KR20060095503A - 이바브라딘 히드로클로라이드의 γｄ-결정질 형태, 이의제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

이바브라딘 히드로클로라이드의 γｄ-결정질 형태, 이의제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태 또는 약제에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 히드로클로라이드의 γｄ-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{γd-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 신규 γd-결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006014115631-PAT00002
이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 유용한 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 유용하다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 화합물의 약제학적 유용성의 견지에서, 상기 화합물을 우수한 순도로 수득하는 것이 가장 중요하다. 또한, 상기 화합물이 산업적 규모, 특히 신속한 여과 및 건조를 가능케 하는 형태로 용이하게 전환될 수 있는 방법에 의해 합성될 수 있는 것이 중요하다. 최종적으로, 상기 형태는 완전하게 재현 가능하고, 용이하게 제형화되고, 온도, 빛 또는 산소 수준에 대해 특정한 필요조건 없이 장기간 동안 보관 가능하도록 충분히 안정적이어야 한다.
특허 명세서 EP 0 534 859호에는 이바브라딘 및 이의 히드로클로라이드의 합성 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 문헌에는 재현 가능한 방식으로 상기 특성을 나타내는 형태의 이바브라딘을 수득하기 위한 조건이 명시되어 있지 않다.
본 발명의 발명자들은 이바브라딘의 특정염, 히드로클로라이드가 널리 규명되고 안정성 및 가공성의 유용한 특성을 나타내는 결정질 형태로 수득될 수 있음을 발견했다.
더욱 특히, 본 발명은 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기와 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 측정되고, 선 위치(브래그 각(Bragg's angle) 2 θ, °로 표시됨), 선 높이(계수로 표시됨), 선 영역(계수 × °로 표시됨), 반높이에서의 선 폭("FWHM", °로 표시됨) 및 결정면간 거리 d(Å으로 표시됨)로 표현된 하기의 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태에 관한 것이다:
선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å)
1 4.3 1077 124 0.1171 20.633
2 6.9 132 70 0.5353 12.787
3 8.4 269 35 0.1338 10.482
4 10.6 322 26 0.0836 8.310
5 11.9 733 97 0.1338 7.414
6 12.5 1406 278 0.2007 7.069
7 13.4 2975 442 0.1506 6.619
8 14.4 825 122 0.1506 6.134
9 15.8 1036 205 0.2007 5.598
10 16.3 540 107 0.2007 5.450
11 16.9 1007 183 0.184 5.233
12 17.8 499 58 0.1171 4.978
13 18.9 1062 140 0.1338 4.686
14 19.8 570 85 0.1506 4.485
15 20.2 549 63 0.1171 4.399
16 20.9 2565 635 0.2509 4.241
17 21.6 531 105 0.2007 4.104
18 22.3 213 35 0.1673 3.981
19 23.4 278 27 0.1004 3.807
20 24.1 1404 185 0.1338 3.694
21 24.4 1526 176 0.1171 3.650
22 24.8 676 100 0.1506 3.591
23 25.4 702 139 0.2007 3.504
24 26.2 1737 401 0.2342 3.403
25 26.8 258 51 0.2007 3.331
26 27.2 182 24 0.1338 3.282
27 27.9 838 249 0.3011 3.193
28 29.1 152 20 0.1338 3.071
또한, 본 발명은 이바브라딘 히드로클로라이드 및 2-에톡시에탄올의 혼합물, 이바브라딘 히드로클로라이드, 2-에톡시에탄올 및 물의 혼합물, 또는 이바브라딘 히드로클로라이드, 에탄올 및 물의 혼합물을 용해가 완결될 때까지 가열한 후, 결정화가 완결될 때까지 냉각시키고, 수득된 결정을 여과하여 수거하고, 탈수시킴을 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
· 본 발명에 따른 결정화 방법에서, 임의의 방법에 의해 수득된 이바브라딘 히드로클로라이드, 예를들어 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 제조 방법에 의해 수득된 이바브라딘 히드로클로라이드를 사용하는 것이 가능하다.
· 상기 용액은 유리하게는 냉각 단계 동안 시딩(seeding)될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 적절한 비활성의 무독성 부형제와 함께 활성 성분으로서 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로는, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들로, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액이 더욱 특히 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 변경될 수 있다. 상기 투여량은 1회 이상의 투여로 하루당 1 내지 500㎎으로 다양하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
X-선 분말 회절 분광을 하기의 실험 조건 하에서 측정하였다:
- 패널리티컬 엑스퍼트 프로 회절분석기, 엑스셀러레이터 검출기, 온도 조절 챔버,
- 전압 45 kV, 강도 40 mA,
- 마운팅(mounting) θ-θ,
- 니켈(Kβ) 필터,
- 입사선속(incident-beam) 및 회절선속(diffracted-beam) 솔러 슬릿(Soller slit) : 0.04 래드,
- 발산 슬릿(divergence slit)의 고정각 : 1/8°,
- 차폐물 : 10 ㎜,
- 안티스캐터 슬릿(antiscatter slit) : 1/4°,
- 측정 모드 : 3°로부터 30°까지 지속적으로 0.017°씩 증가시킴,
- 단계 당 측정시간 : 19.7초,
- 전체 시간 : 4분 32초,
- 측정 속도 : 0.108°/초,
- 측정 온도 : 주위 온도.
실시예 1 : 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태
40 ㎖의 2-에톡시에탄올을 80℃로 예열한 후, 교반과 함께 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재된 방법에 따라 수득된 8.4 g의 이바브라딘 히드로클로라이드를 나누어 첨가하고, 용해가 완결될 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 용액을 8일 동안 보관한 후, 형성된 결정을 여과시켜 수거하고, 시클로헥산으로 헹구었다.
수득된 생성물을 5℃/분의 속도로 80℃까지 점진적으로 가열하여 탈수시켰다.
X-선 분말 회절 도표:
이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-형태의 X-선 분말 회절 프로파일(회절각)이 하기 표에서 대조되는 유의한 선에 의해 주어진다:
선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å)
1 4.3 1077 124 0.1171 20.633
2 6.9 132 70 0.5353 12.787
3 8.4 269 35 0.1338 10.482
4 10.6 322 26 0.0836 8.310
5 11.9 733 97 0.1338 7.414
6 12.5 1406 278 0.2007 7.069
7 13.4 2975 442 0.1506 6.619
8 14.4 825 122 0.1506 6.134
9 15.8 1036 205 0.2007 5.598
10 16.3 540 107 0.2007 5.450
11 16.9 1007 183 0.184 5.233
12 17.8 499 58 0.1171 4.978
13 18.9 1062 140 0.1338 4.686
14 19.8 570 85 0.1506 4.485
15 20.2 549 63 0.1171 4.399
16 20.9 2565 635 0.2509 4.241
17 21.6 531 105 0.2007 4.104
18 22.3 213 35 0.1673 3.981
19 23.4 278 27 0.1004 3.807
20 24.1 1404 185 0.1338 3.694
21 24.4 1526 176 0.1171 3.650
22 24.8 676 100 0.1506 3.591
23 25.4 702 139 0.2007 3.504
24 26.2 1737 401 0.2342 3.403
25 26.8 258 51 0.2007 3.331
26 27.2 182 24 0.1338 3.282
27 27.9 838 249 0.3011 3.193
28 29.1 152 20 0.1338 3.071
실시예 2 : 약제학적 조성물
각각 5㎎의 이바브라딘 베이스를 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬라(formula):
실시예 1의 화합물.............................................5.39g
옥수수 전분.....................................................20g
무수 콜로이드성 실리카........................................ 0.2g
만니톨.......................................................63.91g
PVP.............................................................10g
마그네슘 스테아레이트..........................................0.5g
이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 유용한 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지녀, 심근허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (6)

  1. 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기와 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 측정되고, 선 위치(브래그 각(Bragg's angle) 2 θ, °로 표시됨), 선 높이(계수로 표시됨), 선 영역(계수 × °로 표시됨), 반높이에서의 선 폭("FWHM", °로 표시됨) 및 결정면간 거리 d(Å으로 표시됨)로 표현된 하기의 분말 X-선 회절(powder X-ray diffraction) 도표를 특징으로 하는, 하기 화학식(Ⅰ)의 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태:
    Figure 112006014115631-PAT00003
    선 번호 각 2 θ(°) 높이(계수) 영역(계수 × °) FWHM(°) 결정면간 거리(Å) 1 4.3 1077 124 0.1171 20.633 2 6.9 132 70 0.5353 12.787 3 8.4 269 35 0.1338 10.482 4 10.6 322 26 0.0836 8.310 5 11.9 733 97 0.1338 7.414 6 12.5 1406 278 0.2007 7.069 7 13.4 2975 442 0.1506 6.619 8 14.4 825 122 0.1506 6.134 9 15.8 1036 205 0.2007 5.598 10 16.3 540 107 0.2007 5.450 11 16.9 1007 183 0.184 5.233 12 17.8 499 58 0.1171 4.978 13 18.9 1062 140 0.1338 4.686 14 19.8 570 85 0.1506 4.485 15 20.2 549 63 0.1171 4.399 16 20.9 2565 635 0.2509 4.241 17 21.6 531 105 0.2007 4.104 18 22.3 213 35 0.1673 3.981 19 23.4 278 27 0.1004 3.807 20 24.1 1404 185 0.1338 3.694 21 24.4 1526 176 0.1171 3.650 22 24.8 676 100 0.1506 3.591 23 25.4 702 139 0.2007 3.504 24 26.2 1737 401 0.2342 3.403 25 26.8 258 51 0.2007 3.331 26 27.2 182 24 0.1338 3.282 27 27.9 838 249 0.3011 3.193 28 29.1 152 20 0.1338 3.071
  2. 이바브라딘 히드로클로라이드 및 2-에톡시에탄올의 혼합물, 이바브라딘 히드로클로라이드, 2-에톡시에탄올 및 물의 혼합물, 또는 이바브라딘 히드로클로라이드, 에탄올 및 물의 혼합물을 용해가 완결될 때까지 가열한 후, 결정화가 완결될 때까지 냉각시키고, 수득된 결정을 여과하여 수거하고, 탈수시킴을 특징으로 하는, 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태를 제조하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 이바브라딘 히드로클로라이드 용액이 냉각 단계 동안 시딩(seeding)됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의 무독성 담체와 함께, 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 서맥제(bradycardics)로 사용되는 약제의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태의 용도.
  6. 심근 허혈, 예를들어 협심증, 심근경색증 및 연합 리듬 장애(associated rhythm disturbance)의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애, 특히 심실위 리듬 장애를 수반하는 다양한 병상, 및 심부전의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 이바브라딘 히드로클로라이드의 γd-결정질 형태의 용도.
KR1020060018727A 2005-02-28 2006-02-27 이바브라딘 히드로클로라이드의 γｄ-결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR100827503B1 (ko)

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