KR20070009597A - 플라본 ｃ 배당체 유도체의 제조 방법 - Google Patents

플라본 ｃ 배당체 유도체의 제조 방법 Download PDF

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하루오 누카야
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산또리 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 항알레르기 작용을 갖는 물질인 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 효율적 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 의하면, 허브 등에 함유되는 이소비텍신 및 비텍신을 원료로 하여, 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체를 용이하고 높은 수율로 합성할 수 있다.
플라본 C 배당체, 비텍신

Description

플라본 Ｃ 배당체 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING FLAVONE C GLYCOSIDE DERIVATIVES}
본 발명은, 항알레르기 작용을 나타내는 플라본 C 배당체의 신규 유도체 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
최근, 다양한 역학 조사에 의해 알레르기성 질환이 증가되고 있는 것이 밝혀지고 있다. 특히, 화분증과 아토피성 피부염의 증가는 현저하고, 사회 문제로까지 되고 있다. 알레르겐의 증가뿐만 아니라, 대기 오염이나 식품 첨가물, 식습관의 변화라는 인간을 둘러싸는 환경의 변화가 이러한 알레르기의 증가 원인으로 추정되고 있다 (이토, 종합 임상. 41:3099(1992)).
이들의 알레르기 반응 중, 화분증이나 아토피성 피부염에는, I 형 및 IV 형 알레르기 반응이 관여하는 것으로 생각되고, 그 치료에는 항히스타민제, 염기성 항알레르기제나 스테로이드제 등이 이용되고 있다.
한편, 우롱차 중에 함유되는 식 (1):
Figure 112006070261163-PCT00001
로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 또는 식 (4):
Figure 112006070261163-PCT00002
로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염이, 2,4-디니트로플루오로벤젠 (DNFB) 에 의해 유발되는 귓바퀴 부종 형성의 억제 작용 및 복강 비만 세포로부터의 히스타민 유리에 대한 억제 효과가 있는 것이 보고되어 있고 (일본 공개특허공보 평2004-035474), 알레르기 반응이 관여하는 질환에 대한 치료약 또는 식품 첨가물로서의 응용이 기대되고 있다. 그들의 화합물은 저용량으로 효과를 나타낸다는 특징을 갖는다. 그들의 화합물은, 찻잎을 원료로 하여, 가열과 용매에 의한 추출, 농축, 정제 등의 일반적인 화학 분리 정제 수단 (예를 들어, 분획이나 크로마토그래피) 을 실시함으로써 얻어진다.
발명의 개시
본 발명은, 항알레르기 작용을 갖는 물질인 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 입수 용이한 원료를 이용하여, 효율적으로 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 항알레르기 작용을 갖는 물질인 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 효율적 제조 방법을 세의 검토하고, 허브 등에 함유되는 이소비텍신 및 비텍신에 주목했다. 그들을 원료로 하여 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체를 용이하고 또한 높은 수율로, 또한 미반응의 원료를 회수·리사이클함으로써 더욱 효율적으로 합성할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은, 식 (1):
Figure 112006070261163-PCT00003
로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 식 (4):
Figure 112006070261163-PCT00004
로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
원료
식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염은, 이소비텍신을 원료로 하여 제조된다. 또한, 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염은, 비텍신을 원료로 하여 제조된다.
이소비텍신의 구조식을 식 (5) 에, 비텍신의 구조식을 (6) 에 나타낸다.
Figure 112006070261163-PCT00005
Figure 112006070261163-PCT00006
이소비텍신 및 비텍신은, 허브, 메밀 껍질을 비롯하여 많은 식물에 함유되는 성분으로서, 용매 추출 및 화학 분리 정제 공정에 의해 얻을 수 있다. 식물 중에는, 이소비텍신 및 비텍신을 수 % 함유하는 식물도 존재하고, 용이하게 입수 가능하다. 용출에 이용하는 용매는, 수계 용매 및/또는 유기 용매 어느 것이어도 좋지만, 수계 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 수계 용매는, 물, 에탄올 또는 메탄올 등이 바람직하다. 물 단독 혹은 물과 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올과의 임의의 혼합 용액이어도 된다.
추출할 때의 허브 등의 식물과 용제의 비율도 특별히 한정되는 것은 아니지만, 식물 1 에 대해서 용매 2 부터 1000 중량 배, 특히 추출 조작, 효율 면을 고려하면 5 부터 100 중량 배가 바람직하다. 용출시의 온도는, 용매의 융점보다 높고, 비점보다 낮은 온도이면, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 물의 경우에는 10℃ 내지 100℃, 에탄올 및 메탄올의 경우에는 10℃ 내지 40℃ 가 바람직하다. 추출 시간은 10 초내지 24 시간의 범위로 하는 것이 바람직하다.
화학 분리 정제 수단으로는, 화학 분리 정제 수법으로서 일반적으로 이용되는 방법을 사용할 수 있는데, 예를 들어, 액-액 분배, 박층 크로마토그래피, 흡착 칼럼 크로마토그래피, 분배 칼럼 크로마토그래피, 겔 여과 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 칼럼 크로마토그래피, 전기 영동이나 고속 액체 크로마토그래피 등을 이용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 이들의 분리 정제 수단을 조합하여, 원료가 되는 이소비텍신 및 비텍신을 고순도로 정제할 수도 있다.
원료로서 이용하는 이소비텍신 및 비텍신은, 반드시 고순도일 필요는 없지만, 반응 효율 및 생성물의 정제 효율의 관점에서는 순도가 높은 편이 바람직하다.
원료로서 이용하는 이소비텍신 및 비텍신은, 탈수축합에 직접 관계되는 수산기 이외의 수산기는 보호기에 의해 보호되어 있어도 된다. 보호기를 장착함으로써, 목적 이외의 부반응이 억제되고, 반응 용매에 대한 용해성이 향상되는 것으로 생각된다. 보호기의 종류로서는, 예를 들어 아세틸, 벤조일 등의 에스테르, 벤질 등의 에테르, tert-부틸디메틸실릴 및 tert-부틸디페닐실릴 등의 실릴에테르체 등, 일반의 수산기 보호기로서 사용되는 것을 이용할 수 있다.
반응
본 발명의 방법에 있어서의 반응은, 광연(光延) 반응의 반응 형식이다. 광연 반응이란, 개발자의 이름을 따서 붙여진 반응이다. 구체적으로는, 광학 활성 제 2 급 알코올로 예를 들어 아조디카르복실산디에틸 (DEAD) 과 트리페닐포스핀 (PhP3) 을 반응시킨 후에 벤조산을 반응시키면, 입체 반전을 수반하여, 대응하는 벤조일옥시 유도체가 생성된다. 이어서 알칼리 가수 분해에 의해, 대응하는 알코올로 변환할 수 있다. 입체 반전을 수반하는 점, 및 완화 조건에서 반응이 진행되기 때문에, 많은 천연 화합물의 합성에 이용되고 있다. 구핵 시약인 카르복실산 대신에, 할로겐화알킬로 하면 할로겐 화합물에, 티올에서는 티오에테르가, 이미드 또는 아지드에서는 아민 유도체가 생성된다.
본 발명의 제조 방법에서는, 원료의 입체 반전을 수반하는 광연 반응의 형식이지만, 그 개량법으로서도 본 발명 방법에 이용할 수 있다. 부(副)생성물이 생성물의 정제를 방해하는 점, 또는 사용할 수 있는 산성분의 범위가 한정되는 점 등의 문제점을 해소할 목적으로 다양한 개량법이 보고되고 있고, 당업자에게 주지된 어느 개량 방법도 이용할 수 있다.
원료인 이소비텍신 및 비텍신 또는 그들의 보호기에 의해 보호된 화합물을 용해하는 유기 용매는, 원료가 용해되는 것이면 모두 이용할 수 있다. 구체적으로는, 벤젠, 톨루엔, THF, 자일렌이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서의 반응은, 식 (2):
Figure 112006070261163-PCT00007
(여기에서, R1 및 R2 는, OR4 또는 N(R4)2 이며, R4 는 C1∼C4 의 알킬, 페닐이다.), 및 식 (3):
Figure 112006070261163-PCT00008
(여기에서, R3 은 C1∼C4 의 알킬 또는 페닐이다.)
으로 나타내는 화합물의 존재 하에서 실시한다. 구체적으로는, 식 (2) 로 나타내는 화합물로서 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드) 및 아조디카르복실산디에틸을 들 수 있고, 식 (3) 으로 나타내는 화합물로서는 트리-n-부틸포스핀 및 트리페닐포스핀을 들 수 있다. 이들 화합물은 시판되고 있어 입수 가능하다.
원료를 용매에 용해한 액에 식 (2) 로 나타내는 화합물 및 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 첨가한다. 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 첨가는, 빙냉 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
원료와 식 (2) 로 나타내는 화합물 및 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 첨가비는, 원료에 대해서 식 (2) 로 나타내는 화합물 및 식 (3) 으로 나타내는 화합물이 1 등량 이상이면 되지만, 2 등량 이상 첨가하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 특별히 제한은 없지만, 실온∼약 80℃ 가 바람직하다. 반응 시간은, 사용되는 원료, 식 (2) 로 나타내는 화합물 및 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 종류 및 양, 용매 등에 의해 상이하지만, 교반 조건 하에서 5∼72 시간이 바람직하다.
이상의 제조 방법에 의해, 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (2) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염을 얻을 수 있다.
또한, 미반응의 원료인 이소비텍신 및 비텍신 또는 그들의 보호기에 의해 보호된 화합물은 회수되고, 리사이클되어 다음의 반응 사이클에 이용할 수 있다.
생성물
생성물인 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 생성은, 당업자에게 주지된 분리 정제 방법에 의해 정제하고, NMR, MS 등의 스펙트럼 및 X 선 해석에 의한 구조 해석 등에 의해 확인할 수 있다.
생성물의 유용성
본 발명의 제조 방법에 의한 생성물인 식 (1) 및 식 (4) 의 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염은, 항알레르기 작용을 나타내기 때문에, 의약, 식품 및 화장품 등과 같은 각종 용도에 이용할 수 있다. 의약으로서는, 식 (1) 및/또는 식 (4) 의 화합물 또는 그 염은, DNFB 에 의해 유발되는 귓바퀴 부종 형성 억제 작용 및 히스타민 유리 억제 작용을 나타냄으로써, 항 알레르기제로서, 특히 아토피성 피부염, 접촉성 피부염이나 화분증의 치료 목적으로 사용할 수 있다. 식품으로서는, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염이나 화분증의 증상의 완화나 예방의 목적으로, 특정 보건용 식품, 특수 영양 식품, 영양 보조 식품, 건강 식품 등에 식품 첨가물로서 배합할 수 있다. 첨가 대상의 식품으로서는, 각종 식품에 가능하다. 음료로서는, 특정 보건용 식품, 특수 영양 식품, 영양 보조 식품으로서의 음료나 그 외의 영양 음료, 건강 음료, 각종의 건강차, 그 외의 음료 등에 배합할 수 있다. 다른 식품으로서는, 과자류, 빵, 면류, 대두 가공품, 유제품, 난(卵)가공품, 반죽 제품, 유지, 조미료 등을 들 수 있다. 화장품으로서는, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염이나 화분증의 증상의 완화나 예방의 목적으로, 스킨케어 제품, 파운데이션이나 메이크업 제품 등에 식 (1) 및/또는 식 (4) 의 화합물 또는 그 염을 첨가할 수 있다.
의약에 관해서는, 식 (1) 및/또는 식 (4) 의 화합물 또는 그 염을 그대로, 또는 얼음 등으로 희석하여, 경구적으로 투여할 수 있다. 또는 이것을 공지된 의약용 담체와 함께 제제화함으로써 조제된다. 예를 들어, 식 (1) 및/또는 식 (4) 의 화합물 또는 그 염을 시럽제 등의 경구 액상 제제로 하여, 또는 엑기스, 분말 등으로 가공하여, 약학적으로 허용되는 담체와 배합하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구 고형 제제로서 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 이용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 액상 제제에 있어서의 용제, 부형제, 현탁화제, 결합제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라, 방부제, 항산화제, 착색료, 감미제 등의 제제 첨가물을 이용할 수도 있다.
제형으로서는, 질병의 종류나 정도 등에도 의존하지만, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 비내 투여에 바람직한 것, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴캡슐제, 트로키제, 좌제, 크림제, 연고제, 피부용 겔제 등을 들 수 있다. 또한, 유효한 용량은, 환자의 연령 및 체중, 질병의 종류 및 중독도 그리고 투여의 경로에 의해 변화된다. 단위 용량은, 일반적으로, 24 시간당 1∼3 투여로 1 처리당 0.0001∼100㎎/g 의 범위이다.
식품에 관해서는, 식 (1) 및/또는 식 (4) 의 화합물 또는 그 염을, 그대로의 형태로, 또는 엑기스, 분말 등으로 가공하여, 음식물의 형태로서 투여할 수 있다. 또한, 일반적으로 이용되고 있는 음식물 소재 및 음식물 제조 상에 허용되는 담체와 배합하여, 음료, 과자류, 빵, 면류, 대두 가공품, 유제품, 난가공품, 반죽 제품, 유지 또는 조미료 등으로서 제공할 수 있다.
본 발명을 실험예 및 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명을 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
이소비텍신 432㎎, 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드) 344㎎, 트리-n-부틸포스핀 406㎎ 을 THF 에 빙냉 하에서 첨가하고, 70℃ 에서 24 시간, 교반하면서 반응시켰다.
반응 생성물을 메탄올에 용해하고, 겔 여과에 의해 분리 정제하여 구조 해석을 실시한다. 표 1 에 NMR 데이터를 나타낸다. 생성물은, 이소비텍신의 7 위치의 OH 와, 당사슬의 2 위치의 OH 가 반전한 후 분자 내 탈수축합한 화합물인 식 (1) 의 화합물이라고 동정(同定)하였다. 또한, 수율은 50% 이었다.
Figure 112006070261163-PCT00009
실시예 2
비텍신 432㎎, 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드) 344㎎, 트리-n-부틸포스핀 406㎎ 을 THF 에 빙냉 하에서 첨가하여, 70℃ 에서 24 시간, 교반하면서 반응시켰다.
반응 생성물을 메탄올에 용해하고, 겔 여과에 의해 분리 정제하여 구조 해석을 실시하였다. 표 1 에 NMR 데이터를 나타낸다. 생성물은, 비텍신의 7 위치의 OH 와, 당사슬의 2 위치의 OH 가 반전한 후 분자 내 탈수축합한 화합물인 식 (4) 의 화합물이라고 동정하였다. 또한, 수율은 50% 이었다.
실시예 3
이소비텍신 432㎎, 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드) 344㎎, 트리-n-부틸포스핀 406㎎ 을 벤젠에 빙냉 하에서 첨가하고, 70℃ 에서 24 시간, 교반하면서 반응시켰다.
반응 생성물을 메탄올에 용해하고, 겔 여과에 의해 분리 정제하여 구조 해석을 실시하였다. 표 2 에 NMR 데이터를 나타낸다. 생성물은, 이소비텍신의 7 위치의 OH 와, 당사슬의 2 위치의 OH 가 반전한 후 분자 내 탈수축합한 화합물인 식 (1) 의 화합물이라고 동정하였다. 또한, 수율은 10% 이었다.
Figure 112006070261163-PCT00010
실시예 4
비텍신 432㎎, 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드) 344㎎, 트리-n-부틸포스핀 406㎎ 을 벤젠에 빙냉 하에서 첨가하고, 70℃ 에서 24 시간, 교반하면서 반응시켰다.
반응 생성물을 메탄올에 용해하고, 겔 여과에 의해 분리 정제하여 구조 해석을 실시하였다. 표 2 에 NMR 데이터를 나타낸다. 생성물은, 이소비텍신의 7 위치의 OH 와, 당사슬의 2 위치의 OH 가 반전한 후 분자 내 탈수축합한 화합물인 식 (4) 의 화합물이라고 동정하였다. 또한, 수율은 10% 이었다.
항알레르기 작용을 갖는 물질인 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염을 효율적으로 얻을 수 있다. 특히, 본 발명의 방법은, 입수 용이한 원료를 이용하여, 간단하고 쉬운 방법으로 또한 효율적으로, 식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염, 및 식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염을 얻을 수 있다는 특징을 갖는다.

Claims (14)

  1. 식 (1):
    Figure 112006070261163-PCT00011
    로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 제조 방법으로서, 이소비텍신을 원료로 하며, 유기 용매 중에서 식 (2):
    Figure 112006070261163-PCT00012
    (여기에서, R1 및 R2 는 OR4 또는 N(R4)2 이며, R4 는 C1∼C4 의 알킬, 페닐이다.), 및 식 (3):
    Figure 112006070261163-PCT00013
    (여기에서, R3 은 C1∼C4 의 알킬 또는 페닐이다.)
    으로 나타나는 화합물의 존재 하에서 반응시키는 공정을 포함하는 상기 방법.
  2. 식 (4):
    Figure 112006070261163-PCT00014
    로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 제조 방법으로서, 비텍신을 원료로 하며, 유기 용매 중에서 식 (2):
    Figure 112006070261163-PCT00015
    (여기에서, R1 및 R2 는 OR4 또는 N(R4)2 이며, R4 는 C1∼C4 의 알킬, 페닐이다.), 및 식 (3):
    Figure 112006070261163-PCT00016
    (여기에서, R3 은 C1∼C4 의 알킬 또는 페닐이다.)
    으로 나타나는 화합물의 존재 하에서 반응시키는 공정을 포함하는 상기 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    유기 용매가 벤젠, 톨루엔, THF, 자일렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    용매가 THF 인 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (2) 의 화합물이 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드) 인 제조 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (3) 의 화합물이 트리-n-부틸포스핀인 제조 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (2) 의 화합물이 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드) 이고, 식 (3) 의 화합물이 트리-n-부틸포스핀인 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    이소비텍신이 보호기에 의해 보호되어 있는 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    비텍신이 보호기에 의해 보호되어 있는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    식 (1) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 수율이 40% 이상인 제조 방법.
  11. 제 2 항에 있어서,
    식 (4) 로 나타나는 플라본 C 배당체의 유도체 또는 그 염의 수율이 40% 이상인 제조 방법.
  12. 제 5 항에 있어서,
    식 (3) 의 화합물을 스티렌 수지로 유지시키는 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    미반응의 이소비텍신을 리사이클하여 이용하는 제조 방법.
  14. 제 2 항에 있어서,
    미반응의 비텍신을 리사이클하여 이용하는 제조 방법.
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