ES2334920T3

ES2334920T3 - Agentes endoparasiticidas para la administracion topica.

Info

Publication number: ES2334920T3
Application number: ES04798121T
Authority: ES
Inventors: Venkata-Rangarao Kanikanti; Thomas Bach; Gertraut Altreuther; Michael Traubel; Hans-Jurgen Hamann
Original assignee: Bayer Animal Health GmbH
Current assignee: Bayer Animal Health GmbH
Priority date: 2003-12-13
Filing date: 2004-11-30
Publication date: 2010-03-17
Anticipated expiration: 2024-11-30
Also published as: DK1694291T3; NO20063171L; UY28662A1; HK1102915A1; DE10358525A1; KR20060103953A; TWI341202B; RU2401108C2; MY142044A; PL1694291T3; IL176151A0; ZA200604744B; HRP20100056T1; US7763583B2; CN1893919A; BRPI0417578A; AR046878A1; PT1694291E; CR8428A; TW200533384A

Abstract

Agente que contiene: - un depsipéptido cíclico y/o prazicuantel como principio activo - un disolvente de pirrolidona - un hidrocarburo terpénico como potenciador de la penetración terpénico.

Description

Agentes endoparasiticidas para la administración tópica.

La presente invención se refiere a agentes de administración transdérmica que contienen depsipéptidos cíclicos y/o prazicuantel, así como a su preparación y uso para combatir endoparásitos.

El principio activo antihelmíntico prazicuantel (documento US P 4001411) se administra habitualmente por vía oral; véanse, por ejemplo, los documentos DE-A-19941024, WO 98/03157, US 2002/0081292 A1 y WO 97/25976. Cuando los endoparasiticidas se administran por vía tópica, el principio activo debe llegar a la circulación sanguínea a través de la piel para alcanzar los endoparásitos en cuestión. Puesto que el prazicuantel es poco apropiado para la administración transdérmica, no es habitual en el caso de este principio activo la forma de administración tópica transdérmica debido a las dificultades que caben esperar, especialmente en perros. En el documento EP-A-267404 se describe un agente para el tratamiento dérmico de la helmintiasis con prazicuantel. Sin embargo, el uso de este agente está limitado al gato, en el cual normalmente es bastante más fácil lograr una administración transdérmica eficaz que, por ejemplo, en perros.

El documento WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.) da a conocer formulaciones parasiticidas para inyección o para el uso por derrame dorsal que pueden contener un disolvente de pirrolidona, un disolvente adicional y un principio activo parasiticida. En la extensa lista de principios activos también se menciona, entre otros, el prazicuantel.

El documento EP-A-1308163 (Wyeth) da a conocer agentes endoparasiticidas en forma de gel que contienen moxidectina, prazicuantel, alcohol bencílico, etanol, dióxido de silicio coloidal, un agente tensioactivo y un aceite.

El documento WO 95/23590 (Bomac Laboratories) da a conocer un complicado procedimiento para la preparación de agentes antihelmínticos para la administración dérmica. Los agentes contienen un vehículo, un emulsionante, un aceite y un diluyente. Como principios activos se consideran sobre todo bencimidazoles, aunque también se mencionan, entre otros, lactonas macrocíclicas y prazicuantel.

El documento WO 02/094288 describe un medicamento para animales que contiene un derivado oxima de avermectina, en particular selamectina, en combinación con prazicuantel. También se propone la administración tópica, y las formulaciones correspondientes contienen un di(glicol-C_{2-4})mono(alquil-C_{1-4})éter y un disolvente opcional compatible con la piel.

Por el documento EP-A-382173 se conoce un depsipéptido cíclico PF1022 y su efecto sobre endoparásitos.

Otros depsipéptidos cíclicos y su efecto endoparasiticida son objeto de las solicitudes de patente alemanas EP-A 626376; EP-A 626375; EP-A 644883.

En el documento EP 662326 se describen agentes endoparasiticidas que contienen prazicuantel o epsiprantel y depsipéptidos cíclicos.

Son objeto del documento WO 96/38165 agentes endoparasiticidas que contienen avermectinas, ivermectinas, milbemicinas en combinación con depsipéptidos cíclicos, así como dado el caso prazicuantel o epsiprantel.

En el documento WO 01/62268 se describen agentes de administración transdérmica que contienen depsipéptidos cíclicos para combatir endoparásitos.

El documento DE 19921887 A1 da a conocer agentes con efecto endoparasiticida, que contienen un depsipéptido cíclico (emodépsido), N-metilpirrolidona como disolvente y sustancias que favorecen la resorción, por ejemplo, alcoholes grasos.

En el estado de la técnica se conocen en principio los denominados potenciadores de la infiltración o de la penetración, que facilitan la administración transdérmica de medicamentos; véanse, por ejemplo, B. Sinha y col. en Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11), 1131-1140 (2000); Clarys y col. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998), 279-283, y en el capítulo 6 de Dermatopharmazie (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001).

Sin embargo, la intensidad del efecto y/o la duración del efecto de los agentes ya conocidos no es completamente satisfactoria en todos los campos de aplicación contra determinados organismos y/o a bajas concentraciones de aplicación, especialmente en determinados animales huésped.

Debido a los diversos requisitos que deben cumplir los medicamentos modernos, por ejemplo en lo que se refiere a la intensidad del efecto (por ejemplo, la concentración del principio activo en plasma), la duración del efecto, el espectro de actividad, el espectro de aplicación, la toxicidad, la combinación de principios activos, la combinación con coadyuvantes de formulación y la posible aparición de resistencias, el desarrollo de nuevos medicamentos nunca se puede considerar concluido, y existe permanentemente una gran demanda de agentes nuevos que en al menos algunos aspectos ofrezcan ventajas frente a los agentes conocidos.

Para permitir al dueño de animales administrar los principios activos endoparasiticidas de la manera más fácil posible, resulta deseable proporcionar un agente de administración transdérmica.

Como se sabe por la bibliografía, las moléculas con pesos moleculares > 1.000 u atraviesan extremadamente mal la piel cuando se administran por vía tópica. La penetración es especialmente mala en el caso de péptidos o proteínas con pesos moleculares mayores (Cevc y col., Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer y col. Pharmazeutische Technologie, 1993, pág. 364, Thieme Verlag; Gurny y col., Dermal y Transdermal Drug Delivery, 1993, pág. 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). Sin embargo, la penetración es una condición previa para los principios endoparasiticidas puesto que deben actuar contra endoparásitos presentes, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal.

Aunque en el estado de la técnica se propuso ocasionalmente la administración de prazicuantel o depsipéptidos cíclicos por vía tópica, es conocido para el experto que estos principios activos son muy poco apropiados para ello y, por lo tanto, las formulaciones conocidas no son completamente satisfactorias, especialmente, por ejemplo, en el caso de los denominados gusanos que requieren dosis altas, tales como el tricocéfalo Trichuris vulpis y/o la tenia Taenia canis.

El objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un agente endoparasiticida de administración tópica que presente las siguientes propiedades:

\bullet: Buen efecto transdérmico en diferentes animales huésped, especialmente en perros, también sobre gusanos que requieren dosis altas (por ejemplo, Trichuris vulpis, Taenia canis)

\bullet: Buena compatibilidad con la piel

\bullet: Estabilidad a largo plazo

\bullet: Comodidad de uso

\vskip1.000000\baselineskip

Son objeto de la presente invención:

Agentes que contienen:

\bullet: un depsipéptido cíclico y/o prazicuantel como principio activo

\bullet: un disolvente de pirrolidona

\bullet: un potenciador de la penetración terpénico.

\vskip1.000000\baselineskip

Es asimismo objeto de la presente invención la preparación de los agentes antes mencionados, así como su uso para combatir endoparásitos.

Los depsipéptidos son parecidos a los péptidos y difieren de éstos en que uno o varios elementos \alpha-aminoácido están sustituidos por elementos ácido \alpha-hidroxicarboxílico. Los depsipéptidos cíclicos preferidos son los que poseen 18 a 24 átomos en el anillo, en especial 24 átomos en el anillo.

Entre los depsipéptidos con 18 átomos en el anillo se cuentan los compuestos de fórmula general (I):

1

en la que

\vocalinvisible: \textoinvisible

R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo que puede estar sustituido dado el caso con uno o dos restos benciloxicarbonilo o con uno, dos, tres o cuatro restos alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, así como arilalquilo dado el caso sustituido en el que como sustituyentes son de mencionar halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi,

R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo dado el caso sustituido en los que como sustituyentes son de mencionar halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi,

así como sus isómeros ópticos y racematos.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren los compuestos de fórmula (I)

2

en la que

R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado, en especial metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec.-heptilo, terc.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial hidroximetilo, 1 -hidroximetilo, alcanoil-C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, en especial metoximetilo, 1-metoxietilo, arilalquil-C\iota-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial benciloximetilo, 1-benciloxietilo, mercaptoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial mercaptometilo, alquil-C_{1}-C_{4}-tioalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metiltioetilo, alquil-C_{1}-C_{4}-sulfinilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilsulfiniletilo, alquil-C_{1}-C_{4}-sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilsulfoniletilo, carboxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial carboximetilo, carboxietilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial benciloxicarbonilmetilo, carbamoilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial carbamoilmetilo, carbamoiletilo, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial aminopropilo, aminobutilo, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, guanidoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial guanidopropilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial terc.-butoxicarbonilaminopropilo, terc.-butoxicarbonilaminobutilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial 9-fluorenilmetoxicarbonil(Fmoc)aminopropilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil-(Fmoc)aminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, en especial vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en especial ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, en especial ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilalquilo C_{1}-C_{4}, en especial fenilmetilo que dado el caso puede estar sustituido con restos de la serie de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, en especial metoxi o etoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, en especial metilo,

R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado, en especial metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec.-heptilo, terc.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil-C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, en especial metoximetilo, 1-metoxietilo, arilalquil-C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial benciloximetilo, 1-benciloxietilo, mercaptoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial mercaptometilo, alquil-C_{1}-C_{4}-tioalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metiltioetilo, alquil-C_{1}-C_{4}-sulfinilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilsulfiniletilo, alquil-C_{1}-C_{4}-sulfonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilsulfoniletilo, carboxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial carboximetilo, carboxietilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial benciloxicarbonilmetilo, carbamoilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial carbamoilmetilo, carbamoiletilo, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial aminopropilo, aminobutilo, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, en especial vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en especial ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, en especial ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{4}, en especial fenilmetilo que dado el caso puede estar sustituido con restos de la serie de halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, en especial metoxi o etoxi, alquilo C_{1}-C_{4}, en especial metilo,

así como sus isómeros ópticos y racematos.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I)

en la que

R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado, en especial metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial hidroximetilo, 1-hidroxietilo, alcanoil-C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, en especial metoximetilo, 1-metoxietilo, arilalquil-C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial benciloximetilo, 1-benciloxietilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial terc.-butoxicarbonilaminopropilo, terc.-butoxicarbonilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, en especial vinilo, alilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en especial ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, en especial ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilalquilo C_{1}-C_{4}, en especial fenilmetilo que dado el caso puede estar sustituido con uno o varios restos iguales o diferentes antes
indicados,

R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado, en especial metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec.-heptilo, terc.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial hidroximetilo, arilalquil-C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial benciloximetilo, 1-benciloxietilo, carboxialquilo C_{1}-C_{6}, en especial carboximetilo, carboxietilo, alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, en especial benciloxicarbonilmetilo, alquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquil-C_{1}-C_{4}-aminoalquilo C_{1}-C_{6}, en especial dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, en especial vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en especial ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, en especial ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{4}, en especial fenilmetilo que dado el caso puede estar sustituido con uno o varios restos iguales o diferentes antes indicados,

así como sus isómeros ópticos y racematos.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I)

en la que

R^{1}, R^{3} y R^{5} representan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado, en especial metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, en especial alilo, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, en especial ciclohexilmetilo, fenilalquilo C_{1}-C_{4}, en especial fenilmetilo,

R^{2}, R^{4} y R^{6} representan independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificado, en especial metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, alquenilo C_{2}-C_{8}, en especial vinilo, alilo, cicloalquil-C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{4}, en especial ciclohexilmetilo, fenilalquilo C_{1}-C_{4}, en especial fenilmetilo que dado el caso puede estar sustituido con uno o varios restos iguales o diferentes antes indicados, así como sus isómeros ópticos y racematos.

En el sentido de la presente invención se pueden usar todos los compuestos de fórmula general (I) que puedan existir en formas estereoisoméricas ópticamente activas o como mezclas racémicas. No obstante, de acuerdo con la invención se usan preferentemente las formas estereoisoméricas ópticamente activas de los compuestos de fórmula general (I).

En concreto son de mencionar los siguientes compuestos de fórmula general (I) en la que los restos R^{1} a R^{6} tienen el siguiente significado:

3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

4

5

6

\vskip1.000000\baselineskip

Asimismo es de mencionar como depsipéptido el compuesto PF 1022, conocido por el documento EP-OS 382173, de la siguiente fórmula (IIa):

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

Además son de mencionar como depsipéptidos los compuestos conocidos por la solicitud PCT WO 93/19053.

\newpage

En particular son de mencionar los compuestos del documento WO 93/19053 de la siguiente fórmula (IIb):

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

Z: representa N-morfolinilo, amino, mono- o dimetilamino.

Además son de mencionar los compuestos de la siguiente fórmula (IIc):

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o arilo, en especial fenilo, que dado el caso están sustituidos con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o halógeno.

Los compuestos de fórmula general (I) son conocidos y se pueden obtener según los procedimientos descritos en los documentos EP-A-382173, DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, EP-A-634408, EP-A-718293, EP-A-872481, EP-A-685469, EP-A-626375, EP-A-664297, EP-A-669343, EP-A-787141, EP-A-865498, EP-A-903347.

\newpage

Entre los depsipéptidos cíclicos con 24 átomos en el anillo se cuentan también los compuestos de fórmula general (IId)

10

en la que

R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente entre sí alquilo C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-6}, aralquilo, arilo,

R^{3a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{9a} representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificado que dado el caso puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, carboxi, 100 carboxamida, 101 imidazolilo, indolilo, guanidino, -SH o alquiltío C_{1-4} y además representan arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},

R^{4a}, R^{6a}, R^{8a}, R^{10a} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1-5} de cadena lineal, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, que dado el caso pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, carboxi, carboxamida, imidazolilo, indolilo, guanidino, SH o alquiltio C_{1-4}, así como arilo o aralquilo que pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, así como sus isómeros ópticos y racematos.

Preferentemente se usan los compuestos de fórmula (IId) en la que

R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente entre sí metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, s-, t-butilo o fenilo que dado el caso está sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, OH, alcoxi C_{1-4}, así como bencilo o feniletilo que dado el caso pueden estar sustituidos con los restos indicados para fenilo;

R^{3a} a R^{10a} presentan el significado antes indicado.

Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (IId) en la que

R^{1a}, R^{2a}, R^{11a} y R^{12a} representan independientemente entre sí metilo, etilo, propilo, isopropilo o n-, s-, t-butilo,

R^{3a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{9a} representan hidrógeno, alquilo C_{1-8} de cadena lineal o ramificado, en especial metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-, s-, t-butilo, que dado el caso pueden estar sustituidos con alcoxi C_{1-4}, en especial metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo o alquiltío C_{1-4}, en especial metiltío, etiltío, y además representan fenilo, bencilo o fenetilo que dado el caso pueden estar sustituidos con halógeno, en especial con cloro,

R^{4a}, R^{6a}, R^{8a}, R^{10a} representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, vinilo, ciclohexilo, que dado el caso pueden estar sustituidos con metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo, metiltío, etiltío, así como isopropilo, s-butilo y además fenilo, bencilo o feniletilo dado el caso sustituidos con halógeno.

Los compuestos de fórmula (IId) se pueden obtener igualmente según los procedimientos descritos en los documentos EP-A-382173, DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, EP-A-634408, EP-A-718293, EP-A-872481, EP-A-685469, EP-A-626375, EP-A-664297, EP-A-669343, EP-A-787141, EP-A-865498, EP-A-903347.

Los depsipéptidos muy especialmente preferidos de acuerdo con la invención son PF 1022 A (véase la fórmula (IIa)) y emodépsido (PF 1022-221, compuesto de fórmula (11b) en la que ambos restos Z representan el resto morfolinilo). La DCI emodépsido representa el compuesto con el nombre sistemático: Ciclo[(R)-lactoil-N-metil-L-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)lactoil-N-metil-L-leucil-(R)-lactoil-N-metimil-L-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)lactoil-N-metimil-L-leucilo.

El prazicuantel se conoce desde hace mucho tiempo como principio activo contra endoparásitos (véase, por ejemplo, el documento US 4001411), y los productos correspondientes se encuentran en el mercado bajo el nombre de, por ejemplo, Droncit®.

Los agentes de acuerdo con la invención pueden contener como principio activo uno o varios de los depsipéptidos cíclicos antes mencionados o prazicuantel. Sin embargo, se prefiere la combinación, es decir, un agente que contiene tanto un depsipéptido cíclico como prazicuantel, en especial emodépsido y prazicuantel.

Las ventajas especiales de los agentes de acuerdo con la invención se deben en gran parte a los potenciadores de la penetración seleccionados especialmente para ellos. Los potenciadores de la penetración son compuestos que facilitan la administración tópica transdérmica de principios activos farmacéuticos. En la bibliografía se describen numerosos compuestos y clases de compuestos diferentes como potenciadores de la penetración. Sin embargo, se ha observado que éstos conducen a unos resultados muy distintos en función de los principios activos y demás coadyuvantes usados. En parte, el transporte a través de la piel es insuficiente o hay problemas de compatibilidad con la piel.

En los experimentos con prazicuantel y/o los depsipéptidos cíclicos se observó que con muchos potenciadores de la penetración descritos en la bibliografía no se pueden obtener resultados adecuados para la aplicación práctica, mientras que, por el contrario, los agentes de acuerdo con la invención proporcionan unos resultados excelentes, sobre todo gracias a los potenciadores de la penetración especialmente seleccionados.

En el capítulo 6 de "Dermatopharmazie" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001), al que se hace referencia expresa en la presente memoria, se describen potenciadores de la penetración terpénicos. Los grupos típicos de potenciadores de la penetración terpénicos son los hidrocarburos terpénicos como, por ejemplo, limoneno, \alpha-pineno o \beta-careno; alcoholes terpénicos como, por ejemplo, \alpha-terpineol, terpinen-4-ol o carveol; cetonas terpénicas como, por ejemplo, carvona, pulegona, piperitona o mentona y los óxidos terpénicos como, por ejemplo, óxido de limoneno, óxido de \alpha-pineno, 1,8-cineol y los compuestos relacionados óxido de ciclohexeno u óxido de ciclopenteno. De ellos se prefieren los hidrocarburos terpénicos, en especial el limoneno. Los potenciadores de la penetración terpénicos que se pueden usar presentan en general un esqueleto de 10 átomos de carbono.

El potenciador de la penetración terpénico se usa habitualmente en cantidades de hasta 25% en peso, preferentemente de 2 a 20% en peso, muy especialmente de 5 a 15% en peso.

Asimismo se consideran como potenciadores de la penetración ácidos grasos alifáticos, que se describen, por ejemplo, en el capítulo 6 de "Dermatopharmazie" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001). Habitualmente presentan 5 a 18 átomos de carbono. También son especialmente ventajosos los ácidos grasos líquidos, por ejemplo aquellos que contienen uno o dos enlaces dobles. Como ácidos grasos saturados son de mencionar a modo de ejemplo los ácidos valérico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, esteárico, pelargónico, isovalérico, neopentanoico, neoheptanoico, neononanoico, neodecanoico e isoesteárico. Como ácidos grasos insaturados son de mencionar el ácido oleico, el ácido linoleico y el ácido linolénico. Se prefieren especialmente el ácido linoleico y, en particular, el ácido oleico.

Alcoholes grasos alifáticos, en cuestión también se describen, por ejemplo, en el capítulo 6 de "Dermatopharmazie" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001). Los alcoholes grasos alifáticos adecuados presentan preferentemente 8 a 18 átomos de carbono. Como ejemplos son de mencionar los alcoholes caprílico, decílico, laurílico, 2-laurílico, miristílico, cetílico, estearílico, isoestearílico, oleílico, linolílico y linolenílico. Se prefiere especialmente el alcohol isoestearílico.

Los ácidos grasos alifáticos y los alcoholes grasos alifáticos se usan habitualmente en cantidades de hasta el 25% en peso, preferentemente de 1 a 20%, muy preferentemente de 2 a 15%.

En los agentes de acuerdo con la invención es posible usar como potenciador de la penetración un potenciador de la penetración terpénico y un ácido graso alifático que actúa de potenciador de la penetración o un alcohol graso alifático que actúa de potenciador de la penetración. También se pueden usar combinaciones de estos tipos de potenciadores de la penetración.

Se prefiere el uso combinado de un potenciador de la penetración terpénico con un ácido graso alifático o un alcohol graso alifático, que produce un sorprendente aumento sinérgico del efecto. Se prefiere muy especialmente la combinación de limoneno y ácido oleico.

Salvo que se indique otra cosa, los datos en porcentaje referentes a la cantidad de los componentes individuales de los agentes de acuerdo con la invención se expresan en porcentaje en peso respecto al peso total del agente acabado.

Los principios activos deben estar presentes en los agentes de acuerdo con la invención en concentraciones relativamente altas para, por una parte, mejorar el efecto transdérmico - por ejemplo, en los gusanos que requieren dosis altas tales como Trichuris vulpis - y, por otra, mantener reducido el volumen que se ha de administrar. Sin embargo, en el caso de la administración tópica (por ejemplo, por derrame la cruz), estos agentes tan concentrados conllevan el riesgo de que el principio activo cristalice sobre el pelaje o la piel, lo que generalmente no se desea y normalmente dificulta la penetración en la piel. Sorprendentemente se descubrió que la adición de ácidos grasos alifáticos impide la cristalización de los principios activos y, por lo tanto, la formulación está disponible durante un periodo de tiempo prolongado para la absorción transdérmica.

Los agentes de acuerdo con la invención, de baja toxicidad para animales de sangre caliente, son adecuados para combatir los endoparásitos patógenos que aparecen en seres humanos y, en el caso de posesión y cría de animales, en animales útiles, sementales, de zoológico, de laboratorio, de experimentación y de compañía. Son eficaces contra todos o determinados estadios de desarrollo de los parásitos, así como contra especies resistentes y de sensibilidad normal. Mediante el combate de los endoparásitos patógenos deben reducirse las enfermedades, los fallecimientos y las pérdidas de rendimiento (por ejemplo, en la producción de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel, etc.) de manera que el uso de los principios activos permita mantener animales de forma más rentable y sencilla. Entre los endoparásitos patógenos se cuentan cestodos, trematodos, nematodos, acantocéfalos:

Con prazicuantel se pueden combatir sobre todo los siguientes endoparásitos:

Del orden Pseudophyllidea, por ejemplo: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp..

Del orden Cyclophyllidea, por ejemplo: esocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

De la subclase Monogenea, por ejemplo; Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

De la subclase Digenea, por ejemplo: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp..

Con los depsipéptidos cíclicos se pueden combatir sobre todo los siguientes endoparásitos:

Del orden Enoplida, por ejemplo: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

Del orden Rhabditia, por ejemplo: Micronema spp., Strongyloides spp..

Del orden Strongylida, por ejemplo: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

Del orden Oxyurida, por ejemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Del orden Ascaridia, por ejemplo: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

Del orden Spirurida, por ejemplo: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

Del orden Filariida, por ejemplo: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp..

Del orden Gigantorhynchida, por ejemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..

\vskip1.000000\baselineskip

Si se usan combinaciones adecuadas de los principios activos, se puede cubrir el espectro completo de los endoparásitos antes expuestos.

Entre los animales útiles y de cría se encuentran mamíferos como, por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, burros, conejos, gamos, renos, animales de pieles finas como, por ejemplo, visones, chinchilla, mapache, aves como, por ejemplo, pollos, gansos, pavos, patos, avestruces.

Entre los animales de laboratorio y de experimentación se encuentran ratones, ratas, cobayas, hámsteres dorados, perros y gatos.

Entre los animales de compañía se encuentran perros y gatos.

La administración se puede efectuar de forma tanto profiláctica como terapéutica. Se prefiere muy especialmente la administración a perros.

Los disolventes de pirrolidona son disolventes farmacéuticamente tolerables que derivan de la pirrolidona. Preferentemente se trata de una pirrolidona que puede llevar uno o varios sustituyentes alquilo con hasta 4 átomos de carbono. Se prefiere especialmente el disolvente de pirrolidona 2-pirrolidona que lleva dado el caso un sustituyente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en el nitrógeno del anillo y dado el caso un sustituyente alquilo adicional con 1 a 4 átomos de carbono en otra posición del anillo. Ejemplos son 1,5-dietil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona. Se prefieren especialmente 2-pirrolidonas que dado el caso sólo llevan un sustituyente alquilo en el nitrógeno, por ejemplo 2-pirrolidona y, en especial, N-metilpirrolidona.

Los agentes de acuerdo con la invención habitualmente contienen el disolvente de pirrolidona o mezclas de ellos en cantidades de 99% en peso a 20% en peso, preferentemente de 96% en peso a 35% en peso, muy preferentemente de 90% en peso a 65% en peso.

El uso de un antioxidante habitual, como, por ejemplo BHA, BHT o galato de propilo, resulta ventajoso especialmente en aquellos agentes que contienen depsipéptidos cíclicos.

Los agentes de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente sinergistas u otros principios activos, por ejemplo los que actúan contra endoparásitos patógenos. Tales principios activos son, por ejemplo, L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazotiazol, carbamatos de bencimidazol tales como febantel, además pirantel, epsiprantel o lactonas macrocíclicas como, por ejemplo, avermectina, ivermectina o selamectina.

Las preparaciones listas para el uso generalmente contienen cada uno de los principios activos en concentraciones de 0,01 a 25% en peso, preferentemente de 0,1 a 20 por ciento en peso.

Los depsipéptidos cíclicos se usan habitualmente en cantidades de 0,1 a 8% en peso, preferentemente de 1 a 6% en peso.

El prazicuantel se usa habitualmente en cantidades de 1 a 25% en peso, preferentemente de 5 a 15% en peso, muy preferentemente de 6 a 14% en peso.

Los agentes se preparan mezclando los componentes en las cantidades correspondientes en aparatos adecuados. Preferentemente se procede de manera que se mezclan los componentes líquidos, después se añaden los componentes sólidos y se prepara una solución homogénea.

Para lograr unos resultados eficaces, en general ha resultado ventajoso administrar cantidades de la mezcla de acuerdo con la invención de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de principio activo por kg de peso corporal al día. Se prefieren 1 a 10 mg de principio activo por kg de peso corporal.

Los siguientes ejemplos aclaran la invención.

Ejemplos

Para la preparación de las siguientes formulaciones se mezclaron primero los componentes líquidos y después se disolvieron en ellos bajo agitación los componentes sólidos. Todos los datos en porcentaje son porcentajes en peso respecto al peso total de la formulación acabada.

\newpage

Ejemplo 1

4%: PF 1022

8%: prazicuantel

79,1%: N-metilpirrolidona

4,4%: limoneno

4,4%: ácido oleico

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

79,1%: N-metilpirrolidona

4,4%: limoneno

4,4%: ácido oleico

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

7%: emodépsido

14%: prazicuantel

68,9%: N-metilpirrolidona

5%: limoneno

5%: ácido oleico

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

72,9%: N-metilpirrolidona

5%: limoneno

5%: ácido oleico

5%: alcohol isoestearílico

0,1%: BHA

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplo 5

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

67,9%: N-metilpirrolidona

5%: limoneno

5%: ácido oleico

10%: alcohol isoestearílico

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 6

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

77,9%: N-metilpirrolidona

10%: alcohol isoestearílico

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 7

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

67,9%: N-metilpirrolidona

20%: alcohol isoestearílico

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo comparativo 8

8%: prazicuantel

87%: N-metilpirrolidona

5%: ácido oleico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

70,9%: N-metilpirrolidona

5%: limoneno

4,4%: ácido oleico

6,5%: alcohol isoestearílico

1,5%: ácido caprílico

0,1%: BHA

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10

8%: prazicuantel

87%: N-metilpirrolidona

5%: limoneno

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11

8%: prazicuantel

83%: N-metilpirrolidona

4%: limoneno

4%: ácido oleico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

72,9%: N-metilpirrolidona

15%: limoneno

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13

8%: prazicuantel

77%: N-metilpirrolidona

15%: limoneno

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14

8%: prazicuantel

72%: N-metilpirrolidona

20%: limoneno

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

67,9%: N-metilpirrolidona

20%: limoneno

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 16

8%: prazicuantel

78%: N-metilpirrolidona

4,4%: limoneno

4,4%: ácido oleico

5%: alcohol isoestearílico

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 17

4%: emodépsido

8%: prazicuantel

72,9%: N-metilpirrolidona

5%: limoneno

5%: ácido linoleico

5%: alcohol isoestearílico

0,1%: BHA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18

6%: emodépsido

12%: prazicuantel

71,9%: N-metilpirrolidona

5%: limoneno

5%: ácido oleico

0,1%: BHA

Ejemplo biológico

Las soluciones del ejemplo 2 ó 3 se aplicaron sobre el pelaje dorsal de los animales infectados con parásitos. Los detalles se desprenden de la siguiente tabla:

11

Claims

1. Agente que contiene:

\bullet: un depsipéptido cíclico y/o prazicuantel como principio activo

\bullet: un disolvente de pirrolidona

\bullet: un hidrocarburo terpénico como potenciador de la penetración terpénico.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Agente de acuerdo con la reivindicación 1 que como potenciador de la penetración terpénico contiene un hidrocarburo terpénico con un esqueleto base con 10 átomos de carbono.

3. Agente de acuerdo con la reivindicación 2 que como potenciador de la penetración terpénico contiene limoneno.

4. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un hidrocarburo terpénico y un ácido graso alifático que actúa como potenciador de la penetración.

5. Agente según la reivindicación 4, en el que el ácido graso alifático que actúa como potenciador de la penetración es el ácido linoleico o el ácido oleico.

6. Agente de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el ácido graso alifático que actúa como potenciador de la penetración es el ácido oleico.

7. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes que contiene como principio activo un depsipéptido cíclico.

8. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes que contiene como principio activo emodépsido.

9. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 que contiene un depsipéptido y prazicuantel.

10. Agente de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 que contiene emodépsido y prazicuantel.

11. Procedimiento para la preparación de los agentes de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque los principios activos se mezclan con los disolventes y, dado el caso, con coadyuvantes adicionales.

12. Uso de los agentes de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para combatir endoparásitos.