KR20060025569A - 멜라가트란의 신규한 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 멜라가트란을 탈체(ex vivo) 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 화학식 I(상기 식 중, R은 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 벤질 기를 나타냄)의 화합물을 실질적으로 염 무함유 형태인 하기 화학식 II의 중간체 화합물로 가수분해하는 단계, 및 이어서 그 중간체 화합물을 환원시키는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 트롬빈-억제 화합물, 멜라가트란(melagatran)을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 94/29336에는 세린 프로테아제, 예컨대 트롬빈 및/또는 키니노게나제의 억제제로서 유용한 일군의 화합물이 개시되어 있다. 이어서, 상기 트롬빈-억제 화합물은 항응고제로서 기재되어 있고, 상기 키니노게나제-억제 화합물은 항염증제로서 기재되어 있다.
WO 94/29336에 구체적으로 개시되어 있는 트롬빈-억제 화합물 중 하나가 H02C-CH2-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-H(여기서, Cgl은 시클로헥실글리시닐을 나타내고, Aze는 아제티딘-2-카르복실을 나타내며, Pab는 파라--아미디노벤질아미노를 나타냄)이고, 이것은 또한 멜라가트란으로도 공지되어 있다(WO 94/29336의 실시예 1 참조).
국제 특허 출원 WO 97/23499에는 특히 멜라가트란의 프로드러그가 개시되어 있다 언급할 수 있는 WO 97/23499에 기재된 프로드러그는 화학식 R02C-CH2-(R) Cgl-(S)Aze-Pab-OH로 표시되는 것들을 포함하고, 상기 식 중에서 R은 선형 또는 분 지형 C`1-6 알킬(예를 들면, C1-4 알킬, 특히 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸 및 구체적으로 에틸) 또는 벤질이고, OH 기는 Pab에서 아미디노 수소 중 하나와 치환한 것이며, Cgl, Aze 및 Pab는 상기 정의한 바와 같다. 화학식 EtO2C-CH2-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-OH 의 프로드러그(WO 97/23499의 실시예 17 참조)는 엑시멜라가트란(ximelagatran)이라고도 불리우는 것으로, 현재 환자에 경구 전달하기 위한 용도에 대하여 충분한 임상적 개발 중에 있다.
상기 언급한 각각의 특허 출원에서 멜라가트란 및 엑시멜라가트란에 대하여 설명되어 있는 합성 경로는 아주 상이하다.
본 발명자들은 WO 97/23499에 개시되어 있는 특정한 알킬 에스테르 유도체로부터 엑시멜라가트란 그 자체를 비롯한 멜라가트란을 비용 효율적이고 용이한 방식으로 직접 제조할 수 있다는 점을 발견하게 되었다.
본 발명의 제1 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식의 멜라가트란을 생체외(ex vivo) 제조하는 방법(이후에는 "본 발명의 방법"이라고 칭함)을 제공하며,
상기 방법은 하기 화학식 I의 화합물을 실질적으로 염 무함유 형태(substantially acid-free form)인 하기 화학식 II의 중간체 화합물로 가수분해하는 단계, 및 이어서 그 중간체 화합물을 환원시키는 단계를 포함한다.
화학식 I
[상기 식 중, R은 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 벤질 기를 나타냄]
치환체 R의 바람직한 값은 C1-4 알킬, 예컨대 C1--3 알킬, 특히 메틸, n-프로필, i-프로필 및 구체적으로 에틸 기, 또는 벤질 기(benzylic group), 예컨대 임의로 치환된 벤질을 포함한다. 벤질 기 상에 존재하는 적합한 임의의 치환체는 할로(예를 들면, 클로로 및 브로모), C1-6(예를 들면, C1-4) 알킬(예컨대, 메틸), 및 C1-6(예를 들면, C1-4) 알콕시(예컨대, 메톡시)를 포함한다.
"실질적으로 염 무함유"란 본 발명의 방법 중 가수분해 단계 이후 및 환원 단계 이전에 화학식 II의 중간체 화합물이 형성되어 (예를 들면, 침전에 의해) > 95%, 예컨대 > 98%, 바람직하게는 > 99%, 특히 > 99.9%의 유리산 (및/또는 임의의 양쪽이온성) 형태(즉, 5% 이하, 예컨대 2%, 바람직하게는 1%, 특히 0.1% w/w의 화학식 II의 화합물이 (무기 또는 유기 카운터 이온과 함께) 염의 형태로 존재함)로 단리될 수 있다는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 국제 특허 출원 WO 97/23499에 설명되어 있는 바와 같이 공지된 기법에 의해 제조할 수 있다.
가수분해 단계는 염기성 조건 하에서 수행할 수 있다(예를 들면, 가수분해는 또한 산성 조건 하에서도 수행할 수 있다). 염기 가수분해는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 또는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에서 수행할 수 있다.
염기는 적당한 용매, 예를 들면 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알킬 알콜(예를 들면, C1-6 알킬 알콜, 예컨대 i-프로판올, 메탄올, 또는 특히 에탄올), 디올(예컨대, 에틸렌 글리콜), 또는 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 및/또는 디메틸글리콜레이트), 및/또는 물 중의 화학식 I의 화합물 용액에 고체 형태로 첨가할 수 있지만, 수용액(예컨대, 1M 내지 3M(예를 들면, 2M) 수용액)의 형태로 첨가하는 것이 바람직하다. 대안으로, 가수분해 단계는 가수분해에 불활성인 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 및 상기 설명한 염기 중 하나 이상의 수용액을 포함하는 2상 시스템(two phase system)에서 수행할 수 있다.
상기 가수분해는 사용되는 용매의 비등점에 따라 0℃ 내지 100℃에서 수행할 수 있다. 그러나, 이 반응은 실온 부근 또는 그 이상(예를 들면, 약 15℃ 내지 50℃ 또는 이 부근)에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 약 15 분 내지 약 6 시간의 범위, 예컨대 약 30 분 내지 약 4 시간의 범위이다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 반응 시간은 특히 반응 혼합물의 온도 뿐만 아니라 사용되는 용매의 온도에 따라 좌우된다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
화학식 II의 화합물은 가수분해 단계를 염기 조건 하에서 수행한 경우 반응 혼합물의 산성화를 포함하는 정제를 위한 후처리(work-up)에 의해 실질적으로 염 무함유 형태로 형성(이어서 단리)될 수 있다. 산성화는 무기 산, 예컨대 황산, 인산, 브롬화수소산, 또는 바람직하게는 염산을 첨가하여 수행할 수 있다. 산은 그 자체로 첨가할 수 있지만, 수용액의 형태로 첨가하는 것이 바람직하다. 형성된 혼합물의 pH 값은 약 산성 pH, 예컨대 pH 4 내지 6, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5, 특히 pH 5 또는 그 부근으로 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 상기 언급한 방식으로 정제를 위한 후처리를 수행함으로써 형성되는 염, 예컨대 무기 염은 중간체로부터 분리되기 전에 수상 중에 용이하게 용해된다는 점을 발견하게 되었다. 그러나, 가수분해 단계는 또한 적당한 용매 중에 용해되어 있는 형태의 중간체를 제공하기 위해서 물 무함유 염기의 존재 하에서 수행하고, 이어서 물 무함유 산의 존재 하에서 수행할 수 있는데, 여기서 임의의 무기 염은 침전에 의해 형성되고 여과에 의해 제거된다.
화학식 II의 중간체 화합물을 실질적으로 염 무함유 형태로 형성시키는 데 이용된 각각의 기법과는 무관하게, 상기 중간체 화합물은 필요한 경우 적당한 기법에 의해, 예를 들면 종매 증발법(중간체가 적합한 용매 중에 용해되어 있는 형태로 형성되어 있는 경우)에 의해, 또는 바람직하게는 침전 여과법(원하지 않은 염이 분리 전에 수상 중에 용해되어 있는 경우)에 의해 단리할 수 있다.
본 발명의 방법 중 환원 단계는 적당한 촉매 시스템의 존재 하에서 수소화 반응(즉, 수소화분해(hydrogenolysis) 반응)에 의해 수행하는 것이 바람직하다. 촉매는 전이 귀금속(precious transition metal), 예를 들면 백금, 루테늄 또는 특히 팔라듐인 것이 바람직하다. 금속은 그 산화물 또는 수화물과 같은 분말 형태, 또는 바람직하는 적당한 지지체, 예컨대 분말형 활성탄(charcoal) 상의 분말 형태로 사용할 수 있다. 전형적으로는 활성탄 상의 팔라듐(예를 들면, 5% Pd/C)을 사용한다.
수소화 반응은 적당한 용매 시스템의 존재 하에서 수행할 수 있다. 사용되는 용매 시스템은 전단계를 수행한 후 형성된 중간체 화합물의 상기 시스템내 용해도를 향상시키기 위해서 그와 같이 수행한다. 이와 관련하여, 임의의 알콜:물 혼합물내 물의 함량은 20% 내지 45% v/v(예를 들면, 25% v/v) 범위가 바람직하고, 30% 내지 40% v/v 범위가 보다 바람직하다. 적당한 용매 시스템은 저급 알킬 알콜(예를 들면, C1-6 알킬 알콜, 예컨대 i-프로판올, 메탄올 또는 특히 에탄올) 및/또는 물을 포함한다. 바람직한 용매 시스템은 상기 언급한 저급 알콜(특히, 메탄올 및 보다 바람직하게는 에탄올) 및 물에 의해 적당한 비율로 이루어진 혼합물을을 포함한다. 예를 들면, 용매 시스템이 메탄올과 물의 혼합물인 경우, 적당한 혼합물은 75:25 내지 65:35, 보다 바람직하게는 72:28 내지 67:33, 예컨대 70:30(메탄올:물; v/v) 또는 그 부근의 범위이고, 용매 시스템이 에탄올과 물의 혼합물인 경우, 적당한 혼합물은 70:30 내지 60:40, 보다 바람직하게는 65:35 내지 61:39, 예컨대 62.5:37.5(에탄올:물; v/v) 또는 그 부근의 범위이다.
수소화 반응은 수소의 정압(positive pressure)(예를 들면, 2 bar 이상, 예컨대 3 bar 이상, 바람직하게는 4 bar 이상의 수소 압력) 하에서 수행할 수 있다. 반응은 사용되는 용매 시스템에 따라 적당한 반응 온도, 예컨대 상승된 온도에서 수행할 수 있다. 용매 시스템이 메탄올:물의 혼합물(예를 들면, 70:30 v/v 범위의 비율)인 경우, 전형적인 반응 온도는 55℃ 내지 65℃ 범위이다. 용매 시스템이 에탄올:물 혼합물(예를 들면, 60:40 내지 65:35(예컨대, 62.5:37.5 v/v)의 비율)인 경우, 전형적인 반응 온도는 65℃ 내지 75℃, 예컨대 65℃ 내지 72℃, 예를 들면 68℃ 내지 79℃ 또는 그 부근의 범위이다. 전형적인 반응 ㅣ간은 12 시간 내지 48 시간, 예컨대 18 시간 내지 36 시간, 예를 들면 20 시간 내지 30 시간(예, 24 시간) 또는 그 부근의 범위이다. 역시 마찬가지로, 해당 기술 분야의 당업자라면, 촉매의 성질 및 양은 반응 속도 및 이로 인한 반응 시간에 영향을 미친다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
환원 단계를 수행하고 이어서 정제를 위한 후처리는 상기 설명한 바와 같이 공지된 기법, 예컨대 주위 온도로 냉각시키는 방법, 여과법 및 용매 증발법을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 수소화 반응은 무기 산 및/또는 추가의 카르복실산의 부재 하에서 수행한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 방법 중 환원 단계를 그러한 산의 부재 하에서 수행하는 경우, 환원은 효율적으로 진행되어 결과적으로는 반응 동안 또는 정제를 위한 후처리 동안 형성되는 염을 제거하기 위해서 반드시 정제할 필요가 없은 형태로 멜라가트란을 생성하게 된다는 점을 발견하게 되었다. "무기산/추가의 카르복실산의 부재"란 반응 혼합물이 개별적 및/또는 독립적 (외부) 공급원으로부터 유래하는 (반응물인 화학식 II의 화합물의 기본적인 존재에도 불구하고) 혼합물 3% 미만, 예컨대 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 보다 바람직하게는 0.5% 미만, 특히 0.1% 미만(w/w)으로 그러한 산을 포함한다는 것을 의미한다.
이후, 멜라가트란은 단리할 수 있고, 필요한 경우, 공지된 기법에 의해, 예컨대 적당한 용매 시스템(예를 들면, 국제 특허 출원 WO 01/02426에 기재되어 있는 바와 같은 것)으로부터 재결정화하고, 이어서 경사분리, 여과 및/또는 원심분리로 처리하는 것을 포함하는 기법에 의해 정제할 수 있다. 재결정화는 시딩(seeding)을 이용하여 수행할 수 있거나 또는 이용하지 않고 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 형성된 멜라가트란은 특히 국제 특허 출원 WO 94/29366 및/또는 WO 97/23499에 기재되어 있는 증상을 비롯하여 트롬빈의 억제가 필요하거나 요구되는 증상의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다.
본 발명의 방법은 멜라가트란이 멜라가트란의 전체 합성에 대하여 종래 기술에 기술된 기법에 의해 제조되는 경우와 비교하여 보다 높은 수율로, 보다 빠른 속도로, 보다 효율적으로, 보다 높은 순도로, 보다 용이하게, 및/또는 보다 낮은 비용으로 제조될 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되긴 하지만, 그 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
멜라가트란 1수화물의 합성
(a) HO2C-CH2-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-OH
에탄올(100 mL) 및 2M NaOH 용액(12.7 mL; 25.34 mmol; 1.2 eq. ) 중에 엑시멜라가트란(WO 97/23499의 실시예 17 참조; 10 g; 21.11 mmol; 1 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20-25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 경우, 그 반응 혼합물은 2M HCl 용액(12.7 mL; 25.34 mmol; 1.2 eq.)을 사용하여 (pH 5)로 산성화시키고, 이후에는 물 40 mL를 추가로 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 건조 후, 부제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다. 수율은 대략 90%(w/w)이었다.
(b) 멜라가트란 1수화물
H02C-CH2-(R)Cgl-(S)Aze-Pab-OH(5 g; 11.22 mmol; 상기 (a) 단계 참조)를 에탄올:물(62:38) 50 mL와 탄소상의 팔라듐(5% Pd/C; 0.75 g; 수분 50% w/w 물)과 혼합하였다. 이어서, 형성된 슬러리를 24 시간 동안 강력한 교반 하에 수소화(68℃ 에서 H2의 4 bar 압력)시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 활성탄(0.5 g)을 불활성 대기 하에 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 촉매와 탄소를 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(대략 4.9 g)로서 얻었다.
미정제 멜라가트란 1수화물을 국제 특허 출원 WO 01/02426에 기재되어 있는 바와 같이 재결정화시켰다.
Claims (31)
- 제1항에 있어서, R은 선형 또는 분지형 C1-4 알킬 또는 벤질 기를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 벤질을 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R은 에틸을 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가수분해 단계는 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 수산화물인 방법.
- 제6항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 방법.
- 제7항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가수분해 단계는 용매로서 저급 알킬 알콜, 디올, 에테르 및/또는 물의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 용매가 C1-6 알킬 알콜과 물의 혼합물인 방법.
- 제10항에 있어서, 알콜이 에탄올인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가수분해 단계는 약 15℃ 내지 약 50℃에서 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가수분해 단계 수행 후 정제를 위한 후처리는 반응 혼합물의 산성화를 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 첨가되는 산이 황산, 인산, 브롬화수소산 또는 염산인 방 법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, pH는 약산성 값으로 조정하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, pH 값이 pH 5 또는 그 부근인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환원 단계는 적합한 촉매 시스템의 존재 하에서 수소화 반응에 의해 수행하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 촉매가 귀금속인 방법.
- 제18항에 있어서, 금속이 백금, 루테늄 또는 팔라듐인 방법.
- 제19항에 있어서, 금속이 팔라듐인 방법.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 금속은 지지체 상에 제공되는 것인 방법.
- 재21항에 있어서, 지지체가 분말형 활성탄인 방법.
- 제17항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수소화 반응은 저급 알킬 알콜, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매 시스템의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 알콜이 C1-6 알킬 알콜인 방법.
- 제24항에 있어서, 알콜이 i-프로판올, 메탄올 또는 에탄올인 방법.
- 제23항 내지 제25중 어느 하나의 항에 있어서, 용매 시스템이 메탄올과 몰의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물인 방법.
- 제26항에 있어서, 용매 시스템은 비율이 70:30(v/v) 또는 그 부근인 메탄올과 물의 혼합물 및 비율이 62.5:37.5(v/v) 또는 그 부근인 에탄올과 물의 혼합물인 방법.
- 제17항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수소화 반응은 상승된 온도에서 수행하는 것인 방법.
- 제28항에 있어서 수소화 반응은 수소의 정압 하에서 수행하는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 수소화 반응은 4 bar 이상의 수소의 정압 하에서 수행하는 것인 방법.
- 제17항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수소화 반응은 반응 혼합물의 일부로서 무기 산 또는 추가의 카르복실산의 부재 하에 수행하는 것인 방법.
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