CN105267218A - Lycopalhine A在制备治疗或预防黄热病毒感染药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Lycopalhine?A在制备治疗或预防黄热病毒感染药物中的应用。Lycopalhine?A能够有效地抑制黄热病毒的增殖,但是对细胞毒性很小,可进一步开发为治疗这些病毒感染引起的疾病的药物,具有广泛的应用前景。本发明涉及的Lycopalhine?A在制备治疗黄热病毒感染药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于黄热病毒抑制活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于黄热病毒感染的防治显然具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及化合物LycopalhineA的新用途,尤其涉及LycopalhineA在制备治疗或预防黄热病毒感染药物中的应用。
背景技术
黄热病毒(yellowfevervirus,YFV)属于黄热毒科黄病毒属的成员。黄热病毒能够引起黄热病,该病为急性传染病。国际上已将黄热病定为检疫传染病,中国也将其定为甲类传染病。1648年,每周的YUCATAN半岛首次证实黄热病的流行。17~19世纪,此病通过交通运输被带到欧洲及北美,在差不多两个世纪内,黄热病成为美、非、欧三大洲一些地方最严重的瘟疫之一,造成大量人群死亡。20世纪以来,本病在北美及欧洲未再发生,但在中、南美、非洲的一些国家和地区仍不时流行。据WHO(1983)报告,1979~1982年期间,黄热病在非洲发生50例,南美洲发生695例,估计实际病例数为上述报告数的35~480倍。埃及伊蚊是主要传播媒介。迄今为止,中国尚无病例的报道,但是这并不能使我们放松对该病毒的警惕,因为中国的气候、地理环境复杂,蚊虫种类繁多,具备传播条件,同时随着国际交流的日益频繁,YFV传入中国境内的可能性非常大。
因此,我们应该高度重视对黄热病毒的研究,加强对其的科研力度,做好相关知识和药物的储备。
本发明涉及的化合物LycopalhineA是一个2012年发表(Liao-BinDong,etal.,LycopalhineA,anovelstericallycongestedLycopodiumalkaloidwithanunprecedentedskeletonfromPalhinhaeacernuaw.Chem.Commun.,2012,48,9038–9040.)的新化合物,该化合物拥有全新的骨架类型,目前的用途治疗老年痴呆(Liao-BinDong,etal.,LycopalhineA,anovelstericallycongestedLycopodiumalkaloidwithanunprecedentedskeletonfromPalhinhaeacernuaw.Chem.Commun.,2012,48,9038–9040.),对于本发明涉及的LycopalhineA在制备治疗或预防黄热病毒感染药物中的用途属于首次公开,由于属于全新的结构类型,而且其对于治疗或预防黄热病毒感染活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于治疗或预防黄热病毒感染显然具有显著的进步。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种LycopalhineA在制备治疗或预防黄热病毒感染药物中的应用,LycopalhineA在10.0uM浓度下对YFV的抑制率为94.6%。而LycopalhineA在浓度为100uM条件下,Vero细胞的存活率为92.1%。LycopalhineA能够有效地抑制黄热病毒的增殖,但是对细胞毒性很小,可进一步开发为治疗这些病毒感染引起的疾病的药物,具有广泛的应用前景。
所述化合物LycopalhineA结构如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)
对于本发明涉及的LycopalhineA在制备治疗或预防黄热病毒感染药物中的用途属于首次公开,由于骨架类型属于全新的骨架类型,而且其对于子宫内膜癌细胞的抑制活性强得意想不到,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,同时用于子宫内膜癌的防治显然具有显著的进步。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
本发明所涉及化合物LycopalhineA的制备方法参见文献(Liao-BinDong,etal.,LycopalhineA,anovelstericallycongestedLycopodiumalkaloidwithanunprecedentedskeletonfromPalhinhaeacernuaw.Chem.Commun.,2012,48,9038–9040.)
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
实施例1:本发明所涉及化合物LycopalhineA片剂的制备:
取20克化合物LycopalhineA加入制备片剂的常规辅料180克,混匀,常规压片机制成1000片。
实施例2:本发明所涉及化合物LycopalhineA胶囊剂的制备:
取20克化合物LycopalhineA加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克,混匀,装胶囊制成1000粒。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例1:
A.LycopalhineA对Vero细胞的毒性实验
Vero细胞(非洲绿猴肾细胞)是YFV的易感细胞。
实验步骤如下:
1:接种Vero细胞:用含10%(v/v)胎牛血清的DMEM培养基配成单个细胞悬液,以每孔1000-10000个细胞接种到96孔细胞培养板,每孔接种体积100ul;
2:培养Vero细胞:在37℃,5%(v/v)CO2培养条件下,培养2天;
3:加入LycopalhineA:吸弃每个孔中的DMEM培养基,向各个孔中加入100ul用含10%(v/v)胎牛血清的DMEM培养基稀释成相应浓度(0uM,0.4uM,1.2uM,3.7uM,11uM,33uM,100uM,300uM)的LycopalhineA,对照孔加不加含10%(v/v)胎牛血清的DMEM培养基100ul;
4:呈色:培养48小时后,每孔加MTT溶液10ul,在37℃,5%(v/v)CO2培养条件下继续孵育4小时,然后加入Formazan溶解液,在37℃,5%(v/v)CO2培养条件下继续孵育4小时,直至在普通光学显微镜下观察发现Formazan全部溶解;
5:测量:在570nm测定吸收值(表1)。
表1不同浓度的LycopalhineA对Vero细胞的毒性
B.LycopalhineA对YFV的抑制实验:
以Vero细胞为培养病毒YFV的细胞,MOI为0.1,实验步骤如下:
在24孔细胞培养板中接入Vero细胞,24小时后细胞长至单层(细胞覆盖孔底的面积约为80%~90%),吸出培养基,接入病毒样品200ul,37℃吸附2小时。吸附完成后,吸弃各孔中的病毒液,用DMEM培养基洗去未吸附的病毒。加入用含10%(v/v)胎牛血清的DMEM培养基稀释的指定浓度(0uM,0.04uM,0.12uM,0.37uM,1.1uM,3.3uM,10.0uM)的LycopalhineA,于37℃、5%(v/v)CO2的培养箱中培养42小时,收集各个孔中的上清,做病毒噬斑实验。
病毒噬斑实验:在24孔板中接入Vero细胞,24小时后细胞长至单层(细胞覆盖孔底的面积约为80%~90%),吸弃各孔中的培养基,接入用含3%(v/v)胎牛血清的DMEM培养基10倍系列稀释的病毒样品200ul,37℃吸附2小时。吸附完成后将各个孔的上清板吸弃,用10%(v/v)FBS的DMEM培养基洗去未吸附的病毒。加入新鲜的45℃预热的半固定培养基[A成分:3%(v/v)FBS,2×MEM培养基,青霉素(美国AMRESCO)和链霉素(美国AMRESCO)终浓度分别为100U/ml,0.1mg/ml;B成分:1%(w/v)的琼脂糖(法国Biowest)。A成分:B成分=1:1(v/v)],于37℃、5%(v/v)CO2的培养箱中培养48~72小时。待噬斑形成后用结晶紫(美国AMRESCO)染色(2%(w/v)结晶紫溶于10%(v/v)甲醛),2小时后用流水冲去结晶紫和琼脂糖,在显微镜下对每孔产生的细胞噬斑,根据噬斑数和稀释倍数计算病毒的滴度(PFU/ml,PFU:plaqueformationunit噬斑形成单位)。PFU=病毒稀释度×P/V,(P:空蚀斑数目;V:接种量)。在2次不同的时间进行实验(表2)。
表2不同浓度的LycopalhineA对YFV滴度降低及抑制作用
本发明与现有技术相比,具有以下优点和效果:
本发明通过对YFV的抑制实验证实了LycopalhineA对YFV具有很好的抑制作用,从本质上证明了LycopalhineA在治疗YFV感染疾病中具有广泛的应用背景。
Claims (1)
1.LycopalhineA在治疗或预防黄热病毒感染药物中的应用,所述化合物LycopalhineA结构如式(Ⅰ)所示:
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CN1708509A (zh) * | 2002-10-29 | 2005-12-14 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 用于治疗因黄病毒科病毒感染的组合物 |
CN1795190A (zh) * | 2002-12-10 | 2006-06-28 | 维勒凯姆制药股份有限公司 | 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物及方法 |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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