KR20060101202A - ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한 고분자 마이셀 - Google Patents

ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한 고분자 마이셀 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(A); 및 (b) 폴리(β-아미노에스터) 및 폴리(아미도 아민)으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 폴리(아미노 에시드) 화합물 또는 상기 화합물의 공중합체(B)를 공중합시켜 형성된 pH 민감성 블록 공중합체 및 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 pH 민감성 블록 공중합체 및 상기 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 블록 공중합체는 pH 민감성을 갖는 생분해성 폴리(β-아미노 에스터) 화합물과 친수성 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물을 공중합시켜 형성됨으로써, 자체 내 보유하는 양친성(兩親性)과 pH에 따라 변화하는 이온화 특성을 통해 마이셀 구조를 형성할 수 있으며, 이를 통해 체내 pH 변화에 따른 표적 지향적 약물 전달체로 사용할 수 있다.
블록 공중합체, 마이셀, pH 민감성, 약물 전달, 진단

Description

ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한 고분자 마이셀{pH SENSITIVE BLOCK COPOLYMER AND POLYMERIC MICELLE USING THE SAME}
도 1은 분자량이 2000인 폴리에틸렌글리콜 메틸 이써 아크릴레이트 (MPEG-A)와 폴리(β-아미노 에스터)를 사용하여 제조된 실시예 1 내지 3의 pH 민감성 블록 공중합체에서 MPEG-A(Mn = 2000)의 몰비 변화에 따른 블록 공중합체의 분자량 조절 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 분자량이 5000인 MPEG-A와 폴리(β-아미노 에스터)를 사용하여 제조된 실시예 4 및 5의 pH 민감성 블록 공중합체에서 MPEG-A(Mn = 5000)의 몰비 변화에 따른 블록 공중합체의 분자량 조절 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 4, 6 내지 9에서 제조된 pH 민감성 블록 공중합체에서 디아민의 몰비 변화에 따른 블록 공중합체의 분자량 조절 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1 내지 3에서 제조된 블록 공중합체의 pH 변화에 따른 마이셀의 거동 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 디아민 화합물로서 피페라진 및 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘을 각각 사용하여 제조된 실시예 4 및 실시예 10의 블록 공중합체의 pH 변화에 따른 마이셀의 거동 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 4에서 제조된 블록 공중합체의 pH 변화에 따른 CMC(critical micelle concentration) 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 4에서 제조된 블록 공중합체의 pH 변화에 따른 마이셀의 크기 변화를 나타내는 그래프로서, pH 8.01에서의 마이셀 크기를 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예 4에서 제조된 블록 공중합체의 pH 변화에 따른 마이셀의 크기 변화를 나타내는 그래프로서, pH 7.42에서의 마이셀 크기를 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예 4에서 제조된 블록 공중합체의 pH 변화에 따른 마이셀의 크기 변화를 나타내는 그래프로서, pH 7.23에서의 마이셀 크기를 나타내는 그래프이다.
도 10은 실시예 4에서 제조된 블록 공중합체의 pH 6.3 내지 8.0 범위에서의 마이셀 크기 변화를 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예 4 및 실시예 11에서 제조된 블록 공중합체의 pH 7.4에서의 시간에 따른 분자량 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12은 실시예 11 내지 실시예 15에서 각각 제조된 블록 공중합체의 pH 7.4에서의 시간에 따른 분자량 변화를 나타내는 그래프이다.
도 13은 실시예 16 내지 실시예 20에서 각각 제조된 블록 공중합체의 pH 7.4에서의 시간에 따른 분자량 변화를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 pH에 민감한 약물전달체용 생분해성 블록공중합체 및 이의 제조방법, 상기 블록 공중합체를 포함하는 고분자 마이셀(micelle)형 약물 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 pH에 따라 물에 대한 용해도 특성을 갖지만 자기 조립(self assembly) 현상에 의하여 마이셀을 형성하지 못하는 폴리(β-아미노 에스터) 화합물과 친수성을 나타내는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과의 블록 공중합체를 유도함으로써, 자기조립현상에 의하여 나노 크기의 고분자 마이셀(파티클) 형성이 가능하여 약물 전달체로서 응용할 수 있을 뿐만 아니라, 생체 내 생분해 속도를 조절하기 위하여 주쇄에 에스테르기 대신에 아마이드기를 가져 폴리(β-아미노 에스터) 보다 생분해 속도가 느린 폴리(아미도 아민)을 도입함으로써 체내 pH 변화에 따라 표적 지향적인 약물 방출이 가능할 뿐만 아니라 생분해 속도 조절이 가능한 마이셀(micelle)을 형성하는 pH 민감성 블록 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
마이셀(micelle)은 일반적으로 양친성(兩親性), 예컨대 친수성기와 소수성기를 동시에 갖는 저분자량의 물질들이 이루는 열역학적으로 안정하고 균일한 구형의 구조를 지칭하는 것이다. 상기 마이셀 구조를 갖는 화합물에 비수용성 약물을 녹여 투입하는 경우 약물은 마이셀 내부에 존재하게 되며, 이러한 마이셀은 체내에서 온도나 pH 변화에 반응하여 표적 지향적 약물방출을 할 수 있으므로, 약물전달용 캐리어로서의 응용 가능성이 대단히 높다고 볼 수 있다.
대한민국 특허출원 제 10-2001-0035265호에서는 폴리에틸렌글리콜과 생분해성 고분자를 이용한 마이셀의 제조에 관하여 기재하고 있다. 이들 물질은 모두 생분해성을 갖고 있기 때문에 생체친화성을 갖고 있다는 장점은 있으나, 체내 변화, 예컨대 pH와 같은 특정 변화에 민감한 것이 아니기 때문에 원하는 부위에서의 약물 전달이 어렵다는 단점이 있다.
한편, 체내의 pH 환경은 일반적으로 pH 7.2 내지 7.4를 나타내나, 암세포와 같은 비정상 세포의 주변 환경은 pH 6.0 내지 7.2로 약산성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 최근에는 암세포에 특정적으로 약물을 전달하기 위해서 pH 7.2 이하에서 약물을 방출하도록 하는 연구가 이루어지고 있다.
미국특허 제 6,103,865호에서는 pH 민감성을 나타내는 물질인 썰폰아마이드를 이용한 고분자에 관하여 개시하고 있는데, 상기 썰폰아마이드는 pH 7.4 이하에서 불용성이 되고, pH 7.4 이상에서 이온화되는 산성을 나타낸다. 이러한 경우 암세포에 대한 표적과는 반대의 특성을 나타내게 되므로, 결과적으로 암세포에 대한 표적을 위해서는 염기성을 갖는 화합물이 필요하다고 할 수 있다.
미국특허 제 2004/0071654 A1에서 염기성 성질을 나타내는 폴리(β-아미노 에스터)의 제조에 관하여 논하고 있는데, 상기 폴리(β-아미노 에스터)는 폴리 (아미노 에시드)의 한 종류로서 주쇄에 에스테르기와 3차 아민기를 가지고 있어, pH에 따라서 물에 대한 용해도가 바뀌는 이온화 특성을 나타내는 장점이 있다.
본 발명자들은 폴리(아미노 에시드)의 일 종류인 폴리(β-아미노 에스터)나 폴리(아미도 아민)을 단독 사용하는 경우, pH 의존성은 나타내지만 자기 조립(self assembly) 현상에 의해 마이셀을 형성하지 못한다는 것을 인식하고, 상기 폴리(β-아미노 에스터) 또는 폴리(β-아미노 에스터)와 폴리(아미도 아민)과의 혼합물에 친수성인 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물을 공중합시켜 블록 공중합체를 형성하면, 제조된 블록 공중합체가 특정 pH에서 표적 방출이 가능한 마이셀 구조를 형성하여 생분해 속도가 조절된 서방형 약물방출용 캐리어로 응용될 수 있다는 것을 착안하여 본 발명을 완성하였다. 또한 폴리(β-아미노 에스터)의 빠른 분해속도로 인해 약물 전달체로서의 기능을 적절히 수행할 수 없는 문제를 해결하기 위해, 폴리(β-아미노 에시드)의 한 종류로 주쇄에 에스테르기 대신에 아마이드기로 구성되어 분해속도가 비교적 느린 폴리(아미도 아민)과의 공중합을 통하여 원하는 생분해 속도를 유지하도록 조절하는데 성공하였다.
이에, 본 발명은 폴리(β-아미노 에스터)(PAE), 폴리(아미도 아민)(PAA) 또는 이들의 공중합물(PAEA);과 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(MPEGA)과의 중합에 의해 형성된 블록 공중합체 및 이의 제조방법, 상기 블록 공중합체를 포함하는 고분자 마이셀(micelle)형 약물 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 (a) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(A); 및 (b) 폴리(β-아미노에스터) 및 폴리(아미도 아민)으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 폴리(아미노 에시드) 화합물 또는 상기 화합물의 공중합체(B)를 공중합시켜 형성된 pH 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한 고분자 마이셀의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 pH 민감성 블록 공중합체 및 상기 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질을 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 pH에 민감한 폴리 (아미노 에시드) 화합물, 예컨대 폴리(β-아미 노 에스터), 폴리(아미도 아민) 또는 이들의 공중합체와 친수성을 갖는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물을 공중합시킴으로써, 체내 pH 변화에 민감할 뿐만 아니라 특정 pH 영역에서 마이셀(micelle) 구조 형성이 가능하고, 형성된 마이셀의 생체 내에서의 생분해 속도가 조절된 블록 공중합체를 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 pH 민감성 마이셀은 특정 pH, 예컨대 체내 정상 세포의 pH 범위인 pH 7.2 ~ 7.4에서는 안정한 마이셀을 형성하고, 암 세포와 같은 비정상 세포가 나타내는 pH 범위 7.2 이하인 경우 상기 마이셀 구조가 붕괴됨으로써, 암 세포에 표적 지향적인 약물 방출용 캐리어로서 사용될 수 있다. 즉, 낮은 pH(pH 7.0 이하)에서는 폴리(아미노 에시드)인 폴리(β-아미노 에스터)(PAE), 폴리(아미도 아민)(PAA) 또는 이들의 혼합 공중합물(PAEA)에 존재하는 3차 아민의 이온화도 증가로 인해 PAE(또는 PAA, PAEA) 전체가 수용성으로 변하게 되어 마이셀을 형성할 수 없게 되며, pH 7.4에서는 PAE(또는 PAA, PAEA)의 이온화도가 저하되어 소수성 특징을 나타냄으로써 자기 조립에 의한 마이셀을 형성하는 것이다.
또한, 상기 pH 민감성 마이셀을 형성할 수 있는 블록 공중합체는 유전자 전달, 약물 전달 분야 뿐만 아니라 병의 진단을 위한 물질을 비정상 세포에 전달함으로써, 진단 이미징(diagnostic imaging) 등의 진단 용도에 응용될 수 있다.
추가적으로, 본 발명에서는 정상 체내 조건과 동일한 pH 7.2 ~ 7.4 범위에서는 마이셀을 형성하고 암세포와 같은 비정상 조건인 pH 7.2 이하에서는 마이셀이 붕괴되는 암세포 표적 지향적인 마이셀을 디자인하여 적용하였으나, 상기 블록 공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및/또는 블록 내 관능기를 적절히 변경 함으로써 암세포 뿐만 아니라 유전자 변이 또는 다른 응용 분야에 표적 지향적인 마이셀을 디자인하여 이를 유용하게 응용할 수 있다.
나아가, 본 발명에서는 상기 pH 민감성 블록 공중합체의 형성 조건, 예컨대 전술한 블록 공중합체의 구성 성분, 이들의 몰비, 분자량 및/또는 블록 내 관능기 등을 다양하게 조절함으로써, pH 민감성 블록 공중합체 마이셀의 생체 내 생분해 속도를 용이하게 조절할 수 있으며, 이를 통해 약물 전달이 이루어져야 하는 적절한 체내 위치에 표적 지향적으로 약물을 전달할 수 있다.
본 발명에 따라 pH 민감성 마이셀을 형성하는 블록 공중합체의 구성 성분 중 하나는 당 업계에 알려진 통상적인 친수성을 갖는 생분해성 화합물을 제한 없이 사용 가능하며, 특히 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물 말단에 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 등의 단일 관능기(monofunctional)를 갖는 것이며, 이의 일례를 들면 분자 말단 부분이 아크릴레이트로 치환된 하기 화학식 1의 화합물이 있다.
Figure 112005076215505-PAT00001
상기 식에서, R은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이며, 이때 x는 1 내지 10,000 범위의 자연수이다.
상기 알킬기는 선형 또는 가지형 저급 포화지방족 탄화수소를 의미하는 것으로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸 및 n-펜틸기 등이 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 분자량(Mn)은 특별한 제한이 없으나, 500 내지 5000 범위가 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 분자량(Mn)이 상기 범위를 벗어나는 경우, 예컨대 500 미만인 경우와 5000을 초과하는 경우 최종 블록 공중합체의 분자량 조절이 어려울 뿐만 아니라 상기 블록 공중합체를 이용하여 마이셀을 형성하는 것이 용이하지 않다. 즉, 분자량이 500 미만인 경우 특정 pH에서 친수성 블록의 길이가 너무 짧아 친수성/소수성에 의한 자기 조합(self-assembly)이 일어나지 못하여 마이셀 형성이 어려울 뿐만 아니라 형성되더라도 물에 용해되어 붕괴되기 쉽다. 또한, 분자량이 5,000을 초과하는 경우 소수성인 폴리(아미노 에시드)의 분자량에 비해 블록 길이가 너무 커져서 친수성/소수성의 밸런스가 깨져 특정 pH에서 마이셀이 형성하지 못하고 침전될 수 있다.
본 발명에 따라 pH 민감성 마이셀을 형성하는 블록 공중합체의 구성 성분 중 다른 하나는 소수성과 pH 민감성을 동시에 갖는 폴리 (아미노 에시드) 화합물로서, 이의 비제한적인 예로는 폴리(β-아미노 에스터) (PAE), 폴리(아미도 아민)(PAA) 또는 이들의 혼합 공중합물(PAEA) 등이 있다.
폴리(β-아미노 에시드)의 일 종류인 상기 PAE, PAA, 및 PAEA는 자체 내 존재하는 3차 아민기로 인해 pH에 따라 물에 대한 용해도가 달라지는 이온화 특성을 가짐으로써, 전술한 바와 같이 체내 pH 변화에 따라 마이셀 구조를 형성 및/또는 붕괴할 수 있다. 상기 화합물들은 당 업계에 알려진 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 일 실시예를 들면, 미첼반응을 통하여 이중결합이 있는 비스아크 릴레이트 화합물 또는 비스아크릴아마이드 화합물에 아민 계열 화합물을 중합시켜서 폴리(아미노 에시드) 화합물을 얻을 수 있다.
여기서 사용된 비스아크릴레이트 화합물은 하기 화학식 2와 같이 표기될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 다이아크릴레이트, 1,10-데칸 다이올 다이아크릴레이트 또는 이들의 혼합물 등이 있다.
Figure 112005076215505-PAT00002
상기 식에서, R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이다.
비스아크릴아마이드 계열 화합물은 하기 화학식 3으로 표기될 수 있다. 이때 디아크릴아마이드의 비제한적인 예로는 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드(MDA), N,N'-에틸렌 비스아크릴아마이드 또는 이들의 혼합물 등이 있다. 상기 디아크릴아마이드 화합물과 아민계 화합물로는4-아미노메틸피페리딘(AMPD), N-메틸 에텔렌디아민(MEDA)을, 그리고 1-(2-아미노에틸)피페리딘(AEPZ)를 사용하여 당 업계에 알려진 통상적인 방법, 예컨대 미첼 반응에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005076215505-PAT00003
상기 화학식 3에서, R은 탄소 원자수 1 내지 20 의 알킬기이다.
또한, 아민 계열 화합물은 아민기를 갖기만 하면 제한 없이 사용 가능하며, 특히 하기 화학식 4로 표기되는 1차 아민, 화학식 5로 표기되는 2차 아민 함유 디아민 화합물 또는 이들의 혼합물 등이 바람직하다.
H2N-R1
Figure 112005076215505-PAT00004
상기 식에서, R1 및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이다.
상기 1차 아민 화합물의 비제한적인 예로는 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진, 3 메틸피페라진, 4-(비스-(플로로페닐)메틸)피페라진, 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진, 4-(페닐메틸)피페라진, 4-(1-페닐에틸)피페라진, 4-(1,1-디메톡시카르보닐)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 헥실아민, 2-에틸 헥실아민, 2-피퍼리딘-1-에틸아민, C-아지리딘-1-일-메틸아민, 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸) 피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N-메틸에틸렌다이아민(N-methylethylenediamine), N-에틸에틸렌다이아민(N-ethylethylenediamine), N-헥실에틸렌디아민(N-hexylethylenediamine), 피콜리아민(pycoliamine), 아데닌(adenine) 등이 있으며, 상기 2차 아민 함유 디아민 화합물의 비제한적인 예로는 피페라진, 피퍼리딘(piperidine), 피롤리딘(pirrolidine), 3,3-다이메틸피퍼리딘(3,3-dimethylpiperidine), 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘, N,N'-다이메틸 에틸렌 다이아민, N,N'-다이에틸 에틸렌 다이아민, 이미다졸리딘 또는 디아제판 등이 있다.
pH 민감성을 나타내는 폴리(아미노 에시드), 예컨대 PAE, PAA, 및 PAEA 제조시, 상기 비스아크릴레이트 화합물 또는 비스아크릴아마이드 화합물과 아민 계열 화합물의 반응 몰비는 1 : 0.5 ~ 2.0 범위가 바람직하다. 상기 아민 계열 화합물의 몰비가 0.5 미만 또는 2.0를 초과하는 경우 중합되는 고분자의 분자량이 1000 이하가 되므로 마이셀을 형성하기가 어렵게 된다.
전술한 친수성 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리(아미노 에시드)와의 공중합을 통해 형성되는 본 발명의 pH 민감성 블록 공중합체는 하기 화학식 6, 7, 또는 화학식 8로 표기될 수 있다.
Figure 112005076215505-PAT00005
(I)
Figure 112005076215505-PAT00006
(Ⅱ)
Figure 112005076215505-PAT00007
(Ⅲ)
상기 식에서, R은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이며, 이때 x는 1 내지 10,000 범위의 자연수이고;
R1 및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이며;
R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이며;
R4 는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이고;
y는 1 내지 10,000 범위의 자연수이다.
상기 화학식 6, 7 또는 8로 표기되는 블록 공중합체는 전술한 양친성과 pH 민감성으로 인해 pH 변화에 따라 마이셀(micelle)을 형성하거나 붕괴할 수 있으며, 바람직하게는 pH가 7.0 내지 7.4 범위인 경우 마이셀을 형성하고, pH가 6.5 내지 7.0 범위인 경우 마이셀이 붕괴하게 된다. 특히, 본 발명의 블록 공중합체는 pH ±0.2 범위 이내의 우수한 민감성을 나타낸다는 장점을 가지므로, 체내 pH 변화에 따른 민감성이 요구되는 용도, 예컨대 약물방출용 캐리어 또는 진단 용도 등에서 만족스런 결과를 도출해낼 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체는 pH 민감성 유지 및 마이셀을 형성하는 물성을 유지하는 한, 전술한 친수성 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리(아미노 에시드) 화합물 이외에, 다른 당 업계의 통상적인 단위체를 더 포함할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범주에 속한다.
상기 블록 공중합체의 분자량 범위는 특별한 제한은 없으나, 1,000 내지 20,000 범위가 바람직하다. 분자량이 1,000 미만인 경우 특정 pH에서 블록공중합체 마이셀이 형성되기 어려울 뿐만 아니라 형성되더라도 물에 용해되어 붕괴되기 쉽다. 또한, 분자량이 20,000을 초과하는 경우 친수성/소수성의 밸런스가 깨져 특정 pH에서 마이셀이 형성하지 못하고 침전될 수 있다.
본 발명에 따른 pH 민감성 블록 공중합체 중 폴리에틸렌글리콜 계열 블록(A)의 함량은 특별한 제한이 없으나, 5 내지 95중량부가 적절하며, 바람직하게는 10 내지 40 중량부이다. 폴리에틸렌글리콜 계열 블록의 함량이 5 중량부 미만인 경우 상기 블록 공중합체가 마이셀을 형성하지 못하고 침전될 수 있으며, 95 중량부를 초과하는 경우 마이셀 내부를 이루는 블록이 너무 적어서 마이셀을 형성하지 못하고 용해되어 있는 상태로 존재하게 된다. 또한 상기 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 폴리(아미노 에시드), 예컨대 PAE, PAA, 또는 PAEA의 반응 몰비를 조절함으로써 AB형의 이중 블록 공중합체; ABA 또는 BAB 형의 삼중 블록 공중합체 또는 그 이상의 다양한 블록 형태를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 pH 민감성 블록 공중합체는 당 기술 분야에 알려진 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 실시예를 들면 하기 반응식 1, 2 또는 반응식 3의 경로에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112005076215505-PAT00008
상기 반응식 1로 도식되는 제조 방법의 일 실시예를 들면, 아크릴레이트 말단기를 갖는 폴리에틸렌글리콜(MPEG-A)과 1차 아민, 그리고 비스아크릴레이트를 이용하여 당 업계에 통상적으로 알려진 공중합 반응을 진행한다. 이때 1차 아민과 비스아크릴레이트는 Michael reaction이라는 부가반응에 의해 폴리(β-아미노 에스터)를 형성하게 되며, 형성된 폴리(β-아미노 에스터)는 말단이 아크릴레이트 관능기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 공중합하여 상기 화학식 6으로 표기되는 블록 공중합체를 제조할 수 있다.
Figure 112005076215505-PAT00009
상기 반응식 2로 도식되는 제조 방법의 일 실시예를 들면, 아크릴레이트 말단기를 갖는 폴리에틸렌글리콜(MPEG-A), 2차 아민 함유 디아민 화합물 및 비스아크 릴레이트를 이용하여 상기 화학식 7로 표기되는 블록 공중합체가 제조되며, 이때 블록공중합제의 제조에 있어서 유기용매로는 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 포름아마이드, 메틸렌 클로라이드 등이 사용될 수 있다.
Figure 112005076215505-PAT00010
상기 반응식 3으로 도식되는 제조 방법의 일 실시예를 들면, 아크릴레이트 말단기를 갖는 폴리에틸렌글리콜(MPEG-A)과 1차 또는2차 아민, 그리고 비스아크릴아마이드를 이용하여 당 업계에 통상적으로 알려진 공중합 반응을 진행한다. 이때 1차 또는 2차 아민과 비스아크릴레이트는 Michael reaction이라는 부가반응에 의해 폴리(아미도 아민)이라는 폴리(아미노 에시드)를 형성하게 되며, 형성된 폴리(아미도 아민)은 말단이 아크릴레이트 관능기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물과 공중합하여 상기 화학식 8로 표기되는 pH 민감성 블록 공중합체를 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에서는 상기와 같이 합성된 블록 공중합체의 분자량 측정을 위해서 GPC(Gel permeation chromatography)를 이용하였고, pH 변화에 따른 마이셀의 농도 변화 및 마이셀 크기의 변화를 측정하고자 형광 분광기(Fluorescence spectrometer)와 DLS(Dynamic Light Scattering)를 이용하였다. 실제로, 전술한 분 석들을 통해 pH 민감성 마이셀로서의 적용 가능성을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명은 (a) pH 변화에 따라 마이셀을 형성하는 전술한 블록 공중합체; 및 (b) 상기 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리활성 물질을 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물을 제공한다.
상기 고분자 마이셀형 약물 조성물은 체내에 주입되었을 때 마이셀을 형성하고 있다가 암세포와 같이 국소적으로 pH가 낮은 곳에 도달하게 되면 마이셀이 붕괴됨으로써, 봉입된 담지 약물의 방출을 통해 표적 지향적 약물 전달이 이루어질 수 있다.
본 발명의 고분자 마이셀 형태의 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질은 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 항암제, 항균제, 스테로이드류, 소염진통제, 성호르몬, 면역 억제제, 항바이러스제, 마취제, 항구토제 또는 항히스타민제 등이 있다. 또한, 전술한 성분 이외에 당 업계에 알려진 통상적인 첨가제, 예컨대 부형제, 안정화제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 결합제 또는 붕해제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고분자 마이셀의 제조방법은 교반, 가열, 초음파 주사, 유화법을 이용한 용매증발법, 매트릭스 형성 또는 유기용매를 이용한 투석법 등의 방법을 단독 또는 병행하여 사용할 수 있다.
제조된 고분자 마이셀의 직경은 특별한 제한이 없으나, 10 내지 1000nm 범위가 바람직하다. 또한, 상기 고분자 마이셀 약물 조성물은 경구제 또는 비경구제의 형태로 제제화하여 사용할 수 있으며, 정맥, 근육 또는 피하 주사제로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 pH 민감성 블록 공중합체를 약물 전달용 또는 질병 진단용 캐리어(carrier)로 사용하는 방법을 제공한다. 이때 블록 공중합체 내 함유되는 물질은 질병의 치료, 방지 또는 진단을 위한 물질이라면 특별한 제한이 없다.
추가적으로, 본 발명은 (a) 에스테르기와 3차 아민기를 포함하는 화합물 및 아마이드기와 3차 아민기를 포함하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 공중합체; 및 (b) 친수성 또는 양친성을 갖는 화합물을 공중합시켜 마이셀(micelle)을 형성할 수 있는 pH 민감성 블록 공중합체의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1 ~ 20. pH 민감성 블록 공중합체 합성]
실시예 1. 폴리에틸렌글리콜 - 폴리 (β-아미노 에스터) 블록 공중합체( PAE ) 제조
폴리에틸렌글리콜 메틸 이써(MPEG2000, Mn = 2000)와 아크릴로일 클로라이드를 트리에틸아민(TEA)이 첨가된 메틸렌 클로라이드하에서 반응시킨후, 묽은 염산 수용액으로 추출하고 n-헥산에 침전시켜 친수성 성분인 폴리에틸렌 글리콜 메틸 이써 아크릴레이트(MPEG2000-A, Mn = 2000)를 제조하였다. MPEG2000-A 0.1몰과 디아민 성분으로 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘 1몰 및 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 1몰을 2구 둥근 플라스크에 넣고, 감압 후 질소를 충전하였다. 이때, 반응 용 매는 클로로포름을 사용하였으며, 50℃에서 48시간 동안 반응시켜 분자량(Mp)이 7700인 폴리에틸렌 글리콜-폴리(β-아미노 에스터) 블록 공중합체(MPEGA-PAE)를 제조하였다.
실시예 2
폴리에틸렌 글리콜 메틸 이써 아크릴레이트(MPEG2000-A)을 0.1몰 대신 0.2몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 4800인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 3
폴리에틸렌 글리콜 메틸 이써 아크릴레이트(MPEG2000-A)을 0.1몰 대신 0.3몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 4400인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 4
MPEG2000 대신 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 13500인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 5
MPEG2000 대신 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.4몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 12500인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 6
MPEG2000 대신 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용하고, 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘 0.8몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 8800인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 7
MPEG2000 대신 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용하고, 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘 1.1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 20000인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 8
MPEG2000 대신 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용하고, 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘 1.3몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 7900인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 9
MPEG2000 대신 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용하고, 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘 1.5몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 6900인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 10
MPEG2000 대신 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용하고, 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘 대신 피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 6200인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 11
MPEG-PAE블록공중합체의 생분해 속도를 조절하기 위하여 MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용하고, 아민계 화합물로서 피페라진 1몰과1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 0.8 몰에 생분해속도 조절제로서 디아크릴아마이드성분으로 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 0.2몰씩 첨가하여 분자량 13,200인 MPEGA-PAEA 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 12
1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 0.6 몰에 생분해속도 조절제로서 디아크릴아마이드성분으로N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 0.4몰을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하게 수행하여 분자량이(Mp)이 13,700인 MPEGA-PAEA 블록공중합체를 제조하였다.
실시예 13
1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 0.4 몰에 생분해속도 조절제로서 디아크릴아마이드성분으로 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 0.6몰을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11과 동일하게 수행하여 분자량이(Mp)이 13,400인 MPEGA-PAEA 블록공중합체를 제조하였다.
실시예 14
1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 0.2 몰에 생분해속도 조절제로서 디아크릴아마이드성분으로N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 0.8몰을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11과 동일하게 수행하여 분자량이(Mp)이 13,300인 MPEGA-PAEA 블록공중합체를 제조하였다.
실시예 15
MPEG5000을 사용하여 제조된 MPEG5000-A 0.1몰을 사용하고, 아민게 화합물로 피페라진 1몰과 디아크릴아마이드 화합물로서 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 1몰씩 첨가하여 분자량 13,800인 MPEGA-PAA 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 16
MPEG5000-A 0.1 대신 MPEG2000을 사용하여 제조된 MPEG2000-A 0.1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법을 수행하여 분자량 10,200인 MPEGA-PAEA 블록 공중합체를 제조하였다.
실시예 17
MPEG2000을 사용하여 제조된 MPEG2000-A 0.1몰을 사용하고, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 0.6 몰에 생분해속도 조절제로서 디아크릴아마이드성분으로N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 0.4몰을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11과 동일하게 수행하여 분자량이(Mp)이 10,400인 MPEGA-PAEA 블록공중합체를 제조하였다.
실시예 18
MPEG2000을 사용하여 제조된 MPEG2000-A 0.1몰을 사용하고, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 0.4 몰에 생분해속도 조절제로서 디아크릴아마이드성분으로N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 0.6몰을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하게 수행하여 분자량이(Mp)이 10,700인 MPEGA-PAEA 블록공중합체를 제조하였다.
실시예 19
MPEG2000을 사용하여 제조된 MPEG2000-A 0.1몰을 사용하고, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트 0.2 몰에 생분해속도 조절제로서 디아크릴아마이드성분으로N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 0.8몰을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 동일하게 수행하여 분자량이(Mp)이 10,300인 MPEGA-PAEA 블록공중합체를 제조하였다.
실시예 20
MPEG2000을 사용하여 제조된 MPEG2000-A 0.1몰을 사용하고, 아민계 화합물로 피페라진 1몰과 디아크릴아마이드 화합물로서 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드를 1몰씩 첨가하여 분자량 10,600인 MPEGA-PAA 블록 공중합체를 제조하였다.
[비교예 1 ~ 2]
비교예 1
MPEG2000 대신 MPEG400을 사용하여 제조된 MPEG500-A 0.1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 8000인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
제조된 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 이용하여 pH 변화에 따른 거동을 관찰한 결과, 상기 블록 공중합체는 마이셀을 형성하지 못한다는 것을 확인하였다. 이와 전술한 바와 같이, 특정 pH에서 친수성 블록의 길이가 너무 짧아 친수성/소수성에 의한 자기 조합(self-assembly)이 일어나지 못하여 마이셀이 형성되기 어려울 뿐만 아니라, 형성되더라도 물에 용해되어 붕괴되기 쉽다는 것을 반증하는 것이다.
비교예 2
MPEG2000 대신 MPEG6000을 사용하여 제조된 MPEG6000-A 0.1몰을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 분자량(Mp)이 14500인 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 제조하였다.
상기 MPEGA-PAE 블록 공중합체를 이용하여 pH 변화에 따른 거동을 관찰한 결과, 비교예 2의 블록 공중합체는 상기 비교예 1과 마찬가지로 마이셀을 형성하지 못한다는 것을 확인하였다. 이는 소수성인 폴리(아미노 에시드)의 분자량에 비해 블록 길이가 너무 커져서 친수성/소수성의 밸런스가 깨져 특정 pH에서 마이셀이 형성하지 못하고 침전되는 것을 의미하는 것이다.
실험예 1. pH 민감성 블록 공중합체의 분자량 측정
본 발명에 따라 제조된 pH 민감성 블록 공중합체의 분자량을 측정하기 위하여, 하기와 같은 분석을 실시하였다.
실시예 1 내지 15에서 제조된 MPEGA-PAE, MPEGA-PAA 또는 MPEGA-PAEA 블록 공중합체를 사용하였으며, 이들의 분자량 조절 가능성을 타진하고자 Gel Permeation Chromatography(GPC, Waters사) 분석을 실시하였다.
우선적으로 실시예 1 내지 5에서 제조된 MPEGA-PAE 블록 공중합체의 분자량 분석을 수행한 결과, MPEG2000-A를 이용하여 최종 공중합체의 분자량을 조절하는 것은 가능하나(도 1 참조), MPEG5000-A를 이용하는 경우 최종 공중합체의 분자량 조절이 용이하지 않다는 것을 알 수 있었다(도 2 참조).
MPEG5000-A로부터 제조되는 최종 공중합체의 분자량 조절 가능성을 확인하기 위하여, MPEG-A와 비스아크릴레이트 함량은 고정시키고 디아민의 함량만을 변화시킨 실시예 4, 6 내지 9의 MPEGA-PAE 블록 공중합체에 대한 분자량 분석을 수행한 결과, MPEG5000-A를 이용하더라도 최종 공중합체의 분자량 조절이 가능할 뿐만 아니라 디(di-) 블록 또는 트리(tri-) 블록의 구조를 갖는 최종 공중합체의 조절이 가능하다는 것을 확인할 수 있었다(도 3 참조). 실제로, 디아민의 첨가량이 1몰인 경우 약 13,000의 분자량을 갖는 공중합체가 합성되었는데, 이는 분자량 5000인 MPEG와 분자량 8000인 PAE가 결합된 디블록 공중합체로 추정된다. 또한, 디아민의 첨가량이 1.1몰로 증가하면 중합시에는 몰비의 불균형으로 분자량이 작아져야 함에도 불구하고 오히려 분자량이 약 19,000으로 증가한 것을 알 수 있다. 이는 MPEG-A, PAE, MPEG-A로 된 트리블록 공중합체가 제조되었다고 볼 수 있다. 그러나 디아민 첨가량이 1.3몰, 1.5몰로 증가하는 경우 오히려 블록 공중합체의 분자량이 감소하는 현상을 보였는데, 이는 몰비의 불균형이 중합도에 큰 영향을 미치기 때문에 나타나는 현상으로 판단될 수 있다.
실험예 2. pH 변화에 따른 마이셀의 변화 측정
본 발명에 따라 제조된 pH 민감성 블록 공중합체 마이셀의 pH 변화에 따른 거동을 관찰하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
실시예 1 내지 4 및 실시예 10에서 제조된 다양한 분자량의 블록 공중합체를 사용하였다. 형광 분광기(Fluorescence spectrometer)를 통해 직접적으로 마이셀 (micelle)의 거동 변화를 알 수 없기 때문에 소수성 발광물질인 파이렌(pyrene)을 이용하였다.
10-6 M의 파이렌을 함유하는 pH 6.0인 버퍼용액을 만들었으며, 실시예 1 내지 4 및 실시예 10에서 제조된 각 공중합체를 1㎎/㎖의 농도로 녹인 후 pH 8.0으로 용액의 pH를 높였다. 이후 5M의 염산 수용액을 적가하여 pH를 5.5 내지 8.0의 범위로 변화시켰으며, 이에 따라 형광 분광기를 통해 마이셀의 농도 변화로 인해 나타나는 방출되는 에너지의 변화를 측정하였다.
우선, 분자량이 2000인 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 제조된 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 블록 공중합체를 pH 변화에 따라 거동 변화를 측정한 결과, 폴리(β-아미노 에스터) 블록 공중합체의 분자량이 증가함에 따라 마이셀이 붕괴되는 pH 범위가 다소 바뀌는 것을 볼 수 있었다(도 4 참조). 이는 제조된 블록 공중합체 내 소수성인 폴리(β-아미노 에스터)의 블록과 친수성인 폴리에틸렌글리콜 블록의 분율의 변화로 인해 pH 변화에 따른 이온화도가 다소 차이가 발생하여 마이셀의 거동 범위가 변화되는 것을 의미한다.
또한, 실시예 4 및 실시예 10에서 각기 다른 디아민 화합물을 사용하여 제조된 공중합체 마이셀의 거동을 측정한 결과, 실시예 4의 공중합체가 보다 좁은 pH 범위에서 마이셀의 붕괴가 이루어지는 것을 알 수 있었다(도 5 참조). 이는 피페라진과 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘의 이온화 경향이 다르기 때문에 나타나는 현상으로 판단된다. 따라서, 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘을 사용하는 경우 마이셀의 붕괴가 보다 좁은 범위에서 이루어짐으로써, 보다 pH 변화에 민감한 물질로 사용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 블록 공중합체의 pH에 따른 마이셀 변화 측정
본 발명에 따라 제조된 pH 민감성 블록 공중합체 마이셀의 특정 pH에서의 변화를 관찰하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
3-1. CMC (Critical Micelle Concentration) 측정
실시예 4에서 제조된 공중합체를 pH 7.01, pH 7.24, pH 7.4에서 CMC를 측정하였다.
실험 결과, 본 발명의 블록 공중합체는 pH 7.4에서는 안정한 마이셀을 형성하였으며, pH 7.0에서는 마이셀이 전혀 형성되지 않는다는 것을 확인할 수 있었다(도 6 참조). 이는 낮은 pH(pH 7.0이하)에서 폴리(β-아미노 에스터)에 존재하는 3차 아민의 이온화도 증가로 인해 PAE 전체가 수용성으로 변하게 되어 상기 공중합체가 마이셀을 형성할 수 없게 되며, pH 7.4에서는 PAE의 이온화도가 저하되어 소수성 특징을 나타냄으로써 자기 조립에 의한 마이셀을 형성하는 것을 의미한다.
3-2. 마이셀 크기 측정
실시예 4에서 제조된 공중합체를 pH 8.01, pH 7.42, pH 7.23, pH 6.68, pH 6.30에서 DLS(Dynamic Light Scattering)를 이용하여 마이셀의 크기 변화를 측정하였다.
실험 결과, pH 7.0 이상에서는 일정한 크기를 갖는 마이셀이 존재하는 것을 알 수 있으나(도 7, 도 8 및 도 9 참조), pH 7.0 미만에서는 폴리(β-아미노에스 터)가 완전히 이온화되어 마이셀이 전혀 형성되지 않는다는 것을 확인할 수 있었다(도 10 참조).
이로서, 본 발명의 pH 민감성 블록 공중합체는 공중합체 내 존재하는 양친성(兩親性)과 pH 변화에 따른 가역적인 자기 조립 현상을 통해 고분자 마이셀(micelle)을 형성 및 붕괴할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4. 블록 공중합체 마이셀의 pH에 따른 생분해속도 평가
본 발명에 따라 제조된 pH 민감성 블록 공중합체 마이셀의 특정 pH에서의 변화를 관찰하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
주쇄에 에스테르기가 있어 비교적 생체 내 생분해속도가 빠른 폴리(β-아미노 에스터)를 사용하여 제조된 실시예 4의 공중합체 및 주쇄에 아마이드기가 있어 생체 내 생분해속도가 비교적 느린 폴리(아미도 아민)을 이용하여 제조된 실시예 11에서 제조된 공중합체를 사용하였다. 또한, 상기 실시예 11의 공중합체를 구성하는 성분, 예컨대 아민계 화합물, 생분해 속도 조절제인 폴리(아미도 아민)의 함량 및 이들의 조성비 등을 조절하여 제조된 실시예 11 내지 실시예 20의 공중합체를 사용하였다.
상기 공중합체를 각각 pH 7.4에서 시간 경과에 따른 분자량 변화를 측정한 결과, 실시예 4의 블록 공중합체 마이셀은 30 시간이 지나기도 전에 분자량이 반 이상 감소되어 마이셀의 생분해가 다소 빠르게 진행됨을 알 수 있는 반면, 실시예 11의 블록 공중합체 마이셀은 생분해 속도가 느리다는 것을 알 수 있었다(도 11 참조). 또한, 실시예 11 내지 실시예 20의 블록 공중합체 마이셀을 이용하여 측정한 결과, 상기 블록 공중합체 마이셀을 구성하는 성분의 함량, 이들의 몰비 등을 조절하면 생체 내에서 마이셀이 다양한 분해 속도를 나타낼 수 있도록 조절하는 것이 용이하다는 것을 확인할 수 있었다(도 12 참조). 따라서, 본 발명의 pH 민감성 블록 공중합체는 폴리(β-아미노 에시드)의 일종으로 비교적 생체 내 생분해 속도가 느린 폴리(아미도 아민)와의 공중합체를 통해 원하는 생분해 속도를 용이하게 조절 가능할 뿐만 아니라, 생분해 속도를 지속적으로 유지할 수 있도록 디자인할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명의 블록 공중합체는 pH에 따라 물에 대한 용해도 특성을 갖지만 자기 조립 현상에 의하여 마이셀을 형성하지 못하는 폴리(아미노 에시드), 예컨대 폴리(β-아미노 에스터) 및 폴리(아미도 아민) 화합물에 친수성 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물을 중합시켜 pH 민감성 블록 공중합체를 형성함으로써, pH 민감성을 보유할 뿐만 아니라 자기조립현상에 의하여 가역적으로 고분자 마이셀을 형성할 수 있으며 이를 통해 체내 pH 변화에 표적 지향적인 약물 전달체 및 진단 용도로 사용할 수 있다.

Claims (22)

  1. (a) 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물(A); 및
    (b) 폴리(β-아미노에스터) 및 폴리(아미도 아민)으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 폴리(아미노 에시드) 화합물 또는 상기 화합물의 공중합체(B)
    를 공중합시켜 형성된 pH 민감성 블록 공중합체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 블록 공중합체 내 폴리(β-아미노에스터) 및 폴리(아미도 아민)으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 폴리(아미노 에시드) 화합물 또는 상기 화합물의 공중합체(B)는 pH 7.0 이하에서 이온화되는 3차 아민기를 포함하는 것이 특징인 블록 공중합체.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 pH가 7.2 내지 7.4 범위에서 마이셀(micell)을 형성하며, pH가 6.5 내지 7.0 범위에서는 형성된 마이셀이 붕괴되는 것이 특징인 블록 공중합체.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 하기 일반식 (I), (II) 또는 (Ⅲ)으로 표기되는 화합물인 블록 공중합체:
    Figure 112005076215505-PAT00011
    (I)
    Figure 112005076215505-PAT00012
    (Ⅱ)
    Figure 112005076215505-PAT00013
    (Ⅲ)
    상기 식에서,
    R은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬기이며, 이때 x는 1 내지 10,000 범위의 자연수이고;
    R1 및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이며;
    R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이며;
    R4는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이고;
    y는 1 내지 10,000 범위의 자연수이다.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 블록 공중합체의 분자량 범위는 1000 내지 20,000 범위인 블록 공중합체.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 블록 공중합체 내 폴리에틸렌글리콜(A) 계열 블록 및 pH 민감성 블록의 함량 비는 5~95 중량% : 5~95 중량%인 블록 공중합체.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물은 아크릴레이트 및 메타크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 관능기를 포함하는 것이 특징인 블록 공중합체.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 계열 화합물의 분자량은 500 내지 5,000 범위인 블록 공중합체.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 폴리(아미노 에시드) 공중합체는
    (a) 비스아크릴레이트 또는 비스아크릴아마이드 화합물; 및
    (b) 아민 계열 화합물
    을 중합시켜 형성된 것인 블록 공중합체.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 비스아크릴레이트 화합물은 에틸렌 글리콜 다이아크릴레이트, 1,4-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,3-부탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 에톡실레이트 다이아크릴레이트, 1,6-헥산 다이올 프로폭실레이트 다이아크릴레이트, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필3-하이드록시-2,2-다이메틸프로피오네이트 다이아크릴레이트, 1,7-헵탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,8-옥탄 다이올 다이아크릴레이트, 1,9-노나 다이올 아크 릴레이트 및 1,10-테칸 다이올 다이아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 블록 공중합체.
  11. 제 9항에 있어서 비스아크릴아마이드 계열 화합물은 N,N'-메틸렌 비스아크릴아마이드 및 N,N'-에틸렌 비스아크릴아마이드로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 블록 공중합체.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 아민 계열 화합물은 1차 아민 또는 2차 아민 함유 디아민 화합물인 것이 특징인 블록 공중합체.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 1차 아민 화합물은 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진, 3 메틸피페라진, 4-(비스-(플로로페닐)메틸)피페라진, 4-(에톡시카르보닐메틸)피페라진, 4-(페닐메틸)피페라진, 4-(1-페닐에틸)피페라진, 4-(1,1-디메톡시카르보닐)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 헥실아민, 2-에틸 헥실아민, 2-피퍼리딘-1-에틸아민 및 C-아지리딘-1-일-메틸아민, 1-(2-아미노에틸)피페라진(1-(2-aminoethyl)piperazine), 4-(아미노메틸)피페라진(4-(aminomethyl)piperazine), N-메틸에틸렌다이아민(N-methylethylenediamine), N-에틸에틸렌다이아민(N-ethylethylenediamine), N-헥실에틸렌디아민(N-hexylethylenediamine), 피콜리아민(pycoliamine) 및 아데닌(adenine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 블록 공중합체.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 2차 아민 함유 디아민 화합물은 피퍼라진, 4,4'-트리메틸렌 다이피퍼리딘, N,N'-다이메틸 에틸렌 다이아민, N,N'-다이에틸 에틸렌 다이아민, 이미다졸리딘, 피퍼리딘(piperidine), 피롤리딘(pirrolidine), 3,3-다이메틸피퍼리딘(3,3-dimethylpiperidine) 및 디아제판으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 블록 공중합체.
  15. 제 9항에 있어서, 상기 비스아크릴레이트 또는 비스아크릴아마이드 화합물과 아민 계열 화합물의 몰비는 1 : 0.5 ~ 2.0 범위인 블록 공중합체.
  16. (a) 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 블록 공중합체; 및
    (b) 상기 블록 공중합체에 봉입될 수 있는 생리 활성 물질
    을 포함하는 고분자 마이셀형 약물 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 고분자 마이셀의 직경은 10 내지 1000 nm 범위인 약물 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 블록 공중합체를 약물 전달용 또는 질병 진단용 캐리어(carrier)로 사용하는 방법.
  19. 하기 반응식 1로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 블록 공중합체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112005076215505-PAT00014
    상기 식에서,
    R은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기이며, 이때 x는 1 내지 10,000 범위의 자연수이고;
    R1는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이며;
    R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이며;
    y는 1 내지 10,000 범위의 자연수이다.
  20. 하기 반응식 2로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 블록 공중합체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112005076215505-PAT00015
    상기 식에서,
    R은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기이며, 이때 x는 1 내지 10,000 범위의 자연수이고;
    R1 및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이며;
    R3는 탄소 원자수 1 내지 30의 알킬기이며;
    y는 1 내지 10,000 범위의 자연수이다.
  21. 하기 반응식 3으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 pH 민감성 블록 공중합체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112005076215505-PAT00016
    상기 식에서
    R은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 5의 알킬기이며, 이때 x는 1 내지 10,000 범위의 자연수이고;
    R1 및 R2는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이며;
    R4는 탄소 원자수 1 내지 20의 알킬기이며;
    y는 1 내지 10,000 범위의 자연수이다.
  22. (a) 에스테르기와 3차 아민기를 포함하는 화합물 및 아마이드기와 3차 아민기를 포함하는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 공중합체; 및
    (b) 친수성 또는 양친성을 갖는 화합물
    을 공중합시켜 마이셀(micelle)을 형성할 수 있는 pH 민감성 블록 공중합체의 제조방법.
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