KR20060118521A - 황반 변성 치료용 조성물 및 치료 방법 - Google Patents

황반 변성 치료용 조성물 및 치료 방법 Download PDF

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Abstract

황반 변성을 치료, 예방 및(또는) 관리하는 방법이 개시되어 있다. 특정 실시양태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 단독으로, 또는 제2 활성제 및(또는) 외과수술과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태 및 키트도 개시되어 있다.
황반 변성, 면역조절 화합물, 제2 활성제, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온

Description

황반 변성 치료용 조성물 및 치료 방법 {COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING MACULAR DEGENERATION}
1. 발명의 분야
본 발명은 면역조절 화합물을 단독으로 또는 공지된 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성 (MD) 및 관련 증후군의 치료, 예방 및 관리 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 투여 계획에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 외과수술적 개입 및(또는) 황반 변성에 대한 다른 표준 요법과 관련된 면역조절 화합물의 용도를 포함한다.
2. 발명의 배경
2.1 황반 변성의 병리생물학
황반 변성 (MD)은 황반의 손상에 의해 중심 시력이 파괴되는 안과 질환이다. 황반은 안구 내부의 대부분을 채우는 신경 세포의 얇은 층인 망막의 일부분이다. 망막의 신경 세포는 빛을 탐지하고, 눈이 보는 것에 대한 신호를 뇌에 보낸다. 황반은 안구 뒤에서 망막의 중심 근처에 있고, 동물이 그 앞의 것에 촛점을 맞추기 위해 사용하는 선명하고 날카로운 중심 시력을 제공한다. 망막의 나머지는 측면 (주변) 시력을 제공한다.
MD에는 2가지 형태가 있다: 위축성 ("건성") 및 삼출성 ("습성") [Riordan-Eva, P., Eye, in Current Medical Diagnosis and Treatment, 41 ed. 210-211 (2002)]. 환자의 90％는 건성 형태인 반면에, 단지 10％만이 습성 형태이다. 그러나, 습성 형태를 앓고 있는 환자는 그의 시력 중 90％까지 상실할 수 있다 [DuBosar, R.,J. of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 60-64 (1998)].
황반 변성으로 인해 드루젠을 가진 눈에서는 맥락막 혈관신생 (CNVM) 및(또는) 망막 색소 상피 (RPE)의 지도형 위축이 존재하게 된다 [Bird, A.C., Surv. Ophthamol. 39: 367-74 (1995)]. 드루젠은 안저 둥근 황백색 반점이고, 신경망막의 외부에 위치한다. MD의 추가 증상은 RPE 박리 (PED) 및 황반하 원반 반흔 조직을 포함한다 [Algvere, P.V., Acta Ophthalmologica Scandinavica 80: 136-143 (2002)].
맥락막 혈관신생은 광범위한 망막 질환과 관련되지만, MD와 가장 통상적으로 관련된 문제이다. CNVM은 망막 층을 통해 성장하는 맥락막 (망막 바로 밑의 혈관-풍부 조직 층)으로부터 줄기가 형성된 비정상 혈관에 의해 특징지어 진다. 이들 신규 관은 매우 부서지기 쉽고, 쉽게 깨지며, 혈액 및 유체를 망막의 층 내에 모은다. 관이 누출되면, 섬세한 망막 조직을 교란시켜 시력을 악화시킨다. 증상의 중증도는 CNVM의 크기 및 황반에 대한 근접도에 따라 달라진다. 환자의 증상은 시력 저하 또는 난시와 같이 매우 경증이 되거나 또는 중심 맹점과 같이 더 심할 수 있다.
드루젠을 가지고 가능하게는 색소 비정상을 앓고 있지만 CNVM 또는 지도형 위축을 앓고 있지 않은 환자는 연령-관련 황반병증 (ARM)을 앓고 있는 것으로 일반적으로 진단된다 [상기 문헌]. ARM 및 MD의 조직병리학적 특징은 RPE 세포의 바닥 에서 부르크 막의 내부에 침전된 미세 과립 물질의 연속 층이다 [Sarks, J.P., et al., Eye 2 (Pt. 5): 552-77 (1988)]. 이들 바닥 침전물은 연속 RPE 포식작용 또는 광수용체 외부 구획 물질로부터의 폐기물로서 축적되는 것으로 여겨진다. 바닥 침전물은 부르크 막을 비후화하고 그의 투과성을 감소시킨다. 감소된 물 투과성이 영양분의 교환을 감소시키고, 물의 흐름을 막고, 연질 드루젠 및 PED의 발생을 높여서 궁극적으로 RPE 세포의 위축을 유도한다는 가설이 있어 왔다 [상기 문헌]. 그러나, 현재의 ARM 및 MD 발병기전을 전체적으로 이해하는 것은 불완전하다 [Cour, M., et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002)].
MD가 전 인구의 가장 빠른 성장 계층인 중장년층에서 가장 유행하는 것이기 때문에, MD는 경제적 및 사회적으로 주요한 문제가 될 것이다. 황반 변성은 선진국에서의 60세 이상의 개인에서 시력 손실의 가장 흔한 원인이다. 황반 변성은 170만 미국인의 중심 시력을 잃게 하고, 또다른 1100만에게 위험이 있다 [DuBosar, R., J. of Ophthalmic Nursing and Technology, 18: 60-64 (1998)]. 현재, 치료법은 알려져 있지 않다 [Rhoodhooft, J., Bull. Soc. belge Ophtalmol. 276: 83-92 (2000)]. 따라서, MD에 대한 효과적인 치료가 시급하게 요구된다.
2.2 연령-관련 황반 변성의 치료
최근까지, 레이저 광응고는 MD에 대해 사용되는 단지 일상적인 치료이었고, 단지 중간 정도 결과를 제공한다. 레이저 광응고는 망막의 작은 영역 및 황반 밑의 비정상 혈관을 태우기 위해 빛의 고밀도 빔을 사용하는 레이저 수술의 유형이다. 이 화상은 반흔 조직을 형성하고, 혈관을 봉합하며, 황반 하의 누출로부터 혈 관을 유지한다. 레이저 광응고는 습성 MD를 앓고 있는 환자에게만 유효하다. 또한, 레이저 광응고는 이들 환자의 약 13％에 대해서만 실행가능한 선택이다 [Joffe, L. et al., International Ophthalmology Clinics 36 (2): 99-116 (1996)]. 레이저 광응고는 습성 MD를 치료하지 못하며, 때때로 중심 시력의 추가 손실을 감속시키거나 예방한다. 그러나, 치료하지 않는다면, 습성 MD로부터의 시력 손실은 인간의 중심 시력이 남아있지 않을 때까지 진행될 수 있다.
레이저 수술에 대한 가장 심각한 약점은 레이저가 빛에 반응하여 황반에서 신경 세포의 일부를 손상시켜 일부 시력 손실을 야기한다는 것이다. 때때로, 수술로 인해 야기되는 시력 손실은 치료하지 않음으로써 야기되는 시력 손실만큼 심하거나 또는 더 나쁜 상태이다. 그러나, 일부 환자에서는 레이저 수술이 초기에는 시력을 나쁘게 하지만, 시간이 지남에 따라 보다 심각한 시력 손실을 막는다.
베르테포르핀은 습성 MD를 치료하기 위해 근래에 사용되고 있다 [Cour, M., et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002)]. 베르테포르핀은 주사를 통해 투여되는 혈관-차단 광반응성 염료이다. 상기 염료는 시력 손실에 책임이 있는 혈관으로 이동하고, 그 후 산소의 존재하에 안구 내로 광의 비-연소 빔을 조사하여 활성화된다. 베르테포르핀은 지단백질에 의해 우선적으로 혈장으로 이동된다. 활성화된 베르테포르핀은 고도로 반응성이고 짧은 반감기의 일중항 산소 및 반응성 산소 라디칼을 생성하며, 신생혈관 내피에 국소적으로 손상을 일으킨다. 이는 관 폐색을 일으킨다. 손상된 내피는 리포-옥시게나제 (류코트리엔) 및 시클로-옥시게나제 (에이코사노이드, 예컨대 트롬복산) 경로를 통한 전구-응고 및 혈관활성 인자를 유 리시켜 혈소판 응집, 섬유소 응괴 형성 및 혈관수축을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 베르테포르핀은 맥락막 신생보조혈관구조 (neocovasculature)를 비롯한 신생보조혈관구조에서 다소 우선적으로 축적되는 것으로 보인다. 그러나, 동물 모델은 베르테포르핀이 망막에서도 축적되는 것으로 나타난다. 따라서, 베르테포르핀 투여는 망막 색소 상피 및 망막의 외부 핵 층을 비롯한 망막 구조를 2차적으로 손상시킬 수 있다.
MD의 치료를 위해 최근에 연구되는 또다른 방법은 약리학상의 항혈관형성 요법이다 [Cour, M., et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002)]. 그러나, 항혈관형성제인 인터페론-α를 사용하는 최초의 임상 시도는 MD의 치료에 유효하지 않고 높은 비율의 역효과를 일으켰다고 나타났다 [Arch. Ophthalmol. 115: 865-72 (1997)].
트리암시놀론의 유리체내 주사는 보고에 따르면 원숭이에서 레이저-유도 CNVM의 성장을 억제하지만, 랜덤화된 시도 중 MD를 앓고 있는 환자에서 1년 기간에 걸쳐 심각한 시력 손실을 막지 못한다 [Gillies, M. C., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: S522 (2001)]. 지혈성 스테로이드 (예컨대, 아네코르타베 아세테이트, 알콘(Alcon)) 및 맥관 표피 성장 인자 (VEGF) 항체 또는 이들의 단편을 비롯한 다수의 기타 항혈관형성 약물은 MD를 앓고 있는 환자에서 사용하기 위해 다양한 개발 단계 중에 있다 [Guyer, D.R., et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: S522 (2001)]. 이러한 VEGF 항체 중 하나는 rhuFab이다. MD의 치료를 위한 추가 신규 약물로는 EYE101 (아이테크 파마슈티칼즈 (Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이 릴리 (Eli Lilly)), 미라반트 (Miravant) 및 레티서트(RETISERT) 임플란트 (바슈 앤 롬 (Bausch & Lomb)) (3년 이하 동안 눈 안으로 스테로이드를 삼출시킴)가 포함된다.
MD 및 관련 황반 변성 질환의 치료에 대해 신규하고 유망한 방법이 연구되고 있지만, 여전히 사용가능한 효과적인 치료법이 없다. 따라서, MD에 대한 효과적인 치료법이 당업계에 요구되고 있다.
2.3 면역조절 화합물
LPS로 자극된 PBMC에 의한 TNF-α 생성을 강력하게 억제하는 능력으로 선택된 일군의 화합물이 연구되어 왔다 (문헌 [L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999)]). 이들 화합물은 IMiDs (상표명) (셀진 코포레이션 (Celgene Corporation) 제품) 또는 면역조절 약물이라고 지칭되며, TNF-α를 강력하게 억제할 뿐만이 아니라 LPS로 유도된 단핵구 IL1β 및 IL12 생성까지 현저하게 억제하는 것으로 나타난다. LPS로 유도되는 IL6은 면역조절 화합물에 의해서도 부분적이긴 하지만 억제된다. 이들 화합물은 LPS로 유도되는 IL10의 강력한 자극제이다 (상기 문헌).
3. 발명의 요약
본 발명은 MD의 치료 및 예방이 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MD의 치료 및 예방 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 MD의 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예 방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MD의 관리 (예를 들어, 완화 시간의 연장) 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 혈관신생의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증 화합물 또는 항혈관형성 화합물 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 MD의 치료 또는 예방에 유용한 다른 치료제와 병용하는, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 외과수술적 개입 (예를 들어, 레이저 광응고 요법 및 광선역학 요법)을 포함하나 이에 제한되지 않는 MD의 치료 또는 예방에 사용되는 통상적인 요법과 병행하여, 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 MD의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MD의 치료, 예방 또는 관리 방법을 포함한다.
본 발명은 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함하는 MD의 치료, 예방 및(또는) 관리에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여량 형태 및 키트를 추가로 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 실시양태는 MD의 치료 및 예방이 필요한 환자 (예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MD의 치료 및 예방 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 위축성 (건성) MD, 삼출성 (습성) MD, 연령-관련 황반병증 (ARM), 맥락막 혈관신생 (CNVM), 망막 색소 상피 박리 (PED), 및 망막 색소 상피 (RPE)의 위축을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정한 유형의 MD 및 관련 증후군의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "황반 변성" 또는 "MD"는 몇몇 황반 변성 질환이 특정한 연령 군에서 더욱 흔하지만, 환자의 연령과 관계 없는 모든 형태의 황반 변성 질환을 포함한다. 이는 베스트병 또는 난황형 (약 7세 미만의 환자에서 가장 흔함); 스타르가르트병, 소아 황반 이영양증 또는 노란점 안저 (약 5 내지 약 20세의 환자에서 가장 흔함); 베르병(Behr's disease), 소르스비병(Sorsby's disease), 도이네병(Doyne's disease) 또는 벌집모양 이영양증 (약 30 내지 약 50세의 환자에서 가장 흔함); 및 연령 관련 황반 변성 (약 60세 이상의 환자에서 가장 흔함)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
MD의 원인은 유전성, 물리적 외상, 질환, 예를 들어 당뇨, 영양실조 및 감염, 예를 들어 세균성 감염 (예를 들어, 특히 나병 및 ENL)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제 약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 또는 전구약물을 MD의 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 MD의 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물 및 임의의 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물 및 임의의 담체를 포함하는 단일 단위 투여량 형태를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 추가로, 본 발명은 단일 단위 투여량 형태를 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가의 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 특정한 키트는 MD의 검출 또는 진단에 유용한 암슬러(Amsler) 격자를 포함한다.
이론에 제한되는 것은 아니지만, MD의 증상 치료에 사용될 수 있는 특정 면역조절 화합물 및 다른 약제는 MD의 치료 또는 관리에 있어서 상호보완적이거나 상승적인 방식으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 MD의 치료, 예방 및(또는) 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질 체, 클라트레이트 또는 전구약물 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는 MD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
제2 활성제의 예로는 MD의 치료 또는 예방에 사용되는 통상적인 치료제, 예를 들어 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 혈관신생의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증 화합물 또는 항혈관형성 화합물 및 예를 들어 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 기재된 다른 치료제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 제2 활성제의 구체적인 예로는 베르테포르핀, 푸를리틴, 지혈성 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α, 인테그린, 항산화제, 및 펜톡시필린 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여량 형태 및 키트를 포함한다. 예를 들어, 키트는 본 발명의 화합물 및 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 혈관신생의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증 화합물 또는 항혈관형성 화합물 또는 이의 조합 또는 MD의 증상을 경감 또는 완화시킬 수 있는 다른 약물을 함유할 수 있다.
특정 면역조절 화합물은 MD 치료에 사용되는 치료제의 투여와 관련된 역효과를 감소시키거나 제거할 수 있어서, 환자에게 상기 제제를 다량 투여할 수 있게 하고(하거나) 환자 순응도를 증가시킬 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 또다 른 실시양태는 제2 활성제의 투여와 관련된 역효과를 역전시키거나 저하시키거나 방지할 필요가 있는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, MD를 앓고 있는 환자에서 제2 활성제의 투여와 관련된 역효과를 역전시키거나 저하시키거나 방지하는 방법을 포함한다.
본원의 다른 부분에서 논의한 바와 같이, MD의 증상은 광 또는 레이저 요법, 방사선 요법, 망막 색소 상피 이식, 및 중심와 전위를 포함하나 이에 제한되지 않는 외과수술적 개입으로 치료할 수 있다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 이러한 통상적인 요법과 면역조절 화합물의 병용은 매우 효과적일 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명은 환자에게 외과수술적 개입 또는 다른 통상적인 비-약물 기재의 요법 이전에, 동안에 또는 이후에 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
4.1 면역조절 화합물
본 발명의 화합물은 상업적으로 구매하거나, 또는 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 광학적 순수 조성물은 공지된 분할제 또는 키랄 칼럼 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 이용하여 비대칭적으로 합성 또는 분할할 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물은 라세미체이거나, 입체이성질체적으로 풍부하거나 입체이성질체적으로 순수한 면역조절 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이 트 및 전구약물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 수화물을 포함한다.
본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 분자량이 약 1000 g/mol 미만인 유기 소분자이고, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고당 또는 다른 거대분자가 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "면역조절 화합물" 또는 "IMiDs (상표명)" (셀진 코포레이션)은 TNF-α, LPS 유도된 단핵구 IL1β 및 IL12를 현저하게 억제하고 IL6 생성을 부분적으로 억제하는 유기 소분자를 포함한다. 구체적인 면역조절 화합물은 하기 논의한다.
TNF-α는 급성 염증 동안 대식세포 및 단핵구에 의해 생성되는 염증성 시토킨이다. TNF-α는 세포 내에서 신호를 내는 다양한 범위의 사건들에 책임이 있다. TNF-α는 암에서 병리학적 역할을 수행할 수 있다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 면역조절 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 본 발명의 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 증가시킨다.
또한, 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 T 세포의 효능있는 보조-자극제일 수도 있고, 투여량 의존 방식으로 세포 증식을 극적으로 증가시킨다. 본 발명의 면역조절 화합물은 또한 CD4+T 세포 아집단보다 CD8+T 세포 아집단에 더 강력한 보조-자극 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 상기 화합물은 바람직하게는 항염증 특성을 갖고, 효율적으로 T 세포를 보조-자극한다.
면역조절 화합물의 구체적인 예는 미국 특허 제5,929,117호에 개시된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; 미국 특허 제5,874,448호 및 제5,955,476호에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린; 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 테트라 치환 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 제5,635,517호, 제6,476,052호, 제6,555,554호 및 제6,403,613호에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 (예를 들어, 탈리도마이드의 4-메틸 유도체); 미국 특허 제6,380,239호에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5-위치가 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린 (예를 들어, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산); 미국 특허 제6,458,810호에 기재된 2-위치가 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온 (예를 들어, 2-(2,6-디옥소-3-히드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온); 미국 특허 제5,698,579호 및 제5,877,200호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드류; 미국 특허 제6,281,230호 및 제6,316,471호에 기재된 것과 같은 아미노탈리도마이드 및 아미노탈리도마이드의 유사체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 2001년 10월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제09/972,487호, 2001년 12월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제10/032,286호 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호)에 기술된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 원에 명시된 각 특허 및 특허 출원 전부는 본원에 참고문헌으로 포함된다. 면역조절 화합물은 탈리도마이드를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제5,635,517호에 기재된 바와 같이 벤조 고리에서 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3 디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112006037762757-PCT00001
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O, X 및 Y 중 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다.
특정 면역조절 화합물은
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린
을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 각각 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제6,281,230호; 제6,316,471호; 제6,335,349호; 및 제6,476,052호, 및 국제 특허 출원 제PCT/US97/13375호 (국제 공개 제WO 98/03502호)에 기술된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌류에 속한다. 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00002
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O, X 및 Y 중 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이며;
R5는 수소, 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 또는 할로이며;
단, X 및 Y가 C=O이고, (i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 플루오로이거나 또는 (ii) R1, R2, R3, 또는 R4 중 하나가 아미노인 경우에 R6은 수소 이외의 다른 것이다. 상기 화합물 군의 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00003
Figure 112006037762757-PCT00004
Figure 112006037762757-PCT00005
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 별도 실시양태에서, 본 발명은 이들 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체)의 사용을 포함한다.
본 발명의 또다른 특정 면역조절 화합물은 각각 참고문헌으로 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공개 제US2003/0096841호 및 제US 2003/0045552호, 및 국제 출 원 제PCT/USO1/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호)에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 입체이성질체의 혼합물이다:
Figure 112006037762757-PCT00006
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고;
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2- C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
각 경우의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나 R6기들은 헤테로시클로알킬기를 형성하도록 연결될 수 있고;
n은 0 또는 1이며;
*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
화학식 II의 특정 화합물에서, n이 0이면 R1은 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알 킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이며;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2; (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5; (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고; 나머지 가변기들은 동일하게 정의된다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, 또는
Figure 112006037762757-PCT00007
이다.
화학식 II의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1은
Figure 112006037762757-PCT00008
Figure 112006037762757-PCT00009
또는
Figure 112006037762757-PCT00010
이고,
상기 식에서, Q는 O 또는 S이며, 각 경우의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5, 또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접한 경우의 R7은 함께 비시클릭 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R3는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, R1은 C(O)OR4이다.
화학식 II의 다른 특정 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴, 또는 벤질로 치환될 수 있다.
이 경우에 화합물의 추가 예에는 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드; (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온; N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-아세트아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}시클로프로필-카르복스아미드; 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}아세트아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카르복스아미드; 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온; 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}프로판아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카르복스아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카르복스아미드; {N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카르바모일}메틸 아세테이트; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카르복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카르복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카르복스아미드; 및 N-[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜 ))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카르복스아미드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또다른 특정 면역조절 화합물은, 각각이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 출원 공개 제US 2002/0045643호, 국제 공개 번호 제WO 98/54170호, 및 미국 특허 제6,395,754호에 개시된 이소인돌-이미드 군에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 입체이성질체의 혼합물이다:
Figure 112006037762757-PCT00011
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고;
R은 H 또는 CH2OCOR'이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 니트로 또는 -NHR5이고, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지 하나는 수소이며;
R5는 수소, 또는 탄소수 1 내지 8개의 알킬이고,
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이며;
R'는 R7-CHR10-N(R8R9)이고;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n이 0 내지 4의 값을 가지고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 또는 R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (X1은 -O-, -S-, 또는 -NH-임)이고;
R10은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이며;
*은 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
다른 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00012
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이며;
R5는 수소, 또는 탄소수 1 내지 8개의 알킬이고,
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이며;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n이 0 내지 4의 값을 가지고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 또는 R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (X1은 -O-, -S-, 또는 -NH-임)이고;
R10은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이다.
다른 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00013
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이고, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이며;
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이다.
다른 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00014
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지는 C=O 또는 CH2이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4 의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 또는 R4 중 나머지는 수소이며;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬, 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9 (여기서, 각각의 R7, R8, R9, 및 R10은 본원에 정의된 바와 같음)이고,
R6은 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이다.
화합물의 특정 예는 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00015
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지는 C=O 또는 CH2이고;
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로, 또는 플루오로이며;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-이며, 여기서 n이 0 내지 4의 값을 가지고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 또는 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 또는 R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (X1은 -O-, -S-, 또는 -NH-임)이고;
R10은 수소, 탄소 원자수 8개 이하의 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 가장 바람직한 면역조절 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 이들 화합물은 표준 합성 방법을 통해 얻을 수 있다 (본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제5,635,517호를 참조). 미국 뉴저지주 와렌 소재의 셀진 코포레이션으로부터 입수가능한 화합물인 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 하기 화학 구조를 가진다:
Figure 112006037762757-PCT00016
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 하기 화학 구조를 가진다:
Figure 112006037762757-PCT00017
또다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 면역조절 화합물은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 다형체성 형태, 예컨대 2003 년 9월 4일자로 출원된 미국 가출원 제60/499,723호 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에 개시된 형태 A, B, C, D, E, F, G 및 H를 포함한다. 예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 A는 비-수성 용매 시스템으로부터 수득될 수 있는 비용매화 결정질 물질이다. 형태 A는 대략 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 270 ℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 B는 헥산, 톨루엔, 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 용매 시스템으로부터 수득할 수 있는 반수화 결정질 물질이다. 형태 B는 대략 16, 18, 22 및 27° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 268 ℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 C는 용매, 예컨대 아세톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 용매로부터 수득할 수 있는 반용매화 결정질 물질이다. 형태 C는 대략 15.5 및 25° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 269 ℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 D는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 제조된 결정질 용매화 다형체이다. 형태 D는 대략 27 및 28° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 270 ℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 E는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 물 중에 슬러리화시키고, 아세톤:물이 약 9:1 비율인 용매 시스템 중에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 서서히 증발시킴으로써 수득할 수 있는 이수화 결정질 물질이다. 형태 E는 대략 20, 24.5 및 29° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 269 ℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 F는 형태 E의 탈수로부터 수득할 수 있는 비용매화 결정질 물질이다. 형태 F는 대략 19, 19.5 및 25° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 269 ℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 G는 형태 B 및 E를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 용매에 슬러리화시키는 것으로부터 수득할 수 있는 비용매화 결정질 물질이다. 형태 G는 대략 21, 23 및 24.5° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 267 ℃이다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 H는 형태 E를 0% 상대 습도에 노출시킴으로써 수득할 수 있는 부분 수화된 결정질 물질이다. 형태 H는 대략 15, 26 및 31° 2θ에서 유의한 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 최대 시차 주사 열량측정 용융 온도가 약 269 ℃이다.
본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린, 예컨대 미국 특허 제5,874,448호 및 동 제5,955,476호 (각각 본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00018
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고, 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 또는 아미노이다.
본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 특허 제5,798,368호 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 4치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적 화합물 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00019
상기 식에서,
각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 서로 독립적으로 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시이다.
본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 미국 특허 제6,403,613호 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에 개시된 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적 화합물 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00020
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고,
R1 및 R2 중 첫번째 것은 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 두번째 것은 첫번째 것과 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 알킬, 또는 벤질이다.
화합물의 특정 예는 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00021
상기 식에서,
R1 및 R2 중 첫번째 것은 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬의 탄소 원자수는 1 내지 4임), 시아노, 또는 카르바모일이고,
R1 및 R2 중 두번째 것은 첫번째 것과 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬의 탄소 원자수는 1 내지 4임), 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬의 탄소 원자수는 1 내지 4임), 시아노, 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 벤질이다. 다른 대표적 화합물 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00022
상기 식에서,
R1 및 R2 중 첫번째 것은 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬의 탄소 원자수는 1 내지 4임), 시아노, 또는 카르바모일이고,
R1 및 R2 중 두번째 것은 첫번째 것과 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬의 탄소 원자수는 1 내지 4임), 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬의 탄소 원자수는 1 내지 4임), 시아노, 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 벤질이다.
본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 미국 특허 제6,380,239호 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5-위치에 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물 및 그의 염이다:
Figure 112006037762757-PCT00023
상기 식에서,
C*로 표시된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고 (n이 0이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않은 경우에); X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고; 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 할로, 또는 할로알킬이고; Z는 수소, 아릴, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 포르밀, 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 아실이고; n의 값은 0, 1, 또는 2이며; 단, X1이 아미노이고 n이 1 또는 2인 경우에, R1 및 R2는 모두 히드록시가 아니다.
추가 대표적 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00024
상기 식에서,
C*로 표시된 탄소 원자는 n이 0이 아니고 R1이 R2가 아닌 경우에 키랄성의 중심을 구성하고; X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, 및 X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고; 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 할로, 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 아실 또는 알킬이고; n의 값은 0, 1, 또는 2이다.
다른 대표적 화합물 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물 및 그의 염이다:
Figure 112006037762757-PCT00025
상기 식에서,
C*로 표시된 탄소 원자는 n이 0이 아니고 R1이 R2가 아닌 경우에 키랄성의 중심을 구성하고; X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 다른 하나는 수소이고; 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고; R3은 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 할로, 또는 수소이고; Z는 수소, 아릴, 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 아실 또는 알킬이고; n의 값은 0, 1, 또는 2이다.
화합물의 특정 예는 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00026
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 니트로, 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고;
각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3은 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 할로, 또는 수소이고;
Z는 수소, 페닐, 탄소 원자수 1 내지 6의 아실, 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
n의 값은 0, 1, 또는 2이며;
단, X1 및 X2 중 하나는 니트로이고 n은 1 또는 2인 경우에, R1 및 R2는 히드록시 이외의 것이고;
-COR1과 -(CH2)nCOR2가 상이한 경우에, C*로 표시된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성한다. 다른 대표적 화합물 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00027
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고;
R3은 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬, 할로, 또는 수소이고;
Z는 수소, 페닐, 탄소 원자수 1 내지 6의 아실, 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고;
n의 값은 0, 1, 또는 2이고;
-COR1과 -(CH2)nCOR2가 상이한 경우에, C*로 표시된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성한다.
본 발명의 다른 특정 면역조절 화합물은 미국 특허 제6,458,810호 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재되고, 2-위치에서 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적 화합물 하기와 같은 화학식을 갖는다:
Figure 112006037762757-PCT00028
상기 식에서,
*로 표시된 탄소 원자는 키랄성의 중심을 구성하고;
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
R1은 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬 또는 -NHR3이고;
R2는 수소, 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 또는 할로겐이고;
R3은 수소,
탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
탄소 원자수 3 내지 18의 시클로알킬,
탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 페닐, 또는
탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미 노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노, 또는 -COR4로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
여기서, R4는 수소,
탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 탄소 원자수 1 내지 8의 알킬,
탄소 원자수 3 내지 18의 시클로알킬,
탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 페닐, 또는
탄소 원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소 원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 벤질이다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 입수하거나, 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성되거나, 공지된 분리제 또는 키랄 칼럼 뿐 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 이용하여 분리될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "제약상 허용되는 염"은 용어가 가리키는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가 염으로는 당업계에서 공지된 유기 및 무기산 (예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르빈산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함)으로부터 유도된 것을 포함한다.
본래 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 그러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가 염, 즉 제약상 허용되는 양이온을 함유하는 염 (예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염이 있으나 이에 제한되지 않음)을 형성하는 것이다. 적절한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신, 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체가 있으나 이에 제한되지 않는다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ON02 잔기를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체가 있다. 전구약물은 공지된 방법, 예컨대 문헌 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)], 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 전형적으로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않으나 상기 화합물에 흡수, 효과의 지속, 또는 효과의 개시와 같은 생체내 유익한 특성을 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서는 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 각각의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)가 있으나 이에 제한되지 않는다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 각종 면역조절 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체화학적 순수 형태의 용도, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 면역조절 화합물의 거울상이성질체의 동일하거나 또는 동일하지 않은 양을 포함하는 혼합물은 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성하거나 또는 표준 기술, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 분할할 수 있다 (예컨대, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조).
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고, 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성질체가 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 20 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 90 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 10 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 95 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 5 중량％ 미만, 및 가장 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 97 중량％ 초과 및 다른 입체이성질체를 약 3 중량％ 미만으로 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량％ 초과, 바람직하게는 약 70 중량％ 초과, 보다 바람직하게는 약 80 중량％ 초과로 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 이와 마찬가지로, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 많은 중점을 둔다는 것을 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예컨대 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않은 경우에는, 구조의 일부분 또는 구조는 그 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
4.2 제2 활성제
제2 활성제는 면역조절 화합물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제2 활성제는 황반 손상 상태를 억제하거나 경 감시키거나 항혈관형성 또는 항염증 효과를 제공하거나 환자를 편안하게 할 수 있다.
제2 활성제의 예로는 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 혈관신생의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증 화합물 또는 항혈관형성 화합물, MD의 증상을 억제하거나 경감시킨다고 알려진 다른 치료제, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 전구약물 및 약학적 활성 대사산물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 베르테포르핀, 푸를리틴, 지혈성 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α또는 펜톡시필린이다.
감광제의 예로는 베르테포르핀, 주석 에티오퓨르퓨린 및 모텍사핀 루테튬 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 베르테포르핀은 습성 MD를 치료하기 위해 사용할 수 있다 [Cour, M., et al., Drugs Aging 19: 101-133 (2002)]. 베르테포르핀은 주사를 통해 투여할 수 있는 혈관-차단 광반응성 염료이다.
크산틴 유도체의 예로는 펜톡시필린 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
항-VEGF 항체의 예로는 rhuFab 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
스테로이드의 예로는 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-1-메틸에틸리딘비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
프로스타글란딘 F2a 유도체의 예로는 라타노프로스트 등이 있으나 이에 제한 되지 않는다(그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제6,225,348호 참조).
항생제의 예로는 테트라사이클린 및 그의 유도체, 리파마이신 및 그의 유도체, 마크롤리드 및 메트로니다졸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다(그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제6,218,369호 및 제6,015,803호 참조).
피토에스트로겐의 예로는 게니스테인, 게니스틴, 6'-O-Mal 게니스틴, 6'-O-Ac 게니스틴, 다이제인, 다이진, 6'-O-Mal 다이진, 6'-O-Ac 다이진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 바이오차닌 A, 포르모노네틴 및 이의 혼합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다(그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제6,001,368호 참조).
항염증제의 예로는 트리암시놀론 아세토미드 및 덱사메타손 등이 있으나 이에 제한되지 않는다(그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제5,770,589호 참조).
항혈관형성 화합물의 예로는 탈리도마이드 및 선택적 시토킨 억제 약물 (SelCIDs (상표명), 셀진 코포레이션, 뉴저지주) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
인터페론의 예로는 인터페론-2α 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 제2 활성제는 글루타치온이다(그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 제5,632,984호 참조).
성장 호르몬의 예로는 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF) 및 전환 성장 인 자 b (TGF-b) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
신경영양 인자의 예로는 뇌 유도성 신경영양 인자(BDNF) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
혈관신생의 조절제의 예로는 플라스미노겐 활성제 인자 유형 2(PAI-2) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
MD의 치료에 사용할 수 있는 추가의 약물로는 EYE101(아이테크 파마슈티칼스), LY333531(일라이 릴리), 미라반트 및 레티서트 임플란트(바슈 앤 롬) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
4.3 치료 및 예방 방법
본 발명은 다양한 유형의 MD의 예방, 치료 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "MD 예방", "MD 치료" 및 "MD 관리"는 MD와 관련된 1종 이상의 증상의 중증도를 억제 또는 감소시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. MD와 관련된 증상 및 관련 증후군으로는 드루젠 안저 둥근 황백색 반점, 황반하 원반 반흔 조직, 맥락막 혈관신생, 망막 색소 상피 박리, 망막 색소 상피 위축, 맥락막(망막 바로 밑의 혈관-풍부 조직 층)으로부터 줄기가 형성된 비정상 혈관, 시력 저하 또는 난시, 중심 맹점, 색소 비정상, 브루크 막의 내부에 침전된 미세 과립 물질의 연속 층 및 브루크 막의 비후화 및 투과성 감소가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "MD 치료"는 MD의 증상의 개시 후에 본 발명의 화합물 또는 다른 추가의 활성제를 투여하는 것을 나 타내는 반면, "예방"은 증상의 개시 전에, 특히 MD에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 나타낸다. MD에 걸릴 위험이 있는 환자의 예로는 60세가 넘는 노인 및 당뇨명 및 나병(예를 들어, ENL) 등과 같은 질환을 앓고 있는 환자가 있으나 이에 제한되지 않는다. MD의 가족력을 가진 환자 역시 예방적 처방에 바람직한 후보자이다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는다면, 용어 "MD 관리"는 MD 병력이 있는 환자에서 MD의 재발을 예방하고(하거나) MD 병력이 있는 환자에서 MD가 완화된 상태로 유지되는 시간을 연장시키는 것을 포함한다.
본 발명은 다양한 단계 및 특정 유형의 질환(습성 MD, 건성 MD, 연령-관련 황반병증(ARM), 맥락막 혈관신생(CNVM), 망막 색소 상피 박리(PED) 및 망막 색소 상피 위축(RPE)으로 언급된 질환을 포함하나 이에 제한되지 않음)을 앓고 있는 환자에서 MD 및 관련 증후군을 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 MD에 대해 이전에 치료를 받은 적이 있으나 표준 약물 및 비-약물 기재의 MD 치료법에 반응하지 않는 환자 뿐 아니라 MD에 대해 이전에 치료 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. MD 환자는 임상 소견이 불균일하고 임상 결과가 다양하기 때문에, 환자에게 주어지는 치료는 그(그녀)의 예후에 따라 달라질 수 있다. 임상의는 개별 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있는 특정 제2 제제 및 치료법을 과도한 실험없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 포함되는 방법은 MD를 앓고 있거나 또는 MD에 걸릴 가능성이 있는 환자에게 1종 이상의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물은 약 0.10 내지 약 150 mg/일의 1일 투여량으로 경구 경로에 의해 단일 또는 분할 투여된다. 특정 실시양태에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 매일 약 0.1 내지 약 1 mg의 양으로 투여되거나, 또는 별법으로 격일 약 0.1 내지 약 5 mg의 양으로 투여된다. 바람직한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 매일 약 1 내지 약 25 mg의 양으로 투여되거나, 또는 별법으로 격일 약 10 내지 약 50 mg의 양으로 투여된다. 치료는 원하는 치료 효과가 달성되거나 또는 원하는 효과가 지속적으로 유지될 때까지 약 2 내지 약 20주, 약 4 내지 약 16주, 약 8 내지 약 12주 지속한다.
4.3.1 제2 활성제와의 조합 치료법
본 발명의 특정 방법은 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 제2 활성제 또는 활성 성분과 함께 투여하는 것을 포함한다. 면역조절 화합물의 예는 본원에 개시되어 있으며(예를 들어 섹션 4.1 참조), 제2 활성제의 예도 또한 본원에 개시되어 있다(예를 들어 섹션 4.2 참조).
면역조절 화합물 및 임의의 제2 활성제는 환자에게 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 활성제에 대해 사용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들어 활성제가 혈류로 유입되기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료될 질환에 따라 달라질 것이다. 면역조절 화합물에 대한 바람직한 투여 경로는 경구 또는 안구 경로이다. 본 발명의 제2 활성제에 대한 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-597(57th ed., 2003)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 0.1 내지 약 2,500 mg, 약 1 내지 약 2,000 mg, 약 10 내지 약 1,500 mg, 약 50 내지 약 1,000 mg, 약 100 내지 약 750 mg 또는 약 250 내지 약 500 mg의 양으로 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 점막, 국소 또는 경피 경로에 의해 1일 1회 또는 2회 투여된다.
추가의 실시양태에서, 제2 활성제는 매주, 매달, 격달 또는 매해 투여된다. 다른 활성제의 특정량은 사용되는 특정 제제, 치료되거나 예방될 MD의 유형, MD의 중증도 또는 단계, 면역조절 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 다른 제제(들)의 양에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 혈관신생 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항-염증성 화합물 또는 항혈관형성 화합물, 또는 이들의 조합물이다.
4.3.2 외과수술적 개입을 이용하는 용도
본 발명은 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 외과수술적 개입과 병행하여 (예를 들어, 그 이전에, 동안에 또는 이후에) 투여하는 것을 포함하는, MD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 외과수술적 개입의 예로는 레이저 요법, 방사선 요법, 망막 색소 상피 이식 및 중심와 전위가 있으나 이에 제한되지 않는다.
외과수술적 개입과 병행하여 면역조절 화합물을 투여하는 것은 특정 환자에 대해 예상치 못한 효과를 나타낼 수 있는 독특한 치료 처방을 제공한다. 이론에 제한되는 것은 아니지만, 면역조절 화합물은 외과수술적 개입과 동시에 투여되는 경우 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 MD의 치료, 예방 및(또는) 관리가 필요한 환자에게 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을, 광 또는 레이저 요법과 함께 투여하는 것을 포함하는, MD의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 광 또는 레이저 요법의 예로는 레이저 광응고 요법 또는 광선역학 요법이 있으나 이에 제한되지 않는다.
면역조절 화합물은 외과수술적 개입과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 면역조절 화합물은 광 또는 레이저 요법 이전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 면역조절 화합물은 광 또는 레이저 요법 이후에 투여된다. 한 실시양태에서, 면역조절 화합물은 광 또는 레이저 요법 중에 투여된다. 이 화합물은 적어도 레이저 수술 시행 4주 전, 2주 전, 1주 전 또는 직전에, 또는 수술시 또는 수술 직후에 총 약 12 내지 16 주간의 처치 기간 동안 투여될 수 있다.
4.3.3 주기 요법
특정 실시양태에서, 본 발명의 예방 또는 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 1 주기 동안 제1 제제를 투여한 후에 1 주기 동안 제1 제제 및(또는) 제2 제제를 투여하고, 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것과 관련된다. 주기 요법은 하나 이상의 치료법에 대한 내성의 심화를 감소시키고(시키거나) 치료법 중 하나의 부작용을 제거하거나 감소시키고(시키거나) 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 예방 또는 치료제는 약 6달의 주기로, 매일 약 1회 또는 2회 투여된다. 1 주기는 예방 또는 치료제를 투여하는 것과 1 내지 3주 이상의 휴지기를 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 약 2 내지 약 10 주기, 또는 약 2 내지 약 8 주기일 수 있다.
4.4 제약 조성물 및 단일 단위 투여량 형태
제약 조성물은 개별적 단일 단위 투여량 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 추가 활성제를 포함할 수도 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 개시된 활성제(예를 들어, 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 제2 활성제)를 포함한다. 임의의 추가 활성제의 예는 본원에 개시되어 있다(예를 들어 섹션 4.2 참조).
본 발명의 단일 단위 투여량 형태는 환자에게 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질내, 구강 또는 직장), 또는 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주 사, 근육내 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 점안), 안구, 경피(transdermal or transcutaneous) 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제; 캐플렛; 캡슐(예를 들어, 연질 탄성 젤라틴 캡슐); 카세제; 트로키; 로젠지; 분산제; 좌제; 분제; 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 점안제, 겔, 현탁액제(예를 들어, 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액제 및 엘릭서제를 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고형물(예를 들어, 결정질 또는 무정형 고형물)이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 통상적으로 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제를 보다 많은 양으로 함유할 수 있다. 이와 마찬가지로, 비경구 투여 형태는 동일한 질환 치료에 사용되는 경구 투여 형태보다 그것이 포함하는 1종 이상의 활성제를 보다 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태들이 서로 달라질 수 있는 상기 방식 및 다른 방식은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다(예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조).
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예 를 본원에 제공한다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태에 도입되기 적합한지 여부는 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 다양한 요인들에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 중의 특정 활성제에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성제의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출시켰을 때 가속화될 수 있다. 특히 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성제가 상기와 같이 가속 분해되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "락토스-무함유(lactose-free)"는 소정량의 락토스가 활성제의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양으로 존재하거나 전혀 존재하지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제를 포함할 수 있고, 예를 들어 미국 약전(USP) 25-NF20(2002)에 나열되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성제, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용성이며 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미정질 셀룰로스, 전호화(pre-gelatinized) 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성제를 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들 어, 제제의 시간에 따른 안정성 또는 보관 수명과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 보관을 자극하는 방법으로서 물(예를 들어, 5％)을 첨가하는 방법이 제약 분야에 널리 받아들여지고 있다(예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조). 요컨대, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 제형의 사용 과정 동안 통상적으로 수분 및(또는) 습도가 생성되기 때문에, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 제제 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및(또는) 보관 과정 동안 수분 및(또는) 습도와 실질적으로 접촉될 것이 예상된다면, 락토스 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그 무수 성질이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 방식으로 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질들을 이용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는 완전히 밀폐되는 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성제가 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 본원에 "안정화제"로 언급된 상기 화합물로는 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 있으 나 이에 제한되지 않는다.
부형제의 양 및 유형처럼, 투여 형태 중의 활성제의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 요인들에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 약 0.10 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 약 0.1, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 약 1, 2.5, 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 1, 2.5, 5, 10, 25 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 제2 활성제를 약 0.1 내지 약 2,500 mg, 약 1 내지 약 2,000 mg, 약 10 내지 약 1,500 mg, 약 50 내지 약 1,000 mg, 약 100 내지 약 750 mg 또는 약 250 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 특정 투여량은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리될 MD의 유형, 면역조절 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가 활성제의 양에 따라 달라질 것이다.
4.4.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제(예를 들어, 씹는 정제), 캐플렛, 캡슐 및 액제(예를 들어, 향미 시럽)와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 투여 형태는 미리결정된 양의 활성제를 함유하고, 당업자에게 공지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다(일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)] 참조).
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1종 이상의 부형제와의 잘 혼합된 혼합물로 활성 성분을 조합하여 제조된다. 부형제는 투여시에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용 액상 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어, 분제, 정제, 캡슐 및 캐플렛)로 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 있으나 이에 제한되지 않는다.
정제 및 캡슐은 용이하게 투여되기 때문에, 고형 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표한다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성제와 액상 담체, 미분된 고형 담체 또는 둘 모두를 균일하게 잘 혼합한 후에, 필요하다면 원하는 외양으로 제품을 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 분 말 또는 과립과 같은 자유유동 형태로 활성제(임의로 부형제와 혼합됨)를 적합한 기계에서 압축시켜 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 있으나 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트류, 분말화된 트래거캔스, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, 2208, 2906, 2910번), 미정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 제한되지 않는다.
미정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로서 시판되는 제품(FMC사, 아메리칸 비스코스 디비전, 아비셀 세일즈, 마커스 훅(FMC Corporation, American Viscose Division, AVICEL Sales, Marcus Hook; 미국 펜실베니아주 소재)으로부터 구입 가능함) 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 한 특정 결합제는 아비셀 RC-581로서 시판되는 미정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103(상표명) 및 스타크(Starch) 1500 LM을 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물에 포함되는 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물에 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공한다. 과량의 붕해제를 함유하는 정제는 보관 중 붕해될 수 있지만, 너무 적은 양을 함유하는 것은 원하는 조건하에서 또는 원하는 속도로 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성제의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 많은 양도 적은 양도 아닌 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자라면 이를 용이하게 결정할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천(agar-agar), 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 전호화 전분, 다른 전분류, 점토, 다른 알긴류, 다른 셀룰로스류, 고무류 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스 테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜류, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 기름(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 추가의 윤활제로는 예를 들어 실로이드 실리카겔(에어로질 200(AEROSIL 200) (더블유. 아르. 그레이스사(W.R. Grace Co.; 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재) 제품)), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(데구사사(Degussa Co.; 미국 텍사스주 플라노 소재)에서 시판됨), CAB-O-SIL(캐보트사(Cabot Co.; 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)에서 시판되는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물이 있다. 사용되는 경우, 윤활제는 통상적으로 그것이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고형 경구 투여 형태는 면역조절 화합물, 무수 락토스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2 지연-방출 투여 형태
본 발명의 활성제는 제어 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그의 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호 및 제5,733,566호(이들은 각각 본원에 참고로 포함됨)에 기술된 것들이 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 투여 형태들은 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소 구체, 또는 이들의 조합을 이용하여 1종 이상의 활성제의 방출을 지연시키거나 제어함으로써 비율이 달라지는 원하는 방출 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯한, 당업자에게 공지된 적합한 제어-방출 제제는 본 발명의 활성제와 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플렛과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 제어-방출 의약품은 그들의 제어되지 않은 대응물에 의해 달성되는 것보다 개선된 약물 치료를 제공하는 공통의 목적을 가지고 있다. 이상적으로는, 의약 치료에 최적으로 고안된 제어-방출 제제의 사용은 최단 시간에 증상을 치료 또는 조절하는 데 사용되는 약물의 최소량에 의해 특성화된다. 제어-방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자의 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 제제는 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈중 농도와 같은 다른 특성에 영향을 주기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 부작용(예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어-방출 제제는 원하는 치료 효과를 즉시 나타내는 약물(활성제)의 양이 초기에 방출되고, 나머지 양의 약물은 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과가 연장된 기간에 걸쳐서 유지되도록 점차적으로 그리고 지속적으로 방출되는 형태 로 고안된다. 이러한 수준의 약물을 체내에서 일정하게 유지하기 위하여, 약물은 체내로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성제의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.
4.4.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 유리체내, 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이들 투여는 통상적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적 방어를 무력화시키기 때문에, 비경구 투여 형태는 환자에 투여하기 전에 멸균되거나 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있는 무수 형태 제품, 주사용 현탁액 및 에멀젼이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 그의 예로는 주사용 물 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비수성 비히클이 있으나 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 1종 이상의 활성제의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 면역조절 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다(예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,134,127호 참조).
4.4.4 국소 및 점막 투여 형태
본 발명의 국소 및 점막 투여 형태로는 점안제, 스프레이, 에어로졸, 용액제, 에멀젼, 현탁액, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태가 있으나 이에 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980＆1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia(1985)] 참조). 구강 공동 내의 점막 조직 처리에 적합한 투여 형태는 구강세척액 또는 경구 겔로 제제화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 또는 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하면, 전형적인 부형제로는 무독성 및 제약상 허용되는 용액제, 에멀젼 또는 겔을 형성하는, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이 트, 광유 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 보습제 또는 습윤제도 바람직하다면 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수 있다. 그러한 추가 성분들의 예는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980＆1990)] 참조).
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조정하여 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시킬 수도 있다. 이와 마찬가지로, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조정하여 전달을 개선시킬 수 있다. 1종 이상의 활성제의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시켜 전달을 개선시키도록 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가할 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달증진제 또는 침투증진제로 사용할 수 있다. 활성제의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.
4.4.5 키트
전형적으로, 본 발명의 활성제는 환자에게 동시에 투여되거나 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해 사용되는 경우 환자에게 적절한 양의 활성제를 간단히 투여할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 클라트레이트의 투여 형태를 포 함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 1종 이상의 추가 활성제 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 추가 활성제의 예는 본원에 개시되어 있다(예를 들어 섹션 4.2 참조).
본 발명의 키트는 활성제를 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 드립백(drip bag), 패치 및 흡입기가 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 키트는 MD의 검출 및 진단에 유용한 암슬러 격자를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 1종 이상의 활성제를 투여하는 데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 어떤 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고형으로 제공된 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예로는 주사용 물 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비수성 비히클이 있으나 이에 제한되지 않는다.
5. 실시예
하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설 명하기 위한 것이다.
5.1 시험관내 약리학 연구
면역조절 화합물에 의해 나타나는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 증가시킨다. TNF-α는 황반 변성에서 병리적 역할을 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 탈리도마이드에 의한, 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후의 TNF-α 생성 억제를 시험관내에서 조사하였다. PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후의 TNF-α의 생성 억제에 대한 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 IC50은 각각 약 24 nM(6.55 ng/mL) 및 약 25 nM(6.83 ng/mL)였다. PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후의 TNF-α의 생성 억제에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC50은 각각 약 100 nM(25.9 ng/mL) 및 약 480 nM(103.6 ng/mL)였다. 반면, PBMC의 LPS-자극 후의 TNF-α의 생성 억제에 대한 탈리도마이드의 IC50은 약 194 μM(50.1 ㎍/mL)였다. 시험관내 연구는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온에 대한 약리학적 활성 프로파일이 탈리도마이드와 유사하지만, 그 효능은 탈리도마이드보다 50 내지 2,000배 더 높다는 것을 암시한다.
또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 T-세포 수용체(TCR) 활성화에 의한 초기 유도에 따른 T-세포의 증식을 자극하는 효능이 탈리도마이드보다 대략 50 내지 100배 더 높을 것으로 나타났다. 또한, 상기 화합물은 PBMC(IL2) 또는 T-세포(IFN-γ)의 TCR 활성화에 따른 IL2 및 IFN-γ의 생성을 증가시키는 효능이 탈리도마이드보다 대략 50 내지 100 배 더 높다. 또한, 상기 화합물은 항-염증성 시토킨 IL10의 생성을 증가시키는 반면, PBMC에 의한 염증전 시토킨 TNF-α, IL1β 및 IL6의 LPS-자극된 생성을 투여량에 의존하여 억제하였다.
5.2 MD 환자에 대한 임상 연구
면역조절 화합물을 황반 변성 환자에게 하루에 약 0.1 내지 약 25 mg의 양으로 투여하였다. 특정 실시양태에서는, 40명의 황반 변성 환자를 2개의 군으로 나누어 임상 연구를 수행하였다. 제1 군은 베르테포르핀을 사용하는 광선역학 요법에 의해 누출된 맥락막 혈관 (상기 질환의 특징)을 폐쇄하는 데 통상적인 처치를 받았다(문헌 [Ophthalmol 1999 (117):1329-1345]). 제2 군은 아주반트로서 베르테포르핀 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 10 mg/일의 양으로 사용하는 동일한 통상적인 치료를 20주 동안 받았다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 투여받은 군에서는 혈관신생 케스케이드가 충분히 지연되어 광선역학 요법의 효과를 무기한 연장시킨다. 그러나, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 투여받지 않은 제1 군은 처치 후 몇 주만에 제거된 혈관의 진행성 재관류를 경험한다. 반복적인 광선역학 요법이 필요한 진행성 시력 저하 현상이 수반된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 1 내지 약 25 mg/일 이상의 1일 투여량으로, 일반적으로는 격일로 약 1.5 내지 2.5회 투여하였다. 아주반트 요법은 MD의 치료 또는 예방에 이용되는 다른 유형의 통상적인 요법 (레이저 광응고 요법을 비롯한 외과수술적 개입을 포함하나 이에 제한되지 않음)에 적용시킬 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 단지 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것이다. 본원에 인용된 다수의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주한다.

Claims (22)

  1. 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  2. 제1항에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 혈관신생의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증 화합물 또는 항혈관형성 화합물인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 탈리도마이드, 베르테포르핀, 푸를리틴(purlytin), 지혈성 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α 또는 펜톡시필린, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 항혈관형성 화합물이 탈리도마이드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 황반 변성이 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 연령-관련 황반 변성, 연령-관련 황반병증, 맥락막 혈관신생, 망막 색소 상피 박리, 망막 색소 상피 위축, 베스트병, 난황형, 스타르가르트병, 소아 황반 이영양증, 노란점 안저, 베르병, 소르스비병, 도이네병, 벌집모양 이영양증, 또는 황반 손상 상태인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 면역조절 화합물이 입체화학적으로 순수한 것인 방법.
  8. 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  9. 제8항에 있어서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  10. 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  11. 제10항에 있어서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 면역조절 화합물이 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006037762757-PCT00029
    상기 식에서, X 및 Y 중 하나는 C=O, X 및 Y 중 나머지 하나는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 면역조절 화합물이 화학식 II의 화합물인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006037762757-PCT00030
    상기 식에서,
    X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고;
    R1이 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고;
    R3 및 R3'은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
    각 경우의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나 R6기들은 헤테로시클로알킬기를 형성하도록 연결되고;
    n은 0 또는 1이며;
    *는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 면역조절 화합물이 치환된 스티렌의 시아노 또는 카르복시 유도체, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 또는 4치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방 법.
  18. 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에서 황반 변성의 증상의 저하 또는 방지를 위한 외과수술적 개입 이전에, 동안에 또는 이후에 상기 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  19. 제18항에 있어서, 외과수술적 개입이 광선 요법, 레이저 요법, 방사선 요법, 망막 색소 상피 이식 또는 중심와 전위인 방법.
  20. 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및 황반 변성의 증상을 저하시키거나 방지할 수 있는 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 제2 활성제가 스테로이드, 감광제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 혈관신생의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항염증 화합물 또는 항혈관형성 화합물인 제약 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 제2 활성제가 탈리도마이드, 베르테포르핀, 푸를리틴, 지혈성 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α 또는 펜톡시필린, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체인 제약 조성물.
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