KR20060023109A - 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법 - Google Patents

후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 후라비비리다에 바이러스 감염 치료를 위한 하기 구조식(Ⅰ)로 표현되는 신규화합물과 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
Figure 112005030882550-PCT00169
후라비바이러스 감염치료제

Description

후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과 방법{Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections}
본 발명은 신규화합물을 사용하여 후라비바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규화합물과 그 방법에 관한 것이다.
간염(Hepatitis)은 전세계적으로 발생되는 질환이다. 일반적으로 바이러스성이지만, 다른 원인도 알려져 있다. 바이러스성 간염은 간염의 가장 흔한 예이다. 거의 매년 750,000 명의 미국인이 간염에 감염되며, 그둘중 150,000 이상이 간염 C형 바이러스(hepatitis C virus, 이하 "HCV"라 한다)에 전염되어 있다.
HCV는 후라비비리다에 패밀리에 속하는 양성 스트랜디드(positive-stranded) RNA 바이러스이고, 돼지 콜레라 바이러스(bovine viral diarrhea virus, BVDV)를 포함하는 페스티 바이러스에 가장 가깝다. HCV는 보상적 음성-스트랜드 RNA 형상의 생산을 통하여 복제되는 것으로 사료된다. 바이러스의 효과적인 배양복제의 결핍으로 HCV 입자는 혼주인 혈청에서 분리되고, 전자현미경으로 관찰시 약 50 ~ 60 ㎚의 직경을 갖는 것을 보여준다. HCV 게놈은 싱글-스트랜드을 보이며, 3009-3030 개의 아미노산의 폴리단백질로 암호화한 약 9,600 bp의 양성-샌스RNA로서, 세포와 두개의 바이러스성 푸로테인아제로 보조 및 후-번역적으로 쪼개져 성숙 바이러스성 단백질로 된다(핵, E1, E2, P7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). 구조단백질인 E1과 E2의 대다수 글리코푸로테인은 끼워넣어 바이러스성 지질엔벨롭으로 되고 안정한 헤테로다이머를 형성한다고 알려져 있다. 또한 구조핵 단백질은 바이러스성 RNA 게놈과 상호작용하여 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)를 형성하는 것으로 알려져 있다. NS2내지 NS5로 디자인된 비구조적 단백질은 바이러스 복제를 포함하는 효소적 기능을 갖는 단백질을 포함하고, 폴리머라제, 푸로테아제 및 헤리카제(helicase)를 포함하는 진행중인 단백질을 포함한다.
HCV로 오염된 주요자원은 혈액이다. 건강문제로 HCV 감염에 대한 중대성이 높은 위험그룹 중에 널리 보급되어 예시되고 있다. 예를들면, 혈우병 환자의 60 ~ 90 %와 서유럽국가 정맥용약 남용자의 80 %가 만성적으로 HCV에 감염되어있다. 정맥용약 남용자에 대해 유행빈도는 연구된 대상자에 대한 의존성이 약 28 내지 70 %이었다. 후-수혈(post-transfusion)과 관련된 신규의 HCV 간염의 비율은 혈액공여자를 스크린하는데 사용된 진단용 도구의 도입으로 최근에는 현저히 감소되었다.
HCV 간염에 대한 사용이 유용한 유일한 치료제는 인터페론-α(IFN-α)이다. 그러나, 임상결과에 차이에 따라, 치료받은 환자의 70 %만이 혈청 중 알라닌 아미 노트랜스퍼라제(alanine aminotransferase; ALT)를 정상화시켰고, IFN의 투여중지 후 이들 응답자의 35 % 내지 45 %가 재발되었다. 일반적으로, 환자의 20 % 내지 25 %만이 장기간동안 IFN에 응답하였다.
임상연구는 IFN과 리바비린(ribavirin, RIBA) 조합치료제가 IFN 단독보다 우수한 임상응답 결과를 나타내었다. HCV의 상이한 게노타입은 IFN 치료에 다른 응답을 보이며, 게노타임 1b는 타입 2와 3보다 IFN 치료에 더 큰 내성을 보였다.
따라서, 항-바이러스성 제제의 발전이 더욱 요구되었다.
[발명의 요약]
하나의 관점에서, 본 발명은 하기 구조식으로 표현되는 신규화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고자 하는 것이다.
Figure 112005030882550-PCT00001
상기 식에서,
Z는 3-7 환의 헤테로싸이클 또는 3-7 환의 싸이클로알킬이고;
Y는 6-10 환의 아릴이며;
X는 3-10 환의 싸이클로알킬이고;
m은 0-1 의 정수이며;
단, Y가 미치환 페닐이라면 X는 4-메틸싸이클로헥산이 아니다.
또다른 관점에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 치료학적 유효량으로 투여하는 것으로 구성된 숙주에 후라비비리다에 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고자 한다.
또다른 관점에서, 본 발명의 화합물과 바이러스 세린 푸로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제, 바이러스 헤리카제 억제제, 면역조절제, 항산화제, 항균제 또는 항감작제 중에서 선택된 첨가제 1종 또는 그 이상으로 구성된 조합물을 제공하고자 한다.
또다른 관점에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 적어도 1종으로 구성된 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
또다른 추가관점에서, 본 발명은 숙주에 후라비비리다에 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
또다른 추가관점에서, 본 발명은 숙주에 바이러스 폴리머라제의 활성을 억제하거나 감소하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
또다른 추가관점에서, 본 발명은 숙주에 바이러스 후라비비리다에 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조시 사용하는 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고자 하는 것이다.
[본 발명의 상세한 설명]
하나의 태양에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 태양에서 독립적으로 또는 조합하여 존재할 수 있는 화합물이다.
본 발명의 하나의 태양에서, Z는 3-7 환의 헤테로싸이클 또는 3-7 환의 싸이클로알킬 중에서 선택된다.
하나의 태양에서, Z는 다음과 같다.
Figure 112005030882550-PCT00002
상기 식에서,
W는 CR10R11, S(O)n, O 또는 NR12 이고;
여기서, n은 0-2이며;
R10과 R11은, 각각 독립적으로, H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬, C6-10 아르알킬, C(O)-C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록실 또는 포밀이고;
또는 R10과 R11은 함께 =O, =S 또는 =N-Ra를 형성하며;
여기서 Ra는 H, 하이드록실 또는 C1-6 알킬이고;
R12는 H, C1-6 알킬, C6-14 아릴, C3-12 헤테로싸이클, C3-12 헤테로아르알킬, C6-16 아르알킬, C(O)-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이며;
P는 1-3의 정수이고;
q는 0-2의 정수이며;
R13은 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택되며, 각각 하나 또는 그 이상 임의 치환체이고;
여기서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬 이며;
또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하고;
또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
추가태양으로, Z는 6-7 환의 헤테로싸이클 또는 6-7 환의 싸이클로알킬이다.
하나의 태양에서, Z는 싸이클로헥실, 피페리디닐 또는 N(C1-6 알킬)-피페리디닐, 헥사하이드로티오피라닐, 아제파닐, 메틸아제파닐, N(C1-6 알킬)-피페리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐메틸, 피리디닐, 피리디닐메틸, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥소라닐메틸 또는 디옥사닐메틸이며, 각각은 미치환되거나 독립적으로 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 선택된 독립적으로 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
상기 식에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이고;
또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하며;
또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
추가태양으로, Z는 싸이클로헥실, 피페리디닐, N(C1-6 알킬)-피페리디닐, 헥사하이드로티오피라닐, 아제파닐, 메틸아제파닐, N(C1-6 알킬)-피페리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐메틸, 피리디닐, 피리디닐메틸, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥소라닐메틸 또는 디옥사닐메틸로, 각각은 미치환 또는 할로겐, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 선택된 독립적으로 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것이고;
상기 식에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이다.
하나의 태양에서, Z는 싸이클로헥실, 피페리디닐, N(C1-6 알킬)-피페리디닐, 헥사하이드로티오피라닐, 아제파닐, 메틸아제파닐, N(C1-6 알킬)-피페리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐메틸, 피리디닐, 피리디닐메틸, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥소라닐메틸 또는 디옥사닐메틸로, 미치환 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 선택된 독립적으로 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것이고;
여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 태양에서, Z는 미치환된 싸이클로헥실 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 독립적 치환체로 치환된 것으로;
여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 태양에서, Z는 미치환된 피페리디닐 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 것으로;
여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 태양에서, Z는 미치환된 N(C1-6 알킬)-피페리디닐 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
추가적인 태양으로, Z는 싸이클로헥실, 피페리디닐 또는 N(C1-6 알킬)-피페리디닐이고; 나아가 Z는 싸이클로헥실이며; 나아가 Z는 피페리디닐이고; 나아가 Z는 N(C1-6 알킬)-피페리디닐이다.
하나의 태양에서, Z는 N-메틸-피페리디닐, N-에틸-피페리디닐, N-푸로필-피페리디닐, N-이소푸로필-피페리디닐, N-부틸-피페리디닐, N-펜틸-피페리디닐, N-헥실피페리디닐, N-싸이클로헥실-피페리디닐, N-아세틸-피페리디닐, N-벤질-피피페리디닐, 하이드록시싸이클로헥실, 옥소싸이클로헥실, 하이드록시이미노싸이클로헥실, 아미노싸이클로헥실, 메탄설포닐, 메틸카바모일 또는 메톡시싸이클로헥실이다.
추가태양에서, Z는 N-메틸-피페리디닐 또는 하이드록시싸이클로헥실이고; 나아가 Z는 N-메틸-피페리디닐이며; 나아가 Z는 N-메틸-4-피페리디닐이고; 나아가 Z는 하이드록시싸이클로헥실이며; 나아가 Z는 4-하이드록시싸이클로헥실이고; 나아가 Z는 N-메틸-4-피페리디닐이다.
하나의 태양에서, X는 3-10 환의 싸이클로알킬이다.
하나의 태양에서, X는 6 환의 싸이클로알킬이다.
하나의 태양에서, X는 미치환 싸이클로헥실 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
상기 식에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이고;
또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하며;
또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
추가태양에 있어서, X는 미치환 싸이클로헥실 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것이고;
여기서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬, C6-10 아르알킬이다.
추가태양에 있어서, X는 미치환 싸이클로헥실 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것이고;
상기 식에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이다.
하나의 태양에서, X는 C1-6 알킬, 할로겐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C1-6 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 싸이클로헥실이다.
더욱 추가태양에 있어서, X는 C1-6 알킬로 치환된 싸이클로헥실이고; 나아가 X는 C1-3 알킬로 치환된 싸이클로헥실이며; 나아가 X는 4-메틸-싸이클로헥실 또는 2-하이드록시-4-메틸싸이클로헥실이고; 나아가 X는 4-메틸싸이클로헥실이다.
하나의 태양에서, Y는 6-10 환의 아릴이다.
하나의 태양에서, Y는 미치환된 페닐 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
여기에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클 또는 C6-10 아르알킬이고;
또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하며;
또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
추가태양에 있어서, Y는 치환된 페닐 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
여기서, Rf, Rc, Rd, Rg 와 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이다.
더욱 추가태양에 있어서, Y는 미치환 페닐 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
여기서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이다.
하나의 태양에서, Y는 미치환된 페닐 또는 할로겐, 니트로, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
여기서, Rf, Rg 와 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이다.
하나의 태양에서, Y는 할로겐, 니트로, SO2Rf, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)ORf, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐이다.
하나의 태양에 있어서, Y는 할로겐, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐이다.
추가태양에 있어서, Y는 1종 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
나아가 Y는 1종 또는 그 이상의 C1-6 알킬옥시로 치환된 페닐이며;
나아가 Y는 1종 또는 그 이상의 메틸옥시로 치환된 페닐이고;
나아가 Y는 1종 또는 그 이상의 C1-6 알킬로 치환된 페닐이며;
나아가 Y는 1종 또는 그 이상의 메틸로 치환된 페닐이고;
나아가 Y는 페닐이며; 나아가 Y는 3-후루오로페닐, 4-후루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐 또는 p-토릴(p-tolyl)이다.
하나의 태양에서, P는 1-3의 정수이고 q는 0-2의 정수이다.
추가태양에 있어서; P는 2이고 q는 2이며; P는 3이고 q는 2이며; P는 1이고 q는 2이며; P는 1이고 q는 1이며; P는 2이고 q는 1이며; P는 3이고 q는 1이며; P는 1이고 q는 0이며; P는 2이고 q는 0이며; P는 3이고 q는 0이다.
하나의 태양에서, W는 CR10R11, S(O)n, O 또는 NR12 이고;
여기서, N, R10, R11 및 R12는 여기에서 정의된 바와 같다.
추가태양에 있어서:
W는 CR10R11 또는 NR12 이고;
여기서 R10, R11 및 R12는 여기에서 정의된 바와 같고;
W는 CR10R11 이며;
여기서 R10 및 R11은 여기에서 정의된 바와 같으며;
W는 NR12 이고;
여기서 R12는 여기에서 정의된 바와 같고;
W는 O 이며;
W는 S(O)n 이고;
여기서 n은 여기에서 정의된 바와 같다.
하나의 태양에서, R10 및 R11은, 각각 독립적으로, H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬, C6-10 아르알킬, C(O)-C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록실 또는 포밀 중에서 선택되며;
또는 R10 및 R11은 함께 =O, =S 또는 =N-Ra를 형성하고;
여기서 Ra는 H, 하이드록실 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 태양에서, R10은 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬, C6-10 아르알킬, C(O)-C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록실 또는 포밀이고; 그리고 R11은 H이다.
하나의 태양에서, R10은 C1-6 알킬, C6-10 아르알킬, C(O)-C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록실 또는 포밀이고; 그리고 R11은 H이다.
하나의 태양에서, R10은 C1-3 알킬, C6-10 아르알킬, C(O)-C1-3 알킬, C1-3 알킬옥시, 하이드록실 또는 포밀이고; 그리고 R11은 H이다.
하나의 태양에서, R10은 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, 벤질, 아세틸, 하이드록실 또는 포밀이고; 그리고 R11은 H이다.
하나의 태양에서, R10과 R11은 함께 =O, =S 또는 =N-Ra를 형성하고; 여기서 Ra는 H, 하이드록실 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 태양에서, R10과 R11은 함께 =O를 형성한다.
또다른 태양에서, R10과 R11은 함께 =S를 형성한다.
또다른 태양에서, R10과 R11은 함께 =N-Ra를 형성하고, 여기서 Ra는 H, 하이드록실 또는 C1-6 알킬이다.
하나의 태양에서, Ra는 H, 하이드록실, 메틸, 에틸, 푸로필 또는 이소푸로필 중에서 선택된다.
하나의 태양에서, R13은 하나 또는 그 이상의 임의의 각 치환체로, 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬 중에서 선택되고;
또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하며;
또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
하나의 태양에서, R13은 각 하나 또는 그 이상의 치환체로서, 할로겐, 니트로, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Rf, Rg 및 Rh는 여기서 정의된 바와같다.
하나의 태양에서, R13은 각 하나 또는 그 이상의 치환체로서, 할로겐, 니트로, SO2Rf, CONRgRh, C1-3 알킬, C6-12 아르알킬, C6 아릴, C1-3 알킬옥시, C(O)C1-3 알킬, C3-6 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Rf, Rg 및 Rh는 여기서 정의된 바와같다.
하나의 태양에서, R13은 각 하나 또는 그 이상의 치환체로서, 할로겐, 니트로, SO2CH3, CONH2, CONHCH3, CONH(CH3)2, 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, 벤질, 페닐, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 푸로필옥시, 이소푸로필옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 피리디닐, 디옥사닐, 디옥소라닐, 아제파닐, 하이드록실, NH2, N(H)CH3, NH(CH3)2, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Rf, Rg 및 Rh는 여기서 정의된 바와같다.
통상의 지식을 가진자라면 R13은 환의 어떤위치에 부착되는지 충분히 이해될 것이다. 통상의 지식을 가진자라면 또한 환의 R13위치는 환의 원자중간에 의존적이고 화학의 일반적인 룰에 의한 것임을 알 수 있을 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 구조식의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112005030882550-PCT00003
여기서,
Z는 미치환된 싸이클로헥실 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
여기서 Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
Y는 미치환된 페닐 또는 할로겐, 니트로, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 시아노, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로; 여기서, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로, H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이고;
X는 미치환된 싸이클로헥실 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로; 여기서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로, H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이고;
m은 0이며;
단, Y가 미치환된 페닐이라면 X는 4-메틸싸이클로헥산이 아니다.
하나의 관념에서, 본 발명은 다음의 신규화합물을 포함한다:
화합물 1. 3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄; 트리후루오로-아세테이트;
화합물 2. 2-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄; 트리후루오로-아세테이트;
화합물 3. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 4. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-4-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 5. 5-(3-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 6. 3-[아제판-4-일-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 7. 3-[(2,4-디클로로-벤조일)-[1,3]디옥소란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 8. 3-[[1,3]디옥소란-2-일메틸-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 9. 3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 10. 3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 11. 4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
화합물 12. 3-[(2-아세틸아미노-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 13. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-4-(옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 14. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 15. 3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 16. 3-[(4-하이드록시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 17. 3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 18. 3-[(1-아지도메틸-2-메틸-부틸)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 19. 2-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(2-클로로-벤조일)-아미노]-3-메틸-펜틸-암모늄 트리후루오로아세테이트;
화합물 20. 3-[(1-아미노메틸-2-메틸-부틸)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 21. {2-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-푸로필}-트리메틸-암모늄; 트리후루오로-아세테이트;
화합물 22. 3-[이소푸로필-(5-메틸-[1,3]디옥산-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 23. 4-[[2-카복시-5-(4-후루오로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
화합물 24. 5-(4-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 25. 3-[(4-메톡시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 26. 5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 27. 3-[이소푸로필-(5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 28. 3-[이소푸로필-(4-메틸렌-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 29. 3-[이소푸로필-(5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 30. 3-[이소푸로필-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 31. 3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 32. 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 33. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 34. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 35. 3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
화합물 36. 3-[(2-아미노-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 37. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 38. 4-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
화합물 39. 3-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 40. 3-[(1-이소푸로필-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 41. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 42. 3-[[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 43. 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 44. 5-(3-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 45. 4-[(2-카복시-5-#P-토릴-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
화합물 46. 3-[(4-메톡시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 47. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-메틸-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 48. 3-[(1-아세틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 49. 4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-아제파늄 클로라이드;
화합물 50. 5-(4-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 51. 5-(3-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 52. 3-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 53. 5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 54. 4-[[2-카복시-5-(3-후루오로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄; 클로라이드;
화합물 55. 4-[[2-카복시-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄; 클로라이드;
화합물 56. 4-[[2-카복시-5-(4-니트로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄; 클로라이드;
화합물 57. 4-[[2-카복시-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
화합물 58. 4-[[2-카복시-5-(4-시아노-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
화합물 59. 5-(4-클로로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 60. 3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-카복실산;
화합물 61. 5-(4-시아노-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 62. 3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-카복실산;
화합물 63. 3-[(1-포밀-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 64. 3-[N',N'-디메틸-N-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 65. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 66. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 67. 3-[(2-아미노-싸이클로헥실)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 68. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 69. 5-(4-후루오로페닐)-((4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-1-(메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노)-티오펜-2-카복실산;
화합물 70. 3-[(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 71. 3-[(1-메틸카보닐-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 72. 3-[N-(2,4-디클로로-벤조일)-N',N'-디메틸-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산; 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
하나의 관념에서 본 발명은 하기 화합물을 포함하는 신규화합물을 제공하는 것이다:
화합물 73. 5-(4-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 74. 3-[(1-메틸카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 75. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 76. 3-[(4-카복시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 77. 3-[(1-시아노-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 78. 3-[(4-카복시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 79. 5-(3,4-디후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 80. 5'-아세틸-4-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-[2,2']비티오페닐-5-카복실산;
화합물 81. 3-[(1-카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 82. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(7-옥소-아제판-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 83. 3-[(1-아미노옥사릴-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 84. 3-[에틸-(4-메틸-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 85. 5-(4-아세틸-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
화합물 86. 3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 87. 3-[(3-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 88. 3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 89. 3-[(3-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 90. 3-[(3-하이드록시-싸이클로펜틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 하기 화합물 중에서 선택된 신규한 3-[(6-환의 싸이클로알킬-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 화합물을 제공한다:
화합물 1. 3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄; 트리후루오로-아세테이트;
화합물 2. 2-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄; 트리후루오로-아세테이트;
화합물 3. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-2-피리딘-3-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 4. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-4-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 6. 3-[아제판-4-일-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 8. 3-[[1.3]디옥소란-2-일메틸-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 9. 3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 10. 3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 11. 4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페니디늄클로라이드;
화합물 12. 3-[(2-아세틸아미노-4-메틸-싸이클로헥산카보닐-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산,
화합물 13. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 14. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 15. 3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 16. 3-[(4-하이드록시아미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 17. 3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 25. 3-[(4-메톡시아미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 26. 3-[이소푸로필-(4-메틸렌-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 31. 3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 32. 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 33. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 34. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 35. 3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-1-메틸-피페리디늄클로라이드;
화합물 36. 3-[(2-아미노-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 37. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 38. 4-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-1-메틸-피페리디늄클로라이드;
화합물 39. 3-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 40. 3-[(1-이소푸로필-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 41. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 42. 3-[[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 43. 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 46. 3-[(4-메톡시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 47. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-메틸-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 48. 3-[(1-아세틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산 카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 49. 4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-아제파늄클로라이드;
화합물 52. 3-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 63. 3-[(1-포밀-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 64. 3-[N',N'-디메틸-N-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 65. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페라딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 66. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 68. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-키복실산;
화합물 70. 3-[(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 71. 3-[(1-메틸카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 74. 3-[(1-메틸-카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 75. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일)-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 76. 3-[(4-카복시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 77. 3-[(1-시아노-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 78. 3-[(4-카복시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 81. 3-[(1-카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 82. 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(7-옥소-아제판-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 83. 3-[(1-아미노옥사릴-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 86. 3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 87. 3-[(3-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 88. 3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 89. 3-[(3-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 90. 3-[(3-하이드록시-싸이클로펜틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산; 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 신규한 3-[(4-메틸-싸이클로헥산-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 화합물을 제공하는 것이다.
하나의 태양에 있어서 본 발명은 하기화합물중에서 선택한 3-[(미치환 또는 치환된-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산의 신규 화합물을 제공하는 것이다:
화합물 7. 3-[(2,4-디클로로-밴조일)-[1.3]디옥소란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 18. 3-[(1-아지도메틸-2-메틸-부틸)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 19. 2-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(2-클로로-벤조일)-아미노]-3-메틸-펜틸-암모늄 트리후루오로 아세테이트;
화합물 20. 3-[(1-아미노메틸-2-메틸-부틸)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 21. [2-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-푸로필}-트리메틸암모늄; 트리후루오로-아세테이트;
화합물 67. 3-[(2-아미노-싸이클로헥실)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 72. 3-[N-(2,4-디클로로-벤조일)-N',N'-디메틸-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 84. 3-[에틸-(4-메틸-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 하기 화합물중에서 선택한 신규의 3-[(6-환의 헤테로싸이클-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
화합물 22. 3-[이소푸로필-(5-메틸-[1,3]디옥소란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 27. 3-[이소푸로필-(5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 29. 3-[이소푸로필-(5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
화합물 30. 3-[이소푸로필-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
하나의 태양에 있어서, 바이러스 감염은 후라비바이러스 감염중에서 선택된다.
하나의 태양에 있어서, 후라비바이러스감염은 간염 C형 바이러스(HCV), 소 바이러스성 설사바이러스(BVDV), 돼지콜레라(바이러스), 뎅규열바이러스, 일본뇌염바이러스, 황열바이러스중에서 선택된 것이다.
다른 태양에 있어서, 후라비바이러스감염은 간염 C형 바이러스 감염이다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 숙주에 투여하는 것으로 구성된 숙주중 후라비비리다에 바이러스감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 숙주에 투여하는 것으로 구성되고, 나아가 추가로 바이러스 세린 푸로테아제 억제제, 바이러스폴리머라제 억제제, 바이러스 헤리카제 억제제, 면역조절제, 항 산화제, 항균제, 치료백신제, 간 보호제 또는 항감각제중에서 선택한 1종이상의 첨가제를 투여하는 것으로 구성된 숙주중 후라비비리다에 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 첨가제가 인터페론 α,리바비린, 실리붐 마리아눔, 인터루킨-12, 아만타딘, 리보자임, 티모신, N-아세틸시스테인 또는 싸이클로스포린이다.
하나의 태양에 있어서, 후라비비리다에 바이러스 감염은 간염 C형 바이러스 감염(HCV)이다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제중 적어도 1종으로 구성된 약제학적 조성물로 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제중 적어도 1종 및 추가로 바이러스 세린 푸로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제 억제제, 바이러스 헤리카제 억제제, 면역조절제, 항산화제, 항균제, 치료백신제, 간 보호제 또는 항 감각제중에서 선택된 첨가제중 적어도 1종으로 구성된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 태양에 있어서, 첨가제는 인터페론 α, 리바비린, 실리붐 마리아눔, 인터루킨-12, 아만타딘, 리보자임, 티모신, N-아세틸시스테인 또는 사이클로스포린이다.
하나의 태양에서, 바이러스 세린 푸로테아제억제제는 후라비비리다에세린 푸로테아제 억제제이다. 하나의 태양에 있어서, 바이러스 폴리머라제 억제제는 후라비비리다에 폴리머라제 억제제이다.
하나의 태양에 있어서, 바이러스 헤리카제 억제제는 후라비비리다에 헤리카제 억제제이다.
추가적인 태양에 있어서,
바이러스 세린 푸로테아제 억제제가 HCV 세린 푸로테아제 억제제이고,
바이러스 폴리머라제 억제제가 HCV 폴리머라제 억제제이며,
바이러스 헤라카제엑제제가 HCV 헤리카제 억제제이다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 구성된 숙주중 바이러스 폴리머라제 활성을 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 구성되고 나아가 추가하여 바이러스 폴리머라제 1종 또는 그 이상을 투여하는 것으로 구성된 숙주중 바이러스 폴리머라제 활성을 억제 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 바이러스 폴리머라제는 후라비비리다에 바이러스 폴리머라제이다. 하나의 태양에 있어서, 바이러스 폴리머라제는 RNA-의존성 RNA-폴리머라제이다. 하나의 태양에 있어서, 바이러스 폴리머라제는 HCV 폴리머라제이다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 적어도 1종과 바이러스세린 푸로테아제 억제제, 바이러스 폴리머라제억제 및 바이러스 헤리카제 억제제, 면역조절제, 항산화제, 항균제, 치료백신제, 간 보호제 또는 항 감각제 중에서 선택된 1종이상의 첨가제로 구성된 화합물(combination)을 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 화합물과 첨가제는 순차적으로 투여된다.
하나의 태양에 있어서, 화합물과 첨가제는 동시에 투여된다.
상기와 같은 조합물은 약제학적 제제의 형태로 통상적으로 사용될 수 있으며, 따라서, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 구성된 약제학적 조성 역시 본 발명에 추가적인 특장점이다.
본 발명의 방법중에 사용하는 개별성분이나 본 발명의 조합물은 분리 또는 조합된 약제학적 제형으로 하여, 순차적으로 또는 동시에 투여될수 있다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 숙주중 후라비비리다에 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 숙주중 후라비비리다에 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 태양에 있어서, 본 발명은 숙주중 바이러스 폴리머라제의 활성을 억제 또는 감소시키기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물이 카랄센터를 포함하고 있다는 사실은 이 기술분야에서 지식을 가진자라면 잘 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 두개의 다른 광학이성체(즉, (+) 또는 (-)에난티오머)형태로 존재한다. 이와같은 모든 에난티오머와 라세믹혼합물을 포한한 그들의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다.
단일 광학이성체 또는 에난티오머는 이 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 얻을 수 있으며, 예를들면 키랄 HPLC, 효소분해 및 보조키랄을 사용하는 것이다.
바람직한 것은 본 발명에 따른 화합물은 단일에난티오머 형태로 대응하는 에난티오머가 적어도 95% 존재하지 않는 형태이고, 더욱 바람직한것은 적어도 97% 존재하지 않는 형태이고, 가장 바람직한 것은 99% 존재하지 않는 형태로 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 더 바람직한 형태는 대응하는 (-) 에난티오머중 (+)에난티오머가 적어도 95% 존재하지 않는 형태이다.
본 발명에 따른 화합물의 더 바람직한 형태는 대응하는 (-) 에난티오머중 (+)에난티오머가 적어도 97% 존재하지 않는 형태이다.
본 발명에 따른 화합물의 더 바람직한 형태는 대응하는 (-) 에난티오머중 (+)에난티오머가 적어도 99% 존재하지 않는 형태이다.
본 발명에 따른 바람직한 태양에 있어서, 본 발명의 화합물은 대응하는 (+)에난티오머중 (-)에난티오머가 적어도 95% 존재하지 않는 형태이다.
본 발명의 더 바람직한 형태는 대응하는 (+)형 에난티오머중 (-)에난티오머가 적어도 97% 존재하지 않는 형태이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 대응하는 (+)에난티오머중 (-)에난티오머가 적어도 99% 존재하지 않는 형태이다.
본 발명에 따른 화합물은 1개의 키랄센터 이상을 갖고 있다. 따라서 본 발명에 화합물은 다른 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 모든 부분입체이성질체나 그들의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. 단일 부분입체이성질체는 이분야의 관용기술인 HPLC, 결정화방법, 클로마토그래피방법으로 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 혼합물의 약제학적으로 허용가능한 염이란 용어는 약제학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산 및 염기에서 유도된 것을 뜻한다. 적당한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 후마린산, 말산, 인산, 글리콜린산, 유산, 살리실산, 호박산, 툴루엔-P-스폰산, 주석산, 초산, 트리후루오로아세트산, 구연산, 메탄술폰산, 개미산, 벤조인산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 옥살산과 같은 다른산은 약제학적으로 허용가능한 산이라고는 할 수 없으나, 본 발명의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 얻을 수 있는 중간체로서 유용하다.
적당한 염기로부터 유도된 염에는 알키리금속(예를들면, 소듐, 리튬, 포타슘),알키리토금속(예를들면, 마그네슘),암모늄 및 NR4+ (여기서 R은 C1-4알킬)염이 포함된다. 후에 참조시 본 발명에 따른 화합물에는 화합물과 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 하나의 태양에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 소디움염이다.
본 발명의 하나의 태양에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 리튬염이다.
본 발명의 하나의 태양에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 포타슘염이다.
출원인은 2002. 6. 11자 출원번호 제10/166,031 호에 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 혼합물과 방법에 대하여 출원중에 있으며, 여기서 참조되었다.
별도 정의된 바는 없으나 여기서 사용한 모든 기술과 과학용어는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 지식을 가진자가 이해할 수 있는 정도의 동일한 의미를 갖는다. 여기서 거론된 모든 문헌, 특허 출원, 특허, 다른 참고문헌이 참고되었다. 혼돈이 있는 경우 정의를 포함한 본 발명에 명세서는 조절이 가능하다. 부가적으로 실험재료, 방법, 및 실시예들은 예시에 불과하며, 제한을 두고자 한 것은 아니다.
본 발명에서 사용된바와 같은 "알킬(alkyl)"용어는 직쇄 또는 가지쇄의 탄화수소성분을 갖는 것을 말하며, 임의로 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3R12 , PO3RcRd, CONR13R14, C1 - 6알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 - 12아르알킬, C6 -12,아릴, C1 -6 알킬옥시, C2 -6 알케닐옥시, C6 -12 알키닐옥시, C6 -12 아릴옥시, C(O)C1- 6알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C3 -10 헤테로싸이클, 하이드록실, NR13R14 C(O)OR12, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있으며;
여기서 R12 , Rc, Rd, R13 및 R14 는 각 독립적으로 H, C1-12알킬, C2-12알케닐,C2-12 알키닐, C6-14 아릴, C3-12 헤테로사이클, C3-18 헤테로아르알킬, C6-18 아르알킬중에서 선택되고;
또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10환의 헤테로싸이클을 형성하며;
또는 R13 과 R14 는 질소와 함께 3 내지 10환의 헤테로싸이클을 형성한다.
알킬의 유용한 예에는 이소푸로필, 에틸, 후루오로헥실 또는 싸이클로푸로필이 포함된다. 또한 알킬용어에는 수소원자 하나이상이 산소(예를들면 벤조일)또는 할로겐, 더욱 바람직한 할로겐은 후루오로(예를들면 CF3-또는 CF3 CH2-)으로 대체된 알킬을 의미한다.
"싸이클로알킬"이란 용어는 환상알킬을 뜻한다. 환상 싸이클로 알킬은 또는 적어도 하나의 불포화된 그룹을 포함한 싸이클로알킬을 포함한다. 싸이클로알킬의 유용한 예로는 싸이클로푸로필, 싸이클로부틸,싸이클로헥세닐,싸이클로헥스디에닐, 및 싸이클로헥실이 포함된다.
"알케닐"과 "알키닐"용어는 적어도 하나의 불포화그릅을 포함한 알킬을 뜻한다(예를들면, 알릴, 아세틸렌, 에틸렌 등). "아릴"용어는 적어도 하나의 벤젠노이드-타입의 환을 갖는 카보싸이클릭 성분을 뜻하며, 임의로 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6, 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C3-10, 헤테로싸이클, 하이드록실, NR13R14, C(O)OR12, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중 하나 또는 그 이상으로 치환된 것으로, 여기서, R12,Rc,Rd,R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C6-14 아릴, C3-12 헤테로싸이클, C3-18헤테로아르알킬, C6-18 아르알킬중에서 선택되고;
또는 Rc 와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10환의 헤테로싸이클을 형성하며;
또는 R13 및 R14 는 질소와 함께 3 내지 10환의 헤테로싸이클을 형성한다.
"아릴"의 예로는 페닐 및 나프틸이 속한다.
"아르알킬"용어는 C1-6 알킬, C1-6,알케닐, 또는 C1-6 알키닐로 인접원소에 아릴그룹이 첨부된 것이다(예, 벤질).
"헤테로싸이클"용어는 포화 또는 불포화된, 싸이클릭 성분을 뜻하며, 싸이클릭 성분에는 적어도 하나의 헤테로원자로 방해된 것으로 임의로 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3R12, PO3RcRd, CONR13R14, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C6 -12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C6-12아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NR13R14, C(O)OR12, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도로 치환될 수 있고;
여기서, R12,Rc,Rd,R13 및 R14 는 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C6-14 아릴, C3-12 헤테로싸이클, C3-18헤테로아르알킬, C6-18 아르알킬중에서 선택되며;
또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10환의 헤테로싸이클을 형성하고;
또는 R13 과 R14 는 질소와 함께 3 내지 10환의 헤테로싸이클을 형성한다.
헤테로싸이클릭 환은 모노 또는 폴리 싸이클릭(예, 바이싸이클릭)환을 뜻하는 것으로 이해된다. 헤테로싸이클릭환의 예로는 에포시드; 후란; 벤조후란; 이소벤조후란; 옥사치올란; 디티올란; 디옥소란; 피롤, 피롤리딘; 이미다졸; 피리딘; 피리미딘; 인돌; 피페리딘; 몰포린; 티오펜 및 티오몰포린등이 속하며, 이들에 한정된 것은 아니다.
"헤테로아르알킬"용어는 C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, 또는 C1 -6 알키닐로 인접원자에 헤테로싸이클그룹이 부착된 것이다.
유황원자가 존재할때는 유황원자는 상이한 산화능력을 갖으며, 즉 S, SO 또는 SO2 로 다르다. 모든 산화능은 본 발명의 범위내에 있는 것이다.
질소원자가 존재할때는 질소원자는 상이한 산화능력을 갖으며,
즉, N 또는 NO로 다르다. 모든 산화능은 본 발명의 범위내에 있는 것이다.
"독립적으로" 이란 용어는 치환체가 각 용어에 있어서 동일하거나 다를 수 있음을 뜻한다.
치료시 사용한 본 발명의 화합물의 필요량은 선택된 특수화합물에 따른 또는 투여경로, 치료를 필요로하는 체력상태, 나이, 환자의 상태에 따라 다양하게 변할수 있으며, 의사나 수의사의 재량으로 이루어진것이다. 그러나, 일반적으로 적당한 용량은 1일 체중당 0.1 내지 750 mg 의 범위내이며, 바람직하게는 0.5 내지 60 mg/Kg/일 범위 이고, 더 바람직한것은 1 내지 20 mg/Kg/일 범위이다.
바람직한 용량은 단일 용량 또는 분할용량으로 편리하게 할 수 있으며, 적당한 간격으로, 예를들면 1일 2회, 3회, 또는 4회 또는 그 이상의 용량을 투여할 수 있다.
화합물은 투여단위 용량형으로 편리하게 투여할 수 있으며; 예를들면 투여단위 용량당 활성성분 10 내지 1500 mg 을 포함하며, 편리하게는 20 내지 1000 mg 을 포함하며, 더욱 편리하게는 50 내지 700 mg 을 포함하여 투여한다.
이상적으로 활성성분은 혈장농도피크가 약 1 내지 75 μM, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 50 μM , 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 30 μM 이 되게 투여하는 것이다. 이것은 예를들면, 활성성분을 임의로 생리식염수로 0.1 내지 5% 용액으로 하여 정맥주사로 투여하여 또는 경구로 활성성분 약 1 내지 약 500 mg 을 포함하는 한약 (bolus)을 투여하여 성취될수 있다. 바람직한 혈중치는 약 0.01 내지 약 5.0 mg/Kg/시간으로 지속주입하므로서, 또는 활성성분 약 0.4 내지 약 15 mg/Kg을 포함하는 간헐주입을 하므로써 유지될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한염을 동일한 바이러스에 대하여 두번째 치료제와 조합하여 사용할 때, 각 조합물의 량은 단독사용시보다 동일하거나 차이가 있다.
적당한 량은 이 분야의 지식인이라면 잘 알 수 있을 것이다.
치료시 용도면에서, 본 발명의 화합물은 원료약품으로 투여가 가능하며, 약제학적 조성물로서 활성성분을 나타내게 하는 것이 더 바람직하다. 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 유도체와 함께 약제학적으로 허용가능한 하나 또는 그 이상의 담체로 구성되며, 임의로 다른 치료 및 또는 예방 성분으로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다. 담체는 제제의 다른 성분과 화합할 수 있다는 점에서 "허용가능성"이 있어야 하고 부형제에 해가 없어야 한다.
약제학적 조성물에는 경구, 직장, 코점막, 외용(부칼 또는 설하) 피부, 질 또는 비경구(근주, 피하 및 정맥)투여에 적당한 제형으로 제한이 없으며, 흡입 또는 가스주입법에 따른 투여를 위한 적당한 제제역시 포함된다. 이들 제형으로 적당한 것은 분리된 용량단위로 하는 것이 편리하며, 약학분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성성분과 액체담체와 연합하는 공정을 포함하거나 또는 고체담체로 세밀하게 나누거나 또는 두공정 모두 포함하며, 필요하면 바람직한 제형으로 제품을 형상화 한다.
경구투여용 적당한 약제학적 조성물은 활성성분의 예비량을 각각 포함하는 캅셀제, 카세트제 또는 정제와 같은 분리된 단위로 하는 것이 편리하며; 분말제 또는 과립제로, 용액, 현탁제 또는 유제로 한다. 활성성분은 보러스(bolus, 환제), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 제형화 할 수 있다. 경구투여를 위한 정제 및 캅셀제는 결합제, 충진제, 윤활제, 붕해제, 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 포함한다. 정제는 이 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다. 경구액제제는, 예를들면, 수성 또는 유성 현탁제, 액제, 유제, 시럽제 또는 에릭셔제의 형태로 만들 수 있으며, 또는 사용된 물 또는 다른 적당한 비클과 조합할 수 있는 분말제품으로 할 수 있다. 이와같은 액제제제는 현탁화제, 유화제, 비수용성 비클(식용유가 포함된다)과 같은 관용의 첨가제, 또는 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 비경구투여(예를들면, 주사, 예를들면, 보러스 주사제 또는 지속주입제)를 위한 제형으로 할 수 있고, 앰플, 프리필드시린지, 적은 볼륨의 주입제 또는 보존제가 첨부된 다용량 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비클 중에 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태로 제조할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 형성제를 포함할 수 있다. 변형적으로, 활성성분은 적당한 비클, 예를들면 사용 전 멸균, 무균정제수와 조합하기 위한, 멸균고체의 무균분리 또는 용액을 동결하여 얻은 분말형일 수 있다.
피부에 국소적인 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 트랜스더말 패치로 제제화될 수 있다.
이와같은 트랜스더말 패치(transdermal patch)는, 리나룰(linalool), 카바크롤(carvacrol), 치몰(thymol), 사이트랄(citral), 멘톨(menthol) 및 티-아네톨(t-anethol)과 같은 침투강화제를 포함할 수 있다. 연고나 크림은, 예를들면, 적당한 농후제 및/또는 겔화제가 첨가된 수용성 또는 유성베이스로 제제화할 수 있다. 로션은 수용성 또는 유성베이스로 제형화 할 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 또는 그 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현택화제, 농후제 또는 색소를 포함한다.
입에 국소투여적용을 위한 제제로는, 향베이스로 통상 슈크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 구성하는 로젠즈(lozenges); 젤라틴과 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성성분을 갖는 파스틸제(PASTILLES); 및 적당한 액제담체 중에 활성성분을 갖는 구강세척제(mouthwashes)가 포함된다.
담체가 고체인 직장투여용 약제학적 제제로는 하나의 다른 태양으로 단일용량의 좌제가 바람직하다. 적당한 담체로는 코코아 버터 또는 이 분야에서 관용되는 다른 재료를 포함할 수 있으며, 좌제는 활성화합물과 연화 또는 용융된 담체를 혼합하고 냉각시킨 후 몰드에서 형태를 주어 편리하게 형성될 수 있다.
질 투여에 적당한 제형으로는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 있으며, 활성성분에 이 분야에서 적당하다고 알려진 담체를 부가적으로 함유시킨다.
비강투여를 위한 본 발명의 화합물을 액체스프레이 또는 분산형 분말 또는 드롭 형태로 사용할 수 있다. 드롭은 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁화제로 구성된 수용성 또는 비수용성 베이스로 제형화 할 수 있다. 액상 스프레이는 가압된 팩으로 편리하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 흡입투여하기 위해서는 공기흡입기(insufflator), 분무기(nebulizer) 또는 가압팩(pressurized pack), 기타 에어로졸스프레이 할 수 있는 편리한 장치로 투여될 수 있으며,
가압팩은 디클로로디후루오로메탄, 트리클로로후루오로메탄, 디클로로테트라후루오로에탄, 이산화탄소 또는 적당한 가스를 적당한 분무제(propellant)로 함유할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에는 투여용량 유니트를 정하여진 량을 투여하기 위하여 밸브를 갖게 하여 정한다.
변형적으로, 흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation) 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 전조분말조성물 형태로 할 수 있으며, 예를들면 화합물과 유당 또는 전분과 같은 적당한 분말기제의 혼합분말형태로 할 수 있다. 분말 조성물은 예를들면, 캅셀, 카트리지 또는 예를들면 흡입기(inhalator) 또는 공기흡입기(insufflator)의 부가로 분말로 투여될 수 있는 젤라틴 또는 브리스터팩 중에 단일용량형태로 존재시킨다.
전술한 제형들은 활성성분을 지속적으로 방출할 수 있도록 적용될 수 있다.
다음의 일반적인 스킴 및 실시예들은 본 발명의 여러 태양을 예시하기 위하여 제공할 뿐이며 보호 범위를 제한하고자 한 것은 아니다.
실시예 1
3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄 트리후루오로-아세테이트 (화합물 1.)
Figure 112005030882550-PCT00004
단계 Ⅰ
THF(0.5 mL) 중의 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.268 g, 1.15 mmol)과 3-포르밀 N-Cbz-피페리딘(0.284 g, 1.15 mmol)의 현탁액을 디부틸틴 디클로라이드(17 mg, 0.057 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 페닐실랜(156 mL, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6일 동안 휘젖는다. 용매를 증발시키고, 잔존물은 오일(0.2723 g, 51 % 수득률) 상의 3-[(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)- 아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻기 위하여 용출제로 CH2Cl2 : 헥산 : EtOAc를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00005
단계 Ⅱ
3-[(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(162 mg, 0.348 mmol)를 1,2-디클로로에탄(3.0 mL)에 용해시키고, 트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐 클로라이드로 1,2-디클로로에탄(1.0 mL, 0.43 mmol)중에서 처리하였다. 용액은 하루 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔존물은 오일(0.194 g, 95 % 수득률) 상의 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻기 위하여 용출제로 헥산 : EtOAc를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00006
단계 Ⅲ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(162 mg, 0.27 mmol)을 THF : MeOH : H2O (3 : 2 : 1, 2.8 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH.H2O(35 mg, 0.81 mmol)로 처리했다. 용액은 55 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시킨다. 용매를 제거하고, 잔존물은 pH 4의 HCl을 사용하여 산성화시킨다. 생성물을 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산(146 mg, 92 % 수득률)을 얻기위해 EtOAc로 추출하고, 유기층들은 소금물에서 세척시키고, 건조, 증발시킨다.
Figure 112005030882550-PCT00007
단계 Ⅳ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산(145 mg, 0.25 mmol)을 CH3CN(2.5 mL)에 용해시키고, 0 ℃ 에서 냉각시키고, TMSI(144 mL, 1.0 mmol)로 처리했다. 반응은 0 에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔존물은 염산을 사용하여 산성화시킨다. 생성물은 EtOAc로 추출하고, 유기층들은 소금물로 세척, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔존물은 역상 HPLC로 첫 정제시키고, 다음으로 3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥살카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄 트리후루오로-아세테이트 (화합물 1)(91.6 mg, 66 % 수득률)를 얻기 위해 용출제로 CH2Cl2 : MeOH : AcOH를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00008
다음 화합물들은 유사한 방법으로 제조된다 : 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 6, 그리고 화합물 14.
실시예 2
4-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-1-메틸-피페리디늄 클로라이드 (화합물 38.)
Figure 112005030882550-PCT00009
단계 Ⅰ
4-{[(2-메톡시카보닐-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(190 mg, 0.32 mmol)을 MeOH(3.2 mL)에 용해시키고, 포름알데하이드(37 % 용액, 0.36 mL, 3.2 mmol), AcOH(1 방울)와 수소기류(30 psi)하, 10 % Pd/C(97 mg)로 처리했다. 반응은 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 혼합물은 celite로 여과시켰다. 용액을 증발시키고 잔사로부터 오일(46.5 mg, 31 % 수득률) 상의 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻기 위해 용출제로 CH2Cl2 : MeOH를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00010
단계 Ⅱ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(46 mg, 0.098 mmol)은 THF : MeOH : H2O(3 : 2 : 1, 1.0 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH.H2O(12 mg, 0.29 mmol)로 처리했다. 용액은 3 시간 동안 55 ℃ 에서 가열시켰다. 용매는 제거되고, 잔존물은 pH 4의 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 고체의 4-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-1-메틸-피페리디늄 클로라이드 (화합물 38)을 얻기위해 여과, 세척하고, 헥산으로 연화시켰다.(35.3 ㎎, 73 % 수율)
Figure 112005030882550-PCT00011
다음 화합물들은 유사한 방법으로 제조된다 : 화합물 33, 화합물 35, 화합물 49, 화합물 69.
실시예 3
3-[이소프로필-(5-메틸-[1,3]디옥산-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 22.)
Figure 112005030882550-PCT00012
5-메틸-[1,3]디옥산-2-카복실산의 합성 순서 : 테트라헤드론 (1989) 45, PP 6987 - 6998.
단계 Ⅰ
0 ℃ 에서 1,2-디클로로에탄의 5-메틸-[1,3]디옥산-2-카복실산(53 mg, 0.47 mmol) 용액을 PPh3(124 mg, 0.47 mmol), NCS(63 mg, 0.47 mmol), 그리고 이소프로필아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(100 mg, 0.36 mmol)로 처리시켰다. 반응은 3일 동안 환류로 가열시켰다. 혼합물을 증발시키고 3-[이소프로필-(5- 메틸-[1,3]디옥산-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(51.8 mg, 35 % 수득률)를 얻기위해 용출제로 EtOAc : 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00013
단계 Ⅱ
3-[이소프로필-(5-메틸-[1,3]디옥산-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(49 mg, 0.12 mmol)을 THF : MeOH : H2O(3 : 2 : 1, 1.1 mL)의 혼합물에 용해시키고, LiOH.H2O(14 mg, 0.36 mmol)로 처리했다. 용액은 3시간 동안 55 ℃ 로 가열했다. 용매를 제거하고, 잔존물은 pH 4의 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성물은 EtOAc로 추출되고, 유기층들은 고체(46.7 mg, 98 % 수득률) 상의 3-[이소프로필-(5-메틸-[1,3]디옥산-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 22)을 얻기위해 소금물로 세척, 건조, 증발시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00014
실시예 4
5-(3-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 51.)
Figure 112005030882550-PCT00015
단계 Ⅰ
무수 THF(1.1 ml)중의 3-아미노-5-브로모-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.03 g, 4.38 mmol)의 현탁액을 1,4-싸이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(684 mg, 4.38 mmol)에 처리시키고, 디부틸틴 디클로라이드(133 mg, 0.44 mmol)로 계속 처리 했다. 5분 후, 페닐 실란(877 μL, 4.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 맑은 용액이 되는 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 농축시키고, 잔존물을 5-브로모-3-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.11 g, 68 % 수득률)을 얻기위하여 용출제로 EtOAc: 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005030882550-PCT00016
단계 Ⅱ
0 ℃에서 1,2-디클로로에탄(30 ml)의 트랜스 4-메틸-싸이클로헥산카복실산(0.629 g, 4.42 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀(1.16 g, 4.42 mmol), N-클로로숙신이미드(0.59 g, 4.42 mmol), 그리고 5-브로모-3-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.10 g, 2.92 mmol)로 처리시킨다. 얻은 혼합물을 90 ℃에서 36 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔존물은 요구하는 생성물, 5-브로모-3-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 일치하는 케톤, 5-브로모-3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르의 혼합물의 1 : 1(537 mg)의 혼합물을 얻기위하여 용출제로 EtOAc: 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 Ⅲ
5-브로모-3-[(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 5-브로모-3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(352 mg)의 혼합물을 테트라하이드로푸란(4 ml)에 용해시키고, 3 N HCl 용액(4 ml)에 처리했다. 반응은 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 그때 아실 아세테이트(10 ml)에 희석시켰다. 유기층은 분리시키고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 10 mL)로 2번 세척했다. 얻어진 에틸 아세테이트 층들을 소금물(10 ml)로 세척시키고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고,농축시켰다. 잔존물을 고체(296 mg)의 디클로헥산카보닐)-(-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻기위하여 용출제로 EtOAc: 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00017
단계 Ⅳ
5-브로모-3-[(4-메틸-싸이클로로렉산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(473 mg, 1.04 mmol)을 메탄올(10.4 ml)에 용해 시키고, 0 ℃ 로 냉각시켜, 소디움 보로하이드라이드(43 mg, 1.14 mmol)로 처리했다. 0 ℃ 에서 교반 30 분 후, 반응은 30 분 동안 실온에서 방치, 교반시키고, 하이드로클로닉산(20 ml)의 10 % 용액으로 처리하였다. 수성상은 에틸 아세테이트(3 X 10 mL)로 추출하고, 얻어진 에틸 아세테이트 층은 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔존물을 고체의 5-브로모-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(365 mg, 77 % 수득률)를 얻기위해 용출제로 EtOAc: 헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00018
단계 Ⅴ
DME(2.0 mL)와 2M 수용성 Na2CO3(1.0 ㎖)의 혼합물에서 5-브로모-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(70 mg, 0.15 mmol)과 3-후루오로페닐 브롬산(32 mg, 0.23 mmol)의 가스없는 용액dmf Pd(PPh3)4(17.6 mg, 0.015 mmol)로 처리시켰다. 반응은 18 시간 동안 환류에서 가열시켰다. 반응의 혼합물은 에틸 아세테이트와 물에서 희석시켰다. 유기층은 분리하고, 소금물로 세척하고, 건조시켜, 제거되지 못한 트리페닐프로핀 옥사이드로 오염된 오일로서 5-(3-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻기위해 용출제로 EtOAc: 헥산을 사용하는 준비한 크로마토그래피로 잔사를 정제한다.(61.7 ㎎)
Figure 112005030882550-PCT00019
단계 Ⅵ
5-(3-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(61 mg, 0.13 mmol)을 디옥산 : H2O(1.3 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시키고, LiOH.H2O(20 mg, 0.476 mmol)로 처리했다. 55 ℃ 에서 교반 3시간 후, 용매를 제거하고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml와 EtOAc 5 ml 사이로 분배 구별됐다. 유기층을 분리시키고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척했다. 얻어진 에틸 아세테이트층은 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔존물을 백색 고체(20.1 mg, 34 % 수득률)의 5-(3-후루오로-페닐)-3- [(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 51)을 얻기위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00020
다음 화합물들은 유사한 방법으로 제조된다 : 화합물 50, 화합물 59, 화합물 60, 화합물 61.
실시예 5
3-[(1-메틸카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 71.)
Figure 112005030882550-PCT00021
단계 Ⅰ
CH2Cl2(3.0 mL)중의 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(145 mg, 0.33 mmol)의 용액은 Et3N(69 mL, 0.49 mmol)과 메틸 이소시아네이트(28.2 mg, 0.49 mmol)로 처리했다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 출발 물질은 남았다. 메틸 이소시아네이트(28.2 mg, 0.49 mmol)을 다음 4시간 동안 교반된 반응에 첨가시켰다. 용매를 증발시키고, 잔존물을 EtOAc에 용해시키고, HCl(0.1 M)과 소금물로 세척하고, 건조(Na2SO4), 농축했다. 잔존물을 3-[(1-메틸카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(142 mg, 87 % 수득률)을 제공하기 위해 (5 % MeOH/CH2Cl2)를사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다.
Figure 112005030882550-PCT00022
단계 Ⅱ
3-[(1-메틸카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(139 mg, 0.28 mmol)은 디옥산 : H2O의 4 : 1 혼합물(2.8 ml)에 용해시키고, LiOH.H2O(35.3 mg, 0.84 mmol)로 처리했다. 55 ℃ 에서 교반 3 시간 후, 용매를 제거하고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml 와 EtOAc 5 ml 사이로 분리구별된다. 유기층은 분리하고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)에 2번 세척시킨다. 얻은 에틸 아세테이트층은 건조(Na2SO4), 농축시켰다. 잔존물은 백색 고체(101.8 mg, 75 % 수득률)인 3-[(1-메틸카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 71)을 얻기위해 (10 % MeOH/CH2Cl2)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다.
Figure 112005030882550-PCT00023
실시예 6
3-[[1,3]디옥솔란-2-일메틸-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 8.)
Figure 112005030882550-PCT00024
단계 Ⅰ
3-[([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르는 실시예 32에 설명된 Pd 커플링 순서를 사용하여 제조하였다.
단계 Ⅱ
실시예 32에 설명된 순서에 유사한 순서를 사용하는 3-[[1,3]디옥솔란-2-일메틸-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
단계 Ⅲ
실시예 32에 설명된 순서에 유사한 순서를 사용하는 3-[[1,3]디옥솔란-2-일메틸-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산.
화합물 7은 유사한 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 7
5-(3-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소브로필-아니모]-티오펜-2-카복실산 (화합물 44.)
Figure 112005030882550-PCT00025
단계 Ⅰ
DME(8 mL)과 2 M 의 수성 Na2CO3(4 mL), Pd(PPh3)4(43 mg)의 혼합물에서 5-브로모-3-이소프로필아미노-2-카복실산 메틸 에스테르(210 mg, 0.755 mmol)과 3-후루오로페닐보로닉 산(140 mg, 0.116 mmol)의 가스제거된 용액을 첨가시키고, 반응 혼합물은 N2 대기 하에서 3 시간 동안 환류 상태로 교반시켰다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트와 물에 희석시켰다. 유기상은 구별되고, 건조(Na2SO4), 농축시켰다. 5-(3-후루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(200 mg, 91 %)는 진한 시럽으로 분리됐다.
Figure 112005030882550-PCT00026
단계 Ⅱ
1,2-디클로로에탄(5 mL), 아세트산2-클로로카보닐-5-메틸-싸이클로헥실 에스테르m(148 mg, 0.679 mmol)과 트리페닐포스핀(197 mg, 0.751 mmol)에서 5-(3-후루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(200 mg, 0.683 mmol)의 용액을 N2 대기 하에서 첨가시켰다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 환류시키고, 그때 클로로포름과 물에 희석된다. 유기층은 구별되고, 건조(Na2SO4), 농축된다. 잔존물은 백색 고체(40 mg, 12 %)인 3[(2-아세트옥시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-(3-후루오로-페닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻기위해 헥산에서 15 % 에틸 아세테이트를 사용한 준비한 TLC plate로 정제시킨다.
Figure 112005030882550-PCT00027
단계 Ⅲ
3[(2-아세트옥시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-(3-후루오로-페닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(30 mg, 0.063 mmol)은 THF : MeOH : H2O(3 : 2 : 1, 2 mL)의 혼합물에 넣고, 그때 LiOH.H2O(0.38 mL, 0.380mmol)의 1N 의 수성 용액을 첨가했다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매는 제거되고, 잔존물은 물과 에틸 아세테이트 사이에 구별됐다. 수성층은 10 % KHSO4 용액을 사용하여 산성화시켰다. 유기층은 구분되고, 건조(Na2SO4), 농축시켰다. 잔존물은 두 rotamer의 백색 고체인 5-(3-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 44) (15 mg, 58 %)를 얻기위해 클로로포름과 에탄올(8 : 2)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00028
화합물 62는 유사한 방법으로 제조됐다.
실시예 8
3-[이소프로필-(4-메틸렌-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 28.)
Figure 112005030882550-PCT00029
단계 Ⅰ
1,2-디클로로에탄, N-클로로숙신아미드(0.940 g 7.091 mmol), 트리페닐포스핀s(1.9 g 7.091 mmol)과 4-옥소-싸이클로헥산카복실산(800 mg, 5.455 mmol)에 3-이소프로필아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.5 g 5.45 mmol)의 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물은 N2 대기 하에서 하룻밤 동안 환류 교반시켰다. 반응 혼합물은 CH2Cl2에 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 추출했다. 유기층은 구분되고, 건조(Na2So4), 농축시켰다. 잔존물은 시럽같은 3-[이소프로필-(4-옥소-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.2 g, 55 %)을 얻기위해 용출제로 에틸 아세테이트 : 헥산 (1 : 4)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00030
단계 Ⅱ
부틸리튬(2.5 M, 0.9 mL, 2.280 mmol)을 THF(10 mL)에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(939 mg, 2.630 mmol)의 차가운 용액(-78 ℃)에 첨가시켰다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반되고, 그때 THF(5 mL)에 3-[이소프로필-(4-옥소-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(700 mg, 1.754)를 -78 ℃에 첨가시켰다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 실온에서 교반하여 두었다. 반응은 NH4Cl의 포화 용액의 첨가에 의해 종료되고, 에틸 아세테이트에 희석시켰다. 유기층은 구분되고, 건조(Na2So4), 농축시켰다. 잔존물은 고체인 3-[이소프로필-(4-메틸렌-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(300 mg, 43 %)를 얻기위해 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다.
Figure 112005030882550-PCT00031
단계 Ⅲ
3-[이소프로필-(4-메틸렌-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(50 mg, 0.126 mmol)은 THF : MeOH : H2O(3 : 2 : 1, 3 mL)의 혼합물에 넣고, 그때 LiOH.H2O(0.8 mL, 0.800 mmol)의 1 N 수성 용액에 첨가시킨다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매는 제거되고, 잔존물은 울과 에틸 아세테이트 사이로 구분된다. 수성층은 10 % KHSO4 용액을 사용하여 산성화시킨다. 유기층은 구별되고, 건조(Na2So4), 농축시켰다. 잔존물은 백색 고체로 3-[이소프로필-(4-메틸렌-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 28) (25 mg, 52 %)을 얻기위해 클로로포름과 메탄올(8 : 2)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00032
실시예 9
5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 53.)
Figure 112005030882550-PCT00033
단계 Ⅰ
1,2-디클로로에탄(10 mL)에 3-아미노-5-(4-후루오로-페닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(500 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액을 순차적으로 2-메톡시프로펜(0.76 mL, 8.0 mmol), AcOH(0.12 mL, 4.0 mmol), 그리고 NaBH(OAc)3(0.848 mg, 8.0 mmol)에 첨가시키고, 16 시간 동안 교반시켰다. 그때 EtOAc와 H2O에 희석된다. 수성 용액은 NaHCO3의 첨가에 의해 pH = 7로 맞춰진다. 수성상은 EtOAc로 추출되고, 결합된 추출물은 소금물로 세척되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과된다. 결합상 정제는 헥산으로 용출시킨 5-(4-후루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에테르(0.530 mg, 91 % 수득률)을 추출한다.
Figure 112005030882550-PCT00034
단계 Ⅱ
4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐 클로라이드는 저널 유기화학(1986) 51(23), PP4485-8i에 보고된 순서에 따라 제조됐다. 이 4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐 클로라이드(0.121 g 0.77 mmol)는 무수 1,2-디클로로에탄(2 mL)에서 5-(4-후루오로-페닐)-3-이소프로필아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.150 g 0.51 mmol)와 함께 용해시켰다. 반응 혼합물은 환류에서 16 시간 동안 교반시켰다. 그때, 용매는 제거되고, 잔존물은 5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 140 mg(66 %)을 획득하기 위해 후레쉬 크로마토그래피(8 : 2 헥산/EtOAc)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00035
단계 Ⅲ
5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보-닐)-아 미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.140 g 0.34 mmol)을 THF : MeOH : H2O(3 : 2 : 1, 10 mL)의 혼합물에 넣고, 그때 LiOH.H2O(2.1 mL, 2.04 mmol)의 1 N 수성 용액을 첨가했다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 50 ℃ 로 교반시켰다. 용매는 제거되고, 잔존물은 물과 에틸 아세테이트 사이로 구분되었다. 수성층은 10 % KHSO4 용액을 사용하여 산성화시킨다. 유기층은 구별되고, 건조(Na2So4), 농축시켰다. 잔존물은 5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 53) (31 mg, 23 %)을 얻기위해 디클로로메탄 : 메탄올 (9 : 1)을 사용하는 준비된 TLC로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00036
다음 화합물은 유사한 방법으로 합성됐다 :
화합물 17
실시예 10
트랜스-3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 9)
Figure 112005030882550-PCT00037
단계 Ⅰ
1,2-디클로로에탄(40 mL)에 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.82 g 7.8 mmol)의 교반된 용액은 순차적으로 2-메톡시프로펜(3.0 mL, 31.2 mmol), AcOH(1.8 mL, 31.2 mmol), 그리고 NaBH(OAc)3(3.31 g, 15.6 mmol)에 첨가시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 그때 EtOAc와 H2O에 희석된다. 수성 용액은 NaHCO3의 첨가에 의해 pH = 7로 맞춰진다. 수성상은 EtOAc로 추출되고, 결합된 추출물은 소금물로 세척되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과된다. 결합상 정제는 헥산으로 5 % EtOAc-헥산에 용출시켜 3-이소프로필아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.07 g, 96 % 수득률)를 추출한다.
Figure 112005030882550-PCT00038
단계 Ⅱ
시스/트랜스-1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카속시산은 분석학, 4월 (1998) PP310-313에 보고된 순서에 따라 제조됐다. 시스/트랜스-1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카복실산90.220 g 1.37 mmol)은 0 ℃ 의 무수 1,2-디클로로에탄(20 mL)에 PPH3(0.360 g, 1.37 mmol)와 함께 용해시켰다. NCS(0.181 g, 1.37 mmol)와 3-이소프로필아미노-5-페닐-트리펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.290 g 1.05 mmol)는 첨가되고, 반응 혼합물은 환류로 16 시간 동안 교반시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 조원료는 NaHCO3 sat로 세척시켰다. 유기층은 건조되고(MgSO4), 농축되고, 잔존물은 시스/트랜스 3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 171 mg(39 %)을 획득하기 위해 준비한 TLC plate 크로마토그래피(20 % EtOAc헥산)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00039
단계 Ⅲ
3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (0.049 g 0.12 mmol)을 THF : MeOH : H2O(3 : 2 : 1, 10 mL)의 혼합물에 넣고, 그때 LiOH.H2O(0.35 mL, 0.35 mmol)의 1 N 수성 용액을 첨가했다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 50 ℃ 로 교반시켰다. 용매는 제거되고, 잔존물은 물과 에틸 아세테이트 사이로 구분되었다. 수성층은 10 % KHSO4 용액을 사용하여 산성화시킨다. 유기층은 구별되고, 건조(Na2So4), 농축시켰다. 잔존물은 트랜스-3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 9) (9 mg, 19 %)을 얻기위해 디클로로메탄 : 메탄올 (9 : 1)을 사용하는 준비된 TLC로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00040
다음 화합물은 유사한 방법으로 합성된다 :
화합물 10.
실시예 11
3-[N-(2,4-디클로로-벤조일)-N',N'-디메틸-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 72.)
Figure 112005030882550-PCT00041
단계 Ⅰ
톨루엔 (10 ml)에서 3-브로모-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.500 g 1.68 mmol)의 용액을 N,N-디메틸-하이드라진(0.121 g 2.02 mmol), 세슘 카보네이트(0.767 g 2.36 mmol), BINAP(0.106 g, 0.17 mmol)과 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.019 g 0.08 mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물은 110 ℃ 에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 톨루엔 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 구분되고, 유기층은 분리된다. 수성상은 톨루엔( 2 X 10 mL)로 2번 세척되고, 결합된 톨루엔층은 건조되고(MgSO4), 응축되고, 잔존물은 3-(N', N'-디메틸-하이드라지노)-5-페닐-티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르 0.350 g (75 %)를 획득하기 위해 준비한 TLC (10 % EtOAc/헥산)로 정제시켰다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00042
단계 Ⅱ
N2 대기에서 1,2-디클로로에탄(10 ml)에 3-(N', N'-디메틸-하이드라지노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.200 g, 0.72 mmol) 용액은 2,4-디클로로-벤조일 클로라이드(0.228 g, 1.08 mmol)에 첨가시켰다. 반응 혼합물은 환류에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 그때, 용매는 제거되고, 잔존물은 3-[N-(2,4-디클로로-벤조일)-N',N'-디메틸-하이드라지노]-5-페닐-트리펜-2-카복실산 메틸 에스테르 0.017 g(5 %)을 획득하기 위해 준비된 TLC (8 : 2 헥산/EtOAc)로 정제시켰다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00043
단계 Ⅲ
3-[N-(2,4-디클로로-벤조일)-N',N'-디메틸-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.050 g 0.11 mmol)을 THF : MeOH : H2O(3 : 2 : 1, 10 mL) 의 혼합물에 넣고, 그때 LiOH.H2O(0.67 mL, 0.67 mmol)의 1 N 수성 용액을 첨가했다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 60 ℃ 로 교반시켰다. 용매는 제거되고, 잔존물은 물과 에틸 아세테이트 사이로 구분되었다. 수성층은 10 % KHSO4 용액을 사용하여 산성화시킨다. 유기층은 구별되고, 건조(Na2So4), 농축시켰다. 잔존물은 3-[N-(2,4-디클로로-벤조일)-N',N'-디메틸-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 72) (0.008 g, 17 %)을 얻기위해 디클로로메탄 : 메탄올 (9 : 1)을 사용하는 준비된 TLC로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00044
다음 화합물은 유사한 방법으로 생성되었다 :
화합물 64.
실시예 12
5-(3-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 5.)
Figure 112005030882550-PCT00045
단계 Ⅰ
톨루엔/MeOH(1.0 mL)의 5 : 1 혼합물에서 3-후루오로벤젠보론산(25.0 mg, 0.180 mmol)과 5-보로모-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(24 mg, 0.060 mmol)의 혼합물을 수성 2 M Na2CO3 용액(0.06 mL, 0.120 mmol)으로 따르는 톨루엔(0.5 mL)에 Pd(PPh3)4(7.0 mg, 0.006 mmol, 10 mmol%) 용액에 첨가시켰다. 결과로 합성된 반응 혼합물은 18 시간 동안 70 ℃ 로 가역시키고, 실온으로 냉각시켜, MgSO4를 통해 여과 제거시키고, EtOAc로 세척시켰다. 용매의 증발과 5-(3-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (25.0 mg, 99 % 수득률)를 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(20 : 80)을 사용하는 준비된 TLC에 걸친 잔존물을 정제하여 얻었다.
Figure 112005030882550-PCT00046
단계 Ⅱ
5-(3-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜s-2-카복실산 메틸 에스테르(25 mg, 0.060 mmol)을 디옥산 : H2O (0.8 mL)의 혼합물 4 : 1에서 용해시키고, 그때 LiOH 1 N (0.3 ml, 0.300 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 3시간 후, 용매는 제거되고, pH 4로 산성화된 H2O 10 ml와 EtOAc 10 ml 사이로 구분됐다. 유기층은 분리되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 10 mL)로 2번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 건조(Na2SO4), 농축시키고, 잔존물은 5-(3-후루오로-페닐)-3-[이소프로필-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 5) 20 mg (83 %)을 얻기위한 준비된 크로마토그래피(10 % meOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00047
실시예 13
3-[(2-아세틸아미노-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 12.)
Figure 112005030882550-PCT00048
단계 Ⅰ
2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(495 mg, 2.66 mmol)은 THF(13 ml)에 용해시키고, 그때 디페닐포스포릴 아지드(680 ul, 3.19 mmol)와 트리페닐포스핀(837 mg, 3.19 mmol)을 첨가시켰다. 결과 용액은 아이스 배스에서 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(502 ul, 3.19 mmol)를 첨가시켰다. 20 시간 동안실온에서 교반한 후, 용매는 제거되고, 잔존물은 2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 에틸 에스테르 365 mg (65 %)를 획득하기 위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 3 % EtOAc/헥산)로 정제시켰다.
단계 Ⅱ
2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(425 mg, 2.01 mmol)은 디옥산 : H2O (20 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시키고, 그때 LiOH 1 N (10 ml, 10.05 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 35분 후, 용매는 제거되고, pH 4로 산성화된 H2O 15 ml와 EtOAc 15 ml 사이에 구별된다. 유기층은 분리되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 10 mL)로 2번 세척시켰다. 모은 에틸 아세테이트층은 건조(Na2SO4)시키고, 2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카복실산과 4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카복실산의 2 : 1 혼합물 166 mg을 얻기위해 농축시켰다.
단계 Ⅲ
디클로로메탄 (9 ml)에서 2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카복실산과 4-메틸- 싸이클로헥스-1-엔카복실산(166 mg, 0.91 mmol)의 2 : 1 혼합물의 용액은 디메틸포름아미드의 1 방울에 따른 옥살일 클로라이드(905 ul, 1.28 mmol)의 2.0 M 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용매는 2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 클로라이드와 4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카복실산 클로락이드의 2 : 1 혼합물에 182 mg(99 %)을 얻기위해 용매를 제거시켰다.
단계 Ⅳ
1,2-디클로로에탄(2.5 ml)에서 3-이소프로필아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(227 mg, 0.824 mmol)의 용액을 2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 클로라이드와 4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카복실산 클로라이드(182 mg, 0.906 mmol)의 2 : 1 혼합물에 첨가시켜 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 결과 용액은 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반시키고, 실온에서 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(10 ml)와 포화된 NaHCO3(10 ml)에 희석됐다. 수성상은 구별되고, 에틸 아세테이트(2 X 10 ml)로 세척되고, 결합된 유기층들은 건조시키고(Na2SO4), 여과, 농축시켰다. 잔존물은 3-[(2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 178 mg(49 %)을 얻기위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 20 % EtOAc/헥산)로 정제시켰다.
단계 Ⅴ
메탄올(400 ul)에 3-[(2-아지도-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(17.5 mg, 0.04 mmol)는 숯 상의 10 팔라듐(4 mg, 0.004 mmol)에 따른 응축된 하이드로클로닉 에시드(15 ul)에 첨가시켰다. 반응 용기는 하이드로겐 20 psi로 시작되고, 17 시간 동안 실온에서 교반된다. 잔존물은 celite를 통해 여과 제거되고, 메탄올로 세척되고, 조원료 생성물을 얻기위해 증발된다. 디클로로메탄(400 μl)에서 조원료 생성물은 아세틱 무수물(15 ul, 0.16 mmol)과 DMAP의 촉매량에 따른 피리딘(19 ul, 0.24 mmol)을 첨가시켰다. 결과 용액은 실온에서 24 시간 동안 교반시키고, 포화된 NaHCO3(5 ml) 용액으로 소멸시켰다. 수성상은 구분되고, 디클로로메탄(2 X 5 ml)로 세척된다. 결함된 유기층들은 건조되고(Na2SO4), 여과, 농축시켰다. 잔존물은 3-[(2-사세틸아미노-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 8.5 mg(두 단계 동안 47 %)을 얻기위해 준비된 크로마토그래피(60 % EtOAc/헥산)로 정제시켰다.
단계 Ⅵ
3-[(2-아세틸아미노-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(8.5 mg, 0.019 mmol)을 디옥산 : H2O(250 ul)의 4 : 1 혼합물에 용해시키고, 그때 LiOH 1 N(22 ul, 0.023 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 22 시간 동안 교반한 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml 와 EtOAc 5 ml 사이에 구별되었다. 유기층은 구분되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 모은 에틸 아세테이트층은 건조되고(Na2SO4), 3-[(2-아세틸아미노-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소프로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 12) 7.5 mg(91 %)을 얻기위해 농축시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00049
실시예 13
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 13.)
Figure 112005030882550-PCT00050
단계 Ⅰ
실온에서 건조 THF(1.0 ml)에 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(987 mg, 4.23 mmol)의 현탁액을 디부틸틴 디클로라이드(129 mg, 0.42 mmol)에 따른 1,4-싸이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(661 mg, 4.23 mmol)에 첨가시켰다. 5 분 후, 페닐 실랜(575 μl, 4.65 mmol)은 첨가시키고, 반응 혼합물은 맑은 용액이 나올때까지 4일 동안 실온에서 교반시켰다. 농축시키고, 잔존물은 3-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일아미노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 1.22 g(77 %)을 얻기위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 30 % EtOAc/헥산)로 정제했다.
Figure 112005030882550-PCT00051
단계 Ⅱ
1,2-디클로에탄(1.5 ml)에 용해된 트랜스 4-메틸-싸이클로헥산카복실산(148 mg, 1.044 mmol)과 트리페닐포스핀(274 mg, 1.044 mmol)을 N-클로로숙신이미드(145 mg, 1.084 mmol)에 첨가시켰다. 실온에서 교반 15 분 후, 1,2-디클로로에탄(1.5 ml)에서 3-(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일아미노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(300 mg, 0.803 mmol)의 용액을 첨가시켰다. 결과 혼합물은 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반시키고, 실온에서 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(10 ml)에 희석되고, 포화 NaHCO3(10 ml) 용액에 첨가시켰다. 수성상은 구별되고, 에텔 아세테이트(2 X 10 ml)로 세척하고, 결합된 유기층들은 건조시키고(Na2SO4), 여과되고, 농축시켰다. 잔존물은 3-[(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일)-(트랜스 4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-트리펜-2-카복실산 메틸 에스테르 265 mg(66 %)를 획득하기 위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 30 % EtOAc/헥산)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00052
단계 Ⅲ
테트라하이드로푸란(4 ml)에서 3-[(1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일)-(트랜스 4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(401 mg, 0.806 mmol)을 3 N HCL 용액(4 ml)에 첨가시키고, 반응은 20 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트9 10 ml)에 희석되고, 유기층은 구분되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 10 mL)로 2번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 소르물(10 ml)로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과되고, 농축시켰다. 잔존물은 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 315 mg(86 %)을 얻기위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 40 % EtOAc/헥산)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00053
단계 Ⅳ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-피오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(34 mg, 0.075 mmol)은 디옥산 : H2O(1 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(375 ul, 0.375 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 3 시간 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml에서 EtOAc 5 ml 사이에 구분되어졌다. 유기층은 구별되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 건조되고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔존물은 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 13) 17 mg(52 %)을 획득하기 위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00054
실시예 15
3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 15.)
Figure 112005030882550-PCT00055
단계 Ⅰ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(55 mg, 0.121 mmol)을 메탄올(1.2 ml)에 용해시켰고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 소디움 보로하이드라이드(4.6 mg, 0.121 mmol)을 첨가시켰다. 0 ℃ 에서 교반 30 분 후, 잔존물은 하이드로클로릭 산(5 ml)의 10 % 용액으로 소멸되고, 수성상은 에틸 아세테이트(3 X 10 mL)로 추출됐다. 결합된 에틸 아세 테이트층은 건조되고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔존물은 3-[(트랜스-4-하이드록시-싸이클로헥실)-(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 34 mg(62 %)를 얻기위해 준비된 크로마토그래피(3 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00056
단계 Ⅱ
3-[(트랜스-4-하이드록시-싸이클로헥실)-(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(34 mg, 0.075 mmol)을 디옥산 : H2O(1 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(375 ul, 0.375 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 4 시간 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml에서 EtOAc 5 ml 사이에 구분되어졌다. 유기층은 구별되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 건조되고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔존물은 3-[(트랜스-4-하이드록시-싸이클로헥실)-(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산(화합물 15) 21 mg(64 %)을 얻기위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00057
실시예 16
3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-페닐-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 47.)
Figure 112005030882550-PCT00058
단계 Ⅰ
3-[(4-하이드록시-싸이믈로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(62 mg, 0.136mmol)을 벤젠(0.7 ml)에 용해시 키고, 그때 p-니트로벤조일 산(27 mg, 0.163 mmol)과 트리페닐포스핀(43 mg, 0.163 mmol)을 첨가시켰다. 결과 용액은 아이스 배드에서 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(26 ul, 0.163 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 22 시간 동안 교반 후, 용매는 제거되고, 잔존물은 3-{(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-[4-(4-니트로-벤조일옥시)-싸이클로헥실]-아미노}-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 44 mg(54 %)을 얻기위해 준비된 크로마토그래피(30 % EtoAc/헥산)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00059
단계 Ⅱ
3-{(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-[4-(4-니트로-벤조일옥시)-싸이클로헥실]-아미노}-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(44 mg, 0.073 mmol)을 디옥산 : H2O(1 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(365 ul, 0.365 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 4 시간 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml에서 EtOAc 5 ml 사이에 구분되어졌다. 유기층은 구별되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 건조되고 (Na2SO4), 농축됐다. 잔존물은 3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실-티오펜-2-카복실산 15 mg(47 %)을 얻기위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00060
실시예 17
3-[(4-메톡시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 46.)
Figure 112005030882550-PCT00061
단계 Ⅰ
3-[(4-하이드록시-싸이클로헥시)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(27 mg, 0.059 mmol)을 THF(0.6 ml)에 용해시 키고, 아이스 배드에서 0 ℃ 로 냉각시켜, 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 촉매량에 따른 0 % 소디움 하이드라이드(5 mg, 0.118 mmol)을 첨가시켰다. 1 시간 동안 교반 후, 아이오도메탄(37 ul, 0.590 mmol)은 첨가되고, 반응은 더 나아가 3시간 동안 교반시켰다. 물(5 ml)로 소멸되고, 에틸 아세테이트(3 X 5 ml)로 추출됐다. 결합한 에틸 아세테이트 층은 건조되고(Na2SO4), 농축됐다. 잔존물은 3-[(4-메톡시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 46) 5 mg(18 %)을 휙득하기 위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00062
실시예 18
3-[(4-하이드록시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카모닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 16.)
Figure 112005030882550-PCT00063
단계 Ⅰ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(67 mg, 0.148 mmol)을 메탄올(1.5 ml)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로플로라이드 염 (62 mg, 0.888 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 2 시간 교반 , 환류 2 시간 후, 용액의 pH는 10 % 소디움 하이드록사이드 용액의 첨가에 의해 8 - 9로 맞춰진다. 결과 용액은 30 분 동안 환류되고, 실온으로 냉각시켰다. 물(5 ml)로 소멸되고, 에틸 아세테이트(3 X 5 ml)로 추출된다. 결합된 에틸 아세테이트층은 소금물로 세척되고, 건조되고(Na2SO4), 농축됐다. 잔존물은 3-[(4-하이드록시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 49 mg(71 %)을 얻기위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 60 % EtOAc/헥스)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00064
단계 Ⅱ
3-[(4-하이드록시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(34 mg, 0.073 mmol)을 디옥산 : H2O(1 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(365 ul, 0.365 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 3 시간 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml에서 EtOAc 5 ml 사이에 구분되어졌다. 유기층은 구별되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 건조되고(Na2SO4), 농축됐다. 잔존물은 3-[(4-하이드록시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 16)을 15 mg(45 %) 얻기위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00065
화합물 25는 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예 19
3-[(1-에틸-3-메틸아미노-프로필)-(4-페닐-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 41.)
Figure 112005030882550-PCT00066
단계 Ⅰ
THF(1.0 ml)에 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.0 g 4.29 mmol)의 교반된 용액을 케톤(1.0 g, 4.29 mmol), 디부틸틴 디클로라이드(130 mg, 0.43 mmol), 페닐실랜(582 ul, 4.72 mmol)에 첨가되고, 반응 혼합물은 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응은 포화된 NaHCO3 용액으로 소멸되고, 혼합물은 EtOAc로 3 차례 추출된다. 결합된 추출물은 소금물로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과, 응축된다. 조원료 생성물은 4-(2-메톡시카보닐-5-페닐-티오펜-3-일아미노)-피페리딘-1-카복기산 벤질 에스테르 1.86 g(96 %)을 주기위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 30 % EtOAc/헥스)로 정제시켰다.
단계 Ⅱ
디클로로메탄(22 ml)에 트랜스-4-메틸싸이클로헥실 산(637 mg, 4.48 mmol)의 교반된 용액은 DMF 2 방울에 따라 옥살일 클로라이드(2 M CH2Cl2, 4.5 ml)의 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 교반되고, 용매와 초과된 옥살일 클로라이드를 제거하기 위해 증발시켰다. 조원료 생성물은 더 나아간 정제없이 다음 단계에서 사용되어진다.
디클로로에탄(7.5 ml)에서 4-(2-메톡시카보닐-5-페닐-트리펜-3-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1.01 g, 2.24 mmol)는 트랜스-4-메틸싸이클로헥실클로라이드(720 mg, 4.48 mmol)에 첨가시켰다. 결과 반응 혼합물은 90 ℃ 에서 17 시간 동안 가열시키고, 실온에서 냉각되고, 포화된 NaHCO3 용액으로 소멸되고, EtOAc를 3 차례 추출시켰다. 결합 추출물은 소금물로 세척됐고, Na2SO4 상에 건조되고, 여과되고, 농축시켰다. 조원료 생성물은 4-[(2-메톡시카보닐-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 1.00 g(78 %)을 주기위해 후레쉬 크로마토그래피(0 % 에서 25 % EtOAc/헥스)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00067
단계 Ⅲ
메틸 아세세이트와 메탄올(7 ml)의 6 : 1 혼합물에서 4-[(2-메톡시카보닐-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(506 mg, 0.88 mmol)는 숯 상의 10 % 팔라듐(103 mg, 0.097 mmol)에 첨가시켰다. 결과 반응 혼합물은 H2 대기하에(25 psi) 두고, 실온에서 3일 동안 교반하고, celite 상에서 여과시키고, 건조되도록 증발시켰다. 조원료 생성물은 3-[(4-메틸-싸이클로로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 287 mg(74 %)을 얻기위해 후레쉬 크로마토그래피(100/90/16/1 CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00068
단계 Ⅳ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(20 mg, 0.045 mmol)을 디옥산 : H2O(1 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(135 ul, 0.135 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 4 시간 후, 반응 혼합물은 하이드로클로릭 산의 10 % 용액으로 pH 3 - 4로 산성화되고, 그때 용매는 제거됐다. 차가운 물(1 ml)에 더 나아가 희석되고, 3-[94-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 41) 16 mg(84 %)을 얻기위해 여과시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00069
실시예 20
3-[(1-(벤질-피페리딘-4-일)-(4-페닐-싸이클로헥산크보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 52.)
Figure 112005030882550-PCT00070
단계 Ⅰ
디클로로에탄(1.0 ml)에서 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(43 mg, 0.098 mmol)는 소디움 트리아세트옥시보로하이드라이드(41 mg, 0.195 mmol)에 따라 벤즈알데하이드(15 ul, 0.146 mmol)에 첨가시킨다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 소멸되고, 그때 에틸 아세테이트(3 X 5 ml)로 추출시켰다. 결합된 추출물은 소금물로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과되고, 농축시켰다. 잔존물은 3-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 32 mg(61 %)를 얻기위하여 준비된 크로마토그래 피(50 % EtOA/헥스)로 정제시켰다.
단계 Ⅱ
3-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(32 mg, 0.060 mmol)를 디옥산 : H2O(0.5 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(180 ul, 0.180 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 2 시간 그리고 환류 4시간 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml에서 EtOAc 5 ml 사이에 구분되어졌다. 유기층은 구별되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 모은 에틸 아세테이트층은 건조되고(Na2SO4), 농축됐다. 잔존물은 3-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 52) 22 mg(71 %)를 얻기위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00071
실시예 21
3-[(1-아세틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 48.)
Figure 112005030882550-PCT00072
단계 Ⅰ
디클로로메탄(1.3 ml)에서 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(58 mg, 0.132 mmol)을 아세틱 무수물(50 ul, 0.526 mmol)과 DMAP 촉매량을 따라 피리딘(64 ul, 0.789 mmol)에 첨가시켰다. 결과 용액은 실온에서 18 시간동안 교반시켰고, NaHCO3 포화 용액(5 ml)으로 처리되었다.
수성상은 구분되고, 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 세척시켰다. 결합된 유기층들은 건조되고(Na2SO4), 여과되고, 농축됐다. 잔존물은 3-[(1-아세틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 아세테르 50 mg(78 %)를 획득하기 위해 준비된 크로마토그래피(100/90/16/1 CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N)로 정제시켰다.
단계 Ⅱ
3-[(1-아세틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 아세테르(50 mg, 0.104 mmol)을 디옥산 : H2O(1 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(310 ul, 0.310 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 5 시간 그리고 환류 4 시간 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml에서 EtOAc 5 ml 사이에 구분되어졌다. 유기층은 구별되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 건조되고(Na2SO4), 농축됐다. 잔존물은 3-[(1-아세틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 48) 27 mg(56 %)를 얻기 위해 준비된 크로마토그래피(100/90/16/1 CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00073
화합물 63은 유사한 방법으로 준비됐다.
Figure 112005030882550-PCT00074
화합물 23, 화합물 39, 화합물 40은 실시예 24에 설명되 방법으로 제조되었다.
화합물 23 :
Figure 112005030882550-PCT00075
화합물 39 :
Figure 112005030882550-PCT00076
화합물 40 :
Figure 112005030882550-PCT00077
실시예 22
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 65.)
Figure 112005030882550-PCT00078
단계 Ⅰ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(42 mg, 0.092 mmol)를 디클로로메탄(1.8 ml)에 용해시키고, 거기에 m-클로로페록시벤조익 산(27 mg, 0.111 mmol)을 첨가시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매는 제거되었고, 잔존물은 에틸 아세테이트(5 ml)에 희석되었다. 이 용액은 10 % 소디움 하이드록사이드 용액(2 X 5 ml), 소금물(5 ml)로 더욱이 세척시키고, 그때 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔존물은 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 33 mg(77 %)을 얻기위해 준비된 크로마토그래피(10 % MeOH/CH2Cl2)로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00079
단계 Ⅱ
3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (33 mg, 0.070 mmol)을 디옥산 : H2O(0.7 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(210 ul, 0.210 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 4 시간 후, 반응 혼합물은 하이드로클로릭 산의 10 % 용액으로 pH 3 - 4 로 산성화시켜, 용매는 제거했다. 차가운 물(1 ml)에서 더 희석되고, 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 65) 23 mg(72 %)을 얻기위해 여과시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00080
실시예 23
3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 31.)
Figure 112005030882550-PCT00081
단계 1
환류에서 1,2-디클로로에탄에 트리페닐포스핀을 사용하는 아실화는 실시예 25, 단계에 설명되었다.
단계 Ⅱ
3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(31 mg, 0.062 mmol)을 디옥산 : H2O(0.6 ml)의 4 : 1 혼합물에 용해시켰고, 그때 LiOH 1 N(310 ul, 0.310 mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 교반 4 시간 후, 용매는 제거되고, 그때 pH 4로 산성화된 H2O 5 ml에서 EtOAc 5 ml 사이에 구분되어졌다. 유기층은 구별되고, 수성상은 에틸 아세테이트(2 X 5 mL)로 2 번 세척시켰다. 결합된 에틸 아세테이트층은 건조되고(Na2SO4), 농축됐다. 잔존물은 3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 31) 14 mg(52 %)을 획득하기 위해 준비된 HPLC 로 정제시켰다.
Figure 112005030882550-PCT00082
실시예 24
4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-페닐-피페리디늄 클로라이드 (화합물 11.)
Figure 112005030882550-PCT00083
단계 Ⅰ
(a) 1,4-디옥산(20 mL)에서 1-메틸-피페리딘-4-온(6.0 g 53 mmol, 6.52 mL)와 Et3N(14.16 g, 140 mmol, 19.5 mL)의 교반된 용액은 클로로트리메틸실랜(7.6 g 70 mmol, 8.88 mL)에 30 분 동안 방울방울 첨가시켰다. 얻은 반응 혼합물은 110 ℃ 로 환류하여 천천히 가열시키고, 24 시간 동안 같은 온도에서 교반시키고, 클로로트리메틸실랜(4.44 mL)의 추가량, 24 시간 동안(약수로 나누고 1H NMR이 된다) 가열시키고, 실온으로 냉각시켜, 고체를 여과 제거시키고, 고체는 n-펜탄으로 세척시켰다. 여과액은 rotavaporator 상에서 농축시키고, 그것은 n-펜탄에 희석되고, 고체는 여과 제거시켰다. 얻은 용액은 1-메틸-4-트리메틸실아닐옥시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(9.68 g 1H NMR은 실일에톨에테르와 출발 물질의 대략 10 : 1의 비율을 보여준다)을 얻기 위하여 높은 진공에 따라 rotavaporator 상에서 농축시켰다. 조원료 생성물은 더 나은 정제없이 다음 단계에서 마찬가지로 사용된다.
(b) 디클로로에탄(3.0 mL)에서 메틸-3-아미노-5-페닐티오펜-카복실레이트(233 mg, 1.0 mmol)과 1-메틸-4-트리메틸실아닐옥시-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(370 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액은 AcOH(0.114 mL, 2.0 eq)과, 한 부분에서 NaBH(OAc)3의 계속된 첨가를 첨가시켰다. 결과된 반응 혼합물은 주말동안 RT에서 교반시키고, aq. 10 % NaOH(기본까지)이 첨가되고, 30 분 후, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 추출됐다. 유기 추출물은 소금물로 세척, 건조시켰다. 조원료 생성물은 3-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(240 mg, 73 %)를 얻기위하여 CHCl3/MeOH/Et3N(180/16/1)에 따른 미반응 출발 물질로 20 % EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제시켰다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00084
단계 Ⅱ
(a) 디클로로메탄에서 트랜스-4-메틸싸이클로헥실 산(656 mg, 4.6 mmol)의 교반된 용액은 DMF(22 G 바늘)의 2 - 3 방울로 디클로로메탄에 옥살일 클로라이드(2 M, 4.6 mL)의 용액에 첨가시켰다. 2 시간 동안의 교반후, 용매와 초과 옥살일 클로라이드는 rotavaporator 상에서 제거되고, 결과량의 용매는 낮은 진공 하(알림 : 생성물은 매우 휘발성이고, 1 - 2 분 쯤, 긴 시간동안 진공을 적용하지 말아야한다)에서 제거됐다. 조원료 4-메틸-싸이클로헥산카보닐 클로라이드는 다음 단계에 즉시 사용되어졌다.
(b) 1,2-디클로에탄(15 mL)에 3-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(540 mg, 1.636 mmol)의 교반된 용액은 PPh3(429 mg, 1.635)에 계속 트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐 클로라이드를 첨가시켰다. 결과된 반응 혼합물은 90 ℃ 에서 48 시간 동안 가열시켰고, 실온으로 냉각시켜, aq. 10 % NaOH 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 결합된 유기 추출물은 소금물로 세척되고, 건조되, 응축되고, 첫번째로 용출된 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(760 mg, 싸이클로헥실 산에 오염된)을 얻기위하여 200/90/16/1 (CH2Cl2/CHCl3/MeOH/Et3N)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 출발물질(270 ㎎) NMR
Figure 112005030882550-PCT00085
단계 Ⅲ
디옥산 : 물 (3 : 1, 3.9 mL, 0.1 M)에서 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(176 mg, 0.387 mmol)과 LiOH.모노하이드라이트(48.8 mg, 1.16 mmol)의 혼합물은 5 시간 동안 50 ℃ 로 가열시키고, 실온으로 냉각시켜, aq. 1N HCl로 산성화시키고, 응축시켜, 적은 량의 물로 희석시키고, 생성물을 여과로 제거하고, 건조시켜(136 mg) 4-메틸싸이클로헥실산을 제거하여 4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드 (화합물 11), (101 mg, 60 % 수득률)를 얻기위하여 여러차례 헥산으로 분쇄시켰다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00086
실시예 25
(4R)-5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 26)과 (1R,2S,4R)-5-(4-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-티오펜-2-카복실산(화합물 24).
Figure 112005030882550-PCT00087
화합물(1S, 2R, 5R)-2-이소푸로페닐-5-메틸-싸이클로헥사놀은 Tetrahedron Letter (1993), Vol. 49, pp 6429~6436에 기재된 바와같이 제조되었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00088
공정Ⅰ
DCM(67 ㎖)와 MeOH(1.6 ㎖) 중에 용해시킨 (1S, 2R, 5R)-2-이소푸로페닐-5-메틸-싸이클로헥사놀(2.07 g, 13.42 mmol) 용액을 -78 ℃에서 오존/산소가스로 버블시켜 반응혼합물을 푸른색으로 변하게하고, 과량의 오존은 산소와 함께 제거한다음 동일 온도에서 디메틸설파이드(4.9 ㎖)를 가하고 서서히 실온까지 올려준다음 밤새저어주고, 농축시킨후 10-20 % EtOAc/헥산을 사용한 컬럼클로마토그래피로 정제하여 오일상의(1R, 2S, 4R)-1-(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-에타논 (1.40 g, 67 %)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00089
공정Ⅱ
물(40 ㎖)와 1.4-디옥산(30 ㎖)중 NaOH(4.8 g, 119.2 mmol)의 얼음냉각용액에 브롬(1.5 ㎖, 29.57 mmol)을 첨가시켰다. 얻어진 NaOBr 황색용액에, 디옥산(130 ㎖)와 물( 35 ㎖)중에 용해시킨(1R, 2S, 4R)-1-(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-에타논 (1.4 g, 8.962 mmol) 용액을 방울방울 가하였다. 얻은 용액을 10 ~ 15 ℃에서 3시간 저어준다. 과량의 NaOBr 용액은 Na2SO4(1.1 g, 물 11 ㎖) 용액을 첨가시켜 분해시키고, 10 % 염산으로 산성화한 다음, DCM으로 추출하였다. 모은 유기추 출물을 식염수로 세척하고, 건조, 농축시켜 (1R, 2S, 4R)-2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 (1.30 g, 92 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00090
공정Ⅲ
디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시킨 (1R, 2S, 4R)-2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카복실산(162 ㎎, 1.02 mmol) 용액에 피리딘(495 ㎕, 6.12 mmol)을 첨가하고, 다음 무수초산(385 ㎕, 4.08 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 20 시간 저어주었다. 다음, 용매를 제거하고, 3N염산 10 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 저어준 후, NaHCO3를 pH = 9-10이 될때까지 천천히 첨가하였다. 다음 용액을 에틸아세테이트(2 × 5 ㎖)로 추출하였다. 수용성층을 10 % 염산용액으로 산성화하고, 에틸아세테이트(3 × 5 ㎖)로 추출하였다. 다음 에틸아세테이트 층을 모은 후, 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 (1R, 2S, 4R)-2-아세톡시-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 109 ㎎ (53 %)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00091
공정Ⅳ
디클로로메탄(2.7 ㎖) 중에 용해시킨 (1R, 2S, 4R)-2-아세톡시-4-메틸-싸이클로헥산카복실산(109 ㎎, 0.54 mmol) 용액에 옥사릴클로라이드(545 ㎕, 1.09 mmol)을 첨가하고, 디메틸포름아미드 1방울을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4 시간 저어준다. 용매를 제거하고, (1R*, 2S*, 4R*)-2-아세톡시-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 클로라이드 119 ㎎ (99 %)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00092
공정Ⅴ
1,2-디클로로에탄(6.0 ㎖) 중에 용해시킨 3-아미노-5-(4-후루오로-페닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스텔(0.502 g, 2.0 mmol) 용액을 저어준 후 연속적으로 2-메톡시푸로펜(0.38 ㎖, 4.0 mmol), AcOH(0.114 ㎖, 2.0 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.84 g, 4.0 mmol)을 가한 후 2 시간 동안 저어주었다. 다음, EtOAc와 물을 희석시킨다. 수용성 용액을 NaHCO3로 pH = 7이 될 때까지 조성한다. 수용성상을 EtOAc로 추출하고 식염수로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 헥산과 10 % EtOAc-헥산으로 용리정제시켜 5-(4-후루오로-페닐)-3이소푸로필아미노 티오펜-2-카복실산의 메틸 에스텔을 얻는다 (0.538 g, 수율 92 %).
공정Ⅵ
(4R)-5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스텔 및 (1R, 2S, 4R)-3-[(2-아세톡시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-(4-후루오로-페닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스텔.
1,2-디클로로에탄(1.5 ㎖) 중에 용해시킨 5-(4-후루오로-페닐)-3-이소푸로필아미노-티오펜-2-카복실산 메틸 에스텔(146 ㎎, 0.50 mmol) 용액에 1,2-디클로로에탄(0.5 ㎖) 중에 용해시킨 (1R, 2S, 4R)-2-아세톡시-4-메틸-싸이클로헥산카복실산 클로라이드(119 ㎎, 0.54 mmol) 용액을 첨가하고 다음 PPh3(131 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 얻은 용액을 90 ℃에서 24 시간 저어준 후, 에틸아세테이트(10 ㎖)로 희석시키고 NaHCO3(10 ㎖) 용액으로 희석시켰다. 수용성상을 분리하고 에틸아세테이트(2 × 10 ㎖)로 세척하고 모은 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과, 농축하였다. 자사를 후래쉬 클로마토그래피 (EtOAc/헥산 : 0 ~ 25 %)하여 정제하여 표제화합물의 혼합물로서 96 ㎎을 얻었다.
공정Ⅶ
공정Ⅵ에서 얻은 화합물(95 ㎎)을 디옥산 : 물 (4 : 1) 혼합물에 용해시키 고, 다음 1N LiOH의 600 ㎕를 첨가시킨다. 반응혼합물을 60 ℃에서 24 시간후 일온으로 냉각시키고 용매를 제거한다. 다음 잔사를 pH 4로 산성화된 물 10 ㎖와 EtOAc 10 ㎖ 사이에 분배하였다. 유기층은 분리되고 다음 수용성상을 에틸아세테이트(2 × 10 ㎖)로 세척한다. 모은 에틸아세테이트층을 건조시켜 (Na2SO4), 농축시키고 잔사를 클로마토그래피 정제하여 (4R)-5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카보닐-아미노]-티오펜-2-카복실산(화합물 26)을 얻었다(화합물 26, 21 ㎎). NMR
Figure 112005030882550-PCT00093
그리고, (1R, 2S, 4R)-5-(4-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-티오펜-2-카복실산(화합물 24) (41 ㎎)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00094
실시예 26
3-[이소푸로필-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐- 티오펜-2-카복실산(화합물 30).
Figure 112005030882550-PCT00095
공정Ⅰ
THF(20 ㎖)중에 용해시킨 NaH(기름 중 55 % 확산, 227.9 ㎎, 5.2 mmol, 1.3 당량)의 현탁액을 저어준후 THF(20 ㎖)중에 용해시킨 2-하이드록시-펜트-4-에노인산 에틸 에스텔(0.576 g, 4.0 mmol) 용액을 방울방울 가하고 1시간동안 저어준다. 다음 반응혼합물을 3-브로모-2-메틸푸로펜(0.81 g, 6.0 mmol, 0.61 ㎖)으로 처리하고, 실온까지 천천히 온도를 올린후, 1시간동안 저어준다. 포화 NH4Cl 용액으로 주의깊게 처리한다. 반응혼합물을 EtOAc (3 × 20 ㎖)로 추출하고, 유기용액을 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 농축시켰다. 질사를 5 % EtOAc-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 클로마토그래피하여 정제시켜 기름상의 2-(2-메틸-알리옥시)-펜트-4-에노인산 에틸 에스텔을 얻었다(0.521 g, 66 %). NMR
Figure 112005030882550-PCT00096
공정Ⅱ
CH2Cl2(100 ㎖, 0.02 M 용액)중에 용해시킨 2-(2-메틸)-알릴옥시)-펜트-4-에노인산 에틸에스텔(396 ㎎, 2.0 mmol) 용액을 환류하고 저어준 후 CH2Cl2(3.0 ㎖) 중에 용해시킨 프리싸이클로헥실포스핀과 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴)(벤질리덴)루테늄(Ⅳ)디클로라이드 (85 ㎎, 0.1 mmol)용액을 방울방울 가하였다. 50 분후 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨후 용리제로 EtOAc/헥산 (1 : 20 )을 사용하여 실리카겔로 정제하여 갈색 기름상의 5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카복실산 에틸 에스텔을 얻었다(320 ㎎, 수율 92 %). NMR
Figure 112005030882550-PCT00097
공정Ⅲ
MeOH (3.5 ㎖)와 10 % 수용성 NaOH(1.0 ㎖, 2.5 mmol)에 용해시킨 5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카복실산 에틸 에스텔(140 ㎎, 0.823 mmol) 용액을 65 ℃에서 3시간 가열하고 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 용매를 증발시키고 물로 희석시켰다. 수용성용액을 에텔로 세척하고, 에텔용액을 식염수로 세척한 후 건조시켰다. 용매를 증발시켜 5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카복실산을 얻었다(82 ㎎, 70 % 수율). NMR
Figure 112005030882550-PCT00098
공정Ⅳ
3-이소푸로필아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스텔(63.6 ㎎, 0.23 mmol)과 5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카복실산(40 ㎎, 0.28 mmol)을 PPh3 (78.6 ㎎, 0.3 mmol)과 NCS(39.9 ㎎, 0.3 mmol)을 사용하여 결합반응시켜 3-[이소푸로필-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸에스텔(60 ㎎, 65.3 % 수율)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00099
공정Ⅴ
실시예 25 , 공정 7에 기재된 바와같은 LiOH. H2O(12 ㎎)을 사용하면서 3-[이소푸로필-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실 산(38 ㎎, 0.095 mmol)을 가수분해하여 3-[이소푸로필-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 33)을 얻었다(13 ㎎, 35.5 % 수율). NMR
Figure 112005030882550-PCT00100
실시예 27
3-[이소프로필(시스-5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 29) 및 3-[이소프로필-(트랜스-5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 27).
Figure 112005030882550-PCT00101
단계 Ⅰ
MeOH(2.0 mL) 중에 용해시킨 5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카복실산(40 mg, 0.28 mmol) 용액에 5 % Pt-C(20 mg)을 첨가하고, 20 psi에서 16 시간 수소화반응을 시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과 제거하고 MeOH로 세척한 다음, 여액을 농축시켜 기하이성체의 비율이 2 : 1인 5-메틸-테트라하이드로-피란-1-카복실산을 얻었다(37 mg, 91 %).
단계 Ⅱ
실시예 26 단계 Ⅳ 에 기재된 방법을 사용하여 3-[이소프로필-(시스-5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(30 mg, 35.5 %)에 혼합물을 분리하였다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00102
그리고 3-[이소프로필-(트랜스-5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(14.0 mg, 16.6 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00103
단계 Ⅲ
실시예 25 단계 Ⅶ 에 기대된 방법과 같이 LiOH를 사용하여 3-[이소프로필-(시스-5-메틸-테트라하이드로-피라ㅌ-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(30 mg, 0.075 mmol)을 가수분해하여 3-[이소프로필-(시스-5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 29)(13 mg, 44.8 %) NMR
Figure 112005030882550-PCT00104
단계 Ⅳ
실시예 25 단계 Ⅶ 에 기재된 방법과 같이 3-[이소프로필-(트랜스-5-메틸-테트라하리드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(15 mg, 0.038 mmol)을 3-[이소프로필-(트랜스-5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)- 아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산(화합물 27)(10 mg, 68 %)로 전환시켰다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00105
실시예 28
3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이르-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 34), 3-[(1,1-디옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실살(화합물 37), 및 단계 Ⅶ : 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-1lamda*4*-티오펜-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 68).
Figure 112005030882550-PCT00106
단계 Ⅰ
THF (1.0 mL) 중에서 3-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.933 g 4.0 mmol)과 테트라하이드로-티로피란-4-온(0.464 g 4.0 mmol)을 화원적 아민화 반응을 Bu2SnCl2 (60.5 mg, 0.2 mmol) 및 PhSiH3 (0.476 g, 0.542 mL)을 사용하여 반응시켜 (실시예 13, 단계 Ⅰ 참조) 5-페닐-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻었다(0.753 g, 56.3 %). NMR
Figure 112005030882550-PCT00107
단계 Ⅱ
5-페닐-3-(테트라하이드로-티오피란-4-일아미노)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.2 g, 0.6 mmol)과 4-메틸-싸이클로헥산카보닐 클로라이드를 실시예 19, 단계 Ⅱ 에 기재된 방법에 따라 아미드화를 실시하여 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 얻었다(0.208 g, 75.7 %). NMR
Figure 112005030882550-PCT00108
단계 Ⅲ
실시예 23, 단계 Ⅲ 에 기재된 방법에 따라 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미토]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(60 mg, 0.13 mmol)을 가수분해시켜 3-[(트랜스-4-페닐-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티로피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 34) (38 mg, 65.9 %). NMR
Figure 112005030882550-PCT00109
단계 Ⅳ
DCM (1.0 mL) 중에 단계 Ⅱ 에서 얻은 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(119 mg, 0.26 mmol) 용액을 얼음으로 냉각시키면서 저어주고, m-클로로퍼벤조인산 (90 mg, 60 %, 0.312 mmol)을 부분적으로 첨가하고, 한시간 동안 저어주었다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 용액과 식염수로 세척 한 후, 건조시키고, 시켰다. 잔사를 용리제로 50 % EtOAc-헥산 을 사용한 TLC 중에서 정제하여 3-[(1,1-디옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(88 mg, 69 %)를 희색 고체상태로 얻었다.NMR
Figure 112005030882550-PCT00110
단계 Ⅴ
실시예 25, 단계 Ⅶ 에 기재된 방법에 따라 3-[(1,1-디옥소-헥사파이드로-티오피란-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(47 mg, 0.095 mmol)를 LiOH로 가수분해시켜 3-[(1,1-디옥소-헥사하이드로-1lambda*6*-티오피란-4-일)-9트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 37)(38 mg, 84 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00111
단계 Ⅵ
EtOH(1.2 mL) 중에 용해시킨 단계 Ⅱ 에서 얻은 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티로피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(57 mg, 0.124 mmol) 용액을 저어주면서 부분적으로 마그네슘 모노퍼옥시프탈인산(29.6 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 모은 유기용액을 식염수로 세척하고, 건조한 다음, 농축시켰다. 잔사를 5 % MeOH-DCM을 사용한 TLC로 정제하여 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-켁사하이드로-1lambda*4*-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(30 mg, 51 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00112
단계 Ⅶ
실시예 25, 단계 Ⅶ 에 기재된 바와 같이, 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-1lambda*4*-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(30 mg, 0.063 mmol)을 가수분해시켜 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-1lambda*4*-티오피란-4-일)-아미노-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 68) (15 mg, 51.8 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00113
실시예 29
5-(4-클로로-페닐)-3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(2-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-티오펜-2-카복실산(화합물 57).
Figure 112005030882550-PCT00114
단계 Ⅰ
THF (4.6 mL) 중에 용해시킨 3-아미노-티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르93.0 g 19.1 mmol)과 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(4.46 g 19.1 mmol)을 Bu2SnCl2 (0.598 g, 1.92 mmol)과 PhSiH3 (2.58 mL, 21.6 mmol)을 사용하여 환원적 아민화를 수행하여 (실시예 19, 단계 Ⅰ 참조) 4-(2-메톡시카보닐-티오펜-3-일아미노0-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(7.25 m, 정량적)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00115
단계 Ⅱ
실시예 19, 단계 Ⅱ 에 기재된 바와같이, 4-(2-메톡시카보닐-티오펜-3-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(3.7 g 10 mmol)과 싸이클로헥실 클로라이드를 아미드화시켜 4-[(2-메톡시카보닐-티오펜-3-일)-(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(3.0 g 60 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00116
단계 Ⅲ
실시예 19, 단계 Ⅲ 에 기재된 바와같이, 4-[(2-메톡시카보닐-티오펜-3-일)- (트랜스-4-메닐-싸이클록헥산카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(3.0 g, 6.02 mmol)을 EtOAc 중 Pd/black 으로 40 psi 에서 36 시간 동안 수소화 반응시켜 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.0 g, 45.6 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00117
단계 Ⅳ
1,2-디클로로에탄(10 mL) 중에 단계 Ⅲ 에서 얻은 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.0 g 2.7 mmol)의 용액을 저어주면서 계속하여 수용성 37 % HCHO 용액(0.45 mL, 5.4 mmol)을 가하고, 부분적으로 NaBH(OAC)3 (2.86 g, 13.5 mmol) 을 첨가한 다음, 하룻밤 저어주고 반응물을 10 % NaOH 용액으로 씻은 다음, DCM 으로 추출하였다. 모은 유기추출물을 식염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.876 g 85.5 %)를 백색고체로 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00118
단계 Ⅴ
THF (10 mL) 중에 용해시킨 디이소프로필 아민(0.3 mL, 2.14 mmol)에 용액을 저어주면서 n-BuMgCl(2.0 M 에테르, 1.0 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 저어주었다. 얻어진 용액에 THF (2.0 mL) 중에 용해시킨 3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.189 g, 0.5 mmol) 용액을 방울방울 첨가하면서 실온에서 1시간 동안 저어주었다. 다음 THF (2.0 mL) 중에 요오드(1.28 g, 5.0 mmol) 용액을 첨가하고 한시간 동안 저어주었다. 반응 혼합물을 10 % 수용성 Na2S2O3 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출한 다음, 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 용리제로 DCM/CHCl3/MeOH/Et2N (200 : 90 : 16 : 1)를 사용하여 실리카겔로 정제하여 5-요도-3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.250 g, 정량적)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00119
단계 Ⅵ
단계 Ⅴ 에서 얻은 5-요도-3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(50 mg, 0.099 mmol)과 4-클로로페닐보론산(46.9 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 톨루엔/MeOH (2.0 mL)에 5 : 1 혼합물 중에 용해시킨 용액에 톨루엔 (1.0 mL) 중에 Pd(PPh3)4 (12.0 mg, 0.01 mmol, 10 mol%) 요액을 첨가시키고, 다음 수용성 2 M Na2CO3 용액(0.1 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 16 시간 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, MgSO4를 통하여 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시킨 다음, 용리제로 DCM/CHCl3/MeOH/Et2N (100 : 90 : 16 : 1)을 사용하여 TLC (1 mm, 60 Å)로 잔사를 정제하여 5-(4-클로로-페닐)-3-[(트랜스-4-페닐-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(35.0 mg, 71.5 % 수율)을 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00120
단계 Ⅶ
실시예 25, 단계 Ⅶ 에 기재된 방법에 따라, 5-(4-클로로-페닐)-3-[(트랜스-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-트리펜-2-카복실산 메틸 에스테르(19 mg, 0.039 mmol)를 LiOH로 가수분해를 시켜 5-(4-클로로-페닐)-3-[(4-케틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-티오펜-2-카복실산 (화합물 57) (9.0 mg, 48.6 %)를 얻었다. NMR
Figure 112005030882550-PCT00121
유사한 방법으로, 화합물 45, 화합물 54, 화합물 55, 화합물 56과 화합물 58을 얻었다.
실시예 30
3-[[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 42)
Figure 112005030882550-PCT00122
단계 Ⅰ
질소 기류 하 건조 메탄올 (5 ml) 중에 용해시킨, p-메톡시벤질 아민(690 mg, 722 μL, 8.01 mmol) 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 다음, MeOH(1.0 ml) 중에 용해시킨 메타크릴레이트(951 μL, 1.0 g, 7.28 mmol)의 용액을 방울방울 두시간에 걸쳐 첨가하였다. 15 시간 반 후에 맑은 용액을 대기압 하에 증류시켜 MeOH를 제거하였다. 고비점 잔사(>170)에서 3-(4-메톡시-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스테르(1.88 g, 정량적)을 얻었다.
Figure 112005030882550-PCT00123
단계 Ⅱ
디메틸말로네이트(7.4 ml, 8.5 g, 64 mmol, 8 당량)의 용액을 플라스크 중에서 170 °까지 가열한 다음, 40 분 이상으로 디메틸말로네이트(0.92 ml) 중에 용해시킨 3-(4-메톡시-벤질아미토)-프로피온산 메틸 에스테르 용액을 방울방울 가하였다. 반응을 1.5 시간 동안 169 - 170 도로 가열하면 적은 극성의 화합물에 대하여 출발 물질 아민에 완전한 소실을 TLC로 볼 수 있다. 조물질을 냉각하면서 실리카겔 컬럼에 적용시키고, CH2Cl2로 처음 용리시켜 과량의 디메틸말로네이트를 제거한 다음, (헥산 : CH2Cl2 : EtOAc = 1 : 1 : 1)로 용출시켰다. N-(4-메톡시-벤질)-N-(2-메톡시카보닐-에틸)-말론아민산 메틸 에스테르를 무색 오일로 얻었다(1.502 g, 58 %).
Figure 112005030882550-PCT00124
단계 Ⅲ
건조 톨루엔(4 ml) 중에 용해시킨 수화 K2CO3(3.2 g, 23.2 mmol, 5 당량)과 18-크라운-6(톨루엔으로 수 회 공비시켰다) (122 mg, 0.464 mmol, 10 mol%)의 혼합물을 질소 기류 하에 가열 환류시킨 다음, 40 분에 걸쳐 N-(4-메톡시-벤질)-N-(2-메톡시카보닐-에틸)-말론아민산 메틸 에스테르에 용액으로 방울방울 가하면서 처리하였다. 7 시간 환류시킨 후, 반응물을 물 (4 ml)과 톨루엔(4 ml)으로 희석시킨 다음, 0 ℃ 로 냉각시키고 0.1 N 염산으로 pH 1.7 로 조심스럽게 산성화하였다. 다음 혼합물을 CH2Cl2(3 X 80 ml)로 수 회 추출하였고, 얻어진 유기물을 건조시키고, 갈색 오일(1.33 g)을 얻을 때까지 증발시켰다. 갈색 오일을 10 % 수용성 옥살산으로 처리한 다음, 6.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 다음 혼합물을 CH2Cl2로 반복하여 추출하고, 얻어진 유기물을 건조시키고, 증발시켜, 황색의 오일(1.03 g)을 얻었다. 조물질을 용리제로 (CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1)을 사용하여 실리카겔로 정제시켜 1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-2,4-디온을 약한 갈색 고체로 얻는다(750 mg, 69 %) :
Figure 112005030882550-PCT00125
단계 Ⅳ
메틸 3-아미노, 5-페닐티오펜 2-카복실레이트(459 mg, 1.96 mmol)와 1-(4-메 톡시-벤질)-피페리딘-2,4-디온(457 mg, 1.96 mmol)의 현탁액을 질소 기류 하 21 °에서 디부틸틴 디클로라이드(29 mg, 0.098 mmol, 5 mol %)로 처리한 다음, 페닐실란(266 mL, 233 mg, 2.15 mmol, 1.1 당량)으로 5분간 처리한다. 균질한 혼합물을 21 ℃ 에서 18 시간 저어주어, 맑은 용액을 얻는다. 반응물을 추가적으로 5시간 방치한 다음 기름을 증발시킨다(1.27 g). 조물질은 용출제로서 (헥산 : CH2Cl2 : EtOAc = 1 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 3-[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일아미노]-5-(1-메틸-헥사-1,3,5-트리에틸)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (432 mg, 49 %)을 황색 폼으로 얻는다(432 mg, 49 %).
Figure 112005030882550-PCT00126
단계 Ⅴ
1,2-디클로로에탄(1 ml)에 용해시킨 트랜스 4-메틸싸이클로헥산 카복실산(56 mg, 0.399 mmol, 1.2 당량)용액을 옥살일 클로라이드(2.0 M 용액 CH2Cl2)(231 μl, 0.46 mmol, 1.4 당량)으로 처리하고, 디메틸포름아미드(8 μl, 7 mg, 0.1 mmol, 30 mol %)로 처리한다. 반응 한시간 후, DCE(2 ml) 중에 용해시킨 3-[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일아미노]-5-(1-메틸-헥사-1,3,5-트리에닐)-티오펜-2-카복 실산 메틸 에스테르(150 mg, 0.33 mmol) 용액으로 처리한다. 반응물을 90 ℃ 에서 방치하고, 21 시간 동안 하룻밤 환류시켜 방치한다. 반응물을 반응물 중에서 용매를 제거하고, 잔사(212 mg)을 용출제로 (헥산 : CH2Cl2 : EtOAc = 1 : 1 : 1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 3-[[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(1-메틸-헥사-1,3,5-트리에닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(21 mg, 11 %)를 황색 폼으로 얻는다.
단계 Ⅵ
실시예 25, 단계 Ⅶ 에 기재된 바와 같이, 3-[[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(40 mg, 0.069 mmol)을 LiOH로 가수분해시켜 3-[[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일]-(4-메틸-싸이클록헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 42) (8.4 mg, 21 %)을 흰색 고체로 얻는다.
Figure 112005030882550-PCT00128
실시예 31
3-[(1- 메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클록헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 70)
Figure 112005030882550-PCT00129
단계 Ⅰ내지 Ⅲ 은 실시예 30에 기재된 바와 같이 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
단계 Ⅳ
DCM(1.0 ml, ca 0.1 M) 중에 용해시킨 3-[(1-피페리딘-4-일)-(4-메틸싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(44 mg, 0.1 mmol) 용액을 21 ℃ 에서 질소 기류 하 트리에틸아민( 29 mL, 21 mg, 0.21 mmol, 2.1 당량)으로 처리한 다음, 메탄술포닐 클로라이드(15.5 mL, 23 mg, 0.2 mmol, 1.2 당량)으로 처리한다. 침전물을 확인하고 1.5 시간 후, 반응을 완료시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, N 염산, 물, 식염수로 순차적으로 세척하고, 건조시킨다. 유기추출물을 증발시켜 검(56 mg)을 얻고, 용출제로 (헥산 : CH2Cl2 : EtOAc = 1 : 1 : 1)을 사용하여 실리카겔로 정제시켜 3-[(1-메칸술포닐-피페리딘-4-일)-(4-케틸싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(40 mg, 78 %)를 얻는다.
Figure 112005030882550-PCT00130
단계 Ⅴ
3-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(4-페닐싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(40 mg, 0.077 mmol)의 용액을 전술할 바와 같이 리튬 하이드록사이드(2M, 114 μL, 5.5 mg, 0.23 mmol)로 가수분해시켜 산성으로 한 후, 무색의 분말로 3-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-(4-메틸싸이클로헥산-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산(29 mg, 74 %)를 얻는다.
Figure 112005030882550-PCT00131
실시예 32
3-[(2-아미노-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(1-메틸-헥사-1,3,5-트리에닐)-티오펜-2-카복실산 (화합물 36); 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(1-메틸-헥사-1,3,5-트리에닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 32)
Figure 112005030882550-PCT00132
단계 Ⅰ
(S)-(+) 2-아미노-1-프로판올(1.04 g 13.85 mmol), 삼급 부틸디메틸실일 클로라이드(2.09 g, 13.85 mmol)과 트리에틸아민(2 ml, 1.05 당량)에 혼합물을 DCM 중에 가하고, 밤새 16 시간 동안 저어준다. 반응물을 DCM으로 희석시키고 물로 세척하고, 포화 NH4Cl, 식염수로 세척하고, 건조한 다음, 기름을 증발시킨다. 용출제로 3 % MeOH/CH2Cl2 를 사용하여 실리카겔로 조원료를 정제하여 2-(터트-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아민 (1.76 g, 80 %)를 얻었다.
Figure 112005030882550-PCT00133
단계 Ⅱ
톨루엔 (10 ml) 중에 용해시킨 메틸 3-브로모 5-페닐티오펜 2-카복실레이트(0.5 g 1.6 mmol) 용액을 21 ℃ 에서 질소 기류 하에 2-(터트-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아민(301 mg, 2.01 mmol, 1.2 당량)으로 처리하고, 다음 팔라듐 아세테이트(38 mg, 0.1 당량), BINAP (105 mg, 0.1 당량) 및 CsCO3(766 mg, 1.4 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류시키고, 세라이트 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 EtOAc로 세척하고, 조합물을 세척하여 건조시키고, 증발시켜, 검을 얻으며, 용출제로 3 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 화합물 3-[2-(터트-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-에틸아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(645 mg, 95 %)를 얻는다.
Figure 112005030882550-PCT00134
단계 Ⅲ
메탄올 (10 ml) 중에 용해시킨, 3-[2-(터트-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메틸-메틸아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.08 g, 2.69 mmol) 용액에 21 ℃ 에서 질소 기류 하, MeOH(100 μL/1 mL, 210 μL 2.96 mmol, 1.1 당량) 중에 사전 혼합된 아세틸 클로라이드 용액을 첨가하였다. 반응물을 TLC 하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 잔사를 용출제로 5 %, 20 %, 및 30 %로 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔로 정제하여 황색 고체에 3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-(1-메틸-헥사-1,3,5-트리에닐)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(518 mg, 79 %)를 얻는다.
Figure 112005030882550-PCT00135
단계 Ⅳ
3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(213 mg, 0.257 mmol), 디에틸아조디카복실레이트(250 μL, 1.59 mmol, 2 당량), 디페닐포스포릴 아지드(343 μL, 1.59 mmol, 2 당량) 및 트리페닐 포스핀(417 mg, 1.59 mmol, 2 당량)의 혼합물을 21 ℃ 에서 모든 출발 알코올 물질들이 소진될 때까지 저어준다. 반응물을 증발시켜, 건조시키고, 조원료 잔사를 5 % EtOAc/헥산 으 로 정제시키고, 다음 용출제로 100 % 톨루엔으로 정제시킨다. 3-(2-아지도-1-메틸-에틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 고체 물질로 분리시켰다(181 mg, 78 %).
Figure 112005030882550-PCT00136
단계 Ⅴ
실시예 30, 단계 Ⅴ 에 기재된 바와 같이, 3-(2-아지도-1-메틸-에틸아미노)-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(60 mg, 0.188 mmol)에 용액을 사전에 미리 준비된 트랜스 4-메틸싸이클로헥산 카복실산 클로라이드 (25 mg, 0.176 mmol, 1.2 당량)으로 처리하여 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(14.6 mg, 17 %)를 얻는다.
Figure 112005030882550-PCT00137
단계 Ⅵ
실시예 25, 단계 Ⅶ 에 기재된 바와 같이, 디옥산 : 물 = 4 : 1, 0.5 ml 중에 용해시킨 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(14 mg, 0.032 mmol) 용액을 LiOH (4 mg, 3 당량)으로 처리한 후, 산성화하여 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 32)를 엷은 녹색 폼을 얻는다(11.2 mg, 82 %).
Figure 112005030882550-PCT00138
단계 Ⅶ
에탄올 (0.2 ml)중에 용해시킨 3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산(8 mg, 0.19 mmol) 용액을 10 % Pd/C (4 mg, 50 % w/w)로 처리하고, 1.5 시간 동안 질소 기류 하 저어준다. 반응혼합물을 더운 EtOAc로 세라이트 패드를 통하여 여과하고, 얻어진 여액을 세척하여 건조하고, 증발시켜 3-[(2-아미노-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 36) (7 mg, %)를 얻었다.
Figure 112005030882550-PCT00139
유사한 방법으로 화합물 43, 화합물 20, 화합물 19, 화합물 18, 화합물 7 그리고 화하물 8 을 얻는다.
실시예 33
3-[(1-시아노-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이크로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 (화합물 77)
Figure 112005030882550-PCT00140
단계 Ⅰ
CH2Cl2 (4.5 mL) 중에 용해시킨, 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(197 mg, 0.45 mmol) 용액을 K2CO3(93 mg, 0.67 mmol)과 시아노겐 브로마이드(100 mg, 0.94 mmol)로 처리하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 실온에서 저어주고, 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 세라이트로 여과하였다. 여액을 AcOH (1N) 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 (2 % MeOH/CH2Cl2)를 사용한 시리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[(1-시아노-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(154 mg, 74 % 수율)를 엷은 황색 폼으로 얻는다.
단계 Ⅱ
3-[(1-시아노-피페리딘-4-일)-(4-메틸 싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(150 mg, 0.32 mmol)을 디옥산 : H2O 의 4 : 1 ㅎ혼합물(3.2 ml) 중에 용해시키고, LiOH.H2O (20 mg, 0.48 mmol)로 처리하였다. 50 ℃ 에서 2시간 동안 저어주고, 용매를 제거한 다음, EtOAc 5 ml와 pH 4로 산성화된 물 5 ml 사이에 분배를 시켰다. 유기층을 분리하고, 수용성 상을 에틸 아세테이트로 (2 X 5 mL) 2회 세척하였다. 얻어진 에틴 아세테이트 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 (5 % MeOH.CH2Cl2)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[(1-시아노-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-오-페닐-티오펜-2-카복실산(114.3 mg, 78 % 수율)을 엷을 녹색 폼으로 얻었다.
Figure 112005030882550-PCT00141
실시예 34
시스-3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산(화합물 86)
Figure 112005030882550-PCT00142
단계 Ⅰ
테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 용해시킨 아연 (2.87 g 44.0 mmol)과 디브로로에탄(1.00 mL, 14.4 mmol) 용액에 티탄 테트라클로라이드(디클로로메탄 중에 1 M 용액 10 ml, 10 mmol)을 -40 ℃ 에서 질소 기류 하 저어주면서, 첨가하였다. 다음 혼합물을 실온까지 가온한 후, 이 온도를 2일간 유지하면서 저어주었다. 메틸화시약(2.5 당량)을 디클로로메탄(2 mL) 중에 용해시킨 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.200 g, 0.440 mmol, 1 당량) 용액에 첨가시켰고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 저어주었다. 다음 소디움 바이카보네이트 포화 용액을 첨가시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 모으고 소디움 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 조원료를 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-메틸렌-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 160 mg(81 %)를 얻는다.
Figure 112005030882550-PCT00143
단계 Ⅱ
물 (1 mL)와 테트라하이ㄷ로퓨란(1 mL) 용액에 머큐리 아세테이트(83.0 mg, 0.277 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 10분간 저어준 후, 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-메틸렌-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(125 mg, 0.277 mmol, 1 당량)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 한 시간 동안 저어준다. NaOH 3M (1 mL)를 첨가하였고, 소디움 보로하이드라이르910.0 mg, 0.277 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 저어주었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 X 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 모은 후, 소디움 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조원료를 크로마토그래피(50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시킨 후, 부분 기하이성체를 분리하여 시스-3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 90 mg 과 트랜스-3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(74 %) 6.5 mg을 백색 결정으로 얻었다. 시스-3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페틸-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. NMR
Figure 112005030882550-PCT00144
단계 Ⅲ
테트라하이드로퓨란 (1 mL), 물(0.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL) 중에 용해시킨 시스-3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(70.0 mg, 0.149 mmol, 1 당량) 용액에 리튬 하이드록사이드(19.0 mg, 0.447 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 저어주고, 다음 에테르 (2 X 10 mL)로 추출하였다. 수용성 상을 분리하고, 유기상을 모아제거 하였다. 수용성 상을 Ph 1로 산성화시키고, 디클로로메탄(3 X 10 mL)로 추출하였다. 디클로로메탄의 유기상을 모아 소디움 설페이트 상에서 건조하고, 농축시켰다. 조원료를 크로마토그래피(10 % 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 시스-3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산을 얻었다(50 mg, 74 %). NMR
Figure 112005030882550-PCT00145
실시예 35
화합물의 소디움 염의 제조방법
Figure 112005030882550-PCT00146
0 ℃ 에서 1 : 1 디옥사/물 용액 중에 카복실산 화합물 A(1 mmol) 용액을 0.1 N NaOH 용액 (1 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 반응물을 15 분간 저어준다. 다음 용액을 농축시키고, 냉동건조시켜 고체로서 카복실레이트 화합물 B에 소디움 염을 얻는다.
실시예 36
화합물 목적과 관련 폴리머리체의 활성도
표 1
Figure 112005030882550-PCT00147
Figure 112005030882550-PCT00148
Figure 112005030882550-PCT00149
Figure 112005030882550-PCT00150
Figure 112005030882550-PCT00151
Figure 112005030882550-PCT00152
Figure 112005030882550-PCT00153
Figure 112005030882550-PCT00154
Figure 112005030882550-PCT00155
Figure 112005030882550-PCT00156
Figure 112005030882550-PCT00157
Figure 112005030882550-PCT00158
Figure 112005030882550-PCT00159
Figure 112005030882550-PCT00160
Figure 112005030882550-PCT00161
Figure 112005030882550-PCT00162
Figure 112005030882550-PCT00163
Figure 112005030882550-PCT00164
Figure 112005030882550-PCT00165
+++ IC50 < 5 μM
++ IC50 5 μM - 20 μM
+ IC50 > 20 μM
실시예 37
HCV-RNA-의존 DNA 폴리머라제 분석에 따른 화합물의 평가.
다음과 같은 문헌이 참고되었다:
Figure 112005030882550-PCT00166
화합물을 정제된 재조합 HCV-RNA-의존성 RNA 폴리머라제(NS5B 단백질)을 포함하는 생체외 폴리머라제 분석을 사용하여 평가하였다. HCV NS5B는 벡터로서 재조합 바쿠로바이러스를 사용한 곤충세포 중에서 발현시켰다. 실험절차는 아래 기재된 바와같이 HCV NS5B 단백질을 암호화, 발현, 정제순서를 거쳐 진행하였다.
다음은 실험화합물에 사용한 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 분석법을 상세히 기재한 것이다.
곤충세포 중에서 HCV NS5B 단백질의 발현 :
HCV-BK 스트레인의 NS5B 단백질인 게노타입 1b를 암호한 cDNA를 프라이머인 NS5Nhe5' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3')와 XhoNS53' (5'- CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3')와 플라스미드 pCD 3.8-9.4를 템플레이트로서 사용하여 PCR 기법으로 증폭시켰다(토메이등, 1993). NS5Nhe5' 와 XhoNS53'는 각각 5' 말단에서 두개의 NheI과 XhoI 부위(언더라인된 서열)를 포함한다. 증폭된 DNA 단편을 NheI과 XhoI 제한 부위 사이에서 박테리아 발현 플라스미드 pET-21b(노바젠)중에서 클론화시켜 플라스미드 pET/NS5B를 세대화시켰다. 이 플라스미드를 후에 NS5B 암호영역을 프라이머인 NS5B-H9 (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3')와 NS5B-R4(5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3')를 사용하여 PCR-증폭을 실시하였다. NS5B-H9을 플라스미드 pET-21b 중에서 15개의 뉴클레오타이드의 영역폭을 측정하고 다음 초기코돈(ATG) 및 NS5B 암호영역의 5' 말단에 대응하는 8개의 뉴클레오타이드를 번역시켰다.(nt. 7590~7607, HCV 서열, 도입번호 M58335) 1.8 kb의 증폭된 서열을 NheI와 BamHI으로 소화시키고 사전소화된 pBlueBacⅡ 플라스미드(인비트로젠)에 리게이트시켰다. 얻어진 제조합 플라스미드를 pBac/NS5B로 디자인하였다. Sf9 세포를 pBac/NS5B 3 ㎍과, 제조자에 푸로토콜에 기재되어있는 바와같이, 선형된 바쿠로바이러스 DNA(인비트로젠) 1 ㎍으로 보조-감염시켰다. 다음 플레이크를 정제하고, NS5B-제조합 바쿠로바이러스, BacNS5B를 분리시켰다. 제조합 NS5B-단백질의 존재를 웨스턴 블럿트 분석(하로우와레인, 1988) 방법으로 BacNS5B-감염된 Sf9 세포를 확인하였는바, 대장균 중에서 발현된 NS5B 단백질의 택버젼에 대하여 성승된 토끼의 폴리클로날 항 혈청(anti-NS5B)을 사용하였다.
정제된 바이러스 플레이크로 Sf9 세포를 감염을 1일 스피너후라스크 중에서 세포밀 1.2 × 106 세포수/㎖와 감염의 중복도 5에서 수행하였다.
용해성 재조합 NS5B 단백질 Sf9 세포의 제조를 위하여 위에서 언급된 바와같이 감염시켰다. 감염후 60 시간후 세포를 모으고 인산완충생리액(PBS)으로 2회 세척하였다. 총단백질은 로만등에 의한 몇몇 수정방법(1997)으로 용해된다.
간단히 단백질을 3개 공정 S1, S2, S3(로만 등)으로 용리완충액(lysis buffers; LB) I, LBⅡ 및 LBⅢ을 사용하여 추출하였다.
LBⅡ의 조성물은 본 공정에서 용해된 NS5B 단백질의 량을 저하시키는 0.1 % 트리톤 X-100 및 NaCl 150 mM NaCl을 포함하는 개량된 조성물에 변형이다. 부가적으로, 세포추출물의 고주파분해를 고려하여 단백질구조의 보존을 위하여 푸로토콜을 통하는 것을 피하는 것이다.
고속단백질 액체클로마토그래피(FPLC)를 사용한 제조합 NS5B의 정제:
S3 분획물중 용성 NS5B 단백질을 NaCl 농도가 300 mM보다 낮도록 희석시켜주고, 다음 DEAE 세팔로스 비드(아머섬-파마시아)도 배치크기로 베렌등에 기재(1996) 된 바와같이 4 ℃에서 인큐베이션 시켰다. 영향없는 재료를 4℃에서 15분간, SM41 로터(베크만)를 사용하여 25,000 rpm으로 원심분리하여 깨끗이 하였다. 나아가 상등액을 200 mM될 때 까질 NaCl 농도를 낮추게 희석시키고, 이어서 유동비 1 ㎖/볼의 속도 FPLC 시스템(아머삼-파마시아)에 연결된 HiTrap 헤파린컬럼 5 ㎖(아머삼- 파마시아) 중에 옮긴다. 영향을 받는 단백질은 분획물 1 ㎖중에 용리시키는데 0.2 내지 1 M 농도의 NaCl을 계속 사용하였다. NS5B-포함 분획물을 소디움 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동(SDS-PAGE)으로 확인하였고, 1 : 2000의 희석비율로 항 NS5B 항혈청을 사용하여 웨스턴 블롯팅을 하였다. 양성분획물을 혼주하고 용리완충액을 50 mM NaPO4 pH 7.0, 20 % 글리세롤, 0.5 % 트리톤 X-100 및 10 mM DTT로 교환시켰으며 PD-10 컬럼(아머삼-파마시아)을 사용하였다. 다음 시료를 1 ㎖ HiTrap SP 컬럼(아머삼-파마시아)에 0.1 ㎖/분 유속으로 넣었다. 영향받은 단백질을 15 ㎖ 체적이상이 되도록 계속하여 0 내지 1몰 NaCl 성분을 사용하여 용리시킨다. 용출된 분획물을 SDS-PAGE와 웨스턴 블럿팅방법으로 분석하였다. 변형적으로, 단백질은 제조자가 서술한 바와같이 SDS-PAGE 다음 실버스테인 플럿스킷트(바이오래드)를 사용하여 은염색시켜 가시화하였다. 양성 분획물은 RdRp 활성(하단참조)에 대해 실험하였으며 가장 활성있는 분획물을 모으고 -70 ℃에서 40 % 글리세롤 용액에 저장하였다.
동족체를 평가하기 위하여 생체외 HCV RdRp 플랫쉬 플레이트 섬광 근접분석방법:
본 방법은 [3H] 방사성 라벨된 UTP를 이용하여 측정하는 방법으로 polyrA/바이오티닐-올리고 dT 템플레이트 프라이머 중에서 스트렙타비딘-코팅된 섬광-마이크로타이터 후레쉬 플레이트(New life Science Products Inc. MA. USA, SMP 103A)의 표면에 부착된 것을 측정하는 것이다. 간단하게, 400 ng/㎕ polyrA 용액(아머삼 파마시아 바이오테크)을 용적대용적으로 20 pmol/㎕에서 5'-바이오틴-올리고 dT15과 혼합하였다. 템플레이트와 프라이머를 95 ℃에서 5시간 변성시키고 다음 37 ℃에서 10 분간 인큐베이션 시켰다. 계속하여 처리된 템플레이트-프라이머를 완충액을 포함한 트리스염산으로 희석시키고 하루 동안 스트렙타비딘-코팅된 후레쉬플레이트에 결합되게 하였다. 영향을 받지않는 물질은 제거하고 화합물을 50 mM MgCl2, 트리스염산 pH 7.5 100 mM, NaCl 250 mM 및 DTT 5 mM을 혼합하는 용액 10 ㎕ 중에 첨가하였다. 효소반응을 25 μM UTP, 1 μCi [3H] UTP 및 100 nM 재조합 HCV NS5B 농도를 갖는, 효소와 기질로 구성된, 용액 30 ㎕에 첨가시켜 개시시켰다. RdRp 반응이 실온에서 2시간 동안 진행되었으며, 세포들은 0.15 M NaCl 용액 250 ㎕으로 3회 세척하고 공기로 37 ℃에서 건조시킨다음 액체섬광 계측기(Walac Microbeta Trilex, 퍼킨-엘머, MA, USA)로 측정하였다. 실험결과를 표 1에 기재하였다.
실시예 진행은 실시예 진행중에서 사용된 본 발명의 수행조건을 일반적인 또는 특정화되게 기재된 반응물을 대처하여도 유사하게 반복, 성공할 수 있다.
진술한 바와같이 통상의 기술자는 본 발명의 필수적인 특장점을 쉽게 확인할 수 있을 것이며, 그들의 범위와 정신을 버리지 않는 범위에서 여러 용도와 조건을 채용하기 위하여 본 발명은 여러가지로 변형하거나 수식할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 신규화합물은 후라비바이러스 감염 숙주를 치료 및 예방하는데 매우 유용하다.

Claims (34)

  1. 하기 구조식 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112005030882550-PCT00167
    상기 식에서,
    Z는 3-7 환의 헤테로싸이클 또는 3-7 환의 싸이클로알킬이고;
    Y는 6-10 환의 아릴이며;
    X는 3-10 환의 싸이클로알킬이고;
    m은 0-1 의 정수이며;
    단, Y가 미치환 페닐이라면 X는 4-메틸싸이클로헥산이 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서, Z가 다음과 같은 화합물.
    Figure 112005030882550-PCT00168
    상기 식에서,
    W는 CR10R11, S(O)n, O 또는 NR12 이고;
    여기서, n은 0-2이며;
    R10과 R11은, 각각 독립적으로, H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬, C6-10 아르알킬, C(O)-C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 하이드록실 또는 포밀이고;
    또는 R10과 R11은 함께 =O, =S 또는 =N-Ra를 형성하며;
    여기서 Ra는 H, 하이드록실 또는 C1-6 알킬이고;
    R12는 H, C1-6 알킬, C6-14 아릴, C3-12 헤테로싸이클, C3-12 헤테로아르알킬, C6-16 아르알킬, C(O)-C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이며;
    P는 1-3의 정수이고;
    q는 0-2의 정수이며;
    R13은 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택되며, 각각 하나 또는 그 이상 임의 치환체이고;
    여기서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬 이며;
    또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하고;
    또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
  3. 청구항 1에 있어서, Z는 6-7 환의 헤테로싸이클 또는 6-7 환의 싸이클로알킬인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어 Z가 다음과 같은 화합물.
    싸이클로헥실, 피페리디닐, N(C1-6 알킬)-피페리디닐, 헥사하이드로티오피라닐, 아제파닐, 메틸아제파닐, N(C1-6 알킬)-피페리디닐메틸, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐메틸, 피리디닐, 피리디닐메틸, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥소라닐메틸 또는 디옥사닐메틸이며, 각각은 미치환되거나 독립적으로 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 선택된 독립적으로 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
    상기 식에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이고;
    또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하며;
    또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
  5. 청구항 1에 있어서, Z는 미치환된 싸이클로헥실 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 독립적 치환체로 치환된 것으로;
    여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, Z는 미치환된 피페리디닐 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로; 여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적 으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, Z는 미치환된 N(C1-6 알킬)-피페리디닐 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
    여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  8. 청구항 4에 있어서, Z는 싸이클로헥실, 피페리디닐 또는 N-C1-6 알킬-피페리디닐인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, X는 6 환의 싸이클로알킬인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, X가 다음과 같은 화합물.
    미치환 싸이클로헥실 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
    상기 식에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이고;
    또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하며;
    또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
  11. 청구항 1에 있어서,
    X가 C1-6 알킬, 할로겐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C1-6 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 싸이클로헥실인 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, X가 4-메틸-싸이클로헥실 또는 2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실은 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서, X가 다음과 같은 화합물
    하나의 태양에서, Y는 미치환된 페닐 또는 할로겐, 니트로, 니트로소, SO3Rf, SO2Rf, PO3RcRd, CONRgRh, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C2-6 알케닐, C(O)C2-6 알키닐, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아지도, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
    여기에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클 또는 C6-10 아르알킬이고;
    또는 Rc와 Rd는 산소와 함께 5 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성하고;
    또는 Rg와 Rh는 질소와 함께 3 내지 10 환의 헤테로싸이클을 형성한다.
  14. 청구항 1에서 Y가 할로겐, 니트로, SO2Rf, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)ORf, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
  16. 청구항 2에 있어서, p가 2이고 q가 2인 화합물,
  17. 청구항 2에 있어서, p가 3이고, q가 2인 화합물.
  18. 청구항 2에 있어서, W가 CR10R11 또는 NR12 이고, 여기서, R10, R11 및 R12 는 청구항 2의 정의와 같은 화합물
  19. 청구항 2에 있어서, R10 이 C1-3 알킬, C6-10 아르알킬, C(o)-C1-3 알킬, C1-3 알킬옥시, 하이드록실 또는 조밀이고; R11이 수소인 화합물.
  20. 청구항 2에 있어서, R13 이 다음과 같은 화합물
    각 하나 또는 그 이상의 치환체로서, 할로겐, 니트로, SO2CH3, CONH2, CONHCH3, CONH(CH3)2, 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, 벤질, 페닐, 아세틸, 메톡시, 에톡시, 푸로필옥시, 이소푸로필옥시, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 피리디닐, 디옥사닐, 디옥소라닐, 아제파닐, 하이드록실, NH2, N(H)CH3, NH(CH3)2, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 Rf, Rg 및 Rh는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  21. 청구항 1에 있어서, 다음과 같은 화합물.
    Z가 미치환된 싸이클로헥실 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C(O)C1-6 알킬, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf 또는 시아노 중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 독립적 치환체로 치환된 것으로;
    여기서, Rf, Rg 및 Rh 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    Y가 미치환된 페닐 또는 할로겐, 니트로, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노, 아미디노 또는 구아니도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것으로;
    여기서, Rf, Rg 와 Rh는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이며;
    X가 미치환 싸이클로헥실 또는 할로겐, SO2Rf, CONRgRh, C1-6 알킬, C6-12 아르알킬, C6-12 아릴, C1-6 알킬옥시, C6-12 아릴옥시, C(O)C1-6 알킬, C(O)C6-12 아릴, C(O)C6-12 아르알킬, C(O)NHRf, C3-10 헤테로싸이클, 하이드록실, NRgRh, C(O)ORf, 시아노 또는 아지도 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 그 이상의 치환체로 치환된 것이고;
    상기 식에서, Rf, Rc, Rd, Rg 및 Rh 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 헤테로싸이클, C3-10 헤테로아르알킬 또는 C6-10 아르알킬이고;
    m은 0이고;
    단, Y가 미치환 페닐이면 X는 4-메틸싸이클로헥산이 아니다.
  22. 청구항 1에 있어서, 하기와 같은 화합물.
    3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄; 트리후루오로-아세테이트;
    2-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-피페리디늄; 트리후루오로-아세테이트;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-4-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    5-(3-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]- 티오펜-2-카복실산;
    3-[아제판-4-일-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(2,4-디클로로-벤조일)-[1,3]디옥소란-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[[1,3]디옥소란-2-일메틸-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-후루오로-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
    3-[(2-아세틸아미노-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-4-(옥소-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피리딘-2-일메틸-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페 닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-하이드록시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-아지도메틸-2-메틸-부틸)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    2-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(2-클로로-벤조일)-아미노]-3-메틸-펜틸-암모늄 트리후루오로아세테이트;
    3-[(1-아미노메틸-2-메틸-부틸)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    {2-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-푸로필}-트리메틸-암모늄; 트리후루오로-아세테이트;
    3-[이소푸로필-(5-메틸-[1,3]디옥산-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    4-[[2-카복시-5-(4-후루오로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
    5-(4-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메톡시이미노-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5- 페닐-티오펜-2-카복실산;
    5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-1-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    3-[이소푸로필-(5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[이소푸로필-(4-메틸렌-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[이소푸로필-(5-메틸-테트라하이드로-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[이소푸로필-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]- 메틸}-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
    3-[(2-아미노-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    4-{[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-메틸}-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
    3-[(1-에틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-이소푸로필-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피페리딘-4-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(2-아지도-1-메틸-에틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    5-(3-후루오로-페닐)-3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    4-[(2-카복시-5-#P-토릴-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노] -1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
    3-[(4-메톡시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(4-메틸-싸이클로헥실)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-아세틸-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    4-[(2-카복시-5-페닐-티오펜-3-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-아제파늄 클로라이드;
    5-(4-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    5-(3-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    5-(4-후루오로-페닐)-3-[이소푸로필-(4-메틸-싸이클로헥스-3-엔카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    4-[[2-카복시-5-(3-후루오로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄; 클로라이드;
    4-[[2-카복시-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐) -아미노]-1-메틸-피페리디늄; 클로라이드;
    4-[[2-카복시-5-(4-니트로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄; 클로라이드;
    4-[[2-카복시-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
    4-[[2-카복시-5-(4-시아노-페닐)-티오펜-3-일]-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-1-메틸-피페리디늄 클로라이드;
    5-(4-클로로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-카복실산;
    5-(4-시아노-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    3-[(2-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-이소푸로필-아미노]-5-(4-메톡시-페닐)-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-포밀-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[N',N'-디메틸-N-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5- 페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(2-아미노-싸이클로헥실)-(2,4-디클로로-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-옥소-헥사하이드로-티오피란-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    5-(4-후루오로페닐)-((4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-1-(메틸-피페리딘-3-일메틸)-아미노)-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-메틸카보닐-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[N-(2,4-디클로로-벤조일)-N',N'-디메틸-하이드라지노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산; 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
    5-(4-후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-메틸카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일)-아미노]-5- 페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-카복시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-시아노-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-카복시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    5-(3,4-디후루오로-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    5'-아세틸-4-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-[2,2']비티오페닐-5-카복실산;
    3-[(1-카바모일-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-(7-옥소-아제판-4-일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(1-아미노옥사릴-피페리딘-4-일)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[에틸-(4-메틸-벤조일)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    5-(4-아세틸-페닐)-3-[(4-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(3-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(4-하이드록시-4-메틸-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(3-하이드록시-싸이클로헥실)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    3-[(3-하이드록시-싸이클로펜틸)-(4-메틸-싸이클로헥산카보닐)-아미노]-5-페닐-티오펜-2-카복실산;
    또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. .
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 소니움염인 화합물.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느한 항의 화합물을 숙주에 후라비비리다에 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  26. 청구항 25에 있어서, 추가로 바이러스 세린 푸로테아제 억제제, 바이러스폴리머라제 억제제, 바이러스 헤리카제 억제제, 면역조절제, 항 산화제, 항균제, 치료백신제, 간 보호제 또는 항감각제중에서 선택한 1종이상의 첨가제로 구성된 용도.
  27. 청구항 26에 있어서, 첨가제는 인터페론 α, 리바비린, 실리붐 마리아눔, 인터루킨-12, 아만타딘, 리보자임, 티모신, N-아세틸시스테인 또는 싸이클로스포린인 용도.
  28. 청구항 25에 있어서, 후라비비리다에 바이러스 감염이 HCV인 용도.
  29. 청구항 1 내지 24 중 어느한 항에 있어서, 숙주에 바이러스 후라비비리다에 폴리머라제의 효능을 억제 또는 감소시키기위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도.
  30. 청구항 29에 있어서, 폴리머라제는 RNA-의존성 RNA-폴리머라제인 용도.
  31. 청구항 29에 있어서, 폴리머라제가 HCV 폴리머라제인 용도.
  32. 청구항 1 내지 24항 중 어느한 항의 1종이상의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 1종 이상으로 구성된 약제학적 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 추가로 바이러스 세린 푸로테아제 억제제, 바이러스폴리머라제 억제제, 바이러스 헤리카제 억제제, 면역조절제, 항 산화제, 항균제, 치료백신제, 간 보호제 또는 항감각제중에서 선택한 1종이상의 첨가제를 더 구성한 약제학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 첨가제가 인터페론 α, 리바비린, 실리붐 마리아눔, 인터루킨-12, 아만타딘, 리보자임, 티모신, N-아세틸시스테인 또는 싸이클로스포린인 약제학적 조성물.
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