KR20060103953A - 국소 적용용 체내기생충 구제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사이클릭 뎁시펩티드 및/또는 프라지콴텔을 포함하는 경피적용가능한 조성물, 그의 제조방법 및 체내기생충을 구제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 사이클릭 뎁시펩티드 및/또는 프라지콴텔을 포함하는 경피적용가능한 조성물, 그의 제조방법 및 체내기생충을 구제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
구충 활성 화합물인 프라지콴텔(US P 4 001 411)은 일반적으로 경구 투여된다(참조예: DE-A-199 41 024, WO 98/03157, US 2002/0081292 A1 및 WO97/25976). 체내기생충 구제제를 국소 적용하는 경우에, 활성 화합물은 피부를 통해 혈류를 통과하여 해당 체내기생충에 도달하게 된다. 프라지콴텔이 국소 적용에 특히 적합한 것은 아니기 때문에, 상기 활성 화합물에 대한 국소 적용 형태는 특히 개에 있어서 어려움이 예상되어 일반적이지 않다. 프라지콴텔을 사용하여 기생충 질병을 피부 치료하기 위한 조성물이 EP-A-267 404에 기재되었다. 그러나, 이 조성물의 적용은 일반적으로 예컨대 개의 경우보다 훨씬 용이하게 효과적인 경피 적용을 이룰 수 있는 고양이에 한정된다.
WO 01/60380(Phoenix Scientific, Inc.)는 피롤리돈 용매, 추가의 용매 및 구충 활성 화합물을 포함할 수 있는 주사 또는 도포(pour-on) 적용 프라지콴텔 제제를 개시하였다. 광범위 활성 화합물 그룹중에서도 특히 프라지콴텔을 언급하였 다.
EP-A-1 308 163(Wyeth)은 목시덱틴, 프라지콴텔, 벤질 알콜, 에탄올, 콜로이드성 실리카, 계면활성제 및 오일을 포함하는 젤 형태의 체내기생충 구제 조성물을 개시하였다.
WO 95/23590(Bomac Laboratories)은 피부 적용 구충 조성물을 제조하는 복잡한 방법을 기술하고 있다. 이 조성물은 담체, 유화제, 오일 및 희석제를 포함한다. 적합한 활성 화합물은 특히 벤즈이미다졸이나, 마크로사이클릭 락톤 및 프라지콴텔이 또한 구체적으로 언급되었다.
WO 02/094288은 프라지콴텔과 함께, 아버멕틴 옥심 유도체, 특히 셀라멕틴을 포함하는 수의용 약제를 개시하였다. 제안된 투여 경로는 국소 적용을 포함하며; 상응하는 제제는 디(C2-4-글리콜) 모노(C1-4-알킬)에테르 및 경우에 따라 피부 친화성 용매를 포함한다.
사이클릭 뎁시펩티드 PF 1022 및 체내기생충에 대한 그의 작용성이 EP-A 382 173에 개시되어 있다.
추가의 사이클릭 뎁시펩티드 및 그의 체내기생충 구제 작용은 독일 특허 출원 EP-A 0 626 376, EP-A 626 375, EP-A 644 883의 특허대상이다.
프라지콴텔 또는 엡시프란텔 및 사이클릭 뎁시펩티드를 포함하는 체내기생충 구제제 조성물이 EP 662 326에 개시되었다.
WO 96/38165는 아버멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신과 함께 사이클릭 뎁시펩티 드, 및 경우에 따라 프라지콴텔 또는 엡시프란텔을 포함하는 체내기생충 구제제 조성물을 제공한다.
체내기생충 구제용 사이클릭 뎁시펩티드를 포함하는 피부 적용 조성물이 WO 01/62268에 기술되었다.
약제의 피부 적용성을 개선시키는 투과 또는 침투 증진제가 선행기술로부터 원칙적으로 공지되었다(참조예: Sinha et al. in Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11), 1131-1140(2000); Clarys et al. European Jounal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46(1998), 279-283 및 chapter 6 of Dermatopharmazie(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001).
그러나, 선행기술 조성물의 활성 수준 및/또는 작용기간은 특히 특정 숙주, 특정 유기체 및/또는 저 적용비율에서 모든 사용 분야에 전적으로 만족스러운 것은 아니다.
예컨대 활성 수준(예: 활성 화합물의 혈장 농도), 작용 기간, 작용 스펙트럼, 적용 범위, 독성, 다른 활성 화합물과의 배합성, 제제 보조제와의 배합성 및 내성 가능성과 관련한 현대 의약이 요구하는 각종 요건으로 인해, 신규 의약의 개발은 결코 완벽해 질 수 없으며, 공지 조성물에 비해 적어도 일부 측면에서 유리한 신규 조성물이 끈임없이 요구되고 있다.
애완동물 소유자가 체내기생충 구제 활성 화합물을 가능한 간단한 방식으로 적용할 수 있도록 피부 적용 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
문헌으로부터 공지된 바와 같이, 국소 적용하였을 때 >1000 u 분자량의 분자 가 피부를 침투하는 것은 매우 어렵다. 분자량이 비교적 큰 펩티드 또는 단백질의 침투가 특히 좋지 않다(Cevc et al, Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer et al. Pharmazeutische Technologie, 1993, p. 364, Thieme Verlag; Gurny et al. Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, p. 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). 그러나, 체내기생충 구제 활성 화합물의 경우에는 활성 화합물이 예를 들어 위장관의 체내기생충에 작용하도록 의도되기 때문에 침투가 전제조건이다.
몇몇 선행기술 문헌이 국소 적용 프라지콴텔 및/또는 사이클릭 뎁시펩티드를 제안하였으나, 당업자들에게는 이들 활성 화합물이 상기 목적에 특히 적합치 않은 것으로 알려졌고, 따라서 공지 제제가 특히 용량-의존 기생충, 예컨대 편충인 트리추리스 불피스(Trichuris vulpis) 및/또는 촌충인 타에니아 카니스(Taenia canis)에 대해 전적으로 만족스러운 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 성질을 가지는 국소 적용가능한 체내기생충 구제 조성물을 제공하는 것이다:
- 다양한 숙주, 특히 개에서 용량-의존 기생충(예: 트리추리스 불피스, 타에니아 카니스)에 대한 우수한 경피 작용성
- 우수한 피부 친화성
- 장기 안정성
- 사용자 친화성.
본 발명은
· 활성 성분으로 사이클릭 뎁시펩티드 및/또는 프라지콴텔
· 피롤리돈 용매
· 터펜 침투 증진제 및/또는 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산 및/또는 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방 알콜을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 언급된 조성물의 제조방법 및 체내기생충을 구제하기 위한 그의 용도를 제공한다.
뎁시펩티드는 펩티드와 유사하나, 하나 이상의 α-아미노산 빌딩 블록이 α-하이드록시카복실산 빌딩 블록으로 대체된다는 점에서 펩티드와 다르다. 바람직한 사이클릭 뎁시펩티드는 18 내지 24개, 특히 24개의 환원자를 가지는 것이다.
18개의 환 원자를 갖는 뎁시펩티드는 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2 개의 벤질옥시카보닐 래디칼 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 아릴알킬을 나타내고, 여기에서 치환체는 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 알콕시가 언급될 수 있으며,
R2, R4 및 R6는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 머캅토알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고, 여기에서 치환체로는 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 알콕시가 언급될 수 있다.
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에 틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬설피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-C6-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 t-부톡시카보닐아미노프로필, t-부톡시카보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사 이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시 및 C1-C4-알킬, 특히 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬설피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시 및 C1-C4-알킬, 특히 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 바람직하다:
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 t-부톡시카보닐아미노프로필, t-부톡시카보닐아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, t-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에 톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 특히 바람직하다.
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, C2-C8-알케닐, 특히 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, 광학적으로 활성인 입체이성체 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있는 일반식 (I)의 모든 화합물이 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따라 일반식 (I) 화합물의 광학적으로 활성인 입체이성체를 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 래디칼 R1 내지 R6이 하기 정의되는 바와 같은 하기 일반식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다:
Me = 메틸; Phe = 페닐; cyclohexyl = 사이클로헥실.
다른 뎁시펩티드로는 EP-A 382 173으로부터 공지된 하기 구조식 (IIa)의 PF 1022 화합물이 언급될 수 있다:
또한, 뎁시펩티드로 PCT 출원 WO 93/19053로부터 공지된 화합물이 언급될 수 있다.
WO 93/19053호의 하기 일반식 (IIb)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:
상기 식에서,
Z는 N-모르폴리닐, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노를 나타낸다.
또한, 하기 일반식 (IIc)의 화합물이 언급될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, 또는 하이드록실, C1-C10-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴, 특히 페닐을 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물은 공지되어 있으며, EP-A-382 173호, DE-A 4 317 432호, DE-A 4 317 457호, DE-A 4 317 458호, EP-A-634 408호, EP-A-718 293호, EP-A-872 481호, EP-A-685 469호, EP-A-626 375호, EP-A-664 297호, EP-A-669 343호, EP-A-787 141호, EP-A-865 498호, EP-A-903 347호에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
24개의 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩티드는 또한 하기 일반식 (IId)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
상기 식에서,
R1a, R2a, R11a 및 R12a는 서로 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 서로 독립 적으로 수소를 나타내거나, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 카복실, 
, 카복사미드, 
, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, -SH 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬을 나타내거나, 각각 할로겐, 하이드록실, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 각각 하이드록실, C1-C4-알콕시, 카복실, 카복사미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 C1-C5-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C3-C7-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 할로겐, 하이드록실, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬을 나타낸다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-, s-, t-부틸, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 각각 상기 페닐에 대해 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 페닐에틸을 나타내고,
R3a 내지 R10a는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (IId)의 화합물이 바람직하다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 n-, s-, t-부틸을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 수소; C1-C4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 C1-C4-알킬티오, 특히 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-, s-, t-부틸을 나타내거나, 각각 할로겐, 특히 염소에 의해 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 펜에틸을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소; 각각 메톡시, 에톡시, 이미다 졸릴, 인돌릴, 메틸티오, 에틸티오에 의해 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐, 사이클로헥실을 나타내거나, 이소프로필, s-부틸을 나타내거나, 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 페닐, 벤질 또는 페닐에틸을 나타내는 일반식 (IId)의 화합물이 특히 바람직하다.
일반식 (IId)의 화합물 또한 마찬가지로 EP-A-382 173호, DE-A 4 317 432호, DE-A 4 317 457호, DE-A 4 317 458호, EP-A-634 408호, EP-A-718 293호, EP-A-872 481호, EP-A-685 469호, EP-A-626 375호, EP-A-664 297호, EP-A-669 343호, EP-A-787 141호, EP-A-865 498호, EP-A-903 347호에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 매우 특히 바람직한 뎁시펩티디는 PF 1022 A(참조: 일반식 (IIa) 및 에모뎁시드(PF 1022-221, 래디칼 Z가 모두 모르폴리닐 래디칼을 나타내는 일반식 (IIb)의 화합물)이다. INN 에모뎁시드는 사이클로[(R)-락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-로이실로 명명되는 화합물을 나타낸다.
프라지콴텔은 오래전부터 체내기생충 활성 화합물로 알려져 왔으며(참조예: US 4 001 411), 상응하는 제품이 예를 들어 Droncit® 명으로 시판되고 있다.
본 발명에 따른 조성물은 활성 화합물로서 하나 이상의 상기 언급된 사이클릭 뎁시펩티드 또는 프라지콴텔을 함유할 수 있다. 그러나, 사이클릭 뎁시펩티드 및 프라지콴텔, 특히 에모뎁시드 및 프라지콴텔 둘다를 함유하는 배합물, 즉 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물의 특정 이점은 그의 목적을 위해 구체적으로 선택될 수 있는 침투 증진제의 범위가 상당히 넓다는 것이다. 침투 증진제는 약제학적 활성 화합물의 국소 경피 적용을 향상시키는 화합물이다. 침투 증진제로 다수의 상이한 화합물 및 화합물 부류가 문헌에 개시되었다. 그러나, 이들은 사용된 활성 화합물 및 다른 보조 화합물에 따라 매우 상이한 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 일부의 경우, 피부를 통한 운반이 불충분하고, 피부 친화성에 문제가 있다.
프라지콴텔 및/또는 사이클릭 뎁시펩티드를 사용하여 수행한 시험은 문헌에 기술된 다수의 침투 증진제를 사용하였을 때 실용에 적합한 결과를 얻을 수 없는 반면, 본 발명에 따른 조성물은 특별히 선택된 침투 증진제로 인해 우수한 결과를 제공할 수 있었다.
터펜 침투 증진제는 본 원에 명백히 참고로 포함되는 chapter 6 of "Dermatopharmazie"(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)에 기술되었다. 대표적인 터펜 침투 증진제 그룹은 터펜 탄화수소, 예를 들자면 리모넨, α-피넨 또는 β-피넨; 터펜 알콜, 예를 들자면 α-터피네올, 터핀-4-올 또는 카베올; 터펜 케톤, 예를 들자면 카르본, 풀레곤, 피페리톤 또는 멘톤 및 터펜 옥사이드, 예를 들자면 리모넨 옥사이드, α-피넨 옥사이드, 1,8-시네올 및 관련 화합물 사이클로헥센 옥사이드 또는 사이클로펜텐 옥사이드이다. 이중에서, 터펜 탄화수소, 특히 리모넨이 바람직하다. 일반적으로 10개의 탄소원자 골격을 가 지는 터펜 침투 증진제가 사용될 수 있다.
터펜 침투 증진제는 일반적으로 25 중량% 이하, 바람직하게는 2 내지 20 중량%, 특히 5 내지 15 중량%의 양으로 사용된다.
적합한 침투 증진제는 또한 본 원에 명백히 참고로 포함되는 chapter of "Dermatopharmazie"(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)에 기술된 지방족 지방산이다. 이들 화합물은 일반적으로 5 내지 18개의 탄소원자를 가진다. 액체 지방산, 예를 들어 하나 또는 두개의 이중결합을 가지는 것이 특히 유리하다. 적합한 지방산으로 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 펠라르곤산, 이소발레르산, 네오펜탄산, 네오헵탄산, 네오노난산, 네오데칸산 및 이소스테아르산의 포화 지방산이 언급될 수 있다. 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산의 불포화 지방산이 언급될 수 있다. 리놀레산 및 특히 올레산이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물에 적합한 침투 증진제는 지방족 지방산 이외에, 지방족 지방 알콜이며; 이들은 마찬가지로 본 원에 명백히 참고로 포함되는 chapter of "Dermatopharmazie"(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)에 기술되었다. 적합한 지방족 지방 알콜은 바람직하게는 8 내지 18개의 탄소원자를 가진다. 카프릴 알콜, 데실 알콜, 라우릴 알콜, 2-라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 이소스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 리놀릴 알콜 및 리놀레닐 알콜이 예로 언급될 수 있다. 이소스테아릴 알콜이 특히 바람직하다.
지방족 지방산 및 지방족 지방 알콜은 일반적으로 25 중량% 이하, 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 특히 2 내지 15 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물에 침투 증진제로서 터펜 침투 증진제 또는 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산 또는 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방 알콜을 사용하는 것이 가능하다. 이들 3종의 침투 증진제 배합물이 또한 사용될 수도 있다.
활성을 놀라울 정도로 상승 보강시키는 터펜 침투 증진제와 지방족 지방산 또는 지방족 지방 알콜의 배합물을 사용하는 것이 바람직하다. 리모넨과 올레산의 배합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
달리 언급이 없으면, 본 발명에 따른 조성물의 각 성분들에 대해 언급된 퍼센트 양은 최종 조성물의 총 중량에 기초한 중량 퍼센트이다.
본 발명에 따른 조성물에서, 활성 화합물은 첫째로, 용량-의존 기생충, 예컨대 트리추리스 불피스의 경우 경피 작용을 향상시키고, 그 다음으로 적용될 부피를 작게 유지하기 위하여 비교적 고 농도로 존재하여야 한다. 그러나, 이러한 농축 조성물을 사용하는 것은 국소 적용(예컨대 스폿온(spot-on))의 경우, 활성 화합물이 가죽 또는 피부상에서 결정화되고(일반적으로 원치않는 현상이다), 이는 대개 피부 침투를 더 악화시키게 되는 위험이 따른다. 놀랍게도, 지방족 지방산을 첨가함으로써 활성 화합물의 결정화를 방지할 수 있어서 제제가 장기간 경피 흡수가능함이 발견되었다.
본 발명에 따른 조성물은 온혈 종에 허용적인 독성을 가짐으로써 인간과 동물 양육 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동 물, 실험용 동물 및 애완 동물에 출현하는 병원성 체내기생충을 구제하는데 적합하다. 이들은 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 및 해충 성장 단계의 전체 또는 일부 단계에 대하여 활성이 있다. 병원성 체내기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 동물을 더욱 경제적이고 간편하게 사육할 수 있다. 병원성 체내기생충은 촌충류(Cestodes), 흡충류 (Trematodes), 선충류(Nematodes), 구두충류(Acanthocephala)를 포함한다:
프라지콴텔은 특히 다음과 같은 체내기생충을 구제한다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종 (Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.).
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종 (Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종 (Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종 (Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이 메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종 (Diplopylidium spp.).
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 기로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종 (Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종 (Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘리움 종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 종 (Troglotrema spp.), 파라고니무스 종(Paragonimus spp.), 콜리리클롬 종 (Collyriclum spp.), 나노피에투스 종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종 (Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종(Clonorchis spp.), 메토르키스 종 (Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종(Metagonismus spp.).
사이클릭 뎁시펩티드는 특히 다음과 같은 체내기생충을 구제한다:
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리클로모소이데스 종(Trichlomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.).
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.).
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종 (Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종 (Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실 로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종 (Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종 (Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종 (Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종 (Ollulanus spp.).
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종 (Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.).
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.).
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.).
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종 (Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.).
기간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종 (Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).
적합한 활성 배합물을 사용함으로써 상술된 목록의 체내기생충의 전 스펙트럼을 커버하는 것이 가능하다.
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리 및 타조와 같은 조류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
예방 및 치료 둘 다를 위해 투여될 수 있다. 개에 투여하는 것이 매우 특히 바람직하다.
피롤리돈 용매는 피롤리돈으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 용매이다. 이들은 바람직하게는 탄소원자수 4개 이하의 알킬 치환체를 하나 이상 가지는 피롤리돈이다. 특히 바람직하게, 피롤리돈 용매는 환 질소에 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알킬 치환체 및 임의로 환 위치에 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 추가의 알킬 치환체를 포함하는 2-피롤리돈이다. 이들로는 1,5-디에틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈이 예시된다. 질소에 하나의 알킬 치환체만을 임의로 가지는 2-피롤리돈, 예를 들어 2-피롤리돈 및 특히 N-메틸피롤리돈이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 피롤리돈 용매 또는 그의 혼합물을 일반적으로 99 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 96 중량% 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 90 중량% 내지 65 중량%의 양으로 포함한다.
특히, 사이클릭 뎁시펩티드를 포함하는 조성물의 경우, 통상의 항산화제, 예 컨대 BHA, BHT 또는 프로필 갈레이트를 사용하는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 상승제 또는 추가의 활성 화합물, 예를 들어 병원성 체내기생충에 대하여 작용하는 활성 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐이미다조티아졸, 벤즈이미다졸카바메이트, 예컨대 페반텔, 추가의 피란텔, 엡시프란텔 또는 마크로사이클릭 락톤, 예를 들어 아버멕틴, 이버멕틴 또는 셀라멕틴이 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 각 경우에 0.01 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%의 농도로 함유한다.
사이클릭 뎁시펩티드는 일반적으로 0.1 내지 8 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%의 양으로 사용된다.
프라지콴텔은 일반적으로 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%, 특히 바람직하게는 6 내지 14 중량%의 양으로 사용된다.
조성물은 적당량의 성분들을 적절한 장치에서 혼합하여 제조된다. 바람직하게, 액체 성분을 혼합한 후, 고체 성분을 첨가하여 균질 용액을 제조한다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위하여 본 발명에 따른 혼합물의 양을 1 일 체중 1 ㎏당 약 1 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 체중 1 ㎏당 1 내지 10 ㎎의 활성 화합물이 바람직하다.
하기 실시예가 본 발명을 제한하는 일없이 설명한다.
실시예
먼저 액체 성분을 혼합한 후, 혼합물에 고체 성분을 교반하면서 용해시켜 하기 제제들을 제조하였다. 모든 퍼세트는 최종 제제의 총 중량에 대한 중량 퍼센트이다.
실시예 1
4% PF 1022
8% 프라지콴텔
79.1% N-메틸피롤리돈
4.4% 리모넨
4.4% 올레산
0.1% BHA
실시예 2
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
79.1% N-메틸피롤리돈
4.4% 리모넨
4.4% 올레산
0.1% BHA
실시예 3
7% 에모뎁시드
14% 프라지콴텔
68.9% N-메틸피롤리돈
5% 리모넨
5% 올레산
0.1% BHA
실시예 4
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
72.9% N-메틸피롤리돈
5% 리모넨
5% 올레산
5% 이소스테아릴 알콜
0.1% BHA
실시예 5
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
67.9% N-메틸피롤리돈
5% 리모넨
5% 올레산
10% 이소스테아릴 알콜
0.1% BHA
실시예 6
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
77.9% N-메틸피롤리돈
10% 이소스테아릴 알콜
0.1% BHA
실시예 7
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
67.9% N-메틸피롤리돈
20% 이소스테아릴 알콜
0.1% BHA
실시예 8
8% 프라지콴텔
87% N-메틸피롤리돈
5% 올레산
실시예 9
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
70.9% N-메틸피롤리돈
5% 리모넨
4.4% 올레산
6.5% 이소스테아릴 알콜
1.5% 카프릴산
0.1% BHA
실시예 10
8% 프라지콴텔
87% N-메틸피롤리돈
5% 리모넨
실시예 11
8% 프라지콴텔
83% N-메틸피롤리돈
4% 리모넨
4% 올레산
실시예 12
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
72.9% N-메틸피롤리돈
15% 리모넨
0.1% BHA
실시예 13
8% 프라지콴텔
77% N-메틸피롤리돈
15% 리모넨
실시예 14
8% 프라지콴텔
72% N-메틸피롤리돈
20% 리모넨
실시예 15
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
67.9% N-메틸피롤리돈
20% 리모넨
0.1% BHA
실시예 16
8% 프라지콴텔
78% N-메틸피롤리돈
4.4% 리모넨
4.4% 올레산
5% 이소스테아릴 알콜
실시예 17
4% 에모뎁시드
8% 프라지콴텔
72.9% N-메틸피롤리돈
5% 리모넨
5% 리놀레산
5% 이소스테아릴 알콜
0.1% BHA
실시예 18
6% 에모뎁시드
12% 프라지콴텔
71.9% N-메틸피롤리돈
5% 리모넨
5% 올레산
0.1% BHA
생물학적 실시예
실시예 2 또는 3의 용액을 기생충으로 감염된 동물 등가죽에 도포하였다. 하기 표로부터 상세한 내역을 확인할 수 있다:
| 제제 | 동물 | 기생충 | 처리된 동물의 수 | 투여량 (체중 1 ㎏당) | 선충/촌충에 대한 효과 |
| 실시예 2 | 개 | Ancylostoma caninum | 6 | 에모뎁시드 12 mg 프라지콴텔 24 mg | 100% |
| U. stenocephala | 6 | 100% | |||
| T. vulpis | 6 | 90% | |||
| T. canis | 6 | 100% | |||
| Taenia sp. | 6 | 100% | |||
| 실시예 3 | 개 | D. caninum | 6 | 프라지콴텔 24 mg 에모뎁시드 12 mg | 98% |
| T. vulpis | 6 | 100% |
Claims (14)
- · 활성 성분으로 사이클릭 뎁시펩티드 및/또는 프라지콴텔· 피롤리돈 용매· 터펜 침투 증진제 및/또는 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산 및/또는 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방 알콜을 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 터펜 침투 증진제로 터펜 탄화수소를 포함하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 터펜 침투 증진제로 리모넨을 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산이 리놀레산 또는 올레산인 조성물.
- 제 1 항 또는 5 항에 있어서, 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산이 올레산인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 터펜 침투 증진제 및 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산을 포함하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 터펜 침투 증진제가 리모넨이고, 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산이 올레산 또는 리놀레산인 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 침투 증진제로 작용하는 지방족 지방산이 올레산인 조성물.
- 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 활성 성분으로 사이클릭 뎁시펩티드를 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, 활성 성분으로 에모뎁시드를 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, 사이클릭 뎁시펩티드 및 프라지콴텔을 포함하는 조성물.
- 제 10 항 또는 11 항에 있어서, 에모뎁시드 및 프라지콴텔을 포함하는 조성물.
- 활성 화합물을 용매, 및 경우에 따라 추가의 보조제와 혼합함을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 12 항중 어느 한항에 따른 조성물의 제조방법.
- 체내기생충을 구제하기 위한 제 1 항 내지 12 항중 어느 한항에 따른 조성물의 용도.
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