KR101027573B1 - 혼합 생약 추출물로부터 분리한 신규 화합물 폰시올 및 이의 용도 - Google Patents

혼합 생약 추출물로부터 분리한 신규 화합물 폰시올 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혼합 생약 추출물로부터 분리한 신규 화합물인 폰시올(Ponciol) 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물로부터 분리한 폰시올은 신규 화합물로서, 대식세포에서 리포폴리사카라이드(LPS)로 유도되는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성을 억제하는 효과를 확인함으로써, 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및 건강기능식품에 이용될 수 있다.
황금, 지실, 대황, 작약, 시호, 폰시올(Ponciol), 염증성 질환, 리포폴리사카라이드, 프로스타글란딘 E2

Description

혼합 생약 추출물로부터 분리한 신규 화합물 폰시올 및 이의 용도 {A new compound ponciol isolated from the mixed herbal extract and the use thereof}
본 발명은 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물로부터 분리한 신규 화합물인 폰시올(Ponciol) 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
[문헌 1] Grun M et al., Acta Hepatogastroenterol (Stuttg), 24, pp.64-81, 1977
[문헌 2] De Silva L B et al., Phytochemistry, 20, pp.2776-2778, 1981
[문헌 3] 한국특허출원 10-2008-0133429
대식세포(macrophage)는 생체 내에 침입한 균을 제거하는데 있어서 주된 역할을 하는 효과기 세포(effector cell)이다. 감염된 대식세포는 IL-1, TNF-α와 IL-6과 같은 염증유발(pro-inflammatory) 사이토카인을 분비하여 면역계 시스템에서 다른 세포에 자극을 주는 방식으로 다른 대식세포를 활성화시키고 세포질 내 박테리아를 제거하는 역할을 하지만, 이러한 사이토카인들은 염증유발에 의한 조직 손상을 가져온다. 즉, 대식세포는 바이러스, 세균과 같은 외부의 자극에 의해 아라키돈산을 세포 내에서 생성하면서 염증반응을 시작하고, COX-1(cyclooxygenase-1), COX-2(cyclooxygenase-2)가 발현되어 아라키돈산의 대사에 관여함으로써 프로스타글란딘E2를 분비한다. 프로스타글란딘은 자궁내막에 자궁수축기능을 도와주는 물질로 처음 알려졌지만, 현재는 세포손상 시 분비되는 염증전달 물질로서 주목을 받고 있고 프로스타글란딘 분비 시 통증이 증가하는 것으로 알려졌다. 이밖에도 염증반응과 관련하여 산화질소 및 TNF-α 등이 관여하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 염증성 질환의 치료제 및 진통제 개발에 있어서는 대식세포와 같은 면역세포를 리포폴리사카라이드 (lipopolysaccharide: LPS)와 같은 외부자극물질로 자극하여 세포 내에서 NO(산화질소), TNF-α, 프로스타글란딘E2 등이 생성되도록 하는 모델을 구축한 후, 염증질환 치료제 또는 진통제 후보물질의 투여가 이러한 모델에 있어서 NO(산화질소), TNF-α, 프로스타글란딘E2 등의 생성을 억제하는지 여부를 확인하여 상기 후보물질의 소염작용 또는 진통효과를 평가하는 방식을 채택하고 있다. 현재까지 소염제로서는 프로스타글란딘 합성을 저해하는 인도메타신, 아스피린과 같은 비스테로이드성 소염제(NSAID)가 주로 사용되고, 2차 처방으로는 덱사메타손과 같은 스테로이드제가 사용되어 왔다. 그러나 이러한 약제들은 다양한 부작용들이 있는데, 특히 위장장애, 간 및 신장 기능 장애의 심각한 부작용이 있다. 또한, 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, 이하, LPS 라 함)는 LPS를 포함하는 장내 독소(Endotoxin)의 간 문맥 유입을 급속히 증가시켜 간 내 염증세포의 활성화로 인한 TNF-α(Tumor Necrosis Factor-α)의 분비를 증가시켜 전격성 간염을 일으켜, 간에서의 급 만성 염증의 병리학적으로 간세포 운반단백질의 발현을 저하시키며, 이러한 운반단백질의 저하는 담즙배설의 장애로 이어져, 담즙정체성 간질환의 혈액학적 지표인 알카린 포스파타제(Alkaline phosphatase, 이하 ALP 라 함), γ-글루타밀 트랜스펩티다제(γ-glutamyl transpeptidase, 이하 γ-GT 라 함)등의 발현을 증가시킨다(Grun M et al., Acta Hepatogastroenterol (Stuttg), 24, pp.64-81, 1977).
본 발명의 신규 화합물 폰시올(Ponciol)은 프레닐화 쿠마린 (Prenylated Coumarin) 계통의 화합물로서 구조적으로 가장 유사한 기존 화합물인 탱자와 유사 식물인 트리파시아 트리폴리아타 (Triphasia trifoliata)로부터 분리보고된 트리파시올(Triphasiol)이 알려져 있으나(De Silva L B et al., Phytochemistry, 20, pp.2776-2778, 1981), 폰시올은 트리파시올에 존재하는 이소프레닐기의 케톤기 대신 2개의 수산화기가 존재함으로서 트리파시올의 구조와 크게 구별된다. 구조적으 로 비교적 유사한 트리파시올이 본 발명의 혼합 생약 추출물의 구성 성분 중 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물(Poncirus trifoliata)과 유사한 생약에서 분리된 점과 본 발명의 신규 화합물이 다수의 수산화기를 포함하는 점에 착안하여 본 발명의 신규화합물의 이름을 폰시올로 명명하였다. 현재까지 트리파시올을 비롯하여 본 발명의 신규 화합물 폰시올과 구조적으로 유사한 프레닐화 쿠마린류의 생리활성은 알려진 바 없다.
본 발명자는 간보호 및 간염의 예방 및 치료에 탁월한 효과를 가지는 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물을 발명한 바 있다(한국특허출원 10-2008-0133429). 이러한 선행 연구를 바탕으로 상기 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물로부터 신규 화합물을 분리하고 이 화합물의 약학적 용도에 대해 지속적으로 연구한 결과, 본 발명의 신규 화합물이 대식세포에서 리포폴리사카라이드(LPS)로 유도되는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성을 억제하는 효과를 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
상기 목적을 수행하기 위하여, 본 발명은 하기 구조식(I)의 신규 화합물 폰시올(Ponciol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009011041741-pat00001
상기 구조식(I)으로 표기되는 본 발명의 신규 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명은 상기 구조식(I)의 신규 화합물 폰시올(Ponciol)을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 신규 화합물 폰시올은 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물(한국특허출원 10-2008-0133429)로부터 분리됨을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 신규 화합물을 수득하는 방법을 상세히 설명한다.
상기 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물은 세절된 황금, 지실 및 작약을 각각 16 내지 21 중량%로, 대황을 1 내지 4 중량%로, 시호를 33 내지 51 중량%로 하여 혼합하는 제 1단계; 그 총 중량의 약 2배 내지 10배(v/w), 바람직하게는 약 3 내지 6배(v/w) 부피의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물로 80 내지 100℃, 바람직하게는 100℃에서 1시간 내지 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출, 가열추출, 바람직하게는 가열추출의 추출방법으로 2회 반복하여 추출액을 수득하는 제 2단계; 0 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 방냉하고, 여과하여 여과액을 회전감압농축기 또는 동결건조기로 감압 농축하는 제 3단계의 한국특허출원 10-2008-0133429에 기재된 공정을 통하여 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물을 수득할 수 있다.
또한, 상기에서 얻은 추출물 중량의 2 내지 10배, 바람직하게는 3 내지 6배 부피(v/w)의 물에 현탁시킨 후, 메틸렌클로라이드를 물과 동량 부피를 가하여 1 내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회 분획하여 수가용성층(Ⅰ)과 메틸렌클로라이드층으로 분리하는 제 1단계; 상기 분리된 메틸렌클로라이드층을 회전감압농축기로 감 압 건조하여 메틸렌클로라이드 분획물을 수득하는 제 2단계; 상기 제 1단계의 수가용성층(Ⅰ)에 부탄올을 가하여 1 내지 5회, 바람직하게는 2 내지 4회 분획하여 수가용성층(Ⅱ)과 부탄올층으로 분리하는 제 3단계; 상기 분리된 부탄올층 및 수가용성층을 회전감압농축기로 감압 건조하는 제 4단계의 한국특허출원 10-2008-0133429에 기재된 공정을 통하여 부탄올 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다.
상기에서 한국특허출원 10-2008-0133429에 기재된 공정을 통하여 수득한 부탄올 분획물을 고속액체크로마토그래피에서 물과 아세토니트릴을 이동상으로 하여 20%, 30% 및 40%의 아세토니트릴 및 물 혼합액을 사용하여 세 개의 분획으로 나누어 감압 건조하는 제 1단계; 상기 제 1단계의 아세토니트릴 분획물 중 30% 아세토니트릴 분획물을 물과 아세토니트릴을 이동상으로 하여 아세토니트릴의 함량증가를 통한 고속액체크로마토그래피를 수행하여 소분획을 수득하는 제 2단계; 상기 소분획을 50% 메탄올의 등용매 조건으로 고속액체크로마토그래피를 수행하는 제 3단계의 제조공정을 통해 본 발명의 신규 화합물 폰시올을 분리 정제할 수 있다.
본 발명은 상기 제조공정으로 분리 정제한 신규 화합물 폰시올(Ponciol)을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 상기 염증성 질환은 간손상, 간염, 각종 생체 내 장기(臟器)의 염증, 관절염, 피부염, 구강염(口腔炎), 비염(鼻炎) 또는 치질, 바람직하게는 간손상 또는 간염을 포함함을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조공정으로 분리 정제한 신규 화합물 폰시올(Ponciol)을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품 을 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 염증성 질환의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성 물 100 mL당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 간보호 및 간염의 예방 및 치료 효과를 가지는 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물로부터 분리한 신규화합물 폰시올(Ponciol)은 대식세포에서 리포폴리사카라이드(LPS)로 유도되는 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성을 억제하는 효과를 확인함으로써, 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및 건강기능식품에 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 참고예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참고예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 참고예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 신규 화합물 폰시올의 분리
1-1. 혼합 생약 추출물의 제조(한국특허출원 10-2008-0133429)
경동시장(서울, 한국)에서 구입한 세절된 황금, 지실 및 작약을 각각 120 g으로, 시호를 240 g, 대황을 15 g으로 하여 혼합한 후, 3 L의 물을 가하고 100℃에서 2시간 동안 가열하여 2회 반복 추출하였다. 실온에서 방냉하고 여과하여 여과액을 -70℃로 동결시킨 후, 동결건조기로 농축하는 한국특허출원 10-2008-0133429에 기재된 공정을 통하여 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물 20 g(수율: 3.25%)을 수득하여, 하기 실험예의 시료로 사용하였다(이하, “SHP-1”라 함).
1-2. 분획물들의 제조(한국특허출원 10-2008-0133429)
1-2-1. 메틸렌클로라이드 분획물의 제조
상기 실시예 1-1에서 수득한 "SHP-1" 중 10 g을 1L의 물에 현탁시킨 후, 1L의 메틸렌클로라이드를 가하여 분획깔대기 상에서 물층과 메틸렌클로라이드층으로 분리하였으며, 이 과정을 2회 반복하였다. 메틸렌클로라이드층을 회전 감압농축기를 이용하여 30℃에서 감압 건조하는 한국특허출원 10-2008-0133429에 기재된 공정을 통하여 메틸렌클로라이드 분획물 950mg(이하, “SHP-1(M)”라 함) 및 수용액을 수득하였고, 하기 실험예의 시료로 사용하였다.
1-2-2. 부탄올 분획물의 제조
상기 실시예 1-2-1의 수용액에 수포화 부탄올 1L를 가하여 분획 깔대기 상에서 물층과 부탄올층으로 분리하였으며, 이 과정을 2회 반복하였다. 부탄올층 및 물층을 회전 감압농축기를 이용하여 50℃에서 감압 건조하는 한국특허출원 10-2008-0133429에 기재된 공정을 통하여 부탄올 분획물 4.2g(이하, “SHP-1(Bu)”라 함) 및 수가용성 분획물 4.5g(이하, “SHP-1(W)”라 함)을 수득하였고, 하기 실험예의 시료로 사용하였다.
1-3. 신규 화합물 폰시올의 분리
상기 실시예 1-2-2에서 수득된 부탄올 분획물“SHP-1(Bu)”1.2g을 고속액체크로마토그래피법[Gilson 321 system; 용출속도: 12ml/min, 총 용출시간: 120min, 컬럼: Waters C18, 300× 30mm, 15㎛]에서 물과 아세토니트릴을 이동상으로 하여 20%, 30% 및 40%의 아세토니트릴 및 물 혼합액을 사용하여 세 개의 분획으로 나누었다. 각 분획은 회전 감압농축기로 40℃에서 감압 건조하였다.
상기 아세토니트릴 분획물 중 30% 아세토니트릴 분획물 600mg을 물과 아세토니트릴을 이동상으로 하여 10%에서 100%로 아세토니트릴의 함량증가를 통한 고속액체크로마토그래피법[Gilson 321 system; 용출속도: 12ml/min, 총 용출시간: 120min, 컬럼: Waters C18, 300× 30mm, 15㎛]을 사용하여 머무름시간 18분에 본 발명의 신규 화합물 폰시올 및 기존에 보고된 라폰티신를 함유한 소분획 70mg을 수득하였다.
상기 소분획 70mg을 50% 메탄올의 등용매 조건으로 고속액체크로마토그래피법[Gilson 306 system; 용출속도: 2ml/min, 컬럼: Econosil® RP-18, 10 μ, 250 X 22 mm]을 사용하여 머무름시간 20분에 하기 구조식 및 물성치를 갖는 신규 구조의 폰시올(1mg)을 분리 정제하였다.
폰시올 (Ponciol)
Figure 112009011041741-pat00002
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6); δ 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-4), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6), 6.25 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3), 5.05 (1H, d, J = 5.5 Hz, 2'-OH), 4.47 (1H, s, 3'-OH), 4.44 (1H, s, 3"-OH), 4.35 (1H, dd, J = 10.0, 2.0 Hz, H2-1'a), 4.29 (1H, d, J = 6.0 Hz, 2"-OH), 3.89 (1H, dd, J = 10.0, 8.0 Hz, H2-1'b), 3.58 (1H, ddd, J = 8.0, 5.5, 2.0 Hz, H-2'), 3.50 (1H, ddd, J = 9.0, 6.0, 2.5 Hz, H-2"), 2.92 (1H, dd, J = 13.0, 2.5 Hz, H2-1"a), 2.87 (1H, dd, J = 13.0, 9.0 Hz, H2-1"b), 1.16 and 1.10 (each 3H, s, H3-4' and H3-5'), 1.15 and 1.14 (each 3H, s, H3-4" and H3-5").
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6); δ 161.0 (C-2), 160.4 (C-7), 153.5 (C-8a), 145.2 (C-4), 127.4 (C-5), 117.0 (C-8), 113.6 (C-3), 113.0 (C-4a), 110.1 (C-6), 77.1 (C-2"), 76.0 (C-2'), 71.2 (C-3'), 70.9 (C-1'), 28.2 and 25.0 (C-4' and C-5'), 27.3 and 25.1 (C-4" and C-5"), 25.6 (C-1").
실험예 1. 리포폴리사카라이드로 유도되는 프로스타글란딘 E 2 의 생성 억제 효과
프로스타글란딘(PGE2)의 생성 억제 효과를 측정하기 위하여 ParameterTM PGE2 assay kit(R&D Systems)를 사용하였다.
Raw264.7 cell(ATCC, 1×105 cells)에 리포폴리사카라이드(LPS; lipopolysaccharide)를 1 ㎍/㎕ 농도로 처리하여 염증반응을 유도하였다. 상기 실시예 1-3에서 분리 정제한 폰시올을 각각 10 ㎍/ml로 처리하고 24시간 동안 반응 시킨 후, 상층액 80㎕을 취하여 희석 버퍼(diluent buffer) 160㎕로 희석시키고, goat anti-mouse 다클론 항체(polyclonal antibody)가 코팅되어있는 웰에 PGE2 conjugate와 같이 경쟁적 반응을 시켰다. 상기 ParameterTM PGE2 assay kit내의 포함되어 있는 PGE2에 대한 항체를 첨가하여 24시간 동안 항원-항체 반응시킨 후, 450nm에서 발색정도를 측정하여 비교 정량하였다. 대조군으로서는 음성대조군, LPS 단독처리군, 인도메타신(7 ㎍/ml 농도) 처리군 및 덱사메타손(20 ㎍/ml 농도) 처리군을 사용하였다.
실험결과, Raw264.7 세포에서 리포폴리사카라이드(LPS)로 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성을 유도한 실험 모델에서, 상기 실시예 1-3에서 분리 정제한 신규 화합물 폰시올의 10 ㎍/ml 투여군(Ponciol), LPS 단독처리군(LPS+), 음성대조군(LPS-), 덱사메타손 처리군(Dex) 및 인도메타신 처리군(Ind)의 프로스타그란딘 E2 (PGE2) 생성 억제 효과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 폰시올의 10 ㎍/ml 투여군은 덱사메타손(Dex)의 20 ㎍/ml 처리군과 비슷한 수준으로 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 생성을 억제하는 효과를 확인할 수 있었다.
하기에 본 발명의 황금, 지실, 대황, 작약 및 시호의 혼합 생약 추출물로부터 분리한 화합물 폰시올을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
폰시올 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
폰시올 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
폰시올 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전 하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
폰시올 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
폰시올 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
폰시올 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
폰시올 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
도 1은 신규 화합물 폰시올이 Raw264.7세포에서 리포폴리사카라이드(LPS)로 유도된 프로스타그란딘 E2 (PGE2) 생성을 억제하는 효과를 나타낸 도이다.

Claims (5)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)의 신규 화합물 폰시올(Ponciol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009011041741-pat00003
  2. 제 1항의 신규 화합물 폰시올을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 염증성 질환은 간손상, 간염, 각종 생체 내 장기(臟器)의 염증, 관절염, 피부염, 구강염(口腔炎), 비염(鼻炎) 또는 치질인 약학조성물.
  4. 제 1항의 신규 화합물 폰시올을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  5. 제 4항에 있어서, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 건강기능식품.
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