나타내며, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)으로부터 선택되는 1∼3개의 조합으로 이루어진 2가기 등을 들 수 있다. 여기서, R7∼R10으로 표시되는 「C1∼4 알킬기」로서는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기 등을 들 수 있다. 구체적으로는 예컨대 -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -C(=N-OR10)-, -NR9CO-, -CONR9-, -NR9COCR7R8-, -CONR9CR7R8-(식 중, R7∼R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 등을 들 수 있다.
Y로 표시되는 「C1∼2알킬렌기」란 메틸렌 또는 에틸렌기를 나타낸다.
고리 A 및 고리 B로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 탄소환 또는 복소환」에 있어서의 「3∼15원 탄소환」으로서는 「C3∼15의 환상 탄화수소」 등을 들 수 있다. 「C3∼15의 환상 탄화수소」에 있어서의 「환상 탄화수소」로서는 「불포화 환상 탄화수소」 또는 「포화 환상 탄화수소」를 들 수 있다. 「포화 환상 탄화수소」로서는 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸 등의 시클로알칸, 또한, 퍼히드로펜탈렌, 퍼히드로아줄렌, 퍼히드로인덴, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로헵탈렌, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노르아다만탄 등을 들 수 있다. 「불포화 환상 탄화수소」로서는 예컨대 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔 등의 시클로알켄, 또한, 벤젠, 펜탈렌, 아줄렌, 인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 헵탈렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프탈렌, 아세나프틸렌, 플루오렌, 페날렌, 페난트렌, 안트라센, 비시클로[2.2.1]헵타-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵타-2-엔, 비시클로[2.2.2]옥타-2-엔 등을 들 수 있다.
고리 A 및 고리 B로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 탄소환 또는 복소환」에 있어서의 「3∼15원 복소환」으로서는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「3∼15원 복소환」과 동일한 의미를 나타낸다.
고리 A 및 고리 B로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 탄소환 또는 복소환」에 있어서의 「치환기」로서는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「치환기」와 동일한 의 미를 나타낸다. 이 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼10개 갖고 있어도 좋다. 또한, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 달라도 좋다.
고리 A 및 고리 B로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 5∼6원 방향환」에 있어서의 「5∼6원 방향환」으로서는 예컨대 벤젠, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸 고리 등을 들 수 있다.
고리 A 및 고리 B로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 5∼6원 방향환」에 있어서의 「치환기」로서는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타낸다. 이 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼10개 갖고 있어도 좋다. 또한, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 달라도 좋다.
고리 D로 표시되는 「치환기를 더 갖고 있어도 좋은 3∼15원 질소 함유 복소환」에 있어서의 「질소 함유 복소환」이란 탄소 원자 이외에 적어도 1개의 질소 원자를 함유하고, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 더 함유하고 있어도 좋은 복소환을 나타낸다. 「3∼15원 질소 함유 복소환」으로서는 「3∼15원 질소 함유 불포화 복소환」, 「3∼15원 질소 함유 포화 복소환」을 들 수 있다.
「3∼15원 질소 함유 불포화 복소환」으로서는 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 벤조이미다졸, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 페노티아진, 페녹사진, 페리미딘, 피롤린, 이미다졸린, 트리아졸린, 테트라졸린, 피라졸린, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 디히드로옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 디히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 디히드로티아진, 디히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리 딘 등을 들 수 있다. 또한, 「3∼15원 질소 함유 포화 복소환」으로서는 아지리딘, 아제티딘, 아조칸, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 아제판(퍼히드로아제핀), 퍼히드로디아제핀, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 테트라히드로푸라잔, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 테트라히드로옥사디아진, 퍼히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 테트라히드로티아디아진, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 퍼히드로인다졸, 퍼히드로퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 퍼히드로프탈라진, 퍼히드로나프틸리딘, 퍼히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴나졸린, 퍼히드로신놀린, 퍼히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 퍼히드로카르바졸, 퍼히드로아크리딘,
Figure 112007028072099-PCT00017
등을 들 수 있다.
고리 D로 표시되는 「치환기를 더 갖고 있어도 좋은 3∼15원 질소 함유 복소환」에 있어서의 「치환기」로서는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타낸다. 이 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼10개 갖고 있어도 좋다. 또한, 치환기의 수가 2 이상인경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 달라도 좋다.
고리 D로 표시되는 「치환기를 더 갖고 있어도 좋은 5∼10원 질소 함유 복소환」에 있어서의 「5∼10원 질소 함유 복소환」으로서는 상기한 고리 D로 표시되는 「3∼15원 질소 함유 복소환」 중, 5∼10원인 것을 들 수 있고, 예컨대, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판 또는 트로판 고리 등을 들 수 있다.
고리 D로 표시되는 「치환기를 더 갖고 있어도 좋은 5∼10원 질소 함유 복소환」에 있어서의 「치환기」로서는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타낸다. 이 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼10개 갖고 있어도 좋다. 또한, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 달라도 좋다.
R2로 표시되는 「보호되어 있어도 좋은 수산기」란 「보호기」에 의해 보호되어 있어도 좋은 「수산기」를 나타내고, 수산기의 「보호기」로서는 예컨대 (1) (a) 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸 등), (c) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸 등) 및 (d) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸기 등), (2) (a) 할로겐 원자(예 컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필기 등), (c) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (d) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등) 및 (e) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C6∼10의 아릴기(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (3) (a) 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필기 등), (c) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (d) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등) 및 (e) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸기 등), (4) 포르밀기, (5) (a) 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필기 등), (c) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (d) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등) 및 (e) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼6의 알킬-카르보닐기(예컨대, 아세틸, 프로피오닐기 등), (6) (a) 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필기 등), (c) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (d) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등) 및 (e) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C6∼10의 아릴-옥시카르보닐기(예컨대, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐기 등), (7) (a) 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필기 등), (c) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (d) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등) 및 (e) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C6∼10의 아릴카르보닐기(예컨대, 벤조일, 나프틸카르보닐기 등), (8) (a) 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필기 등), (c) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (d) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등) 및 (e) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C7∼12의 아랄킬-카르보닐기(예컨대, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐기 등), (9) (a) 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬, 불소 등), (b) C1∼6의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필기 등), (c) C6∼10의 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸기 등), (d) C7∼12의 아랄킬기(예컨대, 벤질, 페닐에틸기 등) 및 (e) 니트로기 등으로부터 선택되는 1∼4개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 피라닐 또는 푸라닐기, (10) 트리-C1∼4 알킬실릴기(예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴기 등) 등이 이용된다.
R2로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기」에 있어서의 「치환기」로서는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, -SO2R201, =NR202(기 중, R201 및 R202는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기를 나타냄)를 나타낸다. 여기서, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」와 동일한 의미를 나타낸다. 여기서의 아미노기 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼2개 갖고 있어도 좋다. 치환기의 수가 2인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 달라도 좋다. 또한, R2로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기」는,
Figure 112007028072099-PCT00018
(식 중, 화살표는 고리 D와의 결합 위치를 나타내고, R51, R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질옥시기를 나타냄)를 나타낸다. 여기서, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기」는 각각 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기」와 동일한 의미를 나타낸다. 또한, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기」에 있어서의 「C1∼4알콕시기」로서는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시기 등을 들 수 있다. 여기서, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기」,「치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시기」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질옥시기에 있어서의 「치환기」로서는 예컨대 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋 은 탄화수소기」에 있어서의 「치환기」 등을 들 수 있다.
R2로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」와 동일한 의미를 나타낸다. 여기서의 탄화수소기의 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼10개 갖고 있어도 좋다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 달라도 좋다. 또한, R2로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」는
Figure 112007028072099-PCT00019
(식 중, 화살표는 고리 D와의 결합 위치를 나타내고, R52 및 R53은 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타낸다.
R2로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기」란 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기」와 동일한 의미를 나타낸다.
R6로 표시되는 「C1∼4 알킬기」로서는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
R51로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」와 동일한 의미를 나타낸다.
R51로 표시되는 「C1∼15 알킬기」는 상기한 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」에 있어서의 「탄화수소기」로서의 「C1∼15 알킬기」와 동일한 의미를 나타낸다.
R51로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환」에 있어서의 「방향환」이란 R51로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」에 있어서의 「탄화수소기」 및 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기」에 있어서의 「3∼15원 복소환기」 중 방향족성을 갖는 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환 또는 복소환을 나타낸다. 방향족성을 갖는 단환, 이환 또는 삼환식 탄소환으로서는 예컨대 벤젠, 아줄렌, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센 고리 등을 들 수 있다. 방향족성을 갖는 단환, 이환 또는 삼환식 복소환으로서는 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥 사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 디벤조티오펜, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘 고리 등을 들 수 있다.
R51로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환」에 있어서의 「치환기」로서는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」 또는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환」에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타낸다. 이 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼10개 갖고 있어도 좋다. 또한, 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 또는 달라도 좋다.
R51로 표시되는 「방향족성을 갖는 단환식 탄소환 또는 단환식 복소환」으로서는 상기한 R51로 표시되는 「방향환」 중, 단환인 것을 들 수 있다. 예컨대, 벤젠, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸 또는 티아디아졸 고리 등을 들 수 있다.
R56으로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환」이란 상기한 R51로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환」과 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서는 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케 닐렌기, 알키닐렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트란스체), 비대칭탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β배치, 에난시오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형화합물, 회전이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서,
Figure 112007028072099-PCT00020
는 β배치를 나타내고,
Figure 112007028072099-PCT00021
는 α배치, β배치 또는 이들의 혼합물을 나타낸다. 혼합물에 있어서의 α 배치와 β배치의 비율은 한정되지 않는다.
[염]
화학식 I로 표시되는 화합물의 염에는 비독성염이나 약리학적으로 허용되는 염 등 전부가 포함된다. 약리학적으로 허용되는 염은 독성이 낮은 수용성인 것이 바람직하다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 적당한 염으로서 예컨대 알칼리 금속(칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염[무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등]을 들 수 있다. 본 발명 화합물의 염에는 용매화물 또는 상기 본 발명 화합물의 알칼리(토류) 금속염, 암모늄염, 유기아민염, 산부가물염의 용매화물도 포함된다. 용매화물은 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는 예컨대 물, 알코올계 용매(에탄올 등) 등의 용매화물을 들 수 있다. 본 발명 화합물은 공지의 방법으로 저독성염이나 약리학적으로 허용되는 염으로 변환된다.
또한, 염에는 4급 암모늄염도 포함된다. 4급 암모늄염이란 화학식 I로 표시되는 화합물의 질소 원자가 R0기(R0기는 C1∼8 알킬기, 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타냄)에 의해 4급화된 것을 나타낸다.
또한, 염에는 N-옥사이드체도 포함된다. 본 발명 화합물은 임의의 방법으로 N-옥사이드체로 할 수 있다. N-옥사이드체란 화학식 I로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다.
[프로드러그]
화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화학식 I로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는 예컨대 화학식 I로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 하나라도 좋다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 히로가와 서점 1990년 간행 「의정제수의 개발」 제7권 「분자설계」163∼198페이지에 기재되어 있는 바와 같은 생리적 조건에 의해 화학식 I로 표시되는 화합물로 변화되는 것이어도 좋다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물은 동위원소(예컨대, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표식되어 있어도 좋다.
본 발명의 화합물을 나타내는 화학식 I에 있어서, R1, X, Y, 고리 A, 고리 B, 고리 D 및 R2가 나타내는 각각의 정의는 모두 바람직하다. 이하에 바람직한 기를 열기하지만, 여기서 이용되는 기호는 전부 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R1로서 바람직하게는 예컨대 -N(R1A)SO2-R1B, -SO2NR1CR1D, -S(O)mR1G, -CONR1HR1J,-NR1KCOR1L 등이며, 보다 바람직하게는 예컨대 -N(R1A)SO2-R1B, -SO2NR1CR1D, -S(O)mR1G, -CONR1HR1J 등이다. R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L로서 바람직하게는 예컨대 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기 등이다. 특히 바람직한 R1로서는 예컨대 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2CH3, -CONHCH2CH2OCH3 등이다.
X로서 바람직하게는 예컨대 결합수, -CR7R8-, -NR9-, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=N-OR10)- 등이며, 보다 바람직하게는 결합수, -O-, -CH2- 등이다.
Y로서 바람직하게는 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌기 등이고, 보다 바람직하게는 예컨대 메틸렌, 에틸렌기이며, 가장 바람직하게는 메틸렌기이다.
고리 A 및 고리 B로서 바람직하게는 예컨대 5∼10원 탄소환 또는 복소환(상기한 3∼15원 탄소환 또는 복소환 중, 5∼10원인 것을 나타냄) 등이고, 보다 바람 직하게는 예컨대 5∼10원 불포화 탄소환 또는 복소환(상기한 3∼15원 탄소환 또는 복소환 중, 5∼10원 불포화 탄소환 또는 복소환을 나타냄) 등이며, 특히 바람직하게는 예컨대 5∼6원 방향환(예컨대, 벤젠, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸 고리) 등이고, 가장 바람직하게는 예컨대 벤젠 또는 피리딘 고리 등이다. 고리 A 및 고리 B의 치환기로서 바람직하게는 예컨대 탄화수소기, 알콕시기, 할로겐 원자, 카르복시기, 알카노일아미드기 등이고, 보다 바람직하게는 예컨대 탄화수소기, 알콕시기, 할로겐 원자 등이며, 특히 바람직하게는 예컨대 염소 원자, 메틸 또는 메톡시기 등이다.
고리 D로서 바람직하게는 예컨대 5∼10원 질소 함유 복소환(상기한 3∼15원 질소 함유 복소환 중, 5∼10원인 것을 나타냄) 등이고, 보다 바람직하게는 예컨대 트로판, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 피페라진 고리 등이며, 특히 바람직하게는 예컨대 피페리딘 고리 등이다. 고리 D의 치환기로서 바람직하게는 예컨대 무치환, 탄화수소기, 모노-C1∼4 알킬아미노기, 디-C1∼4 알킬아미노기 등이며, 보다 바람직하게는 예컨대 무치환이다.
R2로서 바람직하게는 예컨대 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기 등이며, 그 「치환기」로서 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기이다. 보다 구체적으로 바람직한 R2는 예컨대
Figure 112007028072099-PCT00022
(식 중, 화살표는 고리 D와의 결합 위치를 나타내고, R51, R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 상기와 동일한 의미를 나타냄) 등이다. 여기서, R51, R52, R53 또는 R54로서 바람직하게는 예컨대 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기 등이다. 또한, R52 및 R53 중 어느 한쪽이 수소 원자인 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 R2로서는 예컨대
Figure 112007028072099-PCT00023
(R55는 R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L에 있어서 정의한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기」에 있어서의 「치환기」를 나타내고, n은 0∼5를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 등이고, 여기서, R51로서 바람직하게는 예컨대 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기 등이며, 보다 바람직하게는 예컨대 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼15 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 C6∼14의 아릴기 또는 R56기 등이고, 특히 바람직하게는 예컨대 부틸 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 등이며, 이 때의 치환기로서 바람직하게는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸기, 불소 원자 등이고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 불소 원자이다. R55로서 바람직하게는 예컨대 할로겐 원자, 카르바모일 또는 C1∼8의 탄화수소기 등으로 치환된 아미노카르보닐기 등이고, 보다 바람직하게는 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 카르바모일, N-메틸아미노카르보닐기 등이며, n으로서 바람직하게는 1∼3이다.
R56으로서 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족성을 갖는 단환식 탄소환 또는 단환식 복소환이며, 보다 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸 또는 티아디아졸 고리이고, 더욱 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠 고리이다. 이 때의 치환기로서 바람직하게는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸기, 불소 원자 등이며, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 불소 원자이다.
본 발명에 있어서는 상기한 바람직한 기, 바람직한 고리의 조합을 포함하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
예컨대, 고리 D가 피페리딘 고리, Y가 메틸렌기인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물,
Figure 112007028072099-PCT00024
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
고리 D가 피페리딘 고리, Y가 메틸렌기, R2가
Figure 112007028072099-PCT00025
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물,
[화학식 Ib]
Figure 112007028072099-PCT00026
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
X가 -O-를 나타내고, Y가 메틸렌기를 나타내며, 고리 A 및 고리 B가 각각 독립적으로 치환되어 있어도 좋은 벤젠 고리, 고리 D가 피페리딘 고리, R2가
Figure 112007028072099-PCT00027
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물,
Figure 112007028072099-PCT00028
상기 식에서 고리 A1a 및 고리 B1a는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠 고리를, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
X가 -O-를 나타내고, Y가 메틸렌기를 나타내며, 고리 A 및 고리 B가 각각 독립적으로 치환되어 있어도 좋은 벤젠 고리, 고리 D가 피페리딘 고리, R2가
Figure 112007028072099-PCT00029
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물,
Figure 112007028072099-PCT00030
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
고리 D가 트로판 고리, Y가 메틸렌기, R2가
Figure 112007028072099-PCT00031
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ie로 표시되는 화합물,
[화학식 Ie]
Figure 112007028072099-PCT00032
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
고리 D가 피롤리딘 고리, Y가 메틸렌기, R2가
Figure 112007028072099-PCT00033
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 If로 표시되는 화합물,
[화학식 If]
Figure 112007028072099-PCT00034
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
고리 D가 피페리딘 고리, Y가 메틸렌기, R2가
Figure 112007028072099-PCT00035
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ig로 표시되는 화합물,
[화학식 Ig]
Figure 112007028072099-PCT00036
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
고리 D가 아제판 고리, Y가 메틸렌기, R2가
Figure 112007028072099-PCT00037
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ih로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그 등을 들 수 있다.
[화학식 Ih]
Figure 112007028072099-PCT00038
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 실시예에 기재된 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그가 바람직하다. 보다 바람직하게는,
(1) 5-({[부틸(1-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드, (2) 5-[({부틸[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, (3) 5-({[부틸(1-{[6-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드, (4) 5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리 디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드, (5) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드, (6) 5-{[(부틸{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드, (7) 2-(5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로페닐)아세트아미드, (8) 5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드, (9) 5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드, (10) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (11) 5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸아미노)술포닐]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, (12) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (13) N-[4-({5-[(4-{3-티에닐[(3-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-2-피리디닐}옥시)페닐]메탄술폰아미드, (14) 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (15) N-{4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]페닐}메탄술폰아미드, (16) 4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보 닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤젠술폰아미드, (17) N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (18) 2-클로로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (19) N-(4-{[5-({4-[({[4-클로로-3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (20) 2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드, (21) N-(3-플루오로페닐)-N’-(6-메틸-3-피리디닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]우레아, (22) 2-[4-({4-[[({4-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아미노)카르보닐](페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (23) 2-플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (24) 2-플루오로-N-메틸-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (25) 2-[4-({4-[({[3-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (26) N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일]-N-페닐우레아, (27) N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리 디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (28) N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드, (29) N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드, (30) 5-[({부틸[1-(4-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, (31) N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드, (32) N-(4-{[5-({4-[{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (33) N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (34) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)아세트아미드, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드, N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페 닐}메탄술폰아미드, 5-[({부틸[1-(4-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)아세트아미드, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, (1) N-{4-[(5-{[4-((3-메틸페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드, (2) N-(2-플루오로-5-{[((3-메틸페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드, (3) N-(2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드, (4) N-(2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드, (5) N-[5-({[{1-[(6-{2-클로로-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로페닐]아세트아미드, (6) N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-3-메틸페닐}메탄술폰아미드, (7) N-{3-클로로-4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드, (8) 2-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (9) 2-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-N-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (10) N-[4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-(메틸술포닐)페닐]메탄술폰아미드, (11) N-{2-[(5-{[4-((3-메틸페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아세트아미드, (12) N-(4-{[5-({4-[[[(4-플루오로페닐)아미노](이미노)메틸](페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (13) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보노티오일}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (14) 2-플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-3-아제티디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (15) N-(4-{[5-({(3 R)-3-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피롤리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (16) N-[2-플루오로-5-({[{(3S)-1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-3-피롤리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미 노)페닐]아세트아미드, (17) N-(4-{[5-({(4R)-4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-아제파닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (18) N-(4-{[5-({(4 S)-4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-아제파닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (19) 2-플루오로-5-({[(1-{[6-({4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}술포닐)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (20) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]메틸}페닐)메탄술폰아미드, (21) 2-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(3-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (22) N-(3-메틸페닐)-N’-(6-메틸-3-피리디닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]우레아, (23) N-[1-({6-[4-(에틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-(3-플루오로페닐)-N’-(6-메틸-3-피리디닐)우레아, (24) N-(3-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(이소프로필술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N’-(6-메틸-3-피리디닐)우레아, (25) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]메틸}페닐)에탄술폰아미드, (26) 2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-3-아제티디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드, (27) N-(4-{[5-({4-[{[(6-에틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (28) N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-6-메 틸-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드, (29) N-[2-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-5-(메틸술포닐)페닐]아세트아미드, (30) N-(4-{[5-({4-[{[(6-에틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(3-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (31) N-{2-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(3-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아세트아미드, (32) N-{2-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)메틸]-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아세트아미드, (33) N-[4-(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)페닐]메탄술폰아미드, (34) 2-플루오로-5-({[{1-[(2-메틸-6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (35) N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)술포닐]페닐}메탄술폰아미드, (36) N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(3-메틸페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (37) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-메틸페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (38) 2-플루오로-5-({[{1-[(2-메틸-6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(3-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (39) N-에틸-2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐) 메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (40) 2-플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보노티오일}아미노)벤즈아미드, (41) 2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){(3S)-1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-3-피롤리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드, (42) N-[5-({[{(4 S)-1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-아제파닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로페닐]아세트아미드, (43) 2-{[5-({4-[({[3-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]아미노}카르보닐)(3-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-N-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (44) N-[5-({[{1-[(6-{2-클로로-4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로페닐]아세트아미드, (45) 5-({[{(3 R)-1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-3-피롤리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로벤즈아미드, (46) N-(3-클로로-4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (47) 5-({[{1-[(6-{2-(아미노카르보닐)-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드, (48) 2-플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (49) N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]술포닐}페 닐)메탄술폰아미드, (50) 2-플루오로-N-메틸-5-{[((3-메틸페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드, (51) 2-플루오로-5-{[((3-메틸페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드, (52) 2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드, (53) N-(3-메틸-4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (54) N-(3-클로로-4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (55) N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)에탄술폰아미드, (56) N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피라지닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (57) N-(4-{[5-({(3S)-3-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피롤리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (58) N-(4-{[5-({(4 S)-4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-아제파닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (59) N-(4-{[5-({(3 R)-3-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피롤리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (60)2-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (61)2-{[5-({4-[({[3-(아세틸 아미노)-4-플루오로페닐]아미노}카르보닐)(3-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (62)2-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (63) N-[4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-3-(메틸술포닐)페닐]메탄술폰아미드, (64) N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]메틸}페닐)메탄술폰아미드, (65) N-{4-[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]페닐}메탄술폰아미드, (66) N-{4-[(5-{[4-((3-메틸페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드, (67) N-[5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로페닐]아세트아미드, (68) 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (69) 5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로벤즈아미드 및 (70) N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}에탄술폰아미드, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그도 바람직하다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법 예컨대 이하에 나타내는 방법, 실시예에 기재한 방법 혹은 콤프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션스(Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations, 제2판)(Richard C. Larock 지음, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 제조할 수 있다. 또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 이용하여도 좋다. 이러한 염으로서는 상기한 화학식 I의 염으로서 기재한 것이 이용된다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 고리 D와 인접한 스페이서가 -CH2-, -CO- 또는 -SO2-인 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 알킬화, 아미드화 또는 술폰아미드화 반응으로 처리하고, 또한 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007028072099-PCT00039
상기 식에서 Z는 수산기 또는 이탈기(예컨대, 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등)를 나타내고, Y1P는 결합수 또는 주쇄의 원자수 1 또는 2의 스페이서를 나타내며, Y2P는 -CH2-, -CO- 또는 -SO2-을 나타내고, R1P, XP, 고리 AP, 고리 BP는 각각 R1, X, 고리 A, 고리 B와 동 일한 의미를 나타낸다. 단, R1P, XP, Y1P, Y2P, 고리 AP, 고리 BP가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기를 함유하고 있는 경우, 이들의 기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다. 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112007028072099-PCT00040
상기 식에서 R2p, 고리 Dp는 각각 R2, 고리 D와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R2p, 고리 Dp가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기를 함유하고 있는 경우, 이들의 기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.
이 알킬화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등) 중, 알칼리(탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등) 및 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 존재하 또는 비존재하에 약 0∼150℃의 온도에서 행해진다.
아미드화 반응은 공지이며, 예컨대, 하기 (1) 내지 (3) 등을 들 수 있다.
(1) 산할라이드를 이용하는 방법
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법
(3) 축합제를 이용하는 방법
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 이용하는 방법은 예컨대 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로 산할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 약 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 아민과 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 약 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 얻어진 산할라이드를 유기용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(탄산수소나트륨 수용액 또는 수산화나트륨 수용액 등)을 이용하여 아민과 약 -78∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은 예컨대 카르복실산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하, 산할라이드(피발로일클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드 등) 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, 약 0∼40℃에서 반응시켜, 얻어진 혼합 산무수물을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은 예컨대 카르복실산과 아민을, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 의 존재하 또는 비존재하, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1’-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등)을 이용하여 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고서 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.
술폰아미드화 반응은 공지이며, 예컨대, 술폰산을 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, tert-부틸메틸에테르 등) 중 또는 무용매로 산할라이드(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 5염화인, 3염화인 등)와 약 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜, 얻어진 술포닐할로겐을 염기(디이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하, 유기용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 공지이며, 이하의 방법에 의해 행할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, tert-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메 틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기(Fmoc), 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
머캅토기의 보호기로서는 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸(MOM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 디페닐메틸기, 아세틸(Ac)기를 들 수 있다.
카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기의 보호기로서는 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 프로텍티브 그룹 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)(T. W. Greene 지음, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 것이 이용된다.
카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대, 하기 (1) 내지 (6) 등을 들 수 있다.
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응
(4) 실릴기의 탈보호 반응
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들 혼합물을 이용하여 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 약 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2이상의 혼합용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존 재하, 약 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은 예컨대 산성용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재하, 필요하면 초음파를 가하면서 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재하 또는 비존재하, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 2염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
또한, 상기 이외에도 예컨대 프로텍티브 그룹 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)(T. W. Greene 지음, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법에 의해 탈보호 반응을 행할 수 있다.
당업자가 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별하여 사용함으로써 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R2가 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기인 화합물, 즉, 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응으로 처리하고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써도 제조할 수 있다.
[화학식 Ia]
Figure 112007028072099-PCT00041
상기 식에서 R2-1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112007028072099-PCT00042
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112007028072099-PCT00043
상기 식에서 R301 및 R302는 동일하여도 좋고 달라도 좋으며, 수소 원자 혹은 상기 「치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기」에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R301 및 R302가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기를 함유하고 있는 경우, 이들의 기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.
환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등) 중, 3급 아민(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재하 또는 비존재하, 아세트산의 존재하 또는 비존재하, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등)를 첨가하여 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같이 행할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R2가
Figure 112007028072099-PCT00044
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 화합물, 즉, 하기 화학식 I-d로 표시되는 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써도 제조할 수 있다.
[화학식 Id]
Figure 112007028072099-PCT00045
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112007028072099-PCT00046
상기 식에서 R51P는 R51과 동일한 의미를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R51P가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기를 함유하고 있는 경우, 이들의 기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.
Figure 112007028072099-PCT00047
상기 식에서 R52P는 R52와 동일한 의미를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 단, R52P가 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기를 함유하고 있는 경우, 이들의 기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다.
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등) 중, 디페닐포스포릴아지드 존재하, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)를 이용하여 약 20∼120℃에서 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 마찬가지로 행할 수 있다.
또한, 화학식 I-d로 표시되는 화합물은 화학식 5로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 우레아화 반응으로 처리하고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써도 제조할 수 있다.
Figure 112007028072099-PCT00048
상기 식에서 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 트리포스겐 존재하, 염기(트리에틸아민 등)를 이용하여 약 0∼40℃에서 행해진다. 또한, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드) 중, 1,1’-카르보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 존재하, 염기(트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등)를 이용하거나 이용하지 않고서 약 0∼80℃에서 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 마찬가지로 행할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, Y가 메틸렌기인 화합물, 즉, 하기 화학식 I-e로 표시되는 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 화합물과, 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화로 처리하고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써도 제조할 수 있다.
[화학식 Ie]
Figure 112007028072099-PCT00049
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112007028072099-PCT00050
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
환원적 아미노화 반응 및 보호기의 탈보호 반응은 상기와 같이 행할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 적어도 하나의 질소 원자가 4급 암모늄염을 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물을 하기 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007028072099-PCT00051
상기 식에서 R1-2, R2-2, X2, Y2, 고리 A2, 고리 B2,고리 D2는 각각 R1, R2, X, Y, 고리 A, 고리 B, 고리 D와 동일한 의미를 나타내고, N2는 질소 원자를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 질소 원자가 4급 암모늄염을 나타내는 것으로 하고, Q-는 할로겐화물 이온을 나타내는 것으로 한다.
Figure 112007028072099-PCT00052
상기 식에서 R0은 C1∼8 알킬기 또는 페닐기에 의해 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, Q는 할로겐 원자를 나타낸다.
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(아세톤, 디메틸포름아미드, 메틸에틸케톤 등) 중, 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 적어도 하나의 질소 원자가 N-옥사이드인 화합물, 즉 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물을 산화 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007028072099-PCT00053
상기 식에서 R1-3, R2-3, X3, Y3, 고리 A3, 고리 B3 및 고리 D3은 각각 R1, R2, X, Y, 고리 A, 고리 B 및 고리 D와 동일한 의미를 나타내고, N3은 질소 원자를 나타낸다. 단, 적어도 하나의 질소 원자가 N-옥사이드인 것으로 한다.
이 산화 반응은 공지이며, 예컨대, 적당한 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, tert-부틸알코올 등) 속에서 과잉 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산, 과아세트산 등), 옥손(포타슘퍼옥시모노술페이트의 상품명), 과망간산칼륨, 크롬산 등)의 존재하, 약 20∼60℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
본 발명 화합물은 이들 반응을 바탕으로, 또한 일부 개변한 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
그 밖의 출발 원료 또는 시약으로서 이용하는 화합물은 그 자체 공지이거나 혹은 공지의 방법, 예컨대, 콤프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션스(Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations, 제2판)(Richard C. Larock 지음, John Wiley & Sons Inc, 1999) 또는 Elmer J. Rauckman et. al., J. Org. Chem., vol. 41, No. 3, 1976년, 564-565페이지 등에 기재된 방법 등을 조합하여 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 워터배스, 오일배스, 샌드배스 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스 티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 반응생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온교환수지, 스캐빈저수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
본 명세서 내의 폴리스티렌수지를 이용한 반응에 있어서는, 반응생성물은 통상의 정제수단, 예컨대, 용매(디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세트산/톨루엔 등)로 복수 회 세정함으로써 정제할 수 있다.
[독성]
화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그(이하, 본 발명 화합물이라고 경우가 있음)의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다고 판단할 수 있다.
[의정제수에의 적용]
본 발명 화합물은 용해성, 흡수성이 우수한 화합물이다. 또한, 본 발명 화합물은 약물대사효소의 저해가 약한 화합물이다. 이들은 의정제수으로서 개발하는 데 있어서 가장 요구되는 물리적, 화학적, 약학적 성질로서, 본 발명 화합물은 대단히 우수한 의정제수가 되는 조건을 가지고 있고 있다[더 머크 매뉴얼 오브 다이아그노시 앤드 세라피(17판), 머크 앤 코 출판(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.) 참조].
본 발명 화합물이 의정제수으로서 유용하다는 것은 이하에 나타내는 각종 실험계, 생물학적 실시예에 기재한 방법 및 이들을 적절하게 개량하여 실시할 수 있는 방법에 의해 평가할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물이 동태학적으로, 예컨대, 혈중 반감기의 길이, 소화관내 안정성, 경구 흡수성, 생물학적 이용 가능성 등의 점에서 우수하다는 것은 공지의 방법, 예컨대, 「약물의 생물학적 이용 가능성(평가와 개선의 과학), 현대 의료사, 1998년 7월6일 발행」에 기재한 방법 등에 의해서도 용이하게 평가할 수 있다.
(I) 본 발명 화합물의 약물대사효소의 저해 작용의 평가 실험계
(i) 인간 CYP2C9 저해 작용
사토 연구진의 방법(약물 동태, Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115-126페이지(2001))을 바탕으로 측정 정밀도의 향상 및/또는 측정 감도의 개량 등을 가함으로써, 본 발명 화합물의 CYP2C9 저해 활성을 평가할 수 있다.
(ii) 인간 CYP3A4 저해 작용 CYP3A4의 저해 시험에 대해서는 「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, Vol.28, No.12, 1440-1448페이지, 2000년」에 기재되어 있는 방법을 적절하게 개선함으로써 본 발명 화합물을 평가할 수 있다.
예컨대, 인산칼륨 완충액(pH 7.4)(최종 농도 200 mM) 및 염화마그네슘·6수화물(최종 농도 5 mM), 기질(7-벤질옥시퀴놀린(7-BQ), 최종 농도 40 μM), 발현계 마이크로솜(다이이치카가꾸야꾸힝, 최종 농도 0.25 ㎎/㎖)을 첨가한 반응 혼합액을 조제한다. 이 반응 혼합액 100 ㎕를 첨가한 96 웰 플레이트에 아세토니트릴 농도가 0.8%가 되도록 물로 조제한 피검 화합물 용액을 50 ㎕ 첨가하여 37℃에서 10분간 예비 인큐베이션한다. 또한, 환원형 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드인산(NADPH, 4 mM) 50 ㎕를 첨가함으로써 반응을 시작한다. NADPH 첨가시 및 30분간의 인큐베이션 후에 각 웰의 형광 강도를 측정하고, 기질의 대사물인 퀴놀리놀(quinolinol)을 여기 파장(excitation wavelength) 409 ㎚, 형광 파장(emission wavelength) 530 ㎚로 측정한다. 저해율을 다음 식에 의해 계산하여 IC50값을 구할 수 있다.
저해율(%)＝[1－{(피검 화합물값－블랭크값)/(컨트롤값-블랭크값)}]×100
(II) 본 발명 화합물의 독성 평가 실험계
(i) 래트 단회 급성 독성 작용
6주령의 Crj: CD(SD)계 자웅 래트에게 피검 화합물을 단회 정맥 내 또는 단회 경구 투여하고, 용매 투여군과 비교하여 독성 검토를 행할 수 있다. 일반 상태 관찰, 자발 운동 관찰 등, 기본적인 독성 평가를 행함으로써 평가할 수 있다.
(ii) 본 발명 화합물의 hERG IKr 전류에 대한 작용의 평가
Zou 연구진의 보고(바이오피지컬 저널(Biophys. J.), 74권, 230-241페이지(1998년))에 따라 인간 ether-a-go-go-related gene(hERG)를 과잉 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여 탈분극 펄스에 계속되는 재분극 펄스에 의해 유도되는 hERG IKr 전류의 최대 테일 전류를 패치 클램프법으로 측정하고, 피검 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 피검 물질 적용 10분 후의 변화율(억제율)을 산출한다. 피검 물질에 의한 hERG IKr 전류에 대한 영향은 이 억제율을 바탕으로 평가할 수 있다.
인간을 포함시킨 동물, 특히 인간에게 있어서, 본 발명 화합물은 케모카인 수용체 길항 작용, 특히 CCR5 길항 작용을 갖기 때문에, CCR5 개재성 질환, 예컨대, 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 관절 류마티스, 비염, 결막염, 궤양성대장염 등의 염증성 장질환 등), 면역질환(자기면역질환, 이식장기의 거부반응(고형장기 이식편의 거절, 당뇨병에 있어서의 췌도세포이식의 거절, 이식편대 숙주병(GVHD(graft-versus-host disease)) 등), 면역억제, 건선, 다발성경화증 등), 감염증(인간면역결핍 바이러스 감염증, 후천성 면역 결핍 증후군, RSV 감염증 등), 알레르기질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 심혈관질환(동맥경화증, 허혈재관류 상해의 억제 등), 급성호흡궁박 증후군, 세균감염에 따른 쇼크, 당뇨병, 암전이 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
또한, 인간을 포함한 동물, 특히 인간에게 있어서, 본 발명 화합물은 세포 유주 저해 작용을 갖기 때문에, 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 관절 류마티스, 비염, 결막염, 궤양성대장염 등의 염증성 장질환 등), 면역질환(자기면역질환, 이식장기의 거부반응(고형장기 이식편의 거절, 당뇨병에 있어서의 췌도세포이식의 거절, 이식편대 숙주병 등), 면역억제, 건선, 다발성경화증 등), 감염증(인간면역결핍 바이러스 감염증, 후천성 면역 결핍 증후군, RSV 감염증 등), 알레르기질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 심혈관질환(동맥경화증, 허혈재관류 상해의 억제 등), 급성호흡궁박 증후군, 세균감염에 따른 쇼크, 당뇨병, 암전이 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명 화합물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎∼1000 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎∼100 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥 내 투여)되거나 또는 하루 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속적으로 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량이 보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질은 그대로이거나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되며, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하여도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하여도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁시켜 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 함유하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균시키거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로서는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 함유하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 스프레이제, 좌제 및 질좌제 등이 포함된다.
스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다.
본 발명 화합물은 다른 약제, 예컨대, HIV 감염의 예방 및/또는 치료제(특히, AIDS의 예방 및/또는 치료제)이나 이식장기의 거부반응 및/또는 자기면역질환의 예방 및/또는 치료제 등과 조합하여 이용하여도 좋다. 이 경우, 이들 약물은 따로따로 혹은 동시에 약리학적으로 허용될 수 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 용해보조제, 희석제 등과 혼합하여 제제화하고, HIV 감염, 이식장기의 거부반응 및/또는 자기면역질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명 화합물은 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제(특히, AIDS의 예방 및/또는 치료제)에 대하여 내성을 획득한 HIV에 대하여 감염 저해 작용을 갖는다. 따라서, 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제가 효과를 보이지 않게 된 HIV 감염자에 대해서도 이용할 수 있다. 이 경우, 본 발명 화합물을 한가지 약제로 이용하여도 좋지만, 감염되어 있는 HIV주가 내성을 획득한 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제 또는 그 이외의 약제와 병용하여 이용하여도 좋다.
또한, 본 발명 화합물과 HIV 감염을 저해하지 않는 약품을 조합한 경우에 있 어서, 한가지 약제보다도 HIV 감염의 예방 및/또는 치료 효과가 증강된 것은 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 다른 HIV 감염의 예방 및/또는 치료제의 예로서는, 역전사효소 저해제, 프로테아제 저해제, 케모카인 길항제(예컨대, CCR2 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR5길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제 등), 인테그라제 저해제, 융합 저해제, HIV의 표면 항원에 대한 항체, HIV의 백신 등을 들 수 있다.
역전사효소 저해제로서는 구체적으로 (1) 핵산계 역전사효소 저해제의 지도부딘(상품명: 레트로비어), 디다노신(상품명: 바이덱스), 잘시타빈(상품명: 하이비드), 스타부딘(상품명: 제리트), 라미부딘(상품명: 에피비어), 아바카비어(상품명: 지아겐), 아데포비어, 아데포비어디피복실, 엠트리시타빈(상품명: 코비라실), PMPA(상품명: 테노포비어) 등, (2) 비핵산계 역전사효소 저해제의 네비라핀(상품명: 바이라문), 델라비르딘(상품명: 레스크립터), 에파비렌즈(상품명: 사스티바, 스토크린), 카프라비린(AG1549) 등을 들 수 있다.
프로테아제 저해제로서 구체적으로는 인디나비어(상품명: 크릭시반), 리토나비어(상품명: 노비어), 넬피나비어(상품명: 비라셉트), 사퀴나비어(상품명: 인비라제, 포토베이스), 암프레나비어(상품명: 아게네라제), 로피나비어(상품명: 칼레트라), 티프라나비어 등을 들 수 있다.
케모카인 길항제로서는 케모카인 수용체의 내인성 리간드 또는 그 유도체 및 비펩티드성 저분자 화합물 또는 케모카인 수용체에 대한 항체가 포함된다.
케모카인 수용체의 내인성 리간드로서는 구체적으로 MIP-1α, MIP-1β, RANTES, SDF-1α, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-4, 이오탁신(Eotaxin), MDC 등을 들 수 있다.
내인성 리간드의 유도체로서는 구체적으로 AOP-RANTES, Met-SDF-1α, Met-SDF-1β 등을 들 수 있다.
케모카인 수용체의 항체로서는 구체적으로 Pro-140 등을 들 수 있다.
CCR2 길항제로서 구체적으로는 WO99/07351호, WO99/40913호, WO00/46195호, WO00/46196호, WO00/46197호, WO00/46198호, WO00/46199호, WO00/69432호, WO00/69815호 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803(2000)에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CCR3 길항제로서는 예컨대 DE19837386호, WO99/55324호, WO99/55330호, WO00/04003호, WO00/27800호, WO00/27835호, WO00/27843호, WO00/29377호, WO00/31032호, WO00/31033호, WO00/34278호, WO00/35449호, WO00/35451호, WO00/35452호, WO00/35453호, WO00/35454호, WO00/35876호, WO00/35877호, WO00/41685호, WO00/51607호, WO00/51608호, WO00/51609호, WO00/51610호, WO00/53172호, WO00/53600호, WO00/58305호, WO00/59497호, WO00/59498호, WO00/59502호, WO00/59503호, WO00/62814호, WO00/73327호 또는 WO01/09088호에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CCR5 길항제로서는 예컨대 TAK-779, SCH-351125(SCH-C), SCH-417690(SCH-D), UK-427857, GW873140(ONO-4128), TAK-220 등을 들 수 있다. 또한, 예컨대 WO99/17773호, WO99/32100호, WO00/06085호, WO00/06146호, WO00/10965호, WO00/06153호, WO00/21916호, WO00/37455호, EP1013276호, WO00/38680호, WO00/39125호, WO00/40239호, WO00/42045호, WO00/53175호, WO00/42852호, WO00/66551호, WO00/66558호, WO00/66559호, WO00/66141호, WO00/68203호, JP2000-309598호, WO00/51607호, WO00/51608호, WO00/51609호, WO00/51610호, WO00/56729호, WO00/59497호, WO00/59498호, WO00/59502호, WO00/59503호, WO00/76933호, WO98/25605호, WO99/04794호, WO99/38514호, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2663 (2003), Curr. Med. Chem. Anti-Infective Agents, 4, 133 (2005), Current Opinion in Pharmacology, 4, 447(2004), Current Opinion in Investigational Drugs, 5, 851(2004)에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CXCR3 길항제로서는 예컨대 WO01/16114호, WO02/083143호, WO02/085862호, US6469002호 또는 WO03/101970호에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
CXCR4 길항제로서는 예컨대 AMD-3100, AMD-070, T-22, KRH-1120, KRH-1636, KRH-2731또는 WO00/66112호에 기재된 화합물 등을 들 수 있다.
인테그라제 저해제로서는 에퀴세틴(Equisetin), 테마크라진(Temacrazine), PL-2500, V-165, NSC-618929, L-870810, L-708906 아날로그, S-1360,1838 등을 들 수 있다.
융합 저해제로서는 구체적으로 T-20(pentafuside), T-1249 등을 들 수 있다.
이상의 병용 약제는 예시로서, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
대표적인 역전사효소 저해제 및 프로테아제 저해제의 통상의 임상 투여량은 예컨대 이하에 나타내는 바와 같지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
지도부딘: 100 ㎎ 캡슐, 1회 200 ㎎, 1일 3회; 300 ㎎ 정제, 1회 300 ㎎, 1일 2회;
디다노신: 25∼200 ㎎ 정제, 1회 125∼200 ㎎, 1일 2회;
잘시타빈: 0.375 ㎎∼0.75 ㎎ 정제, 1회 0.75 ㎎, 1일 3회;
스타부딘: 15∼40 ㎎ 캡슐, 1회 30∼40 ㎎, 1일 2회;
라미부딘: 150 ㎎ 정제, 1회 150 ㎎, 1일 2회;
아바카비어: 300 ㎎ 정제, 1회 300 ㎎, 1일 2회;
네비라핀: 200 ㎎ 정제, 1회 200 ㎎, 14일간 1일 1회, 그 후 1일 2회;
델라비르딘: 100 ㎎ 정제, 1회 400 ㎎, 1일 3회;
에파비렌즈: 50∼200 ㎎ 캡슐, 1회 600 ㎎, 1일 1회;
인디나비어: 200∼400 캡슐, 1회 800 ㎎, 1일 3회;
리토나비어: 100 ㎎ 캡슐, 1회 600 ㎎, 1일 2회;
넬피나비어: 250 ㎎ 정제, 1회 750 ㎎, 1일 3회;
사퀴나비어: 200 ㎎ 캡슐, 1회 1,200 ㎎, 1일 3회;
암프레나비어: 50∼150 ㎎ 정제, 1회 1,200 ㎎, 1일 2회.
본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 다른 이식장기 거절반응의 예방 및/또는 치료제의 예로서는 면역억제제를 들 수 있다.
면역억제제로서는 예컨대 타크로리무스(FK506), 시클로스포린, 시로리무스 (라파마이신), 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 미코페놀레이트모페틸, FTY-720, 시클로포스파미드 또는 세포 표면 리간드 항체 등을 들 수 있다.
세포 표면 리간드 항체로서는 예컨대 Atgam(상품명), Thymoglobulin(상품명), Simulect(상품명), Zanapax(상품명) 또는 Orthoclone(상품명) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 다른 자기면역질환의 예방 및/또는 치료제의 예로서는 비스테로이드계 항염증제, 질환 수식성 항류마티스제(DMARDs, 지효성 항류마티스제), 스테로이드제, 면역억제제, 소염효소제, 연골보호제, T 세포 저해제, TNFα 저해제(항 TNFα 항체 등의 단백질 제제를 포함함), 프로스타글란딘 합성효소 저해제, IL-1 저해제, IL-6 저해제(항 IL-6 수용체 항체 등의 단백질 제제를 포함함, 인터페론 γ 작동제, 프로스타글란딘류, 포스포디에스테라제 저해제 또는 메탈로프로테이나제 저해제 등을 들 수 있다.
비스테로이드계 항염증제로서는 예컨대 사자피린, 살리실산나트륨, 아스피린, 아스피린 다이알루미네이트 배합, 디플루니살, 인도메타신, 슈프로펜, 우페나메이트, 디메틸이소프로필아줄렌, 부펙사막, 펠비낙, 디클로페낙, 톨메틴나트륨, 클리노릴, 펜부펜, 나부메톤, 프로글루메타신, 인도메타신파네실, 아세메타신, 말레산프로글루메타신, 암페낙나트륨, 모페졸락, 에토돌락, 이부프로펜, 이부프로펜피코날, 나프록센, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 케토프로펜, 페노프로펜칼슘, 티아프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 록소프로펜나트륨, 알미노프로펜, 잘토프로펜, 메페남산, 메페남산알루미늄, 톨페남산, 플록타페닌, 케토페닐부타존, 옥시펜부타존, 피록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 나파겔른 연고, 에피리졸, 염산티 아라미드, 염산티노리딘, 에모르파존, 술피린, 미그레닌, 사리돈, 세데스 G, 아미피로 N, 소르본, 피린계 감기약, 아세트아미노펜, 페나세틴, 메실산디메토티아진, 시메트리드 배합제 또는 비피린계 감기약 등을 들 수 있다.
질환 수식성 항류마티스약(DMARDs, 지효성 항류마티스약)으로서는 예컨대 금티오글루코오스, 금티오말산나트륨, 아우라노핀, 악타리트, D-페니실라민 제제, 로벤자리트2나트륨, 부실라민, 히드록시클로로퀸, 사라조술파피리딘, 메트트렉세이트 또는 레플루노미드 등을 들 수 있다.
스테로이드제로서는 예컨대 외용약으로서 프로피온산클로베타솔, 아세트산디플로라손, 플루오시노나이드, 푸란카르복실산모메타손, 디프로피온산베타메타손, 부티르산프로피온산베타메타손, 길초산베타메타손, 디플루프레드네이트, 푸데소나이드, 길초산디플루코르톨론, 암시노나이드, 할시노나이드, 덱사메타손, 프로피온산덱사메타손, 길초산덱사메타손, 아세트산덱사메타손, 아세트산히드로코르티손, 부티르산히드로코르티손, 부티르산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산데프로돈, 길초산아세트산프레드니솔론, 플루오시놀론아세토나이드, 프로피온산베클로메타손, 트리암시놀론아세토나이드, 피발산플루메타손, 프로피온산알클로메타손, 부티르산클로베타손, 프레드니솔론, 프로피온산베클로메타손 또는 플루드록시코르티드 등을 들 수 있다. 내복약, 주사제로서는 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 인산히드로코르티손나트륨, 호박산히드로코르티손나트륨, 아세트산플루드로코르티손, 프레드니솔론, 아세트산프레드니솔론, 호박산프레드니솔론나트륨, 부틸아세트산프레드니솔론, 인산프레드니솔론나트륨, 아세트산할로프레돈, 메틸프레드니솔론, 아세트산 메틸프레드니솔론, 호박산메틸프레드니솔론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토나이드, 덱사메타손, 아세트산덱사메타손, 인산덱사메타손나트륨, 팔미트산덱사메타손, 아세트산파라메타손 또는 베타메타손 등을 들 수 있다. 흡입제로서는 프로피온산베클로메타손, 프로피온산플루티카손, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타손팔로미티오네이트, 모메타손푸란카르보네이트, 프라스테론술포네이트, 데프라자코트, 메틸프레드니솔론스레푸타네이트 또는 메틸프레드니솔론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.
소염효소제로서는 예컨대 염화리조팀, 브로멜라인, 프로나아제, 세라펩타제 또는 스트렙토키나제·스트렙토도르나제 배합제 등을 들 수 있다.
연골보호제로서는 예컨대 히알루론산나트륨, 글루코사민, 콘드로이틴황산 또는 다황산 글리코사미노글리칸 등을 들 수 있다.
TNFα 저해제(항 TNFα 항체 등의 단백질 제제를 포함함)로서는 예컨대 인플릭시맵, 아달리무맵 또는 에타네르셉트 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘 합성효소 저해제로서는 예컨대 사라조술파피리딘, 메살라진, 오살라진, 4-아미노살리실산, JTE-522, 아우라노핀, 칼프로펜, 디펜피라미드, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 옥사프로진, 퍼사르미드, 피푸록센, 피록시캄, 피록시캄베타덱스, 피록시캄신나메이트, 트로핀인도메타시네이트, 잘토프로펜 또는 프라노프로펜 등을 들 수 있다.
IL-1 저해제(인간 IL-1 수용체 길항제 등의 단백질 제제를 포함함)로서는 예컨대 아나킨라 등을 들 수 있다.
IL-6 저해제(항 IL-6 수용체 항체 등의 단백질 제제를 포함함)로서는 예컨대 MRA 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘류(이하, PG라 약기함)로서는 PG 수용체 작용제 또는 PG 수용체 길항제 등을 들 수 있다. PG 수용체로서는 PGE 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체(DP, CRTH2), PGF 수용체(FP), PGI 수용체(IP) 또는 TX 수용체(TP) 등을 들 수 있다.
포스포디에스테라제 저해제로서는 예컨대 PDE4 저해제인 롤리프람, 실로밀라스트(상품명 아리플로), Bay19-8004, NIK-616, 로플루밀라스트(BY-217), 시팜필린(BRL-61063), 아티조람(CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 또는 ONO-6126 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 다른 알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료제의 예로서는 예컨대 천식이라면, 스테로이드제, β2 아드레날린 수용체 자극제, 류코트리엔 수용체 길항제, 트롬복산 합성효소 저해제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 메디에이터 유리 억제제, 항히스타민제, 크산틴 유도체, 항콜린제, 사이토카인 저해제, 프로스타글란딘류, 포르스콜린 제제, 포스포디에스테라제 저해제, 엘라스타제 저해제, 메탈로프로테이나제 저해제, 거담제 또는 항생물질 등을 들 수 있다.
β2 아드레날린 수용체 자극제로서는 예컨대 브롬화수소산페노테롤, 황산살부타몰, 황산터부탈린, 푸마르산포르모테롤, 살메테롤시나포에이트, 황산이소프로테레놀, 황산오르시프레날린, 황산클로르프레날린, 에피네프린, 염산 트리메토퀴놀, 황산헥소프레날린메실, 염산프로카테롤, 염산툴로부테롤, 툴로부테롤, 염산피르부테롤, 염산클렌부테롤, 염산마부테롤, 염산리토드린, 밤부테롤, 염산도펙사민, 타르타르산멜루아드린, AR-C68397, 레보살부타몰, R,R-포르모테롤, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855 또는 S-1319 등을 들 수 있다.
류코트리엔 수용체 길항제로서는 예컨대 프란루카스트 수화물, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 세라트로다스트, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284 또는 ONO-4057 등을 들 수 있다.
트롬복산 합성효소 저해제로서는 예컨대 염산오자그렐 또는 이미트로타스트나트륨 등을 들 수 있다.
트롬복산 A2 수용체 길항제로서는 예컨대 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반칼슘 수화물 또는 KT-2-962 등을 들 수 있다.
메디에이터 유리 억제제로서는 예컨대 트라닐라스트, 크로모그리크산나트륨, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이부딜라스트, 다자놀라스트 또는페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.
항히스타민제로서는 예컨대 푸마르산케토티펜, 멕타진, 염산아젤라스틴, 옥 사토마이드, 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴, 염산에피나스틴, 아스테미졸, 에바스틴, 염산세티리진, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 염산올로파타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안도라스트, 아우라노핀 또는 아크리바스틴 등을 들 수 있다.
크산틴 유도체로서는 예컨대 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린 또는 디프로필린 등을 들 수 있다.
항콜린제로서는 예컨대 브롬화이프라트로피움, 브롬화옥시트로피움, 브롬화플루트로피움, 브롬화시메트로피움, 테미베린, 브롬화티오트로피움 또는 레바트로페이트(UK-112166) 등을 들 수 있다.
사이토카인 저해제로서는 예컨대 토실산스프라타스트(상품명 아이피디) 등을 들 수 있다.
엘라스타제 저해제로서는 ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616 또는 AE-3763 등을 들 수 있다.
거담제로서는 예컨대 암모니아 회향정, 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암브록솔, 염산암브록솔 서방제, 메틸시스테인염산염, 아세틸시스테인, 염산 L-에틸시스테인 또는 티록사폴 등을 들 수 있다.
항생물질로서는 예컨대 세프록심나트륨, 메로페넴삼수화물, 황산네틸마이신, 황산시소마이신, 세프티부텐, PA-1806, IB-367, 토브라마이신, PA-1420, 독소루비신, 황산아스트로마이신 또는 염산세페타메트피복실 등을 들 수 있다. 흡입의 항생제로서는 예컨대 PA-1806, IB-367, 토브라마이신, PA-1420, 독소루비신, 황산아스 트로마이신 또는 염산세페타메트피복실 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제는 상기에 예시한 것에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메커니즘에 기초하여 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물의 명명에 관해서 이하에 나타낸다.
본 명세서 내에서 이용한 화합물명은 일반적으로 IUPAC의 규칙에 따라 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name(등록상표, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조) 또는 ACD/Name 배치(등록상표, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조)를 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 따라 명명한 것이다. 예컨대,
Figure 112007028072099-PCT00054
로 표시되는 화합물은 N-[6-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-3-피리디닐]메탄술폰아미드·염산염이라 명명되었다.
본 명세서 내의 화합물명에 있어서, 「염산염 또는 2염산염」이란 「염산염」 또는 「2염산염」 중 어느 한쪽을 나타내고, 「염산염과 2염산염의 혼합물」은 나타내지 않는 것으로 하며, 「2염산염 또는 3염산염」이란 「2염산염」 또는 「3염산염」 중 어느 한쪽을 나타내고, 「2염산염과 3염산염의 혼합물」은 나타내지 않는 것으로 한다. 또한, 구조식 중의 「·HCl 또는 2HCl」이란 「·HCl」 또는 「·2HCl」 중 어느 한쪽을 나타내고, 각각의 혼합물은 나타내지 않는 것으로 하며, 「·2HCl 또는 3HCl」이란 「·2HCl」 또는 「·3HCl」 중 어느 한쪽을 나타내고, 각각의 혼합물은 나타내지 않는 것으로 한다.
[발명의 효과]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 예컨대 케모카인 수용체 길항 작용, 특히 CCR5 길항 작용을 갖기 때문에, 케모카인 수용체 개재성 질환, 특히 CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물이 CCR5 길항 작용을 갖는 것은 예컨대 이하의 실험으로 증명할 수 있다. 전체의 조작은 기본적인 유전자 공학적 수법에 기초하여 유전자 고발현 세포를 제작하고, 통상법으로 되어 있는 방법을 활용한다. 또한, 본 발명의 측정 방법은 이하와 같이 본 발명 화합물을 평가하기 위해서 측정 정밀도의 향상 및/또는 측정 감도의 개량을 가하여도 좋다. 이하에 상세한 실험 방법을 도시한다.
(I) RANTES와 CCR5의 결합에 대한 저해 실험
(1) 인간 CCR5 유전자의 단리
인간 태반 cDNA는 Marathon cDNA amplification kit(Clontech)를 이용하여 제작한다. PCR 프라이머인 hCCR5XbaI-F1:5’-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3’(서열 번호 1) 및 hCCR5XbaI-R1:5’-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3’(서열 번호 2)는 GenBank U54994의 서 열에 기초하여 설계한다.
인간 태반 cDNA를 주형으로서 Ex Taq(Takara)를 이용하여 PCR 반응(95℃에서 2분→[95℃에서 30초, 60℃로 45초, 72℃에서 1분]×35회)을 행한다. 증폭한 PCR 산물을 1% 아가로스 겔 전기 영동 후, QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)을 이용하여 정제하고, 제한 효소 XbaI로 절단한다. 절단한 단편을 발현 벡터 pEF-BOS-bsr에 DNA Ligation Kit Ver.2(Takara)를 이용하여 연결하고, 대장균 DH5a로 형질 전환한다. 이 플라스미드 pEF-BOS-bsr/hCCR5를 조제하여 DNA 배열을 확인한다.
(2) CHO 세포의 배양
CHO-dhfr(-)은 Ham's F-12(소태아 혈청(10%), 페니실린(50 U/㎖), 스트렙토마이신(50 ㎎/㎖) 함유)를 이용하여 배양한다. 또한, 형질 도입한 세포는 상기에 브라스티사이딘(5 ㎍/㎖)을 첨가하여 배양한다.
(3) CHO 세포에의 형질 도입
DMRIE-C reagent(Gibco BRL)를 이용하여 플라스미드 pEF- BOS- bsr/hCCR5를 CHO-dhfr(-) 세포에 형질 도입한다. 48시간 후, 5 ㎎/㎖의 브라스티사이딘을 함유하는 배지로 교환하여 선택을 행하고, 안정한 고발현 세포를 수립한다.
(4) 케모카인(RANTES, MIP-1α 또는 MIP-1β)과 CCR5의 결합(케모카인의 Ca 이온 일과성 상승 유도 활성)에 대한 저해 실험
수립한 인간 CCR5 안정한 고발현 CHO 세포(CCR5/CHO 세포)를 Ham's F-12 배지 및 FBS(10%)에 현탁시켜 96구멍 플레이트에 3.5×104 세포/구멍이 되도록 넣는 다. 37℃에서 1일 배양한 후, 배양 상등액을 제거하고, Ham's F-12 배지(Fura-2AM(5 μM), Probenecid(2.5 mM) 및 HEPES(20 mM; pH 7.4) 함유)를 80 ㎕/구멍 첨가하고, 차광 상태로 37℃에서 1시간 인큐베이트한다. 1×Hanks/HEPES(20 mM; pH 7.4) 용액으로 2회 세정한 후, 동 용액을 100 ㎕/구멍 첨가한다. 이 Fura-2AM을 흡수한 CCR5/CHO 세포에 대하여 시험 화합물을 첨가한 후 3분 경과시에 1×Hanks/HEPES(20 mM; pH 7.4) 용액으로 희석한 조직 전환 인간 CCR5 리간드(RANTES, MIP-1α 혹은 MIP-1β)(PeproTech)을 첨가한다(최종 농도 각각 10 nM RANTES, 30 nM MIP-1α, 30 nM MIP-1β). 인간 CCR5 리간드에 의해 유도되는 세포내 Ca2+ 농도의 일과성 상승을, 96 구멍용 Ca2+ 검출기(하마마츠 포토닉스)를 이용하여 측정하고, 시험 화합물의 저해율(%)을 이하의 계산식에 의해 산출한다.
Figure 112007028072099-PCT00055
Ec: CCR5 리간드에 의한 Ca2+ 일과성 상승의 측정치
Ea: 시험 화합물을 첨가했을 때의 CCR5 리간드에 의한 Ca2+ 일과성 상승의 측정치
(II) 인간 CCR5 발현 세포(hCCR5-Ba/F3 세포)의 유주 시험
(1) 인간 CCR5 발현 세포의 수립
(1-A) 인간 CCR5 유전자의 단리
상기 (I)의 (1)의 인간 CCR5 유전자의 단리에 기재한 방법에 의해 행한다.
(1-B) Ba/F3 세포의 배양
Ba/F3 세포는 항생제(Antibiotic-Antimycotic)(종농도: 페니실린 G 나트륨(100 U/㎖), 황산스트렙토마이신(100 ㎍/㎖), 암포테리신 B(0.25 ㎍/㎖))(Gibco BRL), 소태아 혈청(FBS)(10%), 2-머캅토에탄올(55 μM), 마우스 인터류킨 3(IL-3)(5 ng/㎖)(Pepro Tech, Inc) 함유 RPMI-1640 배지(Gibco BRL)를 이용하여 탄산가스 인큐베이터 안(온도: 37℃, CO2 농도: 5%, 습도: 95%)에서 정치 배양한다. 외래유전자 안정한 고발현 세포의 배양에는 상기 배지에 종농도 10 ㎍/㎖이 되도록 브라스티사이딘(Kaken pharmaceutical)을 첨가한다.
(1-C) Ba/F3 세포에의 형질 도입
인간 CCR5 발현용 플라스미드(pEF-BOS-bsr/hCCR5)를 Aat II로 소화하고, 직쇄화한다. 직쇄화한 플라스미드를 QIA quick PCR Purification Kit(QIAGEN)를 이용하여 정제한 후, 일렉트로 포레이션(Gene Pulser(BIO RAD) 960 μF/250 V)에 의해 Ba/F3 세포에 도입한다. 세포는 96 웰 배양 플레이트에 1000,100,10 cells/100 ㎕/웰의 밀도로 파종하고, 48시간 후, 종농도 10 ㎍/㎖가 되도록 브라스티사이딘을 첨가하여 브라스티사이딘 내성주를 클로닝하며, 도입한 외래 유전자를 발현시키는 안정한 고발현 클론(hCCR5-Ba/F3 세포)을 수립한다.
(1-D) CCR5 발현 해석
상기 (1-C)에 기재한 방법에 의해 얻어지는 클론에 있어서의 인간 CCR5 발현 강도를, 세포를 플루오레세인이소티오시아네이트(fluorescein isothiocyanate)(FITC) 표식 항 인간 CCR5 항체(BD Pharmingen)에 의해 검출하고, FACSort(상품명, 벡튼 디킨슨사 제조)를 이용하여 측정하며, 해석을 행한다. 또한, 아이소타입 컨트롤 항체로서 FITC 표식 마우스 IgG2aκ(BD Pharmingen)를 사용한다.
(2) 세포 유주 시험
인간 CCR5를 발현시킨 Ba/F3 세포의 RANTES, MIP-1α 또는 MIP-1β에 대한 유주능에 미치는 시험 화합물의 영향을 조사한다. 우선, Chemo Tx 96 웰 플레이트(Neuro Probe)의 하실에 0 또는 3 nM의 케모카인(RANTES, MIP-1α 또는 MIP-1β) 함유 배지 0.3 ㎖를 각각 첨가한다. 다음에, 필터(pore size 5 ㎛)를 세팅하고, 그 위에 미리 조제해 둔 시험 물질과 CCR5-Ba/F3 세포의 혼합액(1×105 cells/well)을 65 ㎕씩 첨가한다. 이 때에 첨가하는 시험 물질은 필터 상에서의 종농도가 0, 0.01, 0.03, 0.1 또는 0.3 ㎛가 되도록 0.1% DMSO 함유 배지로 희석하여 조제한다. 이들 세포를 CO2 인큐베이터(37℃, 5% CO2, 상대 습도 95%) 안에서 3시간 배양한 후, 필터상의 배지와 미유주 세포를 제거한다. 또한, 필터를 떼고 나서, 마이크로 플레이트를 원심(1,500 rpm, 10 min, RT)하여 기울여 따라 상등액을 제거한다. 마이크로 플레이트상의 세포를 100 ㎕의 인산 완충 용액(PBS)에 현탁시키고, 그 1/10을 90 ㎕의 PBS로 더 희석하여 발광 측정용 화이트 플레이트로 옮겨 유주 세포수의 측정 샘플로 한다(최종 100 ㎕/well).
다음에, 미리 실온에서 조제해 둔 CellTiter-Glo Reagent(상품명, Promega) 를 상기 유주 세포수 측정 샘플에 첨가(100 ㎕/well)하고, 천천히 혼화(IKA-SCHUTTLER MTS4로 300 rpm, 2 min)하여 세포 용해한 후, 실온에서 10분 인큐베이트하여 wallac ARVO SX 1420 MULTILABEL COUNTER(상품명, Perkin Elmer)로 발광을 측정(카운트/초로 검출)한다.
케모카인 농도 0 nmol/ℓ일 때의 유주 세포수(자연 낙하 세포수)를 백그라운드로 하여 0.1% DMSO 컨트롤군에 대한 시험 화합물의 저해율을 산출한다.
시험 화합물의 유주 저해율(%)은 이하의 계산식에 의해 산출한다.
Figure 112007028072099-PCT00056
Ec: 0.1% DMSO 첨가시의 발광 측정치-자연 낙하 세포에 의한 발광 측정치
Ea: 시험 화합물 첨가시의 발광 측정치-자연 낙하 세포에 의한 발광 측정치
이하, 제조 실시예, 생물학적 실시예 및 제제 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR은 1H-NMR의 측정치로서, NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
[제조 실시예]
실시예 1
N-[6-(4-포르밀페녹시)피리딘-3-일]메탄술폰아미드{4-[(5-니트로피리딘-2-일)옥시]페닐}메탄올을 아연과 아세트산을 이용하여 니트로기의 환원 반응으로 처리하고, 얻어진 화합물을 피리딘 중, 메탄술포닐클로라이드와 반응시키고, 또한, 얻어진 화합물을 이산화망간을 이용하여 산화 반응으로 처리하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.67(디클로로메탄: 메탄올= 9:1);
NMR(CDCl3): δ 3.04, 6.56, 7.05, 7.29, 7.80, 7.94, 8.08, 9.99.
실시예 2
N-부틸-N’-(2,4-디플루오로페닐)-N-피페리딘-4-일우레아·염산염
tert-부틸4-(부틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g)의 디메틸아세트아미드(13 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.6 ㎖)과 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(907 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 화합물(1.28 g)의 아세트산에틸(2 ㎖) 용액에 4N 염화수소·아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 tert-부틸메틸에테르로 세정하고, 건조시켜 이의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올:아세트산=5:1:0.1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.34-1.47, 1.60-1.71, 1.95-2.01, 2.08-2.22, 3.03-3.13, 3.27-3.34, 3.44-3.50, 4.13, 7.00, 7.37, 8.01.
실시예 3
N-[6-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-3-피리디닐]메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00057
실시예 1에서 제조한 화합물(95 ㎎)과 실시예 2에서 제조한 화합물(80 ㎎)의 디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 용액에 아세트산(0.15 ㎖)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(116 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염화수소·아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(115 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.48, 1.58-1.70, 1.95-2.08, 2.18-2.34, 3.00, 3.08-3.20, 3.25-3.34, 3.57-3.65, 4.19, 4.34, 6.89-7.03, 7.09, 7.25, 7.38, 7.60, 7.85, 8.06.
실시예 3(1) 내지 실시예 3(107)
해당하는 아민 화합물과 해당하는 알데히드 화합물을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 하여 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 3(1)
N-{4-[(6-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-3-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 2.97, 3.20-3.40, 3.60-3.70, 4.20, 4.47, 6.92-7.02, 7.09-7.12, 7.31-7.40, 7.47-7.58, 8.45.
실시예 3(2)
N-{4-[4-({4-[{[(2-히드록시부틸)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]페닐}메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.41(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.89, 1.20-1.42, 1.55-1.70, 2.05-2.17, 2.95, 3.08-3.28, 3.37-3.50, 4.21, 4.51, 7.00, 7.02, 7.21-7.30, 7.41, 7.44-7.55.
실시예 3(3)
N-{4-[4-({4-[부틸({[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}카르보닐) 아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.31-1.42, 1.50-1.72, 1.91-2.01, 2.15-2.31, 2.95, 3.10-3.32, 3.51-3.60, 3.87, 4.23, 4.30, 4.35, 7.03, 7.06, 7.29, 7.53, 7.98, 8.12.
실시예 3(4)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염
Figure 112007028072099-PCT00058
TLC: Rf 0.90(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 2.91, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.15, 4.29, 7.02-7.09, 7.12, 7.29, 7.50, 7.78.
실시예 3(5)
N-{4-[4-({4-[{[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]페닐}메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.46(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.00-1.18, 1.21-1.37, 1.55-1.68, 1.71-1.89, 2.04-2.15, 2.95, 3.04-3.18, 3.38-3.54, 4.21, 4.60, 6.98-7.07, 7.18-7.23, 7.28, 7.41, 7.45-7.53.
실시예 3(6)
N-[4-(4-{[4-(3-부테닐{[(2-히드록시부틸)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)페닐]메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.95, 1.30-1.58, 1.90-2.00, 2.07-2.24, 2.28-2.38, 2.95, 3.02-3.35, 3.50-3.60, 4.12, 4.28, 5.05, 5.11, 5.81, 7.03, 7.06, 7.29, 7.50.
실시예 3(7)
N-부틸-N’-(2,4-디플루오로페닐)-N-(1-{4-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)우레아·염산염
TLC: Rf 0.60(디클로로메탄:메탄올=20:1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.39-1.43, 1.60-1.70, 2.00-2.05, 2.16-2.30, 2.94-2.97, 3.06-3.28, 3.29-3.36, 3.52-3.61, 3.69-3.72, 4.13, 4.23, 6.90-7.03, 7.20, 7.23, 7.37, 7.58, 7.78.
실시예 3(8)
N-부틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아세트아미드·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 0.92, 1.20-1.40, 1.40-1.60, 1.70-1.90, 2.20-2.40, 2.90-3.10, 2.97, 3.15-3.30, 3.30-3.50, 3.71, 4.05-4.30, 6.94-7.09, 7.12-7.25, 7.57, 9.34, 10.50.
실시예 3(9)
N-{4-[(5-{[4-(부틸{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.96, 1.30-1.45, 1.50-1.65, 1.90-2.05, 2.20-2.35, 2.98, 3.10-3.40, 3.50-3.70, 4.00, 4.20, 4.36, 7.09-7.16, 7.32, 7.95, 8.06, 8.08, 8.31.
실시예 3(10)
N-(4-{4-[(4-{{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}[4-(메틸술파닐)페닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]페녹시}페닐)메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.67(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.79, 2.10-2.20, 2.51, 2.95, 3.08-3.20, 3.42-3.55, 4.22, 4.64, 6.95, 7.02, 7.03, 7.15-7.31, 7.39, 7.42.
실시예 3(11)
N-(4-{4-[(4-{{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}[3-(메틸술파닐)페닐]아미 노}-1-피페리디닐)메틸]페녹시}페닐)메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.67(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.12-2.20, 2.51, 2.95, 3.04-3.22, 3.42-3.57, 4.22, 4.64, 6.89-7.10, 7.17-7.32, 7.34-7.49.
실시예 3(12)
N-부틸-2,4-디플루오로-N-[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(d6-DMSO): δ 0.70-0.90, 1.10-1.30, 1.40-1.60, 1.75-1.90, 2.30-2.55, 2.80-3.05, 2.96, 3.10-3.45, 4.00, 4.17, 7.00, 7.01-7.04, 7.12, 7.19-7.30, 7.42, 7.57, 9.35.
실시예 3(13)
N-(4-{4-[(4-{{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}[4-(메틸술피닐)페닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]페녹시}페닐)메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.67-1.83, 2.14-2.23, 2.84, 2.95, 3.10-3.21, 3.46-3.55, 4.23, 4.67, 6.96, 7.00, 7.02, 7.23, 7.28, 7.43, 7.54, 7.84.
실시예 3(14)
N-(4-{4-[(4-{{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}[3-(메틸술피닐)페닐]아미 노}-1-피페리디닐)메틸]페녹시}페닐)메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.14-2.25, 2.86, 2.95, 3.08-3.21, 3.47-3.55, 4.23, 4.66, 6.96, 7.01, 7.02, 7.20-7.30, 7.42, 7.51, 7.66, 7.70-7.80.
실시예 3(15)
N-(4-{4-[(4-{{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]페녹시}페닐)메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.88, 2.14-2.23, 2.95, 3.10-3.20, 3.16, 3.46-3.55, 4.23, 4.64, 6.96, 7.01, 7.02, 7.24, 7.28, 7.43, 7.57, 8.08.
실시예 3(16)
N-(4-{4-[(4-{{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]페녹시}페닐)메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.80, 2.17-2.28, 2.95, 3.10-3.21, 3.19, 3.45-3.55, 4.23, 4.67, 6.96, 7.01, 7.02, 7.24, 7.28, 7.42, 7.66, 7.78, 7.89, 8.05.
실시예 3(17)
N-[4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-3-메톡시페닐]메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30, 2.99, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.74, 4.15, 4.25, 6.85-6.95, 6.99, 7.03, 7.38, 7.43.
실시예 3(18)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00059
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.45, 1.55-1.70, 1.95-2.10, 2.15-2.35, 2.98, 3.05-3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.65, 4.15, 4.34, 7.09-7.18, 7.33, 7.86, 8.03, 8.28.
실시예 3(19)
5-{[(부틸{1-[(5-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-2-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·2염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 2.96, 3.20-3.40, 3.60-3.70, 4.20, 4.45, 7.10, 7.15, 7.33, 7.44-7.50, 7.87, 8.44.
실시예 3(20)
5-[({부틸[1-(4-{2-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 2.99, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.74, 4.15, 4.25, 6.87, 6.92, 7.03, 7.14, 7.42, 7.85.
실시예 3(21)
5-[({부틸[1-(4-{2-클로로-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 3.01, 3.10-3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.60, 4.15, 4.28, 6.99, 7.13, 7.14, 7.24, 7.43, 7.50, 7.85.
실시예 3(22)
4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.69(디클로로메탄:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.36-1.43, 1.59-1.70, 1.98-2.03, 2.18-2.30, 2.96, 3.09-3.30, 3.54, 3.54-3.61, 4.16, 4.33, 6.90-7.03, 7.16, 7.20, 7.37, 7.59, 7.86.
실시예 3(23)
4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠술폰아미드·2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=2:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.33-1.46, 1.59-1.70, 1.96-2.00, 2.20-2.35, 2.93, 3.05-3.12, 3.17-3.30, 3.52-3.56, 4.18, 4.30, 6.89-7.03, 7.19, 7.37, 7.61, 7.90.
실시예 3(24)
N-{4-[4-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]페닐}메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.76(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.95, 3.05-3.20, 3.40-3.55, 4.21, 4.65, 6.85-6.96, 6.99-7.04, 7.28, 7.35-7.40, 7.41, 7.51-7.58.
실시예 3(25)
4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-N-메틸벤젠술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.36-1.46, 1.59-1.70, 1.99-2.04, 2.17-2.30, 2.53, 3.07-3.17, 3.24-3.35, 3.57-3.61, 4.15, 4.33, 6.89-7.03, 7.16, 7.20, 7.36, 7.57, 7.83.
실시예 3(26)
4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.67(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.34-1.46, 1.60-1.70, 1.99-2.03, 2.19-2.30, 2.68, 3.09-3.17, 3.25-3.36, 3.57-3.61, 4.16, 4.33, 6.89-7.03, 7.18, 7.21, 7.36, 7.59, 7.78.
실시예 3(27)
4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-N-(2-메톡시에틸)벤젠술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.34-1.46, 1.60-1.70, 1.99-2.03, 2.19-2.30, 3.03, 3.09-3.17, 3.26, 3.26-3.30, 3.36, 3.56-3.61, 4.16, 4.33, 6.89-7.03, 7.14, 7.19, 7.37, 7.57, 7.85.
실시예 3(28)
4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-N-테트라히드로-2H-피란-4-일벤젠술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.36-1.53, 1.63-1.68, 2.01-2.04, 2.21-2.25, 3.07-3.37, 3.57-3.61, 3.81-3.85, 4.14, 4.33, 4.80, 6.89-7.03, 7.14, 7.19, 7.36, 7.57, 7.87.
실시예 3(29)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00060
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.12-2.23, 2.97, 3.11-3.24, 3.48-3.58, 4.27, 4.67, 6.95, 7.06, 7.11, 7.21, 7.28-7.35, 7.48-7.60, 7.90, 8.18.
실시예 3(30)
N-[5-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-2-피리디닐]메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.34-1.44, 1.58-1.68, 1.96-2.05, 2.15-2,31, 3.03-3.18, 3.28, 3.25-3.33, 3.52-3.60, 4.17, 4.30, 6.88-7.04, 7.12, 7.14, 7.37, 7.51-7.60, 8.10.
실시예 3(31)
5-({[부틸(1-{4-[4-(4-모르폴리닐술포닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.35, 2.96, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.71, 4.10, 4.33, 7.11-7.24, 7.59, 7.78, 7.87.
실시예 3(32)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)술포닐]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.30, 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 3.80-3.90, 4.15, 4.33, 7.11-7.21, 7.60, 7.87, 7.88.
실시예 3(33)
5-[({부틸[1-(4-{2,6-디메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리 디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.08, 2.20-2.30, 2.99, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.15, 4.26, 6.86, 7.04, 7.14, 7.45, 7.85.
실시예 3(34)
5-[({부틸[1-(4-{4-[메틸(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30, 2.99, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.30, 3.50-3.60, 4.15, 4.30, 7.05-7.18, 7.45, 7.52, 7.86.
실시예 3(35)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]벤질}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30, 2.91, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.98, 4.15, 4.27, 7.10-7.20, 7.34, 7.44, 7.85.
실시예 3(36)
5-{[(부틸{1-[(3,5-디메틸-1-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·2염산염
TLC: Rf 0.20(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.34-1.47, 1.60-1.72, 1.98-2.10, 2.27-2.50, 2.39, 2.43, 3.04, 3.12-3.40, 3.65-3.75, 4.24, 4.29, 7.15, 7.43, 7.49, 7.87.
실시예 3(37)
5-({[(1-{4-[4-(아미노술포닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)(부틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 TLC: Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.47, 1.58-1.70, 1.97-2.08, 2.18-2.32, 3.08-3.20, 3.23-3.35, 3.52-3.63, 4.16, 4.33, 7.10-7.24, 7.58, 7.64, 7.90.
실시예 3(38)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸아미노)술포닐]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
Figure 112007028072099-PCT00061
TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.47, 1.60-1.71, 1.98-2.10, 2.20-2.36, 2.53, 3.08-3.20, 3.26-3.35, 3.52-3.64, 4.18, 4.33, 7.14, 7.16, 7.19, 7.60, 7.83, 7.86.
실시예 3(39)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(디메틸아미노)술포닐]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.49, 1.59-1.72, 1.97-2.09, 2.19-2.38, 2.68, 3.08-3.21, 3.23-3.35, 3.58-3.64, 4.16, 4.34, 7.14, 7.19, 7.21, 7.60, 7.79, 7.86.
실시예 3(40)
N-[4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-3-메틸페닐]메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 2.16, 2.96, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.15, 4.27, 6.91-6.99, 7.13, 7.20, 7.36, 7.46.
실시예 3(41)
5-[({부틸[1-(4-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐] 아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
백색 비정질 분말;
TLC: Rf 0.28(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 2.16, 2.96, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.10, 4.26, 6.91-6.97, 7.11-7.20, 7.46, 7.86.
실시예 3(42)
4-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]안식향산·염산염
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.45, 1.60-1.70, 1.98-2.03, 2.20-2.30, 3.10-3.34, 3.56-3.60, 4.16, 4.33, 7.07, 7.14, 7.18, 7.57, 7.86, 8.04.
실시예 3(43)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-클로로-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 3.02, 3.10-3.25, 3.25-3.40, 3.50-3.60, 4.20, 4.35, 7.10-7.26, 7.43, 7.86, 8.09, 8.26.
실시예 3(44)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.33-1.47, 1.58-1.71, 1.97-2.08, 2.20-2.38, 3.01, 3.07-3.21, 3.25-3.35, 3.55-3.65, 3.72, 4.18, 4.35, 6.90, 7.04-7.19, 7.86, 8.08, 8.29.
실시예 3(45)
5-({[부틸(1-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
Figure 112007028072099-PCT00062
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.48, 1.59-1.70, 1.98-2.08, 2.19-2.34, 3.12, 3.08-3.21, 3.25-3.35, 3.55-3.64, 4.16, 4.34, 7.14, 7.21, 7.22, 7.61, 7.86, 7.95.
실시예 3(46)
4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]안식향산·염산염
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.67-1.80, 2.12-2.22, 3.12-3.24, 3.48-3.55, 4.26, 4.68, 6.95, 7.05, 7.14, 7.22, 7.33, 7.47-7.60, 8.03.
실시예 3(47)
4-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-3-메톡시안식향산·염산염
TLC: Rf 0.66(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.35, 3.05-3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.60, 3.82, 4.10, 4.28, 6.98, 7.09, 7.15, 7.47, 7.77, 7.75, 7.86.
실시예 3(48)
4-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-3-클로로안식향산·염산염
TLC: Rf 0.65(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.35, 3.05-3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.60, 4.10, 4.33, 7.10-7.17, 7.57, 7.86, 7.95, 8.14.
실시예 3(49)
4-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-3-니트로안식향산·염산염
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.35, 3.00-3.15, 3.20-3.35, 3.50-3.60, 4.15, 4.29, 7.10-7.20, 7.58, 7.86, 8.20, 8.56.
실시예 3(50)
5-[({부틸[1-(4-{3-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.47, 1.58-1.70, 1.97-2.08, 2.17-2.31, 2.91, 3.06-3.20, 3.24-3.35, 3.51-3.63, 3.86, 4.13, 4.29, 6.57, 6.81, 7.10, 7.14, 7.36, 7.51, 7.86.
실시예 3(51)
5-[({부틸[1-(4-{3-클로로-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.48, 1.60-1.72, 1.98-2.08, 2.12-2.31, 3.00, 3.08-3.20, 3.24-3.35, 3.52-3.62, 4.15, 4.31, 7.00, 7.10-7.20, 7.51-7.59, 7.86.
실시예 3(52)
5-({[부틸(1-{[6-(4-메톡시페녹시)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.35, 3.05-3.20, 3.20-3.35, 3.50-3.65, 3.81, 4.20, 4.34, 6.97-7.20, 7.86, 8.05, 8.31.
실시예 3(53)
4-{[5-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}안식향산·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=3:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.45, 1.55-1.70, 1.85-2.00, 2.05-2.20, 2.65-2.85, 3.20-3.40, 4.05, 4.10, 7.09-7.21, 7.89, 7.97, 8.07, 8.23.
실시예 3(54)
N-(4-{4-[(4-{페닐[(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]페녹시}페닐)메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.46(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.24-1.40, 1.55-1.75, 2.05-2.15, 2.95, 3.04-3.18, 3.34-3.50, 3.68-3.84, 4.21, 4.60, 6.98-7.04, 7.22, 7.28, 7.41, 7.45-7.56.
실시예 3(55)
5-{[(부틸{1-[(5-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-2-피라지닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·2염산염
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.34-1.48, 1.59-1.72, 1.98-2.08, 2.21-2.38, 2.97, 3.17-3.38, 3.62-3.71, 4.18, 4.46, 7.14, 7.18, 7.33, 7.67, 8.24, 8.54.
실시예 3(56)
5-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-2-[(메틸술포닐)아미노]안식향산·염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 0.96, 1.28-1.47, 1.59-1.71, 1.95-2.06, 2.18-2.37, 3.02, 3.00-3.20, 3.24-3.35, 3.50-3.61, 4.15, 4.30, 7.08, 7.14, 7.25, 7.51, 7.67-7.72, 7.86.
실시예 3(57)
2-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]안식향산·염산염
TLC: Rf 0.35(디클로로메탄:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.31-1.48, 1.54-1.71, 1.94-2.04, 2.12-2.36, 3.00, 3.00-3.18, 3.20-3.35, 3.51-3.61, 4.15, 4.27, 6.98, 7.08, 7.14, 7.41-7.52, 7.82, 7.84.
실시예 3(58)
N-[4-(4-{[4-(부틸{[(3,4-디시아노페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)페닐]메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.41(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.96, 1.31-1.42, 1.52-1.64, 1.98-2.07, 2.21-2.39, 2.95, 3.04-3.21, 3.28-3.35, 3.52-3.61, 4.19, 4.30, 7.03, 7.06, 7.29, 7.52, 7.79-7.89, 8.11.
실시예 3(59) N-[4-(4-{[4-(부틸{[(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)페닐]메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.35-1.46, 1.55-1.68, 1.95-2.06, 2.19-2.37, 2.95, 3.08-3.21, 3.24-3.38, 3.52-3.61, 4.18, 4.29, 7.03, 7.06, 7.29, 7.50, 7.60, 7.87.
실시예 3(60)
5-({[부틸(1-{[6-(4-시아노페녹시)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.36-1.43, 1.59-1.67, 2.00-2.04, 2.21-2.32, 2.99- 3.18, 3.26-3.30, 3.56-3.63, 4.14, 4.36, 7.14, 7.21, 7.33, 7.80, 7.86, 8.06, 8.29.
실시예 3(61)
3-({[[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.63-1.80, 2.14-2.23, 2.95, 3.10-3.22, 3.47-3.55, 4.23, 4.69, 7.01, 7.03, 7.25-7.37, 7.40-7.60, 7.72.
실시예 3(62)
4-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.50-1.70, 1.95-2.10, 2.10-2.30, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.20, 4.30, 7.02-7.08, 7.29, 7.47-7.52, 7.80.
실시예 3(63)
N-{4-[4-({4-[부틸({[2,4-디플루오로-5-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]페닐}메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.95-2.05, 2.10-2.30, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.50, 3.50-3.70, 3.70-3.80, 4.10, 4.29, 7.02-7.08, 7.15, 7.29, 7.46, 7.49.
실시예 3(64)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.75, 1.90-2.10, 2.15-2.35, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.55, 4.13, 4.28, 7.02-7.08, 7.13, 7.29, 7.49, 7.78.
실시예 3(65)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.90-2.10, 2.20-2.30, 2.95, 2.97, 3.05-3.20, 3.10, 3.25-3.35, 3.50-3.60, 4.15, 4.29, 7.02-7.08, 7.14, 7.29, 7.43, 7.50.
실시예 3(66)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노} 카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 2.95, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50, 3.50-3.60, 3.67, 4.15, 4.27, 7.02-7.07, 7.13, 7.29, 7.50, 7.81.
실시예 3(67)
N-{4-[(5-{[4-(부틸{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-3-클로로페닐}메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.57(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.96, 1.30-1.45, 1.50-1.65, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 3.02, 3.10-3.50, 3.50-3.65, 4.08, 4.25, 4.37, 7.16, 7.24-7.26, 7.43, 8.12, 8.16, 8.23, 8.28.
실시예 3(68)
N-{4-[(5-{[4-(부틸{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-3,5-디메틸페닐}메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.96, 1.30-1.50, 1.50-1.65, 1.90-2.05, 2.08, 2.20-2.40, 2.98, 3.10-3.40, 3.55-3.65, 4.06, 4.25, 4.37, 7.05, 7.08, 8.13, 8.16, 8.20, 8.33.
실시예 3(69)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.43(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.07, 2.14, 2.20-2.40, 2.98, 3.08-3.21, 3.24-3.37, 3.55-3.64, 4.20, 4.36, 7.02-7.25, 7.86, 8.14, 8.34.
실시예 3(70)
5-{[(부틸{1-[(6-{2,6-디메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.08, 2.08, 2.21-2.39, 2.98, 3.08-3.21, 3.24-3.35, 3.55-3.65, 4.20, 4.36, 7.05, 7.08, 7.14, 7.86, 8.14, 8.33.
실시예 3(71)
5-[({2-부티닐[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.82, 2.01-2.12, 2.12-2.31, 2.95, 3.08-3.19, 3.52-3.61, 4.10, 4.29, 4.32, 7.03, 7.06, 7.15, 7.29, 7.51, 7.96.
실시예 3(72)
2,4-디플루오로-5-({[[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐](프로필)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.62-1.75, 1.98-2.08, 2.18-2.30, 2.95, 3.02-3.18, 3.21-3.33, 3.52-3.60, 4.14, 4.28, 7.03, 7.06, 7.14, 7.29, 7.50, 7.85.
실시예 3(73)
N-{4-[4-({4-[부틸({[2,4-디플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]페닐}메탄술폰아미드·염산염
TLC: Rf 0.80(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.75, 1.90-2.10, 2.20-2.35, 2.96, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.65, 4.20, 4.29, 4.60, 6.97, 7.03, 7.06, 7.29, 7.46, 7.52.
실시예 3(74)
2,4-디플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.28-1.45, 1.60-1.71, 1.97-2.08, 2.20-2.38, 2.98, 3.08-3.22, 3.25-3.35, 3.55-3.64, 4.18, 4.35, 7.09-7.20, 7.33, 7.86, 8.08, 8.31.
실시예 3(75)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32, 1.28-1.45, 1.57-1.70, 1.95-2.08, 2.21-2.38, 3.11, 3.08-3.21, 3.25-3.35, 3.52-3.64, 4.18, 4.35, 7.07-7.17, 7.33, 7.86, 8.08, 8.31.
Figure 112007028072099-PCT00063
실시예 3(76)
N-(4-{[5-({4-[{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카르보닐}(펜틸)아미노]-1- 피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.92, 1.28-1.42, 1.52-1.64, 1.92-2.04, 2.20-2.38, 2.98, 3.10-3.29, 3.52-3.64, 4.04, 4.24, 4.37, 7.11, 7.16, 7.34, 8.05, 8.12, 8.14, 8.34.
실시예 3(77)
N-{4-[(5-{[4-(부틸{[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.28-1.42, 1.52, 1.50-1.64, 1.90-2.02, 2.20-2.38, 2.98, 3.04-3.29, 3.51-3.64, 4.24, 4.30-4.44, 7.13, 7.16, 7.34, 8.05-8.16, 8.21, 8.34.
실시예 3(78)
5-[({부틸[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00064
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 2.00-2.10, 2.20-2.40, 3.05-3.20, 3.15, 3.25-3.40, 3.50-3.70, 4.20, 4.36, 7.14, 7.22, 7.40, 7.86, 8.01, 8.07, 8.29.
실시예 3(79)
2,4-디플루오로-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.94, 1.30-1.45, 1.60-1.75, 2.00-2.10, 2.15-2.40, 3.00-3.20, 3.15, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.15, 4.35, 7.14, 7.22, 7.39, 7.86, 8.01, 8.05, 8.29.
실시예 3(80)
2,4-디플루오로-5-({[{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.45, 1.60-1.75, 1.95-2.10, 2.13, 2.15-2.30, 2.98, 3.10-3.40, 3.55-3.65, 4.15, 4.34, 7.01-7.21, 7.86, 8.04, 8.26.
실시예 3(81)
5-({[{1-[(6-{2,6-디메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]- 4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.45, 1.60-1.70, 2.00-2.10, 2.06, 2.15-2.30, 2.99, 3.00-3.40, 3.50-3.70, 4.10, 4.32, 7.03, 7.08, 7.14, 7.86, 7.98, 8.20.
실시예 3(82)
5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.45, 1.33, 1.60-1.70, 2.00-2.10, 2.20-2.40, 3.00-3.40, 3.11, 3.50-3.70, 4.15, 4.34, 7.08-7.17, 7.32, 7.86, 8.03, 8.28.
실시예 3(83)
5-({[{1-[(6-{2-클로로-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.75, 2.00-2.10, 2.15-2.25, 3.02, 3.05-3.35, 3.50-3.70, 4.10, 4.33, 7.14-7.28, 7.42, 7.86, 8.00, 8.20.
실시예 3(84)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00065
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.82, 2.11-2.21, 3.00, 3.10-3.24, 3.48-3.57, 3.71, 4.31, 4.67, 6.87-7.00, 7.02-7.09, 7.12, 7.20, 7.32, 7.45-7.59, 8.03, 8.26.
실시예 3(85)
N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
비정질 분말;
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.67-1.82, 2.11-2.24, 3.00, 3.12-3.24, 3.50-3.57, 3.71, 4.30, 4.67, 6.84-6.97, 7.01-7.08, 7.11, 7.35, 7.48-7.61, 8.02, 8.24.
실시예 3(86)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]- 4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00066
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.12, 2.20-2.40, 2.97, 3.00-3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.70, 4.20, 4.33, 7.00-7.21, 7.32, 7.66, 8.01, 8.24.
실시예 3(87)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.33, 1.35-1.50, 1.60-1.70, 1.95-2.10, 2.20-2.40, 3.10, 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.65, 4.15, 4.33, 7.08-7.12, 7.30-7.34, 7.65, 7.99, 8.24.
실시예 3(88)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]-2-메틸페녹시}-3-피리디닐)메틸]- 4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.62(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.33, 1.28-1.45, 1.59-1.70, 1.97-2.08, 2.12, 2.18-2.34, 3.11, 3.06-3.20, 3.25-3.35, 3.52-3.63, 4.12, 4.33, 7.00, 7.07, 7.13, 7.15, 7.20, 7.86, 8.01, 8.24.
실시예 3(89)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.47, 1.58-1.70, 1.95-2.07, 2.13, 2.20-2.37, 2.91, 2.98, 3.04-3.21, 3.22-3.35, 3.52-3.64, 4.18, 4.34, 7.01-7.24, 7.79, 8.06, 8.27.
실시예 3(90)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.33, 1.30-1.47, 1.59-1.70, 1.98-2.05, 2.20-2.38, 2.91, 3.11, 3.07-3.21, 3.22-3.35, 3.52-3.64, 4.18, 4.35, 7.08-7.16, 7.32, 7.79, 8.06, 8.29.
실시예 3(91)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-클로로-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.97-2.05, 2.20-2.37, 2.91, 3.02, 3.04-3.21, 3.22-3.35, 3.51-3.62, 4.18, 4.34, 7.06-7.29, 7.42, 7.79, 8.06, 8.23.
실시예 3(92)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.05, 2.19-2.37, 2.91, 3.00, 3.04-3.21, 3.22-3.35, 3.54-3.62, 3.72, 4.18, 4.34, 6.90, 7.04-7.17, 7.79, 8.06, 8.27.
실시예 3(93)
2-(5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로페닐)아세트아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00067
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.50-1.70, 1.95-2.10, 2.15-2.30, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.53, 4.10, 4.33, 7.00, 7.08-7.14, 7.30-7.34, 7.97, 8.24.
실시예 3(94)
2-[2,4-디플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.55-1.75, 1.90-2.10, 2.15-2.35, 2.97, 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.53, 4.15, 4.33, 7.00, 7.08-7.14, 7.30-7.34, 7.99, 8.25.
실시예 3(95)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.50, 1.65-1.80, 1.95-2.10, 2.20-2.35, 2.91, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.55-3.70, 4.10, 4.34, 7.08-7.16, 7.32, 7.80, 8.00, 8.24.
실시예 3(96)
2,4-디플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.75, 1.95-2.10, 2.20-2.40, 2.91, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.15, 4.34, 7.08-7.16, 7.32, 7.79, 8.00, 8.24.
실시예 3(97)
5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.33, 1.30-1.45, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30, 2.91, 3.05-3.20, 3.10, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.10, 4.33, 7.07-7.16, 7.32, 7.79, 7.97, 8.24.
실시예 3(98)
2,4-디플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.40, 1.60-1.70, 1.95-2.05, 2.13, 2.20-2.40, 2.91, 2.98, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.55-3.65, 4.15, 4.34, 7.11-7.21, 7.79, 8.04, 8.26.
실시예 3(99)
N-[4-(4-{[4-(부틸{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)페닐]메탄술폰아미드·2염산염
TLC: Rf 0.84(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 2.27, 2.95, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.92, 4.20, 4.29, 7.02-7.08, 7.31, 7.51, 7.84.
실시예 3(100)
4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠술폰아미드·2염산염
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.36-1.43, 1.60-1.70, 1.98-2.02, 2.20-2.35, 2.94, 3.10-3.34, 3.56-3.60, 4.21, 4.34, 6.90-7.01, 7.18-7.21, 7.36, 7.62, 7.89.
실시예 3(101)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-1-옥사이드-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=4:1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.95-2.15, 2.20-2.40, 3.01, 3.10-3.40, 3.55-3.70, 4.15, 4.39, 7.12-7.21, 7.25, 7.40, 7.81, 7.87, 8.70.
실시예 3(102)
5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디플루오로벤즈아미드·2염산염
TLC: Rf 0.17(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 2.95, 2.98, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.80, 4.20, 4.29, 7.02-7.08, 7.17, 7.29, 7.52, 7.91.
실시예 3(103)
5-{[(벤질{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.97-2.06, 2.07-2.22, 2.97, 3.04-3.18, 3.47-3.58, 4.30, 4.37, 4.66, 7.04-7.17, 7.21-7.45, 7.89, 8.00, 8.24.
실시예 3(104)
메틸4-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-3-메톡시벤조에이트·염산염
TLC: Rf 0.58(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.44, 1.58-1.70, 1.95-2.04, 2.12-2.30, 3.08-3.18, 3.22-3.35, 3.51-3.61, 3.82, 3.91, 4.14, 4.28, 6.99, 7.09, 7.14, 7.47, 7.67, 7.73, 7.85.
실시예 3(105)
2,4-디플루오로-5-{[(헥실{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.47(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.91, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 2.00-2.10, 2.20-2.35, 2.97, 3.00-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.10, 4.33, 7.08-7.18, 7.32, 7.86, 7.98, 8.24.
실시예 3(106)
메틸 N-[4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]메틸}페녹시)페닐]-N-(메틸술포닐)글리시네이트·염산염
TLC: Rf 0.46(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.96, 1.27-1.44, 1.55-1.90, 2.10-2.20, 2.95-3.07, 3.08, 3.21-3.34, 3.53, 3.74, 4.05, 4.46, 6.85-7.04, 7.03-7.45, 7.47.
실시예 3(107)
메틸 N-{4-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)페녹시]페닐}-N-(메틸술포닐)글리시네이트·염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32-1.42, 1.58-1.68, 1.70-1.97, 2.12-2.28, 2.99-3.12, 3.08, 3.20-3.35, 3.57, 3.74, 4.02, 4.46, 6.92-7.04, 7.16, 7.36, 7.47, 8.54.
실시예 4
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산 염
Figure 112007028072099-PCT00068
실시예 3(53)에서 제조한 화합물(132 ㎎)의 디메틸포름아미드(1 ㎖) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(46 ㎎), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드염산염(65 ㎎) 및 33% 메틸아민의 메탄올 용액(32 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=5:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염화수소·아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(73 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.08, 2.25-2.40, 2.92, 3.10-3.22, 3.27-3.38, 3.58-3.64, 4.24, 4.37, 7.13, 7.15, 7.24, 7.86, 7.90, 8.12, 8.33.
실시예 4(1) 내지 실시예 4(9)
메틸아민 대신에 해당하는 아민 화합물과 실시예 3(53)에서 제조한 화합물 또는 실시예 3(47)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 4와 동일한 조작을 하여 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 4(1)
5-({[[1-({6-[4-(아미노카르보닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](부틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.48, 1.59-1.70, 1.95-2.08, 2.19-2.38, 3.06-3.22, 3.24-3.35, 3.55-3.65, 4.18, 4.36, 7.14, 7.16, 7.23, 7.86, 7.96, 8.05, 8.30.
실시예 4(2)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.34-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.08, 2.20-2.40, 3.02-3.22, 3.24-3.35, 3.52-3.65, 4.19, 4.36, 7.14, 7.16, 7.25, 7.52, 7.86, 8.09, 8.30.
실시예 4(3)
5-[({부틸[1-({6-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.47, 1.59-1.70, 1.95-2.08, 2.20-2.39, 3.10-3.20, 3.25-3.35, 3.45-3.82, 4.18, 4.36, 7.14, 7.16, 7.25, 7.52, 7.86, 8.08, 8.30.
실시예 4
(4)5-({[부틸(1-{[6-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00069
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.47, 1.60-1.70, 1.95-2.08, 2.20-2.38, 3.08-3.21, 3.25-3.40, 3.57, 3.51-3.64, 4.16, 4.36, 7.14, 7.16, 7.23, 7.86, 7.90, 8.05, 8.30.
실시예 4(5)
5-[({부틸[1-({6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.35(디클로로메탄:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.35-1.45, 1.59-1.70, 1.94-2.05, 2.23-2.40, 2.99, 3.10-3.22, 3.22-3.35, 3.40, 3.55-3.65, 3.78, 4.22, 4.37, 7.14, 7.17, 7.27, 7.86, 7.99, 8.13, 8.34.
실시예 4(6)
5-({[부틸(1-{[6-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}-2,6-디메틸페녹시)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.34-1.46, 1.57-1.68, 1.98-2.08, 2.13, 2.18-2.35, 3.08-3.21, 3.22-3.40, 3.56, 3.51-3.64, 4.17, 4.33, 7.11, 7.14, 7.62, 7.86, 8.06, 8.22.
실시예 4(7)
사랑5-({[(1-{4-[4-(아미노카르보닐)-2-메톡시페녹시]벤질}-4-피페리디닐)(부틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.41(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.47, 1.58-1.70, 1.97-2.05, 2.12-2.31, 3.04-3.18, 3.22-3.35, 3.51-3.60, 3.82, 4.15, 4.27, 6.97, 7.09, 7.14, 7.47, 7.53, 7.65, 7.85.
실시예 4(8)
5-{[(부틸{1-[4-(2-메톡시-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)벤질]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.47, 1.58-1.70, 1.95-2.04, 2.12-2.30, 3.04-3.18, 3.22-3.35, 3.50-3.61, 3.57, 3.82, 4.14, 4.27, 6.97, 7.09, 7.14, 7.45, 7.47, 7.61, 7.85.
실시예 4(9)
5-({[부틸(1-{4-[2-메톡시-4-(4-모르폴리닐카르보닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.44, 1.58-1.70, 1.95-2.04, 2.12-2.30, 3.04-3.17, 3.22-3.35, 3.47-3.81, 3.79, 4.14, 4.27, 6.97, 7.05, 7.12, 7.14, 7.20, 7.45, 7.85.
실시예 5
[[4-(4-{[4-(부틸{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}페녹시)페닐](메틸술포닐)아미노]아세트산·염산염
Figure 112007028072099-PCT00070
실시예 3(106)에서 제조한 화합물(80 ㎎)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 1N 염산을 pH 5까지 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염화수소·아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(64 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.45, 1.57-1.70, 1.92-2.05, 2.12-2.31, 3.09, 3.06-3.20, 3.22-3.35, 3.51-3.61, 4.17, 4.30, 4.43, 6.88-7.05, 7.06, 7.12, 7.36, 7.51-7.58.
실시예 5(1)
[{4-[4-({4-[({[5-(아미노카르보닐)-2,4-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)(부틸)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]페닐}(메틸술포닐)아미노]아세트산·염산 염
실시예 3(107)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 하여 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.17(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.42, 1.57-1.70, 1.90-2.02, 2.11-2.30, 2.95-3.10, 3.10, 3.23-3.40, 3.41-3.52, 4.16, 4.21, 4.30, 7.01, 7.06, 7.13, 7.48, 7.57, 7.86.
실시예 6(1) 내지 실시예 6(20)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 알데히드 화합물과 실시예 2에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 화합물을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 하여 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
2-(5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로페닐)아세트아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00071
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.50-1.70, 1.95-2.10, 2.15-2.30, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.53, 4.10, 4.33, 7.00, 7.08-7.14, 7.30-7.34, 7.97, 8.24.
실시예 6(2)
2-[2,4-디플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.55-1.75, 1.90-2.10, 2.15-2.35, 2.97, 3.10-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 3.53, 4.15, 4.33, 7.00, 7.08-7.14, 7.30-7.34, 7.99, 8.25.
실시예 6(3)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.50, 1.65-1.80, 1.95-2.10, 2.20-2.35, 2.91, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.55-3.70, 4.10, 4.34, 7.08-7.16, 7.32, 7.80, 8.00, 8.24.
실시예 6(4)
2,4-디플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.43(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.75, 1.95-2.10, 2.20-2.40, 2.91, 2.97, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.15, 4.34, 7.08-7.16, 7.32, 7.79, 8.00, 8.24.
실시예 6(5)
5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.33, 1.30-1.45, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30, 2.91, 3.05-3.20, 3.10, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.10, 4.33, 7.07-7.16, 7.32, 7.79, 7.97, 8.24.
실시예 6(6)
2,4-디플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산 염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.40, 1.60-1.70, 1.95-2.05, 2.13, 2.20-2.40, 2.91, 2.98, 3.05-3.20, 3.20-3.40, 3.55-3.65, 4.15, 4.34, 7.11-7.21, 7.79, 8.04, 8.26.
실시예 6(7)
5-{[(부틸{1-[(6-{2-클로로-4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.46(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.33, 1.30-1.47, 1.59-1.70, 1.95-2.08, 2.20-2.37, 3.15, 3.05-3.20, 3.22-3.35, 3.52-3.62, 4.18, 4.34, 7.10-7.28, 7.41, 7.86, 8.05, 8.24.
실시예 6(8)
5-({[(1-{4-[4-(아미노카르보닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)(부틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.49, 1.59-1.70, 1.95-2.09, 2.19-2.38, 3.08-3.20, 3.27-3.35, 3.51-3.65, 4.18, 4.32, 7.07, 7.08, 7.16, 7.57, 7.86, 7.91.
실시예 6(9)
5-({[부틸(1-{4-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.31-1.47, 1.60-1.70, 1.98-2.07, 2.15-2.30, 3.04-3.20, 3.25-3.35, 3.50-3.80, 4.13, 4.31, 7.08-7.18, 7.48, 7.54, 7.86.
실시예 6(10)
2-{5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로페닐}아세트아미드·염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.75, 1.95-2.10, 2.10-2.30, 2.95, 3.05-3.40, 3.53, 3.55-3.65, 4.15, 4.28, 7.00-7.08, 7.28, 7.29, 7.49.
실시예 6(11)
2-{5-[({부틸[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로페닐}아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.30, 3.05-3.40, 3.15, 3.53, 3.55-3.65, 4.15, 4.36, 7.00, 7.23, 7.33, 7.40, 8.01, 8.04, 8.29.
실시예 6(12)
2-{5-[({부틸[1-({6-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로페닐}아세트아미드·염산염 또는 2염산염 TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.95-2.10, 2.15-2.35, 3.00-3.40, 3.30, 3.53, 3.55-3.65, 4.15, 4.37, 7.00, 7.25, 7.33, 7.35, 7.53, 8.06, 8.16, 8.31.
실시예 6(13)
2-[5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.33, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.15-2.35, 3.00-3.40, 3.10, 3.53, 3.55-3.65, 4.10, 4.33, 7.00, 7.07-7.13, 7.32, 7.33, 7.97, 8.24.
실시예 6(14)
2-[2,4-디플루오로-5-({[{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(펜틸)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드· 염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.12, 2.20-2.40, 2.97, 3.00-3.40, 3.53, 3.55-3.65, 4.15, 4.33, 6.96-7.21, 7.33, 8.01, 8.24.
실시예 6(15)
2-[2,4-디플루오로-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 3.00-3.40, 3.15, 3.53, 3.55-3.65, 4.15, 4.36, 7.00, 7.22, 7.33, 7.40 8.01 8.04, 8.29.
실시예 6(16)
2-[5-({[[1-({6-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.94, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.10, 2.10-2.30, 3.00-3.40, 3.30, 3.53, 3.55-3.65, 4.10, 4.35, 7.00, 7.25, 7.33, 7.37, 7.52, 8.05, 8.16, 8.31.
실시예 6(17)
N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00072
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.14-2.03, 3.14, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.30, 4.67, 6.95, 7.16-7.25, 7.30-7.40, 7.46-7.58, 7.96, 8.00, 8.22.
실시예 6(18)
N-[1-({6-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일]-N’-(4-플루오로페닐)-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.15-2.23, 3.12-3.28, 3.31, 3.49-3.59, 4.30, 4.68, 6.95, 7.10, 7.18-7.25, 7.30-7.40, 7.49-7.58, 7.98, 8.15, 8.24.
실시예 6(19)
N-[1-({6-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일] -N’-(2,4-디플루오로페닐)-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.15-2.25, 3.10-3.30, 3.31, 3.50-3.60, 4.31, 4.68, 6.84-6.96, 7.21, 7.30-7.39, 7.48-7.60, 7.98, 8.15, 8.24.
실시예 6(20)
5-({[부틸(1-{[6-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페녹시)피리딘-3-일]메틸}피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.32-1.47, 1.60-1.70, 1.97-2.04, 2.21, 2.20-2.37, 3.10-3.20, 3.21-3.40, 3.57, 3.50-3.62, 4.18, 4.34, 7.10-7.20, 7.72, 7.80, 7.86, 8.06, 8.26.
실시예 7(1) 내지 실시예 7(121)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 알데히드 화합물과 실시예 2에서 제조한 화합물 대신에 해당하는 아민 화합물을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 하여 필요에 따라 프리체로 변환하여 이하의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 7(1)
5-({[[1-({6-[2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염 산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.95-2.10, 2.17, 2.20-2.35, 3.00-3.40, 3.14, 3.50-3.70, 4.15, 4.33, 7.14, 7.21, 7.74, 7.86, 8.07, 8.18.
실시예 7(2)
5-({[[1-({6-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.95-2.10, 2.20-2.40, 3.10-3.40, 3.30, 3.50-3.70, 4.15, 4.37, 7.14, 7.25, 7.35, 7.53, 7.86, 8.10, 8.16, 8.32.
실시예 7(3)
5-[({부틸[1-({6-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.95-2.10, 2.20-2.40, 3.10-3.40, 3.30, 3.50-3.70, 4.15, 4.36, 7.14, 7.25, 7.35, 7.50, 7.53, 7.78, 8.07, 8.16, 8.32.
실시예 7(4)
5-[({부틸[1-({6-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.97, 1.30-1.50, 1.55-1.70, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 2.26, 3.00-3.40, 3.14, 3.50-3.70, 4.20, 4.35, 7.11-7.30, 7.53, 7.76-7.85, 7.92, 8.07 8.24.
실시예 7(5)
2,4-디플루오로-5-{[(헥실{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.30-1.50, 1.60-1.70, 1.90-2.05, 2.20-2.35, 2.97, 3.00-3.35, 3.50-3.70, 4.20, 4.34, 7.08-7.17, 7.32, 7.86, 8.02, 8.24.
실시예 7(6)
2,4-디플루오로-5-{[((2-메틸벤질){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.98-2.20, 2.36, 2.97, 3.04-3.18, 3.48-3.57, 4.30, 4.43, 4.57, 7.04-7.33, 7.85, 7.98, 8.23.
실시예 7(7)
2,4-디플루오로-5-({[[1-({6-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.94, 1.30-1.50, 1.60-1.80, 1.90-2.10, 2.26, 2.20-2.40, 3.05-3.40, 3.14, 3.50-3.70, 4.15, 4.33, 7.11-7.29, 7.81-7.89, 7.92, 8.03, 8.23.
실시예 7(8)
2,4-디플루오로-5-{[({1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.37(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.20-2.30, 2.98, 3.08-3.21, 3.50-3.60, 3.83, 4.34, 7.07-7.19, 7.33, 8.02, 8.27, 8.38.
실시예 7(9)
N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.80, 2.12-2.22, 3.17, 3.10-3.25, 3.48-3.58, 3.79, 4.27, 4.67, 6.95, 7.12, 7.22, 7.30-7.38, 7.45-7.64, 7.93, 8.12.
실시예 7(10)
N’-(2,4-디플루오로페닐)-N-[1-({6-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.15-2.28, 2.24, 3.13, 3.12-3.24, 3.50-3.58, 4.29, 4.68, 6.85-6.98, 7.17, 7.26, 7.34-7.38, 7.48-7.60, 7.81, 7.91, 7.98, 8.17.
실시예 7(11)
N’-(2,4-디플루오로페닐)-N-[1-({6-[2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.15, 2.12-2.23, 3.13, 3.10-3.24, 3.50-3.58, 4.27, 4.68, 6.85-6.98, 7.18, 7.33-7.37, 7.50-7.60, 7.73, 7.96, 8.11.
실시예 7(12)
N’-(2,4-디플루오로페닐)-N-[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.80, 2.15-2.24, 3.17, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.79, 4.28, 4.68, 6.85-6.98, 7.12, 7.33-7.37, 7.50-7.60, 7.95, 8.13.
실시예 7(13)
2,4-디플루오로-5-[({헥실[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.35(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CD3OD): δ 0.91, 1.25-1.45, 1.60-1.75, 1.90-2.10, 2.20-2.40, 3.05-3.40, 3.14, 3.50-3.70, 3.81, 4.15, 4.35, 7.14, 7.15, 7.38, 7.60-7.65, 7.86, 8.09, 8.24.
실시예 7(14)
N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.75(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.63-1.80, 2.12-2.23, 2.24, 3.13, 3.10-3.25, 3.48-3.57, 4.29, 4.67, 6.95, 7.15-7.35, 7.47-7.60, 7.81, 7.91, 7.97, 8.17.
실시예 7(15)
N-[1-({6-[2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N’-(4-플루오로페닐)-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.75(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.80, 2.15, 2.10-2.23, 3.13, 3.10-3.25, 3.48-3.58, 4.27, 4.67, 6.95, 7.15-7.25, 7.30-7.35, 7.48-7.60, 7.73, 7.97, 8.11.
실시예 7(16)
5-{[(부틸{1-[(2-메틸-6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.32-1.45, 1.58-1.70, 1.95-2.05, 2.24-2.40, 2.67, 2.99, 3.20-3.35, 3.60-3.69, 4.28, 4.43, 6.95, 7.14, 7.22, 7.37, 7.87, 8.20.
실시예 7(17)
4-클로로-2-플루오로-5-({[[1-({6-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.94, 1.30-1.50, 1.67-1.80, 1.98-2.06, 2.26, 2.19-2.38, 3.10-3.20, 3.14, 3.25-3.35, 3.55-3.65, 4.20, 4.34, 7.21, 7.28, 7.41, 7.83, 7.90-7.99, 8.06, 8.24.
실시예 7(18)
4-클로로-5-({[[1-({6-[2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](펜틸)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.94, 1.30-1.47, 1.65-1.80, 1.98-2.08, 2.17, 2.15-2.35, 3.08-3.20, 3.13, 3.25-3.35, 3.55-3.65, 4.19, 4.33, 7.21, 7.41, 7.74, 7.97, 8.06, 8.18.
실시예 7(19)
5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.48, 1.62-1.75, 1.98-2.08, 2.19-2.38, 2.97, 3.08-3.20, 3.25-3.35, 3.55-3.63, 4.17, 4.34, 7.09, 7.13, 7.32, 7.42, 7.94, 8.02, 8.27.
실시예 7(20)
5-[({부틸[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.54(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.38-1.50, 1.64-1.75, 1.98-2.07, 2.20-2.38, 3.15, 3.08-3.20, 3.25-3.35, 3.58-3.65, 4.18, 4.36, 7.22, 7.40, 7.41, 7.94, 8.02, 8.07, 8.30.
실시예 7(21)
5-[({부틸[1-({6-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.99, 1.38-1.45, 1.64-1.75, 1.98-2.07, 2.20-2.38, 3.08-3.22, 3.25-3.35, 3.31, 3.58-3.65, 4.18, 4.37, 7.25, 7.36, 7.41, 7.53, 7.94, 8.09, 8.16, 8.32.
실시예 7(22)
5-[({부틸[1-({6-[2,6-디메틸-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-4-클로로-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.98, 1.35-1.48, 1.62-1.75, 1.97-2.08, 2.17, 2.19-2.38, 3.08-3.21, 3.14, 3.25-3.35, 3.52-3.65, 4.19, 4.33, 7.21, 7.41, 7.73, 7.94, 8.07, 8.18.
실시예 7(23)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리 디닐}메틸)-2-피라지닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.84, 2.14-2.23, 2.97, 3.20-3.35, 3.55-3.65, 4.40, 4.68, 6.95, 7.17, 7.22, 7.29-7.38, 7.48-7.60, 8.19, 8.48.
실시예 7(24)
N-(4-{[5-({4-[[(시클로헥실아미노)카르보닐](페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 0.93-1.15, 1.20-1.38, 1.49-1.80, 2.08-2.18, 2.97, 3.10-3.21, 3.47-3.58, 4.28, 4.62, 7.07, 7.12, 7.18-7.25, 7.33, 7.42-7.55, 7.98, 8.23.
실시예 7(25)
N-[4-({5-[(4-{페닐[(3-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-2-피리디닐}옥시)페닐]메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.80, 2.12-2.20, 2.98, 3.12-3.26, 3.50-3.59, 4.32, 4.68, 6.91, 7.10, 7.04-7.20, 7.27-7.37, 7.48-7.60, 8.07, 8.31.
실시예 7(26)
N-(4-{[5-({4-[(아닐리노카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리 디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.15-2.24, 2.97, 3.12-3.23, 3.49-3.57, 4.27, 4.68, 6.97-7.14, 7.18-7.22, 7.28-7.38, 7.48-7.60, 7.89, 8.17.
실시예 7(27)
N-(4-{[5-({4-[[(벤질아미노)카르보닐](페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.78, 2.08-2.18, 2.97, 3.08-3.21, 3.48-3.55, 4.25, 4.29, 4.64, 7.08, 7.10-7.27, 7.32, 7.40-7.58, 8.01, 8.27.
실시예 7(28)
N-{4-[(5-{[4-(페닐{[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.57-1.73, 2.04-2.13, 2.67, 2.98, 3.10-3.22, 3.27-3.35, 3.48-3.55, 4.31, 4.60, 7.04-7.25, 7.34, 7.40-7.47, 8.06, 8.31.
실시예 7(29)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00073
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.20, 2.97, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 4.29, 4.65, 6.93-7.13, 7.22-7.33, 7.53, 7.61, 7.94, 8.21.
실시예 7(30)
N-[4-({5-[(4-{3-티에닐[(3-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-2-피리디닐}옥시)페닐]메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00074
TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.78, 2.11-2.20, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.67, 6.95, 7.00, 7.06, 7.11, 7.17-7.23, 7.31, 7.49, 7.60, 7.90, 8.18.
실시예 7(31)
N-(4-{[5-({4-[{[(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.12-2.24, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.27, 4.68, 6.72, 6.93, 7.03-7.35, 7.48-7.60, 7.89, 8.17.
실시예 7(32)
N-(4-{[5-({4-[{[(2-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.63-1.80, 2.18-2.25, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.69, 6.98-7.15, 7.31, 7.35-7.40, 7.50-7.62, 7.73, 7.90, 8.17.
실시예 7(33)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.13-2.21, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.57, 3.73, 4.27, 4.67, 6.79, 7.05, 7.09, 7.10, 7.28-7.35, 7.47-7.58, 7.90, 8.17.
실시예 7(34)
N-(4-{[5-({4-[{[(3-메톡시페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.13-2.25, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.57, 3.72, 4.28, 4.67, 6.58, 6.73, 6.94, 7.04-7.15, 7.29-7.35, 7.49-7.60, 7.90, 8.18.
실시예 7(35)
N-(4-{[5-({4-[{[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.15-2.27, 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.60, 3.55, 4.29, 4.71, 6.80-6.97, 7.05, 7.11, 7.31, 7.37, 7.51-7.64, 7.91, 7.95, 8.18.
실시예 7(36) N-(4-{[5-({4-[{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
비정질 분말;
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.34-1.50, 1.80-1.91, 2.10-2.20, 2.23, 2.83-2.98, 2.95, 3.44, 4.43, 6.88, 6.98-7.10, 7.28, 7.45-7.57, 7.73, 7.98.
실시예 7(37)
N-(4-{[5-({4-[{[(3-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.35-1.50, 1.80-1.91, 2.08-2.20, 2.24, 2.84-2.98, 2.94, 3.44, 4.43, 6.80, 6.87, 6.97-7.12, 7.26-7.34, 7.44-7.58, 7.73, 7.98.
실시예 7(38)
N-(4-{[5-({4-[{[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.38-1.54, 1.84-1.96, 1.91, 2.10-2.20, 2.85-2.98, 2.95, 3.44, 4.43, 6.88, 6.97, 7.02-7.14, 7.28, 7.35, 7.42-7.60, 7.73, 7.98.
실시예 7(39)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
백색 비정질 분말;
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.32-1.48, 1.80-1.89, 2.08-2.20, 2.82-2.90, 3.01, 3.40, 4.53, 5.83, 6.43, 6.85, 7.08-7.28, 7.44-7.55, 7.61, 8.00.
실시예 7(40) N-(4-{[5-({4-[{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.32-1.50, 1.80-1.90, 2.08-2.20, 2.82-2.90, 3.01, 3.41, 4.53, 5.85, 6.52, 6.85, 6.94, 7.02-7.15, 7.19-7.28, 7.35, 7.44-7.55, 7.61, 8.01.
실시예 7(41)
N-(4-{[5-({4-[{[(2-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.38-1.53, 1.82-1.90, 2.08-2.20, 2.83-2.92, 3.01, 3.41, 4.53, 6.47, 6.59, 6.85, 6.87, 7.12, 7.18, 7.22-7.28, 7.42-7.55, 7.61, 8.01, 8.27.
실시예 7(42)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.30-1.48, 1.70-1.80, 2.08-2.19, 2.81-2.90, 3.01, 3.41, 3.96, 4.46, 6.26, 6.35, 6.85, 6.92, 7.11, 7.18-7.28, 7.37, 7.61, 8.01.
실시예 7(43)
2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드
Figure 112007028072099-PCT00075
프리체;
백색 비정질 분말;
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.32-1.48, 1.80-1.90, 2.08-2.20, 2.81-2.92, 3.00, 3.40, 4.55, 5.86, 5.97, 6.62-6.77, 6.85, 7.06, 7.11, 7.18-7.30, 7.34, 7.45-7.55, 7.61, 8.00, 8.04.
염산염 또는 2염산염;
백색 비정질 분말;
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.81, 2.12-2.23, 2.97, 3.12-3.35, 3.47-3.58, 4.29, 4.67, 7.07-7.16, 7.29-7.36, 7.43, 7.48-7.58, 7.68, 7.95, 8.22.
실시예 7(44)
4-플루오로-N-{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}-N-페닐벤즈아미드
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CDCl3): δ 1.50-1.70, 1.85-1.95, 2.10-2.30, 2.85-2.95, 2.98, 3.41, 4.72, 6.75-6.84, 6.95-6.98, 7.07, 7.19-7.25, 7.59, 7.99.
실시예 7(45)
N-[4-({5-[(4-{페닐[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-2-피리디닐}옥시)페닐]메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.34-1.50, 1.80-1.90, 2.10-2.20, 2.80-2.90, 3.00, 3.40, 4.54, 5.87, 6.83, 7.09, 7.18, 7.20-7.28, 7.45-7.55, 7.59, 7.91, 7.99, 8.16, 8.20.
실시예 7(46)
N-(4-{[5-({4-[(아미노카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.30-1.44, 1.76-1.85, 2.08-2.18, 2.80-2.88, 3.01, 3.39, 4.20, 4.48, 6.83, 6.90, 7.11, 7.13-7.18, 7.22-7.28, 7.35-7.45, 7.59, 7.98.
실시예 7(47)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(4-메톡시페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.43(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.31-1.49, 1.77-1.86, 2.09-2.18, 2.81-2.90, 3.01, 3.40, 3.86, 4.50, 5.85, 6.38, 6.84, 6.89, 6.96, 7.08-7.25, 7.60, 7.99.
실시예 7(48)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-메톡시페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.43(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 1.37-1.51, 1.80-1.89, 2.08-2.18, 2.81-2.90, 3.01, 3.40, 3.83, 4.51, 5.87, 6.38, 6.73, 6.80, 6.84, 6.90, 6.98, 7.08-7.26, 7.37, 7.60, 8.00.
실시예 7(49)
N-(4-{[5-({3-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-8-일}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.90-2.05, 2.20-2.30, 2.35-2.50, 2.60-2.75, 2.97, 3.85-3.95, 4.16, 4.55, 6.92-6.98, 7.06-7.14, 7.19-7.24, 7.29-7.33, 7.36-7.40, 7.48-7.58, 8.01, 8.25.
실시예 7(50)
4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디 닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}안식향산·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.10-2.25, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.30, 4.65, 6.92-6.98, 7.13, 7.19-7.24, 7.31-7.34, 7.49-7.55, 7.96, 8.08, 8.25.
실시예 7(51)
N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.10-2.30, 2.98, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.31, 4.70, 6.88-6.92, 7.09, 7.15, 7.32-7.34, 7.33, 7.51-7.58, 8.04, 8.29.
실시예 7(52)
N-(4-{[5-({4-[{[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.82, 2.12-2.22, 2.98, 3.12-3.28, 3.48-3.58, 3.79, 4.32, 4.67, 6.84-6.96, 7.09, 7.13-7.22, 7.28-7.38, 7.45-7.58, 8.05, 8.30.
실시예 7(53)
N-(4-{[5-({4-[{[(3-클로로-4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.82, 2.12-2.22, 2.98, 3.12-3.28, 3.48-3.58, 3.81, 4.32, 4.68, 6.92, 7.06, 7.09, 7.16, 7.30-7.38, 7.45-7.58, 8.05, 8.30.
실시예 7(54)
N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
Figure 112007028072099-PCT00076
비정질 분말;
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.85, 2.12-2.25, 2.68, 2.97, 3.15-3.28, 3.50-3.60, 4.31, 4.71, 7.07, 7.13, 7.29-7.38, 7.50-7.62, 7.73, 8.01, 8.25, 8.31, 8.97.
실시예 7(55)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)아세트아미드·염산염 또는 2염산염
비정질 분말;
TLC: Rf 0.23(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.25, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 3.55, 4.28, 4.70, 6.95, 7.04-7.10, 7.19-7.24, 7.31-7.38, 7.49-7.55, 7.93, 8.21.
실시예 7(56)
N-{4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]페닐}메탄술폰아미드·2염산염
Figure 112007028072099-PCT00077
TLC: Rf 0.21(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.85, 2.10-2.25, 2.31, 2.33, 3.03, 3.20-3.35, 3.55-3.65, 4.20, 4.70, 6.96, 7.21-7.25, 7.33-7.41, 7.50-7.56.
실시예 7(57)
4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤젠술폰아미드·3염산염
Figure 112007028072099-PCT00078
TLC: Rf 0.20(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.85, 2.10-2.25, 2.34, 2.41, 3.20-3.40, 3.50-3.65, 3.80-3.95, 4.00-4.15, 4.21, 4.70, 6.96, 7.20-7.25, 7.35, 7.45-7.56, 7.75, 8.05.
실시예 7(58)
N-{4-[(5-{[4-((3,5-디메틸-4-이속사졸릴){[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.88, 2.09-2.23, 2.20, 2.40, 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.60, 4.32, 4.60, 6.99, 7.09, 7.13, 7.25-7.35, 8.01, 8.25.
실시예 7(59)
N-{4-[(5-{[4-(1,3-벤조티아졸-6-일{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.85, 2.19-2.28, 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.60, 4.30, 4.71, 6.94, 7.07, 7.13, 7.23, 7.32, 7.51, 8.00, 8.15, 8.20, 8.25, 9.46.
실시예 7(60)
N-(4-{[5-({4-[{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.81, 2.12-2.22, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.29, 4.68, 6.93, 7.02-7.15, 7.28-7.35, 7.38, 7.45-7.58, 7.95, 8.21.
실시예 7(61)
N-(4-{[5-({4-[[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)카르보닐](페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.63-1.80, 2.12-2.22, 2.97, 3.11-3.25, 3.48-3.55, 4.17, 4.29, 4.68, 6.56, 6.66, 6.81, 7.07, 7.12, 7.27-7.35, 7.45-7.58, 7.96, 8.22.
실시예 7(62)
N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00079
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.63-1.80, 2.12-2.22, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.68, 6.85-6.98, 7.03-7.08, 7.11, 7.31, 7.53-7.60, 7.64, 7.89, 8.18.
실시예 7(63)
N-(4-{[5-({4-[{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.80, 2.10-2.20, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.68, 6.94-7.16, 7.31, 7.40, 7.51, 7.61, 7.90, 8.18.
실시예 7(64)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(2-메톡시페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.61-1.83, 2.15-2.25, 2.97, 3.10-3.22, 3.48-3.56, 3.84, 4.28, 4.58, 6.95, 7.05-7.29, 7.32, 7.46, 7.97, 8.23.
실시예 7(65)
N-{4-[(5-{[4-((4-플루오로페닐){[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.78, 2.12-2.21, 2.97, 3.10-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.65, 6.95, 7.05, 7.09, 7.19-7.37, 7.90, 8.17.
실시예 7(66)
N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.85, 2.12-2.25, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.28, 4.65, 6.95, 7.04-7.20, 7.22-7.33, 7.30, 7.53, 7.90, 8.17.
실시예 7(67)
N’-(4-클로로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 3.10-3.30, 3.14, 3.50-3.60, 4.30, 4.65, 7.17-7.23, 7.31-7.39, 7.52-7.55, 7.90-8.02, 8.21.
실시예 7(68)
N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-(3-티에닐)우레아·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.05-2.20, 3.14, 3.15-3.25, 3.50-3.60, 4.29, 4.65, 6.97, 7.04, 7.18-7.27, 7.38, 7.52, 7.61, 7.96-8.02, 8.23.
실시예 7(69)
2-클로로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00080
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.81, 2.12-2.22, 2.86, 2.97, 3.12-3.25, 3.49-3.58, 4.29, 4.67, 7.07, 7.13, 7.25-7.35, 7.43, 7.46-7.60, 7.96, 8.22.
실시예 7(70)
2-클로로-N,N-디메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.81, 2.12-2.22, 2.86, 2.97, 3.08, 3.12-3.25, 3.49-3.58, 4.30, 4.67, 7.08, 7.14, 7.27-7.36, 7.48-7.60, 7.99, 8.25.
실시예 7(71)
N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로-3-니트로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=7:1);
NMR(CDCl3): δ 1.40-1.60, 1.80-1.90, 2.10-2.20, 2.80-2.90, 2.99, 3.46, 4.51, 4.64, 6.08, 6.84, 7.09, 7.21-7.27, 7.31-7.41, 7.51-7.54, 7.61, 7.89, 8.01.
실시예 7(72)
N-(4-{[5-({4-[({[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.85, 2.10-2.30, 2.97, 3.05, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.29, 4.70, 7.06, 7.11, 7.30-7.35, 7.32, 7.51-7.58, 7.77, 7.94, 8.20.
실시예 7(73)
N-(4-{[5-({4-[({[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.85, 2.10-2.25, 2.98, 3.07, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.31, 4.70, 7.08, 7.15, 7.31-7.36, 7.44-7.59, 8.02, 8.02, 8.26.
실시예 7(74)
2-클로로-5-({[[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.43(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.79, 2.12-2.22, 2.95, 3.10-3.22, 3.45-3.55, 4.22, 4.67, 7.01, 7.02, 7.25-7.34, 7.41, 7.46-7.58.
실시예 7(75) N-(4-{[5-({4-[({[4-클로로-3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00081
TLC: Rf 0.43(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.82, 2.12-2.22, 2.98, 3.14-3.35, 3.49-3.80, 4.31, 4.67, 7.08, 7.14, 7.28-7.37, 7.45-7.59, 8.02, 8.27.
실시예 7(76)
2-클로로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)안식향산·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.82, 2.12-2.25, 2.97, 3.12-3.24, 3.47-3.60, 4.29, 4.67, 7.06, 7.11, 7.28-7.36, 7.41, 7.45-7.60, 7.82, 7.94, 8.20.
실시예 7(77)
N’-(4-클로로-3-니트로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 1.35-1.55, 1.80-1.90, 2.10-2.25, 2.90-3.00, 3.06, 3.44, 4.50, 6.04, 6.93, 7.20-7.39, 7.31-7.41, 7.50-7.53, 7.67, 7.92-8.05.
실시예 7(78)
2-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드·염산염
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.62-1.79, 2.12-2.21, 2.99, 3.08-3.22, 3.43-3.57, 4.23, 4.67, 6.95, 7.01, 7.06, 7.22, 7.29-7.35, 7.32-7.59, 7.70.
실시예 7(79)
2-플루오로-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.81, 2.13-2.25, 3.14, 3.10-3.25, 3.50-3.58, 4.31, 4.67, 7.08, 7.19, 7.30-7.58, 7.69, 7.95-8.04, 8.23.
실시예 7(80)
2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00082
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.85, 2.14-2.23, 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.58, 4.30, 4.65, 7.04-7.19, 7.25, 7.31, 7.46, 7.51, 7.70, 7.92, 8.23.
실시예 7(81)
2-플루오로-5-[({(3-플루오로페닐)[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.87, 2.15-2.25, 3.14, 3.12-3.25, 3.50-3.58, 4.31, 4.67, 7.09, 7.12-7.20, 7.25, 7.37, 7.46, 7.54, 7.71, 7.90-8.04, 8.23.
실시예 7(82)
2-플루오로-5-[({(3-플루오로페닐)[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.67-1.85, 2.15-2.25, 3.17, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.80, 4.28, 4.65, 7.04-7.19, 7.25, 7.35, 7.46, 7.50-7.65, 7.71, 7.95, 8.13.
실시예 7(83)
N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00083
백색 비정질 분말;
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12, 2.97, 3.10-3.25, 3.45-3.55, 4.27, 4.65, 7.00-7.12, 7.30-7.33, 7.49-7.55, 7.78, 7.90, 8.18.
실시예 7(84)
N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{2-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12, 2.99, 3.10-3.25, 3.45-3.55, 3.69, 4.26, 4.65, 6.87, 6.98-7.08, 7.06, 7.31-7.34, 7.49-7.55, 7.78, 7.86, 8.11.
실시예 7(85)
N-[2-플루오로-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.53(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12, 3.10-3.25, 3.14, 3.45-3.55, 4.30, 4.65, 7.00-7.05, 7.19, 7.31-7.39, 7.50-7.55, 7.90, 7.94-8.02, 8.11.
실시예 7(86)
N-[2-플루오로-5-({[[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12, 3.10-3.25, 3.17, 3.45-3.55, 3.79, 4.26, 4.66, 7.00-7.11, 7.19, 7.31-7.36, 7.49-7.63, 7.78, 7.78, 8.11.
실시예 7(87)
2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{2-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.69-1.85, 2.12-2.25, 3.00, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.70, 4.28, 4.65, 6.87, 6.99-7.19, 7.25, 7.46, 7.54, 7.71, 7.93, 8.17.
실시예 7(88)
2-플루오로-5-({[{1-[(6-{2-메톡시-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.81, 2.12-2.24, 3.00, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.70, 4.28, 4.67, 6.87, 7.00-7.12, 7.29-7.35, 7.42, 7.47-7.58, 7.68, 7.94, 8.18.
실시예 7(89)
2-플루오로-5-({[[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.64-1.80, 2.12-2.22, 3.17, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 3.79, 4.28, 4.67, 7.04-7.14, 7.29-7.38, 7.43, 7.48-7.64, 7.68, 7.94, 8.13.
실시예 7(90)
N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
Figure 112007028072099-PCT00084
백색 비정질 분말;
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.90, 2.12-2.25, 2.68, 2.97, 3.12-3.35, 3.48-3.60, 4.33, 4.70, 7.08, 7.12-7.23, 7.25-7.35, 7.55, 7.73, 8.05, 8.23-8.34, 8.96.
실시예 7(91)
N-(3-플루오로페닐)-N’-(6-메틸-3-피리디닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]우레아·2염산염 또는 3염산염
Figure 112007028072099-PCT00085
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.90, 2.12-2.25, 2.68, 3.14, 3.12-3.35, 3.48-3.60, 4.33, 4.70, 7.12-7.21, 7.29, 7.38, 7.56, 7.73, 8.00, 8.03, 8.22-8.36, 8.96.
실시예 7(92)
N-(3-플루오로페닐)-N-[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N’-(6-메틸-3-피리디닐)우레아·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.90, 2.12-2.25, 2.68, 3.17, 3.12-3.35, 3.48-3.60, 3.80, 4.30, 4.70, 7.12, 7.15-7.23, 7.29, 7.35, 7.51-7.64, 7.73, 7.99, 8.15, 8.31, 8.96.
실시예 7(93)
N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.97, 2.97, 3.10-3.25, 3.40-3.60, 4.27, 4.65, 7.03-7.11, 7.29-7.33, 7.44-7.54, 7.87, 8.16.
실시예 7(94)
N-[2-플루오로-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.97, 3.14, 3.15-3.25, 3.45-3.55, 4.30, 4.62, 7.03-7.06, 7.18, 7.31-7.39, 7.44-7.54, 7.95-8.02, 8.22.
실시예 7(95)
N-[2-플루오로-5-({[[1-({6-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.25, 2.97, 3.10-3.25, 3.17, 3.45-3.55, 3.79, 4.26, 4.65, 7.03-7.06, 7.12, 7.31-7.36, 7.45-7.63, 7.91, 8.10.
실시예 7(96)
2-[4-({4-[[({4-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아미노)카르보닐](페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드·염산염
Figure 112007028072099-PCT00086
TLC: Rf 0.20(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.97, 2.99, 3.10-3.20, 3.45-3.55, 4.23, 4.65, 6.99-7.04, 7.31-7.55, 7.69.
실시예 7(97)
2-플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00087
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.81, 2.12-2.23, 2.89, 2.97, 3.12-3.25, 3.48-3.58, 4.29, 4.67, 7.01-7.15, 7.27-7.35, 7.40, 7.47-7.57, 7.61, 7.95, 8.21.
실시예 7(98)
2-플루오로-N-메틸-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00088
TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.81, 2.12-2.23, 2.89, 3.14, 3.12-3.25, 3.48-3.59, 4.30, 4.67, 7.06, 7.18, 7.30-7.43, 7.47-7.57, 7.61, 7.94-8.05, 8.22.
실시예 7(99)
N’-(6-메틸-3-피리디닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.87, 2.12-2.24, 2.68, 3.14, 3.17-3.35, 3.50-3.60, 4.33, 4.71, 7.18, 7.32-7.36, 7.38, 7.42-7.59, 7.72, 8.00, 8.05, 8.27, 8.30, 8.96.
실시예 7(100)
2-[4-({4-[({[3-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드·염산염
Figure 112007028072099-PCT00089
TLC: Rf 0.43(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.61-1.80, 2.12, 2.05-2.22, 2.99, 3.05-3.21, 3.45-3.55, 4.23, 4.67, 6.97-7.08, 7.28-7.35, 7.35-7.58, 7.69, 7.77.
실시예 7(101)
N-(3-메틸-4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.85, 2.11, 2.12-2.23, 2.67, 2.97, 3.12-3.28, 3.50-3.60, 4.30, 4.71, 7.02, 7.04, 7.15, 7.20, 7.31-7.38, 7.49-7.60, 7.73, 8.00, 8.17, 8.22, 8.31, 8.96.
실시예 7(102)
N-(3-클로로-4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.85, 2.12-2.25, 2.67, 3.01, 3.15-3.28, 3.48-3.58, 4.30, 4.72, 7.12, 7.19-7.28, 7.31-7.37, 7.41, 7.48-7.60, 7.74, 7.98, 8.17, 8.30, 8.97.
실시예 7(103)
N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)에탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.32, 1.70-1.85, 2.15-2.25, 2.68, 3.11, 3.15-3.28, 3.50-3.60, 4.33, 4.71, 7.08, 7.14, 7.30-7.38, 7.50-7.60, 7.73, 8.07, 8.28-8.35, 8.96.
실시예 7(104)
N-{4-[(5-{[4-((3-메틸페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.87, 2.12-2.23, 2.41, 2.68, 2.97, 3.13-3.28, 3.50-3.60, 4.31, 4.71, 7.05-7.18, 7.29-7.37, 7.43, 7.73, 8.01, 8.13, 8.26, 8.31, 8.96.
실시예 7(105)
2-플루오로-5-{[((3-메틸페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피 리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.46(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.81, 2.12-2.24, 2.40, 2.97, 3.13-3.28, 3.48-3.58, 4.29, 4.67, 7.04-7.17, 7.28-7.35, 7.37-7.47, 7.68, 7.95, 8.21.
실시예 7(106)
2-플루오로-N-메틸-5-{[((3-메틸페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.81, 2.12-2.22, 2.40, 2.89, 2.97, 3.12-3.26, 3.48-3.58, 4.30, 4.67, 7.02-7.18, 7.28-7.35, 7.36-7.44, 7.61, 7.99, 8.25.
실시예 7(107)
N-(2-플루오로-5-{[((3-메틸페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.25, 2.12, 2.40, 2.97, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.27, 4.65, 7.00-7.15, 7.30, 7.31, 7.42, 7.78, 7.90, 8.17.
실시예 7(108)
N-(2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.25, 2.13, 2.97, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.28, 4.65, 6.98-7.17, 7.29, 7.31, 7.54, 7.82, 7.94, 8.20.
실시예 7(109)
N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피라지닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·3염산염
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.71-1.88, 2.15-2.26, 2.68, 2.97, 3.22-3.35, 3.58-3.68, 4.42, 4.75, 7.17, 7.29-7.38, 7.52-7.62, 7.73, 8.17, 8.20, 8.31, 8.48, 8.97.
실시예 7(110)
2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.85, 2.15-2.23, 2.89, 2.97, 3.12-3.25, 3.50-3.58, 4.30, 4.65, 7.03-7.19, 7.25, 7.32, 7.42, 7.54, 7.65, 7.99, 8.25.
실시예 7(111)
N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-아제파닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-2.50, 2.67, 2.98, 3.18-3.35, 3.40-3.62, 4.37, 4.50, 7.10, 7.16, 7.30-7.40, 7.48-7.60, 7.72, 8.12, 8.29, 8.33, 8.96.
실시예 7(112)
N-(4-{[5-({(3 R)-3-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피롤리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 2.40, 2.65, 2.69, 2.98, 3.41-3.65, 3.80-3.98, 4.30-4.72, 7.08-7.20, 7.28-7.62, 7.74, 8.14, 8.32, 8.39, 8.51, 8.97.
실시예 7(113)
N-(4-{[5-({(3S)-3-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피롤리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 2.40, 2.65, 2.69, 2.98, 3.41-3.65, 3.80-3.98, 4.30-4.72, 7.08-7.20, 7.28-7.62, 7.74, 8.14, 8.32, 8.39, 8.51, 8.97.
실시예 7(114)
N-(2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}페닐)아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.90, 2.00-2.20, 2.11, 2.12, 2.97, 3.10-3.30, 3.50-3.60, 4.27, 4.63, 6.98-7.06, 7.13-7.27, 7.53, 7.81, 7.94, 8.17.
실시예 7(115)
N-[5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.24(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.32, 1.60-1.80, 2.10-2.30, 2.12, 3.08, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 4.29, 4.70, 7.00-7.16, 7.25, 7.31, 7.54, 7.81, 7.95, 8.22.
실시예 7(116)
2-플루오로-5-({[{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.68-1.82, 2.12, 2.09-2.22, 2.98, 3.12-3.25, 3.48-3.59, 4.31, 4.68, 7.01-7.23, 7.30-7.37, 7.43, 7.47-7.58, 7.68, 8.03, 8.27.
실시예 7(117)5-({[{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-플루오로벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.32, 1.65-1.82, 2.12-2.22, 3.10, 3.10-3.25, 3.49-3.58, 4.31, 4.68, 7.05-7.10, 7.13, 7.29-7.36, 7.43, 7.47-7.58, 7.68, 8.02, 8.28.
실시예 7(118)
N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}에탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.46(디클로로메탄:메탄올=9:1);
NMR(CD3OD): δ 1.32, 1.72-1.90, 2.12-2.25, 2.68, 3.11, 3.18-3.30, 3.50-3.60, 4.34, 4.70, 7.07-7.23, 7.29, 7.33, 7.56, 7.74, 8.10, 8.29-8.38, 8.97.
실시예 7(119)
2-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.90, 2.10-2.30, 2.68, 2.93, 3.20-3.40, 3.50-3.60, 4.41, 4.70, 7.04, 7.33-7.43, 7.50-7.60, 7.73, 7.96, 8.17, 8.27, 8.30, 8.54, 8.96.
실시예 7(120)
2-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드·2염산염 또는 3염산염
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.90, 2.10-2.30, 2.68, 2.93, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.41, 4.70, 7.03, 7.15-7.20, 7.30, 7.41, 7.56, 7.74, 7.96, 8.25-8.35, 8.39, 8.54, 8.97.
실시예 7(121)
2-{[5-({4-[({[3-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]아미노}카르보닐)(3-플루오로페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=5:1);
NMR(CD3OD): δ 1.70-1.90, 2.10-2.30, 2.12, 2.93, 3.20-3.40, 3.50-3.70, 4.37, 4.65, 6.99-7.10, 7.03, 7.15-7.20, 7.25, 7.40, 7.54, 7.82, 7.96, 8.15, 8.28, 8.49.
실시예 8
4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00090
실시예 7(50)에서 제조한 화합물(80 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3 ㎖)에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(84 ㎎), 디이소프로필에틸아민(38 ㎕) 및 1-메톡시에틸아민(19 ㎕)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 과잉의 4N 염화수소·아세트산에틸 용액으로 처리하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(65 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.10-2.25, 3.10-3.30, 3.30-3.40, 3.50-3.60, 3.56, 4.29, 4.70, 6.92-6.98, 7.11, 7.19-7.24, 7.31-7.34, 7.52-7.55, 7.89, 7.90, 8.20.
실시예 8(1)
N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]-N-페닐우레아·염산염 또는 2염산염
1-메톡시에틸아민 대신에 모르폴린을 이용하여 실시예 8과 동일한 조작을 하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.10-2.25, 3.10-3.25, 3.40-3.55, 3.55-3.80, 4.26, 4.65, 6.92-6.95, 7.11, 7.19-7.23, 7.32-7.34, 7.49-7.55, 7.94, 8.18.
실시예 9
N-(4-{[5-({4-[{[(3-아미노-4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염 또는 3염산염
Figure 112007028072099-PCT00091
실시예 7(71)에서 제조한 화합물(720 ㎎)의 아세트산(10 ㎖)-물(10 ㎖) 용액에 철분(244 ㎎)을 첨가하여 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하였다. 이 프리체에 과잉의 4N 염화수소·아 세트산에틸 용액으로 처리하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(420 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.10-2.30, 2.97, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 4.28, 4.70, 7.05, 7.10, 7.15, 7.29-7.32, 7.30, 7.37, 7.50-7.55, 7.72, 7.90, 8.17.
실시예 10
N-[2-클로로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]메탄술폰아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00092
실시예 9에서 제조한 화합물의 프리체(160 ㎎)와 트리에틸아민(36 ㎕)의 테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)에 메탄술포닐염화물(20 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드(146 ㎕)를 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 과잉의 4N 염화수소·아세트산에틸 용액으로 처리하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(35 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.10-2.25, 2.97, 2.97, 3.10-3.25, 3.50-3.60, 4.29, 4.70, 7.06, 7.10-7.15, 7.28-7.34, 7.52-7.58, 7.94, 8.21.
실시예 11
N-[2-클로로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00093
실시예 9에서 제조한 화합물의 프리체(160 ㎎)의 피리딘 용액(4 ㎖)에 무수 아세트산(72.4 ㎕)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물의 메탄올 용액(4 ㎖)에 28% 나트륨메톡시드·메탄올 용액(506 ㎕)을 첨가하여 실온에 서 30분간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 과잉의 4N 염화수소·아세트산에틸 용액으로 처리하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(64 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.65-1.80, 2.13, 2.15-2.25, 2.97, 3.10-3.35, 3.50-3.60, 4.30, 4.65, 7.07, 7.12-7.16, 7.25-7.34, 7.49-7.51, 7.68, 7.99, 8.25.
실시예 12
N-[2-클로로-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염 또는 2염산염
Figure 112007028072099-PCT00094
실시예 7(77)에서 제조한 화합물(160 ㎎)을 실시예 9에 기재한 방법에 의해 환원하여 얻은 아민체와, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(34 ㎕)의 테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)에 무수 아세트산(63 ㎕)을 첨가하여 4시간 환류하였다. 반응 혼합액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물의 메탄올 용액(4 ㎖)에 28% 나트륨메톡시드·메탄올 용액(447 ㎕)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하여 과잉의 4N 염화수소·아세트산에틸 용액으로 처리하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(89 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(아세트산에틸:메탄올=10:1);
NMR(CD3OD): δ 1.60-1.80, 2.10-2.25, 2.14, 3.14, 3.15-3.30, 3.50-3.60, 4.30, 4.70, 7.15-7.39, 7.51-7.55, 7.68, 7.96, 8.00, 8.22.
[생물학적 실시예]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 케모카인 수용체 길항 작용(특히 CCR5 길항 작용) 및 세포 유주 저해 작용을 가지며, 대단히 우수한 의약품이 되는 조건을 가지고 있고 있는 것은 이하의 방법에 의해 증명되었다.
생물학적 실시예 1: CCR5 길항 실험
본 발명 화합물이 CCR5 길항 작용을 갖는 것은 예컨대 일본 특허 공개 제2004-256531호 공보에 기재한 방법에 의해 증명할 수 있다.
생물학적 실시예 2: 세포 유주 실험
본 발명 화합물이 세포 유주를 저해하는 것은 예컨대 이하의 방법에 의해 증명되었다.
PBMC(말초혈 단핵구)의 조정: 헤파린나트륨(종농도 10 U/㎖, 헤파린나트륨 주사액 1000 U/㎖, 시미즈 세이야꾸) 채혈을 행한 인간 정맥혈(50 ㎖)을 50 ㎖의 폴리프로필렌 코니칼 튜브에 회수하였다. Lymphoprep tube(HYCOMED PHARMA사 제조, 카탈로그 번호 1019818) 1개에 대하여 16.5 ㎖의 DPBS(-)(GIBCO사 제조, 카탈로그 번호 14190-136) 및 혈액 샘플을 각각 첨가하고, 수회 전도 혼화하여 원심분리하였다(3000 rpm, 10분, 실온). PBMC상(중간상)을 파스퇴르 피펫으로 1개의 50 ㎖의 폴리프로필렌 코니칼 튜브에 대하여 약 7 ㎖를 회수하고, 최종적으로 50 ㎖가 되도록 DPBS(-)를 첨가하여 원심분리하였다(1200 rpm, 10분, 실온). 상등액을 제거한 후, 50 ㎖의 DPBS(-)에 재현탁하였다. 이 세포 현탁 용액을 원심하여(1500 rpm, 3분, 실온)상등액을 제거하고, 3 ㎖의 적혈구용 혈 버퍼(0.8% NH4Cl, 0.1% KHCO3, 1 mmol/ℓ EDTA)를 첨가하여 충분히 현탁한 후, 실온에서 2분간 정치하며, 30 ㎖의 DPBS(-)를 첨가하여 원심하고,(1500 rpm, 3분, 실온) 상등액을 제거하여 PBMC로 하였다.
인간 PBMC의 배양: 4℃에서 하룻밤 항 인간 CD3 항체 OKT3(얀센 파마사 제조, 1 ㎍/㎖)를 24 구멍 플레이트에 코팅한 후, 배양 배지(RPMI 1640(GIBCO사 제조, 카탈로그 번호 11875-085), 10% FBS(GIBCO사 제조, 카탈로그 번호 112318-028), 1% PSF(GIBCO사 제조, 카탈로그 번호 15240-096))로 37℃에서 30분 블로킹하였다. 조제한 인간 PBMC를 2×106 cells/well로 OKT3 코팅된 플레이트에 파종하여 2∼3일간 37℃에서 배양하였다. PBMC를 회수하고, 인간 IL2(5 ng/㎖) 존재하에, 2× 106 cells/well로 OKT3 코팅하지 않는 플레이트에 파종하여 배양하였다. PBMC는 1∼2일 걸러 계대 배양하였다.
FACS에 의한 인간 CCR5 발현 해석: 1×106 cells에 배양한 인간 PBMC에 10 ㎕의 FITC 표식 항 인간 CCR5 항체(2D7)(BD Pharmingen사 제조, 카탈로그 번호 555992) 및 PE 표식 항 인간 CD45RO 항체(BD Pharmingen사 제조, 카탈로그 번호 347967)를 첨가하여 15분 암소에서 정치하거나 혹은 빙상에서 30분 정치한 후, DPBS(GIBCO사 제조)를 첨가하여 세정하였다. 500 ㎕의 DPBS로 세포를 현탁하고, FACS로 형광 강도를 측정하였다.
실험관 내(In vitro) 세포 유주 실험: 트랜스웰(coster)의 상층 웰에 50 ㎕의 5×105 cells의 인간 PBMC 현탁액(배양 배지) 및 종농도의 2배 농도(0-2 μmol/ℓ)의 화합물 50 ㎕를 넣고, 하층 웰에 300 ㎕의 60 nmol/ℓ의 인간 MIP-1β(Pepro tech사 제조, 카탈로그 번호 300-09) 및 2배 농도의 화합물 300 ㎕를 넣었다. DMSO는 상층 웰 내에서 0.01%가 되도록 조제하였다. 탄산가스 인큐베이터 안(37℃, 5% CO2, 습도 95%)에서 1.5시간 인큐베이션하였다. 상층 웰로부터 용액을 흡입하고(aspirate), 거기에 20 μmol/ℓ EDTA /DPBS(-)를 100 ㎕ 넣어 4℃에서 30분간 인큐베이션하여 1500 rpm으로 5분간 원심하였다. 하층 웰로부터 피펫팅하여 용액을 형광용 백색 96 웰 플레이트에 100 ㎕ 옮겨 Celltiter Glo(Promega사)를 이용하여 세포수를 측정(ATP의 측정)하고, 이하의 식에 의해 유주 저해율을 산출하였다. 각 농도의 유주 저해율로부터 IC50값도 산출하였다. 또한, 각각의 피검 화합물에 대해서는 n=3의 평균치를 산출하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 인간 배양 PBMC의 인간 MIP-1β에 의한 세포 유주를 0.01 ㎛ 이하의 IC50값에 의해 저해하는 것을 알 수 있었다. 예컨대, 실시예 7(29)에서 제조한 화합물의 IC50값은 0.0012 ㎛였다.
유주 저해율=[(Ea-Ec)/(Eb-Ec)]×100
Ea: 시험 화합물 첨가의 측정치
Eb: 시험 화합물 무첨가(0.01% DMSO)의 측정치
Ec: 하층에 리간드 무첨가 조건으로 시험 화합물 무첨가(0.01% DMSO)의 측정치
생물학적 실시예 3: 원숭이간 마이크로솜 안정성 시험
본 발명 화합물이 대사에 대하여 안정적인 것은 예컨대 이하의 실험으로 증명되었다.
100 mmol/ℓ 인산 완충액(pH 7.4, 100 mmol/ℓ 인산수소이칼륨 수용액 및 100 mmol/ℓ 인산이수소칼륨 수용액으로부터 조제함)에 원숭이간 마이크로솜(최종 농도 1 ㎎/㎖), 시험 화합물(최종 농도 5 ㎛ol/ℓ)을 첨가하여 5분간 예비 인큐베이션하였다. 혼합 용액에 NADPH generating system(13 mmol/ℓ β-NADP+(최종 농도 1.3 mmol/ℓ), 33 mmol/ℓ G-6-P(최종 농도 3.3 mmol/ℓ), 10 U/㎖ G-6-P DH(Yeast 유래)(최종 농도 0.4 U/㎖), 33 mmol/ℓ 염화마그네슘(최종 농도 3.3 mmol/ℓ))를 첨가하여 37℃에서 인큐베이션하면서, 0분 및 30분에 반응액을 100 ㎕씩 샘플링하 고, 아세토니트릴(2 ㎖)에 첨가하여 반응을 정지시켰다(n=2). 내표준물질을 첨가하여 교반하고, 3000 rpm으로 5분간 원심한 후, 상등액 100 ㎕에 이동상 A100 ㎕를 혼합하여 LC/MS/MS로 분석하였다.
LC/MS/MS에 의한 분석은 이하의 조건으로 행하였다.
[LC 조건]
분석 컬럼: XTerra RP8 3.5 ㎛(2.1 ㎜ID×50 ㎜)(Waters Corporation사 제조)
분석 컬럼 온도: 40℃
이동상 A: 5 mmol/ℓ 아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴(80/20, V/V)
이동상 B: 5 mmol/ℓ 아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴(20/80, V/V)
시료 온도: 4℃
시료 주입량: 5 ㎕
분석 시간: 10분
이동상 조성 및 유속:
시간 (분) 유속 (㎕/분) A (%) B (%)
0.00 300 95.0 5.0
1.00 300 95.0 5.0
1.10 300 5.0 95.0
5.00 300 5.0 95.0
5.10 300 95.0 5.0
10.00 300 95.0 5.0
[MS/MS 조건]
측정 장치: API3000(AB/MDS SCIEX사)
이온화 방법: ESI(Positive)
모니터 이온은 각 시료에 있어서의 최적의 것을 선택하였다. 예컨대 실시예 7(83)에서 제조한 화합물은 모이온 647.5(m/z) 및 딸이온 277.0(m/z)에 대해서 측정하였다.
시험 화합물의 원숭이간 마이크로솜 중에 있어서의 미변화체 잔존율(%)은 0분의 시험 화합물 농도에 대한 30분의 시험 화합물 농도의 비로부터 산출하였다.
미변화체 잔존율(%)
=[(30분의 시험 화합물 농도)/(0분의 시험 화합물 농도)]×100
그 결과, 본 발명 화합물은 간 마이크로솜에 있어서의 대사에 대하여 안정적인 것을 알 수 있었다. 예컨대 실시예 7(83)에서 제조한 화합물의 미변화체 잔존율은 88%였다.
생물학적 실시예 4: 원숭이 혈중 동태 시험
본 발명 화합물이 혈중 동태에 있어서 우수한 것은 예컨대 이하의 실험으로 증명되었다.
5종의 시험 화합물을 칭량하여 50℃로 가열한 소르톨(상품명; BASF 다케다비타민 가부시키가이샤 제조)/프로필렌글리콜=7/3으로 용해하여 각각 5 ㎎/㎖로 조제하였다. 5종의 샘플을 등량씩 잰 후 혼화하고, 주사용 증류수로 5배 희석하여 경구 투여액으로 하였다. 게잡이원숭이(웅성, 햄리 가부시키가이샤)에게 경구 투여액(1 ㎎/㎏)을 존데를 이용하여 강제적으로 위 내에 투여하였다(n=3). 투여는 절식 하에서 행하고, 물은 자유롭게 섭취시켰다. 투여한 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 앞다리 요측피정맥으로부터 헤파린 첨가 시리진을 이용하여 1 ㎖ 채혈하였다. 얻어진 혈액은 빙냉하여 3000 rpm으로 15분간 원심한 후, 혈장을 분취하였다. 혈장은 -20℃에서 보존하였다. -20℃에서 보존한 혈장 시료를 용해하여 혈장 시료 100 ㎕에 내부표준물질 및 아세토니트릴(2 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 3000 rpm으로 10분간 원심하였다. 상등액을 원심 농축기로 건고(乾固)시킨 후, 잔류물에 이동상 100 ㎕를 첨가하여 다시 용해하고, 그 40 ㎕를 LC/MS/MS으로 분석하였다.
LC/MS/MS에 의한 분석은 이하의 조건으로 행하였다.
[LC 조건]
측정 장치: Waters 2790(Waters사 제조)
분석 컬럼: YMC-Pack MB-ODS 5 ㎛(2.1 ㎜ID×50 ㎜)(YMC)
분석 컬럼 온도: 실온
유속: 200 ㎕/분
이동층: 20 mmol/ℓ 아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴(1/1)
[MS/MS 조건]
측정 장치: QUATTRO Ultima(Micromass사 제조)
이온화 방법: ES+
모세관 전압: 3.20 kV
소스 온도: 150℃
디솔베이션 온도: 250℃
배양기 : 650 V
모니터 이온은 각 시료에 있어서의 최적의 것을 선택하였다. 예컨대 실시예 6(17)에서 제조한 화합물 및 실시예 7(54)에서 제조한 화합물은 각각 모이온 575.64(m/z) 및 딸이온 262.07(m/z), 모이온 587.20(m/z) 및 딸이온 227.12(m/z)에 대해서 측정하였다.
시험 화합물의 원숭이 혈장중 농도 추이는 WinNonlin 4.0.1(Pharsight사 제조)을 이용하여 논 컴파트먼트 해석법으로 해석하여 AUC를 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 혈중 동태에 있어서 우수하다는 것을 알 수 있었다. 예컨대 실시예 6(17)에서 제조한 화합물 및 실시예 7(54)에서 제조한 화합물의 AUC는 각각 226 ng·h/㎖ 및 1150 ng·h/㎖였다.
생물학적 실시예 5: 생물학적 이용율(BA)의 측정
본 발명 화합물이 경구 흡수성이 우수한 것은 예컨대 이하의 실험으로 증명되었다.
시험 화합물을 칭량하고, 30% HP-β-CD(상품명; 미쓰비시쇼샤 가부시키가이샤 제조)에 용해하여 1 ㎎/㎖로 조제하여 정맥 내 투여액으로 하였다. 시험 화합물을 칭량하여 50℃로 가열한 소르톨(상품명; BASF 다케다비타민 가부시키가이샤 제조)/프로필렌글리콜=7/3으로 용해하여 3 ㎎/㎖으로 조제한 후, 주사용 증류수로 5배 희석하여 경구 투여액으로 하였다. 정맥 내 투여는 게잡이원숭이(웅성, 햄리 가부시키가이샤)의 앞다리 요측피정맥으로부터 정맥 내 투여액(1 ㎎/㎏)을 단회 급속 투여하였다(n=3). 경구 투여는 게잡이원숭이(웅성, 햄리 가부시키가이샤)에게 경구 투여액(3 ㎎/㎏)을 존데를 이용하여 강제적으로 위 내로 투여하였다(n=3). 투여는 절식 하에서 행하고, 물은 자유롭게 섭취시켰다. 투여한 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 앞다리 요측피정맥으로부터 헤파린 첨가 시리진을 이용하여 1 ㎖ 채혈하였다. 얻어진 혈액은 빙냉하여 3000 rpm으로 15분간 원심한 후, 혈장을 분취하였다. 혈장은 -20℃에서 보존하였다. -20℃에서 보존한 혈장 시료를 용해하여 혈장 시료 100 ㎕에 내부표준물질 및 아세토니트릴(2 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 3000 rpm으로 10분간 원심하였다. 상등액을 원심 농축기로 건고시킨 후, 잔류물에 이동상 100 ㎕를 첨가하여 다시 용해하고, 그 40 ㎕를 LC/MS/MS로 분석하였다.
LC/MS/MS에 의한 분석은 이하의 조건으로 행하였다.
[LC 조건]
측정 장치: Waters 2790(Waters사 제조)
분석 컬럼: YMC-Pack MB-ODS 5 ㎛(2.1 ㎜ID×50 ㎜)(YMC)
분석 컬럼 온도: 실온
유속: 200 ㎕/분
이동층: 20 mmol/ℓ 아세트산암모늄 수용액/아세토니트릴(1/1)
[MS/MS 조건]
측정 장치: QUATTRO Ultima(Micromass사 제조)
이온화 방법: ES+
모세관 전압: 3.20 kV
소스 온도: 150℃
디솔베이션 온도: 250℃
배양기: 650 V
모니터 이온은 각 시료에 있어서의 최적의 것을 선택하였다. 예컨대 실시예 6(17)에서 제조한 화합물은 모이온 575.64(m/z) 및 딸이온 262.07(m/z)(콘 전압 35 V, 콜리젼 전압 34 eV)에 대해서 측정하였다.
시험 화합물의 원숭이 혈장중 농도 추이는 WinNonlin 4.0.1(Pharsight사 제조)을 이용하여 논 컴파트먼트 해석법으로써 해석하여 AUC를 산출하였다.
BA는 다음 식에 의해 산출하였다.
BA(%)=[(AUCp.o./Dosep.o.)/(AUCi.v./Dosei.v.)]×100
AUCp.o.: 경구 투여시의 AUC
Dosep.o.: 경구 투여한 약품량
AUCi.v.: 정맥 내 투여시의 AUC
Dosei.v.: 정맥 내 투여한 약품량
그 결과, 본 발명 화합물은 경구 흡수성이 우수하다는 것을 알 수 있었다. 예컨대 실시예 6(17)에서 제조한 화합물의 BA는 42%였다.
생물학적 실시예 6: 본 발명 화합물의 원숭이 신장 이식 모델에 있어서의 면역억제작용
ABO식 혈액형이 일치하고 주요 조직 적합 항원(MHC)이 다른 (MLR miss-matched) 게잡이원숭이(체중: 3∼4.5 ㎏)를 도너(수컷)와 레시피언트(수컷 또는 암컷 중 어느 하나)의 조합으로 하며, 레시피언트의 양 신장을 적출하여 도너에서 유래한 신장 절편을 레시피언트에게 이식하였다. 피검 화합물(본 발명 화합물 및/또는 면역억제제)은 이식일(Day1)의 전날(Day-1)부터 투여를 시작하여 거절이 확인될 때까지 연일 투여하고, 이식된 신장의 생착 일수를 평가 대상으로 하였다.
본 발명 화합물을 치료 용량 이하의 기존의 면역억제제(시클로스포린, 시로리무스 및/또는 타크로리무스)와 병용 투여하고, 면역억제제 단독군과 비교하는 방법으로 평가를 행하였다.
본 발명 화합물은 예컨대 3, 10 혹은 30 ㎎/㎏을 1일 2회, 경구 투여 등의 방법을 이용하였다.
판단 기준으로는 예컨대 혈중 크레아티닌치를 지표로 할 수 있으며, 구체적으로는, 혈중 크레아티닌치가 8 ㎎/dL을 초과한 경우 등에 신장이 거절되었다고 판단하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 원숭이 신장 이식 모델에 있어서 면역억제작용을 보이는 것을 알 수 있었다.
[제제 실시예]
제제예 1
N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일]-N-페닐우레아·염산염(10 g), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제, 2.0 g), 스테아린산마그네슘(윤활제, 1.0 g), 미결정 셀룰로오스(87 g)를 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 10 ㎎의 활성성분을 함유하는 정제 1000정을 얻었다.
제제예 2
N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일]-N-페닐우레아·염산염(10 g), 만니톨(200 g), 증류수(5 ℓ)를 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 오토 클레이브로 가열 멸균하여 1앰플 속에 10 ㎎의 활성성분을 함유하는 앰플 1000개를 얻었다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 케모카인 수용체 길항 작용, 특히 CCR5 길항 작용을 갖기 때문에, CCR5 개재성 질환, 예컨대, 각종 염증성 질환(천식, 신장염, 신증, 간염, 관절염, 관절 류마티스, 비염, 결막염, 궤양성대장염 등의 염증성 장질환 등), 면역질환(자기면역질환, 이식장기의 거부반응(고형장기 이식편의 거절, 당뇨병에 있어서의 췌도세포이식의 거절, 이식편대 숙주병 등), 면역억제, 건선, 다발성경화증 등), 감염증(인간면역결핍 바이러스 감염증, 후천성 면역 결핍 증후군, RSV 감염증 등), 알레르기질환(아토피성 피부염, 담마진, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 호산구성 위장증 등), 심혈관질환(동맥경화증, 허혈재관류 상해의 억제 등), 급성호흡궁박 증후군, 세균감염에 따른 쇼크, 당뇨병, 암전이 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 케모카인 수용체 길항 작용, 특히 CCR5 길항제는 의약으로서 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> ONO Pharmaceutical Co., Ltd. <120> A NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND A DRUG CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT <130> ONF-5691PCT <150> JP 2004-264855 <151> 2004-09-13 <150> JP 2005-127359 <151> 2005-04-26 <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Forword primer hCCR5Xbal <400> 1 agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc 37 <210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Revese primer hCCR5Xbal <400> 2 agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca 37

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그:
    화학식 I
    Figure 112007028072099-PCT00095
    상기 식에서 R1은 (1) -N(R1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F, (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1HR1J, (7) -NR1KCOR1L 또는 (8) 시아노기를 나타내고(기 중, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, R1A, R1B, R1C, R1D, R1E, R1F, R1G, R1H, R1J, R1K 및 R1L은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기를 나타낸다. 단, R1C와 R1D 또는 R1H와 R1J는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋은 것으로 함), X 및 Y는 각각 독립적으로 결합수 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내며, 고리 A 및 고리 B는 동일하거나 또는 달라서 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 3∼15원 탄소환 또는 복소환을 나타내고, 고리 D 는 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 3∼15원 질소 함유 복소환을 나타내며, R2는 (1) 수소 원자, (2) 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, (3) 시아노기, (4) 보호되어 있어도 좋은 수산기, (5) 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, (6) 옥소기, (7) 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기 또는 (8) =N-OR6(기 중, R6은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 결합수 또는 (1) -CR7R8-, (2) -NR9-, (3) -CO-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -SO2- 및 (8) -C(=N-OR10)-(기 중, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, -OR11 또는 페닐기를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타냄)으로부터 1∼2개 선택되는 조합으로 이루어진 2가기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 결합수, -O- 또는 -CH2-인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Y가 C1∼2 알킬렌기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 고리 D가 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 5∼10원 질소 함유 복소환인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 고리 D가 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 트로판, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판 고리인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 고리 D가 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 피페리딘 고리인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 고리 A 및 고리 B가 동일하거나 또는 다르고, 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 5∼6원 방향환인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 하기와 같은 화합물:
    Figure 112007028072099-PCT00096
    상기 식에서 화살표는 고리 D와의 결합 위치를 나타내고, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, (3) 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기, (4) 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1 ∼4 알콕시기, (5) 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시기 또는 (6) 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질옥시기를 나타낸다.
  10. 제1항에 있어서, R2가 하기와 같은 화합물:
    Figure 112007028072099-PCT00097
    상기 식에서 화살표는 고리 D와의 결합 위치를 나타내고, R51 및 R54는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기, (3) 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기, (4) 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, (5) 치환기를 갖고 있어도 좋은 페녹시기 또는 (6) 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질옥시기를 나타낸다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112007028072099-PCT00098
    상기 식에서 모든 기호는 제1항 또는 제9항에 기재한 것과 동일한 의미를 나 타낸다.
  12. 제9항에 있어서, R51로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼15원 복소환기가 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환이 벤젠, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸 또는 티아디아졸 고리인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 하기 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih로 표시되는 화합물:
    화학식 Ie
    Figure 112007028072099-PCT00099
    화학식 If
    Figure 112007028072099-PCT00100
    화학식 Ig
    Figure 112007028072099-PCT00101
    또는
    화학식 Ih
    Figure 112007028072099-PCT00102
    상기 식에서
    Figure 112007028072099-PCT00103
    은 β배치를 나타내고,
    Figure 112007028072099-PCT00104
    는 α배치, β배치 또는 이들의 혼합물을 나타내며, R56은 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향환을 나타내고, 그 밖의 기호는 제1항 또는 제9항에 기재한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
  15. 제11항에 있어서, R51로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄화수소기가 C1∼15 알킬기인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, (1) 5-({[부틸(1-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]벤질}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드, (2) 5-[({부틸[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, (3) 5-({[부틸(1-{[6-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-3-피리디닐]메틸}-4-피페리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-2,4-디플루오로벤즈아미드, (4) 5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(에틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드, (5) 5-{[(부틸{1-[(6-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드, (6) 2-(5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로페닐)아세트아미드, (7) 5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드, (8) 5-{[(부틸{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미노)카르보닐]아미노}-2,4-디플루오로벤즈아미드 또는 (9) 5-[({부틸[1-(4-{4-[(메틸아미노)술포닐]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드인 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R51로 표시되는 방향환이 방향족성을 갖는 단환식 탄소환 또는 단환식 복소환인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, (1) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드, (2) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (3) N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (4) N-[4-({5-[(4-{3-티에닐[(3-티에닐아미노)카르보닐]아미노}-1-피페리디닐)메틸]-2-피리디닐}옥시)페닐]메탄술폰아미드, (5) 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (6) N-{4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]페닐}메탄술폰아미드, (7) 4-[4-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤젠술폰아미드, (8) N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(3-티에닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (9) 2-클로로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (10) N-(4-{[5-({4-[({[4-클로로-3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (11) 2-플루오로-5-{[((3-플루오로페닐){1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}아미 노)카르보닐]아미노}벤즈아미드, (12) N-(3-플루오로페닐)-N’-(6-메틸-3-피리디닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐]우레아, (13) 2-[4-({4-[[({4-플루오로-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아미노)카르보닐](페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (14) 2-플루오로-N-메틸-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (15) 2-플루오로-N-메틸-5-({[[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]-3-피리디닐}메틸)-4-피페리디닐](페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, (16) 2-[4-({4-[({[3-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]아미노}카르보닐)(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)페녹시]-5-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드, (17) N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, (18) N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드, (19) N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드 또는 (20) N’-(4-플루오로페닐)-N-[1-({6-[4-(메틸술포닐)페녹시]피리딘-3-일}메틸)피페리딘-4-일]-N-페닐우레아인 화합물.
  19. 제11항에 있어서, 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, N-(4- {[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드 또는 N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드인 화합물.
  20. 제11항에 있어서, 5-[({부틸[1-(4-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드 또는 N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)아세트아미드인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)벤즈아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메 틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드·2염산염, N-[2-플루오로-5-({[{1-[(6-{4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}-3-피리디닐)메틸]-4-피페리디닐}(페닐)아미노]카르보닐}아미노)페닐]아세트아미드·염산염, N-{4-[(5-{[4-((3-플루오로페닐){[(6-메틸-3-피리디닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-피리디닐)옥시]페닐}메탄술폰아미드·2염산염, 5-[({부틸[1-(4-{2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]페녹시}벤질)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]-2,4-디플루오로벤즈아미드·염산염, N-(4-{[5-({4-[{[(2,4-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}-3-메톡시페닐)메탄술폰아미드·염산염, N-(4-{[5-({4-[{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드, N-(4-{[5-({4-[{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)메탄술폰아미드 또는 N-(4-{[5-({4-[{[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐}(페닐)아미노]-1-피페리디닐}메틸)-2-피리디닐]옥시}페닐)아세트아미드·염산염인 화합물.
  22. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 케모카인 수용체 길항제인 의약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, CCR5 길항제인 의약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, CCR5 개재성 질환이 감염증, 면역질환, 염증성 질환 및/또는 심혈관질환인 의약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, CCR5 개재성 질환이 인간면역결핍 바이러스 감염증, 후천성 면역결핍 증후군, 호흡기세포융합 바이러스 감염증, 이식장기의 거부반응, 다발성경화증, 염증성 장질환 및/또는 천식인 의약 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 면역질환이 이식장기의 거부반응인 의약 조성물.
  29. 제22항에 있어서, 감염증, 면역질환, 염증성 질환 및/또는 심혈관질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  30. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그와, 역전사효소 저해제, 프로테아제 저해제, 인테그라제 저해제, CCR2 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR5 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, 융합 저해제, HIV의 표면 항원에 대한 항체 및 HIV의 백신으로부터 선택되는 1종 이상의 약을 조합하여 이루어지는 의약.
  31. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그와, 면역억제제, 비스테로이드계 항염증제, 질환 수식성 항류마티스제, 스테로이드제, 소염효소제, 연골보호제, T 세포 저해제, TNFα 저해제, 프로스타글란딘 합성효소 저해제, IL-1 저해제, IL-6 저해제, 인터페론 γ 작동제, 프로스타글란딘류, 포스포디에스테라제 저해제 및 메탈로프로테이나제 저해제로부터 선택되는 1종 이상의 약을 조합하여 이루어지는 의약.
  32. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어서의 CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  33. CCR5 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 용도.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
CA2554310A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
US8143404B2 (en) * 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
NZ575514A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
CA2619881A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
EA200870344A1 (ru) * 2006-03-10 2009-04-28 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
EP2431368B1 (en) 2006-05-19 2014-08-27 AbbVie Bahamas Ltd. CNS active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200825060A (en) * 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
WO2009058921A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
WO2009058919A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
JP5530423B2 (ja) 2008-04-11 2014-06-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ロイコトリエンａ４加水分解酵素の調節因子としてのチアゾロピリジン−２−イルオキシ−フェニル及びチアゾロピラジン−２−イルオキシ−フェニルアミン
ES2438496T3 (es) * 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
KR20110052676A (ko) 2008-08-04 2011-05-18 아스트라제네카 아베 피라졸로[3,4]피리미딘-4-일 유도체 및 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한 이의 용도
EP2340044A1 (en) * 2008-09-16 2011-07-06 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
AU2009313392B2 (en) 2008-11-06 2016-05-05 Array Biopharma, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
PT2385938E (pt) 2009-01-12 2015-06-02 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
AU2010249041B2 (en) 2009-05-14 2014-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase
DK2467377T3 (en) 2009-08-18 2017-04-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
PL2467380T3 (pl) 2009-08-18 2017-09-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll
EP2308484A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-13 Dompé S.p.a. Inhibitors of cxcr1/2 as adjuvants in the transplant of pancreatic islets
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
ES2532356T3 (es) 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
DK2834244T3 (en) 2012-03-13 2016-11-28 Respivert Ltd CYSTALLINE PI3-KINASE INHIBITORS
US9227977B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Respivert Ltd. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
JO3279B1 (ar) 2013-03-15 2018-09-16 Respivert Ltd مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز
EP3719019B1 (en) * 2013-05-27 2022-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
WO2019149734A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv
WO2019206828A1 (en) 2018-04-23 2019-10-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heteroaromatic compounds having activity against rsv
PE20211871A1 (es) 2018-11-22 2021-09-21 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-1r y usos de los mismos
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
MA54619A (fr) 2018-12-28 2021-11-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Cristal de composé d'acide pyrophosphorique
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
WO2024145259A2 (en) * 2022-12-28 2024-07-04 Reservoir Neuroscience, Inc. Ep2 antagonist compounds

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1063744A (en) * 1964-05-25 1967-03-30 American Cyanamid Co 4-substituted-4'-tertiary aminoalkoxy biphenyls
US5169855A (en) 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
BR9708449A (pt) 1996-03-28 1999-08-03 Glaxo Group Ltd Composto processos para o tratamento ou profilaxia da bronquite cronica e de uma doenca pulmonar obstrutiva cronica e para preparação de uma doenca pulmonar obstrutiva cronica e para preparação de um composto e utilização de um composto
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
ES2162686T3 (es) 1996-12-19 2002-01-01 Aventis Pharma Inc Nuevos derivados carboxamidas ciclicos sustituidos por carboxi.
ZA985542B (en) 1997-07-03 1999-04-07 Smithkline Beecham Corp Substituted benzanilides as CCR5 receptor ligands antiinflammatory agents and antiviral agents
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
ATE404539T1 (de) 1997-10-02 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
US6172061B1 (en) 1997-12-19 2001-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing CCR5 comprising anilide derivative
EP1052992A1 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6420424B1 (en) 1998-04-27 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation CCR-3 receptor antagonists
WO1999055324A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000006153A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
CA2338764A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Thomas W. Ku Substituted anilide compounds and methods
EP1102535A4 (en) 1998-07-28 2004-09-29 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
EP1104416A2 (en) 1998-08-20 2001-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quaternary ammonium salts and their use as anti-hiv agents
WO2000021916A1 (fr) 1998-10-15 2000-04-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de derives d'amine
WO2000027843A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000027835A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
CN1163484C (zh) 1998-11-17 2004-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-芳酰基-哌啶-ccr-3受体拮抗剂ⅲ
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
CN1158256C (zh) 1998-11-20 2004-07-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂
CA2319435A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 Toray Industries, Inc. Triazolo derivatives and chemokine inhibitors containing the same as effective component
EP1156807A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
ATE302606T1 (de) 1998-12-18 2005-09-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
EP1140834A1 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1161240B1 (en) 1998-12-18 2005-08-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1140833A1 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
AU1690100A (en) 1998-12-21 2000-07-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
US7217714B1 (en) 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1140072B1 (en) 1998-12-30 2004-04-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
SK9972001A3 (en) 1999-01-13 2002-03-05 Millennium Pharm Inc Quinolizine derivative, pharmaceutical composition containing same and use thereof
WO2000041685A1 (en) 1999-01-19 2000-07-20 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
JP2002535256A (ja) 1999-01-25 2002-10-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000309598A (ja) 1999-02-25 2000-11-07 Takeda Chem Ind Ltd 多剤結合型新規化合物、その製造法および用途
AU3389300A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6489354B1 (en) 1999-03-02 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6303593B1 (en) 1999-03-02 2001-10-16 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000053172A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
AU3521400A (en) 1999-03-10 2000-09-28 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
NZ514709A (en) 1999-03-24 2003-03-28 Anormed Inc Heterocyclic substituted 1,4-benzene dimethanamine derivatives useful for treating disorders mediated by chemokine receptor binding or associated with an abnormal immune response
EP1165545A1 (en) 1999-03-26 2002-01-02 AstraZeneca AB Novel compounds
US6498161B1 (en) 1999-04-06 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6265434B1 (en) 1999-04-06 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6358697B2 (en) 1999-04-21 2002-03-19 Children's Hospital Medical Center Intracellular pharmaceutical targeting
CA2371618A1 (en) 1999-04-28 2000-11-09 Yuji Ishihara Cyclic amide compounds, their production and use
JP2002543126A (ja) 1999-05-03 2002-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｘｃｒ−４受容体アンタゴニスト−トロンボポエチン模倣物
ATE289516T1 (de) 1999-05-04 2005-03-15 Schering Corp Pegyliertes interferon alpha in kombination mit einem ccr5 antagonisten für eine hiv therapie
SK286968B6 (sk) 1999-05-04 2009-08-06 Schering Corporation Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
SI1175401T1 (en) * 1999-05-04 2005-10-31 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
EP1182195A4 (en) 1999-05-07 2003-03-26 Takeda Chemical Industries Ltd CYCLIC CONNECTIONS AND APPLICATIONS THEREOF
AU4796700A (en) 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
DK1179341T3 (da) 1999-05-18 2006-03-27 Teijin Ltd Lægemidler eller forebyggende midler mod sygdomme der er associeret med chemokiner
WO2000073327A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Celltek Biotechnologies Inc. Chemokine receptor ccr3 antagonists
US6165261A (en) 1999-06-10 2000-12-26 Ergon, Inc. Water-resistant gypsum composition
JP2003506348A (ja) 1999-07-28 2003-02-18 麒麟麦酒株式会社 Ｃｃｒ−３受容体のインヒビターとしての尿素誘導体
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE60031285T2 (de) 1999-08-27 2007-08-30 Chemocentryx Inc., Mountain View Heterozyclische verbindungen und verfahren zur modulierung von cxcr3 funktion
FR2798367B1 (fr) * 1999-09-15 2001-11-23 Valois Sa Joint de soupape pour valve doseuse
JP4721087B2 (ja) 1999-12-03 2011-07-13 小野薬品工業株式会社 トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6894063B2 (en) 2000-09-14 2005-05-17 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide Y Y5 Receptor antagonists
EP1322628A2 (en) 2000-09-14 2003-07-02 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6964967B2 (en) 2000-12-11 2005-11-15 Amgen, Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods for their use
GB0100102D0 (en) 2001-01-03 2001-02-14 Syngenta Participations Ag Organic compounds
EP2258694A1 (en) * 2001-03-16 2010-12-08 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
DE60212110T2 (de) 2001-03-19 2006-11-09 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Triazaspiro (5.5) undecanderivate und arzneimittel, die diese derivate als wirkstoff enthalten
SK287521B6 (sk) 2001-03-29 2010-12-07 Schering Corporation Piperidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, kit s jeho obsahom a ich použitie
GB0108099D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
EP1381592A1 (en) 2001-04-13 2004-01-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
US6469002B1 (en) 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
US6495569B1 (en) 2001-04-19 2002-12-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
DE60214392T2 (de) 2001-06-05 2008-01-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield 1,4-Disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen
EP1430041A2 (en) 2001-06-20 2004-06-23 Pfizer Products Inc. Novel sulfonic acid derivatives
US6867221B2 (en) 2001-08-30 2005-03-15 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
WO2003037271A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
NZ532291A (en) 2001-11-14 2005-11-25 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
GB0203994D0 (en) 2002-02-20 2002-04-03 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
WO2003101970A1 (en) 2002-06-03 2003-12-11 Smithkline Beecham Corporation Imidazolium cxcr3 inhibitors
US7524852B2 (en) 2002-06-07 2009-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
BR0314304A (pt) 2002-09-18 2005-07-26 Ono Pharmaceutical Co Drogas e derivados de triazapiro[5.5]undecano compreendendo o mesmo como o ingrediente ativo
EP1558250A4 (en) 2002-10-30 2006-11-02 Merck & Co Inc GAMMA AMINOAMIDE MODULATORS OF THE CHEMOKIN RECEPTOR ACTIVITY
US7342115B2 (en) 2002-11-08 2008-03-11 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
AU2003288994A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
JP2004256531A (ja) 2003-02-07 2004-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 三環性化合物、その製造法および用途
GB0305426D0 (en) 2003-03-08 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI344955B (en) * 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
AU2004233828B2 (en) * 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US7732442B2 (en) 2003-09-05 2010-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonist and medical use thereof
US8143404B2 (en) * 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
JP2007063268A (ja) 2005-08-05 2007-03-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CA2619881A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
EA200870344A1 (ru) 2006-03-10 2009-04-28 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента

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ES2457041T3 (es) 2014-04-24
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