KR20060015556A - 에스트로겐 수용체 리간드로서의3-(1-나프틸)-2-시아노프로판산 유도체 - Google Patents

에스트로겐 수용체 리간드로서의3-(1-나프틸)-2-시아노프로판산 유도체 Download PDF

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토마스 제이. 카지아노
안토니 에이. 브라잘
윌리암 제이 무어
칼라인 영희 김
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 질병의 염증 성분을 치료하는데 유용하고 죽상경화증, 심근경색증, 울혈성심부전증, 염증성창자병, 관절염, 제II형 당뇨병, 및 다발경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역병을 치료하는데 특히 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005062031135-PCT00231
3-(1-나프틸)-2-시아노프로판산 유도체, 죽상경화증, 심근경색증, 울혈성심부전증, 염증성창자병, 관절염, 제II형 당뇨병, 자가면역병

Description

에스트로겐 수용체 리간드로서의 3-(1-나프틸)-2-시아노프로판산 유도체{3-(1-Naphthyl)-2-cyanopropanoic acid derivatives as estrogen receptor ligands}
관련 출원에 대한 전후 참조
본 출원은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는, 2003년 4월 30일 출원된 미국 특허원 제60/466,567호 및 2004년 4월 28일 출원된 미국 특허원 제______호의 이익을 청구한다.
본 발명은 에스트로겐 수용체(ER)에 대한 리간드에 관한 것이며, 특히 질병의 염증 성분을 치료하는데 유용하고 죽상경화증, 심근경색증, 울혈성심부전증, 염증성창자병, 관절염, 제II형 당뇨병, 및 다발경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역병을 치료하는데 특히 유용한 2-시아노프로판산 아미드 및 에스테르 유도체에 관한 것이다.
사이토킨, 케모킨, 부착 분자 및 염증 효소를 감소시키는 염증 유전자 발현을 억제하는 에스트로겐 수용체에 대한 리간드의 능력은 죽상경화증, 심근경색증(MI), 울혈성심부전증(CHF), 염증성창자병 및 관절염과 같은 질병의 염증 성분을 치료하기 위한 수단을 제공한다. 이러한 유형의 분자에 대한 다른 잠재적인 치료 조치는 제II형 당뇨병(참조: Cefalu, J Womens Health & Gender-based Med., 2001, 10, 241 & Yuan et al., Science, 2001,, 293, 1673), 골관절염(참조: Pelletier et al., Arthr & Rheum., 2001, 44:1237 및 Felson et al., Curr Opinion Rheum, 1998, 10, 269), 천식(참조: Chin-Chi Lin et. al., Immunol. Lett., 2000, 73, 57), 알츠하이머병(참조: Roth, A. et. al., ; J. Neurosci. Res. , 1999, 57, 399), 및 다발경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역병을 포함한다.
이러한 만성 염증 상태의 일반적인 성분은 다형핵 백혈구 및 단핵구의 보충에 관여하는 사이토킨 및 부착 분자의 증가된 발현을 통해 이러한 다형핵 백혈구 및 단핵구가 손상된 부위내로 침윤되는 것이다. 사이토킨 인터루킨(IL-6)의 과생산은 만성 염증 상태와 관련되어 있다(참조: Bauer M. A. , Herrmann F., Ann. Hematol, 1991, 62, 203). IL-6 유전자의 합성은 전사 인자인, 핵 인자 κB(NF-κB)에 의해 유도된다. 염증 과정의 당해 단계를 간섭함으로써 이러한 만성 상태에서 발생하는 조절되지 않는 증식 과정을 효과적으로 조절할 수 있다.
내피 세포에서, 17β-에스트라디올(E2)은 IL-1β 유도된 NF-κB 수용체 활성 및 IL-6 발현을 ER 의존성 방식으로 억제한다(참조: Kurebayashi S. et. al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1997, 60, 11). 이는 염증의 상이한 동물 모델에서 확인된 바와 같이 생체내에서 E2의 소염 작용과 관련된다. 죽상경화증의 모델에서, E2는 내피 세포 통합성 및 작용을 보호하며 백혈구 부착 및 내막 축적을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(참조: Adams, M. R. et al., Arterio., 1990,, 1051, Sullivan, T. R. et al. J. Clin. Invst., 1995, 96, 2482, Nathan, L. et. al., Circ. Res. , 1999, 85, 377). 혈관벽에서 에스트로겐의 유사한 효과가 또한 심근경색증(참조: Delyani, J. A. et al., J. Molec. Cell. Cardiol., 1996,28, 1001) 및 울혈성심부전증의 동물 모델에서 입증되었다. 임상적으로, 에스트로겐 대체 치료요법(ERT)은 CHF(참조: Reis et. al., J. Am. Coll. Cardio., 2000, 36, 529) 및 MI(참조: Grodstein, F. et. al., Ann. Int. Med., 2000, 133, 933, Alexander et. al., J. Am. Coll. Cardio., 2001, 38, 1 and Grodstein F. et. al., Ann. Int. Med, 2001, 135, 1) 둘다를 지닌 환자에서 사망율 위험을 감소시키는 것으로 입증되었다. ERT에서, 임상적 연구는 알츠하이머병에서 노인성 반점의 형성에 중추적인 펩타이드인, β-아밀로이드 1-42(Aβ42)의 생산시 감소에 있어서 E2의 영향을 증명하였다(참조: Schonknecht, P. et. aL, Neurosci. Lett., 2001, 307, 122).
그러나, 17-β-에스트라디올은 또한 크레아틴 키나제 발현을 강력하게 자극한다. 따라서, ERT에서 사용 첫해에 심혈관 사건의 위험 증가와 같은 일부 잠재적으로 원치않는 부작용이 입증되었으며(참조: Hulley, S. et. al., J. Am. Med. Assoc., 1998, 280, 605), 또한 자궁근종 및 유방 조직에서 증식 효과와 같은 원치않는 부작용도 입증되었다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112005062031135-PCT00001
상기식에서,
B 및 D는 독립적으로 CH 또는 N이며, 단, B와 D가 둘다 N은 아니며;
R1, R1a 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, CF3, -OCF3, -NR5R6 또는 하이드록시이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 환을 형성하며, 이렇게 형성된 나프탈렌 환은 비치환되거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, CF3, -OCF3, -NR5R6 또는 하이드록시로 치환되고;
R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 사이클로알킬 잔기내 탄소수가 3 내지 8인 사이클로알킬메틸, 아릴알콕시알킬, 알콕시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노알킬 또는 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬이며;
R4는 -NR5R6, -OR6,
Figure 112005062031135-PCT00002
또는 A이고, 여기서, R4내 특정의 페닐 환은 비치환되거나 R7로 치환될 수 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아릴, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 6의 디하이드록시알킬 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
R7은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, CF3 또는 -OCF3이며;
R8은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
A는 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 알킬 및 알콕시 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 알콕시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노알킬, 아릴, Het, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 6의 디하이드록시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬 또는
Figure 112005062031135-PCT00003
이며;
W는 아릴, -Y-아릴, 또는 Het 또는 -Y-Het이고;
Y는 -0- 또는 -NH-이며;
Z는 0 또는 S이고;
Het는 환 원자수가 4 내지 12이고 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 비치환되거나 1 내지 3개의 R7 그룹으로 치환될 수 있는, 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환 또는 환 시스템이고;
아릴은 환내 또는 환 시스템내 탄소수가 6 내지 14인 방향족 환 또는 환 시스템이고, 이들은 비치환되거나 1 내지 3개의 R7 그룹으로 치환될 수 있으며;
단, 하나 이상의 R1, Rla, 또는 R2 그룹은 수소가 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 담체; 및 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 질병의 염증 성분을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 질병은 죽상경화증, 심근경색증, 울혈성심부전증, 염증성창자병, 관절염, 제II형 당뇨병, 및 자가면역병(예: 다발경화증 및 류마티스 관절염)을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 실질적으로 순수한 거울상이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 질병의 염증 성분을 치료하는데 유용하고 죽상경화증, 심근경색증, 울혈성심부전증, 염증성창자병, 관절염, 제II형 당뇨병, 및 다발경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역병을 치료하는데 특히 유용한 화학식 I의 치환된 2-시아노프로판산 아미드 및 에스테르 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure 112005062031135-PCT00004
상기식에서,
B 및 D는 독립적으로 CH 또는 N이며, 단, B와 D가 둘다 N은 아니며;
R1, R1a 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, CF3, -OCF3, -NR5R6 또는 하이드록시이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 환을 형성하며, 이렇게 형성된 나프탈렌 환은 비치환되거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, CF3, -OCF3, -NR5R6 또는 하이드록시로 치환되고;
R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 사이클로알킬 잔기내 탄소수가 3 내지 8인 사이클로알킬메틸, 아릴알콕시알킬, 알콕시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노알킬 또는 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬이며;
R4는 -NR5R6, -OR6,
Figure 112005062031135-PCT00005
또는 A이고, 여기서, R4내 특정의 페닐 환은 비치환되거나 R7로 치환될 수 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아릴, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 6의 디하이드록시알킬 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
R7은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, CF3 또는 -OCF3이며;
R8은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
A는 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 알킬 및 알콕시 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 알콕시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노알킬, 아릴, Het, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 6의 디하이드록시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬 또는
Figure 112005062031135-PCT00006
이며;
W는 아릴, -Y-아릴, 또는 Het 또는 -Y-Het이고;
Y는 -0- 또는 -NH-이며;
Z는 0 또는 S이고;
Het는 환 원자수가 4 내지 12이고 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 비치환되거나 1 내지 3개의 R7 그룹으로 치환될 수 있는, 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환 또는 환 시스템이고;
아릴은 환내 또는 환 시스템내 탄소수가 6 내지 14인 방향족 환 또는 환 시스템이고, 이들은 비치환되거나 1 내지 3개의 R7 그룹으로 치환될 수 있으며;
단, 하나 이상의 R1, Rla, 또는 R2 그룹은 수소가 아니다.
단독으로 사용된 용어 "알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 본원에서 (C1-C8) 직쇄 또는 측쇄의 포화된 1가 탄화수소 잔기로 정의된다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 잔기가 바람직하다. 포화된 탄화수소 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 이소부틸, 2급-부틸; n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 고급 동족체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 탄소수 3 내지 8의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 융합되거나, 브릿지되거나, 또는 스피로 1가 포화된 탄화수소 잔기로서 정의된다. 사이클로알킬 잔기의 특정의 적합한 환 위치는 정의환 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐, 및 동족체, 이성체 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 제시하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은, 달리 제시하지 않는 한, 함께 융합되거나 공유 결합된 단일 환(모노사이클릭) 또는 다수 환(바이사이클릭, 3개 이하의 환)일 수 있는 탄소수 14이하의 방향족 카보사이클릭 잔기이다. 아릴 잔기의 특정의 적합한 환 위치는 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 거울상이성체레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 본원에서 앞서 정의한 바와 같이, 특정의 개환 위치에서 알킬 잔기로 적합하게 치환된 아릴로 정의되며, 여기서, 알킬 쇄는 (C1-C6) 포화된 탄화수소 잔기이다. 아릴알킬 잔기의 예는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 디페닐메틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 플루오레닐메틸 및 동족체, 이성체 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "Het"는, 달리 제시하지 않는 한, 함께 융합되거나 공유 결합된 단일 환(모노사이클릭) 또는 다수 환(바이사이클릭, 3개 이하의 환)일 수 있는 4 내지 14원의 헤테로사이클릭 환 시스템으로 정의된다. 당해 환은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 여기서, 질소 또는 황 원자는 임의 산화되거나, 질소 원자는 임의 4급화된다. 헤테로아릴 잔기의 특정의 적합한 환 위치는 정의된 화학 구조에 공유결합될 수 있다. 불포화된 Het 잔기의 예는 푸란, 티로펜, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-메틸-1,3,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 티안트렌, 디벤조[b,d]푸란, 디벤조[b,d]티오펜, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 푸린, 프테리딘, 9H-카르바졸, β-카르볼린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 정의된 것으로서, Het는 또한 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 14원의 포화되거나 부분 포화된 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 포화되거나 부분 포화된 헤테로아릴 잔기의 예는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로벤조이미다졸로닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 디하이드로-1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "Het-알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 본원에서 앞서 정의된 것으로서, 특정의 개완 위치에서 알킬 잔기로 적합하게 치환된 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬 쇄는 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 잔기이다. 헤테로아릴알킬 잔기의 예는 푸라닐메틸, 티에닐에틸, 인돌릴메틸 등과 같은 화학 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "하이드록시알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 하이드록실 그룹으로 말단 치환된,(C1-C6) 직쇄 탄화수소이다. 하이드록시알킬 잔기의 예는, -CH20H, -CH2CH20H, -CH2CH2CH20H 및 고급 동족체와 같은 화학 그룹을 포함한다. 유사하게, 디하이드록시알킬은 2개의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬 잔기를 나타낸다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 제시하지 않는 한, 산소 원자에 공유 결합된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 및 동족체, 이성체 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알킬티오"는, 달리 제시하지 않는 한, 황 원자에 공유 결합된 (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 탄화수소이다. 알킬티오 잔기의 예는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, 및 동족체, 이성체 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "티오알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 탄화수소에 공유 결합된 설프하이드릴 그룹이다. 티오알킬 잔기의 예는 티오메틸, 티오에틸, 티오이소프로필, 및 동족체, 이성체 등과 같은 화학 그룹을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 알콕시로 치환된, 본원에서 앞서 정의된 알킬로서 정의된다. 알콕시알킬 잔기의 예는 메톡시에틸이다.
용어 "아릴알콕시알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 본원에서 앞서 정의된 바와 같은, 알콕시 그룹으로 치환된, 본원에서 앞서 정의된 것으로서의 알킬로서 본원에서 정의되며, 여기서, 알콕시 그룹은 본원에서 앞서 정의된 바와 같이 아릴로 치환된다. 아릴알킬옥시알킬 잔기의 에는 페닐메톡시메틸이다.
용어 "디알킬아미노알킬"은, 달리 제시하지 않는 한, 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 알킬로 독립적으로 이치환된 아미노 그룹으로 치환된, 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 알킬이다. 디알킬아미노알킬 그룹의 예는 디메틸아미노에틸이다.
달리 제시하지 않는 한, 상기 용어(예: 알킬, 아릴, Het)의 각각은 제시된 라디칼 또는 잔기의 치환되지 않은 형태, 일치환된 형태 및 다치환된 형태를 포함함을 의미한다. 위에서 기술된 바와 같이, 잔기 R7은 라디칼 또는 잔기에 대한 통상의 치환체를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며 화합물중 일부는 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유함으로써 광학 이성체(거울상이성체) 및 부분입체이성체를 생성할 수 있다. 화학식 I에서 입체화학과 무관하게 나타낸다 해도, 본 발명은 이러한 광학 이성체(거울상이성체) 및 부분입체이성체(기하 이성체); 및 라세미 또는 용해된, 거울상이성체적으로 순수한 R 및 S 입체이성체; 및 R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 광학 이성체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 과정에 의해 순수 형태로 수득할 수 있으며, 부분입체이성체 염 형성, 역학적 분해, 및 비대칭 합성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명이 모든 가능한 레지오이성체, 및 이의 혼합물을 포함하며, 이들은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고 성능 액체 크로마토그래피를 포함하나, 이에 한정되지 않는 표준 분리 과정에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있음을 또한 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 진단, 치료 또는 대사 목적을 위한 원자의 동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 동위원소는 방사활성이거나 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 라세메이트, 거울상이성체, 기하이성체 또는 전구약물을 포함한다.
산성 잔기와 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 유기 및 무기 염기로부터 형성시킬 수 있다. 염기와의 적합한 염은 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 같은 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예를 들면, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민(예: 에틸-3급-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시 저급 알킬 아민, 예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민이다. 내부 염이 또한 형성될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염들은 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 염은 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 및 유사하게 공지된 약제학적으로 허용되는 산으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 것으로서, 본 발명에 포함되는 화합물 또는 물질의 제공과 관련하여 용어 "제공하다"는 화합물 또는 물질을 직접 투여하거나, 또는 전구약물, 유도체 또는 유효량의 화합물 또는 물질을 체내에서 형성할 유사체를 투여하는 것을 의미한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제공하여 당해 화합물이 치료에 유용한, 본원에 기술된 질병 상태를 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R4가 -NR5R6, -OR6,
Figure 112005062031135-PCT00007
,
Figure 112005062031135-PCT00008
또는
Figure 112005062031135-PCT00009
이고, A가 수소, 아릴 또는 Het인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R4가
Figure 112005062031135-PCT00010
또는
Figure 112005062031135-PCT00011
이고, A가 수소, 아릴 또는 Het인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
특정의 바람직한 양태에서, B와 D는 둘다 CH이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, B 또는 D중 하나는 N이다. 여전히 추가의 다른 바람직한 양태에서, B는 N이고 D는 CH이다. 추가의 양태에서, B는 CH이고 D는 N이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음에 나타낸 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
에틸 2-시아노-3-(2,6-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(2,4-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 (RR, SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-(2-니트로페닐)프로파노에이트;
3급-부틸 2-시아노-3-(2,6-디메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
(-) 에틸 (SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
(+) 에틸 (R,R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-4-펜테노에이트;
에틸 (RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
3급-부틸 (RS,SR)-2-시아노-3-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-(3-클로로벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-(2-브로모벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-(2-클로로벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-2-(2,6-디클로로벤질)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1- 나프틸)프로파노에이트;
에틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(3-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(4-메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(2-메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-(2-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-(4-플루오로-1-나프틸)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-[4-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 3-[1,1'-바이페닐]-4-일-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 3-[1,1'-바이페닐]-2-일-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 3-(4-클로로페닐)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 2-시아노-3-[2-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸-(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
에틸 (RR,SS)-2-시아노-2-메틸-3-[2-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산;
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산;
(RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산;
(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산;
3급-부틸 (R,R)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (S,S)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
3급-부틸 (R,R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페라진-1-일카보닐) 프로판니트릴;
RR.SS) (3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴);
(RR,S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
(SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
(R,R)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
(S)-3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)3-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-2-[(S)(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일- 메틸]-2-메틸-3-옥소-피로피오니트릴;
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-{[4-(1-나프틸)피페라진-1-일]카보닐}프로판니트릴;
(S)-3-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS) 3-[4-(H-인돌-4-일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)-3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)-3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)-3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)-3-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-2-메틸-3-옥소-피로피오니트릴;
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴;
(S)-3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-2-메틸-3-옥소-피로피오니트릴;
(S,S)-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-피로피오니트릴;
(SS)2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-피로피오니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페리딘-1-일카보닐)프로판니트릴;
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-2-시아노-N-에틸-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-N-(3급-부틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-2-시아노-N-메톡시-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-2-벤질-3-[4-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-피페라지닐]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴;
(R,S)-3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(R,S)-3-[4-(3-이소프로필페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-3-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(2SS)-3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)-3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)-3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
(R,S)-3-[4-(3-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(S)-3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(2S)-3-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(2S)-3-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}-2-[(S)-(2- 메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR/SS)-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-2-(4-옥시-4-o-톨릴- 피페라진-1-카보닐)-피로피오니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}카보닐)프로판니트릴;
(R,S)-3-[4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(R,S)-3-[4-(3-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리딘-3-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴;
(RR,SS)-3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피롤리딘-1-일카보닐)프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-(모르폴린-4-일카보닐)-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
(RR,SS)-3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-2-시아노-N,N-디에틸-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-2-시아노-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-3-아제티딘-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-2-시아노-N,N-디이소프로필-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸) 프로판아미드;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(3,3,5-트리메틸아제판-1-일)카보닐] 프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2,3-하이드로-H-인돌-1-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(티오모르폴린-4-일카보닐)프로판니트릴;
((RR,SS)-3-아제판-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-2-시아노-N-사이클로헥실-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-3-(4-벤질피페라진-1-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(H)-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(l-나프틸)프로판니트릴;
(RR,SS)-N,N-디벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
(RR,SS)-3-아조칸-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
4-클로로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
2-니트로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
4-(메톡시카보닐)페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
4-메틸페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N- (2-메틸페닐)피페라진-1-카복사미드;
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N- [2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복사미드;
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복사미드;
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일)-N- (4-에톡시페닐)피페라진-1-카복사미드;
N-(2-브로모페닐)-4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복사미드;
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(4-메틸페닐)피페라진-1-카복사미드;
4-플루오로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
(RR,SS)-3-[4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
N-(4-클로로페닐)-4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복사미드;
메틸 (2E)-2-시아노-3-(퀴놀린-3-일)프로프-2-에노에이트.
본 발명은 또한 바람직하게는 단계 (a) 내지 (d) 또는 (e), (f) 또는 (g)를 포함하는, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 화학식
Figure 112005062031135-PCT00012
[여기서, R6은 수소를 제외하고는 위에서 정의한 바와 같고, Ar은 하기 화합물 A, B 또는 C의 그룹이다]의 화합물을 화학식 Ar1MX[여기서, M은 Mg와 같은 금속이고, X는 Cl 또는 Br과 같은 할로겐이며, Ar1은 하기 화합물 A 또는 B의 그룹이고, 단, Ar 및 Ar1이 둘다 화합물 A 또는 B는 아니다]의 화합물과 반응시켜, R4가 OR6이고, 여기서, R6이 수소를 제외하고는 위에서 정의한 바와 같으며, R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
Figure 112005062031135-PCT00013
Figure 112005062031135-PCT00014
Figure 112005062031135-PCT00015
상기 화합물 A, B 또는 C에서,
R1, R2 및 R1a는 상기 정의한 바와 같다;
(b) 화학식
Figure 112005062031135-PCT00016
(여기서, R6, Ar1 및 Ar은 위에서 정의한 바와 같고, 단, R6은 수소이외의 것이다)의 화합물을 화학식 R3L(여기서, L은 이탈 그룹이 고, R3은 수소를 제외하고는 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다)의 알킬화제로 알킬화시켜 청구항 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 단계;
(c) 화학식
Figure 112005062031135-PCT00017
(여기서, Ar, Ar1, R3 및 R6는, R6이 수소이외의 것인 것을 제외하고는, 위에서 정의한 바와 같다)의 에스테르를 가수분해시켜 R4가 OR6이고, 여기서, R6는 수소인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 단계;
(d) 화학식
Figure 112005062031135-PCT00018
(여기서, Ar, Ar1 및 R3는 위에서 정의한 바와 같다)의 활성화 산 화합물을 화학식 HNR5R6,
Figure 112005062031135-PCT00019
의 아민과 반응시키는 단계; 또는
(e) 화학식
Figure 112005062031135-PCT00020
(여기서, R6은 수소를 제외하고는 위에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 강염기의 존재하에 화학식 Ar1ArCHX(여기서, Ar 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다)의 화합물과 반응시켜, R3이 수소인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 또는
(f) 반응성 치환 그룹 또는 부위를 갖는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 전환시켜 화학식 I의 상이한 화합물을 수득하는 단계; 또는
(g) 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 표준 합성 방법 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 과정을 사용함에 의해 제조할 수 있다. 유기 분자의 제조, 및 작용 그룹 전환 및 조작를 위한 표준 합성 방법 및 과정은 관련 과학 문헌 또는 당해 분야의 표준 교재로부터 용이하게 입수할 수 있다. 비록 특정의 하나 또는 몇개의 자료원에 한정되지 않는다 해도, 문헌(참조: Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999)와 같은 전통 교재가 유용하며 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유기 합성의 참조 교재로 인지된다. 하기 합성 공정은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반 과정을 나열하기 위해 제공되나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 사용된 화합물은 반응식 1에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112005062031135-PCT00021
말론산 유도체를 촉매의 존재하에서 비치환되거나 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 알데하이드 또는 케톤으로 축합시켜 중간체(1)을 제공한다. 당해 반응은 뇌베나겔 반응(Knoevenagel reaction)으로서 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 촉매는 아민 및 카복실산[참조: G. Jones, Organic Reactions(1967) 15,204; Y. Sumida, Polymer Journal(1981) 13,521], 피리딘중 사염화티탄과 같은 루이스 산[참조: W. Lehnert, Tetrahedron Lett.(1970), 54, 4723] 또는 수지상에 고정된 아민[참조: J. Simpson, Tetrahedron Lett.,(1999), 40, 7031]으로부터 기원한 암모늄 염일 수 있다. 아릴 그리나드 또는 길만 시약(Gilman reagent)의 미카엘 첨가[참조: N. Laitif, Egypt J. Chem(1974) 17, 879; C. Cativieia, Tetrahedron,(1994) 50, 9837]로 2-시아노 프로피오네이트(2)가 제공된다. 화합물 (2)의 음이온을 알킬 할라이드 또는 설포네이트로 알킬화시켜[참조: AA Fadda, Ind. J. Chem(1990) 29B, 171] 에스테르(3)를 제공한다. 에스테르를 산성 또는 염기성 조건하게 후속적으로 가수분해시켜 산(4)을 제공한다. 당해 산을 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 시약, 예를 들면, 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드, 시아누릭 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸 시아노포스페이트, 디에틸 아조디카복실레이트/트리페닐포스핀, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 하이드록시벤조트리아졸을 사용하여 활성화시키고 후속적으로 아민과 반응시켜 아미드를 제공한다.
아민이 피페라진인 경우에, 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 그룹은 용매 및 아릴 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 설포네이트 또는 실록산속에서 나트륨 3급-부톡사이드와 같은 염기, 리간드의 존재 또는 부재하에 Pd 또는 Ni 촉매를 사용하여 피페라진 환에 부착시킬 수 있다[참조; D. Baranano, Current Org. Chem.(1997) 1, 287; B. H. Yang, J. Organomet. Chem.(1999), 376, 125; E. Brenner, Tetrahedron(1999) 55, 12829]. 달리는, Cu 촉매, 염기 및 아릴 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 설포네이트, 아릴 보론산 또는 아릴 실록산[참조: P.Y.S. Lam, J. Am Chem. Soc(2000)122, 7600; D. J. Cundy, Tetrahedron Letters(1998) 39, 7979]을 사용할 수 있다. 치환된 피페라진의 N-산화물은 염기성 질소를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 시약(예: 3-클로로 퍼벤조산, 트리플루오로아세트 과산)으로 산화시켜 제조할 수 있다.
아미드는 또한 에스테르(3)을 보드록스 반응(Bodroux reaction)을 변형시켜 제조할 수 있으며, 당해 반응에서, 에스테르는, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 아민의 마그네슘 염과의 반응에 의해 아미드로 직접 전환된다(참조: Dolling, Ulf H.; 유럽 특허원 제599376호).
Figure 112005062031135-PCT00022
치환된 피페라진에 대한 다른 경로는, 피페라진 아미드의 합성 및 용매 및 아릴 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 설포네이트 또는 실록산속에서 나트륨 3급-부톡사이드와 같은 염기, 리간드의 존재 또는 부재하에 Pd 또는 Ni 촉매와의 금속 촉매된 커플링의 이용을 포함한다[참조: D. Baranano, Current Org. Chem.(1997) 1, 287; B. H. Yang, J. Organomet. Chem(1999), 376, 125; E. Brenner, Tetrahedron(1999) 55, 12829]. 달리는, Cu 촉매, 염기 및 아릴 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 설포네이트, 아릴 보론산 또는 아릴 실록산[참조: P.Y.S. Lam, J. Am Chem. Soc.(2000) 122, 7600; D. J. Cundy, Tetrahedron Letters (1998)39, 7979]을 사용할 수 있다.
산(4)과의 축합 반응에 사용된 아민이 아실화된 피페라진인 경우, 당해 피페라진은, 시판되지 않을 경우, 과량의 피페라진을 산 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트로 염기의 존재하에 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사 용하여 모노아실화시킴으로써 제조하였다. 달리는, 피페라진 아미드는, 산(4)을 과량의 피페라진으로 축합시켜 모노아실 피페라진을 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 조건하에서 활성화된 (비치환되거나 치환된)(헤테로)아릴 산 유도체, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 (비치환되거나 치환된)(헤테로)아릴 클로로포르메이트와의 후속적인 반응으로 이치환된 아미드가 생성된다. 당해 경로는 반응식 3에 나열되어 있다.
Figure 112005062031135-PCT00023
3-(1-나프틸)-3-페닐-2-시아노프로판산 에스테르[중간체(2)]의 다른 합성은, 나프틸 아릴 메틸 할라이드의 합성 및 시아노아세트산 유도체의 후속적인 알킬화에서 이의 사용을 포함한다. 문헌[참조: L. Voegtli(Helv. Chim Acta. 38(1955) 46]의 작업을 기초로 하는 당해 경로는 반응식 4에 나타나 있다.
Figure 112005062031135-PCT00024
알코올은 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 이탈 그룹(예: Ph3P/CCl4, Ph3P/CBr4, 메틸트리페녹시-포스포늄 요오다이드, TsCl/Pyr, MsCl/TEA, Ac2O/Pyr)으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 실질적으로 순수한 거울상이성체는, 제1항의 화합물의 에페드린, 신코니딘 또는 퀴니딘 염, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성시키고; 상기 에페드린, 신코니딘 또는 퀴니딘 염을 용매로 추출함으로써 분해할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, "실질적으로 순수한 거울상이성체"는 화합물의 모든 거울상이성체의 총 중량을 기준으로 하여, 약 90중량% 이상, 바람직하게는 약 95중량% 이상, 및 더욱 바람직하게는 약 99중량% 이상의 비율로 다른 거울상이성체와의 혼합물속에 존재하는 거울상이성체를 의미한다.
본 발명의 화합물은 질병의 염증 성분을 치료하는데 유용하므로 사람 또는 기타 포유동물에게 소염 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 죽상경 화증, 심근경색증, 울혈성심부전증, 관절염, 염증성창자병, 제II형 당뇨병, 골관절염, 천식 및 특정의 다른 자가면역병을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 대표적인 화합물은 본 발명의 화합물에 대한 소염 활성을 입증한 다음의 표준 약리학적 시험 과정에서 평가하였다. 사용된 시험 과정 및 수득된 결과는 하기에 요약한다.
시험 과정:
세포
100% 합치 상태의 HAECT-1 세포(무한증식 사람 대동맥 내피 세포)의 T-175 플라스크를 8mL의 HBSS(염수 용액으로 완충된 HEPES)로 세척하고 6mL의 Ad5-wt-hERα 바이러스(사람 ERα의 CMV 프로모터 구동된 발현을 중재하는 아데노바이러스 감염 벡터)의 1:10 희석물로 0.25% 소 혈청 알부민(EBM-BSA)를 함유하는, 페놀 레드가 없는 내피 세포 기본 배지(캘리포니아주 샌디에고 소재의 Clonetics 제조원, 제품 번호 #CC-3219)속에서 4시간 동안 감염시켰다. 4시간 후, 세포를 EBM-BSA로 세척하고 동일한 배지속에서 밤새 배양한다. 밤새 배양한 후, 세포를 EBM-BSA로 세척하고 EBM-BSA중 Ad5-3x(NFκB)Luc 바이러스(티미딘 키나제 프로모터에 대해 MHC NFκb 부위 5'의 3개 반복물에 의해 유도된 아데노바이러스 류시퍼라제 발현 벡터)의 1:10 희석물 6ml로 2시간 동안 감염시켰다. 2시간 후, 세포를 세척하고 34℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이후에 세포를 세척하고, 트립신처리하고, 계수하고 95% FBS/5% 디메틸설폭사이드속에서 4x106 세포/mL의 농도로 재현탁시키고, 냉-바이알속에 1 또는 5mL 분취량으로 동결시키고 -150℃에서 저장한다. 대조군 세포(ER 감염 없음)는 Ad5-wt-hERα바이러스에 감염시키지 않고 진행시켰다.
실시예 1 내지 130의 화합물중에서 선택된 대표적인 화합물을 하기 기술한 시험 과정에서 평가하였다.
IL-6 및 크레아틴 키나제 (CK) 시험 과정
ERα 감염된 HAECT-1 세포 또는 대조군 세포를 해동시키고 따뜻한 EBM-BSA 속에서 42x로 희석시키고, 96-웰 플레이트내로 0.1mL/웰에서 플레이팅하고 34℃에서 4시간 동안 배양한다. 시험 화합물을 세포에 2ng/mL IL-1β(R&D Systems 제조원)을 함유하는 EBM-BSA속에서 2x 스톡으로서 세포에 가하고 96-웰 플레이트를 배양기(34℃)에 다시 보낸다. 15 내지 20시간 후, 100μL 분취량의 배지를 세포로부터 제거하고 BioSource 사람 IL-6 ELISA 키트를 사용하여 IL-6 함량에 대해 검정하였다. 세포를 300μL의 둘베코 포스페이트 완충된 염수로 세척하고 50μL의 세포 배양 분해 시약(Cell Culture Lysis Reagent: Promega 제조원)속에서 용해시켰다. 루시퍼라제를 10μL 용해물을 사용하고 100μL 프로메가 루시퍼라제 검정 시약과 혼합하여 왈락 빅토르 루미노메터(Wallac Victor Luminometer: 메릴랜드주 소재의 Gaithersburg 제조원)상에서 측정하였다. 크레아틴 키나제를 100μL의 CK 검정 시약(Sigma 제조원, 제품 번호 47-10)을 세포 용해물의 나머지에 첨가한 후 A340에서 증가율로부터 측정하였다.
자료 분석
IC50 및 EC50 계산을 위해, 화합물 농도의 log10에 대한 평균 IL-6 루시퍼라제 또는 CK 값을 4개의 매개변수 로지스트 방정식(parameter logistic equation)에 적합하도록 한다. 곡선의 상한치 및 하한치인 IC50/EC50 값, '힐 기울기(Hill slope)'를 반복적으로 평가하였다.
마우스
난소절제된 C57BL/6 마우스(16 내지 20g)(Taconic 제조원)을 각각 8마리의 마우스 그룹으로 분리하였다. 회복한지 5 내지 7일 후, 마우스에 음식물 또는 동맥경화유발 식이(15.75% 지방, 1.25% 콜레스테롤 및 0.5% 나트륨 콜레이트)[퓨리나(Purina) 식이 #21539]를 준다. EE 또는 시험 화합물을 5주동안 메틸셀룰로즈/비히클 쌍(마우스당 0.1ml)중 위관영양공급(gavage)으로 1일 1회 투여하였다. 실험 기간 말기에, 간을 수집하고 자동 습윤 중량을 기록하였다.
RNA 분석
간 총 RNA를 Trizol 시약(BRL 제조원)을 사용하여 제조하였다. 에스트로겐 및 NF-κB 표적 유전자의 화합물 조절을 ABI PRISM 7700 서열 검출 시스템을 사용하여 제조업자의 프로토콜(Applied Biosystems)에 따라 실시간 역전사효소-폴리머라제 쇄 반응(RT-PCR)에 의해 확인하였다. 당해 자료를 서열 검출기 v1.7 소프트웨어(Applied Biosystems 제조원)을 사용하여 분석하고 어플라이드 바이오시스템스 프라이머 세트(Applied Biosystems primer set)를 사용하여 표준화하였다.
하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물을 사용하여 상기한 표준 약리학적 시험 과정에서 수득한 결과를 요약한다.
Ad5-wt-ERα감염된 HAECT-1 세포에서 ER/NF-κB, IL-6 및 CK 발현에 있어서 시험한 화합물의 효과
실시예 번호 ER/NF-κB 인터루킨-6 크레아틴 키나제
# IC50(nM) 효능(%)* IC50(nM) 효능(%) EC50(nM) 효능(%)
67 43 101 90 92 35 45 222 173 41 58
153 92 222 100 86 100 84 41
* 효능 값은 E2를 사용하여 관측된 최대 억제(ER/NF-κB 또는 IL-6 시험 과정) 또는 자극(CK 시험 과정)에 대해 상대적이다
E2는 IC50 값이 1nM 전후인 Ad5-wt-ER 감염된 HAECT-1 세포내에서 NF-κB 및 IL-6 발현을 억제하고 유사한 효능(5.8nM)을 갖는 동일한 세포에서 크레아틴 키나제의 발현을 유도한다(표 1). 대조적으로, 본 발명의 화합물은 Ad5-wt-ER 감염된 HAECT-1 세포에서 NF-κB 및 IL-6 발현을 강력하게 및 효율적으로 억제하나 ER-의존 방식으로 CK 발현(표 1)을 유도하지 않는다. CK 활성을 유도하지 않으면서 NF-κB 및 IL-6 발현을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력(표 1에서 대표적인 화합물에 대해 나타낸 바와 같이)은 전통적인 에스트로겐 활성의 부재하에서 소염 활성을 입증한다.
실시예 131 내지 230의 화합물중에서 선택된 대표적인 화합물을 하기 기술된 시험 과정에서 평가하였다.
시험 과정:
세포
100% 합치성 HAECT-1 세포(무한증식 사람 대동맥 내피 세포)의 T-175 플라스크를 8ml의 HBSS(HEPES 완충된 염수 용액)로 세척하고 6ml의 Ad5-wt-hERα 바이러스(CMV 프로모터 구동된 사람 ERα의 발현을 중재하는 아데노바이러스 감염 벡터)로 4시간 동안 0.25% 소 혈청 알부민(EDM-BSA)을 함유하는, 페놀 레드가 없는 내피 세포 기본 배지(캘리포니아주 샌디에고 소재의 Clonetics 제조원, 제품 번호 # CC-3129)속에서 감염시켰다. 4시간 후, 세포를 EDM-BSA로 세척하고 동일한 배지속에서 밤새 배양하였다. 밤새 배양한 후, 세포를 EDM-BSA로 세척하고 EDM-BSA중 Ad5-3x(NFκB).Luc 바이러스(티미딘 키나제 프로모터에 대해 MHC NFκb 부위의 3개 반복물에 의해 구동된 아데노바이러스 루시퍼라제 발현 벡터)의 1:10 희석물 6ml로 2시간 동안 감염시켰다. 2시간 후에, 세포를 세척하고 34℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이후에 세포를 세척하고, 트립신 처리하고, 계수하고, 95% FBS/5% 디메틸설폭사이드속에 4x108 세포/ml의 농도에서 재현탁시키고, 냉-바이알속에 1 또는 5ml의 분취량으로서 동결시키고 -150℃에서 저장하였다. 대조군(ER 감염 안됨) 세포는 Ad5-wt-hERα 바이러스에 감염시키지 않고 상기와 같이 진행시켰다.
IL-6 및 크레아틴 키나제 검정
ERα 감염된 HAECT-1 세포 또는 대조군 세포를 해동시키고 따뜻한 EBM-BSA속에 42x로 희석시키고, 96-웰 플레이트내로 0.1ml/웰에서 플레이팅하고 34℃에서 4시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 2ng/ml의 IL-lβ Ad6-IL-6(1250bp).Luc 바이러스를 함유하는 EBM-BSA속에서 2x 스톡으로 세포에 가하고 플레이트를 배양기(34℃)로 다시 보냈다. 15 내지 10시간 후, 세포를 50㎕의 프로메가 세포 배양 용해 시약으로 약 5분 동안 실온으로 진탕기상에서 용해하였다. 용해 후, 15㎕의 용해물을 루시퍼라제 측정을 위해 루미노메터 플레이트로 이전시킨다. 루시퍼라제 활성은 퍼킨 엘머 빅토르(Perkin Elmer Victor) 2 1420 다표지 계수기(multilabel counter)를 사용하여 평가하였다. 크레아틴 키나제를 세포 용해물의 나머지에 100㎕의 CK 검정 시약(Sigma 제품 번호 47-10)을 첨가한 후 A340에서의 증가율로부터 측정하였다.
자료 분석
IC50 및 EC50 계산을 위해, 화합물 농도의 log10에 대한 평균 IL-6, 루시퍼라제 또는 CK 값을 4개의 로지스트 방정식에 적합하도록 한다. 곡선의 상한치 및 하한치인 IC50/EC50 값, '힐 기울기(Hill slope)'를 반복적으로 평가하였다.
Figure 112005062031135-PCT00025
Figure 112005062031135-PCT00026
Figure 112005062031135-PCT00027
Figure 112005062031135-PCT00028
Figure 112005062031135-PCT00029
표준 약리학적 시험 과정에서 수득된 결과를 기초로, 본 발명의 화합물은 전통적인 에스트로겐을 사용하여 발견되는 바와 같은 자궁 및 유방 세포 증식을 자극하지 않으면서 만성 염증 질병을 치료 및 예방하는데 유용한 본원에 기술된 선택적인 소염 화합물이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 새로운 골 조직의 개개인의 형성 및 늙은 조직의 재흡수에 있어서의 불균형으로부터 초래되어 골의 총체적인 감소를 초래할 수 있는 골다공증의 치료 또는 예방 및 골 광물제거(demineralization)를 억제하는데 유용하다. 이러한 골 고갈은 광범위한 개개인, 특히 폐경기 여성, 양쪽 난소절제술을 받은 여성, 연장된 코르티코스테로이드 치료요법을 받는 중이거나 받은 사람, 생식샘 발생장애를 겪은 사람, 및 쿠싱증후군(Cushing's syndrome)으로 고생하는 사람에서 초래될 수 있다. 치아 및 경구골을 포함하는 골에 대한 특수한 요구인, 대체 또한 골절, 결손된 골 구조를 지닌 개인, 및 골-관련 수술 및/또는 보철물이 삽입된 개인에서 이들 화합물을 사용하는 것에 촛점을 맞출 수 있다. 위에 기술된 상태이외에, 당해 화합물은 골관절염, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 파제트병, 골연화증(osteomalacia, osteohalisteresis), 다발골수종 및 골 조직에 있어서 유해한 효과를 갖는 다른 형태의 암을 치료 또는 억제하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌에서 활성이므로 알츠하이머병, 인지 저하, 감소된 성욕, 노인성 치매, 신경변성 장애, 우울증, 흥분, 불면증, 정신분열증 및 불임을 억제 또는 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 사구체경화증, 전립선 비대, 자궁 평활근종, 유방암, 공피증, 신경섬유종, 자궁내막증, 자궁내막 암, 다낭 난소 증후군, 자궁내막폴립, 양성 유방암, 샘근육증, 난소암, 흑색종, 전립선암, 결장암, 신경아교종 또는 별모세포종과 같은 CNS 암을 포함하는 양성 또는 악성의 비정상 조직 성장을 치료 또는 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 심장보호제이고 항산화제이며, 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 지단백질(a)(Lp(a)), 및 저밀도 지단백질(LDL) 수준을 저하시키고; 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 심혈관병, 죽상경화증, 말초 혈관병, 재협착 및 혈관연축을 억제하거나 치료하고; 면역 중재된 혈관 손상을 초래하는 세포 사건으로부터의 혈관 벽 손상을 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성창자병(크론병, 궤양 대장병, 불확정 대장병(indeterminate colitis)), 관절염(류마티스 관절염, 척추관절병증, 골관절염), 늑막염, 허혈/재관류 손상(예: 뇌졸증, 이식 거부, 심근경색증 등), 천식, 거세포 동맥염, 전립샘염, 포도막염, 건선, 다발경화증, 전신홍반루프스 및 패혈증을 포함하는 염증 또는 자가면역병과 관련된 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 백내장, 포도막염, 및 황반변성을 포함하는 안구 질환을 치료하거나 억제하고, 노화, 탈모증 및 여드름과 같은 피부 상태를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 지질 대사의 장애, 식욕(예: 신경성 식욕부진 및 신경성거식증), 또는 제II형 당뇨병과 같은 대사 장애를 치료하거나 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 유전출혈모세혈관확장증, 기능성장애자궁출혈과 같은 출혈 장애를 치료하거나 억제하고 출혈 쇼크를 방지하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은, 백혈병, 자궁내막 절제, 만성 신장 또는 간 질병 또는 응고병 또는 장애와 같이 무월경이 유리한 질병 상태에서 유용하다.
본 발명의 활성 화합물의 유효 용량은 사용한 특정 화합물, 투여 형태, 치료하는 상태 및 이의 중증도, 및 치료하는 개개인과 관련된 각종의 물리적 인자에 따라 변할 수 있다는 것은 이해된다. 본 발명의 화합물은 체중 kg당 약 0.05mg 내지 약 30mg의 경구 일일 용량으로 투여될 것이며, 하루에 2회 내지 6회의 분할된 투여량으로 또는 서방형태로 투여될 것으로 설계된다. 대부분의 포유동물에서, 총 일일 용량은 약 3.5mg 내지 약 2100mg, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 5mg이다. 70kg의 성인의 경우에, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 3.5mg 내지 약 2100mg이며 최대 치료학적 결과를 제공하기위해 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 자체로 또는 투여용의 약제학적 담체와 함께 제형화될 수 있으며, 이의 비율은 화합물의 가용성 및 화학 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 실행에 의해 결정된다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체 담체는 풍미제, 감미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제, 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있으며; 이는 또한 봉입 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다.
정제, 트로키제, 환제, 캅셀제, 산제 등과 같은 고체 용량 단위형 또는 조성물은 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 고체 담체 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 저분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 용량 단위형이 캅셀제인 경우, 이는 상기 유형의 물질외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종의 다른 물질이 피복제로서 또는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘다로 피복될 수 있다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 분산제, 유제, 시럽제, 엘릭서제 및 압착 조성물과 같은 액체 단위 형태를 제조하는데 사용된다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 둘다의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체속에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제와 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용의 액체 담체의 적합한 예는 물(부분적으로 상기와 같은 첨가제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액 함유); 에탄올과 같은 일가 알코올 및 글리콜과 같은 다가 알코올을 포함하는 알코올 및 이들의 유도체; 레시틴, 및 분획화된 코코넛 오일 및 아카리스 오일과 같은 오일을 함유할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 액체 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용의 멸균 액체형 조성물중에서 유용하다. 압착 조성물용 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
시럽 또는 엘릭서르와 같은 액체 약제학적 조성물은, 하나 이상의 액체 담체 및 활성 성분외에, 슈크로즈와 같은 감미제, 메틸 및 프로필 파라벤과 같은 방부제, 약제학적으로 허용되는 염료 또는 착색제, 또는 체리 또는 오렌지 향과 같은 풍미제를 함유할 수 있다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하내 주사에 의해 투여할 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여할 수 있다. 주사가능한 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 당해 형태는 멸균되어야 하며 주사가 용이할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 방부처리되어야 한다. 담체는 액체 담체를 함유하는 용매 또는 분산 매질, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일일 수 있다. 액체 담체는 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 표면활성제와 적합하게 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장 또는 질내 투여될 수 있다. 비강 또는 기관지내 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분 수성 용액으로 제형화될 수 있으며, 이는 이후에 에어로졸 형태로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 국소적으로, 또는 활성 화합물 및 활성 화합물에 대해 불활성인 담체를 함유하는 경피 패치(이는 피부에 대해 무독성이며 제제의 전신계적 흡수를 위해 피부를 통해 혈류내로 전달되도록 한다)의 사용을 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 밀봉 장치와 같은 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중 오일 또는 오일중 수 유형의 각종 액체 또는 반고체 유액일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유속에 분산된 흡수성 분말로 구성된 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장기를 덮는 반투과성 막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 각종의 폐쇄 장치를 사용하여 활성 성분을 혈류내로 방출시킬 수 있다. 다른 폐쇄 장치가 문헌에 공지되어 있다.
하기는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 기술한다. 균질한 것으로 기술된 화합물은 254nM UV 검출을 사용한 분석 역상 크로마토그래피 분석에 의해 98% 이상의 단일 피크(거울상이성체 제외)인 것으로 측정되었다. 융점(mp)은 교정하지 않은 섭씨로 기록한다. 적외선 자료는 최대 흡수에서 파장수/센티미터, Vmax/cm로 기록한다. 질량 스텍트럼 자료는 질량 대 전하율, m/z로 기록하며; 고 분해 질량 스펙트럼 자료의 경우, 중성 식 M에 대해 계산되고 실험적으로 관측된 질량 분광 자료, [M+H]+으로 보고한다. 핵 자기 공명 자료는 표준의 테트라메틸실란으로부터 δ(부/백만, ppm) 다운필드(downfield)로; 용매, 핵, 및 장 강도 매개변수와 함께 보고한다. 스핀-스핀 동핵 커플링 상수는 J 값(헤르츠)으로 보고하며; 다중선은 a로 보고하고; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quintet; 또는 br, 확장된으로 보고한다. 이탤릭자로 표기된 성분 또는 그룹은 화학 이동에 관여하는 것들이다. 13C NMR 화학 이동 지정은 실시예 1, 단계 a를 위해 완전한 화학 이동 지정 측정과 충분히 비교하여 작성하였다. 하기 제공된 수율은 정보를 제공하기 위한 목적이며 실험 조건 또는 개개인의 기술에 따라 변할 수 있다.
실시예 1, 부분 1
에틸(E)-2-시아노-3-(2,6-디메톡시페닐)프로프-2-에노에이트
톨루엔(25mL)중 에틸 시아노아세테이트(817mg, 7.22mol), 2,6-(디메톡시) 벤즈알데하이드(1g, 6.0mmol), 피페리디늄 아세테이트(0.430mg, 3.0mmol)을 딘 스탁 트랩(Dean Stark trap)하에 4시간 동안 환류시킨다. 당해 반응을 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트(25mL)로 희석시키고 1N HCl, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 샘플을 고체로 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00030
실시예 1 부분 2
에틸 2-시아노-3-(2,6-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
에틸(E)-2-시아노-3-(2,6-디메톡시페닐)프로프-2-에노에이트(522mg, 2mmol)을 20mL의 무수 테트라하이드로푸란(THF)속에 용해하고 아르곤하에 실온에서 교반하면서 0.25M 1-나프틸 마그네슘 브로마이드(9.6mL, 2.4mmol)을 적가하였다. 반응물을 2시간 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트에 넣고 NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키며 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 390mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00031
실시예 2
에틸 2-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
에틸(E)-2-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)프로프-2-에노에이트(540mg, 2mmol)을 20mL의 무수 THF속에 용해하고 아르곤하에 실온에서 교반하면서 0.25M 1-나프틸 마그네슘 브로마이드(9.6mL, 2.4mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트속에 넣고, NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키며 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 450mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00032
실시예 3
에틸 2-시아노-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트
에틸(E)-2-시아노-3-[4-(디메틸아미노)페닐)]프로프-2-에노에이트(489mg, 2mmol을 20mL의 THF속에 용해하고 아르곤하에 실온에서 교반하면서 0.25M 1-나프틸 마그네슘 브로마이드(9.6mL, 2.4mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트속에 넣고, NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키며 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 125mg을 고 진공시 경 발포체로 되는 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00033
실시예 4
에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
2-(트리플루오로메틸)페닐 마그네슘 브로마이드(550mg, 2mmol)를 10mL의 무수 THF와 마그네슘(59mg, 2mmol)속에 밤새 넣었다. 여기에 THF(10mL)중 에틸(E)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로프-2-에노에이트(502mg, 2mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 2시간 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트속에 넣고, NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키며 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 692mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00034
실시예 5
에틸 2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
2-(이소프로필)페닐 마그네슘 브로마이드(502mg, 2mmol를 10mL의 무수 THF와 마그네슘(59mg, 2mmol)속에 밤새 넣었다. 여기에 THF(10mL)중 에틸(E)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로프-2-에노에이트(502mg, 2mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 2시간 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트속에 넣고, NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 302mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00035
실시예 6
에틸 2-시아노-3-(2,4-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
THF(20mL)중 2-시아노-3-(2,4-디메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(522mg, 2mmol)의 용액을 실온에서 1-나프틸 마그네슘 브로마이드(9.6mL, 2.4mmol)로 적가 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(40mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액과 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 진공속에서 농축시켰다. 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)위에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 421mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00036
실시예 7
에틸 2-시아노-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 2-시아노-3-(2,5-디메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 표제 화합물 309mg을 황색 분말로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00037
실시예 8--부분 1
3급-부틸(E)-2-시아노-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노에이트
톨루엔중 2-트리플루오로메틸 벤즈알데하이드(13.19mL, 100mmol), t- 부틸시 아노아세테이트 및 피페라진 수지(350mg)의 혼합물을 단 스탁 트랩하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과하였다. 용액을 진공속에서 농축시켜 표제 화합물을 선명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00038
실시예 8--부분 2
3급-부틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
출발 물질로서 부분 A에서 제조한 3급-부틸(E)-2-시아노-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노에이트를 사용하여 실시예 6에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005062031135-PCT00039
실시예 9 부분 1
3급-부틸(E)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로프-2-에노에이트
1-나프트알데하이드(17.4mL, 128.06mmol), 3급-부틸 시아노 아세테이트(21. 8mL, 153.67mmol), 피페리디늄 아세테이트(64mmol), 톨루엔(250mL), 및 에탄올(20mL)을 딘-스탁 장치가 장착된 플라스크속에서 합하고 물을 제거하면서 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 이소프로필 아세테이트속에 넣고 1N HCl로 2회 세척하고, 포화된 수성 NaHC03 및 염수로 1회 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하며 증발시켰다. 당해 반응으로 표제 화합물 33g을 오일로서 수득하였다. 장기간(4개월) 실온에서 정치시킨 후 오일을 결정화시켰다(두꺼운 침상).
mp 51-53℃;
Figure 112005062031135-PCT00040
실시예 9 부분 2
3급-부틸 2-시아노-3,3-디(1-나프틸)프로파노에이트
15mL의 무수 THF속에 3급-부틸(E)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로프-2-에노에이트(559mg, 2mmol)를 용해시키고 아르곤하에 실온에서 교반하면서 0.25M 1-나프틸 마그네슘 브로마이드(9.6mL, 2.4mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트속에 넣고, NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 에탄올로부터 결정화를 통해 정제하여 표제 화합물 480mg을 결정성 고체로서 정제하였다.
mp 156-157℃;
Figure 112005062031135-PCT00041
실시예 10
에틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 2-시아노-3-나프탈렌-1-일-아크릴산 에틸 에스테르 및 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 6에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이로써 NMR이 부분입체이성체의 50:50의 혼합물로 나타나는 저 융점 고체로서의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00042
실시예 11
에틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
에틸 아세테이트/헥산중 실시예 10으로부터의 고체를 분획 결정화하여 표제 화합물의 무색 침상을 제공하였다.
mp 123-126℃;
Figure 112005062031135-PCT00043
실시예 12
3급-부틸 2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
0℃로 냉각시킨 THF(10mL)중 Cul(681mg, 3.58mmol)의 혼합물에 THF(10mL)중 2-이소프로필 리튬(1.43g의 1-브로모-2-이소프로필-벤젠 및 nBuLi(4.48mL, 헥산중 1.6M)의 용액으로 처리하였다. 당해 혼합물을 THF(10mL)중 2-시아노-3-나프탈렌-1-일-아크릴산 3급-부틸 에스테르의 냉 용액에 가하였다. 반응물을 교반하고 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 염화암모늄으로 퀀칭시키고 에테르로 희석시켰다. 수성 층을 에테르로 2회 세척하고 유기 층을 합하고 포화된 염화암모늄과 염수로 세척하였다. 샘플을 Na2SO4위에서 건조시키고 여과하고 고체로 증발시켰다. 고체를 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00044
실시예 13
3급-부틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
3급-부틸(E)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로프-2-에노에이트(2.23g, 8mmol)를40mL의 무수 THF속에 용해시키고 아르곤하에 실온에서 교반하면서 1M 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드(9.6mL, 9.6mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트속에 넣고, NaHC03 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 황색 오일을 수득하고 이를 에탄올로부터 재결정화하여 생성물 1.661g을 결정성 다형 고체로서 재결정화하였다.
Figure 112005062031135-PCT00045
실시예 14
3급-부틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트
출발 물질로서 2-시아노-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 6에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 결정성 고체로서 제공하였다.
mp 115-118℃
Figure 112005062031135-PCT00046
실시예 15
에틸 2-시아노-3-(l-나프틸)-3-페닐프로파노에이트
THF(15mL)중 2-시아노-3-나프탈렌-1-일-아크릴산 에틸 에스테르(0.502mg, 2mmol)의 용액을 아르곤하에 교반하면서 페닐 마그네슘 브로마이드(1.2mL, THF중 2M)로 처리하였다. 1시간 후 반응물을 1N HCl로 퀀칭시켰다. 용액을 이소프로필 아세테이트(15mL)로 희석시키고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 중탄산염 용액 및 염수로 세척하였다. 실리카 겔위에서 크로마토그래피(15% MTBE/헥산)하여 정치시 고화되는 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. NMR은 6:1 비율의 부분입체이성체를 나타낸다.
Figure 112005062031135-PCT00047
실시예 16
에틸 2-시아노-3,3-비스(2-메톡시페닐)프로파노에이트
THF(10mL)중 2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르(2mmol)를 실온에서 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드(2.4mmol, 1M THF)로 처리하였다. 반 응물을 3시간 동안 교반하고, 1N HCl로 퀀칭시키고 이소프로필 아세테이트(15mL)로 희석시켰다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 중탄산염에 이어 염수로 세척하고 Na2S04위에서 건조시켰다. 샘플을 증발시켜 오일을 수득하고 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트 헥산)하여 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00048
실시예 17
에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-(2-니트로페닐)프로파노에이트
2-시아노-3-(2-니트로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 끈적한 점성 오일이었다.
Figure 112005062031135-PCT00049
실시예 18
3급-부틸 2-시아노-3-(2,6-디메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
2,6(디메틸)페닐 마그네슘 브로마이드(50mL, THF중 1.0M)을 THF(170mL)중 2-시아노-3-나프탈렌-1-일-아크릴산 3급-부틸 에스테르(11.6g, 41.5mmol)의 교반 용액에 N2하에 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하면 이때 침전물이 형성되었다. 이후에 반응물을 HCl(250ml, 1N)로 처리하고 에틸 아세테이트(500mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(250ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 포화된 염수(250mL)로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키며, 진공중 농축시켜 고체 16.1g을 수득하였다. 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 12.4g을 수득하였다.
mp 124-128℃;
Figure 112005062031135-PCT00050
실시예 19
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로 파노에이트
THF중 2-(트리플루오로메틸)페닐 마그네슘 브로마이드의 용액을 제조하였다[참조: J. Med. Chem. 33(1990) 1452]. 이 물질을 실시예 18에 기술된 과정에서 사용하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다. Si02위에서 10% 내지 40%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00051
실시예 20
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
THF(25mL)중 2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-3-나프탈렌-1-일-프로피온산 3급-부틸 에스테르의 용액을 실온에서 칼륨 비스트리메틸실릴 아미드(3.64mL, 2. 4mmol, 톨루엔중 0.66M)으로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후 메틸 요오다이드를 가하였다(0.5mL, 8mmol). 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 1N HCl로 퀀칭시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기 층을 분리하였 다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며, 진공속에서 농축시켰다. 수득되는 고체를 에탄올로 연마하여 표제 화합물 700mg을 백색 분말로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00052
실시예 21 부분 1
(-)에틸(SS) 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
에틸(RR,SS) 시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트의 샘플을 메탄올속에 용해시키고 키라셀 OD(25 x 5cm) 컬럼과 용출제로서 8:2의 메탄올:물을 사용하는 제조 HPLC 시스템상에서 크로마토그래피하여 분해하였다. 표제 화합물은 제1 피크로 용출되었다. 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00053
실시예 21 부분 2
(+)에틸(R,R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
표제 화합물을 실시예 21 부분 1에서 제2 피크로 용출시켰다. 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00054
실시예 22
에틸(RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-4-펜테노에이트
표제 화합물을 알릴 브로마이드를 사용하여 실시예 20에 따라 제조하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00055
실시예 23
에틸(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
표제 화합물을 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 20에 따라 제조하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00056
실시예 24
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
표제 화합물을 출발 물질로서 3급-부틸 2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트를 사용하여 실시예 20에 따라 제조하였다. MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00057
실시예 25 부분 1
3급-부틸(RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
표제 화합물을 출발 물질로서 3급-부틸 2-시아노-3-(2-트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트를 사용하여 실시예 20에 따라 제조하였다.
MeOH로부터 고체를 분별 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
mp 159-161℃;
Figure 112005062031135-PCT00058
실시예 25 부분 2
3급-부틸(R,R/SS) 2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸) 페닐]프로파노에이트
실시예 25 부분 1로부터의 모액을 1:4의 물:메탄올속에서 프라임스페어(Primesphere) C18(25x5cm)컬럼상에서 분리하였다. 이로써 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00059
실시예 26
3급-부틸(RS,SR)-2-시아노-3-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 2-시아노-3-(2,6-디메틸-페닐)-3-나프탈렌-1-일-프로피온산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00060
실시예 27
3급-부틸(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올속에서 고체를 연마하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00061
실시예 28
3급-부틸(RR,SS)-2-(3-클로로벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 3급-부틸(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트 및 3-클로로 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올로 연마시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00062
실시예 29
3급-부틸(RR,SS)-2-(2-브로모벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 3급-부틸(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트 및 2-브로모-벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00063
실시예 30
3급-부틸(RR,SS)-2-(2-클로로벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 3급-부틸(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트 및 2-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00064
실시예 31
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-2-(2,6-디클로로벤질)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
출발 물질로서 3급-부틸(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트 및 2,6-디클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00065
실시예 32
에틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에 이트
에틸 2-시아노-3-(2,4-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00066
실시예 33
3급-부틸(RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메톡시) 페닐]프로파노에이트
출발 물질로서 3급-부틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메톡시) 페닐]프로파노에이트를 사용하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 결정성 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00067
실시예 34
에틸 2-시아노-2-메틸-3,3-디(1-나프틸)프로파노에이트
THF(3mL)속에 2-시아노-3,3-디-나프탈렌-1-일-프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 용해시키고 실온에서 나트륨 비스-트리메틸실릴 아미드(39㎕, THF중 1M)로 처리하였다. 5분 후 메틸 요오다이드를 가하고(9㎕) 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(3ml)로 퀀칭시키고 이소프로필 아세테이트(3mL)로 희석시켰다. 유기 층을 중탄산염에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시키며 증발시켜 표제 화합물을 결정성 물질로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00068
실시예 35
에틸 2-시아노-3-(3-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
3-메톡시-페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 점성 오일이다.
Figure 112005062031135-PCT00069
실시예 36
에틸 2-시아노-3-(4-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
4-메톡시-페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 점성 오일이다.
Figure 112005062031135-PCT00070
실시예 37
에틸 2-시아노-3-(4-메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
4-메틸-페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여, 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 점성 오일이다.
Figure 112005062031135-PCT00071
실시예 38
에틸 2-시아노-3-(2-메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
2-메틸-페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여, 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 점성 오일이다.
Figure 112005062031135-PCT00072
실시예 39
에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-(2-나프틸)프로파노에이트
2-나프틸-페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여, 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 점성 오일이다.
Figure 112005062031135-PCT00073
실시예 40
에틸 2-시아노-3-(4-플루오로-1-나프틸)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
4-플루오로-(1-나프틸)마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 백색 발포체이다.
Figure 112005062031135-PCT00074
실시예 41
에틸 2-시아노-3-[4-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트
4-(티오메틸)페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 백색 발포체이다.
Figure 112005062031135-PCT00075
실시예 42
에틸 3-[1,1'-바이페닐]-4-일-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트
4-바이페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 백색 발포체이다.
Figure 112005062031135-PCT00076
실시예 43
에틸 3-[1,1'-바이페닐]-2-일-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트
2-바이페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 백색 발포체이다.
Figure 112005062031135-PCT00077
실시예 44
에틸 3-(4-클로로페닐)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트
4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 끈적한 오일이다.
Figure 112005062031135-PCT00078
실시예 45
에틸 2-시아노-3-[2-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트
2-(티오메틸)페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 15에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 샘플은 끈적한 백색 발포체이다.
Figure 112005062031135-PCT00079
실시예 46
에틸-(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
THF(10mL)중 2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-3-나프탈렌-1-일-프로피온산 에틸 에스테르(205mg, 0.57mmol)의 용액을 무수 냉 에탄올 욕속에서 냉각시킨다. KHMDS(1.04ml, 0.68mmol, 0.66M 톨루엔) 용액을 적가한다. 욕을 제거하고 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 여기에 메틸 요오다이드(162mg, 1.14mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 1N HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고 포화된 탄산염 용액에 이어 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 고체로 증발시킨다. 실리카 겔위에서 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다. MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물(80mg)을 백색 결정으로서 수득한다.
Figure 112005062031135-PCT00080
실시예 47
에틸(RR,SS)-2-시아노-2-메틸-3-[2-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트
실시예 46에 따라서 2-시아노-3-(2-메틸설파닐-페닐)-3-나프탈렌-1-일-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물은 MeOH로부터 백색 결정으로서 수득한다.
Figure 112005062031135-PCT00081
실시예 48
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산
에틸-(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트(12.42g, 33.33mmol)를 100mL THF속에 용해하고 여기에 2.5M NaOH(18mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 가열하여 환류시키고 냉각되도록 하며 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트속에 넣고, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하며, 증발시키고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 11.44g을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00082
실시예 49
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트(3.9g, 9.4mmol)의 샘플을 CH2Cl2(40mL)속에 용해하였다. 샘플을 트리플루오로아세트산(40mL)으로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체로 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00083
실시예 50
(RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
출발 물질로서 3급-부틸(RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트를 사용하여 실시예 49에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00084
실시예 51
(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산
출발 물질로서 3급-부틸(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트를 사용하여 실시예 49에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 헵탄으로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00085
실시예 52 부분 1
3급-부틸(R,R)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트의 샘플을 메탄올속에 용해하고 키랄셀 OD(25 x 5cm) 컬럼 및 용출제로서 8:2 메탄올:물을 사용하는 제조 HPLC 시스템상에서 크로마토그래피에 의해 분해하였다. 표제 화합물은 제1 피크로 용출되었다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00086
실시예 52 부분 2
3급-부틸(S,S)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
표제 화합물은 실시예 51, 부분 1에서 제2 피크로 용출된다. 메탄올로부터 재결정화시켜 무색 침상으로서의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00087
실시예 53 부분 1
3급-부틸(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트의 샘플을 메탄올속에 용해시키고 키랄셀 OD(25 x 5cm)컬럼과 용출제로서 8:2 메탄올:물을 사용하는 제조 HPLC상에서 크로마토그래피에 의해 분해하였다. 표제 화합물은 제1 피크로 용출되었다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00088
실시예 53 부분 2
3급-부틸(R,R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트
표제 화합물은 실시예 53 부분 1에서 제2 피크로 용출된다. 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 침상으로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00089
실시예 54
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페라진-1-일카보닐)프로판니트릴
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(10g, 28. 95mmol)을 250mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(3.03mL, 34.72mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을, 가스의 더 이상의 방출이 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후 냉각시키고 증발시켰다. 50mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 500mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별도의 플라스크속에 피페라진(3g, 34.74mmol)을 200mL의 CH2Cl2속에 질소하 에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(14.12mL, 101.33mmol)을 가하였다. 산 클로라이드 용액을 당해 교반 혼합물에 서서히 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고 실리카 겔(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 + 0.5% Et3N)상에서 정제하여 표제 화합물 7.26g을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00090
실시예 55
(RR,SS)(3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴)
카리우스 튜브(Carius tube)속에서 톨루엔(5mL)중 2-[(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-2-메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일-프로피오니트릴(442mg, 1. 05mmol), 1-클로로-3-요도-2-메틸-벤젠(258mg, 1.02mmol), NaOtBu(140mg, 1. 45mmol), Pd2(dba)3(27mg, 0.029mol), 라세미 BINAP(39mg, 0.06mmol)를 아르곤으로 탈기시켰다. 튜브를 밀봉시키고 예비가열된 오일 욕(80°)속에 21시간 동안 두었 다. 샘플을 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트(50mL)로 희석하고, 염수에 이어 물로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하며 오일로 농축시켰다. 15% 이소프로필 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피함으로써 발포체를 제공하고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 220mg을 무정형 백색 분말로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00091
실시예 56 부분 1
(RR,S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
THF(40ml)중 (R,R/S,S) 2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-프로피온산(1.2g, 347mmol)의 용액을 DMF(2방울)로 처리한다. 옥살릴 클로라이드(0.4mL, 4.60mmol)를 적가하여 대조 가스를 방출시키고; 가스 방출이 정지하면 용액을 5분동안 가열하여 환류시킨다. 용액을 냉각시키고, THF를 진공속에서 증발시키고 고체를 무수 톨루엔(15mL)속에 용해하고 고체로 증발시켰다. 당해 과정을 2회 반복한다. 산 클로라이드를 디클로로메탄(60mL)속에 용해하였다. 1-o-톨릴-피페라진 하이드로클로라이드(830mg, 3.91mmol) 및 DMAP의 결정을 산의 용액에 가한 다. 이어서 TEA(1.1mL, 7.84mmol)를 적가한다. 반응물을 밤색 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석시키고, 수성 HCl(10mL 0.5N)에 이어 포화된NaHC03(10mL) 및 염수(10mL)로 세척한다. 샘플을 NaS04위에서 건조시키고, 여과하며 진공속에서 농축시킨다. 이로써 갈색 고체 1.7g을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00092
실시예 56 부분 2
(SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
실시예 56 부분 1에서 제조한 (RR,S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴을 5% 메탄올/물속에서 제조 키랄 HPLC(키라셀 OD, 25x2cm)하여 제1 피크로 용출되는 표제 화합물 570mg을 제공하였다. 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 회백색 결정을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00093
실시예 56 부분 3
(R,R)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}- 3-(1-나프틸)프로판니트릴
실시예 56 부분 2에 기술된 제조 HPLC로부터의 제 2 피크로 표제 화합물510mg을 제공하였다. 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00094
실시예 57
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
출발 물질로서 라세미(RR,SS)(3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴을 사용하여 실시예 2B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00095
실시예 58
(S)-3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
THF(150mL)중 (S,S)2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-프로피온산(0.45g, 1.30mmol)의 용액을 DMF(2 방울)로 처리한다. 옥살릴 클로라이드(0.16mL, 1.84mmol)를 적가하여 가스 방출을 조절하고; 가스 방출이 정지하면 용액을 5분동안 가열하여 환류시킨다. 용액을 냉각시키고, THF를 진공속에서 증발시키고 고체를 무수 톨루엔(15mL)속에 용해하고 고체로 증발시킨다. 당해 과정을 2회 반복한다. 산 클로라이드를 디클로로메탄(10mL)속에 용해하고 이를 1-(3,5-디메톡시-페닐)-피페라진(305mg, 1.36mmol) 및 디클로로메탄(15mL)중 DMAP의 결정의 용액에 가한다. 이어서 TEA(0.6mL, 4.27mmol)를 적가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)속에 희석하고, 수성 HCl(10mL 0.5N)로 세척한 후 포화된 NaHC03(10mL) 및 염수(10mL)로 세척한다. 샘플을 NaS04위에서 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시킨다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피함으로써 백색 고체로서의 표제 화합물 510mg을 제공하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 무색 침상을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00096
실시예 59
(S)3-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-2-[(S)(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일- 메틸]-2-메틸-3-옥소-프로피오니트릴
1-인단-4-일-피페라진을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 77% 수율로 제조하였다. 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00097
실시예 60
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-{[4-(1-나프틸)피페라진-1- 일]카보닐}프로판니트릴
1-나프트-4-일-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 백색 분말로서 제조하였다.
Figure 112005062031135-PCT00098
실시예 61
(S)-3-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
1-인단-4-일-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 25%의 수율로 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00099
실시예 62
(RR,SS) 3-[4-(H-인돌-4-일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
4-피페라진-1-일-1H-인돌 하이드로클로라이드 및 (RR,SS) 2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-프로피온산을 사용하여 표제 화합물을 74%의 수율로 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 핑크색 결정을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00100
실시예 63
(S)-3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
1-(3-클로로페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 72%의 수율로 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00101
실시예 64
(S)-3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
1-(2,3-디메틸페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 67% 수율로 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다
Figure 112005062031135-PCT00102
실시예 65
(S)-3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
1-(4-클로로-페닐)-피페라진 디하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 35% 수율로 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00103
실시예 66
(S)-3-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-2-메틸-3-옥소-프로피오니트릴
(S,S) 2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-프로피온산을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 67% 수율로 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다
Figure 112005062031135-PCT00104
실시예 67
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴
4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 75% 수율로 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00105
실시예 68
(S)-3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-2-메틸-3-옥소-프로피오니트릴
4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 75% 수율로 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00106
실시예 69
(S,S)-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-프로피오니트릴
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 49% 수율로 제조하였다.
Figure 112005062031135-PCT00107
실시예 70
(SS)2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3- 나프탈렌-1-일-프로피오니트릴
4-(4-클로로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 97% 수율로 백색 고체로서 제조하였다.
Figure 112005062031135-PCT00108
실시예 71
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴
라세미 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 56에 따라 표제 화합물을 35% 수율로 제조하였다.
Figure 112005062031135-PCT00109
실시예 72
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페리딘-1-일카보닐)프 로판니트릴
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(1g, 2. 89mmol)을 50mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.303mL, 3.47mmol)를 서서히 가하였다. 가스의 방출이 더이상 관측되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후 냉각시키고 증발시켰다. 50mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해하고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 피페리딘(0.49mL, 4.91mmol)을 50mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.69mL, 4.91mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 851mg을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00110
실시예 73
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(345mg, 1mmol)을 10mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 티오닐 클로라이드(131mg, 1.1mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 10mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 5mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에, 메탄올성 암모니아(2M 1.5mL, 3mmol)을 10mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.5mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 66mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00111
실시예 74
(RR,SS)-2-시아노-N-에틸-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(345mg, 1mmol)을 10mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 티오닐 클로라이드(131mg, 1.1mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 10mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 5mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 에틸 아민(135mg, 3mmol)을 10mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.5mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 89mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00112
실시예 75
(RR,SS)-N-(3급-부틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(345mg, 1mmol)을 10mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 티오닐 클로라이드(131mg, 1.1mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 10mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 5mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 3급-부틸 아민(219mg, 3mmol)을 10mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.5mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키 며, 증발 건조시키고 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 135mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00113
실시예 76
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(345mg, 1mmol)을 10mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 티오닐 클로라이드(131mg, 1.1mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 10mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 5mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 디메틸아민(135mg, 3mmol)을 10mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.5mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였 다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 129mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00114
실시예 77
(RR,SS)-2-시아노-N-메톡시-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(l-나프틸)프로판산(1g, 2. 89mmol)을 10mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.303mL, 3.47mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 증발이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 50mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 N-O-디메틸-하이드록실 아민 하이드로클로라이드(424mg, 4.34mmol)을 510mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.69mL, 4.91mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 644mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00115
실시예 78
(RR,SS)-2-벤질-3-[4-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-피페라지닐]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산(250mg, mmol)을 10mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.062mg, 0.712mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 20mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 5mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진(207mg, 0.890mmol)을 15mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.250mL, 1.78mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산 + 1% NH4OH)상에서 정제하여 표제 화합물 140mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00116
실시예 79
(R,S)-3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(5g, 14.47mmol)을 50mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(1.52mg, 17.36mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 50mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 50mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드(5.58mg, 24.60mmol)을 100mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(6.87mL, 49.20mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 2시간 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.37g을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00117
실시예 80
(R,S)-3-[4-(3-이소프로필페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(0.25g, 0.72mmol)을 10mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.075mg, 0.87mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 20mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(3-이소프로필-페닐)-피페라진(178mg, 0.087mmol)을 10mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.35mL, 2.53mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하여 표제 화합물 150mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00118
실시예 81
(RR,SS)-3-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(1.5g, 4.34mmol)을 50mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.46mg, 5.21mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 50mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 20mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 2,6-디클로로-4-피리딜-피페라진(1.51g, 6.51mmol)을 20mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(1.81mL, 13.02mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.92g을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00119
실시예 82
(2SS)-3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(12g, 34.74mmol)을 500mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(3.64mg, 41.69mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 250mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 250mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진 하이드로클로라이드(10.67g, 41.69mmol)을 250mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(21.80mL, 156.33mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 실리카 겔(20% 헥산/CH2Cl2)상에서 정제하고, 정제된 분획을 증발시키고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 12.58g을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00120
실시예 83
(S)-3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(450mg, 1.30mmol)을 20mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.160mL, 1.82mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 25mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(2-플루오로-페닐)피페라진 하이드로클로라이드(247mg, 1.37mmol)을 15mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.82mL, 5.86mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 480mg을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00121
실시예 84
(S)-3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(450mg, 1.30mmol)을 20mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.160mg, 1.82mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 25mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(2-클로로-페닐)피페라진 하이드로클로라이드(269mg, 1.37mmol)을 15mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.82mL, 5.86mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 430mg을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00122
실시예 85
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판니트릴
(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(450mg, 1.30mmol)을 20mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.160mg, 1.82mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 25mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(3-메톡시-페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(593mg, 1.37mmol)을 15mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.82mL, 5.86mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시키고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 530mg을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00123
실시예 86
(R,S)-3-[4-(3-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(R,S)-3-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴(600mg), 탄소상 10% 팔라듐(50mg) 및 트리에틸아민(1mL)을 THF(20mL)속에 용해하고, 진공으로 만들고 수소 1 대기압하게 밤새 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 실리카 겔(50% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)로 정제하여 167mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00124
C31H29ClN402 ·0.30C6H14·CH2Cl2에 대한 원소분석 계산치: C: 70.22 H: 5.99 N: 9.94;
실측치: C: 70.31 H: 5. 86 N : 9.81.
실시예 87
(S)-3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(450mg, 1.30mmol)을 20mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.160mL, 1.82mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 25mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(2,3-디클로로-페닐)피페라진 하이드로클로라이드(367mg, 1.37mmol)을 15mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.82mL, 5.86mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2)상에서 정제하여 표제 화합물 462mg을 분말로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00125
실시예 88
(2S)-3-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(500mg, 1.45mmol)을 20mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.152mg, 1.73mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 25mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸 페닐)-3,6-디하이드로피리딘 하이드로클로라이드(520mg, 1.73mmol)을 15mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.91mL, 6.51mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후, 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 건조시켰다. 실리카 겔(20% 헥산/CH2Cl2)상에서 정제하여 표제 화합물 406mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00126
실시예 89
(2S)-3-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(500mg, 1. 45mmol)을 20mL의 THF속에 용해하였다. 촉매량의 DMF를 반응 혼합물에 가하였다. 옥살릴 클로라이드(0.152mg, 1.73mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 가스의 방출이 더 이상 관측되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 증발시켰다. 25mL 톨루엔을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 산 클로라이드를 10mL의 CH2Cl2속에 용해시키고 질소하에 두었다. 별개의 플라스크에 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸 페닐)-피리딘 하이드로클로라이드(520mg, 1.73mmol)을 15mL의 CH2Cl2속에 질소하에 용해시켰다. 당해 교반 용액에 촉매량의 DMAP 및 트리에틸아민(0.91mL, 6.51mmol)을 가하였다. CH2Cl2중 산 클로라이드를 교반 혼합물에 신속하게 가하고 밤새 반응하도록 한 후, 물을 반응 혼합물에 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO4 위에서 건조시 키고, 여과시키며, 증발 건조시켰다. 실리카 겔(20% 헥산/CH2Cl2)상에서 정제하고, 정제하여 표제 화합물 510mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00127
실시예 90
2-시아노-3,3-디(1-나프틸)프로판아미드
에틸 2-시아노-3,3-디(1-나프틸)프로파노에이트(250mg, 0.66mmol)을 THF(2mL)속에 용해하고 여기에 수산화암모늄(5mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트속에 넣고, 포화된 NaHC03 및 염수로 세척하고 MgS04위에서 건조시키고, 증발시키며, 실리카 겔상에서 정제하여 표제 화합물 38mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00128
실시예 91
(RR/SS)-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-2-(4-옥시-4-o-톨릴-피페라진-1-카보닐)-프로피오니트릴
디클로로메탄(5mL)중 (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐) 피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴(256mg, 0.50mmol)의 용액을 환류하에 53시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산(86mg, 0.5mmol)으로 처리하였다(LC/MS에 의해 대략 35% 전환). 당해 샘플을 냉각시키고 포화된 수성 중탄산나트륨으로 퀀칭시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키며, 진공속에서 농축시켰다. 디클로로메탄중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 위에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 80mg을 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로서 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00129
실시예 92
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}카보닐)프로판니트릴
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페라진-1-일카보닐)프 로판니트릴(377mg, 0.913mmol), 메타-트리플루오로메톡시 브로모벤젠(200mg, 0. 830mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(111mg, 1.16mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(22.8mg, 0.025mmol), 라세미 BINAP(31mg, 0.05mmol) 및 톨루엔(3mL)을 카리우스 튜브속에서 합하고, 진공 탈기시키고, 아르곤 대기하에 두고, 밀봉하고 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발시키고, 실리카 겔(10% 헥산/CH2Cl2)상에서 정제하여 표제 화합물 255mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00130
실시예 93
(R,S)-3-[4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페라진-1-일카보닐) 프로판니트릴(471mg, 1.14mmol), 2,3-디플루오로브로모벤젠(200mg, 1.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(139mg, 1.45mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(28mg, 0.031mmol), 라세미 BINAP(39mg, 0.062mmol) 및 톨루엔(3mL)을 카리우스 튜브속에서 합하고, 진공 탈기시키고, 아르곤 대기하에 두고, 밀봉하고 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발시키고, 실리카 겔(10% 헥산/CH2Cl2)상에서 정제하여 표제 화합물 280mg을 회백색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00131
실시예 94
(R,S)-3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페라진-1-일카보닐)프로판니트릴(519mg, 1.25mmol), 3-플루오로브로모벤젠(200mg, 1.14mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(154mg, 1.60mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(31mg, 0.034mmol), 라세미 BINAP(42mg, 0.068mmol), 및 톨루엔(3mL)을 카리우스 튜브속에서 합하고, 진공 탈기시키고, 아르곤 대기하에 두고, 밀봉하고 80℃로 밤새 가열 하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발시키고, 실리카 겔(10% 헥산/CH2Cl2)상에서 정제하여 표제 화합물 295mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00132
실시예 95
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리딘-3-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-( 1-나프틸)-2-(피페라진-1-일)카보닐)프로판니트릴(576mg, 1.39mmol), 3-브로로피리딘(200mg, 1.27mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(170mg, 1.77mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35mg, 0. 038mmol), 라세미 BINAP(47mg, 0.076mmol) 및 톨루엔(3mL)을 카리우스 튜브속에서 합하고, 진공 탈기시키고, 아르곤 대기하에 두고, 밀봉하고 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발 시키고, 실리카 겔(5% 메탄올/이소-프로필 아세테이트)상에서 정제하여 표제 화합물 234mg을 수득하고 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 158mg을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00133
실시예 96
(RR,SS)-3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페라진-1-일카보닐)프로판니트릴(403mg, 0.97mmol), 2,3-디클로로브로모벤젠(200mg, 0.89mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(119mg, 1.24mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(24mg, 0.027mmol), 라세미 BINAP(33mg, 0.053mmol) 및 톨루엔(3mL)을 카리우스 튜브속에서 합하고, 진공 탈기시키고, 아르곤 대기하에 두고, 밀봉하고 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며, 증발시키고, 실리카 겔(10% 헥산/CH2Cl2)상에서 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 228mg을 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00134
아릴피페라진 아미드 일반 과정
아세토니트릴중 (SS)2-시아노-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-프로피오닐 클로라이드 0.5M 용액을 메틸렌 클로라이드중 옥살릴 클로라이드와 DMF를 사용하여 모 산으로부터 제조하였다. 아세토니트릴중 아민 0.5M 용액을 제조하고, 아세토니트릴중 트리에틸 아민 1.5M 용액을 제조하였다.
450μL의 아민 용액과, 150μL의 각각의 산 클로라이드 용액 및 트리에틸 아민 용액을 바이알 속에 두고, 뚜껑을 덮고 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 진공속에서 제거하고 샘플을 디클로로메탄(2mL) 및 인산염 완충액(2mL, 1.0M, pH 7.0)속에 재용해하였다. 샘플을 1분 동안 볼텍싱(vortexing)한 후 2개 층이 형성될 때까지 원심분리하였다. 디클로로메탄 층을 제거하고 선명한 바이알 속에 두었다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄(2mL)으로 추출하고 유기 층을 합하였다. 유기 층을 수성 10% NaHC03(2mL) 및 물(2mL)로 추출하였다. 각각의 경우에, 혼합물을 1분 동안 볼텍싱하고, 원심분리하여 2개 층을 수득하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 진공하에서 제거하고 잔사를 DMSO 속에서 800μL까지 희석시켰다. 당해 용액을 시험 과정에 직접 사용하였다.
실시예 97
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
HRMS: 1.00C33H33N302에 대한 계산치: 이론치: 503.644; 실측치: 503.257277.
실시예 98
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피롤리딘-1-일카보닐)프로판니트릴
HRMS: C26H26N202에 대한 계산치: 이론치: 398.5047; 실측치: 398.199428.
실시예 99
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-(모르폴린-4-일카보닐)-3-(1-나프틸)프로판니트릴
HRMS: 1.00C26H26N203에 대한 계산치: 이론치: 414.5041; 실측치: 414.194343.
실시예 100
(RR,SS)-3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C28H31N303에 대한 계산치: 이론치: 457.5726; 실측치: 457.236542.
실시예 101
(RR,SS)-3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2- 메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C28H30N203에 대한 계산치; 이론치: 442.5579; 실측치: 442.225643.
실시예 102
(RR,SS)-2-시아노-N,N-디에틸-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
HRMS: 1.00C26H28N202에 대한 계산치: 이론치: 400.5206; 실측치: 400.215078.
실시예 103
(RR,SS)-2-시아노-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
HRMS: 1.00C25H26N204에 대한 계산치: 이론치: 418.4925; 실측치: 418.189258.
실시예 104
(RR,SS)-3-아제티딘-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C25H24N202에 대한 계산치: 이론치: 384.4778; 실측치: 384.183778.
실시예 105
(RR,SS)-2-시아노-N,N-디이소프로필-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
HRMS: 1.00C28H32N202에 대한 계산치: 이론치: 428.5744; 실측치: 428. 246378.
실시예 106
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(3,3,5-트리메틸아제판-1-일)카보닐]프로판니트릴
HRMS: 1.00C31H36N202에 대한 계산치: 이론치: 468.6391; 실측치: 468.27767878.
실시예 107
(RR,SS)-3-(2,3-디하이드로-H-인돌-1-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C30H26N202에 대한 계산치: 이론치: 446.5487; 실측치: 446.199428.
실시예 108
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(티오모르폴린-4-일카보닐)프로판니트릴
HRMS: 1.00C26H26N202S에 대한 계산치: 이론치: 430.5707; 실측치: 430.171498.
실시예 109
(RR,SS)-3-아제판-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C28H30N202에 대한 계산치: 이론치: 426.5585; 실측치: 426.230728.
실시예 110
(RR,SS)-2-시아노-N-사이클로헥실-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
HRMS: 1.00C29H32N202에 대한 계산치: 이론치: 440.5854; 실측치: 440.246378.
실시예 111
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
HRMS: 1.00C23H22N202에 대한 계산치: 이론치: 358.44; 실측치: 358.168128.
실시예 112
(RR,SS)-3-(4-벤질피페라진-1-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C33H33N302에 대한 계산치: 이론치: 503.644; 실측치: 503.257277.
실시예 113
(RR,SS)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(H)-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C31H28N202에 대한 계산치: 이론치: 460.5756; 실측치: 460. 215078.
실시예 114
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(l-나프틸)프로판니트릴
HRMS: 1.00C33H33N302에 대한 계산치: 이론치: 503.644; 실측치: 503.257277.
실시예 115
(RR,SS)-N,N-디벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드
HRMS: 1.00C36H32N202에 대한 계산치: 이론치: 524.6624; 실측치: 524.246378.
실시예 116
(RR,SS)-3-아조칸-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: 1.00C36H32N202에 대한 계산치: 이론치: 440.5854; 실측치: 440.246378.
"아실피페라진" 아미드 일반 과정
THF중 (RR,SS) 3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-2-(피페라진-1-카보닐)-프로피오니트릴의 0.25M 원료 용액 및 THF중 아실화제(이소시아네이트, 산 클로라이드, 이소티오시아네이트, 클로로포르메이트 또는 산 무수물)의 0.25M 원료 용액을 제조하였다. THF중 트리에틸 아민의 0.25M 원료 용액을 제조하였다.
200 μL(50μmol, 1 eq)의 아실 피페라진 용액을 200μL(50μmol, 1 eq)의 아실화제 용액으로 바이알 속에서 처리하였다. 아실화제가 산 클로라이드, 산 무 수물 또는 클로로포르메이트인 경우에, 220μL(55μmol, 1.1eq)의 TEA 용액을 또한 바이알에 가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 진탕시켰다. 샘플을 진공속에서 증발시키고 잔사를 DMSO속에서 800μL까지 희석시켰다. 당해 용액을 시험 과정에서 직접 사용하였다.
실시예 117
4-클로로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트
HRMS:C33H30ClN304에 대한 계산치: 이론치: 568.0717; 실측치: 567.192484.
실시예 118
2-니트로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프파노일]피페라진-1-카복실레이트
HRMS: C33H30N406에 대한 계산치: 이론치: 578.6246; 실측치: 578.216536.
실시예 119
4-(메톡시카보닐)페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1- 나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트
HRMS: C35H33N306에 대한 계산치: 이론치: 578.6246; 실측치: 591. 236937.
실시예 120
4-메틸페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트
HRMS: C34H33N304에 대한 계산치: 이론치: 547.6538; 실측치: 547.247107.
실시예 121
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(2-메틸페닐)피페라진-1-카복사미드
HRMS: C34H34N403에 대한 계산치: 이론치: 546.6691; 실측치: 546.2637.
실시예 122
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복사미드
HRMS: C34H31F2N4O3에 대한 계산치: 이론치: 600.6405; 실측치: 600.234825.
실시예 123
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복사미드
HRMS: C34H34N404에 대한 계산치: 이론치: 562.6685; 실측치: 562.258006.
실시예 124
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(4-에톡시페닐)피페라진-1-카복사미드
HRMS: C35H36N404에 대한 계산치: 이론치: 576.6954; 실측치: 576.273656.
실시예 125
N-(2-브로모페닐)-4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복사미드
HRMS: C33H31BrN403에 대한 계산치: 이론치: 611.5383; 실측치: 610.157952.
실시예 126
4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(4-메틸페닐)피페라진-1-카복사미드
HRMS: C34H34N403에 대한 계산치: 이론치: 546.6691; 실측치: 546.263091.
실시예 127
페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노 일]피페라진-1-카복실레이트
HRMS: C33H31N304에 대한 계산치: 이론치: 533.627; 실측치: 533.231457.
실시예 128
4-플루오로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트
HRMS: C33H30FN303에 대한 계산치: 이론치: 551.6174; 실측치: 551.222035.
실시예 129
(RR,SS)-3-[4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
HRMS: C33H30BrN3O3에 대한 계산치: 이론치: 596.5236; 실측치: 595.14705.
실시예 130
N-(4-클로로페닐)-4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복사미드
HRMS: C33H31ClN403에 대한 계산치: 이론치: 567. 087; 실측치: 566.208468.
실시예 131
(2S)-3-[4-(3-브로모페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
3-브로모페닐 피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물(256mg)을 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정을 수득하였다.
mp 180-182℃;
[α]D 25 = -130.90°(c=1% 용액, CHCl3);
C32H30BrN3O2에 대한 원소분석 계산치: 이론치: C 67.61; H, 5.32; N, 7.39.
실측치: C, 67.84; H, 5.75; N, 6.76.
실시예 132
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-{[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}프로판니트릴
2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올/물으로부터 재결정화하여 핑크색 결정 194mg을 수득하였다.
mp: 227-230℃;
[α]D 25 = -211.20°(c=1% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 542.2;
C35H33N303에 대한 원소분석 계산치: C, 77.32; H, 6.12; N, 7.73.
실측치: C, 77.03; H, 5. 82; N, 7.42.
실시예 133
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리딘-4-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
4-피리디닐 피페라진을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올/물로부터 재결정화하여 백색 결정 175mg을 수득하였다.
mp 142-144℃;
[α]D 25 = -129.42°(c=.79% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 491.15;
C31H30N402에 대한 원소분석 계산치: C, 75.89; H, 6.16; N, 11.42.
실측치: C, 73.40; H, 6.43; N, 10.68.
실시예 134
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-{[4-(2-옥소-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-1-일]카보닐}프로판니트릴
[4-(2-옥소-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘을 사용하여 실시예 58 에 따라 표제 화합물을 제조하였다. CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 미세 결정 267mg을 수득하였다.
mp 265-267℃;
[α]D 25 = -203.0°(c=1% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 558.2; MS (ES) m/z 575.2; MS (ES) m/z 580.2;
C36H35N303에 대한 원소분석 계산치: C, 77.53; H, 6.33; N, 7.53. 실측치: C, 77.29; H, 6.51; N, 7.46.
실시예 135
(2S)-3-[4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
4-(4-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 회백색의 장미 모양 결정으로서의 표제 화합물 695mg을 수득하였다.
mp 136-139℃;
[α]D 25 = -120.36°(c=1% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 565 ([M+H]+);
실시예 136
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)프로판니트릴
1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물 76% 수율로 제조하였다. 에틸아세테이트/헥산로부터 재결정화하여 백색 고체를 제공하였다.
mp 158-162℃;
[α]D 25 = -136.07°(c=.59% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 558 ([M+H]+);
C33H30F3N3O2에 대한 원소분석 계산치: C, 71.08; H, 5.42; N, 7.54. 실측치: C, 71.60; H, 5.76; N, 7.22.
실시예 137
(2S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 86% 수율로 제조하였다. 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 회백색 고체를 제공하였다.
[α]D 25 = -137.12°(c=.57% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 505 ([M+H]+);
C33H29FN202에 대한 원소분석 계산치: C, 78.55; H, 5.79; N, 5.55. 실측치: C, 77.84; H, 5.75; N, 5.31.
실시예 138
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-2- 메틸-3-(l-나프틸)프로판니트릴
4-(2-메톡시-페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 58에 따라 표제 화합물을 84% 수율로 제조하였다. 아세톤으로부터 장미모양으로서의 표제 화합물을 78% 수율로 제공하였다.
mp 135-140℃;
[α]D 25 = -189.58°(c=1% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 519 ([M+H]+);
C34H34N203에 대한 원소분석 계산치: C, 78.74; H, 6.61; N, 5.40. 실측치: C, 77.71; H, 6. 89; N, 5.09.
실시예 139
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(l-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴
(S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐] 피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴(실시예 67)의 35g 샘플을 크로마토그래피적으로 분리하여 표제 화합물을 분리하였다. 25% CH2Cl2/헥산을 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여 표제 화합물이 풍부한 혼합 분획 6g을 제공하였다. 40% 메틸 3급-부틸 에테르/헥산을 사용하는 실리카 겔 위에서 추가로 정제하여 표제 화합물 200mg을 제공하였다.
Figure 112005062031135-PCT00135
실시예 140
(2S)-3-{4-하이드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
30% 메틸 3급-부틸 에테르/헥산을 사용하여 실리카 겔위에서 실시예 67로부터의 모액을 크로마토그래피적으로 분리하여 4.5g의 혼합 분획을 제공하였다. 당해 물질의 샘플 2.5g을 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔위에서 추 가로 정제하였다. 이로써 백색 고체로서 표제 화합물 180mg(HPLC에 의해 95% 순도)을 제공한다.
Figure 112005062031135-PCT00136
실시예 141
메틸(2S*,3S*)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(75mL)속에서 NaH(600mg, 15mmol, 광 오일중 60% 분산액)의 현탁액에 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(5.18g, 15.0mmol)를 일부씩 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 클로로메틸 메틸 에테르(12.08g, 11.4mL, 150mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후 냉욕을 제거하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척한 후 Na2SO4위에서 건조시켰다. 진공속에서 용매를 제거하여 오일을 수득하고 이를 Si02(헥산중 15% 에틸 아세테이트 내지 헥산중 20% 에틸 아세테이트)상에서 섬광 크로마토그래피하였다. 2개의 성분: 성분 1(2.88 g) 및 성분 2(490mg)를 분리하였다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로부터 주요 성분을 재결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물(2.53g)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00137
실시예 142
메틸(2S*,3S*)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-4-일메틸)프로파노에이트
4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(1.23g)를 사용하여 실시예 141에 따라 표제 화합물을 31% 수율로 제조하였다. 후처리 동안, 일부 고체는 수성 층 또는 유기 층에 용해되지 않는다. 이 물질을 여과 제거하고 물로 세척하여 표제 화합물(1.02g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00138
실시예 143
메틸(2S*,3S*)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-2-일메틸)프로파노에이트
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(5mL)속에서 NaH(80mg, 2mmol, 광오일중 60% 분산액)의 현탁액에 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(345mg, 1.0mmol)를 일부씩 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(164mg, 1.0mmol)을 반응물에 가하였다. 반응물을 75℃에서 1시간 동안 가열한 후 냉각된 반응 혼합물을 실시예 141에서와 같이 후처리하였다. 조 물질을 SiO2(헥산중 25% 에틸 아세테이트)상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 분말(180mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00139
실시예 144
메틸(2S*,3S*)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1- 나프틸)프로파노에이트
2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(9.34g, 8.56mL, 75.0mmol)를 사용하여 실시 에 141에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 Si02상에서 2회(헥산중 20% 에틸 아세테이트) 및 이후 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 1회 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(560mg, b)을 백색에서 무색 오일성 발포체로서 수득한다.
Figure 112005062031135-PCT00140
실시예 145
메틸(2S*,3S*)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로파노에이트
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(38mL)중 NaH(360mg, 15mmol, 무수)의 현탁액에 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(2.59g, 7.5mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 30분 교반한 후 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(1.23 g, 7.5mmol)를 가하였다. 반응물을 78℃에서 3.75시간 동안 가열하였다. 이후에 냉각된 반응 혼합물을 실시예 141에서와 같이 후처리하였다. 조 물질을 SiO2(헥산중 25% 에틸 아세테이트)상에서 섬광 크로마토그래피하여 황색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 베이지색 결정으로서 표제 화합물(400mg, 12%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00141
실시예 146
메틸(2S*,3S*)-2-[(벤질옥시)메틸]-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(5mL)중 NaH(200mg, 5mmol, 광 오일중 60% 분산액)의 현탁액에 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(1.73g, 5.0mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후 벤질옥시메틸 클로라이드(783mg, 1.16mL, 5.0mmol; 75% 순도)를 반응 혼합물에 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 진공속에서 용매를 제거하여 황색 오일 2.8g을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물을 사용하여 SiO2상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 50%, 1.17g을 수득하였다. 당해 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00142
실시예 147
메틸(2S*)-2-시아노-2-[(S*)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-4-모르폴린-4-일부타노에이트
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(25mL)중 NaH(400mg, 10mmol, 광 오일중 60% 분산액)의 현탁액에 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(1.725 g, 5.0mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(930mg, 5mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 후 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 다시 3시간 가열하고 냉각시켰다. 당해 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x75mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공속에서 제거하여 베이지색 발포체를 수득하였다. 당해 발포체를 MeOH 속에 용해하고 무수 HCl 가스를 용액을 통해 통과시켰다. 용매를 진공속에서 제거하여 담황색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 담황색 격자 결정(535mg)으로서 수득하였다. 모액을 농축시키고 잔사를 재졀정화하여 추가의 표제 화합물(417mg)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00143
실시예 148
메틸 (2S*)-2-시아노-4-(디에틸아미노)-2-[(S*)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]부타노에이트
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(25mL)중 NaH(400mg, 10mmol, 광오일중 60% 분산액)의 현탁액에 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(1.725g, 5.0mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 후 2-(디에틸아미노)에틸 브로마이드 하이드로브로마이드(1.31g, 5mmol)를 한번에 가하였다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후 이를 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 이후에 반응물을 실시예 141에서와 같이 후처리하여 오일을 수득하였다. 당해 오일을 MeOH에 용해하고 무수 HCl 가스를 용액에 통과시켰다. 용매를 진공속에서 제거하여 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르/에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 백색 결정 217mg을 수득하였다. 모액을 재결정화시켜 추가의 생성물을 수득하였다. 이로써 백색 결정으로서 표제 화합물(784mg, 총 수율 32.5%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00144
실시예 149
3급-부틸(2S*,3S*)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
3급-부틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(1.94g, 5.0mmol), 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(4.02g, 3.8mL, 50.0mmol) 및 NaH(200mg, 5.0mmol, 광 오일중 60% 분산액)을 사용하여 실시예 141에 따라 표제 화합물을 43% 수율로 제조하였다. 후처리시 사용된 에틸 아세테이트를 농축시킨 후, 표제 화합물 일부를 용액으로부터 결정화시켰다. 당해 결정을 여과하고, 냉 에틸 아세테이트로 세척하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물(789mg)을 백색 결정으로서 수득하였다. 모액을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 2회 재결정화하여 총 수율 927mg에 대해 추가의 표제 화합물(148mg)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00145
실시예 150
메틸 (2S,3S)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
실시예 141에서 제조된 메틸(2S*,3S*)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트의 샘플 1.0g을 EtOH 및 CH2Cl2의 용액 29mL에 용해하고 헥산:이소프로필 알코올(4:1)로 용출시키는 키랄팩(Chiralpak) AD(2x25cm) 컬럼을 사용하여 이의 거울상이성체로 분리하였다. 이로써 에틸 아세테이트/헥산으로부터 거울상이성체 둘다를 재결정화한 후, 320mg의 메틸 (2R, 3R)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(이는 컬럼으로부터 첫번째로 용출된다) 및 250mg의 메틸 (2S, 3S)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(이는 컬럼으로부터 두번째로 용출된다)를 수득하였다.
메틸 (2S,3S)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
Figure 112005062031135-PCT00146
실시예 151
메틸(2R,3R)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
Figure 112005062031135-PCT00147
실시예 152
메틸(2S*,3S*)-2-(4-브로모벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
4-브로모벤질 브로마이드(525mg, 2.1mmol)를 사용하여 실시예 141에 따라 당해 화합물을 62% 수율로 제조하였다. 4-브로모벤조일 브로마이드를 첨가한 후 냉 각 욕을 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정(640mg, 62%)으로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00148
실시예 153
메틸(2S*,3S*)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-{[3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-바이페닐-4-일]메틸}프로파노에이트
메틸(2S*,3S*)-2-(4-브로모벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(257mg, 0.50mmol), 3-트리플루오로메틸페닐보론산(104mg, 0.55mmol), 및 K3PO4(159mg, 0.75mmol)를 질소로 퍼징시켰다. 이후에 Pd(PPh3)4(6mol%, 34.6mg, 30mmol)를 가하고 이어서 1,4-디옥산(4mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 90℃에서 3시간 동안 가열한 후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공속에서 제거하여 검정색 오일을 수득하고 이를 Si02(헥산 중 15% 에틸 아세테이트)상에서 섬광 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(195mg, 67%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00149
실시예 154
3급-부틸(2S*,3S*)-2-[(벤질옥시)메틸]-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
벤질옥시메틸 클로라이드(783mg, 1.16mL, 5.0mmol, 75% 순도)를 사용하여 실시예 146에 따라 표제 화합물을 43% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 SiO2(석유 에테르중 10% 에틸 아세테이트 내지 석유 에테르중 15% 에틸 아세테이트)상에서 섬광 크로마토그래피한 후 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 하합물을 백색 결정(1.26g, 60%)으로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00150
실시예 155
메틸 (2R,3R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로파노에이트
실시예 145에서 제조한 메틸 (2S*, 3S*)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로파노에이트의 샘플 140mg을 CH2Cl2 및 헥산:이소프로필 알코올(4:1)의 용액에 용해하고 헥산:이소프로필 알코올(4:1)로 용출시키는 키랄팩 AD(5x25cm) 컬럼을 사용하여 이의 거울상이성체로 분리하였다. 이로써 48mg의 메틸 (2R,3R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로파노에이트(이는 컬럼으로부터 첫번째로 용출되었다) 및 60mg의 메틸(2S, 3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로파노에이트(이는 컬럼으로부터 두번째로 용출되었다)가 수득되었다.
Figure 112005062031135-PCT00151
실시예 156
메틸 (2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로파노에이트
Figure 112005062031135-PCT00152
실시예 157
메틸 (2S*)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-2-[(S*)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]부타노에이트
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(25mL)중 NaH(410mg, 10.25mmol, 광 오일중 60% 분산액)의 현탁액에 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트(1.725g, 5.0mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 이후에 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(756mg, 5.25mmol)를 가 하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 교반한 후 추가량의 NaH(180mg, 7.5mmol, 광 오일중 60% 분산액)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 추가의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(720mg, 5.00mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3.5시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실시예 141에서와 같이 후처리하였다. 잔사를 Si02(에틸 아세테이트중 10% 이소프로판올)상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 핑크색 고체로 수득하였다. 당해 고체를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(375mg, 18%)을 복숭아색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00153
실시예 158
메틸 (2S,3S)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
실시예 159
메틸 (2R,3R)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나 프틸)프로파노에이트
실시예 144에서 제조한 메틸(2S*, 3S*)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]- 3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트의 샘플 150mg을 6mL의 에탄올/아세토니트릴 5:1의 용액에 용해하고 헥산:이소프로필 알코올(9:1)로 용출시키는 키랄팩 AS(2 x 25cm) 컬럼을 사용하여 이의 거울상이성체로 분리하였다. 이로써 14mg의 메틸 (2S,3S)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트를 무색 오일(이는 컬럼으로부터 첫번째로 용출되었다) 및 23mg의 메틸(2R, 3R)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트를 무색 오일(이는 컬럼으로부터 두번째로 용출되었다)로서 수득하였다.
메틸(2S,3S)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
Figure 112005062031135-PCT00154
메틸(2R,3R)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
Figure 112005062031135-PCT00155
실시예 160, 부분 1
메틸 (2E)-2-시아노-3-퀴놀린-4-일아크릴레이트 또는 메틸 (2E)-2-시아노-3-(퀴놀린-4-일)프로프-2-에노에이트
에탄올(20mL)중 4-퀴놀린 카복스알데하이드(1.58g, 10mmol)의 교반 용액에 메틸 시아노아세테이트(882μ, 10mmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하면, 이때 고체가 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 냉각시킨 후 컬럼 여과를 통해 여과하고 여액을 퀀칭시킨 에탄올로 수회 세정하여 2.24g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00156
실시예 160, 부분 2
메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(퀴놀린-4-일)프로파노에이트
무수 THF(20mL)에 용해시킨 메틸(2E)-2-시아노-3-(퀴놀린-4-일)프로프-2-에노에이트(1.8g, 7.6mmol)의 교반되고 0℃로 냉각시킨 용액에 질소 대기하에 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드(8mL)의 1M THF 용액을 가하였댜. 그리나드 시약을 첨가하면 반응물이 실온으로 돌아온다. 2시간 후, 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 유기 상을 제거하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔사를 30-50% 구배의 헥산중 메틸 3급-부틸에테르로 용출시키는 바이오테지(Biotage®) 40 Mi 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 부분입체이성체 혼합물 1.44g(55%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00157
실시예 160, 부분 3a
메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(퀴놀린-4-일)프로파노에이트
나트륨 수화물(48mg, 1.2mmol, 60% 광 오일 분산액)을 무수 DMF(10mL)중 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(퀴놀린-4-일)프로파노에이트(347mg, 1.0mmol) 의 교반되고 냉각(0℃)된 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 0.5시간 후, 요오도메탄(170mg, 1.2mmol)을 가하였다. 혼합물을 추가로 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은, 2개의 생성물이 출발 물질의 소비시 형성되었음을 나타낸다. 물을 가하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하여 극성 생성물이 거의 없이 분리하였다. 더욱 극성인 생성물은 수성 상속에 잔존하며, 여기서 수성 HCl을 pH 4까지 가하였다. 산성화된 수성 상을 디클로로메탄/이소프로필 알코올(3:1)로 추출하여 더욱 극성인 생성물을 추출하며, 이는 알킬화된 산(185mg, 53%)으로 측정되었다. 거의 극성이 없는 물질은 바이오테지 40Mi 컬럼상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 158mg(44%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00158
실시예 160, 부분 3b
메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(퀴놀린-4-일)프로파노에이트
2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(퀴놀린-4-일)프로파노에이트(347mg, 1.0mmol)의 THF 용액을 톨루엔중 칼륨 헥사메틸디실아미드(2.5mmol)의 0.5M 용액으로 처리하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 1시간 후, 요오도메탄(156mg, 1.1mmol)을 가하고 혼합물을 추가로 3시간 계속 교반하였다. 물을 가하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고 여과하며, 농축시키고 헥산중 30 내지 50% 구배의 메틸 3급-부틸에테르로 용출시키는 바이오태지 40Mi 컬럼에 적 용하여 고체로서 348mg(97%)을 수득하였다.
실시예 161, 부분 1
2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-퀴놀린-4-일프로판산
메탄올중 메틸 (2E)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(퀴놀린-4-일)프로프-2-에노에이트(208mg, 0.572mmol)를 수성의 50% 수산화나트륨(50mg, 0.63mmol)에 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 가열(50℃)하여 균질화시켰다. 혼합물을 진공속에서 농축시키고, 물을 가하고 용액을 산성이 될 때까지 수성 2N HCl로 중화시켜 용액으로부터 백색 침전물을 형성시켰다. 당해 고체를 흡입 여과에 의해 수집하였다(200mg, 91 %).
Figure 112005062031135-PCT00159
실시예 161, 부분 2
3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-퀴놀린-4-일-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐] 피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴
옥살릴 클로라이드(103μL, 1.17mmol)를 디클로로메탄(2.5mL)중 2-시아노-3- (2-메톡시페닐)-2-메틸-3-퀴놀린-4-일프로판산(90mg, 0.235mmol)의 교반 현탁액에 가한 후 DMF의 0.25M 디클로로메탄 용액(20μL)를 첨가하였다. 3시간 후 휘발물을 진공속에서 제거하고 수득되는 고체를 디클로로메탄(2.5mL)속에 용해하였다. 활성 산을 함유하는 용액을 디클로로메탄(2mL)중 4-[3-(트리플루오로메틸) 페닐 피페리디늄 하이드로클로라이드(126mg, 0.47mmol) 및 트리에틸아민(98μL, 0.705mmol)을 함유하는 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄의 용적을 감소(~50%)시키고 반응 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄중 1 내지 2.5% 메탄올)를 위해 바이오태지(40Mi)에 직접 적용시켜 고체 90mg(97%)을 분리하고 이를 에탄올로부터 재결정화시켰다.
Figure 112005062031135-PCT00160
실시예 162
메틸 (RR,SS)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-퀴놀린-4-일프로파노에이트
나트륨 수소화물(261mg, 6.52mmol, 광 오일중 60% 분산액), 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(퀴놀린-4-일)프로파노에이트(2.052g, 5.92mmol), 무수 DMF(30mL) 및 메틸 클로로메틸 에테르(495μL, 6.52mmol)로부터 표제 화합물을 실시예 160, 부분 3a에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 제조하였다. 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% 메틸 3급-부틸 에테르)를 위해 바이오태지(40Mi)로부터 정제하여 백색 고체 986mg(43%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00161
실시예 163, 부분 1
메틸 (2E)-2-시아노-3-퀴놀린-3-일아크릴레이트 또는 메틸 (2E)-2-시아노-3-(퀴놀린-3-일)프로프-2-에노에이트
실시예 160, 부분 1에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 에탄올(20mL)중 3-퀴놀린 카복스알데하이드(1.58g, 10mmol) 및 메틸 시아노아세테이트(882μL, 10mmol)로부터 제조하여 황색 고체 2.27g(95%)을 회수하였다.
Figure 112005062031135-PCT00162
실시예 163, 부분 2
메틸 (2E)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트
실시예 160, 부분 2에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 메틸 (2E)-2-시아노-3-(퀴놀린-3-일)프로프-2-에노에이트(1.8g, 7.6mmol), 무수 THF(20mL) 및 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드(8mL)의 1M THF용액(8mL)으로부터 제조하였다. 부분입체이성체 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% 메틸 3급-부틸에테르)을 위해 바이오태지(40Mi)로부터 분리하여 백색 고체 2.60g(99%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00163
실시예 163, 부분 3
메틸 (SS,RR)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트
실시예 160, 부분 3b에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트(850mg, 2.45mmol), 0.5M 칼륨 헥사메틸디실라미드(5.4mL, 2.7mmol) 및 요오도메탄(160mg, 2.58mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 헥산중 30 내지 50% 메틸 3급-부틸에테르의 구배로 용출시키는 섬광 크로마토그래피를 위해 바이오태지 40Mi 컬럼에 적용시켜 고체로서 626mg(71%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00164
실시예 164, 부분 1
2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-퀴놀린-3-일프로판산
실시예 160, 부분 4에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트(500mg, 1.39mmol) 및 50% 수성 수산화나트륨(61mg, 1.52mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 흡입 여과한 후 회수하여 백색 고체 427mg(80%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00165
실시예 164, 부분 2
3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-퀴놀린-3-일-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴
실시예 160, 부분 5에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 옥살릴 클로라이드(114 μL, 1.3mmol), 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-퀴놀린-3-일프로판산(100mg, 0.26mmol), 4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리디늄 하이드로클로라이드(76mg, 0.29mmol) 및 트리에틸아민(109μL, 0.78mmol))으로부터 제조하였다. 표제 화합물을 헥산중 30 내지 50% 메틸 3급-부틸에테르로 용출시키는 섬광 크로마토그래피를 위해 바이오태지 40Mi상에서 정제한 후 분리하여 고체 626mg을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00166
HRMS: C33H30F3N302에 대한 계산치: 557.2290(M), 558.23629([M+H]+);
실측치: (ESI_FT), 558.23579.
실시예 165
메틸 (2S*,3R*)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-퀴놀린-3-일프로파노에이트
실시예 160, 부분 3a에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 나트륨 수소화물(137mg, 3.43mmol, 광 오일중 60% 분산액), 메틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트(1.08g, 3.12mmol), 무수 DMF(30mL) 및 메틸 클로로메틸 에테르(260μL, 3.43mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% 메틸 3급-부틸에테르)을 위해 바이오태지(40Mi)로부터 분리하여 무정형 고체 392mg(32%)를 분리하였다.
Figure 112005062031135-PCT00167
HRMS : C23H22N204에 대한 계산치: 390.1580(M), 391.16524([M+H]+);
실측치: (ESI_FT), 391.16464.
실시예 166, 부분 1
3급-부틸 2-시아노-3-(퀴놀린-4-일)프로프-2-에노에이트
에탄올(20mL)중 4-퀴놀린 카복스알데하이드(628mg, 4.0mmol)의 교반된 현탁액에 3급-부틸 시아노아세테이트(564mg, 4.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 10일 동안 교반하고 균질화되도록 하였다. 에탄올을 진공속에서 제거하고 수득되는 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 50% 메틸 3급-부틸에테르)을 위해 바이오태지(40Mi)를 통과시켜 정제함으로써 불순물(17%)을 함유하는 백색 고체 1.0g(89%)을 분리하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 수득하였다.
MS (ES) m/z 281([M+H]+);
실시예 166, 부분 2
3급-부틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-퀴놀린-4-일프로파노에이트
실시예 160, 부분 2와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 3급-부틸 2-시아노-3-(퀴놀린-4-일)프로프-2-에노에이트(900mg, 2.66mmol, 17% 불순물), 2-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드(3.5mL. 3.5mmol) 및 무수 THF(10mL)로부터 제조하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 50% 메틸 3급-부틸에테르)을 위해 바이오태지(40Mi)로부터 분리하여 오일 426mg(41%)을 수득하였다.
MS (ES) m/z 389([M+H]+);
MS (ES) m/z 387([M-H]-);
실시예 166, 부분 3
3급-부틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일메틸)-3-퀴놀린-4-일프로파노에이트
무수 DMF(1mL)중 3급-부틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-퀴놀린-4-일프로파노에이트(20mg, 0.51mmol)의 용액을 무수 DMF(1mL)중 나트륨 수소화물(51mg, 60% 광 오일 분산액)의 교반 슬러리에 가하였다. 실온에서 1시간 후, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(101mg, 0.62mmol)를 고체로서 한번에 가하였다. 물을 가하고 수득되는 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 194mg(79%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00168
실시예 167 부분 1
(RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸) 프로판산
메틸 (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나 프틸)프로파노에이트(6.0g, 13.8mmol)을 10% 수성 메탄올 용액(100ml)속에 현탁시키고 수산화칼륨(4.7 g, 83mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 가열(35℃)하면서 교반(22시간)하였다. 반응물을 2N 염산(42mL)을 첨가한 후 물(75mL)을 가하여 중화시켜 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4.62 g(79%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00169
실시예 167 부분 2
(RR,SS)-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(l-나프틸)-2-[(4- 피리미딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
옥살릴 클로라이드(636μL, 7.3mmol)을 (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산(420mg, 1.0mmol)의 교반 슬러리에 가하고 디클로로메탄(40μL)중 DMF의 0.25M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 선명한 균질 용액을 수득하였다. 휘발성 성분을 진공속에서 제거하고 수득되는 고체를 무수 디클로로메탄속에 용해하고 재농축(3x)시켰다. 고체를 무수 디클로로메탄속에 용해하고 4-(피리딘-2-일)피페라지닐 디하이드로클로라이드(261mg, 1.1mmol) 및 트리에틸아민(488μL, 3.5mmol)을 함유하는 디클 로로메탄 용액에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 상을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 여과하며, 농축시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 100% 메틸 3급-부틸 에테르)를 위해 바이오태지(40Mi)로부터 정제하여 323mg(57%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00170
실시예 168
(RR,SS)-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-({4- [3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴
실시예 167에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 옥살릴 클로라이드(636μL, 7.3mmol), (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산(420mg, 1.0mmol), 4-[3-(트리플루오로메틸) 페닐]피페리디늄 하이드로클로라이드(292mg, 1.1mmol) 및 트리에틸아민(488μL, 3.5mmol))로부터 제조하여 531mg(84%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00171
실시예 169
(RR,SS)-N-(3급-부틸)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판아미드
옥살릴 클로라이드(436μL, 5.0mmol)을 (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산(420mg, 1.0mmol)의 교반 슬러리에 가하고 디클로로메탄(20μL)중 DMF의 0.25M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 선명한 균질 용액을 수득하였다. 휘발성 성분을 진공속에서 제거하고 수득되는 고체를 무수 디클로로메탄속에 용해하고 재농축(3x)시켰다. 고체를 무수 아세토니트릴(10mL)속에 용해하고 2개의 동일한 부분으로 나누었다. 제1 부분을 디클로로메탄중 3급-부틸아민(106μL, 1mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)을 함유하는 용액에 가하고 이 용액을 16시간 동안 혼합하였다. 용적을 감소시키고 잔사를 디클로로메탄속에 용해시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% 메틸 3급-부틸 에테르)를 위해 바이오태지(40Mi)에 직접 적용시켜 199mg(84%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00172
실시예 170
(RR,SS)-2-시아노-N-(2,2-디메틸프로필)-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸) 프로판아미드
실시예 7에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 실시예 169에 기술된 산 클로라이드의 제2 부분, 네오펜틸아민(118μL, 1mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)으로부터 제조하여 244mg(99%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00173
실시예 171
(RR,SS)-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4- 피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
실시예 167 부분 2에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 옥살릴 클로라이드(218μL, 2.5mmol), (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산(209mg, 0.5mmol), 4-(피라진-2-일)피페라진(84mg, 0.51mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 227mg(80%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00174
실시예 172
(RR,SS)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-2-[(S*)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
실시예 167 부분 2에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 표제 화합물을 옥살릴 클로라이드(218μL, 2.5mmol), (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시) 메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸) 프로판산(209mg, 0.5mmol), 3-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘일)-1H-인돌(101mg, 0.51mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)으로부터 제조하여 223mg(74%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00175
실시예 173
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트
무수 THF(2mL)중 (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산(209mg, 0.5mmol)의 교반된 슬러리에 3급-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(179μL, 1mmol)에 이어서 보론트리플루오라이드 에테레이트(10μL)를 가하였다. 16시간 후 반응물을 고체 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, 여과하고, 농축시키며, 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30 내지 50% 메틸 3급-부틸에테르)를 위해 바이오태지(40Mi)를 사용하여 정제하여 171mg(72%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00176
HRMS: C29H33NO5에 대한 계산치; 475.2359(M), 476.24315([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 476.24454;
C29H33NO5에 대한 원소분석 계산치: C, 73.24; H, 6.99; N, 2.95.
실측치: C, 73.16; H, 7.13; N, 2.86.
실시예 174
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)-2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
옥살릴 클로라이드(436μL, 5.0mmol)를 (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로판산(459mg, 1.0mmol)의 교반된 슬러리에 가하고 디클로로메탄(20μL)중 DMF의 0.25M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하여 선명한 균질 용액을 수득하였다. 휘발성 성분을 진공속에서 제거하고 수득되는 고체를 무수 디클로로메탄속에 현탁시키고 재농축(3x)시켰다. 고체를 디클로로메탄속에 재현탁시키고 4-(피리딘-2-일)피페라지닐 디하이드로클로라이드(261mg, 1.1mmol) 및 트리에틸아민(488μL, 3.5mmol)를 함유하는 슬러리속에 재현탁시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 상을 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키며, 섬광 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트중 0 내지 1% 메탄올)용 바이오태지(40Mi) 컬럼으로부터 정제하여 300mg(52%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00177
실시예 175
(RR,SS)-N-(3급-부틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로판아미드
실시예 167 부분 2에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 옥살릴 클로라이드(436μL, 5.0mmol), (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로판산(229mg, 0.5mmol), 3급-부틸아민(106μL, 1mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 230mg(97%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00178
실시예 176
(RR,SS)-2-시아노-N-(2,2-디메틸프로필)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로판아미드
실시예 167 부분 2에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 옥살릴 클로라이드(436μL, 5.0mmol), (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로판산(229mg, 0.5mmol), 네오펜틸아민(118 L, 1mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 200mg(82%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00179
실시예 177
(RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일) 카보닐]-2-(피리딘-3-일메틸)프로판니트릴
실시예 167 부분 2에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 옥살릴 클로라이드(218μL, 2.5mmol), (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로판산(229mg, 0.5mmol), 4-(피라진-2-일)피페라진(84mg, 0.51mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 148mg(52%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00180
실시예 178
(RR,SS)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소-2-(피리딘-3-일메틸)프로판니트릴
실시예 167 부분 2에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 옥살릴 클로라이드(218μL, 2.5mmol), (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로판산(229mg, 0.5mmol), 3-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘일)-1H-인돌(101mg, 0.51mmol) 및 트리에틸아민(140μL, 1mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 230mg(76%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00181
실시예 179
3급-부틸(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리딘-3-일메틸)프로파노에이트
무수 THF(2mL)중 (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-(피리 딘-3-일메틸)프로판산(229mg, 0.5mmol) 및 사이클로헥산(1mL)의 교반 슬러리에 3급-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(179μL, 1mmol)에 이어 보론트리플루오라이드 에테레이트(10μL)를 가하였다. 16시간 후 반응물을 고체 중탄산나트륨으로 퀀칭시키고, 여과하고, 농축시키며, 섬광 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄중 2-4% 메탄올)용 바이오태지(40Mi)를 사용하여 정제하여 209mg(88%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00182
실시예 180
(RR,SS)-N-(3급-부틸)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판아미드
옥살릴 클로라이드(308μL, 3.5mmol)를 디클로로메탄중 (RR,SS)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산(265mg, 0.71mmol)에 가하고 이어서 디클로로메탄(20μL)중 DMF의 0.25M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 선명한 균질 용액을 수득하였다. 휘발성 성분을 진공속에서 제거하고 수득되는 고체를 무수 디클로로메탄속에 용해하고 재농축시켰다(3x). 고체를 무수 디클로로메탄(6mL)속에 용해하고 2개의 동일한 부분으로 분리 하였다. 제1 부위를 3급-부틸아민(116μL, 1.05mmol) 및 트리에틸아민(197μL, 1.4mmol)를 함유하는 용액에 가하고 당해 용액을 16시간 동안 혼합하였다. 용적을 감소시키고 잔사를 디클로로메탄속에 용해하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산중 30-50% 메틸 3급-부틸에테르)용 바이오태지(40Mi)에 직접 적용시켜 122mg(80%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00183
실시예 181
(2S*,3S*)-2-시아노-N-(2,2-디메틸프로필)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판아미드
실시예 180에 기술된 바와 동일한 방식 및 과정에 따라 (RR,SS)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산, 네오펜틸아민(124μL, 1.05mmol) 및 트리에틸아민(197μL, 1.4mmol)으로부터 제조하여 128mg(82%)을 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00184
실시예 182
(2S)-3-[4-(lH-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸) 프로판산(0.34g, 1.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.27g, 2.0mmol) 및 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(0.38g, 2.0mmol)를 DMF(100ml)속에서 합하고 실온에서 1시간 공안 교반하였다. 여기에 3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌(0.2g, 1.0mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 추가로 교반하였다. 이후에 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 NaHCO3사이에 분배시켰다. 분리된 유기 층을 물로 세척하고 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 2/8)상에서 크로마토그래피하여 예측된 생성물로서 회백색 고체를 수득한다. 당해 고체 생성물을 에틸 아세테이트 및 최소량의 헥산으부터 재결정화하 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00185
실시예 183
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-{[4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 4/6)상에서 정제하고 예측된 생성물을 에틸 아세테이트 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00186
실시예 184
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8- 트리아자스피로[4.5]데크-8-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 4/6)상에서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하고 당해 고체를 에틸 아세테이트 및 최소량의 혼합된 헥산 및 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합 물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00187
실시예 185
(2S)-3-{3-하이드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피페리딘올을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 4/6)상에서 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 당해 고체를 에틸 아세테이트 및 최소량의 혼합된 헥산 및 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00188
실시예 186
(2S)-3-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-(4-클로로페닐)-3-피페리딘올을 사용하 여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하였다. 고체를 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00189
실시예 187
(2S)-3-[4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 3-피페리딘-4-일-1H-인돌을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하였다. 고체를 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00190
C35H33N302·0.40H20에 대한 원소분석 계산치: C, 78.60; H, 6.37; N, 7.86.
실측치: C, 78.47; H, 6.02; N, 7.65.
실시예 188
(2S)-3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1,4-디옥사-8-아자스피로(4,5)데칸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하였다. 고체를 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00191
C29H30N204에 대한 원소분석 계산치: C, 74.02; H, 6.43; N, 5.95.
실측치: C, 73.87; H, 6.20; N, 5.90.
실시예 189
(2S)-3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2- [(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-b]인돌을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하였다. 고체를 CH2Cl2 및 최소량의 혼합된 헥산 및 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 172-174℃;
Figure 112005062031135-PCT00192
C33H28FN302에 대한 원소분석 계산치: C, 76.58; H, 5.45; N, 8.12.
실측치: C, 76.53; H, 5.44; N, 7.81.
실시예 190
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(1,3,4,9-테트라하이드로-2H-베타-카르볼린-2-일카보닐)프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피리도[3,4-b]인돌을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 솜털 모양의 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 및 최소량의 헥산과 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00193
C33H29N302에 대한 원소분석 계산치: C, 79.33; H, 5.85; N, 8.41.
실측치: C, 79.23; H, 5.83; N, 8.29.
실시예 191
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-옥소피페리딘-1-일) 카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클 로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하였다. 고체를 에테르 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00194
C27H26N203에 대한 원소분석 계산치: C, 76.03; H, 6.14; N, 6.57.
실측치: C, 75.66; H, 5.98; N, 6.39.
실시예 192
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(2-피리미딜)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하였다. 고체를 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00195
C30H29N502에 대한 원소분석 계산치: C, 73.30; H, 5.95; N, 14.25.
실측치: C, 72.95; H, 5.87; N, 14.26.
실시예 193
(2S)-3-[4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-(4-브로모페닐)-3-피페리딘올을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 최소량의 혼합된 헥산과 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00196
C33H31BrN2O3에 대한 원소 분석 계산치: C, 67.93; H, 5.35; N, 4.80.
실측치: C, 67.89; H, 5.22; N, 4.72.
실시예 194
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-페닐-4-프로피오닐 피페리딘-1-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-페닐-4-프로피오닐피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 에테르 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00197
C36H36N203에 대한 원소분석 계산치: C, 79.38; H, 6.66; N, 5.14.
실측치: C, 79.67; H, 6.62; N, 5.00.
실시예 195
(2S)-3-(4-아세틸-4-페닐피페리딘-1-일)-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸) 메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-아세틸-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 에테르 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00198
C35H34N203에 대한 원소분석 계산치: C, 79.22; H, 6.46; N, 5.28.
실측치: C, 79.29; H, 6.75; N, 5.09.
실시예 196
(2S)-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-사이클로헥실피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 에테르 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00199
C32H37N302에 대한 원소분석 계산치: C, 77.54; H, 7.52; N, 8.48.
실측치: C, 77.76; H, 7.50; N, 8.40.
실시예 197
(2S)-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-[(2S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지 고압 액체 크로마토그래피상에서 헥산중 10-50-70% 메틸 3급 부틸 에테르를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 및 최소량의 혼합된 헥산과 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00200
C29H33N303에 대한 원소분석 계산치: C, 73.86; H, 7.05; N, 8.91.
실측치: C, 73.42; H, 7.05; N, 8.86.
실시예 198
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 피페라지노-아세트산 모르폴린을 사용하여 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 처리하여 백색 고체를 침전시켰다. 이후에 고체를 여과하고 CH2Cl2로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00201
C32H36N4O4·1.60H20에 대한 원소분석 계산치: C, 67.49; H, 6.94; N, 9.84.
실측치: C, 67.23; H, 7.20; N, 10.49;
HRMS: C32H36N404에 대한 계산치: 541.28094([M+H]+);
실측치(ESI+), 541.27891.
실시예 199
(2S)-3-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸] -2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(2-푸로일)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 농축된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 처리하여 백색 고체를 침전시켰다. 이후에 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00202
C31H29N3O4·2.00H20에 대한 원소분석 계산치: C, 68.49; H, 6.12; N, 7.73.
실측치: C, 68.75; H, 6.09; N, 7.95;
HRMS: C31H29N304에 대한 계산치: 508.22309([M+H]+);
실측치(ESI+), 508.22313.
실시예 200
(RR,SS)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(2-피리미딜)-피페라진 및 (RR,SS)-2-(메톡시메틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 3/7, 1/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00203
C31H31N5O3·0.25H20에 대한 원소분석 계산치: C, 70.77; H, 6.03; N, 13.31.
실측치: C, 70.85; H, 5.80; N, 13.11.
실시예 201
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-{[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]카보닐}프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 피페라지노-아세트산 피롤리딘을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 9/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 혼합된 헥산과 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00204
C32H36N403·0.50 H20에 대한 원소분석 계산치: C, 72.02; H, 6.99; N, 10.50.
실측치: C, 72.03; H, 6.86; N, 10.46.
실시예 202
(2S)-3-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH, 90/10/0.1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00205
HRMS: C31H38N4O2에 대한 계산치, 499.30676([M+H]+);
실측치(ESI+), 499.30559.
실시예 203
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-[(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-3-(1-나프틸)프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 4-(4-모르폴리닐)-피페라딘을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.5/0.5, 9/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 헥산과 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00206
C31H35N3O3·0.25 H20에 대한 원소분석 계산치: C, 74.15; H, 7.13; N, 8.37.
실측치: C, 74.18; H, 7.37; N, 8.23.
실시예 204
3-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진 및 (RR,SS)-2-(메톡시메틸)-2-시아노-3-(2-메톡시 페닐)-3-(1-나프틸)프로판산을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9/1, 8/2)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00207
C32H40N4O3에 대한 원소분석 계산치: C, 72.70; H, 7.63; N, 10.60.
실측치: C, 70.19; H, 7.25; N, 11.84.
실시예 205
(2S*)-2-[(벤질옥시)메틸]-3-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피페라진-1-일}-2-[(R*)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(3-디메틸아미노프로필)-피페라진 및 (RR,SS)-2-(벤질옥시)메틸]-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9/1, 8/2)에 의해 정제하여 목적 생성물을 오일로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00208
HRMS: C38H44N403에 대한 계산치, 605.34862([M+H]+);
실측치(ESI+), 605.34834.
실시예 206
3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 및 (RR,SS)-2-(메톡시메틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.75/0.25)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00209
HRMS: C30H35N304에 대한 계산치, 502.27004([M+H]+);
실측치(ESI+), 502.26953.
실시예 207
2-[(벤질옥시)메틸]-3-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 및 (RR,SS)-2-(벤질옥시메틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.75/0.25)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00210
HRMS: C36H39N304에 대한 계산치, 578.30134([M+H]+);
실측치 (ESI_FT), 578.3001.
실시예 208
2-[(벤질옥시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 182에 따라 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진 및 (RR,SS)-2-[(벤질옥시)메틸]-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.75/0.25)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00211
HRMS: C39H44N404에 대한 계산치, 633.34354([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 633.34249.
실시예 209
(RR,SS)-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로피온산(0.19g, 0.5mmol)을 빙욕속에서 0℃에서 CH2Cl2속에서 교반하였다. 여기에 옥살릴 클로라이드(0.26ml, 3.0mmol)와 촉매량의 DMF를 적가하였다. 반응 혼합물을 혼합물이 선명해질 때까지 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이후에 (RR,SS)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로피온산 클로라이드를 증발 건조시켰다. 여기에 CH2Cl2중 1-사이클로헥실-피페라진(0.084g, 0.5mmol) 및 트리에틸 아민(0.08ml, 0.6mmol)을 빙욕속에서 0℃로 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 7/3, 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피를 위해 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드 및 최소량의 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00212
C33H39N303에 대한 원소분석 계산치: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
실측치: C, 75.28; H, 7.76; N, 7.92.
실시예 210
(2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리미딘-2- 일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
(RR,SS)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리미딘-2-일 피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴을 실시예 200에 따라서 1-(2-피리미딜)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 라세메이트를 실온에서 키랄 검출(CD)을 (-)회전시키면서 휄크(Whelk) O-1 (S, S) 컬럼에서 이동상으로서 헥산/EtOH(75/25)를 사용하는 일반 상속에서 키랄 HPLC에 의해 분해하였다. 생성물을 에테르 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
mp 140℃;
MS(ESI) m/z 522([M+H]+);
HRMS: C31H31N5O3에 대한 계산치, 522.24997([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 522.24924.
실시예 211
(2R,3R)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
(RR,SS)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴을 실시예 200에 따라 1-(2-피리미딜)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 라세메이트를 실온에서 키랄 검출(CD)을 (+)회전시키면서 휄크 O-1 (S, S) 컬럼에서 이동상으로서 헥산/EtOH(75/25)를 사용하는 일반 상속에서 키랄 HPLC에 의해 분해하였다. 생성물을 에테르 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005062031135-PCT00213
HRMS: C31H31N5O3에 대한 계산치, 522.24997([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 522.24943.
실시예 212
(RR,SS)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 1-(2-피라지닐-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 3/7, 7/3)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 259-260℃; MS(ESI)m/z 522([M+H]+);
C31H31N5O3·0.20C4H802에 대한 원소분석 계산치: C, 70.83; H, 6.09; N, 12.99; 실측치: C, 70.93; H, 5.94; N, 13.03.
실시예 213
(RR,SS)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-1H-인돌을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 진공속에서 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 수회 세척하여 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
mp 285℃;
MS(ESI)m/z 556([M+H]+);MS(ESI)m/z 554([M-H]-);
C36H33N303·0.75H20에 대한 원소분석 계산치: C, 75.97; H, 6.11; N, 7.38.
실측치: C, 75.71; H, 6.21; N, 7.41.
실시예 214
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 (2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산 및 1-(2-피라지닐)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 빙욕속에서 에테르 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 143-144℃;
MS(ESI)m/z 492([M+H]+);
C30H29N5O2·0.10H2O에 대한 원소분석 계산치: C, 73.03; H, 5.97; N, 14.19.
실측치: C, 72.84; H, 5.95; N, 13.92.
실시예 215
(2S,3S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 (2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산 및 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.5/0.5)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 빙욕속에서 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 102-103℃;
MS(ESI)m/z 527([M+H]+);
C32H38N403·0.10 H20에 대한 원소분석 계산치: C, 72.73; H, 7.29; N, 10.60.
실측치: C, 72.45; H, 7.29; N, 10.52,
실시예 216
(2S)-3-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 (2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산 및 1-(3-디메틸아미노 프로필)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.75/0.25, 9.5/0.5)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 빙욕속에서 CH2Cl2 및 최소량의 혼합된 에테르와 헥산으로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수 득하였다.
mp 84-85℃;
MS(ESI)m/z 485([M+H]+);
HRMS: C30H36N402에 대한 계산치, 485.29111([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 485.29173.
실시예 217
(RR,SS)-2-[(벤질옥시)메틸]-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 (RR,SS)- 2-[(벤질옥시)메틸]-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산 및 1-사이클로헥실피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.75/0.25, 9.5/0.5)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 빙욕속에서 CH2Cl2 및 최소량의 혼합된 에테르와 헥산으로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 84-85℃;
MS(ESI)m/z 485([M+H]+);
HRMS: C39H43N3O3에 대한 계산치, 602.33772([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 602.33634.
실시예 218
(RR,SS)-2-[(벤질옥시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 208에 따라 (RR,SS)-2-[(벤질옥시)메틸]-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산 및 1-(2-피리미딜)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 2/8)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 217℃;
MS(ESI)m/z 598([M+H]+);
HRMS: C37H35N503에 대한 계산치, 598.28127([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 598.27985.
실시예 219
(RR,SS)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페 라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 (RR,SS)-2-(메톡시메틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산 및 1-(2-모르폴리노에틸)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, CH2Cl2/MeOH, 9.75/0.25)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드 및 최소량의 에테르로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 219-221℃;
MS(ESI)m/z 557([M+H]+);
HRMS: C37H35N503에 대한 계산치, 557.31224([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 557.31308.
실시예 220
(RR,SS)-2-[(벤질옥시)메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 209에 따라 (RR,SS)-2-[(벤질옥시)메틸]-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산 및 1-(2-피라지닐)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 바이오태지(FlasH40i, 에틸 아세테이트/헥산, 3/7)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체로서 수득하고 이를 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로 부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 202℃;
MS(ESI)m/z 598([M+H]+);
HRMS: C37H35N503에 대한 계산치, 578.28127([M+H]+);
실측치(ESI_FT), 598.28125.
실시예 221
(2S,3S)-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴을 실시예 209에 따라 1-사이클로헥실-피페라진을 사용하여 제조하였다. 라세메이트를 (-) 회전의 키랄 검출(CD)로 23℃에서 AD 컬럼상에서 이동상으로서 헥산/EtOH(40/60)을 사용하여 정상 상속에서 키랄 HPLC로 분해하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 200℃;
광학 회전: [α]D 23.9 = -162/EtOH;
MS (ES) m/z 526 ([M+H]+);
C33H39N303·0.75 H20에 대한 원소분석 계산치: C, 73.51; H, 7.57; N, 7.79.
실측치: C, 73.4; H, 7.91; N, 7.44.
실시예 222
(2R,3R)-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴을 실시예 209에 따라 1-사이클로헥실-피페라진을 사용하여 제조하였다. 라세메이트를 (+) 회전의 키랄 검출(CD)로 23℃에서 AD 컬럼상에서 이동상으로서 헥산/EtOH(40/60)을 사용하여 정상 상속에서 키랄 HPLC로 분해하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 198℃;
광학 회전: [α]D 24.0 = +185/EtOH;
MS (ES) m/z 526 ([M+H]+);
C33H39N3O3에 대한 원소 분석: 계산치: C, 75.4; H, 7.48; N, 7.99.
실측치: C, 75.1; H, 7.51; N, 7.8.
실시예 223
(2S,3S)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
(RR,SS)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴을 실시예 209에 따라 1-(2-피라지닐)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 라세메이트를 (-) 회전의 키랄 검출(CD)로 30℃에서 OD-H 20x250mm 컬럼상에서 이동상으로서 30% ACN/70% SFC CO2를 사용하여 정상 상속에서 키랄 HPLC로 분해하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 149℃;
광학 회전: [α]D 23.9 = -219/EtOH;
MS (ES) m/z 522 ([M+H]+);
C33H39N303·0.5H20에 대한 원소분석 계산치: C, 70.17; H, 6.08; N, 13.20.
실측치: C, 70.19; H, 5.96; N, 13.03.
실시예 224
(2R,3R)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴
(RR,SS)-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)-2-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴을 실시예 209에 따라 1-(2-피라지닐)-피페라진을 사용하여 제조하였다. 라세메이트를 (+) 회전의 키랄 검출(CD)로 30℃에서 OD-H 20x250mm 컬럼속에서 이동상으로서 30% ACN/70% SFC CO2를 사용하여 정상 상속에서 키랄 HPLC로 분해하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
mp 150℃;
광학 회전: [α]D 23.9 = +208/EtOH;
MS (ES) m/z 522 ([M+H]+);
C33H39N303·0.6 H20에 대한 원소분석 계산치: C, 69.93; H, 6.10; N, 13.15.
실측치: C, 69.96; H, 5.76; N, 12.77.
실시예 225
((2S,3S)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴을 실시예 209에 따라 제조하였다. 라세메이트를 (-) 회전의 키랄 검출(CD)로 23℃에서 R,R-DACH-DNB 5/100 25cm x 4.6mm 컬럼상에서 이동상으로서 헥산/CH2Cl2/EtOH(60/35/5)을 사용하여 정상 상속에서 키랄 HPLC로 분해하여 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
mp 171-173℃;
MS(ESI)m/z 554([M-H]-);
C36H33N3O3·0.50 C6H14·H20에 대한 원소분석 계산치: C, 75.95; H, 6.86; N, 6.81.
실측치: C, 75.62; H, 6.59; N, 6.87.
실시예 226
((2R,3R)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴
(RR,SS)-3-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-(메톡시메틸)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴을 실시예 209에 따라 제조하였다. 라세메이트를 (+) 회전의 키랄 검출(CD)로 23℃에서 R,R-DACH-DNB 5/100 25cm x 4.6mm 컬럼상에서 이동상으로서 헥산/CH2Cl2/EtOH(60/35/5)을 사용하여 정상 상속에서 키랄 HPLC로 분해하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 최소량의 헥산으로 부터 재결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
mp 178-180℃;
MS(ESI)m/z 554([M-H]-);
C36H33N303·0.75 H20에 대한 원소분석 계산치: C, 75.97; H, 6.11; N, 7.38.
실측치: C, 75.88; H, 6.45; N, 7.08.
(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(실시예 48)을 분해하여 실시예 67의 화합물을 수득할 수 있다. 다음 실시예는 실시에 227, 228, 229 및 230에서 2S, 3S(실시예 48)에 대한 분해를 나타낸다.
실시예 227--단계 1
(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(+)-(1S, 2R)-에페드린 염
(+) 에페드린 하이드로클로라이드(11.4g, 56.5mmol)을 에테르(200ml) 및 10% 탄산나트륨 용액(100ml)의 혼합물속에 유리시켰다. 수성 상을 에테르(50ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 무수 황산나트륨위에서 건조시키고 에테르(150ml)중 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(17.84g, 51. 65mmol)의 용액으로 직접 여과하였다. 혼합물을 진공속에서 농축시켜 발포체를 수득하고, 이를 뜨거운 메탄올(200ml)속에 넣고, 주위 온도로 냉각시키고 에테르(250ml)로 희석시켰다. 선명한 용액을 순수한 부분입체이성체 염의 확실한 샘플과 함께 도입시키고 냉장고에 밤새 두었다.
선명한 상층액을 따라버리고 잔사를 에테르로 세정하였다. 결정성 잔사를 AA(8g, y=30%, 95% ee)로 지정하였다. 모든 여과물을 유지시키고 ML A로 지정하였다.
결정성 잔사 AA(8g, 95% ee)를 ML B(4g)으로부터 (+)-에페드린 염과 합하였다. 합한 염을 뜨거운 메탄올(150ml)/에테르(200ml)로부터 결정화하고 밤새 정치시킨 후 표제 화합물을 백색 고체(89g, 99% ee)로서 수득하였다. 여액을 진공속에서 농축시키고 메탄올(75ml)/에테르(100ml)로부터 결정화시켜 추가량(1.6g, 98.8 % ee)을 수득하였다. (+) 에페드린 염의 총 수율은 10.5g(이론치의 36%)이었다. 절대 배위는 단일 결정 X-선 회절로 지정하였다.
mp 196 ℃(dec);
[α]D 25 = -270.1°(1% DMSO);
MS (ES) m/z 344;
C22H19NO3·C10H15NO에 대한 원소분석 계산치: C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49.
실측치: C, 75.10; H, 6.80; N, 5.39.
키랄 LC 분석을 메틸 에스테르상에서 수행하였다. 염의 샘플을 에테르 및 1N 염산으로 추출함으로써 유리시켰다. 유기 상을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 고체로 질소 스트림하에 농축시켰다. 당해 물질을 소량의 메탄올속에 넣고 헥 산 중 2M (트리메틸실릴)-디아조메탄의 용액 몇 방울로 처리한 후 질소 스트림하에 증발시켜 고체를 수득하고 이를 키랄 LC 분석을 위해 그 자체로 제공하였다.
실시예 227--단계 2
(-)-(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산
실시예 226--단계 1에서 제조한 (+)에페드린 염을 에틸 아세테이트/1N 염산으로 추출함으로써 산으로 유리시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘위에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공속에서 발포체로 농축시켜 이를 에테르(100mL)속에 넣고 헥산(100mL)으로 처리하여 결정성 침전물을 수득하였다. 당해 결정을 냉장고속에서 15시간 동안 냉각시켰다. 여과시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체(5.46g, 99.9% ee, 화학적 순도: 99.2 %)를 수득하였다.
mp 230-233℃(dec);
[α]D 25 = -270.0°(c=1% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 344;
C22H19NO3에 대한 원소분석 계산치: C, 76.50; H, 5.54; N, 4.06.
실측치: C, 76.27; H, 5.47; N, 3.95.
키랄 LC 분석을 위에서 기술한 바와 같이 메틸 에스테르상에서 수행하였다.
실시예 228--단계 1
(2R,3R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(-)-(1R, 2S)-에페드린 염
ML A를 에테르/1N 염산 추출에 의해 산으로 유리시켜 키랄적으로 풍부한 출발 산(11.2g, 32.4mmol)을 수득하고 이를 메탄올(100ml)속에 용해하고 메탄올(50ml)중 (-)-(1R, 2S)-에페드린(5.9g, 35.7mmol)을 가하였다. 선명한 용액을 에테르(200ml)로 추출하고 냉장고속에 밤새 유지시켰다.
결정을 여과하고 에테르로 세척하여 백색 고체(11.6g, 99.8 % ee)를 수득하였다. ML B(6g(-)-에페드린 염)로 지정된 여액을 (+)-에페드린 염으로 전환시키고 실시예 227--단계 1에 기술된 결정성 잔사 AA와 합하고 SS 산을 제조하는데 사용하였다.
mp 196℃(dec);
[α]D 25 = +258.90°(c=7.933MG/0.793ML, DMSO);
C22H19NO3·C10H15NO에 대한 원소분석 계산치: C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49.
실측치: C, 75.06; H, 6.85; N, 5.26.
키랄 LC 분석을 실시예 227--단계 1에서 기술한 바와 같이 메틸 에스테르상에서 수행하였다.
실시예 228--단계 2
(-)-(2R 3R-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산
RR 산을 실시예 226--단계 2에 기술된 바와 같이 염으로부터 유리시켰다.
mp 232-234℃
실시예 229--단계 1
(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산 신코니딘 염
2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(20g, 58mmol)을 뜨거운 이소프로필 아세테이트(1L)속에 용해하였다. 여기에 (-)신코니딘(25g, 84. 9mmol) 및 추가의 이소프로필 아세테이트(500mL)를 가하였다. 당해 용액을 가열하여 환류시켜 선명한 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시키고 소 샘플을 키랄 HPLC 분석을 위해 메틸 에스테르로 전환시켰다. 당해 물질은 78%의 ee를 갖는다. 이소프로필 아세테이트로부터 두번째 결정화시켜 ee가 98.7%인 SS 산 10.75g을 제공하였다.
mp 155-158℃;
[α]D 25 = -250.85°(c=1% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 344;
C22H19NO3·C19H22N2O에 대한 원소분석 계산치: C, 76.97; H, 6.46; N, 6.57.
실측치: C, 75.76; H, 6.63; N, 6.27.
ee를 하기 기술한 바와 같이 메틸 에스테르로서 유도체화시켜 측정하였다. 5mg의 부분입체이성체 염을 CHCl2(5mL)속에 용해시켰다. 여기에 20mg의 피페리딘 수지[참조: Tetrahedron Letters, 40(1999) 7031]를 가하였다. 샘플을 5분 동안 혼합하고, 당해 수지를 고정시키고 상층액을 THF/MeOH(4.5:0.5mL) 혼합물내로 피펫팅하였다. 여기에 헥산중 트리메틸실릴 디아조메탄의 2M 용액을, 황색이 지속될 때까지 가하였다. 샘플을 질소 스트림하에 농축시키고 키랄 HPLC[0.5mL/분에서 15% H2O/MeOH(0.01% DEA)를 사용하는 키랄셀 OD(25x0.46cm)]로 분석한다.
실시예 229--단계 2
(-)-(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산
SS 산을 실시예 227, 단계 2에 기술된 바와 같이 염으로부터 유리시켰다.
mp 232-234℃
실시예 230--단계 1
(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산 퀴니딘 염
2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(30g, 87mmol)을 테트라하이드로푸란(250mL)속에 용해시켰다. 이를 CH2Cl2(150mL)중 퀴니딘(28.18g, 87mmol) 및 이소프로필 아세테이트(200mL)의 용액에 가하였다. 당해 용액을 가열하여 환류시켜 선명한 용액을 수득하고, 이를 냉각시키고 진공속에서 고체로 증발시켰다. 염을 이소프로필 아세테이트(1.4L)속에서 환류시키고, 뜨겁게 여과하고 실온으로 냉각시켰다. 이로써 ee가 98.5%인 부분입체이성체 염 19.50g을 제공하였다. 이소프로필 아세테이트로부터 두번째로 재결정화시켜 ee가 99.5%인 염 17.5g을 제공하였다.
mp 171-172℃;
[α]D 25 = -11.26°(c=1% 용액, CHCl3);
MS (ES) m/z 344;
C22H19NO3·C20H24N202에 대한 원소분석 계산치: C, 75.31; H, 6.47; N, 6.27.
실측치: C, 75.01; H, 6.58; N, 6.21.
실시예 230--단계 2
(-)-(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산
SS 산을 실시예 227--단계 2에 기술된 바와 같이 염으로부터 유리시켰다.
mp 232-234℃.
실시예 231--단계 1
(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산 신코니딘 염
2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산(20g)을 이소프로필 아세테이트(1L)속에 용해시켰다. 신코니딘(25g)을 가하고 500mL 이소프로필 아세 테이트를 가하였다. 당해 용액을 가온시켜 환류시킴으로써 선명한 용액을 수득하였다. 뜨거운 염 용액을 여과하고 실온으로 냉각시켰다. 이로써 ee가 78%인 부분입체이성체 염을 제공하였다. 이소프로필 아세테이트로부터 두번째 재결정화하여 ee가 98.7%인 염 10.75g을 제공하였다.
mp 171-172℃;
[α]D 25 = -11.26°(c=1% 용액, CHCl3);
1H NMR (DMSO-d6): d 02-2644-PNH; MS (ESI) m/z 344.
실시예 231--단계 2
(-)-(2S,3S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산
SS 산을 실시예 227-부분 2에 기술된 바와 같이 신코니딘으로부터 유리시켰다.
mp 232-234℃
분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성을 위해 본원에서 범위를 사용하는 경우, 범위내 범위 특이적인 양태의 모든 조합 및 부분조합이 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 기술되거나 인용된 모든 특허, 특허원 및 공보의 기술내용은 이의 전문이 참조로 본원에 인용된다.
당해 분야의 숙련가는, 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 양태에 대해 이루어 질 수 있으며 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 실제 취지 및 영역내에 속하는 것으로서 이러한 동등한 변형 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112005062031135-PCT00214
    상기식에서,
    B 및 D는 독립적으로 CH 또는 N이며, 단, B와 D가 둘다 N은 아니며;
    R1, R1a 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, CF3, -OCF3, -NR5R6 또는 하이드록시이거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 환을 형성하며, 이렇게 형성된 나프탈렌 환은 비치환되거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, CF3, -OCF3, -NR5R6 또는 하이드록시로 치환되고;
    R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 사이클로알킬 잔기내 탄소수가 3 내지 8인 사이 클로알킬메틸, 아릴알콕시알킬, 알콕시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노알킬 또는 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬이며;
    R4는 -NR5R6, -OR6,
    Figure 112005062031135-PCT00215
    또는 A이고, 여기서, R4내 특정의 페닐 환은 비치환되거나 R7로 치환될 수 있으며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아릴, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 6의 디하이드록시알킬 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬이고;
    R7은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 티오알킬, CF3 또는 -OCF3이며;
    R8은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    A는 수소, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 알킬 및 알콕시 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 알콕시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 디알킬아미노알킬, 아릴, Het, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 1 내지 6의 디하이드록시알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 Het-알킬, 알킬 잔기내 탄소수가 1 내지 6인 아릴알킬 또는
    Figure 112005062031135-PCT00216
    이며;
    W는 아릴, -Y-아릴, 또는 Het 또는 -Y-Het이고;
    Y는 -0- 또는 -NH-이며;
    Z는 0 또는 S이고;
    Het는 환 원자수가 4 내지 12이고 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가지며, 비치환되거나 1 내지 3개의 R7 그룹으로 치환될 수 있는, 포화되거나, 불포화되거나, 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환 또는 환 시스템이고;
    아릴은 환내 또는 환 시스템내 탄소수가 6 내지 14인 방향족 환 또는 환 시스템이고, 이들은 비치환되거나 1 내지 3개의 R7 그룹으로 치환될 수 있으며;
    단, 하나 이상의 R1, Rla 또는 R2 그룹은 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 -NR5R6, -OR6,
    Figure 112005062031135-PCT00217
    ,
    Figure 112005062031135-PCT00218
    또는
    Figure 112005062031135-PCT00219
    이고, A가 수소, 아릴 또는 Het인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R4가
    Figure 112005062031135-PCT00220
    또는
    Figure 112005062031135-PCT00221
    이고, A가 수소, 아릴 또는 Het인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, B와 D가 CH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    에틸 2-시아노-3-(2,6-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(2,6-디클로로페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(2,4-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(2,5-디메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 (RR, SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-(2-니트로페닐)프로파노에이트;
    3급-부틸 2-시아노-3-(2,6-디메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    (-) 에틸 (SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    (+) 에틸 (R,R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 (RR,SS)-2-시아노-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-4-펜테노에이트;
    에틸 (RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트;
    3급-부틸 (RS,SR)-2-시아노-3-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-(3-클로로벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-(2-브로모벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-(2-클로로벤질)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RR,SS)-2-시아노-2-(2,6-디클로로벤질)-3-(2-메톡시페닐)-3-(1- 나프틸)프로파노에이트;
    에틸 (RR,SS)-2-시아노-3-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(3-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(4-메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(2-메틸페닐)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(1-나프틸)-3-(2-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-(4-플루오로-1-나프틸)-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-[4-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 3-[1,1'-바이페닐]-4-일-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 3-[1,1'-바이페닐]-2-일-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 3-(4-클로로페닐)-2-시아노-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 2-시아노-3-[2-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸-(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    에틸 (RR,SS)-2-시아노-2-메틸-3-[2-(메틸티오)페닐]-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산;
    (RR,SS)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판산;
    (RS,SR)-2-시아노-2-메틸-3-(1-나프틸)-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산;
    (RR,SS)-2-벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-3-(1-나프틸)프로판산;
    3급-부틸 (R,R)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (S,S)-2-시아노-3-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (S,S)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    3급-부틸 (R,R)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노에이트;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페라진-1-일카보닐) 프로판니트릴;
    RR.SS) (3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1- 나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴);
    (RR,S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
    (SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
    (R,R)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
    (S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)3-(4-인단-4-일-피페라진-1-일)-2-[(S)(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일- 메틸]-2-메틸-3-옥소-피로피오니트릴;
    (S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-{[4-(1-나프틸)피페라진-1-일]카보닐}프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS) 3-[4-(H-인돌-4-일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-2-메틸-3-옥소-피로피오니트릴;
    (S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-2-메틸-3-옥소-피로피오니트릴;
    (S,S)-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-2-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-피로피오니트릴;
    (SS)2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-피로피오니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피페리딘-1-일카보닐)프로판니트릴;
    (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-2-시아노-N-에틸-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-N-(3급-부틸)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸-3-(1-나프틸)프로판아미 드;
    (RR,SS)-2-시아노-N-메톡시-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-2-벤질-3-[4-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-피페라지닐]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-3-옥소프로판니트릴;
    (R,S)-3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (R,S)-3-[4-(3-이소프로필페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (2SS)-3-[4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S,S)-3-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
    (R,S)-3-[4-(3-클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)( 1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (2S)-3-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-2-[(S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (2S)-3-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}-2-[(S)-(2- 메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR/SS)-3-(2-메톡시-페닐)-2-메틸-3-나프탈렌-1-일-2-(4-옥시-4-o-톨릴- 피페라진-1-카보닐)-피로피오니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-({4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}카보닐)프로판니트릴;
    (R,S)-3-[4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (R,S)-3-[4-(3-플루오로페닐)-피페라진-1-일]-2-[(R,S)-(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(4-피리딘-3-일피페라진-1-일)카보닐]프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐} -3-(1-나프틸)프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(피롤리딘-1-일카보닐)프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-(모르폴린-4-일카보닐)-3-(1-나프틸)프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-2-시아노-N,N-디에틸-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-2-시아노-N-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-3-아제티딘-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-2-시아노-N,N-디이소프로필-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸) 프로판아미드;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-[(3,3,5-트리메틸아제판-1-일)카보닐] 프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2,3-하이드로-H-인돌-1-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]- 2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-(티오모르폴린-4-일카보닐)프로판니트릴;
    ((RR,SS)-3-아제판-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-2-시아노-N-사이클로헥실-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-N,2-디메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-3-(4-벤질피페라진-1-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(H)-일)-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    (RR,SS)-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2-{[4-(4-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-3-(l-나프틸)프로판니트릴;
    (RR,SS)-N,N-디벤질-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로판아미드;
    (RR,SS)-3-아조칸-1-일-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    4-클로로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
    2-니트로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
    4-(메톡시카보닐)페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
    4-메틸페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
    4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N- (2-메틸페닐)피페라진-1-카복사미드;
    4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N- [2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복사미드;
    4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복사미드;
    4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일)-N- (4-에톡시페닐)피페라진-1-카복사미드;
    N-(2-브로모페닐)-4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복사미드;
    4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]-N-(4-메틸페닐)피페라진-1-카복사미드;
    4-플루오로페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
    페닐 4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복실레이트;
    (RR,SS)-3-[4-(4-브로모벤조일)피페라진-1-일]-2-[(2-메톡시페닐)(1-나프틸)메틸]-2-메틸-3-옥소프로판니트릴;
    N-(4-클로로페닐)-4-[(RR,SS)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(1-나프틸)프로파노일]피페라진-1-카복사미드;
    메틸 (2E)-2-시아노-3-(퀴놀린-3-일)프로프-2-에노에이트.
  6. 메틸-(SS,RR)-2-시아노-3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-(퀴놀린-3-일)프로파노에이트;
    3-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-퀴놀린-3-일-2-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)프로판니트릴; 및
    메틸(2S*,3R*)-2-시아노-2-(메톡시메틸)-3-(2-메톡시페닐)-3-퀴놀린-3-일프로파노에이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 약제학적 으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 질병의 염증 성분을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 질병이 죽상경화증, 심근경색증, 울혈성심부전증, 염증성창자병, 관절염, 제II형 당뇨병, 및 자가면역병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방법.
  10. 제9항에 있어서, 자가면역병이 다발성경화증 또는 류마티스 관절염인 방법.
  11. 하기 단계 (a) 내지 (d) 또는 (e), (f) 또는 (g)를 포함하여, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 화학식
    Figure 112005062031135-PCT00222
    [여기서, R6은 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같고, Ar은 하기 화합물 A, B 또는 C의 그룹이다]의 화합물을 화학식 Ar1MX[여기서, Ar1은 하기 화합물 A 또는 B의 그룹이고, 단, Ar 및 Ar1이 둘다 화합물 A 또는 B는 아니다]의 화합물과 반응시켜, R4가 OR6이고, 여기서, R6이 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    화학식 A
    Figure 112005062031135-PCT00223
    화학식 B
    Figure 112005062031135-PCT00224
    화학식 C
    Figure 112005062031135-PCT00225
    상기 화합물 A, B 또는 C에서,
    R1, R2 및 R1a는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    (b) 화학식
    Figure 112005062031135-PCT00226
    (여기서, R6, Ar1 및 Ar은 위에서 정의한 바와 같고, 단, R6은 수소이외의 것이다)의 화합물을 화학식 R3L(여기서, L은 이탈 그룹이고, R3는 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 알킬화제로 알킬화시켜 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 화학식
    Figure 112005062031135-PCT00227
    (여기서, Ar, Ar1, R3 및 R6는, R6이 수소이외의 것인 것을 제외하고는, 위에서 정의한 바와 같다)의 에스테르를 가수분해시켜 R4가 OR6이고, 여기서, R6는 수소인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 화학식
    Figure 112005062031135-PCT00228
    (여기서, Ar, Ar1 및 R3는 위에서 정의한 바와 같다)의 활성화 산 화합물을 화학식 HNR5R6,
    Figure 112005062031135-PCT00229
    의 아민과 반응시키는 단계; 또는
    (e) 화학식
    Figure 112005062031135-PCT00230
    (여기서, R6은 수소를 제외하고는 위에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 강염기의 존재하에 화학식 Ar1ArCHX(여기서, Ar 및 Ar1은 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다)의 할라이드와 반응시켜, R3가 수소인 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (f) 반응성 치환 그룹 또는 부위를 갖는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 전환시켜 화학식 I의 상이한 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (g) 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계.
  12. 제1항 또는 제6항의 화합물의 에페드린, 신코니딘 또는 퀴니딘 염, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
    용매를 사용하여 상기 에페드린, 신코니딘 또는 퀴니딘 염을 추출하여, 제1항 또는 제6항에 따른 화합물의 실질적으로 순수한 거울상이성체를 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
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