KR20060133464A - 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TNF-α 억제 활성 및 염증 억제 활성이 우수함으로, TNF-α 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
1,3-티아졸 유도체, TNF-α 억제 활성, 염증 억제 활성

Description

면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물{New substituted 1,3-thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having immunosuppression and inflammation inhibitory activity, intermediate compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same}
도 1a는 염증성 장질환 유발물질인 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid solution)에 의해 궤양이 유발된 랫트를 희생시켜 절취한 비히클(vehicle) 처리군의 콜론 사진이고,
도 1b는 염증성 장질환 유발물질인 TNBS에 의해 궤양이 유발된 후, 프레드니솔론(Prednisolone)으로 처리한 랫트를 희생시켜 절취한 처리군의 콜론 사진이고,
도 1c는 염증성 장질환 유발물질인 TNBS에 의해 궤양이 유발된 후, 본 발명에 따른 실시예 334의 화합물로 처리한 랫트를 희생시켜 절취한 콜론 사진이다.
본 발명은 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
면역 반응과 염증 반응에 중요한 역할을 하는 생물학적 물질로 TNF-α(종양 괴사 인자-α), IL-1(인터루킨-1) 등과 같은 전염증성 사이토카인류(proinflammatory cytokines)가 알려져 있다. 이들은 감염 및 기타 세포성 스트레스에 대한 반응으로 단핵구 또는 대식구와 같은 각종 세포에 의하여 생성된다. 이들 사이토카인류는 적정량 존재하는 경우에는 면역반응 또는 염증 반응에 중요한 역할을 하는 반면, 이들이 과잉생성되는 경우에는 각종 염증성 질환과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.
상기 TNF-α, IL-1 등과 같은 전염증성 사이토카인류는 미토겐에 의해 활성화되는 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinases, MAPK)의 일종인 p38에 의해 조절된다(Seiji Miwatashi et al., J. Med. Chem. 48, 5966-5979, 2005). 알려진 바에 의하면, 단백질 키나아제(PK)로는 세포 외 시그널(signal)에 대한 다양한 세포의 반응에 관여하는 효소로서 인산화에 의해 그들의 기질의 활성화에 관여하는 Ser/Thr 키나아제 등이 있다(B. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, 289-298, 1996). 이러한 PK들 중 MAPK는 일반적으로 성장인자, 사이토카인, UV 조사 및 스트레스 유도제를 포함하는 다양한 시그널에 의해 자체 활성화가 이루어진 다.
특히 흥미로운 MAPK로 상기 p38이다. 상술한 바와 같이, 사이토카인 억제성 항염증성 약물 결합 단백질(cycling sequence binding protein, CSBP) 및 RK(reactivating kinases)로도 알려진 p38은 지다당류(lipopolysaccharides, LPS) 수용체 CD14를 형질감염시킨 쥐과의 B세포 전구체(pre-B cell)를 LPS로 유도시킨 후 분리하여 서열화되었고, 사람 및 마우스의 p38을 암호화하는 cDNA도 분리 및 서열화되었다. 상기 p38은 백혈구 축적, 대식세포/단핵세포 활성화, 조직 재흡수, 발열, 급성 상 반응 및 호중구증가증과 같은 염증성 자극에 대한 세포의 반응을 매개하는 역할을 하는 것으로 여겨진다. p38이 관여하는 질환으로는 암, 트롬빈에 의해 유도된 혈소판 응집, 면역 결핍 질환, 자가면역 질환, 세포 괴사, 알러지, 골다공증 및 신경 퇴행성 질병 등이 있다.
또한, 상기 p38은 스트레스(예를 들면, LPS 처리, UV, 아니소마이신 또는 삼투성 쇼크) 및 상술한 TNF-α, IL-1과 같은 사이토카인류에 의해 자극받은 세포에서 활성화되는 것이 관찰되었다. 따라서, IL-1, TNF-α 등의 사이토카인류의 생성을 차단하면 p38의 활성화를 저해할 수 있게 된다. 따라서, IL-1, TNF-α에 의해 자극을 받아 생성되는 다른 친염증성 사이토카인류, 예를 들면, IL-6 또는 IL-8의 생성도 차단함으로써, 상기 사이토카인류가 매개하는 질환 또는 상술한 p38이 관여하는 질환들을 치료할 수 있게 된다. 이하, 상기 TNF-α, IL-1, IL-6 및 IL-8의 과잉생성과 관련된 질환들을 보다 구체적으로 살펴본다.
1. TNF-α
TNF-α는 활성화 단핵구 및 대식세포에 의하여 주로 생성되는 사이토카인으로서 강력한 전염증성 매개체이다. 과다 또는 비조절된 TNF-α의 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염 질환; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주반응, 동종이식거부, 감염으로 인한 근육통 및 발열, 예를 들면 인플루엔자 감염으로 인한 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 대한 2차 악액질, AIDS, AIDS 관련 합병증, 켈로이드 형성, 상처 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염, 마비, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 및 염증성 장질환과 관련되며, 바이러스 감염증, 예컨대 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 단순 헤르페스 바이러스 1형(HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2형(HSV-2), 거대세포바이러스(CMV), 수두(varicella-zoster) 바이러스(VZV), 엡스테인-바 바이러스, 인간 헤르페스바이러스-6(HHV-6), 인간 헤르페스바이러스-7(HHV-7), 인간 헤르페스바이러스-8(HHV-8), 가성 광견병 및 비기관지염을 포함하는 헤르페스 바이러스와도 관련된다.
2. IL-1
IL-1은 상기 TNF-α와 마찬가지로 활성화 단핵구 및 대식세포에 의하여 주로 생성되는 사이토카인으로서 강력한 전염증성 매개체이다. 또한, 이러한 IL-1의 수치는 TNF-α의 과다 또는 비조절 생성에 의해서도 증가되는 것으로 밝혀졌다. 따라 서, TNF-α의 억제제는 IL-1의 수치를 감소시키며[European Cytokine Netw 6, 225, 1995], 비조절된 IL-1 합성에 의한 질환 상태를 개선시킨다.
과다 또는 비조절된 IL-1의 생성에 의해 악화 및/또는 유발되는 다수의 질환 상태에는 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 허혈성 재관류 손상, 동맥경화증, 뇌 외상, 다발성 경화증, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성종양에 대한 이차 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 대한 이차 악액질, AIDS 관련 합병증(ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 건선, 크론병, 궤양 결장염, 과민증, 근육 변성, 로이터 증후군, 제1형 및 제2형 당뇨, 마비 등을 포함한다.
IL-1은 또한 T-헬퍼 세포의 활성화, 열 유도, 프로스타글란딘 또는 콜라게나제 생성의 자극, 호중구 화학주성, 및 혈장 내 철 농도의 억제와 같은 다양한 생물학적 활성을 조절하는 것으로 보고되었다(Rev. Infect. Disease, 6, 51(1984)). 나아가, TNF 억제에 민감한 바이러스, 예컨대 HIV-1, HIV-2, HIV-3가 또한 IL-1 생성에 의해 영향을 받는다. 류마티스 관절염에서, IL-1과 TNF 모두가 콜라게나제 합성을 유도하여, 결국엔 관절내에 조직 파괴를 일으킨다(Lymphokine Cytokine Res.(11): 253-256, (1992) 및 Clin. Exp. Immunol. 989: 244-250, 1992).
3. IL-6
IL-6은 또다른 염증성 사이토카인으로서, 염증을 포함한 수많은 증상과 관련된다. IL-6은 다발성 골수종 및 관련 혈장 세포 이혼화증을 포함하는 다수의 종양학적 질환에서의 성장 인자이다.
과다 또는 비조절된 IL-6와 관련된 질환은 에이즈성 복합 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루프스, CNS 외상 및 바이러스 및 세균성 수막염을 포함하는 신경학적 장애(Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15:307), 다발성 골수종, 류마티스 관절염, 건선 및 폐경 후 골다공증 등과 같은 수많은 질환을 포함한다(Simpson, et al., Protein Sci. 6, 929, 1997).
4. IL-8
IL-8은 단핵세포, 섬유아세포, 내피세포 및 각질 형성 세포를 비롯한 몇 가지 세포에서 생성되는 특성화된 화학 주성 인자이다. IL-8의 생성은 내피 세포에서 IL-1, TNF-α 또는 지질다당류(LPS)에 의하여 유도되는데, 이는 정상 및 아토피성 개체의 호염구로부터 히스타민을 방출시킬 뿐만 아니라 호중구로부터 리소좀 효소의 방출 유도 및 호중구의 혈관 내피세포 유착 증가에도 기여할 수 있다.
과다 또는 비조절된 IL-8과 관련된 질환 상태는 뇌졸중 및 심근 경색과 같이 호중구에 의해 주로 매개되는 질환, 열손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 사구체 신염, 급성 염증성 성분을 수반한 피부병, 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추 신경계 장애, 혈액 투석, 류코페리시스, 과립구 수혈과 관련된 증상, 괴사성 소결장염 등을 포함한다.
5. 기타
상기한 사이토카인류 이외에도 GM-CSF, IFN-γ 등이 면역 및 염증 반응과 관련되어 있는데, GM-CSF는 간세포의 증식 및 분화에 영향을 나타낼 뿐만 아니라 급성 및 만성 염증과 관련이 있는 수 개의 다른 세포를 조절하고, IFN-γ는 이식편 대 숙주 질환의 주요 조직병리학적 특징인 콜라겐 침착과 관련이 있으며, 다발성 경화증 및 AIDS 복합 치매와 같은 질환에서 중추 신경계의 기능장애가 진행하기 전에 대부분의 말초 T-세포의 활성화를 유도한다[Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 430].
또한, 염증에 관여하는 생체 내 물질로 사이클로옥시케나제(COX)와 같은 단백질이 존재하는데, 이는 발현 조절 방식에 따라 항시발현 사이클로옥시게나제(COX-1)와 유도성 사이클로옥시게나제(COX-2)로 구분된다. COX-2의 발현은 사이토카인류에 의해 증가되는 것으로 이미 밝혀졌으며, 따라서 상기와 같은 사이토카인류의 억제제는 COX-2의 발현을 차단할 것으로 예상된다(M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). 따라서, IL-1 등의 사이토카인류를 억제하는 것으로 잘 알려져 있는 NSAID처럼 COX 억제제로서 현재 치료되고 있는 질환에 대해 효능을 나타낼 것으로 기대된다.
종래, 상기 사이토카인류를 억제하여 다양한 면역 및 염증 질환을 치료하기 위해 p38 저해제를 개발하고자 하는 연구가 수행되어 오고 있다. 이를 구체적으로 살펴본다.
염증성 질환에 대해 p38 MAPK의 역할을 조명한 초기의 항염증성 약물은 피리디닐 이미다졸계열이었다. 이들 중 최초로 개발된 것은 Lee, J. C. 그룹에 의해 보고된 두 고리 피리디닐 이미다졸 SKF-86002이다[Lee, J. C. et. al., Int. J. Immunopharmacol. 10, 835-843, 1992]. 이후, 두 고리 이미다졸계열의 화합물의 사이토카인 합성 저해 효과에 대한 구조-활성 관계(SAR)가 보고되면서 이미다졸계열의 화합물에 대한 연구 결과가 보고되기 시작하였다. 예를 들면, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)사의 SB-203580[Badger, A. M. et. al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 279, 1453-1461, 1996]와 그 외, 2,4,5-트리아릴이미다졸 유도체[Gallagher, T. F. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1171-1176, 1995] 등이 있다.
이후, 상기 이미다졸 약물작용 발생단(pharmacophore)을 다른 헤테로아릴 약물작용 발생단으로 대체하여 합성된 새로운 아릴-피리디닐-헤테로고리계 화합물에 대하여 보고되었으며, 상기 아릴-피디디닐-헤테로고리계 화합물로는, 예를 들면, 글락소스미스클라인사의 SB-242235, RW 존슨사의 RWJ-67657 등이 보고된 바 있다[Badger, A. M. et. al., Arthritis Rheum. 43. 175-183, 2000; Wadsworth, S. A. et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291, 680-687, 1999].
또한, 구조적으로 다양화된 새로운 p38 MAPK 저해제들로서는 Cirillo 그룹이 개발한 트리아자나프탈레논류, N,N'-디아릴우레아류, N,N-디아릴우레아류, 벤조페 논류, 피라졸케톤류, 인돌 아마이드류, 디아마이드류, 퀴나졸리논류, 피리미도[4,5-d]피리미디논류, 피리딜-아미노-퀴나졸린류 등을 포함하는 비-아릴-피리디닐 화합물도 보고되었다[Cirillo, P. F. et. al., Curr. Top. Med. Chem. 2, 1021-1035, 2002]. 상기 비-아릴-피디디닐-헤테로고리계 화합물로는, 예를 들면, Vertex사의 트리아자나프탈레논류로 분류되는 VX-745, Boehringer Ingelheim사의 N,N'-디아릴우레아류로 분류되는 BIRB-796[Regan, J. et. al., J. Med. Chem. 45, 2994-3008, 2002] 등이 있다.
최근에는 헤테로아릴이 융합된 피리디논 구조와 매우 밀접하게 관련된 화합물에 대하여 글락소스미스클라인사(WO02/059083) 및 머크사(WO02/058695)에 의해 공지된 바도 있다.
상술한 p38 MAPK 저해제들을 포함하여 그 외에도 여러 가지 구조들을 약물작용 발생단으로 하여 합성이 보고된 예들로는 이미다졸, 옥사졸 또는 피라졸 유도체(WO 93/14081, WO 93/14082, WO 95/02591, WO 95/13067, WO 95/31451, WO 99/58523, WO 98/56377, WO 97/16442, WO 99/57101, WO 00/39116 및 WO 00/31063), 시클로알케닐, 피리미딘, 피라진 및 트리아졸 화합물들(WO 00/25791, WO 98/24782, WO 99/17776, WO 00/10563, WO 00/25791, 및 WO 00/35911) 및 다중 고리계 화합물들(WO 99/64400, WO 98/22457, WO 00/20402, WO 00/12497, WO 99/61426 및 WO 99/58502) 등이 있다.
상술한 바와 같이, 염증 억제 또는 면역 억제 활성을 갖는 다양한 약물작용 발생단 화합물을 기본으로 하여 염증성 질환 또는 면역성 질환의 예방 및 치료에 유용한 유효 성분 화합물의 개발에 대한 연구 결과가 보고되어 왔으나, 상술한 다양한 화합물 중에 현재까지 티아졸을 약물작용 발생단 화합물로 선택하여 수행한 연구는 거의 없는 것으로 판단된다.
이에, 본 발명자들은 TNF-α 및 IL-1과 같은 전염증성 사이토카인의 억제 활성이 우수하여 이들에 의해 매개되는 질병 치료에 유용한 화합물의 약물작용 발생단으로서 티아졸 화합물을 선택하여 연구를 수행하던 중, 치환된 1,3-티아졸 유도체에서 면역 억제 또는 염증 억제 효과가 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112006042290445-PAT00001
(상기 화학식 1에서,
Z는 CH 또는 N이고,
R1은 할로겐 원자, C1~C4의 할로알킬, C1~C4의 알킬 또는 C1~C4의 알콕시이고,
R2는 H, 할로겐 원자, C1~C4의 알킬, -NH-R4, C1~C4의 알킬-S(O)n-페닐,
Figure 112006042290445-PAT00002
,
Figure 112006042290445-PAT00003
,
Figure 112006042290445-PAT00004
,
Figure 112006042290445-PAT00005
,
Figure 112006042290445-PAT00006
,
Figure 112006042290445-PAT00007
이며, 여기서 X는 CH, C-OH, 또는 N이고, Y는 CH2, CH-C1~C4의 알킬, NH, N-C1~C4의 알 킬, N-C1~C4의 아미노-C1~C4의 알킬, N-CO-C1~C4의 알킬, N-CO-C3~C8의 시클로알킬, N-CO-C5~C8의 아릴, N-CO-C1~C4의 아미노-C1~C4의 알킬 또는 N-CO-C1~C4의 알콕시이며,
R3는 할로겐 원자, -NH-R4, -NH-CO-R5, -N-(CO-R5)2, -S(O)n-C1~C4의 알킬이며,
R4는 H, C1~C4의 알킬, C3~C8의 시클로알킬, C3~C8의 시클로알킬알킬, C5~C8의 아릴, CH(C1~C4의 알킬)-페닐 또는 아민이고,
R5는 C1~C4의 알킬, C3~C8의 시클로알킬 , C5~C8의 아릴 또는 C1~C4의 알콕시이고,
m은 1 또는 2이며,
n은 0, 1 또는 2이다.)
바람직하게는 상기 화학식 1에서,
Z는 CH 또는 N 이고,
R1은 2-F, 3-F, 4-F, 3-Cl, 3-CF3, 3-CH3 또는 4-OCH3 이며,
R2는 H, Cl, 에틸, 아미노, NHNH2, 메틸아미노, 6,N-디메틸니코티닐아미노, 4-메틸설파닐페닐, 4-메탄설피닐페닐, 4-메탄설포닐페닐, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, N-에틸-피페리딘-4일, N-이 소프로필-피페리딘-4일, N-시클로프로필메틸-피페리딘-4일, N-디메틸아미노에틸-피페리딘-4-일, N-메틸카보닐-피페리딘-4-일, N-시클로프로필카보닐-피페리딘-4-일, N-디메틸아미노메틸카보닐-피페리딘-4-일, N-페닐카보닐-피페리딘-4-일, 에톡시카보닐-피페리딘-4-일, N-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, N-메틸-피페라진-1-일, N-부톡시카보닐-피페라진-1-일, 4-메틸-4-옥시피페라진-1-일, 4-히드록시-피페리딘-4-일, N-메틸-4-히드록시-피페리딘-4-일, N-부톡시카보닐-4-히드록시-피페리딘-4-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일, N-t-부톡시카보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일, 피페리딘-4-일아미노, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-4-일옥시 또는 N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일옥시이고,
R3는 F, 아미노, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, (S)-1-페닐에틸아미노, (R)-1-페닐에틸아미노, 에틸카보닐아미노, N,N-디에틸카보닐아미노, 시클로헥실카보닐아미노, N,N-디시클로헥실카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, t-부톡시카보닐아미노, 메틸설파닐, 메탄설피닐 또는 메탄설포닐이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
1. [4-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민,
2. [4-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)티아졸-2-일]히드라진,
3. 4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-플루오로피리딘,
4. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}카바민산 tert-부틸 에스터,
5. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일아민,
6. 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
7. [4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민,
8. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
9. 4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
10. 4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
11. 4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
12. 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
13. 5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일아민,
14. 5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일아민,
15. 4-(4-메톡시페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
16. [4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민,
17. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
18. 4-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
19. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
20. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
21. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
22. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
23. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
24. 4-[4-(4-메톡시페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
25. 4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
26. 4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
27. 4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
28. 4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
29. 2-메틸설파닐-4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
30. 2-메틸설파닐-4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
31. 4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
32. 4-[2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
33. 4-[2-클로로-4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
34. 4-[2-클로로-4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
35. 4-[2-클로로-4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
36. 4-[2-클로로-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
37. 4-[2-클로로-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
38. 4-[2-클로로-4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
39. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
40. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
41. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
42. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
43. 2-메틸설파닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
44. 2-메틸설파닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
45. 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
46. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
47. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
48. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
49. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
50. 4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
51. 4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
52. 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
53. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
54. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
55. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
56. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
57. 2-메틸설파닐-4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
58. 2-메틸설파닐-4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
59. 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
60. 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄,
61. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
62. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
63. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
64. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
65. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페 라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
66. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
67. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸 -2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
68. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
69. 4-[4-(4-메톡시페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
70. 5-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스터,
71. 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
72. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
73. 4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민,
74. [4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민,
75. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설포닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터,
76. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
77. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
78. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
79. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
80. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
81. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
82. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
83. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
84. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
85. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
86. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
87. 2-메탄설피닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸 -5-일]피리미딘,
88. 2-메탄설피닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
89. 2-메탄설피닐-4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘,
90. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
91. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
92. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
93. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
94. 2-메탄설피닐-4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
95. 2-메탄설피닐-4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
96. 2-메탄설피닐-4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘,
97. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸-4-옥시피페라진-1-일)티아졸-5-일]-2- 메틸설파닐피리미딘,
98. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
99. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
100. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
101. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
102. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
103. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
104. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
105. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
106. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
107. 5-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]- 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스터,
108. 4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
109. 4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
110. 4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
111. 4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
112. 2-메탄설피닐-4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
113. 2-메탄설피닐-4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
114. 2-메탄설피닐-4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘,
115. {4-[2-아미노-4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}시클로헥실아민,
116. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리딘-2-일}시클로헥실아민,
117. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-히드라지노티아졸-5-일]피리딘-2-일}시클로헥실아민,
118. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]피리딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
119. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}아민,
120. {4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
121. 시클로헥실-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}아 민,
122. {4-[2-아미노-4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
123. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민,
124. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
125. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
126. {4-[2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
127. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
128. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터,
129. 4-[5-(2-시클로부틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
130. 4-[5-(2-시클로헵틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
131. 4-[5-[2-(시클로프로필메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
132. 4-[5-(2-벤질아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
133. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페닐아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
134. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
135. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
136. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
137. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
138. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
139. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
140. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
141. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2- 일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
142. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
143. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
144. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
145. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
146. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
147. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
148. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
149. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
150. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
151. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-
2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터
152. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸
페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터
153. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
154. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
155. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
156. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(R)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
157. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
158. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
159. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
160. 4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
161. 4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
162. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
163. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
164. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
165. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
166. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민,
167. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
168. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
169. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
170. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
171. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
172. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
173. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민,
174. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
175. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
176. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
177. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
178. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
179. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
180. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
181. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
182. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
183. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
184. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
185. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
186. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
187. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
188. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐) 티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
189. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
190. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
191. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
192. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
193. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
194. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민,
195. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
196. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
197. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
198. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
199. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
200. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
201. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민,
202. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
203. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
204. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
205. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
206. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
207. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
208. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
209. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
210. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
211. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
212. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
213. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
214. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
215. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
216. {4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
217. {4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
218. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
219. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
220. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
221. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
222. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
223. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
224. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
225. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
226. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
227. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
228. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
229. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
230. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
231. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
232. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
233. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
234. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
235. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
236. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
237. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
238. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
239. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
240. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
241. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
242. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
243. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
244. 4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
245. 4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
246. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
247. 5-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스터,
248. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
249. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
250. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
251. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
252. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
253. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민,
254. 시클로프로필-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
255. 시클로프로필-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
256. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
257. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
258. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
259. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
260. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민,
261. 시클로펜틸-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
262. 시클로펜틸-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
263. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
264. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
265. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
266. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
267. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
268. 시클로헥실-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
269. 시클로헥실-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
270. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
271. {4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
272. {4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
273. {4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
274. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
275. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
276. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
277. {4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
278. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
279. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸- 2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
280. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
281. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
282. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
283. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
284. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
285. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
286. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
287. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
288. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
289. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐) 티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
290. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
291. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
292. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
293. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
294. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
295. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
296. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
297. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
298. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올,
299. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티 아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올,
300. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올,
301. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올,
302. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올,
303. 1-메틸-4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
304. 1-메틸-4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}-피페리딘-4-올,
305. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올,
306. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
307. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
308. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
309. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2- 일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
310. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
311. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
312. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
313. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
314. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
315. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
316. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
317. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
318. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
319. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2- 일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
320. 4-[5-(시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
321. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
322. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
323. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
324. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
325. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
326. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
327. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터,
328. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
329. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티 아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
330. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
331. 4-히드록시-4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
332. 4-히드록시-4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
333. 4-히드록시-4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터,
334. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
335. 시클로부틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
336. 시클로헵틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
337. 시클로프로필메틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
338. 벤질-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
339. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일} 페닐아민,
340. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
341. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
342. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민,
343. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
344. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
345. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
346. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
347. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘,
348. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
349. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리 미딘-2-일}아민,
350. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
351. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민,
352. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
353. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
354. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
355. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
356. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
357. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
358. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
359. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5- 일]피리미딘-2-일}아민,
360. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
361. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
362. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
363. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
364. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
365. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
366. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
367. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
368. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(R)-페닐에틸)아민,
369. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피 리미딘-2-일}아민,
370. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
371. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
372. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민,
373. 시클로프로필-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
374. 시클로프로필-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
375. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
376. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
377. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
378. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
379. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시 클로펜틸아민,
380. 시클로펜틸-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
381. 시클로펜틸-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
382. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
383. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
384. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
385. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
386. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
387. 시클로헥실-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
388. 시클로헥실-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
389. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미 딘-2-일}아민,
390. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
391. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
392. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
393. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
394. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
395. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
396. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
397. 시클로프로필-{4-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
398. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일옥시)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
399. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일아미노)티아졸- 5-일]피리미딘-2-일}아민,
400. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
401. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
402. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
403. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
404. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
405. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
406. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
407. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
408. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
409. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2- 일]피페리딘-4-올,
410. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
411. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
412. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
413. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
414. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
415. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
416. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
417. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
418. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
419. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일] 피페리딘-4-올,
420. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
421. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-4-올,
422. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-4-올,
423. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-4-올,
424. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페리딘-4-올,
425. 4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올,
426. 4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}-피페리딘-4-올,
427. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페리딘-4-올,
428. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
429. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸- 5-일]피리미딘-2-일}아민,
430. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
431. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
432. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민,
433. 시클로프로필-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
434. 시클로프로필-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
435. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
436. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘,
437. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
438. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
439. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5- 일]피리미딘-2-일}아민,
440. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민,
441. 시클로펜틸-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
442. 시클로펜틸-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
443. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
444. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
445. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
446. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
447. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
448. 시클로헥실-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
449. 시클로헥실-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일] 피리미딘-2-일}아민,
450. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
451. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
452. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
453. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
454. {4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
455. {4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
456. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
457. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
458. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
459. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸- 5-일]피리미딘-2-일}아민,
460. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민,
461. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
462. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
463. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
464. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
465. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
466. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
467. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민,
468. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
469. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일] 피리미딘-2-일}아민,
470. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
471. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
472. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
473. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-,일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
474. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민,
475. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
476. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
477. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
478. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
479. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘 -2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
480. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
481. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
482. {4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
483. {4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
484. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민,
485. 시클로프로필-{4-[2-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
486. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
487. 1-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에탄온,
488. 1-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}-2-디메틸아미노에탄온,
489. 시클로프로필-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오 로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}메탄온,
490. {4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}페닐메탄온,
491. 시클로프로필-{4-[2-(1-시클로프로필메틸피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
492. 시클로프로필-{4-[2-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민,
493. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드,
494. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-프로피오닐아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
495. 4-[5-(2-디프로피오닐아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
496. 4-[5-[2-(시클로헥산카르보닐아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
497. 4-[5-[2-(비스시클로헥산카르보닐아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
498. 4-[5-(2-벤조일아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터,
499. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2- 일}프로피온아미드,
500. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드,
501. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}프로피온아미드,
502. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}벤즈아미드,
503. 시클로헥산카르복실산 {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아미드,
504. N-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-6,N-디메틸니코틴아미드,
505. N-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-6,N-디메틸니코틴아미드,
506. N-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-6,N-디메틸니코틴아미드.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112006042290445-PAT00008
상기 화학식 2에서,
R1은 할로겐 원자, C1~C4의 할로알킬, C1~C4의 알킬 또는 C1~C4의 알콕시이며, Hal은 F, Cl, 또는 I이다.
바람직하게는 상기 화학식 2에서,
R1은 2-F, 3-F, 4-F, 3-Cl, 3-CF3, 3-CH3 또는 4-OCH3이며, Hal은 Cl이다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 치환된 1,3-티아졸 유도체 및 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 예를 들어, 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 있다. 적합한 금속염으로서, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등이 있다. 유기 염기와의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 있다. 무기산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 있다. 유기산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 있다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 알기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 있다. 산성 아미노산과의 염의 적합한 예로서, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 있다. 특히 바람직한 염으로는, 화합물이 그 내에 산성 관능기를 가지는 경우, 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기염, 및 암모늄염과 같은 유기 염이 있으며, 화합물이 그 내에 염기성 관능기를 가지는 경우, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1 내지 6으로 표시되는 화학식 1의 치환된 1,3-티아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
하기 반응식 1로 표시되는 치환된 1,3-티아졸 유도체의 제조방법은,
1) 화합물 (Ⅱ)를 염기로 처리하고, 화합물 (Ⅲ)과 반응시켜 화합물 (Ⅳ)를 얻는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (Ⅳ)를 할로겐화시켜 화합물 (Ⅴ)를 얻는 단계;
3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (Ⅴ)와 티오아미드 화합물 (Ⅵ)을 반응시켜 화합물 (Ⅶ)을 얻는 단계; 및
4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (Ⅶ)과 아민 화합물 (Ⅷ)을 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (I-a)를 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112006042290445-PAT00009
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal, Hal'는 할로겐 원자이며, L은 이탈기이다.)
화합물 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅵ), 및 (Ⅷ)은 시판되는 것인 경우 그대로 사용될 수 있으며, 또는 공지된 그 자체의 방법으로나 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ⅳ)는 화합물 (Ⅱ)를 염기로 처리하고, 화합물 (Ⅲ)과 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (Ⅱ)에서, Hal'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (Ⅱ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 몰이다.
"염기"는, 예를 들어 n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라이드 등과 같은 금속 아미드가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에서 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화 수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있 지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (V)는 화합물 (Ⅳ)를 할로겐 또는 금속 할라이드로 처리함으로써 제조된다. 이 반응은 필요한 경우 염기 또는 염기성 염의 존재 하에 수행된다.
화합물 (V)에서, Hal 또는 Hal'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
사용되는 할로겐 또는 금속 할라이드의 양은 화합물 (Ⅳ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 8 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"할로겐"으로는, 브롬, 염소, 요오드 등이 있다.
"금속 할라이드"로는 구리(Ⅱ) 브로마이드, 구리(Ⅱ) 클로라이드 등과 같은 구리 할라이드가 있다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (Ⅳ) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아민노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (Ⅶ)은 화합물 (V) 및 티오아미드 화합물 (Ⅵ)을 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 수행된다.
화합물 (Ⅶ)에서 Hal'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
사용되는 티오아미드 화합물 (Ⅵ)의 양은 화합물 (V) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 6 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 3 몰이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (V) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아민노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜, 니트릴 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다
반응 온도는 일반적으로 약 -5 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5 내지 약 150℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (I-a)는 화합물 (Ⅶ) 및 아민 화합물 (Ⅷ)을 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 수행된다.
사용되는 아민 화합물 (Ⅷ)의 양은 화합물 (Ⅶ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (Ⅶ) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람 직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 염기성 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 금속 수산화물, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리륨 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 170℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
만일, 화합물 (I-a)에서 R2 가 이며, 이때 X는 CH, C-OH, 또는 N이고, Y는 N-CO- C 1 ~ C 4 의 알콕시인 경우,
화합물 (I-a)를 산 또는 염기를 사용하여 탈보호화한다.
이때 사용되는 산 또는 염기의 양은 화합물 (I-a) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 50 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 몰이다.
"산"으로는, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산 등과 같은 무기산, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 트리메틸실릴 할라이드 등과 같은 루이스산, 루이스산과 더불어 티올 또는 술파이드의 사용, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산이 사용된다.
"염기"로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기성 염, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등과 같은 유기 염기가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 알콜, 에테르, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 술폭시드, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 탈보호화된 화합물 (I-a)를 메틸화할 수 있다. 이 반응은, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 수행된다.
이때 사용되는 메틸화제의 양은 탈보호화된 화합물 (I-a) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
"메틸화제"로는, 예를 들어 메틸 할라이드 또는 디메틸설페이트 등이 있고, 포름아미드를 이용한 환원성 아미노화 (reductive amination) 등이 있다.
사용되는 염기 양은 상응하는 탈보호화된 화합물 (I-a) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 염기성 염, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 이미다졸, 포름아미딘 등과 같은 유기 염기가 사용된다.
환원성 아미노화는 탈보호화된 화합물 (I-a)를 알콜 용매 존재 하에 환원제를 사용하여 포름알데하이드와 반응시킴으로써 메틸화된 화합물(I-a)를 제조한다.
이때 사용되는 포름알데하이드의 양은 탈보호화된 화합물 (I-a) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
환원제로는 소듐보로하이드라이드(NaBH4), 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(NaB(OAc)3H) 등을 사용하며, 환원제의 양은 탈보호화된 화합물 (I-a) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
용매로는 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 알콜, 에테르, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 술폭시드, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -20 내지 약 100℃ 이며, 바람직하게는 약 0℃ 내지 상온이다. 반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
하기 반응식 2로 표시되는 치환된 1,3-티아졸 유도체의 제조방법은,
1) 화합물 (IX)의 아민기를 보호화하여 얻어진 화합물 (X)을 염기로 처리하고, 화합물 (Ⅲ)과 반응시켜 화합물 (XI)을 얻는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XI)을 할로겐화시켜 화합물 (XII)를 얻는 단계;
3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XII)와 티오아미드 화합물 (Ⅵ)을 반응시켜 화합물 (XIII)를 얻는 단계;
4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XIII)을 탈보호화시키고, 아실화제 (XV)를 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (I-b)를 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112006042290445-PAT00011
(상기 반응식 2에서, R1, R2, R5는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자이며, L은 이탈기이다.)
화합물 (X)은, 문헌 [Synthesis, 877~822 쪽, 1996] 또는 [Journal of Organic Chemistry, 61권, 4810~4811 쪽, 1996]에 기술된 방법에 의해 화합물 (IX)로부터 제조된다.
화합물 (XI)은, 화합물 (X)와 화합물 (Ⅲ)을 상기 반응식 1의 1)단계와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조된다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (X) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 2 내지 약 2.5 몰이다.
화합물 (XII)는, 상기에서 얻은 화합물 (XI)을 상기 반응식 1의 2)단계와 동일한 방법으로 할로겐화시킴으로써 제조된다.
화합물 (XIII)은, 상기에서 얻은 화합물 (XII)를 티오아미드 화합물 (VI)과 상기 반응식 1의 3)단계와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (XII)에서 Hal은 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
티오아미드 화합물 (VI)이 시판되는 경우에는, 이를 구입한 그대로 사용할 수 있으며, 또는 공지된 그 자체의 방법이나 공지 방법에 따른 방법에 의해, 또는 나아가 반응식 7에 나타난 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물(XIV)는, 산 또는 염기를 사용하여 화합물(XIII)을 탈보호함으로써 제조된다.
화합물 (I-b)는 화합물 (XIV)를 아실화제 (XV)와 임의로 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조된다.
사용되는 아실화제 (XV)의 양은 화합물 (XIV) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XIV) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.2 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 염기성 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 금속 수산화물, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리륨 헥사메틸디실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 70℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
하기 반응식 3으로 표시되는 치환된 1,3-티아졸 유도체의 제조방법은,
1) 화합물 (XVI)을 염기로 처리하고, 화합물 (Ⅲ)과 반응시켜 화합물 (XVII)을 얻는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XVII)을 할로겐화시켜 화합물 (XVIII)을 얻는 단계;
3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XVIII)와 티오아미드 화합물 (Ⅵ)을 반응시켜 화합물 (XIX)를 얻는 단계;
4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XIX)를 유기 과산화산으로 처리하여 화합물 (XX)을 얻는 단계; 및
5) 상기 4)단계에서 제조된 화합물 (XX)을 아민 화합물 (VIII)과 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (I-c)를 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112006042290445-PAT00012
(상기 반응식 3에서, R1, R2, R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이며, L은 이탈기이다.)
화합물 ( XVI )은, 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(3), 347~350 쪽, 2003], [Organic Letters, 4(6), 979~981 쪽, 2002] 또는 [Zhurnal Organicheskoi Khimii, 12(10), 2063~6 쪽, 1976] 에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 ( XVII )은, 화합물 (XVI)과 화합물 (III)을 상기 반응식 1의 1)단계와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 ( XVIII )은, 상기에서 얻은 화합물 (XVII)을 상기 반응식 1의 2)단계와 동일한 방법으로 할로겐화시킴으로써 제조될 수 있다.
특히, 모노클로라이드 화합물(XVIII)을 얻기 위하여, 화합물 (XVII)을 ① LDA, CF3SO2Cl 또는 ② TBAB, TMSCl, DMSO로 처리하면, 목적하는 모노클로라이드 화합물(XVIII)을 높은 수율(80% 이상)로 얻을 수 있으며, 하기 반응식 3a로 표시된다.
Figure 112006042290445-PAT00013
(상기 반응식 3a에서, R1은 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같고, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Hal은 Cl이다.)
상기 ① 염소화에서 사용되는 염기로는 LDA 외에, n-부틸리튬 등과 같은 알 킬리튬, 나트륨 아미드, 리튬 헥사메틸디실라이드 등과 같은 금속 아미드를 사용할 수 있다.
또한, 염소화 시약으로는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 외에, 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드, 설퓨릴 클로라이드 등을 사용할 수 있다.
사용되는 염소화 시약의 양은 화합물 (XVII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 8 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 상온이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
상기 ② 염소화의 경우, 사용되는 TBAB의 양은 화합물 (XVII) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5 몰이다.
사용되는 TMSCl의 양은 화합물 (XVII) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 8 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
사용되는 DMSO의 양은 화합물 (XVII) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 8 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 ( XIX )는, 상기에서 얻은 화합물 (XVIII)을 티오아미드 화합물 (VI)과 상기 반응식 1의 3)단계와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조된다.
국제 특허공개 WO 01/30778에 의하면, R1이 4-F이고, Hal이 브롬인 화합물 (XVIII)의 경우, R2가 N-에톡시카보닐-피페리딘-4-일인 티오아미드 화합물 (VI)과 반응하여 화합물 (XIX)를 제조할 시 수율이 24%로 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 자들이 상기 특허에 기재되어 있는 방법과 같은 조건으로 반응시킨 결과 화합물 (XIX)의 수율은 7%로 정도로 매우 낮게 나왔다.
그러나, 본 발명의 상기 반응식 3a에 의한, R1이 4-F이고, Hal이 Cl인 화합물 (XVIII)을 티오아미드 화합물 (VI)과 반응시켜 화합물 (XIX)를 제조할 시 수율이 60~70%로 매우 높게 나왔다.
화합물 ( XX )은, 화합물 (XIX)를 유기 과산화산으로 처리함으로써 제조된다.
사용되는 유기 과산화산의 양은 화합물 (XIX) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"유기 과산화산"으로는, 예를 들어 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 등이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 유기산, 에테르, 아미드, 술폭시드, 알콜, 니트릴, 케톤 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
대안적으로는, 화합물 (XX)은, 또한 화합물 (XIX)를 임의로 염기, 산 또는 산화금속의 존재하에 과산화수소 또는 알킬 히드로페록시드로 처리함으로써 제조된 다.
사용되는 과산화수소 또는 알킬 히드로페록시드로의 양은 화합물 (XIX) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"알킬 히드로페록시드"로는, 예를 들어 tert-부틸 히드로페록시드, 쿠멘 히드로페록시드 등이 있다.
사용되는 염기, 산 또는 산화금속의 양은 화합물 (XIX) 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 5 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염이 있다.
"산"으로는, 예를 들면 염산, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산, 붕소 트리플루오라이드, 알루미늄 클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 등과 같은 루이스 산, 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산이 있다.
"산화금속"으로는, 예를 들어 산화 바나듐(V2O5), 사산화오스뮴(OsO4), 산화텅스텐(WO3), 이산화셀레늄(SeO2), 산화크롬(CrO3) 등이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 유기산, 에테르, 아미드, 술폭시드, 알콜, 니트릴, 케톤 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (I-c)는 상기에서 얻은 화합물 (XX)을 화합물 (VIII)과 상기 반응식 1의 4)단계와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조된다.
만일, 화합물 (I-c)에서 R2 가
Figure 112006042290445-PAT00014
이며, 이때 X는 CH, C-OH, 또는 N이고, Y는 N-CO- C 1 ~ C 4 의 알콕시인 경우,
화합물 (I-c)를 산 또는 염기를 사용하여 상기 반응식 1에서의 탈보호화 방법과 동일하게 하여 탈보호화 한다.
또한, 탈보호화된 화합물 (I-c)를 상기 반응식 1에서의 메틸화 반응과 동일하게 하여 메틸화할 수 있다.
하기 반응식 4로 표시되는 치환된 1,3-티아졸 유도체의 제조방법은,
1) 화합물 (XVIII)을 티오우레아 화합물 (XXI)과 반응시켜 화합물 (XXII)를 얻는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XXII)를 할로겐화시켜 화합물 (XXIII)을 얻는 단계;
3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XXIII)과 화합물 (XXIV)를 반응시켜 화합물 (XXV)를 얻는 단계;
4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XXV)를 유기 과산화산으로 처리하여 화합물 (XXVI)을 얻는 단계; 및
5) 상기 4)단계에서 제조된 화합물 (XXVI)을 아민 화합물 (VIII)과 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (XXVII)을 얻는 단계를 포함한다.
또는, 상기 4)단계에서 화합물 (XXV)를 산화반응시키기 전에 질소를 보호화한 다음, 산화반응을 진행시킬 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00015
(상기 반응식 4에서, R1, R4, 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal는 할로겐 원자이며, PG는 보호기이다.)
화합물 ( XXII )는 상기 반응식 3의 3)단계와 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 ( XXIII )은 화합물 (XXII)를 tert-부틸나이트라이트와 금속 할라이드로 할로겐화함으로써 제조된다(샌드마이어 반응). 상기 할로겐화 반응은 일반적인 할로겐화 반응으로도 할로겐화 할 수 있다.
화합물 (XXIII)에서, Hal은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.
사용되는 tert-부틸나이트라이트의 양은 화합물 (XXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 8 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
사용되는 금속 할라이드의 양은 화합물 (XXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 8 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"금속 할라이드"로는, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드 등과 같은 구리 할라이드가 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 술폭시드, 유기산, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 ( XXV )는 화합물 (XXIII) 및 화합물 (XXIV)을 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 수행된다.
화합물 (XXIV)는 시판되는 것인 경우 그대로 사용될 수 있으며, 또는 공지된 그 자체의 방법으로나 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
사용되는 화합물 (XXIV)의 양은 화합물 (XXIII) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XXIII) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 염기성 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 금속 수산화물, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드 등과 같은 알칼리 금속 히드리드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리륨 헥사메틸디 실라지드 등과 같은 금속 아미드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 금속 알콕시드가 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 170℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 ( XXV )에서
- 만일 Y가 CH 2 또는 CHCH 3 인 경우,
화합물 (XXVI) 및 화합물 (XXVII)은, 각각 반응식 3의 4)단계 및 5)단계에 의하여 제조될 수 있다.
- 만일 Y가 NH 인 경우,
화합물 (XXV)의 NH를 보호화하여 화합물 (XXVIII)을 제조하고, 화합물 (XXIX), 화합물 (XXX)은 각각 반응식 3의 4)단계 및 5)단계에 의하여 제조될 수 있다.
상기 화합물 (XXX)에서 보호기(PG)는 상기 반응식 1에서의 탈보호화 방법과 동일하게 하여 탈보호화 한다.
또한, 탈보호화된 화합물을 상기 반응식 1에서의 메틸화 반응과 동일하게 하여 메틸화할 수 있다.
하기 반응식 5로 표시되는 치환된 1,3-티아졸 유도체의 제조방법은,
1) 화합물 (XVIII)을 티오포름아미드 화합물 (XXXI)과 반응시켜 화합물 (XXXII)를 얻는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XXXII)를 유기 과산화산으로 처리하여 화합물 (XXXIII)을 얻는 단계;
3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XXXIII)과 아민 화합물 (VIII)을 반응시켜 화합물 (XXXIV)를 얻는 단계;
4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XXXIV)를 염기로 처리하고, 화합물 (XXXV)와 반응시켜 화합물 (XXXVI)을 얻는 단계 ; 및
5) 상기 4)단계에서 제조된 화합물 (XXXVI)을 탈보호화하여, 치환된 1,3-티아졸 화합물 (XXXVII)을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112006042290445-PAT00016
(상기 반응식 5에서, R1, R4, 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal는 할로겐 원자이다.)
화합물 ( XXXII ), 화합물 ( XXXIII ), 화합물 ( XXXIV )는 각각 반응식 3의 3), 4), 5)에 의하여 제조될 수 있다.
화합물 ( XXXVI )은, 화합물 (XXXV)에서 Y가 N-C1~C4 알킬인 경우, 화합물 (XXXIV)를 염기로 처리하고, 화합물 (XXXV)와 반응시킴으로써 제조된다.
만일 화합물 (XXXV)에서 Y가 N-CO2t-Bu 인 경우, 상기 4)단계에 의해 제조된 화합물 (XXXVI)을 상기 반응식 1에서의 탈보호화 방법과 동일하게 탈보호화하여 화합물 (XXXVII)을 제조한다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XXXIV) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 몰이다.
"염기"는, 예를 들어 n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라이드 등과 같은 금속 아미드가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에서 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화 수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 상온이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 시간이다.
대안적으로, 반응식 3의 화합물 (XIX)의 다른 제조방법은 하기 반응식 6으로 표시되며,
1) 화합물 (XXXVIII)을 할로겐화시켜 화합물 (XXXIX)를 제조하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XXXIX)를 티오아미드 화합물(VI)과 반응 시켜 화합물 (XXXX)을 제조하는 단계, 및
3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XXXX)을 염기, ZnCl2로 처리하고, Pd(PPh3)4과 화합물 (XXXXI)로 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 1의 기본 골격은 네기쉬 타입 커플링 반응(Negishi type coupling reaction)으로 제조할 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00017
(상기 반응식 6에서, R1, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Hal 및 Hal'는 할로겐 원자이다.)
화합물 ( XXXX )은 반응식 3의 2), 3)단계에 의하여 제조될 수 있다.
화합물 ( XXXXI )은 문헌 [Tetrahedron, 45(3), 993, 1989]에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 ( XIX )는 화합물 (XXXX)를 염기, ZnCl2를 처리하고, Pd(PPh3)4과 화합물 (XXXXI)으로 반응시킴으로써 제조된다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XXXX) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 몰이다.
사용되는 ZnCl2의 양은 화합물 (XXXX) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 몰이다.
사용되는 Pd(PPh3)4의 양은 화합물 (XXXX) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 1 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.1 몰이다.
사용되는 (XXXXI)의 양은 화합물 (XXXX) 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어 n-부틸리튬 등과 같은 알킬리튬, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라이드 등과 같은 금속 아미드가 사용된다.
이 반응은 용매 없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에서 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화 수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 -78 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
티오아미드 화합물(Ⅵ)은 하기 반응식 7에 의해 제조된다.
Figure 112006042290445-PAT00018
(상기 반응식 7에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
티오아미드 화합물 (VI)은, 염기의 존재 하에 화합물 (XXXXII)를 황화수소 처리함으로써 제조될 수 있다.
황화수소의 양은 화합물 (XXXXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰이다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (XXXXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민, 암모니아 등이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
이 반응은 대기압 또는 가압 조건에서 수행된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 30℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
대안적으로, 화합물 (VI)은 산 존재 하에 화합물 (XXXXII)를 디에틸 디티오포스페이트를 처리함으로써 제조될 수 있다.
디에틸 디티오포스페이트의 양은 화합물 (XXXXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
사용되는 산의 양은 화합물 (XXXXII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바 람직하게는 약 1 내지 약 8 몰이다.
"산"으로는, 예를 들면 염산, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산, 붕소 트리플루오라이드, 알루미늄 클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 등과 같은 루이스 산, 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 유기산, 에테르, 알콜, 에스테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 24 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (VI)은, 염기의 존재 하에 화합물 (XXXXIII)을 오황화인 또는 라베쏜(Lawesson) 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
사용되는 오황화인 또는 라베쏜 시약의 양은 화합물 (XXXXIII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3 몰이다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 분 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 상온 내지 약 120℃ 이다.
생성물 (VI)은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (I) (화합물 (1-a), (1-b) 및 (1-c) 포함)이 아실 아미노 화합물인 경우, 상응하는 아민 화합물을 공지된 그 자체의 아실화 반응에 적용시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 화합물 (I) 중에서 R2가 치환기를 임의로 갖는 아실아미노인 화합물은 상응하는 2-티아졸아민 화합물 및 아실화제를 임의의 염기 또는 산 존재 하에서 반응시킴으로써 제조된다.
사용되는 아실화제의 양은 상응하는 2-티아졸아민 1몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"아실화제"로는, 예를들어 목적 아실기에 상응하는 카복실산 또는 그의 반응성 유도체 (예컨대, 산 할라이드, 산 무수물, 에스테르 등) 등이 있다.
사용되는 염기 또는 산의 양은 상응하는 2-티아졸아민 1몰에 대해 약 0.8 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등이 있다.
"산"으로는, 예를 들어 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 아미드, 니트릴, 술폭시드, 방향족 아민 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 10분 내지 약 5 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
또한, 화합물 (I) (화합물 (1-a), (1-b) 및 (1-c) 포함)이 설포닐 또는 설피닐 화합물인 경우, 상응하는 설파이드 화합물을 공지된 산화 반응에 적용시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 화합물 (I) 중에서 R2가 치환기를 임의로 갖는 메탄설포닐페닐, 메탄설피닐페닐인 화합물은 상응하는 2-메틸설파닐페닐 티아졸 화합물을 유기 과산화산으로 처리함으로써 제조된다.
사용될 유기 과산화산의 양은 2-메틸설파닐페닐 티아졸 화합물 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"유기 과산화산"으로는, 예를 들어 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 등이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 유기산, 에테르, 아미드, 술폭시드, 알콜, 니트릴, 케톤 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
대안적으로는, 2-메틸설파닐페닐 티아졸 화합물을 임의로 염기, 산 또는 산화금속의 존재 하에 과산화수소 또는 알킬 히드로페록시드로 처리함으로써 제조된다.
사용되는 과산화수소 또는 알킬 히드로페록시드로의 양은 2-메틸설파닐페닐 티아졸 화합물 1 몰에 대해 약 0.8 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
"알킬 히드로페록시드"로는, 예를 들어 tert-부틸 히드로페록시드, 쿠멘 히드로페록시드 등이 있다.
사용되는 염기, 산 또는 산화금속의 양은 2-메틸설파닐페닐 티아졸 화합물 1 몰에 대해 약 0.1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 5 몰이다.
"염기"로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염이 있다.
"산"으로는, 예를 들면 염산, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산, 붕소 트리플루오라이드, 알루미늄 클로라이드, 티탄 테트라클로라이드 등과 같은 루이스 산, 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산이 있다.
"산화금속"으로는, 예를 들어 산화 바나듐(V2O5), 사산화오스뮴(OsO4), 산화텅스텐(WO3), 이산화셀레늄(SeO2), 산화크롬(CrO3) 등이 있다.
이 반응은 용매없이, 또는 반응용 불활성 용매의 존재 하에 수행되는 것이 유익하다. 반응이 진행되는 한, 용매에 특별한 제한은 없지만, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 유기산, 에테르, 아미드, 술폭시드, 알콜, 니트릴, 케톤 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20 내지 약 130℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 5 분 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 시간이다.
생성물은 반응 용액 그 자체로 또는 조 생성물로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 단리할 수 있으며, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
상기 각각의 반응에서, 출발 물질이 치환기로서 아미노, 카복시, 히드록시를 갖는 경우, 펩티드 화학 등에서 통상 사용되는 보호기를 이들 기에 도입할 수 있으며, 반응 후, 필요한 경우 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 제조할 수 있다.
아미노에 대한 보호기로서, 예를 들어 포르밀, 또는 각각 치환기를 가질 수 있는 C1 ∼6 알킬-카보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카보닐, C1 ∼6 알콕시-카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등), 페닐옥시카보닐, C7 ∼10 아르알킬옥시-카보닐(예컨대, 벤질옥시카보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등이 사용된다. 이들 치환기로서, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1 ∼6 알킬-카보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴 등), 니트로 등이 사용되며, 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
카복시에 대한 보호기로서, 예를 들어 각각 치환기를 가질 수 있는 C1 ∼6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, 실릴 등이 사용된다. 이들 치환기로서, 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 포르밀, C1 ∼6 알킬-카보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부틸카보닐 등), 니트로 C1 ∼6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C6 ∼10 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸 등) 등이 사용되며, 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
히드록시에 대한 보호기로서, 예를 들어 각각 치환기를 가질 수 있는 C1 ∼6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7 ∼11 아르알킬(예컨대, 벤질 등), 포르밀, C1 ∼6 알킬 - 카보닐(예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐옥시카보닐, C7 ∼11 아르알킬(예컨대, 벤질 등), C7 ∼11 아르알킬옥시-카보닐(예컨대, 벤질옥시카보닐 등), 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 실릴 등이 사용된다. 이들 치환기로서 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1 ∼6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸 등), C7 ∼11 아르알킬(예컨대, 벤질 등), C6 ∼10 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸 등), 니트로 등이 사용되며, 치환기의 수는 1 내지 4이다.
또한, 보호기 제거 방법으로서, 공지된 그 자체의 방법 또는 이 방법에 따른 방법이 사용되며, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로 처리하는 방법 또는 환원하는 방법이 사용된다.
어떤 경우에서든, 화합물 (I)은 추가로, 임의로는, 공지된 탈보호, 아실화, 알킬화, 수소화, 산화, 환원, 탄소 사슬 확장 및 치환기 교환 반응을 단독으로 또 는 이들 둘 이상의 조합으로 수행함으로써 합성될 수 있다. 이들 반응으로서, 문헌[Shinjikkenkagakukoza 14, 15권, 1997 (Maruzen Press)]에 기술된 반응이 사용된다.
상기 반응에 의해 목적 생성물이 유리 형태로 제조되는 경우, 통상적인 방법에 따라 염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 목적 생성물이 염으로 제조되는 경우, 통상적인 방법에 따라 유리 형태 또는 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 그렇게 제조된 화합물 (I)은 공지된 수단, 예컨대 농축, 용매 추출, 분별 증류, 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 반응 용액으로부터 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I)이 배위 이성질체, 부분입체이성질체, 이형태체 등으로 존재하는 경우, 각각은 상기 분리 및 정제 수단에 의해 선택적으로 단리될 수 있다. 또한, 화합물 (I)이 그의 라세미체의 형태인 경우, 이들은 임의의 통상적인 광학 분할에 의해 S- 또는 R- 형태로 분리될 수 있다.
화합물 (I)이 입체이성질체로 존재하는 경우, 두 이성질체 단독 및 각 이성질체의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 화합물 (I)은 수화 또는 무수화될 수 있다.
화합물 (I)은 동위원소(예컨대, 3H, 14C, 35S) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (I)의 프로드럭은 생리조건 하에서 효소, 위산 등에 의해 화합물 (I)로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I)로 전환되는 화합물, 및 위산 등에 의한 가수분해 등으로 화합물 (I)로 전환되는 화합물을 칭한다. 화합물 (I)의 프로드럭으로서, 화합물 (I)의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화한 화합물 (예컨대, 화합물 (I)의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카보닐화, 테트라히드로퓨라닐화, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화한 화합물); 화합물 (I)의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화한 화합물(예컨대, 화합물 (I)의 하드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카보닐화한 화합물); 화합물 (I)의 카복시기를 에스테르화 또는 아미드화한 화합물(예컨대, 화합물 (I)의 카복시기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스트로화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화한 화합물); 등이 있다. 이들 화합물은 공지된 그 자체의 방법에 의해 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 (I)의 프로드럭은 문헌 [Iyakuhin no kaihatsu, Hirokawashoten 출판, 1990, 7권, Melecular Design, 163∼198 쪽]에 기술되어 있는 생리조건 하에서 화합물 (I)로 변화하는 화합물일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 TNF-α 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 인체 유방암 세포주인 MDA-MB-231, 인체 폐암 세포주인 A549, 인체 신장암 세포주인 ACHN, 인체 위장암 세포주인 SUN216, 및 인체 간암 세포주인 SUN709에서, 3 μM의 농도에서는 매우 약한 독성을, 10 μM의 농도에서는 독성을 나타내며, 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포에 대해서는 거의 세포독성을 나타내지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 인체 대식세포 유래 암세포주인 THP-1 세포, 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7, 마우스 골수세포 유래 대식세포, 및 생체 내에서 대식세포의 TNF-α 생성을 강력히 억제한다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체내 염증반응을 억제한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 TNF-α 억제 활성 및 염증 억제 활성이 우수함으로, 이들 활성을 기초로 한 안전한 약물로서 유용하게 사용할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (I)을 함유한 본 발명의 약학적 조성물은 TNF-α 관련 질환, 예를 들어 관절염(예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍 성 관절염, 활막염), 독혈증(예컨대, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군), 염증성 장 질환(예컨대, 크론씨병, 궤양성 대장염), 염증성 폐 질환(예컨대, 만성 폐렴, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 폐결핵), 또는 악액질(예컨대, 감염으로 인한 악액질, 암성 악액질, 후천성면역결핍증(AIDS)으로 인한 악액질), 암(혈액암, 유방암, 폐암, 신장암, 위장암, 간암), 다발성 골수종, 심혈관계 질환(동맥경화증, 고지혈증, 고혈압), 관상동맥 심장병(협심증, 심근경색), 만성폐색성 폐질환(성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)), 크로이츠펠트 - 야콥 병, 바이러스 감염(예컨대, 시토메칼로 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등과 같은 바이러스 감염), 자가면역질환(베체트병, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염), 아토피 피부염, 건선, 중풍, 치매, 뇌졸중, AIDS 뇌병증, 수막염, 울혈성 심부전, 간염, 이식, 투석 저혈압, 파종성 혈관내응고 등의 예방제 또는 치료제로서 포유동물(예컨대, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에게 사용될 수 있다.
화합물 (I)을 함유한 본 발명의 제제는 독성이 낮고, 약학적 제제의 제조에 통상 사용되는 공지된 그 자체의 방법에 따라, 그대로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체와 화합물 (I)을 혼합하여, 예를 들어 제약학적 제제, 예컨대 정제(당의정, 필름 코팅정 등 포함), 산제, 과립제, 캡슐제(소프트 (soft) 캡슐제 포함), 용액제, 주사제, 좌제, 서방제 등으로 경구 또는 비경구적으로(예컨대, 국소, 직장 또는 정맥내적으로 등) 안전하게 투여될 수 있다. 본 발명의 제제 중에서 화합물 (I)의 함량은 전체 제제에 대해 약 0.01 내지 100 중량% 이다.
본 발명의 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체로서, 약학적 물질로 통상적인 각종 유기 또는 무체 담체, 예를 들어, 고형제제에서는 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제, 액체제제에서는 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제(soothing agent)가 있다. 또한, 필요한 경우, 통상적인 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 첨가제가 적절량으로 적절하게 사용될 수 있다.
부형제로는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀롤로스, 경질 규산 무수물 등이 있다.
윤활제로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이성 실리카 등이 있다.
결합제로는, 예를 들어 결정성 셀롤로스, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필 셀룰로스 등이 있다.
용매로는, 예를 들어 주사용 물, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등이 있다.
가용화제로는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에톤올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 있다.
현탁화제로는, 예를 들어 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면 활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등과 같은 친수성 고분자가 있다.
등장화제로는, 예를 들어 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 있다.
완충제로는, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액이 있다.
무통화제로는, 예를 들어 벤질 알콜 등이 있다.
보존제로는, 예를 들어 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 있다.
산화방지제로는, 예를 들어 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시하였다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서의 "실온"은 통상 약 10 내지 약 35℃를 가리킨 다. "%"는 지적이 없으면 중량%를 가리키는 것이며, 단 수율은 몰/몰%를 나타낸다.
그밖에 사용된 약칭은 하기의 의미를 가리킨다:
s : 단일선(singlet),
d : 이중선(doublet),
t : 삼중선(triplet),
q : 사중선(quartet),
dd : 이중 이중선(double doublet),
ddd : 이중 이중 이중선(double double doublet),
dt : 이중 삼중선(double triplet),
br : 광범위(broad),
J : 커플링 상수,
Hz : 헤르쯔(Hertz),
CDCl3 : 중수소화 클로로포름,
DMSO-d6 : 중수소화 메틸설폭사이드,
1H-NMR : 양성자 핵자기공명 스펙트럼,
Me : 메틸,
Et : 에틸,
t-Bu : t-부틸.
제조예 1 : N- 에톡시카보닐피페리딘 -4- 티오아미드의 제조
Figure 112006042290445-PAT00019
톨루엔(600 ㎖) 내 N-에톡시카보닐피페리딘-4-카복시아미드(12.5 g, 62.5 mmol)의 용액에 라베쏜 시약(Lawesson's reagent; 12.6g, 31.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:시클로헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물(12.1 g, 55.9 mmol, 수율 89%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.27 (t, 3H), 1.72-1.83 (dq, 2H), 1.93 (d, 2H), 2.68-2.88 (m, 3H), 4.14 (q, 2H), 4.28 (br s, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H)
제조예 2 : N- tert - 부톡시카보닐피페리딘 -4- 티오아미드
Figure 112006042290445-PAT00020
제조예 1과 같은 방법으로, N-에톡시카보닐피페리딘-4-카복시아미드 대신에 N-tert-부톡시카보닐피페리딘-4-카복시아미드를 사용하여 제조예 화합물 2를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (s, 9H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.91 (br d, 2H), 2.66-2.80 (m, 3H), 4.23 (br d, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H)
제조예 3 : 4-( 메틸티오 ) 티오벤즈아미드
Figure 112006042290445-PAT00021
4-(메틸티오)벤조니트릴(12 g, 80.0 mmol)을 에틸 아세테이트 내 염화수소의 4 N 용액(130 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 O,O-디에틸 디티오포스페이트(18.2 g, 88.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 불용성 물질을 여과제거한 후, 여과물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 건조한 다음 용매를 증류하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 표제 화합물(10 g, 54.5 mmol, 수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d3) δ : 2.43 (s, 3H), 7.13 (s, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.32 (br s, 2H)
제조예 4 : 티오프로피오아미드의 제조
Figure 112006042290445-PAT00022
제조예 3과 같은 방법으로, 4-(메틸티오)벤조니트릴 대신에 프로피오니트릴을 사용하여 제조예 화합물 4를 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.31 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 7.00 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H)
제조예 5 : 4- 아이오도 -2- 메틸티오피리미딘의 제조
Figure 112006042290445-PAT00023
4-클로로-2-메틸티오피리미딘(9 g, 56.0 mmol)을 47% HI (55 ㎖) 용액에 가하고 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 다음 물(100 ㎖)에 녹이고 20% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거시켰다. 잔류물을 석유에테르로부터 재결정하여 표제 화합물(9.5 g, 36.7 mmol, 수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.54 (s, 3H), 7.41 (d, 1H), 8.01 (d, 1H)
제조예 6 : 1-(3- 클로로페닐 )-2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 ) 에타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00024
무수 테트라하이드로퓨란(14 ㎖) 내 2-플루오로-4-메틸피리딘(3.0 g, 27.0 mmol)의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 헥산 내 1.8 M 리튬 디이소프로필아미드의 용액(17 ㎖, 34 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 다음 무수 테트라하이드로퓨란 내 3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(5.4 g, 27.3 mmol)의 용액(3 ㎖)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 케톤/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(5.2 g, 20.8 mmol, 수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.32 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.21 (d, 1H)
제조예 7 : 1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 ) 에타논
Figure 112006042290445-PAT00025
제조예 6과 같은 방법으로, 3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 대신에 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 제조예 화합물 7을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.33 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.19 (t, 3H), 8.04 (m, 1H), 8.20 (d, 1H)
제조예 8 : 2-(2- tert - 부톡시카보닐아미노 -4- 피리딜 )-1-(4- 플루오로페닐 ) 에 타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00026
무수 테트라하이드로퓨란(15 ㎖) 내 2-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸피리딘(1.0 g, 4.8 mmol)의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 핵산 내 1.6 M n-부틸리튬의 용액(7.1 ㎖, 11.3 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 무수 테트라하이드로퓨란 내 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.2 g, 6.4 mmol)의 용액(3 ㎖)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(1.1 g, 3.3 mmol, 수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.54 (s, 9H), 4.27 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.20 (d, 1H)
제조예 9 : 1-(3- 클로로페닐 )-2-(2- 메틸티오 -4- 피리미딜 ) 에타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00027
무수 테트라하이드로퓨란(40 ㎖) 내 2-메틸티오-4-메틸피리미딘(5.6 g, 40.0 mmol)의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 핵산 내 1.8 M 리튬 디이소프로필아미드의 용액(25 ㎖, 45.1 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음 무수 테트라하이드로퓨란내 3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤 즈아미드 (8.0g, 40.0mmol)의 용액(8 ㎖)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(50 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 케톤/헥산으로부터 재결정하여, 9.2 g(33 mmol, 수율 83%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.63 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.35 (d, 1H). pH에 따라 케토-엔올 호변이성체로 존재하므로 신호가 두 개씩 존재함.
제조예 10 : 1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸티오 -4- 피리미딜 ) 에타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00028
제조예 9와 같은 방법으로, 3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 대신에 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 제조예 화합물 10을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.63 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.84 (dd, 2H), 8.29 (d, 1H). pH에 따라 케토-엔올 호변이성체로 존재하므로 신호가 두개씩 존재함.
제조예 11 : 2- 브로모 -1-(3- 클로로페닐 )-2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 ) 에타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00029
브롬(3.3 g, 20.8 mmol)을 아세트산(50 ㎖) 내 1-(3-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논(5.2 g, 20.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하여 표제 화합물(6.8 g, 20.8 mmol, 수율 100%)을 수득하고 정제 없이 그 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.14 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.28 (d, 1H)
제조예 12 : 2- 브로모 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 ) 에타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00030
제조예 11과 같은 방법으로, 1-(3-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논 대신에 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논을 사용하여 제조예 화합물 12를 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.17 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.26 (d, 1H)
제조예 13 : 2- 브로모 -2-(2- tert - 부톡시카보닐아미노 -4- 피리딜 )-1-(4- 플루오로페닐 )에타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00031
제조예 11과 같은 방법으로, 1-(3-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논 대신에 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노-4-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)에타논을 사용하여 제조예 화합물 13을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.56 (s, 9H), 6.18 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.35 (s, 1H)
제조예 14 : 2- 브로모 -1-(3- 클로로페닐 )-2-(2- 메틸티오 -4- 피리미딜 ) 에타논의 제조
Figure 112006042290445-PAT00032
제조예 11과 같은 방법으로, 1-(3-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논 대신에 1-(3-클로로페닐)-2-(2-메틸티오-4-피리미딜)에타논을 사용하여 제조예 화합물 14를 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.54 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.61 (d, 1H)
제조예 15 : 2- 브로모 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸티오 -4- 피리미딜 ) 에타논 의 제조
Figure 112006042290445-PAT00033
제조예 11과 같은 방법으로, 1-(3-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논 대신에 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티오-4-피리미딜)에타논을 사용하여 제조예 화합물 15를 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.53 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.10 (dd, 2H), 8.61 (d, 1H)
제조예 16 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-5-일]-2- 플루오로피리딘의 제조
Figure 112006042290445-PAT00034
2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논 (112 mg, 3.59 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 용액에 티오벤즈아미드(439 mg, 7.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (50 ㎖)을 첨가하고, 혼 합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물(480 mg, 1.74 mmol, 수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.92 (d, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.94 (s, 1H)
제조예 17 : [4-(3- 클로로페닐 )-5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)티아졸-2-일] 아민의 제조
Figure 112006042290445-PAT00035
2-브로모-1-(3-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논(1.0 g, 3.04 mmol)을 에탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 용액에 티오우레아(231 mg, 3.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/n-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(820 mg, 2.68 mmol, 수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.25 (br s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.27-7.37 (m 3H), 7.53 (s, 1H), 8.07 (d, 1H)
제조예 18 : 4-[2-에틸-4-(3- 클로로페닐 )티아졸-5-일]-2- 플루오로피리딘의 제조
Figure 112006042290445-PAT00036
제조예 17과 같은 방법으로, 티오우레아 대신에 티오프로피오아미드를 사용하여 제조예 화합물 18을 합성하였다
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.48 (t, 3H), 3.11 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.16 (d, 1H)
제조예 19 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일]피페리딘-1- 카복실산 tert - 부틸 에스터의 제조
Figure 112006042290445-PAT00037
α-브로모-4-플루오로아세토페논(2.0 g, 9.0 mmol)을 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 용액에 N-tert-부톡시카보닐피페리딘-4-티오아미드(2.0 g, 8.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 녹이고 디-tert-부틸디카보네이트(1.4 g, 6.1 mmol)와 트리에틸아민(0.7 g, 6.1 mmol)을 가하고 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(150㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 4.7 mmol, 수율 53%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (s, 9H), 1.80 (d q, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.94(t, 2H), 3.21(m, 1H), 4.24(m, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.32(s, 1H), 7.87 (m, 2H)
제조예 20 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸설파닐피리미딘 -4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure 112006042290445-PAT00038
황산나트륨(2.2 g, 15.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 첨가하고 120 ℃에서 10분 동안 교반한 후, N-에톡시카보닐피페리딘-4-티오아미드(3.3 g, 15.5 mmol)를 고체로 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖) 내 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티오-4-피리미딜)에타논(2.6g, 7.7mmol) 용액을 3초 내에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (200 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 0.57 mmol, 수율 7%)을 얻었다.
제조예 21 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메탄설피닐피리미딘 -4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure 112006042290445-PAT00039
메틸렌클로라이드(3 ㎖) 내 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(360 mg, 0.78 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 65% 메타-클로로퍼벤조산(250 mg, 0.94 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 2 N 탄산나트륨 용액(30 ㎖)에 가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤 : n-헥산, 5:8)로 정제시켜, 250 mg의 표제 화합물(0.52 mmol, 수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (t, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.96 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.1, 2H), 4.30 (br, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.73 (d, 1H)
실시예 1 : [4-(3- 클로로페닐 )-5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)티아졸-2-일]메틸아민(1)의 제조
2-브로모-1-(3-클로로페닐)-2-(2-플루오로-4-피리딜)에타논(1.0 g, 3.04 mmol)을 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 용액에 N-메틸티오우레아(274 mg, 3.04 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 농축하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드/n-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(770 mg, 2.41 mmol, 수율 79%)을 얻었다. 화합물(5)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1a에 나타내었다.
실시예 2~4 :
실시예 1과 같은 방법으로, 화합물 2~4를 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1a에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00040
실시예 5 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 메틸설파닐페닐 )티아졸-5-일]피리딘-2-일아민(5)의 제조
트리플루오로아세트산 (20 mL)을 {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}카바민산 tert-부틸 에스터(1.12 g, 2.23 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.74 g, 1.88 mmol, 수율 83%)을 얻었다. 화합물(5)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1b에 나타내었다.
실시예 6 : 4-(3- 클로로페닐 )-5-(2- 메틸설파닐피리미딘 -4-일)티아졸-2- 일아민(6)의 제조
2-브로모-1-(3-클로로페닐)-2-(2-메틸티오-4-피리미딜)에타논(2.36 g, 6.60 mmol)을 에탄올(60 mL)에 용해시키고, 용액에 티오우레아(0.50 g, 6.60 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (50 mL)으로 교반하고, 여과하여 수집한 후, 아세톤(20 mL)으로 세척하여 표제 화합물(1.66 g, 4.96 mmol, 수율 75%)을 얻었다. 화합물(6)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1b에 나타내었다.
실시예 7~31 :
실시예 6과 같은 방법으로 화합물 7~31을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1b에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00041
Figure 112006042290445-PAT00042
Figure 112006042290445-PAT00043
Figure 112006042290445-PAT00044
실시예 32 : 4-[2- 클로로 -4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-5-일]-2- 메틸설파닐피리미딘(32)의 제조
CuCl2(632 mg, 4.70 mmol)와 tert-부틸나이트라이트(567 mg, 5.50 mmol)를 아세토니트릴(60 mL)에 가하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민(1.25 g, 3.92 mmol)을 조금씩 용액에 첨가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물(540 mg, 1.60 mmol, 수율 41%)을 얻었다. 화합물(32)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1c에 나타내었다.
실시예 33~38 :
실시예 32와 같은 방법으로 화합물 33~38을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1c에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00045
실시예 39 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2- 메틸설파닐피리미딘(39)의 제조
4-[2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘(150 mg, 0.44 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시키고, 용액에 테트라하이드로퓨란(1 mL)내 피페리딘(76 mg, 0.89 mmol)을 0 ℃에서 적가한 후 상온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거하여 표제 화합물(163 mg, 0.42 mmol, 수율 95%)을 수득하여 정제 없이 그 다음 반응에 사용하였다. 화합물(39)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1d에 나타내었다.
실시예 40~62 :
실시예 39와 같은 방법으로 화합물 40~62를 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1d에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00046
Figure 112006042290445-PAT00047
Figure 112006042290445-PAT00048
실시예 63 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 메틸설파닐피리미딘 -4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert -부틸 에스터(63)의 제조
4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘(1.95 g, 5.03 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 g, 5.03 mmol)와 트리에틸아민(0.51 g, 5.03 mmol)을 테트라하이드로퓨란(70 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산으로　 재결정하여 표제 화합물(2.04 g, 4.18 mmol, 수율 83%)을 얻었다. 화합물(63)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1e에 나타내었다.
실시예 64~70 :
실시예 63과 같은 방법으로 화합물 64~70을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1e에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00049
실시예 71 : 4-(3- 클로로페닐 )-5-(2- 메탄설피닐피리미딘 -4-일)티아졸-2- 일아민(71)의 제조
메틸렌클로라이드(200 mL)내 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민(1.0g, 2.99 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 교반하면서 65% 메타-클로로퍼벤조산(950 mg, 3.58 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 2 N 탄산나트륨 용액(30 mL)에 가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:n-헥산 = 5:8)로 정제하여 표제 화합물(550 mg, 1.58 mmol, 수율 53%)을 얻었다. 화합물(71)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1f에 나타내었다.
실시예 72~114 :
실시예 71과 같은 방법으로 화합물 72~114를 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1f에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00050
Figure 112006042290445-PAT00051
Figure 112006042290445-PAT00052
Figure 112006042290445-PAT00053
Figure 112006042290445-PAT00054
실시예 115 : {4-[2-아미노-4-(3- 클로로페닐 )티아졸-5-일]피리딘-2-일} 시클로헥실아민 (115)의 제조
[4-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)티아졸-2-일]아민(768 mg, 2.51 mmol)과 시클로헥실아민(1.99 g, 20.08 mmol)의 반응 혼합물을 150 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성된 결정을 여과한 후, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하여 370 mg(0.96 mmol, 수율 38%)의 표제 화합물을 얻었다. 화합물(115)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1g에 나타내었다.
실시예 116~121 :
실시예 115와 같은 방법으로 화합물 116~121을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1g에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00055
실시예 122 : {4-[2-아미노-4-(3- 클로로페닐 )티아졸-5-일]피리미딘-2-일} 시클로헥실아민 (122)의 제조
4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민(90 mg, 0.257 mmol)과 시클로헥실아민(216 mg, 2.18 mmol)의 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과한 후, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하여 표제 화합물(31 mg, 0.08 mmol, 수율 31%)을 얻었다. 화합물(122)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1h에 나타내었다.
실시예 123~277 :
실시예 122와 같은 방법으로 화합물 123~277을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1h에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00056
Figure 112006042290445-PAT00057
Figure 112006042290445-PAT00058
Figure 112006042290445-PAT00059
Figure 112006042290445-PAT00060
Figure 112006042290445-PAT00061
Figure 112006042290445-PAT00062
Figure 112006042290445-PAT00063
Figure 112006042290445-PAT00064
Figure 112006042290445-PAT00065
Figure 112006042290445-PAT00066
Figure 112006042290445-PAT00067
Figure 112006042290445-PAT00068
Figure 112006042290445-PAT00069
Figure 112006042290445-PAT00070
Figure 112006042290445-PAT00071
Figure 112006042290445-PAT00072
Figure 112006042290445-PAT00073
Figure 112006042290445-PAT00074
실시예 278 : 4-[5-(2- 시클로프로필아미노피리미딘 -4-일)-4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올(278)의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(2 mL)내 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(60 mg, 0.19 mmol) 용액을 -40 ℃로 냉각한 후, 교반하면서 헥산 내 1.6 M n-부틸리튬 용액(0.25 mL, 0.40 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 그 다음 무수 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 N-메틸-4-피페리돈(57 mg, 0.51 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 30분 동안 교반하고 반응 혼합물을 포화 소금물에 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라아드 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 0.11 mmol, 수율 59%)을 얻었다. 화합물(278)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1i에 나타내었다.
실시예 279~305 :
실시예 278과 같은 방법으로 화합물 279~305를 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1i에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00075
Figure 112006042290445-PAT00076
Figure 112006042290445-PAT00077
Figure 112006042290445-PAT00078
실시예 306 : 4-[5-(2- 시클로프로필아미노피리미딘 -4-일)-4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스터(305)의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(4 mL)내 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(150 mg, 0.48 mmol) 용액을 -40 ℃로 냉각한 후, 교반하면서 핵산 내 1.6 M n-부틸리튬 용액(0.6 mL, 0.96 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음으로 무수 테트라하이드로퓨란(1 mL)내 4-옥소피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(258 mg, 1.23 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 소금물에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하 후, 여과하고 용매를 증류제거시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물(106 mg, 0.21 mmol, 수율 43%)을 얻었다. 화합물(306)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1j에 나타내었다.
실시예 307~333 :
실시예 306과 같은 방법으로 화합물 307~333을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1j에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00079
Figure 112006042290445-PAT00080
Figure 112006042290445-PAT00081
Figure 112006042290445-PAT00082
실시예 334 : 시클로프로필 -{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(334)의 제조
클로로포름(5 mL) 내 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(180 mg, 0.38 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란(230 mg, 1.16 mmol)을 가한 후 60 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 프로판올 내 6 N 염화수소 용액(1.6 mL)을 혼합물에 가하고, 세게 교반하면서 균질화시켰다. 그 다음 반응 혼합물에 2 N 수산화나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 0.25 mmol, 수율 66%)을 얻었다. 화합물(334)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1k에 나타내었다.
실시예 335~368 :
실시예 334와 같은 방법으로 화합물 335~368을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1k에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00083
Figure 112006042290445-PAT00084
Figure 112006042290445-PAT00085
Figure 112006042290445-PAT00086
Figure 112006042290445-PAT00087
실시예 369 : 시클로프로필 -{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(369)의 제조
메틸렌클로라이드(5 mL) 내 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(352 mg, 0.67 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 가하고 혼합물을 1시간 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사에 메틸렌클로라이드를 가한 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 용매를 증류제거하여 표제 화합물(254 mg, 0.60 mmol, 수율 89%)을 얻었다. 화합물(369)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1l에 나타내었다.
실시예 370~427 :
실시예 369와 같은 방법으로 화합물 370~427을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1l에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00088
Figure 112006042290445-PAT00089
Figure 112006042290445-PAT00090
Figure 112006042290445-PAT00091
Figure 112006042290445-PAT00092
Figure 112006042290445-PAT00093
Figure 112006042290445-PAT00094
실시예 428 : 4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘(428)의 제조
4-[2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘(430 mg, 1.27 mmol)을 테트라하이드로퓨란(9 mL)에 용해시키고, 용액에 테트라하이드로퓨란(3 mL)내 4-메틸피페라진(255 mg, 2.55 mmol)을 0 ℃에서 적가한 후 상온에서 1일 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하여 표제 화합물(473 mg, 1.18 mmol, 수율 93%)을 얻었다. 화합물(428)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1m에 나타내었다.
실시예 429 : 시클로프로필 -{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(429)의 제조
메탄올(1.5 mL) 내 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(50 mg, 0.13 mmol) 용액에 37% 포름알데히드(20 mg, 0.26 mmol)와 소듐보로하이드라이드(10 mg, 0.26 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 0.08 mmol, 수율 31%)을 얻었다. 화합물(429)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1m에 나타내었다.
실시예 430~484 :
실시예 429와 같은 방법으로 화합물 430~484를 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1m에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00095
Figure 112006042290445-PAT00096
Figure 112006042290445-PAT00097
Figure 112006042290445-PAT00098
Figure 112006042290445-PAT00099
Figure 112006042290445-PAT00100
Figure 112006042290445-PAT00101
실시예 485 : 시클로프로필 -{4-[2-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(485)의 제조
에탄올(8 mL) 내 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(100 mg, 0.25 mmol) 용액에 아이오도에탄(241 mg, 1.54 mmol)와 탄산칼륨(253 mg, 1.83 mmol)를 가하고 상온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL) 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 0.15 mmol, 수율 61%)을 얻었다. 화합물(485)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1n에 나타내었다.
실시예 486 : 시클로프로필 -{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(486)의 제조
실시예 485와 같은 방법으로 아이오도에탄 대신에 2-아이오도프로판을 사용하여 실시예 화합물 486을 합성하였다. 화합물(486)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1n에 나타내었다.
실시예 487 : 1-{4-[5-(2- 시클로프로필아미노피리미딘 -4-일)-4-(4- 플루오로페닐 )티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에탄온(487)의 제조
테트라하이드로퓨란(6 mL) 내 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일아민(238 mg, 0.60 mmol)과 트리에틸아민(61 mg, 0.60 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(47 mg, 0.60 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 더 교반하고, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 0.32 mmol, 수율 53%)을 얻었다. 화합물(487)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1n에 나타내었다.
실시예 488~490 :
실시예 487과 같은 방법으로 화합물 488~490을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1n에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00102
실시예 491 : 시클로프로필 -{4-[2-(1- 시클로프로필메틸피페리딘 -4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(491)의 제조
테트라하이드로퓨란(8 mL) 내 시클로프로필-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}메탄온(200 mg, 0.43 mmol)과 리튬알루미늄 하이드라이드(32 mg, 0.84 mmol) 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 1:20)로 정제하여 표제 화합물(74 mg, 0.16 mmol, 수율 38%)을 얻었다. 화합물(491)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1o에 나타내었다.
실시예 492 : 시클로프로필 -{4-[2-[1-(2- 디메틸아미노에틸 )피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민(492)의 제조
실시예 491과 동일한 방법으로, 시클로프로필-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일] 피페리딘-1-일}메탄온 대신에 1-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-2-일]피페리딘-1-일}-2-디메틸아미노 에탄온을 사용하여 실시예 화합물 492를 합성하였다. 화합물(492)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1o에 나타내었다.
실시예 493 : N-{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 메틸설파닐페닐 )티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드(493)의 제조
테트라하이드로퓨란(10 mL) 내 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일아민(710 mg, 1.80 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 프로피오닐 클로라이드(190 mg, 2.00 mmol)와 트리에틸아민(190 mg, 1.87 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)에 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하고, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트(10 mL) 내에 결정을 첨가시키고, 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물(660 mg, 1.46 mmol, 수율 81%)을 얻었다. 화합물(493)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1o에 나타내었다.
실시예 494~498 :
실시예 493과 같은 방법으로 화합물 494~498을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1o에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00103
실시예 499 : N-{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 메탄설피닐페닐 )티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드(499)의 제조
메틸렌클로라이드(100 mL) 내 N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드(300 mg, 0.66 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 65% 메타-클로로퍼벤조산(212 mg, 0.80 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 30분 동안 더 교반한 다음 반응 혼합물에 2 N 탄산나트륨 용액(100 mL)을 가하고, 메틸렌클로라이드 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(139 mg, 0.300 mmol, 수율 45%)을 얻었다. 화합물(499)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1p에 나타내었다.
실시예 500 : N-{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-(4- 메탄설포닐페닐 )티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드(500)의 제조
메틸렌클로라이드(100 mL) 내 N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드(300 mg, 0.66 mmol)의 용액에 65% 메타-클로로퍼벤조산(400 mg, 1.50 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 더 교반한 다음 반응 혼합물에 2 N 탄산나트륨 용액(100 mL)을 가하고, 메틸렌클로라이드 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 0.14 mmol, 수율 22%)을 얻었다. 화합물(500)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1p에 함께 나타내었다.
실시예 501 : N-{4-[4-(4- 플루오로페닐 )-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}프로피온아미드(501)의 제조
클로로포름(3 mL) 내 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-프로피오닐아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터(56 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란(140 mg, 0.52 mmol)을 가한 후, 60 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 프로판올 내 염화수소의 6 N 용액(1 mL)을 혼합물에 가하고, 세게 교반하면서 균질화시켰다. 그 다음 반응 혼합물에 2 N 수산화나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌클로라이드 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 0.02 mmol, 수율 17%)을 얻었다. 화합물(501)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1p에 함께 나타내었다.
실시예 502~503 :
실시예 501과 같은 방법으로 화합물 502~503를 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1p에 함께 나타내었다.
실시예 504 : N-[4-(3- 클로로페닐 )-5-(2- 메틸설파닐피리미딘 -4-일)티아졸-2-일]-6,N-디메틸니코틴아미드(504)의 제조
벤젠(5 mL) 내 6-메틸니코틴산 310 mg, 4.44 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 벤젠(2 mL) 내 옥사릴클로라이드 (378 mL, 4.44 mmol) 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, N,N-디메틸포름아미드(25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민(1.03 g, 3.07 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(126 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:2)로 정제하여, 표제 화합물(570 mg,1.22 mmol, 수율 41%)을 얻었다. 화합물(504)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1p에 함께 나타내었다.
실시예 505 : N-[4-(3- 클로로페닐 )-5-(2- 메탄설피닐피리미딘 -4-일)티아졸-2-일]-6,N-디메틸니코틴아미드(505)의 제조
메틸렌클로라이드(20 mL) 내 N-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐 피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-6,N-디메틸니코틴아미드(531 mg, 1.13 mmol)의 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 65% 메타-클로로퍼벤조산(279 mg, 1.13 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 10분 동안 더 교반한 다음 반응 혼합물을 2 N 탄산나트륨 용액(30 mL)에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 = 30:1)로 정제하여 표제 화합물(457 mg, 0.94 mmol, 수율 84%)을 얻었다. 화합물(505)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1p에 함께 나타내었다.
실시예 506 : N-{4-(3- 클로로페닐 )-5-[2-(1-(S)- 페닐에틸아미노 )피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-6,N-디메틸니코틴아미드(506)의 제조
벤젠(2 mL) 내 6-메틸니코티틴산(146 mg, 1.06 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 벤젠(1 mL) 내 옥사릴클로라이드(90 mL, 1.06 mmol) 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 {4-[4-(3-클로로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민(300 mg, 0.71 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(28 mg, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물(142 mg, 0.26 mmol, 수율 37%)을 얻었다. 화합물(506)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1p에 함께 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00104
실시예 507 : 2- 클로로 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메틸티오 -4- 피리미딜 ) 에타 논(507)의 제조(화학식 2의 화합물)
무수 테트라하이드로퓨란(3 mL)내 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티오-4-피리미딜)에타논(131 mg, 0.5 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 핵산내 1.8 M 리튬 디이소프로필아미드의 용액 (306 mL, 0.55 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 다음 무수 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드(53 mL, 0.50 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 용매를 증류제거하여 표제 화합물(130 mg, 0.44 mmol, 수율 88%)을 수득하여 정제 없이 그 다음 반응에 사용하였다. 화합물(507)의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1q에 함께 나타내었다.
실시예 507-1 : 2-클로로-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티오-4-피리미딜)에 타논 (507)의 또 다른 제조법
트리메틸클로로실란(11.7 g, 107.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란(650 mL)내 테트라부틸암모늄브로마이드(2 g, 10.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸티오-4-피리미딜)에타논 (9.4 g, 35.8 mmol)과 디메틸설폭사이드(2.9 g, 37.6 mmol)을 가한 후 상온으로 올리고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 추출물을 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 용매를 증류제거하여 표제화합물(10.3 g, 34.7 mmol, 수율 97%)을 수득하여 정제 없이 그 다음 반응에 사용하였다.
실시예 508~513 :
실시예 507 또는 실시예 507-1과 같은 방법으로 화합물 508~513을 합성하고 이들의 구조 및 1H-NMR 데이타를 하기 표 1q에 함께 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00105
하기 표 1r에는 본 발명에 따른 상기 실시예 1~506의 화합물 내의 R1, R2, R3 및 Z에 대하여 이의 구별이 용이하도록 정리하여 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00106
Figure 112006042290445-PAT00107
Figure 112006042290445-PAT00108
Figure 112006042290445-PAT00109
Figure 112006042290445-PAT00110
Figure 112006042290445-PAT00111
Figure 112006042290445-PAT00112
Figure 112006042290445-PAT00113
Figure 112006042290445-PAT00114
Figure 112006042290445-PAT00115
Figure 112006042290445-PAT00116
Figure 112006042290445-PAT00117
Figure 112006042290445-PAT00118
Figure 112006042290445-PAT00119
Figure 112006042290445-PAT00120
Figure 112006042290445-PAT00121
Figure 112006042290445-PAT00122
Figure 112006042290445-PAT00123
Figure 112006042290445-PAT00124
Figure 112006042290445-PAT00125
Figure 112006042290445-PAT00126
Figure 112006042290445-PAT00127
Figure 112006042290445-PAT00128
Figure 112006042290445-PAT00129
Figure 112006042290445-PAT00130
Figure 112006042290445-PAT00131
Figure 112006042290445-PAT00132
실험예 1 : 본 발명에 따른 화합물들의 비면역세포들에 대한 독성 실험
본 발명에 따른 화합물들의 비면역세포들에 대한 독성을 알아보기 위하여, SRB (Sulforhodamine B)법을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험에 사용한 세포주로는 인체 유방암 세포주인 MDA-MB-231, 인체 폐암 세포주인 A549, 인체 신장암 세포주인 ACHN, 인체 위장암 세포주인 SUN216, 인체 간암 세포주인 SUN709 이며, 미국의 세포주 은행(American Type Culture Collection)으로부터 구입하여 사용하였다.
세포는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. 세포들을 96 웰 플레이트에 적절한 농도(1 x 106 cells/ml)로 가한 후, 5% CO2, 37℃의 배양 조건 하에서 배양하였다. 24시간 후에 상기 실시예 115, 126, 334, 429에서 제조한 화합물을 1-10 μM 의 농도로 첨가하였다. 시료 첨가 후 48시간 동안 더 배양하였으며, 5% 트리클로로아세트산 (Trichloroacetic acid)을 첨가하여 세포를 배양용기의 바닥에 고정하였다. 고정된 세포들의 단백질을 SRB(sulforhodamine B) 용액으로 염색한 후 595㎚에서 흡광도를 측정하였다. 살아있는 세포가 많을수록 흡광도는 증가하게 되며, 결과는 대조군(100%)에 대한 비율로 표시하였다. 결과는 표 2 내지 표 6에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 인체 유방암 세포주인 MDA-MB-231에 대한 독성
살아있는 세포수(%)
실시예 115 실시예 126 실시예 334 실시예 429
대조군 100 100 100 100
1μM 97±3 90±7 97±2 99±6
3μM 95±1 87±10 76±4 91±8
10μM 77±3 53±8 52±2 61±6
본 발명에 따른 화합물의 인체 폐암 세포주인 A549에 대한 독성
살아있는 세포수(%)
실시예 115 실시예 126 실시예 334 실시예 429
대조군 100 100 100 100
1μM 89±2 89±3 87±2 91±5
3μM 79±7 76±1 62±1 73±2
10μM 53±4 45±1 40±1 44±1
본 발명에 따른 화합물의 인체 신장암 세포주인 ACHN에 대한 독성
살아있는 세포수(%)
실시예 115 실시예 126 실시예 334 실시예 429
대조군 100 100 100 100
1μM 96±4 99±2 99±5 99±5
3μM 99±2 99±2 86±3 99±5
10μM 79±9 63±1 55±2 55±3
본 발명에 따른 화합물의 인체 위장암 세포주인 SUN216에 대한 독성
살아있는 세포수(%)
실시예 115 실시예 126 실시예 334 실시예 429
대조군 100 100 100 100
1μM 80±2 89±2 93±3 98±2
3μM 78±1 86±2 73±3 85±3
10μM 54±4 45±2 35±1 49±3
본 발명에 따른 화합물의 인체 간암 세포주인 SUN709에 대한 독성
살아있는 세포수(%)
실시예 115 실시예 126 실시예 334 실시예 429
대조군 100 100 100 100
1μM 88±1 88±2 90±4 86±2
3μM 78±1 75±1 78±2 79±4
10μM 44±2 27±3 49±1 48±6
표 2 내지 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(실시예 115, 126, 334, 429)은 3 μM의 농도에서 매우 약한 독성을, 10 μM의 농도에서는 독성을 나타내었다.
실험예 2 : 본 발명에 따른 화합물들의 대식세포주에 대한 독성 실험
본 발명에 따른 화합물들의 대식세포주에 대한 독성을 알아보기 위하여, MTT법을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
MTT는 무색의 시약이지만, 살아있는 세포에 의해 분해되면 색깔을 나타내는 포마잔(formazam)으로 변하게 되는 시약으로 살아있는 세포의 양을 측정할 수 있어서 널리 사용되고 있다.
실험에 사용한 세포주로는 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포이며, 미국의 세포주 은행(American Type Culture Collection)으로부터 구입하여 사용하였다.
세포는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. RAW264.7 세포를 96 웰 플레이트에 적절한 농도(1 x 106 cells/ml)로 가한 후, 5% CO2, 37℃의 배양 조건 하에서 배양하였다. 24시간 후에 상기 실시예 115, 126, 334, 429에서 제조한 화합물을 0.1-10 μM 의 농도로 첨가하였다. 24시간 동안 배양한 후에 MTT 시약을 첨가 하였으며, 4시간 후에 살아있는 세포에 의해 생성된 포마잔의 양을 595 ㎚에서 측정한 후, 결과는 대조군(100%)에 대한 비율로 표시하였다. 결과는 표 7에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포에 대한 독성
살아있는 세포수(%)
실시예 115 실시예 126 실시예 334 실시예 429
대조군 100 100 100 100
0.1μM 96±7 93±2 91±7 96±2
0.3μM 98±4 102±4 95±6 93±2
1μM 100±4 100±4 89±6 89±2
3μM 98±4 96±4 88±4 91±3
10μM 98±6 98±4 74±6 78±2
표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 115 및 126의 화합물은 10 μM의 농도까지 세포독성을 보이지 않았다. 그러나 실시예 334 및 429의 화합물은 10 μM의 농도에서 약한 세포독성을 나타내었다.
이하의 실험예에서는 세포독성이 없는 농도에서의 화합물들의 면역억제효과를 측정하기 위하여 1 μM 이하의 농도를 사용하였다.
실험예 3 : 본 발명에 따른 화합물들의 인체 대식세포 유래 암세포주인 THP -1 세포의 TNF -α 생성억제 효과
본 발명에 따른 화합물들의 인체 대식세포 유래 암세포주인 THP-1 세포의 TNF-α 생성억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험에 사용한 세포주로는 인체 단핵구 세포주인 THP-1 세포이며, 미국의 세포주 은행(American Type Culture Collection)에서 구입하여 사용하였다.
세포는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. THP-1 세포를 96 웰 플레이트에 적절한 농도(1 x 106 cells/ml)로 가한 후, 5% CO2, 37 ℃의 배양 조건 하에서 배양하였다. TNF-α의 생성은 리포폴리사카라이드(최종 농도 1 mg/ml) (시그마, 미국)를 이용하여 유도하였으며, 상기 실시예 115, 126, 334, 429에서 제조한 화합물을 0.0003 ~ 1 μM 농도로 첨가하였다. 24시간 후에 배양액을 수거하여 세포배양액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 ELISA 키트(Quantikine colorimetric sandwich ELISA assay kit, R&D systems사, USA)를 사용하여 정량하고 그 결과를 하기 표 8a에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물들의 인체 대식세포 유래 암세포주인 THP-1 세포의 TNF-α 생성억제 효과
TNF-α(pg/㎖)
실시예 33 실시예 44 실시예 75 실시예 88
대조군 221±12 206±15 180±6 181±10
0.0003μM 167±12 163±8 127±7 90±5
0.001μM 116±5 110±10 85±7 67±2
0.003μM 116±15 65±4 63±3 43±1
0.01μM 107±10 53±6 31±3 24±2
0.03μM 86±3 46±5 24±1 18±2
0.1μM 58±4 40±2 17±2 12±2
0.3μM 37±2 27±5 9±3 5±3
1μM 30±1 40±4 11±1 7±2
표 8a에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 115, 126, 334 및 429의 화합물은 THP-1 세포의 TNF-α의 생성을 농도의존적으로 억제하는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 429의 화합물은 0.28 nM의 50% 억제농도(IC50)를 보여 가장 우수한 억제 효과를 나타내었으며, 실시예 334의 화합물은 1 nM, 실시예 126의 화합물은 1.4 nM, 실시예 115의 화합물은 0.48 nM의 IC50를 나타내었다.
상기 실시예 115, 126, 334 및 429에서와 동일한 조건에서 실시예 1~506에서 제조한 화합물 가운데 일부의 화합물을 선택하여 1 μM의 농도로 첨가하였다. 24시간 후에 배양액을 수거하여 세포배양액 내에 존재하는 LPS만을 처리하여 유도된 군의 TNF-α의 양을 100%로 하고, 본 발명에 따른 화합물 가운데 일부를 선택하여 투여한 실험군에서의 LPS에 의해 유도된 TNF-α의 양을 ELISA 키트(Quantikine colorimetric sandwich ELISA assay kit, R&D systems사, USA)를 사용하여 정량하고 그 결과를 하기 표 8b ~ 표 8f에 나타내었다.
하기의 각각의 표는 본 발명의 화합물들을 한 세트로 하여 상술한 조건하에서 배양된 하나의 배지에서 실험을 수행한 것을 의미한다.
Figure 112006042290445-PAT00133
상기 표 8b의 결과로부터, 1 μM 농도로 배지에 투여된 대부분의 화합물들이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다. 이들 중에서 특히, 실시예 116, 117, 121, 127 등의 화합물이 우수함을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00134
상기 표 8c의 결과로부터, 몇몇 실시예 화합물 이외에는 1 μM 농도로 배지에 투여된 나머지 실시예 화합물 대부분이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다. 특히, 실시예 123, 124 등의 화합물이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00135
상기 표 8d의 결과로부터, 몇몇 실시예 화합물 이외에는 1 μM 농도로 배지에 투여된 대부분의 실시예 화합물들이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다. 이들 중에서 특히, 실시예 177, 184 등의 화합물이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00136
상기 표 8e의 결과로부터, 몇몇 실시예 화합물 이외에는 1 μM 농도로 배지에 투여된 대부분의 실시예 화합물들이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다. 이들 중에서 특히, 실시예 369, 376, 464 등의 화합물이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00137
상기 표 8f의 결과로부터, 1 μM 농도로 배지에 투여된 실시예 화합물 대부분이 TNF-α의 생성량을 60% 이하로 억제함으로써, 매우 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다.
상기 표 8b ~ 표 8f의 결과로부터, 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타낸 화합물 334를 선택하여, 1 μM 투여 실험에서 배제된 나머지 화합물에 대하여 이번에는 투여량을 1/1000(1 nM)로 줄여서 TNF-α 억제 효과를 측정하는 실험을 수행하고 그 결과를 ELISA 키트(Quantikine colorimetric sandwich ELISA assay kit, R&D systems사, USA)를 사용하여 정량하여 하기 표 8g ~ 표 8w에 나타내었다.
Figure 112006042290445-PAT00138
표 8g의 결과로부터, 실시예 100 및 221 화합물이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내었으며, 나머지 실시예 화합물들 중 화합물 334 또는 LPS 처리군보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 우수한 TNF-α 억제 효과가 있음을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00139
표 8h의 결과로부터, 실시예 349, 356, 362, 378, 385, 392, 430, 438, 445 및 451의 화합물이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내었으며, 특히 화합물 349 및 451의 경우에는 화합물 334의 2배 정도의 우수한 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 한편, 나머지 실시예 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 우수한 TNF-α 억제 효과가 있음을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00140
표 8i의 결과로부터, 실시예 266, 273, 289, 301, 423, 466, 473 등이 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내었으며, 특히 실시예 294, 409 및 416의 경우에는 화합물 334의 약 3배 정도의 매우 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
Figure 112006042290445-PAT00141
표 8j의 결과로부터, 화합물 84, 164 및 431의 경우에는 화합물 334에 비해 약 4배가 넘는 매우 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 한편, 나머지 실시예 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 우수한 TNF-α 억제 효과가 있음을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00142
표 8k의 결과로부터, 화합물 377, 384, 391, 458, 465 및 472의 경우에는 화합물 334와 동등하거나 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 한편, 나머지 실시예 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 우수한 TNF-α 억제 효과가 있음을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00143
표 8l의 결과로부터, 화합물 286 및 401이 화합물 334에 비해 약 2~3배 정도의 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었으며, 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00144
표 8m의 결과로부터, 실시예 335, 336의 화합물이 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00145
표 8n의 결과로부터, 실시예 352, 441, 448, 454 등의 화합물이 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00146
표 8o의 결과로부터, 실시예 387, 461 등의 화합물이 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00147
표 8p의 결과로부터, 실시예 289, 296, 411 등의 화합물이 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00148
표 8q의 결과로부터, 실시예 382, 389, 396, 477, 484 등의 화합물이 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00149
표 8r의 결과로부터, 실시예 284, 291, 298, 413, 435 등의 화합물이 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00150
표 8s의 결과로부터, 실시예 351, 364, 440, 447, 453 등의 화합물이 화합물 334에 비해 1.5배 내지 2배 정도의 TNF-α 억제 효과를 나타내었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00151
표 8t의 결과로부터, 실시예 288, 295, 302 등의 화합물이 화합물 334에 비해 약 4.5배 내지 9배 정도의 TNF-α 억제 효과를 나타내었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00152
표 8u의 결과로부터, 실시예 344, 353, 360, 366, 442 등의 화합물이 화합물 334에 비해 약 2배 정도의 TNF-α 억제 효과를 나타내었으며, 실시예 410, 417, 434, 499 등의 화합물들은 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00153
표 8v의 결과로부터, 실시예 283, 290, 381, 388, 395, 469, 476 등의 화합물이 화합물 334에 비해 약 1.5배 내지 2배 정도의 TNF-α 억제 효과를 나타내었으며, 나머지 화합물들 중 대부분은 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 그 외, 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
Figure 112006042290445-PAT00154
표 8w의 결과로부터, 실시예 412, 419, 297 등의 화합물이 화합물 334에 비해 약 1.5배 내지 2배 정도의 TNF-α 억제 효과를 나타내었다. 실시예 304, 318, 405, 426 등의 화합물들은 화합물 334에 비해 동등하거나 또는 우수한 TNF-α 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 나머지 화합물들 중 화합물 334보다 TNF-α 억제 효과가 낮은 것으로 나타난 화합물의 경우에도 투여량이 1/1000로 줄어든 1 nM 농도임을 고려한다면, 여전히 유의성있는 결과를 나타냄을 알 수 있다.
결론적으로, 본 발명의 화합물은 상기 표 8a 내지 표 8w에 나타난 바와 같이 마이크로 농도 수준에서뿐만 아니라 나노 농도 수준에서도 THP-1 세포 내에서 LPS에 의해 유발되는 TNF-α의 생성을 억제하는 것을 알 수 있다.
실험예 4 : 본 발명에 따른 화합물들의 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포의 TNF -α 생성억제 효과
본 발명에 따른 화합물들의 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포의 TNF-α 생성억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험에 사용한 세포주로는 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포이며, 미국의 세포주 은행(American Type Culture Collection)에서 구입하여 사용하였다.
세포는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. RAW264.7 세포를 96 웰 플레이트에 적절한 농도(1 x 106 cells/ml)로 가한 후, 5% CO2, 37℃의 배양 조건 하에서 배양하였다. TNF-α의 생성은 리포폴리사카라이드(최종 농도 1 mg/ml) (시그마, 미국)를 이용하여 유도하였으며, 상기 실시예 334, 429에서 제조한 화합물을 0.01-1 μM 의 농도로 첨가하였다. 24시간 후에 배양액을 수거하여 세포배양액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 ELISA 키트(Quantikine colorimetric sandwich ELISA assay kit, R&D systems사, USA)를 사용하여 정량하였다. 결과는 표 9에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물들의 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포의 TNF-α 생성억제 효과
TNF-α(ng/㎖)
실시예 334 실시예 429
대조군 39±3 44±1
0.01μM 32±3 23±1
0.03μM 22±1 20±2
0.1μM 17±2 16±1
0.3μM 8±1 17±2
1μM 3±2 5±1
표 9에 나타난 바와 같이, 실시예 334 및 429의 화합물은 RAW264.7 세포의 TNF-α의 생성을 농도의존적으로 억제하였다. 특히, 인체 대식세포 유래 암세포주인 THP-1세포에서 강력한 TNF-α 생성 억제효과를 보인 실시예 334 및 429의 화합물은 마우스 대식세포 유래 암세포주인 RAW264.7 세포에도 강력한 억제효과를 나타내었다.
실험예 5 : 본 발명에 따른 화합물들의 마우스 골수세포 유래 대식세포의 TNF-α 생성억제 효과
본 발명에 따른 화합물들의 마우스 골수세포 유래 대식세포의 TNF-α 생성억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
정상 마우스의 골수세포를 분리한 후, 세포는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. 10 ng/ml의 M-CSF를 첨가한 후 10일동안 배양하여 정상 대식세포를 만들었으며, TNF-α의 생성은 리포폴리사카라이드(최종 농도 1 mg/ml) (시그마, 미국)를 이용하여 유도하였다. 상기 실시예 334에서 제조한 화합물을 0.01-1 μM의 농도로 첨가하였으며, 24시간 후에 배양액을 수거하여 세포배양액 내에 존재하는 TNF-α의 양을 ELISA 키트(Quantikine colorimetric sandwich ELISA assay kit, R&D systems사, USA)를 사용하여 정량하였다. 결과는 표 10에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 마우스 골수세포 유래 대식세포의 TNF-α 생성억제 효과
TNF-α(ng/㎖)
실시예 334
대조군 12±3
0.01μM 4±3
0.1μM 0.8±1
1μM 0±2
표 10에 나타난 바와 같이, 실시예 334의 화합물은 마우스 골수세포 유래 대식세포의 TNF-α의 생성을 농도의존적으로 억제하였다.
실험예 6 : 본 발명에 따른 화합물의 T 세포 및 B 세포 증식에 미치는 영향
본 발명에 따른 화합물들의 T 세포 및 B 세포 증식에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
염증질환은 주로 대식세포에 의해서 유발되지만, T 세포도 관절염 등의 염증질환의 발병에 관여하고 있다고 알려져 있다. 마우스의 비장에서 면역세포를 분리한 후 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. 면역세포를 96 웰 플레이트에 적절한 농도(1 x 106 cells/ml)로 가한 후, 5% CO2, 37℃의 배양 조건 하에서 배양하였다. 콘카나발린 에이 (concanavalin A)를 1 ㎍/㎖의 농도로 첨가하여 T 세포의 증식을 유도하였으며, B 세포의 증식을 유도하기 위해서는 리포폴리사카라이드를 1 ㎍/㎖의 농도로 첨가하였으며, 상기 실시예 334, 429에서 제조한 화합물을 0.1~1 μM의 농도로 첨가하였다. 56시간 동안 배양한 후 [3H]-티미딘을 1 μCi/웰 의 농도로 첨가한 후 16시간을 더 배양하였다. 면역세포가 증식하는 동안 DNA내로 유입된 방사선의 양을 베타 카운터로 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물의 T 세포 증식에 미치는 영향은 표 11에 나타내었으며, B 세포 증식에 미치는 영향은 표 12에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 T 세포 증식에 미치는 영향
증식 (CPM) 증식 (CPM)
비처리군 2,331±600 비처리군 3,746±109
콘카나발린 에이 93,233±5,162 콘카나발린 에이 75,541±3,982
콘카나발린 에이 + 실시예 334의 화합물 0.01μM 106,916±5,001 콘카나발린 에이 + 실시예 429의 화합물 0.01μM 62,246±1,624
콘카나발린 에이 + 실시예 334의 화합물 0.3μM 95,748±3,248 콘카나발린 에이 + 실시예 429의 화합물 0.3μM 62,920±2,943
콘카나발린 에이 + 실시예 334의 화합물 1μM 99,755±7,614 콘카나발린 에이 + 실시예 429의 화합물 1μM 48,296±1,974
본 발명에 따른 화합물의 B 세포 증식에 미치는 영향
증식 (CPM)
비처리군 2,331±600
리포폴리사카라이드 73,813±3,571
리포폴리사카라이드 + 실시예 334의 화합물 0.01μM 70,352±5,404
리포폴리사카라이드 + 실시예 334의 화합물 0.3μM 74,235±3,363
리포폴리사카라이드 + 실시예 334의 화합물 1μM 77,681±3,496
표 11 및 표 12에 나타난 바와 같이, 실시예 429의 화합물은 최고 농도인 0.1~1 μM에서 T 세포의 증식을 억제하였다. 그러나 상기의 실험예 3~5와 비교하여 볼 때 그 억제정도가 약함을 알 수 있다. 실시예 334의 화합물은 T 세포와 B 세포의 증식에 전혀 영향을 주지 못하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 주로 대식세포의 TNF-α 생성억제에서 유래함을 알 수 있다.
실험예 7 : 본 발명에 따른 화합물의 마우스에 대한 급성독성 실험
본 발명에 따른 화합물들의 마우스에 대한 급성독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
각 시험군당 10수의 마우스에 상기 실시예 334에서 제조한 화합물을 0.3~100 ㎎/㎏의 농도로 경구투여한 후 14일 동안 생존동물 수를 측정하였다. 결과는 표 13에 나타내었다.
생존 동물수 마우스 몸무게 (g)
대조군 10 37.0±2.01
실시예 334 0.3 ㎎/㎏ 10 38.1±1.72
1 ㎎/㎏ 10 38.3±2.26
3 ㎎/㎏ 10 38.6±2.28
10 ㎎/㎏ 10 37.8±2.47
30 ㎎/㎏ 10 37.3±1.43
100 ㎎/㎏ 10 37.8±2.67
표 13에 나타난 바와 같이, 실시예 334의 화합물을 투여한 모든 동물은 14일 동안 생존하였으며 정상적인 체중증가를 보였다.
이하의 동물실험에서는 10 ㎎/㎏ 이하의 농도를 사용하였다.
실험예 8 : 본 발명에 따른 화합물의 생체 내에서 TNF -α 생성억제 효과
본 발명에 따른 화합물의 생체 내에서 TNF-α 생성억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
마우스에 리포폴리사카라이드를 2 ㎎/㎏의 농도로 복강 주사하여 TNF-α 생성을 유도하였으며, 상기 실시예 334에서 제조한 화합물을 0.1~10 ㎎/㎏의 농도로 경구투여 하였다. 리포폴리사카라이드를 투여한 후 90분 후에 혈청을 분리하였으며, 혈청내 TNF-α의 양은 ELISA 키트(Quantikine colorimetric sandwich ELISA assay kit, R&D systems사, USA)를 사용하여 정량하였다. 결과는 표 14에 나타내었다.
TNF-α(ng/㎖)
대조군 2,071±561
실시예 334 0.1 ㎎/㎏ 1,167±125
0.3 ㎎/㎏ 1,088±58
1 ㎎/㎏ 569±11
3 ㎎/㎏ 398±83
10 ㎎/㎏ 172±14
표 14에 나타난 바와 같이, 실시예 334의 화합물은 생체 내에서 대식세포의 TNF-α의 생성을 농도의존적으로 억제하였다. 따라서, 본 발명의 화합물이 생체 내에서 약리활성을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 9 : 본 발명에 따른 화합물의 자이모산 ( zymosan ) 유도 염증에 대한 영향
본 발명에 따른 화합물의 염증질환에 대한 치료효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
자이모산 등의 염증유발물질을 마우스의 뒷다리에 피하주사할 경우 관절에 염증질환이 유발되며, 주사부위에서 제일 가까운 림프절에 염증세포가 과도하게 침윤하는 림프절 비대증이 특징적으로 나타난다. 마우스 뒷다리의 피하조직에 자이모산을 150 ㎍씩 주사하여 염증을 유발하였으며, 1주일 후 오금 림프절(popliteal lymph node)을 분리하여 무게를 측정하였다. 상기 실시예 334에서 제조한 화합물을 0.1, 1, 10 ㎎/㎏의 농도로 매일 경구투여 하였다.
또한, 상기 실험기간 동안 마우스의 무게를 기록하여 시료의 독성을 측정하였다. 결과는 표 15에 나타내었다.
림프절 무게 (㎎) 시험 최종일 마우스 몸무게(g)
정상 마우스 0.7±0.08 22.7±1.48
자이모산 투여군 6.9±0.58 23.1±0.84
자이모산 + 실시예 334의 화합물 0.1㎎/㎏ 5.8±0.22 22.4±1.12
자이모산 + 실시예 334의 화합물 1㎎/㎏ 4.1±0.9 21.7±0.91
자이모산 + 실시예 334의 화합물 10㎎/㎏ 2.7±0.26 22.1±1.06
표 15에 나타난 바와 같이, 실시예 334의 화합물은 생체 내 염증반응을 농도의존적으로 억제하였다. 또한, 투여기간동안 마우스의 체중이 변하지 않았으며, 육안적으로 관찰 시 유의한 독성증상이 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명의 화합물은 생체 내 염증에 대한 치료효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 10 : 염증성 장질환( Inflamamtory Bowel Disease : IBD )에 대한 약효 측정
TNBS(2,4,6-trinitrobenzensulfonic acid solution, Fluka)에 의해 유발되는 IBD에 대하여 본 발명의 화합물의 염증성 장질환에 대한 효능을 알아보기 위해 하기의 동물 실험을 수행하였다.
시험 대상 동물은 체중 200~300 g 정도의 7주령 비병원성 수컷 SD 랫트(공급원: (주)오리엔트)를 그룹당 10마리를 이틀에 걸쳐 5마리씩 나누어 총 30마리에 대해 실험하였다. 실험 24시간 전부터 실험 동물들을 절식시킨 후, TNBS 투여 30분 전에 케타민과 세다젝트를 4:1로 혼합하여 0.74 ml씩 랫트의 뒷다리 근육에 주사하여 마취시켰다. 마취를 확인한 후, TNBS를 랫트 1마리당 50 mg/0.25 ml의 농도로 PE 튜브(8 cm)가 니들에 끼워진 시린지를 이용하여 상기 튜브가 직장을 통해 대장까지 완전히 삽입되었을 때 TNBS를 1차 주입하였다. 주입 후, 상기 튜브를 천천히 빼내고 변과 함께 TNBS가 소실되는 것을 막기 위해 50 ml 코니컬(conical) 튜브 위에 둔부 쪽을 올려주면서 항문을 손으로 3분 동안 봉하였다. 상기 1차 TNBS 주입이 종료 2시간 후에 1차 주입과 동일한 방법으로 랫트 1마리당 20 mg/0.14 ml의 농도로 TNBS를 2차 주입하였다. 단, 봉합시간은 5분으로 하였다. 약물투여는 본 발명에 따른 실시예 334의 화합물을 사용하였으며, 투여빈도는 IBD 유발 3시간 전에 1회, IBD 유발 후 6일간 1일 1회 투여함으로써 총 7일 동안 7회 투여하였다.
약효 평가는 1) IBD가 유발된 랫트를 희생시킨 후 콜론의 10 cm를 절취 후 무게를 측정하거나, 2) 콜론 절취 후, 손상이 발견되지 않으면 0, 출혈이 있으면 1, 장벽이 두꺼워지면서 출혈이 있으면 2, 출혈 또는 장벽이 두꺼워 지는 것 없이 선상 궤양 형성(linear ulceration)하면 3, 2 이상의 궤양 및/또는 염증 부위가 발생하면 4, 콜론의 길이방향으로 상기 2 이상의 궤양 및 염증 부위가 1 cm 이상으로 확장되면 5, 궤양의 크기가 2 cm 이상이면 6으로 평가하고, 1 cm가 증가할 때마다 +1을 하여 평가하였다(즉 3 cm 이면 7로 평가). 또한, 랫트를 희생시켜 콜론의 협착(colone adhesion) 정도를 정상이면 0, 손으로 분리가능하면 1, 가위로 분리가능하면 2, 가위로 분리시 천공이 발생하면 3으로 평가하였다. 나아가, IBD 유발 다음날부터 설사/혈변을 검사하여 정상이면 0, 설사가 관찰되면 1, 설사와 혈변이 모두 관찰되면 2로 평가하였으며, 7일 동안 체중을 측정하고 증감을 계산하는 방식의 평가를 함께 수행하였다. 모든 데이타는 평균치±표준오차로 표시하였으며, 모든 군은 대조군인 프레드니솔론(Prednisolone, PD) 및 비히클(vehicle)과 대비하여 t-시험으로 검정하였다. 평가 결과를 하기 표 16에 나타내었다.
군 측정회수(N) 콜론 무게 육안검사 협착정도 설사/혈변 체중증감(g)
비히클 8 4.20±0.79 7.0±0.96 2.5±0.27 1±0.19 -6.7±2.21
프레드니솔론 10 2.91±0.35 5.7±0.52 1.6±0.27** 0.8±0.13 -7.5±6.59
실시예 334 10 3.20±0.40 5.7±0.82 1.4±0.27** 0.6±0.22 17.9±7.16***
1. 모든 측정값은 평균±표준평균오차로 측정. 2. *, ** 및 ***은 비히클군과 비교한 경우, 각각, p<0.1, p<0.01 및 p<0.001 레벨에서 중대한 차이를 지시한다.
표 16에 나타난 바와 같이, 콜론 무게에 있어서는 비히클군에 비하여 실시예 334의 화합물, PD군의 순서로 감소하였으나, 유의성 있는 차이를 나타내지는 않았다. 육안검사에서는 비히클군에 비하여 PD, 실시예 334 화합물의 두 군이 비슷한 값으로 감소하였으나 마찬가지로 유의성 있는 차이를 나타내지 않았다. 협착에서는 PD군, 실시예 334 화합물의 두 군 모두 유의성 있는 차이를 나타냈고, 설사/혈변 항목에서는 비히클군에 비해 PD, 실싱예 334의 화합물 모두 감소하였으나 마찬가지로 유의성 있는 차이를 나타내지는 않았다. 체중 증감의 항목에서는 비히클군, PD군 모두 감소하였으나, 실시예 334 화합물군은 체중 증가를 보였고 유의성 있는 차이를 나타내었다.
도 1에는 본 실험예에 사용된 콜론의 사진을 나타내고 있다. 비히클군의 콜론은 협착 정도, 궤양 발생 등이 육안으로 관찰한 경우에도 PD군 또는 실시예 334 화합물군에 비해 질환의 정도가 심한 것을 확연히 알 수 있다. PD군과 실시예 334의 화합물군에서도 PD군의 협착정도가 더 심한 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 가운데 하나인 실시예 334의 화합물은 염증성 장질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
화학식 1의 치환된 1,3-티아졸 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 치환된 1,3-티아졸 유도체 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 치환된 1,3-티아졸 유도체 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사액제의 제조
화학식 1의 치환된 1,3-티아졸 유도체 500 ㎎
시트레이트 완충액 pH 3.5로 유지
덱스트로스 등장
멸균처리된 20 ㎖ 주사용 바이알에 화학식 1의 치환된 1,3-티아졸 유도체와 시트레이트 나트륨염, 시트릭산과 덱스트로스를 충진한 후 알미늄캡을 사용하여 밀봉하였다. 사용시 주사용 증류수를 이용하여 위의 혼합물을 용해시킨 후 적당한 부피의 주사용 증류수액에 희석하여 제조하였다.
본 발명의 치환된 1,3-티아졸 유도체는 TNF-α 억제 활성 및 염증 억제 활성이 우수함으로, TNF-α 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112006042290445-PAT00155
    (상기 화학식 1에서,
    Z는 CH 또는 N이고,
    R1은 할로겐 원자, C1~C4의 할로알킬, C1~C4의 알킬 또는 C1~C4의 알콕시이고,
    R2는 H, 할로겐 원자, C1~C4의 알킬, -NH-R4, C1~C4의 알킬-S(O)n-페닐,
    Figure 112006042290445-PAT00156
    ,
    Figure 112006042290445-PAT00157
    ,
    Figure 112006042290445-PAT00158
    ,
    Figure 112006042290445-PAT00159
    ,
    Figure 112006042290445-PAT00160
    또는
    Figure 112006042290445-PAT00161
    이며, 여기서 X는 CH, C-OH, 또는 N이고, Y는 CH2, CH-C1~C4의 알킬, NH, N-C1~C4의 알킬, N-C1~C4의 아미노-C1~C4의 알킬, N-CO-C1~C4의 알킬, N-CO-C3~C8의 시 클로알킬, N-CO-C5~C8의 아릴, N-CO-C1~C4의 아미노-C1~C4의 알킬 또는 N-CO-C1~C4의 알콕시이며,
    R3는 할로겐 원자, -NH-R4, -NH-CO-R5, -N-(CO-R5)2, -S(O)n-C1~C4의 알킬이며,
    R4는 H, C1~C4의 알킬, C3~C8의 시클로알킬, C3~C8의 시클로알킬알킬, C5~C8의 아릴, CH(C1~C4의 알킬)-페닐, 또는 아민이고,
    R5는 C1~C4의 알킬, C3~C8의 시클로알킬 , C5~C8의 아릴 또는 C1~C4의 알콕시이고,
    m은 1 또는 2이며,
    n은 0, 1 또는 2이다)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1에서
    Z는 CH 또는 N 이고,
    R1은 2-F, 3-F, 4-F, 3-Cl, 3-CF3, 3-CH3 또는 4-OCH3 이며,
    R2는 H, Cl, 에틸, 아미노, NHNH2, 메틸아미노, 6,N-디메틸니코티닐아미노, 4-메틸설파닐페닐, 4-메탄설피닐페닐, 4-메탄설포닐페닐, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, N-에틸-피페리딘-4일, N-이 소프로필-피페리딘-4일, N-시클로프로필메틸-피페리딘-4일, N-디메틸아미노에틸-피페리딘-4-일, N-메틸카보닐-피페리딘-4-일, N-시클로프로필카보닐-피페리딘-4-일, N-디메틸아미노메틸카보닐-피페리딘-4-일, N-페닐카보닐-피페리딘-4-일, 에톡시카보닐-피페리딘-4-일, N-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, N-메틸-피페라진-1-일, N-부톡시카보닐-피페라진-1-일, 4-메틸-4-옥시피페라진-1-일, 4-히드록시-피페리딘-4-일, N-메틸-4-히드록시-피페리딘-4-일, N-부톡시카보닐-4-히드록시-피페리딘-4-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일, N-t-부톡시카보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일, 피페리딘-4-일아미노, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-4-일옥시 또는 N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일옥시이고,
    R3는 F, 아미노, 시클로프로필아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, (S)-1-페닐에틸아미노, (R)-1-페닐에틸아미노, 에틸카보닐아미노, N,N-디에틸카보닐아미노, 시클로헥실카보닐아미노, N,N-디시클로헥실카보닐아미노, 페닐카보닐아미노, t-부톡시카보닐아미노, 메틸설파닐, 메탄설피닐 또는 메탄설포닐인 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은,
    1. [4-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민;
    2. [4-(3-클로로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)티아졸-2-일]히드라진;
    3. 4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-플루오로피리딘;
    4. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}카바민산 tert-부틸 에스터;
    5. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일아민;
    6. 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    7. [4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민;
    8. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    9. 4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    10. 4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    11. 4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    12. 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    13. 5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일아민;
    14. 5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일아민;
    15. 4-(4-메톡시페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    16. [4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민;
    17. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    18. 4-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    19. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    20. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    21. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    22. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    23. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    24. 4-[4-(4-메톡시페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    25. 4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    26. 4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    27. 4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    28. 4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    29. 2-메틸설파닐-4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    30. 2-메틸설파닐-4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    31. 4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    32. 4-[2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    33. 4-[2-클로로-4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    34. 4-[2-클로로-4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    35. 4-[2-클로로-4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    36. 4-[2-클로로-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    37. 4-[2-클로로-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    38. 4-[2-클로로-4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    39. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    40. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    41. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    42. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    43. 2-메틸설파닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    44. 2-메틸설파닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    45. 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    46. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    47. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    48. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    49. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    50. 4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    51. 4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    52. 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    53. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    54. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    55. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    56. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    57. 2-메틸설파닐-4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    58. 2-메틸설파닐-4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    59. 4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    60. 2-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    61. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    62. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    63. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    64. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    65. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페 라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    66. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    67. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸 -2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    68. 4-[5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    69. 4-[4-(4-메톡시페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    70. 5-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    71. 4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    72. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    73. 4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아민;
    74. [4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]메틸아민;
    75. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설포닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    76. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    77. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    78. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    79. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    80. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    81. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    82. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    83. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    84. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    85. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    86. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    87. 2-메탄설피닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸 -5-일]피리미딘;
    88. 2-메탄설피닐-4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    89. 2-메탄설피닐-4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘;
    90. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    91. 4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    92. 4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    93. 4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    94. 2-메탄설피닐-4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    95. 2-메탄설피닐-4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    96. 2-메탄설피닐-4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘;
    97. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸-4-옥시피페라진-1-일)티아졸-5-일]-2- 메틸설파닐피리미딘;
    98. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    99. 4-[4-(3-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    100. 4-[4-(2-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    101. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    102. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    103. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    104. 4-[5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    105. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    106. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    107. 5-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]- 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    108. 4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    109. 4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    110. 4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    111. 4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    112. 2-메탄설피닐-4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    113. 2-메탄설피닐-4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    114. 2-메탄설피닐-4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘;
    115. {4-[2-아미노-4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}시클로헥실아민;
    116. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리딘-2-일}시클로헥실아민;
    117. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-히드라지노티아졸-5-일]피리딘-2-일}시클로헥실아민;
    118. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]피리딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    119. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}아민;
    120. {4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    121. 시클로헥실-{4-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}아 민;
    122. {4-[2-아미노-4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    123. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민;
    124. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-에틸티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    125. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    126. {4-[2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    127. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸아미노티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    128. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    129. 4-[5-(2-시클로부틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    130. 4-[5-(2-시클로헵틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    131. 4-[5-[2-(시클로프로필메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    132. 4-[5-(2-벤질아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    133. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-페닐아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    134. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    135. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    136. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    137. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    138. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    139. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    140. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    141. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2- 일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    142. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    143. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    144. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    145. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    146. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    147. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    148. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    149. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    150. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    151. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-
    2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터
    152. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸
    페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터
    153. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    154. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    155. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    156. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(R)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    157. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    158. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    159. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    160. 4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    161. 4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    162. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    163. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    164. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    165. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    166. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민;
    167. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    168. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    169. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    170. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    171. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    172. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    173. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민;
    174. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    175. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    176. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    177. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    178. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    179. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    180. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    181. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    182. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    183. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    184. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    185. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    186. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    187. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    188. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐) 티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    189. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    190. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    191. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    192. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    193. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    194. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민;
    195. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    196. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    197. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    198. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    199. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    200. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    201. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민;
    202. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    203. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    204. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    205. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    206. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    207. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    208. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    209. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    210. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    211. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    212. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    213. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    214. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    215. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    216. {4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    217. {4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    218. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    219. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    220. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    221. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    222. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    223. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    224. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    225. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    226. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    227. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    228. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    229. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    230. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    231. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    232. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    233. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    234. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    235. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    236. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    237. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    238. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    239. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    240. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    241. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    242. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    243. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    244. 4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    245. 4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    246. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    247. 5-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    248. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    249. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    250. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    251. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    252. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    253. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민;
    254. 시클로프로필-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    255. 시클로프로필-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    256. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    257. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    258. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    259. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    260. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민;
    261. 시클로펜틸-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    262. 시클로펜틸-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    263. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    264. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    265. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    266. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    267. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    268. 시클로헥실-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    269. 시클로헥실-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    270. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    271. {4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    272. {4-[4-(3-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    273. {4-[4-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    274. {4-[4-(3-클로로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    275. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    276. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    277. {4-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    278. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    279. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸- 2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    280. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    281. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    282. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    283. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    284. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    285. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    286. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    287. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    288. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    289. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐) 티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    290. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    291. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    292. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    293. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    294. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    295. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    296. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    297. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    298. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-1-메틸피페리딘-4-올;
    299. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티 아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올;
    300. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올;
    301. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올;
    302. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올;
    303. 1-메틸-4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    304. 1-메틸-4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}-피페리딘-4-올;
    305. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-1-메틸피페리딘-4-올;
    306. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    307. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    308. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    309. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2- 일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    310. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    311. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    312. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    313. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    314. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    315. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    316. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    317. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    318. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    319. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2- 일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    320. 4-[5-(시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    321. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    322. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    323. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    324. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    325. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    326. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    327. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    328. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    329. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티 아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    330. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    331. 4-히드록시-4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    332. 4-히드록시-4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    333. 4-히드록시-4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스터;
    334. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    335. 시클로부틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    336. 시클로헵틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    337. 시클로프로필메틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    338. 벤질-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    339. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일} 페닐아민;
    340. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    341. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    342. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민;
    343. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    344. 시클로프로필-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    345. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    346. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    347. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]-2-메탄설피닐피리미딘;
    348. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    349. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리 미딘-2-일}아민;
    350. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    351. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민;
    352. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    353. 시클로펜틸-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    354. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    355. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    356. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    357. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    358. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    359. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5- 일]피리미딘-2-일}아민;
    360. 시클로헥실-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    361. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    362. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    363. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    364. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    365. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    366. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페리딘-4-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    367. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    368. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(R)-페닐에틸)아민;
    369. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피 리미딘-2-일}아민;
    370. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    371. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    372. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민;
    373. 시클로프로필-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    374. 시클로프로필-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    375. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    376. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    377. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    378. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    379. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시 클로펜틸아민;
    380. 시클로펜틸-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    381. 시클로펜틸-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    382. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    383. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    384. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    385. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    386. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    387. 시클로헥실-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    388. 시클로헥실-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    389. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미 딘-2-일}아민;
    390. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    391. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    392. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    393. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    394. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    395. (1-(S)-페닐에틸)-{4-[2-피페라진-1-일-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    396. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-피페라진-1-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    397. 시클로프로필-{4-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    398. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일옥시)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    399. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-4-일아미노)티아졸- 5-일]피리미딘-2-일}아민;
    400. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    401. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    402. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    403. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    404. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    405. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    406. 4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    407. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    408. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    409. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2- 일]피페리딘-4-올;
    410. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    411. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    412. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    413. 4-[5-(2-시클로펜틸아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    414. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    415. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    416. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(2-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    417. 4-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    418. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    419. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일] 피페리딘-4-올;
    420. 4-[5-(2-시클로헥실아미노피리미딘-4-일)-4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    421. 4-{4-(4-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-4-올;
    422. 4-{4-(3-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-4-올;
    423. 4-{4-(2-플루오로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}피페리딘-4-올;
    424. 4-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페리딘-4-올;
    425. 4-[5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    426. 4-{5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-(3-메틸페닐)티아졸-2-일}-피페리딘-4-올;
    427. 4-{4-(4-메톡시페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-피페리딘-4-올;
    428. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    429. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸- 5-일]피리미딘-2-일}아민;
    430. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    431. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    432. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민;
    433. 시클로프로필-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    434. 시클로프로필-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    435. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    436. 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]-2-메틸설파닐피리미딘;
    437. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    438. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    439. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5- 일]피리미딘-2-일}아민;
    440. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민;
    441. 시클로펜틸-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    442. 시클로펜틸-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    443. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    444. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    445. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    446. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    447. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    448. 시클로헥실-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    449. 시클로헥실-{4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일] 피리미딘-2-일}아민;
    450. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    451. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    452. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    453. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    454. {4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    455. {4-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    456. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    457. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    458. 시클로프로필-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    459. 시클로프로필-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸- 5-일]피리미딘-2-일}아민;
    460. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로프로필아민;
    461. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    462. 시클로프로필-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    463. 시클로프로필-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    464. 시클로펜틸-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    465. 시클로펜틸-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    466. 시클로펜틸-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    467. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로펜틸아민;
    468. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    469. 시클로펜틸-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일] 피리미딘-2-일}아민;
    470. 시클로펜틸-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    471. 시클로헥실-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    472. 시클로헥실-{4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    473. 시클로헥실-{4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-;일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    474. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}시클로헥실아민;
    475. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    476. 시클로헥실-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    477. 시클로헥실-{4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    478. {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    479. {4-[4-(3-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘 -2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    480. {4-[4-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    481. {4-[4-(3-클로로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    482. {4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-트리플르오로메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    483. {4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-메틸페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    484. {4-[4-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}-(1-(S)-페닐에틸)아민;
    485. 시클로프로필-{4-[2-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    486. 시클로프로필-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    487. 1-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에탄온;
    488. 1-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}-2-디메틸아미노에탄온;
    489. 시클로프로필-{4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오 로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}메탄온;
    490. {4-[5-(2-시클로프로필아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}페닐메탄온;
    491. 시클로프로필-{4-[2-(1-시클로프로필메틸피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    492. 시클로프로필-{4-[2-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아민;
    493. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설파닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드;
    494. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-프로피오닐아미노피리미딘-4-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    495. 4-[5-(2-디프로피오닐아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    496. 4-[5-[2-(시클로헥산카르보닐아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    497. 4-[5-[2-(비스시클로헥산카르보닐아미노)피리미딘-4-일]-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    498. 4-[5-(2-벤조일아미노피리미딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스터;
    499. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설피닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2- 일}프로피온아미드;
    500. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설포닐페닐)티아졸-5-일]피리딘-2-일}프로피온아미드;
    501. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}프로피온아미드;
    502. N-{4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}벤즈아미드;
    503. 시클로헥산카르복실산 {4-[4-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-티아졸-5-일]피리미딘-2-일}아미드;
    504. N-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸설파닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-6,N-디메틸니코틴아미드;
    505. N-[4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄설피닐피리미딘-4-일)티아졸-2-일]-6,N-디메틸니코틴아미드; 및
    506. N-{4-(3-클로로페닐)-5-[2-(1-(S)-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일]티아졸-2-일}-6,N-디메틸니코틴아미드인 치환된 1,3-티아졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 2>
    Figure 112006042290445-PAT00162
    (상기 화학식 2에서,
    R1은 할로겐 원자, C1~C4의 할로알킬, C1~C4의 알킬 또는 C1~C4의 알콕시이며,
    Hal은 F, Cl, 또는 I이다.)
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식 2에서 R1은 2-F, 3-F, 4-F, 3-Cl, 3-CF3, 3-CH3 또는 4-OCH3이며, Hal은 Cl인 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 1) 화합물 (Ⅱ)를 염기로 처리하고, 화합물 (Ⅲ)과 반응시켜 화합물 (Ⅳ)를 얻는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (Ⅳ)를 할로겐화시켜 화합물 (Ⅴ)를 얻는 단계;
    3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (Ⅴ)와 티오아미드 화합물 (Ⅵ)을 반응시 켜 화합물 (Ⅶ)을 얻는 단계; 및
    4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (Ⅶ)과 아민 화합물 (Ⅷ)을 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (I-a)를 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식 1로 표시되는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112006042290445-PAT00163
    (상기 반응식 1에서, R1, R2, R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal, Hal'는 할로겐 원자이며, L은 이탈기이다.)
  7. 1) 화합물 (IX)의 아민기를 보호화하여 얻어진 화합물 (X)을 염기로 처리하고, 화합물 (Ⅲ)과 반응시켜 화합물(XI)을 얻는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XI)을 할로겐화시켜 화합물 (XII)를 얻는 단계;
    3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XII)와 티오아미드 화합물 (Ⅵ)을 반응시켜 화합물 (XIII)를 얻는 단계; 및
    4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XIII)을 탈보호화시키고, 아실화제 (XV)를 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (I-b)를 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식 2로 표시되는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <반응식 2>
    Figure 112006042290445-PAT00164
    (상기 반응식 2에서, R1, R2, R5는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, L은 이탈기이다.)
  8. 1) 화합물 (XVI)을 염기로 처리하고, 화합물 (Ⅲ)과 반응시켜 화합물 (XVII)을 얻는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XVII)을 할로겐화시켜 화합물 (XVIII)을 얻는 단계;
    3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XVIII)와 티오아미드 화합물 (Ⅵ)을 반응시켜 화합물 (XIX)를 얻는 단계;
    4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XIX)를 유기 과산화산으로 처리하여 화합물(XX)을 얻는 단계; 및
    5) 상기 4)단계에서 제조된 화합물 (XX)을 아민 화합물 (VIII)과 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (I-c)를 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식 3으로 표시되는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <반응식 3>
    Figure 112006042290445-PAT00165
    (상기 반응식 3에서, R1, R2, R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다.)
  9. 제 8항에 있어서, 상기 2)단계에서 화합물 (XVII)을 LDA, CF3SO2Cl 또는 TBAB, TMSCl, DMSO로 처리하여 염소화함으로써 화합물 (XVIII)을 제조하고, 화합물 (XVIII)를 티오아미드 화합물 (Ⅵ)과 반응시켜 화합물 (XIX)를 제조하는 것을 특징 으로 하는, 하기 반응식 3a로 표시되는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <반응식 3a>
    Figure 112006042290445-PAT00166
    (상기 반응식 3a에서, R1은 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같고, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Hal은 Cl이다.)
  10. 1) 화합물 (XVIII)을 티오우레아 화합물 (XXI)과 반응시켜 화합물 (XXII)를 얻는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XXII)를 할로겐화시켜 화합물 (XXIII)을 얻는 단계;
    3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XXIII)과 화합물 (XXIV)를 반응시켜 화합물 (XXV)를 얻는 단계;
    4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XXV)를 유기 과산화산으로 처리하여 화합물 (XXVI)을 얻는 단계; 및
    5) 상기 4)단계에서 제조된 화합물 (XXVI)을 아민 화합물 (VIII)과 반응시켜 치환된 1,3-티아졸 화합물 (XXVII)을 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식 4로 표시되는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <반응식 4>
    Figure 112006042290445-PAT00167
    (상기 반응식 4에서, R1, R4, 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal는 할로겐 원자이며, PG는 보호기이다.)
  11. 제 10항에 있어서, 상기 4)단계에서 화합물(XXⅤ)에서 Y가 NH일 때, 화합물(XXV)을 산화반응시키기 전에 질소를 보호화한 다음, 산화반응시켜 화합물(XXIX)를 제조하고, 화합물(XXIX)를 아민 화합물(VIII)과 반응시켜 화합물(XXX)을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화합물(XXX)을 탈보호화하고, 탈보호화된 화합물(XXX)을 메틸화하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  13. 1) 화합물 (XVIII)을 티오포름아미드 화합물 (XXXI)과 반응시켜 화합물 (XXXII)를 얻는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XXXII)를 유기 과산화산으로 처리하여 화합물 (XXXIII)을 얻는 단계;
    3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XXXIII)과 아민 화합물 (VIII)을 반응시켜 화합물 (XXXIV)를 얻는 단계;
    4) 상기 3)단계에서 제조된 화합물 (XXXIV)를 염기로 처리하고, 화합물 (XXXV)와 반응시켜 화합물 (XXXVI)을 얻는 단계; 및
    5) 상기 4)단계에서 제조된 화합물 (XXXVI)을 탈보호화하여, 치환된 1,3-티아졸 화합물 (XXXVII)을 얻는 단계를 포함하는 하기 반응식 5로 표시되는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <반응식 5>
    Figure 112006042290445-PAT00168
    (상기 반응식 5에서, R1, R4, 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Hal는 할로겐 원자이다.)
  14. 제 8항에 있어서, 상기 3)단계의 화합물 (XIX)는
    1) 화합물 (XXXVIII)을 할로겐화시켜 화합물 (XXXIX)를 제조하는 단계;
    2) 상기 1)단계에서 제조된 화합물 (XXXIX)를 티오아미드 화합물(VI)과 반응시켜 화합물 (XXXX)을 제조하는 단계; 및
    3) 상기 2)단계에서 제조된 화합물 (XXXX)을 염기, ZnCl2로 처리하고, Pd(PPh3)4과 화합물 (XXXXI)로 반응시키는 단계를 포함하는 하기 반응식 6으로 표시되는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <반응식 6>
    Figure 112006042290445-PAT00169
    (상기 반응식 6에서, R1, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Hal 및 Hal'는 할로겐 원자이다.)
  15. 제 6항 또는 제 8항에서, 화합물(I-a) 또는 화합물(I-c)에서 R2가
    Figure 112006042290445-PAT00170
    이며, 이때 X는 CH, C-OH, 또는 N이고, Y는 N-CO-C1~C4의 알콕시인 경우, 화합물(I-a) 또는 화합물(I-c)을 탈보호화하고, 탈보호화된 화합물(I-a) 또는 화합물(I-c)을 메틸화하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  16. 제 1항의 치환된 1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 TNF-α 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 TNF-α 관련 질환이 관절염, 독혈증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 악액질, 암, 다발성 골수종, 심혈관계 질환, 관상동맥 심장병, 만성폐색성 폐질환, 크로이츠펠트 - 야콥 병, 바이러스 감염, 자가면역질환, 아토피 피부염, 건선, 중풍, 치매, 뇌졸중, AIDS 뇌병증, 수막염, 울혈성 심부전, 간염, 이식, 투석 저혈압, 또는 파종성 혈관내응고인 것을 특징으로 하는 TNF-α 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
KR1020060054351A 2005-06-20 2006-06-16 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR100848205B1 (ko)

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