KR20060043942A - 휴물렌 유도체 화합물을 포함하는 염증성 질환 및 암질환예방 및 치료를 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 천연 물질로부터 분리가능한 항염 및 항암용 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 본 발명의 휴물렌 계열 화합물을 포함하는 조성물은 iNOS에 의한 NO 생성 저해 활성을 나타내므로 염증반응에 의해 유발되는 여러 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 및 건강보조식품으로 이용될 수 있다.
항염, 항암, 휴물렌, 의약품, 건강보조식품
Description
본 발명은 휴물렌 유도체 화합물을 포함하는 염증성 질환 및 암 질환 예방 및 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
염증이란 외부 세균의 침입에 의하여 형성되는 농양(膿瘍)의 병리적 상태를 뜻하며, 염증반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습으로 인한 손상을 수복 재생하기 위한 생체 방어 반응과정으로, 조직(세포)의 손상이나 외부감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질)에 감염되었을 때 국소 혈관과 체액 중 각종 염증 매개인자 및 면역세포가 관련되어 효소활성화, 염증매개물질 분비, 체액 침윤, 세포이동, 조직 파괴 등 일련의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종 발열 통증 등과 같은 외적 증상을 나타낸다. 정상인 경우 염증반응은 외부감염원을 제거하고 손상된 조직을 재생하여 생명체 기능회 복작용을 하지만, 항원이 제거되지 않거나 내부물질이 원인이 되어 염증반응이 과도하거나 지속적으로 일어나면 질환의 주요 병리현상(과민성 질환, 만성염증)이 되며, 수혈, 약물투여, 장기이식 등 치료과정에서도 장해요인이 된다.
이러한 염증반응에 관여하는 염증성 인자인 NO(Nitric Oxide)는 NO 합성효소 (Nitric Oxide Synthase, NOS)에 의해 L-알지닌(L-arginine)으로부터 중간 대사물인 히드록시알지닌(hydroxyarginine)을 거쳐 NO와 시트룰린(citrulline)이 만들어진다. NO는 생물학적 활성을 지닌 것으로 매우 작은 분자량을 갖고 있는 물질로써 생체 내에서 혈관계에 작용하여 혈관확장, 혈소판 부착 및 응집, 신경전달, 소화기관 운동 등에 관여하는 매개물질이며, 여러 가지 대사 조절 작용 및 생리 작용(신경전달, 혈액응고, 혈압조절, 암세포에 대한 면역 등)을 담당하는 것으로 밝혀져 있으며, 염증세포 뿐만 아니라 비 면역세포에서도 생성되어 미생물 감염에 대한 방어작용을 한다. 일반적으로 NO는 대기 상태에서 가스의 형태로 존재하며, 자유 라디칼 구조이기 때문에 매우 유독할 뿐만 아니라 반감기가 6 내지 10초로 매우 불안정하여, 안정화된 최종 산물인 NO3(nitrate) 및 NO2(nitrite)로 신속히 변환되는 것으로 알려져 있다(Snyder, S. H. et al., Scientific American, May, pp28-35, 1992).
한편, NO 생성에 관여하는 NOS는 칼슘(Ca2+)이나 칼모듈린(camodulin) 의존성 여부에 따라 크게 두 가지 즉, cNOS(constitutive nitric oxide synthase; eNOS, nNOS) 및 iNOS(inducible NOS)로 분류되는데, cNOS는 칼슘이나 칼모듈린 의 존성이고 주로 뇌, 상피세포, 호중구, 위장 점막 세포에 존재하며, iNOS는 칼슘이나 칼모듈린 비의존성으로 iNOS는 대식세포, 간세포, 암세포 등에 존재하며, IL-1β(interlukin-1β), IFN-γ(interferon-γ), TNF-α(tumor necrosis factor-α) 등과 같은 사이토카인류(cytokines)와 내독소인 세균성 LPS(lipopolysaccharide) 등에 의해 유도된다(Dinerman, J. L. et al., Circ. Res., 73, pp217-222, 1993). 이러한 자극에 의하여 COX-2(cyclooxygenase-2)도 함께 활성화되어 염증매개물질인 PGs(prostaglandines)가 생성되기 때문에 iNOS 발현과 COX-2의 발현은 매우 밀접한 관련이 있으며, 생성된 NO는 COX-2 발현에 영향을 주기도 한다(Robert C. et al., J. Immunol., 165, pp1582-1587, 2000; Daniela S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, pp7240-7244, 1993). 또한, 혈관 내피세포에 존재하는 eNOS는 혈관확장 및 혈류량 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.
이러한 염증반응에 의해 발생하는 염증성 질환에는 동맥경화 외에 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 암 또는 퇴행성 질환(Gobert A. P. et al., J. Immunol.,
168(12), pp6002-6006, 2002; Dijkstra G. et al., Scand. J. Gastroenterol., 37(5), pp546-554, 2002; Sakac V. and Sakac M., Med. Pregl.,
53, pp463-474, 2000; Albrecht E. W. et al., Am. J. Transplant,
29(5), pp448-453, 2002; Ramachandran A. et al., Free Radical Biol. Med., 33(11), pp1465-1474, 2002; Sartor L. et al., Biochemical Pharmacol.,
64, pp229-237, 2002; Sadowska-Krowicka H. et al., Proc. Soc. Exp. biol. Med., 217(3), pp351-357, 1998, Lo A-H. et al., Carcinogenesis, 23(6), pp983-991, 2002) 등이 포함된다.
본 발명의 유도체 화합물들은 생강(Zingiber zerumbet(L.) J.E.Smith.)으로 분리가 가능한데, 이는 생강과(Zingiberaceae) 식물에 속하는 진지버(Zingiber) 속 식물로서, 동남아시아 등지에 광범위하게 분포되어 있으며 민간요법으로 이용되어 왔다. 진지버속 식물이 민간요법으로 사용되는 예로는, 말레이시아에서 여러 진지버속 식물의 뿌리가 위통, 멀미, 구토, 간질, 인후통, 기침, 타박상, 상처, 해산, 안질환, 간장병, 류머티즘, 근육통, 백선(버짐), 천식, 발열, 악성종양 및 종기 등의 치료제로 사용된다. 또한, 진지버속 식물의 성분으로는 여러 진지버속 식물 뿌리의 주성분으로 커큐미노이드(curcuminoid)(Ruby et al., Cancer Lett.,
94, pp79-83, 1995; Ishida et al., Bioorg. Med. Chem.,
10, pp3481-3487, 2002; Vimala et al., Br. J. Cancer,
80, pp110-116, 1999), 플라보노이드 글리코사이드(flavonoid glycoside)(Nakatani et al., Agric. Biol. Chem.,
55, pp455-460, 1991; Murakami et al., Phytochemistry,
31
, pp2689-2693, 1992), 세스퀴터페노이드(sesquiterpenoid)(Murakami et al., Carcino genesis,
23, pp795-802, 2002) 및 폴리페놀(polyphenol) (Murakami et al., Phytochemistry,
31, pp2689-2693, 1992) 등이 보고되고 있다.
생강의 뿌리는 인도네시아에서는 복통, 설사, 구충, 통증, 류마티즘, 자궁질환을 치료하는 전통 약재로 사용되어 왔다(Ozaki et al., Chem. Pharm. Bull.,
39, pp2353-2356, 1991). 또한, 활성에 관한 연구로서는 항산화 작용(Masuda et al., Chem. Lett.,
1, pp189-192, 1993; Jitoe et al., Tetrahedron Lett.,
35, pp981- 984, 1994), 항염증 작용(Ozaki et al., Chem. Pharm. Bull.,
39, pp2353-2356, 1991; Jeenapongsa et al., J. Ethnopharmacol., 87, pp143-148, 2003), 살충 작용(Nugroho et al., Phytochemistry, 41, pp129-132, 1996) 및 자궁 이완 작용(Kanjanapothi et al., Planta Med., 53, pp329-332, 1987)이 보고되었으며, 생강의 뿌리의 성분에 관한 연구에서는 페닐부테노이드(phenylbutenoid) 및 커큐미노이드 (curcuminoid)가 보고되었다(Masuda and Jitoe, Phytochemistry,
39, pp459-461, 1995; Tuntiwachwuttikul et al., Phytochemistry,
20, 1164-1165, 1981; Masuda et al., Chem. Lett.,
1, pp189-192, 1993; Jitoe et al., Tetrahedron Lett.,
35, pp981-984, 1994).
그러나 생강에서 분리된 물질들에 대한 지속적인 연구에도 불구하고, 이 생강과 식물 (zingiber zerumbet)로부터 분리된 휴물렌 계열의 유도체들이 iNOS에 의한 NO 생성 저해에 기인한 염증성 질환 및 암질환 치료 및 예방제로서의 용도에 대한 어떠한 교시나 시사된 바 없다.
본 연구는 NO의 생성을 저해시키는 물질을 분리하고자 천연물을 검색하던 중 생강으로부터 리포폴리사카라이드(lipopolysacharide, 이하 LPS)로 활성화시킨 RAW 264.7 세포를 이용하여 NO 생성 저해활성을 추적해 가면서 물질 분리를 시도한 결과, 본 발명의 휴물렌 계열 유도체들이 우수한 NO 생성 저해 활성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 본 발명의 휴물렌 유도체 화합물을 포함하는 NO 과다 생성으로 인한 염증성 질환 및 암 질환 예방 및 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 생강과 식물(Zingiber zerumbet (L.) J.E.Smith.) 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 함유하는 NO 과다 생성으로 인한 염증성 질환 및 암 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 조추출물은 물, 에탄올, 메탄올과 같은 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물, 50%, 70%, 95%의 에탄올, 더욱 바람직하게는 70% 에탄올로 추출한 것을 포함한다.
또한, 상기 비극성용매 가용추출물은 n-헥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸아세테이트로 추출한 것을 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생강으로부터 분리된 하기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 휴물렌 유도체 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 및 암 질환 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 식에서,
R1, R2 는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시, 또는 C1-C3 저급알콕시기이고,
상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 의 정의에서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시 또는 메톡시기이며, A 치환기가 산소원자인 화합물 군이다.
보다 바람직하기로는 5-히드록시-2E,6E,9E-휴물라트리엔(humulatrien)-8-온(2), 제룸본(zerumbone) (1), 제룸본옥시드(zerumboneoxide) (5) 6-메톡시-2E,9E-휴물라디엔(humuladien)-8-온 (3,4) 화합물들이다.
또한 본 발명은 생강으로부터 분리된 하기 화학식 3으로 표기되는 신규구조의 휴물렌 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 의 정의에서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시 또는 메톡시기이며, A 치환기가 산소원자인 화합물 군이다.
또한, 상기 염증성 질환에는 염증 및 염증반응에 의해 발생하는 위염, 대장 염, 관절염, 신장염, 간염, 암 또는 퇴행성 질환 등이 포함된다.
상기 암질환은 일반적인 암질환을 포함하며, 바람직하게는 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 포함한다.
이하 본 발명을 예를 들어, 더욱 상세히 설명하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 휴물렌 유도체 화합물들은 생강(Zingiber zerumbet (L.) J.E.Smith.) 비극성용매 추출물로부터 하기와 같이 과정을 통하여 수득될 수 있는데:
예를 들어, 먼저 본 발명의 생강을 건조하여, 뿌리를 세절한 다음, 시료 무게(g)의 약 1배 내지 20배, 바람직하게는 약 3배 내지 10배의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 메탄올로, 20℃ 내지 100℃, 바람직 하게는 50℃ 내지 70℃의 추출온도에서 약 1시간 내지 10일, 바람직하게는 약 2시간 내지 5시간동안 냉침, 열수추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출, 더욱 바람직하게는 환류 냉각 추출방법을 이용하여 상층액을 회수한 다음, 상기의 과정을 2 내지 7회 반복 수행하여 상층액을 모으고 감압 농축하여 생강 극성용매 가용추출물을 수득할 수 있다.
또한 본 발명의 비극성용매 가용추출물은 상기 극성용매 가용추출물을 증류수에 현탁한 후, 이를 현탁액이 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 비극성용매 가용층을 추출, 분리하여 비극성 가용 분획물을 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis.,
3rd Ed., pp 6-7, 1998).
더욱 구체적으로는 상기 공정으로 수득된 생강 비극성용매 가용추출물 중 활성이 높은 분획들을 취하여 TLC 상에서 비슷한 R
f 수치를 갖는 분획들을 모아 단일 분획을 만들고 건조하여 정제된 형태의 정제 분획물을 얻은 다음, 용출용매로 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 헥산, 에틸아세테이트, 메탄올, 증류수 또는 이들의 혼합용매를 사용하여, 바람직하게는 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행한 후, 이를 통하여 얻은 수 개의 분획물을 다시 당업계에 통상적인 재결정법 또는 세파덱스 컬럼 크로마토그래법을 수행함으로서 본 발명의 휴물렌 계열 화합물들을 수득할 수 있으며, 상기 분리공정으로부터 분리된 휴물렌 유도체 화합물 이외의 유도체 화합물들은 기본 모핵에 치환된 치환기들을 당업계에 잘 알려진 알킬화, 아세틸화 등의 제조공정들을 통하여 통상의 치환기들을 부분 합성 또는 전합성에 의하여 제조가 가능하다(Herbert O. House: Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., The Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972).
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알 칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 휴물렌 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 트리신 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 휴물렌 계열 화합물들의 항염증제 및 항암제로서의 효능을 알아보기 위하여, RAW 264.7 세포주에 휴물렌 화합물들의 염증반응인자에 미치는 영향을 관찰해본 결과, NO 활성이 뛰어나게 억제됨을 확인하였다.
본 발명의 염증성 질환 및 암질환 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적 으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물 또는 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물 또는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물 또는 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 염증성 질환 및 암질환의 예방 효과를 나타내는 생강 조추출물, 비극성용매 가용 추출물 또는 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 염증성 질환 및 암질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1. 화합물의 구조 결정
하기 실시예로부터 분리된 화합물에 대하여 분석 TLC (analytical TLC)를 이용하여, 각 성분의 순도를 평가하였다. 단일 활성 성분임이 확인된 상태에서 각종 분광학적 IR(Bio-Rad Laboratories사, USA), Mass (JEOL사, Japan), 1H-NMR (Varian사, CA), 13C-NMR, DEPT, HSQC, HMBC 등을 실시하여 하기와 같이 화합물의 구조를 결정하였다.
실시예 1. 화합물의 분리 및 동정
1-1. 생강 조추출물의 제조
인도네시아(Indonesia)의 수라바야(Surabaya) 지역에서 생강(Zingiber zerumbet (L.) J.E.Smith.)를 채집하여 건조시키고 뿌리를 세절하여 얻은 시료 5kg을 100% 메탄올 10ℓ에 넣고, 추출용기에서 상온에서 2일씩 3회 추출하였다. 이 과정을 2회 반복하여 상층액을 모은 후, 감압 농축하여 생강 조추출물 690 g을 수득하였다.
1-2. 생강 비극성용매 가용분획물의 제조
상기 1-1 단계에서 얻은 생강 조추출물 690 g을 증류수 2ℓ에 현탁시킨 후, 헥산 1ℓ를 첨가하여 용해한 다음 이를 분획여두에서 헥산층에 용해되는 성분만 분리하여 진공 건조하였다. 이 과정을 5회 반복 수행하여 헥산 분획물 16.5g을 수득하였다. 남은 수층에 클로로포름 1ℓ를 첨가하여 분획여두에서 클로로포름층에 용해되는 성분만 분리해서 진공건조하였다. 이 과정을 5회 반복 수행하여 클로로포름 가용 분획물 12.0g을 수득하였다. 상기와 동일한 과정으로 수행하여 n-부탄올 분획물 3.3g 및 수층 11.4g을 수득하였다.
실시예 2. 5-하이드록시제룸본(2)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 용매 분획 중 가장 활성이 높은 헥산 분획 165g을 사이클로헥산(20ℓ), 사이클로헥산-메틸렌클로라이드(1:1, 10ℓ), 메틸렌클로라이드 (6ℓ), 메틸렌클로라이드-메탄올(19:1, 6ℓ), 메탄올(6ℓ)을 용출용매로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피 (실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 10개의 분획으로 나누었다. 이 첫 번째 칼럼으로부터 나온 9번 분획 (32 g)을 취 하여 헥산:에틸아세테이트 혼합용매구배(19:1 → 1:2, 마지막으로 메탄올)로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피 (실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 18개의 분획으로 나누었다. 이 두 번째 칼럼에서 나온 13번과 14번 분획물을 합하여(합계 2.8 g) 디클로로메탄:아세톤을 혼합용매구배(49:1 → 3:1)로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피 (실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 하기 물성치를 갖는 신규 규조의 5-하이드록시 제룸본('화합물 2'라 명명) 68 mg을 분리하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 표 1 참조;
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ ppm: 표 2 참조.
실시예 3. 제룸본 (1)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 용매 분획 중 가장 활성이 높은 헥산 분획 165g을 사이클로헥산(20ℓ), 사이클로헥산-메틸렌클로라이드(1:1, 10ℓ), 메틸렌클로라이드 (6ℓ), 메틸렌클로라이드-메탄올(19:1, 6ℓ), 메탄올(6ℓ)을 용출용매로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피(실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 10개의 분획으로 나누었다. 이 첫 번째 칼럼으로부터 나온 3번, 4번, 5번, 그리고 6번 분획(합계 51 g)을 합한 후 헥산을 용매로 한 재결정법으로 하기 물성치를 갖는 활성 성분인 제룸본('화합물 1'이라 명명) 6.4g을 분리하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 표 1 참조;
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ ppm: 표 2 참조.
실시예 4. 제룸본옥사이드 (5)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 용매 분획 중 가장 활성이 높은 헥산 분획 165g을 사이클로헥산(20ℓ), 사이클로헥산-메틸렌클로라이드(1:1, 10ℓ), 메틸렌클로라이드 (6ℓ), 메틸렌클로라이드-메탄올(19:1, 6ℓ), 메탄올(6ℓ)을 용출용매로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피(실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 10개의 분획으로 나누었다. 이 첫 번째 칼럼으로부터 나온 9번 분획 (32 g)을 취하여 헥산:에틸아세테이트 혼합용매구배(19:1 → 1:2, 마지막으로 메탄올)로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피(실리카 겔 60, 230내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 18개의 분획으로 나누었다. 이 두 번째 칼럼에서 나온 9번과 10번 분획물을 합한 후(합계 4 g), 헥산을 용매로 한 재결정법을 실시하여 하기 물성치를 갖는 활성 성분인 제룸본옥사이드('화합물 5'라 명명) 980 mg을 분리하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 표 1 참조;
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ ppm: 표 2 참조.
실시예 5. 6-
RS
-메톡시-2
E
,9
E
-휴물라디엔-8-온 (3, 4)의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 용매 분획 중 가장 활성이 높은 헥산 분획 165g을 사이클로헥산(20ℓ), 사이클로헥산-메틸렌클로라이드(1:1, 10ℓ), 메틸렌클로라이드 (6ℓ), 메틸렌클로라이드-메탄올(19:1, 6ℓ), 메탄올(6ℓ)을 용출용매로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피 (실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 10개의 분획으로 나누었다. 이 첫 번째 칼럼으로부터 나온 9번 분획 (32 g)을 취하여 헥산:에틸아세테이트 혼합용매구배(19:1 → 1:2, 마지막으로 메탄올)로 실리카 겔 칼럼크로마토그라피 (실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 18개의 분획으로 나누었다. 이 두 번째 칼럼에서 나온 3번과 4번 분획물을 합하여(합계 2.2 g) 헥산:에틸아세테이트(19:1)를 용출용매로 한 실리카 겔 칼럼크로마토그라피 (실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, Merck사)를 실시하여 하기 물성치를 갖는 활성 성분인 6-메톡시-2E,9E-휴물라디엔-8-온 이성체 화합물 3 (193 mg) 및 화합물 4 (242 mg) 을 분리하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 표 1 참조;
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ ppm: 표 2 참조.
위치 | 화합물1 | 화합물2 | 화합물3 | 화합물4 | 화합물5 |
1 | 1.90 brd(12.3) 2.35 t(12.3) | 1.91(중복) 2.36 t(12.0) | 1.89 t(12.4) 2.22 t(12.4) | 1.90 dd (12.4, 4.2) 2.26 t(12.4) | 1.93 d(13.2) 1.46 dd (14.0, 11.2) |
2 | 5.26 m | 5.29 brd (12.0) | 5.09 dd (11.6, 4.8) | 5.16 dd (12.4, 4.2) | 2.75 dd (11.4, 1.4) |
4 | 2.22 m 2.37(중복) | 2.17 t(11.4) 2.74 dd (11.4, 5.4) | 1.86(중복) 2.08 dd (12.8, 6.8) | 2.02 dt (12.4, 2.4) 2.23(중복) | 2.45 m 1.35 m |
5 | 2.24 m 2.45 m | 4.62 dt (9.4, 5.4) | 1.04 m 1.39 m | 1.55 m 1.70 m | 2.27m 2.44 m |
6 | 6.02 d(11.6) | 5.80 d(9.4) | 3.69 brdd (5.4, 3.2) | 3.36 dt (6.8, 3.4) | 6.11(중복) |
7 | 3.08 dq (6.4, 3.2) | 2.56 q(6.8) | |||
9 | 5.98 d(16.0) | 5.99 d(16.4) | 6.08 d(16.0) | 6.94 d(16.4) | 6.11(중복) |
10 | 5.87 d(16.0) | 5.91 d(16.4) | 6.18 d(16.0) | 6.18 d(16.4) | 6.11(중복) |
12 | 1.54 s | 1.56 s | 1.36 s | 1.50 s | 1.23 s |
13 | 1.80 s | 1.90 s | 0.97 d(6.4) | 1.15 d(6.8) | 1.86 d(1.2) |
12 | 1.07 s | 1.08 s | 1.15 s | 1.17 s | 1.09 s |
15 | 1.20 s | 1.20 s | 1.18 s | 1.17 s | 1.30 s |
6-OCH3 | 3.42 s | 3.30 s |
위치 | 화합물1 | 화합물2 | 화합물3 | 화합물4 | 화합물5 |
1 | 42.6 | 42.7 | 41.3 | 41.4 | 42.8 |
2 | 125.2 | 126.8 | 121.9 | 123.0 | 61.5 |
3 | 136.5 | 133.3 | 138.1 | 136.9 | 62.9 |
4 | 39.6 | 49.4 | 38.5 | 40.0 | 38.3 |
5 | 24.6 | 64.9 | 28.2 | 31.9 | 24.8 |
6 | 149.1 | 146.2 | 82.3 | 82.5 | 147.9 |
7 | 138.1 | 140.5 | 49.2 | 53.6 | 139.6 |
8 | 204.7 | 204.7 | 201.1 | 204.2 | 203.0 |
9 | 127.3 | 127.5 | 128.0 | 125.4 | 128.4 |
10 | 161.0 | 162.8 | 151.6 | 153.8 | 159.6 |
11 | 38.1 | 38.7 | 40.0 | 39.1 | 36.1 |
12 | 15.4 | 16.7 | 16.2 | 16.0 | 15.8 |
13 | 12.0 | 12.4 | 6.2 | 10.5 | 12.3 |
12 | 24.4 | 24.4 | 22.9 | 23.4 | 24.2 |
15 | 29.6 | 29.4 | 29.0 | 30.0 | 29.9 |
6-OCH3 | 57.0 | 57.2 |
실험예 1. NO 생성 저해활성 측정
1-1. 세포배양
쥐의 대식세포주(Murine macrophage cell line)인 RAW 264.7 세포를 ATCC(Rockville, Maryland, USA)로부터 분양 받아, 4mM L-글루타민(L-glutamine), 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 10% FBS(fetal bovine serum)가 함유된 DMEM(dulbecco's modified Eagle's medium) 배지를 사용하여, 37℃, 5% CO2 항온기에서 배양하였다. 계대 배양은 1주일에 2~3회 시행하였다.
1-1. iNOS 저해 활성 측정
마우스 대식 세포인 RAW 264.7 세포(ATCC에서 분양)를 페놀-레드(phenol red)가 들어 있지 않은 10% FBS-DMEM에 5±105 세포/㎖로 현탁하였다. 세포 현탁액을 24-웰 배양판의 각 웰당 1 ㎖씩 가하고 24시간 동안 37℃ , 5% CO2에서 배양하여 세포를 배양판에 부착시켰다. PBS로 2회 세척한 다음 새로운 배지로 교환하고, 다양한 농도(1 내지 20 ㎍/㎖)의 메탄올 추출물, n-헥산 분획물, 메틸렌클로라이드 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 또는 수층 분획물과 1 ㎍/㎖의 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)를 동시에 처리하여 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 배양하였다.
배양 후, 상층액을 회수하여 96-웰 배양판에 각 웰당 배양액 100 ㎕씩 넣고 그리스(Griess) 시약을 180 ㎕ 씩 가해 10분간 가볍게 흔들어 준 후, 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. NaNO2를 표준품으로 하여 검량선을 작성하고, 각 시료를 처리한 배양액 중의 나이트릭 옥사이드(NO) 생성량을 구하였다. LPS를 처리한 군과 처리하지 않은 군에서 생성된 나이트릭 옥사이드(NO) 생성량의 차이를 100% 활성 기준으로 하여 각 시료의 % 억제율을 구하였다. 본 실험의 IC50 값은 음성 대조군에 상대적으로 효소를 50% 저해하는 시료의 몰농도(μM)을 의미한다.
실험결과, 양성 대조군으로 사용한 L-NMMA (N-monomethyl-L-arginine, Cayman Chemical Co. Ann Arbor, MI, USA)의 iNOS 활성에 대한 저해효과(IC50)가 21.3μM인데 반하여, 본 발명의 휴뮬렌 유도체인 화합물 1, 2 및 5의 저해효과가 각각 5.4, 14.1 및 23.51 μM을 나타내므로, 결국 본 발명의 실시예 화합물들은 기존 NO 생성억제제보다 보다 탁월한 NO 생성 저해효과를 나타냄을 확인할 수 있었다(표 3 참조).
화합물 | iNOS 활성 (IC50) |
헥산분획층 | 7.9 ㎍/ml |
클로로포름분획층 | 17.2 ㎍/ml |
1 | 5.4 μM |
2 | 14.1 μM |
5 | 23.5 μM |
L-NMMA | 21.3 μM |
본 발명의 추출물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
화합물 1 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
화합물 2 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
화합물 3 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
화합물 4 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
화합물 5 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한 다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
화합물 3 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1
0.13 ㎎
비타민 B2
0.15 ㎎
비타민 B6
0.5 ㎎
비타민 B12
0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
화합물 3 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 생강 추출물 또는 이로부터 분리된 휴물렌 화합물은 염증 및 암질환에 관여하는 NO 생성 저해 활성을 가짐으로써 항염증 및 항암 효과가 있으므로 염증성 및 항암 질환의 치료 및 예방을 위한 의약품 및 건강기능식품으로 유용하게 이용할 수 있다.
Claims (11)
- 생강(Zingiber zerumbet) 조추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 NO 과다 생성으로 인한 염증성 질환 및 암질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조추출물은 물, 에탄올, 메탄올과 같은 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물인 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 비극성용매 가용추출물은 n-헥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸아세테이트에 가용한 추출물인 약학조성물.
- 제 4항에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 정의에서 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시 또는 메톡시기이며, A 치환기가 산소원자인 화합물인 약 학 조성물.
- 제 4항에 있어서, 5-히드록시-2E,6E,9E-휴물라트리엔(humulatrien)-8-온(2), 제룸본(zerumbone) (1), 제룸본옥시드(zerumboneoxide) (5) 6-메톡시-2E,9E-휴물라디엔(humuladien)-8-온 (3,4) 화합물인 약학 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환은 염증 및 염증반응에 의해 발생하는 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 암 또는 퇴행성 질환인 약학조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 암 질환은 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 약학조성물.
- NO 과다 생성으로 인한 염증성 질환 및 암 질환 예방 효과를 나타내는 생강 조추출물, 비극성용매 가용 추출물 또는 제 4항의 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 및 식품학적으로 허용되는 식품 보조 첨가제를 함유하는 건강기능식품.
- 제 9항에 있어서, 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제인 건강기능식품.
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WO2019151659A1 (ko) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 인제대학교 산학협력단 | 알파-휴물렌을 유효성분으로 함유하는 안구 건조증 예방 또는 치료용 조성물 |
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2004
- 2004-11-11 KR KR1020040091681A patent/KR20060043942A/ko not_active Application Discontinuation
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WO2019151659A1 (ko) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 인제대학교 산학협력단 | 알파-휴물렌을 유효성분으로 함유하는 안구 건조증 예방 또는 치료용 조성물 |
US11766410B2 (en) | 2018-01-31 | 2023-09-26 | Inje University Industry-Academic Cooperation Foundation | Composition for preventing or treating dry eye syndrome containing α-humulene as active ingredient |
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