KR100546859B1 - 항암 활성을 갖는 육박나무에서 분리한 란시폴라이드유도체 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 육박나무(Actinodaphne lancifolia)로부터 분리한 락톤계 화합물인 란시폴라이드(lancifolide) 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 란시폴라이드 유도체는 쥐의 폐암세포주 (LLC) 및 사람의 혈액암 세포주(HL60, K562)의 성장을 저해하고, 마우스 체내에서 루이스 허파 상피암(Lewis lung carcinoma, LLC) 세포의 성장 억제 활성을 나타내므로, 각종 암 질환, 특히 폐암 등의 고형암 또는 혈액암의 예방 및 치료에 효과적인 의약품 및 건강기능성식품으로 이용될 수 있다.
란시폴라이드 유도체, 육박나무, 암, 의약품, 건강기능성식품

Description

항암 활성을 갖는 육박나무에서 분리한 란시폴라이드 유도체 및 이를 함유하는 조성물{Lancifolide derivatives isolated from Actinodaphne lancifolide and composition containing the same showing anticancer activity}
도 1은 동물모델에서 무처리군, 항암제인 아드리아마이신을 처리한 양성대조군, 란시폴라이드 투여군(10, 25 mg/kg) 및 이소란시폴라이드 투여군(10, 25 ㎎/㎏)의 LLC(Lewis lung carcinoma) 고형암 세포주에 대한 항암 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 육박나무로부터 분리한 항암 활성을 갖는 란시폴라이드 유도체 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
암은 인류가 해결해야 될 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리나라의 경우, 질병 사망원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10 만명 이상이 진단되고, 약 6 만명 이상이 사망하고 있다. 이러한 암의 유발 인자인 발암물질로는 흡연, 자외선, 화학물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있으나, 그 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다. 현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암 세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다.
암을 치료하기 위한 항암제의 연구 방법에는 암세포에 대한 직접적인 세포독성 물질을 탐색하는 법, 생체의 면역능을 조절하는 물질을 탐색하는 법, 암세포의 전이를 억제하는 물질을 탐색하는 법 및 최근에 주목되고 있는 혈관신생을 억제하는 물질을 탐색하는 법 등 다양한 방법들이 진행되고 있다. 또한 암의 예방을 위해서는 암 발생의 여러 기전을 효율적으로 차단함으로써 정상세포가 암세포로 전이되는 과정을 미연에 방지하거나 또는 발암기전의 진행을 지연시키거나 회복시킬 수 있는 물질을 사용할 수 있는데, 이러한 물질은 단기 또는 장기 독성이 없어야하며, 복용이 용이하고 가격이 저렴해야만 한다.
현재, 새로운 개념의 암 정복 전략인 암 예방 물질의 개발이 절실히 요구되고 있으며, 이러한 암 예방물질의 개발은 암 뿐만 아니라, 모든 질병을 억제하거나 치료하는데 매우 유용하게 이용될 수 있다. 이와 같은 이유로 인해, 암 예방 물질의 개발이 암 연구의 새로운 방향으로 인식되고 관심이 집중됨에 따라, 암 예방물질 소재의 개발이 실제 의약분야 뿐만 아니라 식품 화학 분야에서도 활발하여 천연물 소재에 대한 연구가 적극적으로 이루어지고 있는 실정이며, 또한 식품 분야에도 실제 도입되고 있다.
보고된 암의 예방과 관련된 활성물질의 예로는 β-카로텐(β-carotene)(Suda, Carcinogenesis, 7, pp711-715, 1986), 세셀린형 쿠마린 (coumarin)(Nishino, Carcinogenesis, 11, pp1557-1561, 1990), 강황(Curcuma longa)으로부터 분리된 쿠르쿠민(curcumin)(Rao, Carcinogenesis, 14, pp2219-2225, 1993), 파슬리(parsley)에서 분리된 미리스티신(myristicin)(Zheng, Carcinogenesis, 13, pp1921-1923, 1992) 그리고 녹차의 에피갈로카테킨-3-갈릭산 (epigallocatechin-3-gallic acid)(Katiyar, Nutrition and Cancer, 18, pp73-73, 1992) 등이 있다. 또한, 문헌(Annual Reports of Medicinal Chemistry)에 의하면, 1983년부터 1994년까지 새롭게 승인된 항암제 31종 중에 19종인 약 61%의 약물이 천연물로부터 분리되어 개발되었거나 반합성 유도체 또는 천연 모델에서 기인된 합성품이었으며, 1994년까지 개발되어 사용되고 있는 항암제 93종 중에는 인터페론 (interferon), 인터루킨-2(interleukin-2)와 같은 생물원로부터의 약물이 6종, 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastin), 독소루비신(doxorubicin)과 같은 천연물 자원으로부터의 약물이 15종, 에토포시드 (etoposide), 이리노테칸 히드로클로라이드(irinotecan hydrochloride)와 같은 천연물 자원의 반합성 유도체가 25종, 시스플라틴(cisplatin), 암사크린(amsacrine)과 같은 순수 합성품이 33종, 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실(fluorouracil)과 같은 합성품이지만 천연 모델에서 기인된 약물이 14종이었다.
상기한 바와 같이, 이미 여러 종의 식물추출물로부터 암 예방 또는 치료활성을 지닌 물질이 보고되고 있다. 식물 추출물은 장기복용에 따른 독성 발생의 위험부담이 적고, 원료의 생산이 용이하며, 보존 상태가 외부환경에 대해 비교적 안정적이라는 점에서 암 예방 및 치료제 개발에 있어서, 식물의 추출에 대한 항암활성 검색과 그에 따른 순수물질의 분리 및 활성검색 등의 방법으로 접근하는 것이 효율적인 많은 장점을 가지고 있다.
본 발명에서 사용된 란시폴라이드 유도체는 육박나무(Actinodaphne lancifolia Sieb. et Zucc., Lauraceae)에서 분리한 락톤계열의 성분이다. 육박나무는 한국, 일본, 타이완 등의 산기슭에서 분포하는 쌍떡잎식물 미나리아재비목 녹나무과의 상록활엽 교목으로서, 주로 관상수로 심으며 목재는 가구재나 땔감, 악기 등을 만드는데 사용된다. 육박나무의 성분은 라우릴산을 주성분으로 하는 지방산류, 세스퀴로세푸란(sesquirosefuran), 롱기폴린(longifolin), 란시폴라이드 (lancifolide) 및 이소란시폴라이드(isolancifolide) 등이 있다(정 보섭, 신 민교, 향약대사전, 영림사, p449, 1998).
암 예방 효능을 나타내는 천연 물질에 대한 많은 연구와 관심에도 불구하고, 본 발명의 락톤계 화합물인 란시폴라이드 유도체 화합물의 암 질환에 대한 연구, 치료 및 예방 효과에 대한 어떠한 교시나 시사된 바 없다.
이에 본 발명자들은 본 발명의 란시폴라이드 유도체 화합물의 항암 효과를 검색하여 본 결과, 본 발명의 란시폴라이드 유도체 화합물이 쥐의 폐고형암 세포인 LLC(Lewis lung carcinoma), HL-60, K562 및 사람의 고형암 세포인 SK-OV-3에 대하 여 탁월한 성장 억제 효과를 나타냄을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항암 활성을 갖는 육박나무로부터 분리한 락톤계 화합물인 란시폴라이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능성식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 란시폴라이드 유도체 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다:
Figure 112003039792513-pat00001
(I)
상기 식에서,
n은 6 내지 8의 정수이며, 이중결합은 시스(cis) 또는 트란스(trans) 형을 포함한다.
상기 일반식 (I)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 육박나무로부터 분리한 락톤계 화합물인 하기 화학식 (1a)의 란시폴라이드 및 화학식 (1b)의 이소란시폴라 이드를 의미한다.
Figure 112003039792513-pat00002
(1a)
Figure 112003039792513-pat00003
(1b)
또한, 본 발명은 란시폴라이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 암치료 보조를 위한 건강기능성식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 란시폴라이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 암치료 보조를 위한 건강보조식품 또는 특수영양식품을 제공한다.
상기 암 질환은 바람직하게는 폐암 등의 고형암 또는 혈액암을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 상기 일반식 (I)으로 표기되는 란시폴라이드 유도체는 다양한 방 법으로 제조할 수 있으며, 구체적으로 화학적 합성 또는 식물에서 추출하여 수득될 수 있다.
상기 일반식 (Ⅰ)으로 표기되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산 화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 일반식 (Ⅰ)의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 란시폴라이드 유도체 화합물을 제조하는 방법을 상세히 예시하면, 본 발명의 란시폴라이드 유도체는 육박나무(Actinodaphne lancifolia)를 건조하여 분말화한 다음, 육박나무 시료 중량의 약 2 내지 10배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물 및 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 메탄올로 실온 내지 100℃에서 약 5시간 내지 1일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 진공여과에 의해 상층액을 회수한 다음, 상기의 과정을 2 내지 7회, 바람직하게는 5회 반복 수행하여 상층액을 모으고 감압농축하여 육박나무 메탄올 추출물을 수득할 수 있다.
또한 본 발명의 비극성 용매 가용 추출물은 상기 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 이를 현탁액이 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름과 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 비극성용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed., pp6-7, 1998).
더욱 구체적으로는 상기 공정으로 수득된 육박나무 비극성 가용 추출물, 바람직하게는 헥산 분획물을 용출용매로 헥산:에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 흡착 크로마토그래피를 수행하여 5 내지 8개의 분획으로 분리할 수 있다. 분리된 분획물들을 다시 분획하여 상기 화학식 (1a)의 란시폴라이드(lancifolide) 및 화학식 (1b)의 이소란시폴라이드(isolancifolide) 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 암 질환의 예방 및 치료효과를 갖는 란시폴라이드 유도체들은 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통하여 합성할 수 있다(Herbert O. House: Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., The Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972).
본 발명은 상기의 제법으로 얻어진 상기 일반식 (I)의 란시폴라이드 유도체 화합물을 제공한다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드의 항암 효과를 알아보기 위하여 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 실험한 결과, 본 발명의 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드는 LLC(Lewis lung carcinoma), HL-60, K562 및 SK-OV-3의 암세포주에 대하여 탁월한 성장 억제 효과를 나타냈으며, 독성실험에서도 특기할 만한 임상증상이나 독성변화가 관찰되지 않았다.
본 발명의 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 란시폴라이드 유도체 화합물은 다양한 기능성 식품 및 건강보조식품의 제조시 식품의 주성분 또는 첨가제 및 보조제로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 '기능성 식품'이란, 일반 식품에 란시폴라이드 유도체 화합물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다. 기능성에는 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 란시폴라이드 유도체를 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이고, 본 발명은 이러한 향상된 기능의 식품을 포괄적으로 '기능성 식품'이라 정의한다.
기능성 식품과 구별하여, 본 명세서에서 '건강보조식품' 또는 '특수영양식품'이란, 란시폴라이드 유도체 화합물을 일반식품에 첨가하거나 또는 란시폴라이드만을 캡슐화하는 등으로 제조한 건강식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하는 것으로 해석된다. 즉, 건강보조식품은 특정의 약리기능을 가지는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.
예를 들어, 란시폴라이드 유도체 화합물의 암세포 성장 억제 효과를 이용하여 항암 기능성 식품을 제조할 수 있다. 또한 암세포 성장 억제 효과 기능을 이용한 기능성 강화 식품, 암 예방 음료 등을 제조할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 란시폴라이드 유도체 화합물은 암 환자를 위한 식이 요법 또는 건강보조식품의 제조에도 응용가능하다.
본 발명에 따른 란시폴라이드 유도체 화합물을 함유하는 기능성 식품 및 건강보조식품에는 본 발명의 화합물을 0.01 내지 100 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 함량은 첨가되는 식품군에 따라 차이가 있으나 일반적으로 음료로 조제할 경우에는 0.01∼5%내외, 면류 등에 첨가될 경우에는 10∼50%내외, 건강보조식품으로 조제할 경우에는 40∼100%내외로 적용하고자 하는 식품군에 따라 다양하게 첨가하여 이용할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1. 육박나무 조추출물의 제조
육박나무를 제주도(2000년 5월)에서 채집하여 건조한 다음, 1㎜의 크기로 분쇄한 후, 육박나무 분말 1㎏을 70℃에서 메탄올 4ℓ로 8시간동안 추출하였다. 이 과정을 5회 반복하여 상층액을 모은 후, 감압농축하여 육박나무 메탄올 추출물을 수득하였다(수득율 20%).
실시예 2. 육박나무 비극성용매 가용 추출물의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 육박나무 메탄올 추출물 200 g을 증류수 1ℓ에 현탁시킨 후, 헥산 1ℓ를 첨가하여 용해한 다음 이를 분획여두에서 헥산층에 용해되는 성분만 분리하여 진공건조하였다. 이 과정을 5회 반복 수행하여 헥산 분획물 46g을 수득하였다. 남은 수층에 에틸아세테이트 1ℓ를 첨가하여 분획여두에서 에틸아세테이트층에 용해되는 성분만 분리해서 진공건조하였다. 이 과정을 5회 반복 수행하여 에틸아세테이트 분획물 5.2g을 수득하였다.
실시예 3. 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드의 분리
상기 실시예 2에서 얻은 육박나무 헥산 분획물 46g 대해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 란시폴라이드(lancifolide) 및 이소란시폴라이드 (isolancifolide)를 분리하였다. 구체적으로 헥산 분획물 46g을 용출용매로 헥산:에틸아세테이트 혼합용매(50:1 →1:1)를 사용하여, 헥산층을 6개의 분획으로 분리하고, 이들 분획들 중 2번째 분획의 일부를 다시 용출용매로 헥산:클로로포름: 에틸아세테이트 혼합용매(15:1:1 →10:1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 5개의 분획으로 분리하였다. 이들 중 3번째 분획을 다시 용출용매로 헥산:에틸아세테이트 혼합용매(5:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드 화합물을 수득하였다.
[1] 란시폴라이드
분자식 : C15H24O3, 분자량 : 252
IR: 3580, 3400, 1780, 1680 ㎝-1
1H NMR(300 ㎒) : δ6.69(1H, td, J=7.5, 2.0, H-6), 5.11(1H, br s, H-3), 4.89(1H, dd, J=3.0, 2.0, H-1), 4.67(1H, dd, J=3.0, 1.6, H-1), 2.77(2H, m, H-7), 1.26(14H, m, H-8~H-14), 0.88(3H, t, J=6.6, H-15).
[2] 이소란시폴라이드
분자식 : C15H24O3, 분자량 : 252
IR: 3600, 3400, 1780, 1685, 1670, 1262 ㎝-1
1H NMR(300 ㎒) : δ7.07(1H, td, J=9.0, 2.0, H-6), 5.25(1H, br s, H-3), 4.94(1H, dd, J=3.0, 1.6, H-1), 4.73(1H, dd, J=3.0, 1.3, H-1), 2.47(2H, m, H-7), 1.27(14H, m, H-8~H-14), 0.88(3H, t, J=7.0, H-15).
실험예 1. 시험관 내( In vitro ) 암세포 성장 억제 효과 측정
상기 본 발명의 화합물들의 암세포 성장 억제 활성 효과를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1-1. 세포 배양
쥐의 폐암 세포주인 LLC(Lewis lung carcinoma) 세포주(ATCC사, 미국), 사람의 혈액암 세포인 HL-60, K562 세포주(ATTC사, 미국) 및 사람의 고형암 세포인 SK-OV-3(ATTC사, 미국)을 100 units/㎖의 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin, GIBCO) 및 10% PBS(fetal bovine serum, GIBCO)가 함유된 RPMI 1640 배지를 사용하여, 37℃, 5% 이산화탄소 항온기에서 배양하였다. 계대 배양은 3일 내지 4일에 한번씩 시행하였다.
1-2. 암세포 억제 효과 측정
LLC 세포, HL-60 세포, K562 세포 및 SK-OV-3 세포 각각을 96 웰 플레이트(well plate)의 각 웰에 넣고, 실시예 3에서 얻은 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드를 농도별(80 μg/ml에서 1 μg/ml)로 첨가하였다. 음성대조군으로는 0.5% 디메틸설폭시드(DMSO)를, 양성대조군으로는 아드리아마이신(Adriamycin, 2㎎/㎏)을 처리하였다. 이를 48시간 동안 배양한 다음, 용해 완충액(lysis buffer)으로 용해시키고, 여기에 MTT(3-(4,5-dimethylthia zol)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, 시그마사, 미국)가 들어있는 반응 혼합물을 넣어 37℃에서 50분간 더 배양하여 반응시켰다. 플레이트를 1000rpm에서 10분간 원심분리하고 조심스럽게 배지를 제거한 다음, 마이크로플레이트 리더(Microplate reader, Benchmark, BIO-RAD, 일본)를 사용하여 610nm에서 흡광도를 측정하였다(Scott. G., J. Clin. Microbial., 36, pp362-366, 1998).
실험 결과, 란시폴라이드는 LLC, HL-60, K562 및 SK-OV-3 세포에 대해 IC50 값이 각각 4.62, 11.90, 11.35 및 27.0㎍/㎖이었고, 이소란시폴라이드는 LLC, HL-60, K562 및 SK-OV-3 세포에 대해 IC50 값이 각각 10.78, 17.69, 19.55 및 24.2㎍/㎖로 세포독성을 나타내었다. 특히, 란시폴라이드는 LLC 세포주에 대하여 4.62㎍/ ㎖ 농도에서 50% 세포성장 억제율을 나타내어 탁월한 암세포 성장 억제 효과를 나타내었다(표 1 참조).
암세포 IC50(㎍/㎖)
란시폴라이드 이소란시폴라이드 아드리아마이신
LLC 4.62 10.78 0.1
HL-60 11.90 17.69 -
K562 11.35 19.55 0.91
SK-OV-3 27.0 24.0 0.62
실험예 2. 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드의 마우스 모델에서의 고형암 세포주 억제 효과 측정
란시폴라이드 및 이소란시폴라이드의 고형암 억제 효과를 알아보기 위하여 동물 모델에서 하기와 같은 실험을 수행하였다.
4주령의 BDF-1 암컷 마우스(15g, 대한바이오링크)를 사용하여 각 그룹당 5 마리씩 구성하였다. 1주일의 적응기간을 거친 후, 암캐시제로서 쥐의 루이스 허파 상피암(Lewis lung carcinoma, ATTC사, 미국) 세포 계대 배양한 것을 약 1,000,000개/㎖의 암세포가 되도록 부유시켜 0.1㎖씩 건강한 마우스의 왼쪽 서혜부에 이식하여 고형암을 유발시켰다. 고형암 이식 후, 다음날부터 음성대조군은 무처리군으로서 생리식염수 0.1㎖를, 양성대조군은 항암제인 아드리아마이신 2㎎/㎏, 실험군은 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드를 각각 10㎎/㎏, 25㎎/㎏을 처리하였다.
종양 이식 후, 14일째로부터 2일 간격으로 종양의 장반경과 단반경의 길이를 측정하고 종양의 부피를 계산하여 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드의 종양 성장 억제 양상을 백분율로 계산하였다(Yatsunami. J. Int., J. Oncol., 17, pp1151-1156, 2000).
실험 결과, 양성대조군으로 처리한 항암제인 아드리아마이신은 64.6%의 억제 효과를 보였으며, 란시폴라이드 10㎎/㎏은 54.4%, 25㎎/㎏은 100%의 고형암 억제 효과를 보였고, 이소란시폴라이드 10㎎/㎏은 16.0%, 25㎎/㎏은 94.5%의 고형암 억제 효과를 보였다(표 2 참조). 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드를 마우스에 투여시 이소란시폴라이드 25㎎/㎏의 농도에서 처음에 체중 감소가 있었으나, 약물 투여 중지 후 곧 회복되었고, 란시폴라이드는 투여 농도 25㎎/㎏의 농도에서도 체중 감소 등의 외관적 변화 및 독성을 관찰할 수 없었다(표 3 참조).
투여량 고형암 억제율(%)
무처리군(생리식염수) 0
항암제(아드리아마이신 2㎎/㎏) 64.6
란시폴라이드 10㎎/㎏ 54.4
란시폴라이드 25㎎/㎏ 100
이소란시폴라이드 10㎎/㎏ 16.0
이소란시폴라이드 25㎎/㎏ 94.5
일 체중(g)
대조군 항암제 투여군 란시폴라이드 10㎎/㎏ 란시폴라이드 25㎎/㎏ 이소란시폴라이드 10㎎/㎏ 이소란시폴라이드 25㎎/㎏
4 17.6 17.0 19.4 16.2 18.6 14.6
6 17.8 18.0 19.2 17.4 19.0 15.8
8 18.2 17.8 20.0 17.6 20.0 15.6
10 18.6 18.0 20.4 18.0 20.2 15.2
12 18.4 17.0 20.2 17.8 20.2 15.4
14 19.0 16.2 20.8 18.4 20.8 15.0
16 19.4 16.7 21.8 19.6 21.8 16.8
18 21.6 17.0 22.2 19.6 22.2 18.2
20 21.2 16.6 22.0 19.6 22.8 18.4
22 21.8 17.4 23.2 20.4 22.5 19.0
24 22.8 17.8 23.6 20.4 24.5 20.0
26 24.8 19.5 23.8 20.2 26.0 20.0
실험예 3. 급성독성실험
6주령의 특정병원체부재(specific pathogen-free, SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 각 그룹당 2마리씩의 동물에 본 발명의 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드를 100㎎/㎏/㎖의 용량으로 1회 경구투여 하였다. 실험 물질 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 각장기와 흉강 장기의 이상여부를 관찰하였다.
실험 결과, 실험 물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사 및 부검 소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과, 본 발명의 락톤계 화합물인 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드는 랫트에서 각각 100㎎/㎏/㎖ 까지도 독성변화를 나타 내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)이 100㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
본 발명의 란시폴라이드 및 이소란시폴라이드 화합물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
란시폴라이드 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
란시폴라이드 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제 를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
이소란시폴라이드 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
이소란시폴라이드 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4·12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
란시폴라이드 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
이소란시폴라이드 100 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E (분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 육박나무로부터 얻어진 란시폴라이드 유도체 화합물은 탁월한 항암 효과를 나타내며, 독성이 적으므로 암 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 및 건강기능성식품에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 일반식 (I)의 란시폴라이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 암치료 보조를 위한 건강기능성식품:
    Figure 112005039410927-pat00006
    (I)
    상기 식에서,
    n은 6 내지 8의 정수이며,
    이중결합은 시스(cis) 또는 트란스(trans)형이다.
  5. 제 4항의 일반식 (I)의 란시폴라이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 암치료 보조를 위한 건강보조식품.
  6. 제 4항의 일반식 (I)의 란시폴라이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 암치료 보조를 위한 특수영양식품.
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