MX2007002624A - Fenoles de fenantridina carbonilo como moduladores de citocina. - Google Patents

Fenoles de fenantridina carbonilo como moduladores de citocina.

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William Jay Moore
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de fenaltridina carbonilo y composiciones particularmente aquellas que encuentran uso como ligandos para el receptor de estrogenos. Los compuestos representativos de la invencion incluyen aquellos de formula 1. (ver formula 1).

Description

FENOLES DE FENANTRIDINA CARBONILO COMO MODULADORES DE I CITOCINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fenantridina carbónilo tales como fenoles de fenantridina carbonilo y métodos de uso de los mismos. Antecedentes de la Invención La capacidad de los ligandos para el receptor de estrógeno para inhibir la expresión del gen inflamatorio y causar una reducción de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión y enzimas inflamatorias es bien conocida. Un componente común de condiciones inflamatorias crónicas es la infiltración del leucocito y monocito polimorfonuclear en el sitio del daño a' través de la expresión incrementada de citocinas y moléóulas de adhesión responsables para su reclutamiento. La sobreproducción de la citocina de interleucina (IL-ßi) se ha asociado con estados de inflamación crónica (Bauer M. A., Herrmann F., Ann. Hematol, 1991, 62, 203) . La síntesis ¡del gen IL-6 se considera que se induce por el factor KB nuclear del factor de transcripción (NF-KB) . La interferencia en ésta etapa en el proceso inflamatorio puede regular efectivamente el proceso proliferativo descontrolado que ocurre en estas condiciones crónicas. i La activación del receptor de estrógeno proporciona Ref.: 180140 medios para tratar el componente inflamatorio de las enfermedades tales como aterosclerosis, infarto al miocardio (MI, por sus siglas en ingles), insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, por sus siglas en ingles) , enfermedad inflamatoria del intestino y artritis, en parte al interferir con la expresión de citocina. Otras indicaciones terapéuticas para este tipo de moléculas incluyen la diabetes de tipo II (Cefalu, J Womens iHealth & Gender-based Med. 2001, 10, 241; Yuan et al, Science, 2001, 293, 1673), osteoartritis (Pelletier et al, Arthr. & Rheum. , 2001, 44:1237; Felson et al, Curr Opinión Rheum, 1998, 10, 269) asma (Chin-Chi Lin et . al, Immunol . Lett., 2000, 73, 57), enfermedad de Alzheimer (Roth, A. et. al.,; J. Neurosci . Res., 1999, 57, 399) y enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide. En vista de lo anterior, existe una necesidad para la identificación de . ligandos para el receptor de estrógeno y para métodos de , uso de los ligandos identificados para modular la actividad del receptor y, preferiblemente, tratar la enfermedad. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona, inter alia, compuestos y composiciones de fenantridina carbonilo, particularmente aquellas que encuentran uso como ligandos para el receptor de estrógeno, y métodos de uso de los mismos. Los compuestos representativos de la invención incluyen aquellos de la fórmula 1: Fórmula 1 en donde Ri, R2, R3 y R4, son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, o arilo; R7, R8, Rg, y Rio» son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o: halógeno; Rii, R?2í R? /| y Ris son independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, o halógeno; uno de R5 y Rß es hidrógeno y el otro es alquilo inferior; R13 es hidróg no, -(C=0)R?6, -S(0)2Ri7, -S (O) 2N (R?8) (R?9) , o D-glucuronidato ; Ri6 es alquilo, aralquilo o arilo; R? es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo; Ríe y R19 son independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (C2-Ce) , alcoxialquilo, alquiltioalquilo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; o Rig y R19 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de carbono C4-C6 saturado, insaturado o parcialmente saturado. En algunos cqmpuestos de la presente invención, Rl t R2, R3, R4, R7, Rs, Rg, y Rio, son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; Rn, R12, R? , y R15 son independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, o halógeno; uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo inferior; R13 es hidrógeno, -(C=0)R?6, -S(0)2R?7, -S (O) 2N(R18) (R19) ) , o D-glucuronidato;¡ Ríe es alquilo, aralquilo o arilo; Ri7 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo; Ríe y Ri9 son independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (C2-Ce) , alcoxialquilo, alquiltioalquilo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo o Ris y R19 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ,para formar un anillo de carbono C4-C6 saturado, insaturado o parcialmente saturado. La presente invención también proporciona, inter alia, profármacos, enaritiomeros, hidratos, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables o esteres de la Fórmula 1. También se proporcionan métodos de uso de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos ejemplares pueden usarse para modular la expresión de citocina en una célula. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de uno ó más compuestos de la presente invención pueden proporcionarse a un sujeto para inhibir la expresión de citocina en el sujeto. En un aspecto, la citocina es interleucina, por, ejemplo IL-6. En algunas modalidades, el sujeto padece de enfermedad inflamatoria crónica. En algunas modalidades, el sujeto padece de aterosclerosis, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria del intestino, o artritis. La presente invención también proporciona, inter alia, métodos para tratar1 una condición o enfermedad caracterizada por incrementar la expresión o actividad de citocina. Tales métodos comprenden proporcionar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. En un 'aspecto, la enfermedad es una enfermedad crónica inflamatoria. En algunas modalidades, el compuesto es útil en tratar el componente inflamatorio de una enfermedad tal como aterosclerosis, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria del intestino o artritis. La presente invención también proporciona, inter alia, métodos para determinar la actividad de un compuesto de la presente invención. El método puede incluir la etapa de poner en contacto un compuesto de la presente invención con una célula y medir la expresión de citocina en la célula, por ejemplo, por inmunoensayo Western o Northern. En algunas modalidades, la célula es una que sobreexpresa citocinas. La etapa de medir la expresión de cito?ina en la célula puede ocurrir antes de o después de poner jen la etapa de poner en contacto. En un aspecto, la citocina es interleucina, por ejemplo, IL-6. La presente invención también proporciona, inter alia, kits para inhibir la expresión de citocina y/o para tratar la enfermedad inflamatoria crónica en un sujeto que comprende un recipiente, una composición farmacéutica contenida en la presente comprende un compuesto de la presente invención, y un inserto de paquete que indica que la composición farmacéutica puede usarse para la inhibición de la expresión de citocina y/o para el tratamiento de enfermedad inflamatoria crónica. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona fenoles de fenantridina carbonilo substituidos y derivados de fenoles de fenantridina carbonilo substituidos, procesos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y métodos para usar tales compuestos. Los compuestos preferidos tiene propiedades que son útiles para el tratamiento, incluyendo la prevención e inhibición, de una amplia variedad de enfermedades y trastornos afectados por el receptor de estrógeno. Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la fórmula 1: Fórmula 1 en donde Ri, R2, R3, Y R4, son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, o arilo; R7, R8, Rg, y Rio, son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior Oihalógeno; Rn, R12, R? , 'Y Ris son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, o halógeno; uno de R5 y, Re es hidrógeno y el otro es alquilo inferior; ; R13 es hidrógeno, -(C=0)R?6, -S(0)2Ri7, -S (0) 2N(R?8) (Rig) , o D-glucuronidato; Ríe es alquilo^ aralquilo o arilo; R?7 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo; Ris y R19 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqui ilo, cicloalquilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, : arilo, ariloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, hetteroariloalquilo, hidroxi-alquilo (C2-C6) , alcoxialquilo, alquilotioalquilo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboriilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; o Ris y R19 se¡ toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de carbono C4-C6 saturado, insaturado o parcialmente insaturado. En algunos compuestos de la presente invención, Ri, R2, R3, R4, R7, R8, R9, y Rio son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R11, R12, R? , ¡y R15 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, o halógeno; uno de R5 y> R6 es hidrógeno y el otro es alquilo inferior; R13 es hidrógeno, -(C=0)R?6, -S(0)2R?v, -S (0) 2N(R?8) (R19) , o D-glucuronidato; Ri6 es alquilo, aralquilo o arilo; R?7 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo; Ríe y R19 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, monof luoroalquilo , perfluoroalquilo, arilo, ariloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heteroariloalquilo , hidroxi-alquilo ( C2-C6 ) , alcoxialquilo, alquilotioalquilo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalqúilo o Ris y Ri? se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de carbono de C4-C6 saturado, insaturado o parcialmente saturado . En algunos compuestos de la presente invención Ri, R2, R3, y R4, son, independientemente, hidrógeno, alquilo C?-6, halógeno, o arilo C6~? ; R7, R8, R9, Y' Rio, son, independientemente, hidrógeno, alquilo C?-6 o halógeno; Rn, R12, R14, y R15 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, o halógeno; uno de R5 y R6 > es hidrógeno y el otro es alquilo C?-6,- R13 es hidrógeno, -(C=0)R?6, -S(0)2Ri7, -S (O) 2N(R?8) (R19 ) , o D-glucuronidato ; Ríe es alquilo! C1-6, arilo C6-?4 alquilo (Ci-e) o arilo Ce-?4 ; Ri7 es alquilo, Ci-ß, arilo C6-? , heteroarilo, cicloalquilo C1-6, alquenilo C2-15, cicloalquenilo C4_?5, o alquinilo C2-15, Ris y R19 son, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-15, alquinilo C2-15, cicloalquilo C3_?s, monofluoroalquilo (G1-10) , perfluoroalquilo (Ci-e) , arilo C6-?4, arilo C6-?4, alquilo, cicloalquenilo C2-15, heteroarilo, heteroariloalquilo (C?_6) , hidroxi-alquilo (C2-Ce) , alcoxi C?-6 alquilo (C?-6) , alquilotio C?-6 alquilo (C?-6) , carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo Ci._6, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo C?-6, dialquilaminocarboriilo (Ci-e) , alquilamino C1-6 alquilo (C?-6) , o dialquilamino (Ci-ß) alquilo (C?-6) o Ris y Rig se> toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de carbono C -C6 saturado, insaturado o parcialmente insaturado.
Los compuestos de la presente invención también incluyen profármacos, enahtiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros geométricos, hidratos, solvatos, o sales o esteres farmacéuticamente aceptables de la Fórmula 1. Los compuestos ejemplares de la Fórmula 1 incluyen aquellos en donde al menos uno de Ri, R2, R3, R4, R7, R8, Rg, y Rio, es halógeno. Por ejemplo, en una modalidad ejemplar, R3 o I R8 es halógeno. Eniotra modalidad ejemplar, ambos R3 y R8 son I halógeno. En otra modalidad ejemplar, R3 o R8 es cloro o flúor o R3 y Rs son cloro o flúor. Las modalidades ejemplares de los compuestos de la fórmula 1 incluyen aquellos en donde Ri , R2, R3, R4, R7, R8, Rg, y Rio son hidrógeno o halógeno. Los compuestos ejemplares de la fórmula 1 incluyen aquellos en donde: R?2, R?4 y R15 son hidrógeno, halógeno, hidroxi, o alcoxi. Por ejemplo en alguna modalidad, R?2 , R14 y R15 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi o metoxi . Los compuestos ejemplares de la Fórmula 1 incluyen i aquellos en donde Ri3 es hidrogeno. I Las modalidades ejemplares de la Fórmula 1 incluyen aquellos en donde al menos uno de Ri, R2, R3, R , R7, R8, R9, y Rio, es halógeno, R?2, R? y R15 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi, o. alcoxi (por ejemplo, metoxi) y Ri3 es hidrógeno . Además las modalidades ejemplares de la Fórmula 1 incluyen aquellas en donde al menos uno de Ri, R2, R3, R, R7, Re, R9, y Rio, es halógeno y los otros son hidrógeno. Las modalidades adicionales incluyen aquellas en donde al menos uno de R12, R? y R15 es hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi, o alcoxi (por ejemplo, metoxi) y los otros son hidrógenos. Para ambas de estas modalidades R13 es preferible hidrógeno. Los compuestos representativos de la presente invención incluyen compuestos de las fórmulas 2 hasta 12: Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 8 Fórmula 9 Fórmula 12 en donde Ri, R2, R3 , R4, Rs, Re R7, Rs, R9, Rio, R11, R12, R?4 , Y is son como definen en la presente por la Fórmula 1. La presente invención también proporciona, inter alia, profármacos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros geométricos, hidratos, solvatos, o sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas 2 hasta 12. Los compuestos de la fórmulas 2 hasta 12 incluyen aquellos en donde al menos uno de Ri , R2 , R3 , R4 , R7 , s , Rg , y Rio, es halógeno. Por ejemplo, en una modalidad ejemplar, R3 o Rs es halógeno. En otra modalidad ejemplar, ambos R3 o R8 son halógeno. En otra modalidad ejemplar, R3 o R8 es cloro o flúor o R3 y R8 son cloro o flúor. Los compuestos ejemplares de las fórmulas 2 hasta 12 incluyen aquellos en donde Ri, R2 , R3 , R4 , R7, Rs, Rg, y Rio son hidrógeno o halógeno.
Los compuestos ejemplares de las fórmulas 2 hasta 12 incluyen aquellos en donde R?2, R?4 y Ri5 son hidrógeno, halógeno, hidroxi, o alcoxi. Por ejemplo en alguna modalidad, R12, R? y Ris son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi, o metoxi . Las modalidad s ejemplares de las Fórmulas 2 hasta 12 incluyen aquellas en donde al menos uno de Ri, R2, R3, R , R7, Re, Rg, y Rio, es' halógeno y R12, R?4 y R15 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi, o metoxi. Los derivados de 6-substituido-fenantridin-5 (6H) -ilcarbonilfenilo .substituido ejemplares de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 3- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 4- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol ; 3-{ [ ( 6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol ; 3-fluoro-4-{ [ (6R)--8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 3-fluoro-4-{ [ (6S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5!(6H) -il] carbonil} fenol; 4-fluoro-3-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol ; 4-fluoro-3-{ [ (6S) -8-'fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol;' 2-fluoro-4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5, ( 6H) -il ] carbonil } fenol ; 2-fluoro-4- { [ ( 6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 2-cloro-5- { [ (6R) -8-fluoro-16-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 2-cloro-5-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 2-bromo-4- { [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 2-bromo-4- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenaritridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol ; 4-bromo-3-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-bromo-3-{ [ (6S) -8jfluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il]carbonil}-2-metoxifenol; 4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} -2-metoxifenol; 4- { [ (6S) - I 6-etilo-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 4-{ [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 3-{ [ (6r) -6-etil-8-flúorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil}benceno-1, 3-diol; 4- [ ( 6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) carbonil] -3-fluorofenol; 3- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol ; ; 3-{ [ (6R) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 3-{ [ (6S) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; . 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) - I il) carbonil] fenol; ¡ 4-{ [ (6R) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 4-{ [ (6S) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4- [3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil] benceno-1, 3-diol; 4-{ [ (6R) -3-cloro-6-metilfenantridin-5|(6H) -il] carbonil}benceno-1, 3-diol; 4-{ [ (6S) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil }benceno-1,3-diol; 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol; ' 3- { [ (6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H) -il] carbonil} fenol; 3- { [ (6S) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) il] carbonil} fenol; 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol ; 4- { [ (6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{[(6(S)-3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] benceno-1, 3-diol; 4-{ [ (6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil}benceno-1, 3-diol; 4-{ [ (6S) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil }benceno-1 , 3-diol; 4- [ (3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol; 4- (6R) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 4-{ [ (6S) -3 , 8-difluor?-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol y sal y formas de éster farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa ¡en la presente solo o como parte de un grupo, el término "alquilo" incluye ambos grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número específico de átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (Pr) , isopropilo (i-Pr);, isobutilo (i-Bu) , secbutilo (s-Bu) , tertbutilo (t-Bu), isopentilo, isohexilo y similares. El término "alquilo" , además incluye grupos de hidrocarburos tanto no substituidos como mono, di y tri-substituidos , los substituyentes adecuados se seleccionan de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbonos, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, amino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono mono o di substituidos con alquilo o alcoxi inferior, trihalometilo, arilo y heteroarilo con substitución de halógeno particularmente preferida. Los grupos alquilo preferidos que tienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono al menos de que se especifique de otra manera. Un alquilo inferior tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El número de carbono como se usa en las definiciones en la presente se refiere a la estructura de carbono y ramificaciones de 'carbono, pero no incluye átomos de carbono de los substituyentes, tales como substituciones alcoxi y similares. El término "alquenilo" como se usa en la presente solo o como parte de un , grupo se refiere a un grupo hidrocarburo alifático parcialmente insaturado o insaturado que tiene el número específico !de átomos de carbono, por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2, butenilo, etc. El término "alquenilo" además incluyen grupos hidrocarburo tanto no substituidos como mono, i di o tri substituidos, los substituyentes adecuados se seleccionan de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, amino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono mono o di-substituidos con alquilo o alcoxi inferior, trihalometilo, arilo, y heteroarilo, con substitución de halógeno particularmente preferida. Los grupos alquenilo preferidos tienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono . El término "alquinilo", como se usa en la presente solo o como parte de un grupo se refiere a una cadena de hidrocarburo alifatica substituida o no substituida e incluye, pero no se limita a cadenas rectas y ramificadas y que contienen al menos un enlace triple. Preferiblemente, la porción alquinilo tiene 2 hasta 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquinilo puede contener más de un enlace triple y, en tales casos, el grupo alquinilo deberá contener al menos tres átomos de carbono. Especialmente se incluye dentro la definición de "alquinilo" aquellas cadenas de hidrocarburo • alifáticas que están opcionalmente substituidas. Los substituyentes adecuados se seleccionan de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de I carbono, amino, mino substituido por uno o dos grupos alquilo desde 1 Ihasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono i mono o di-substituidos con alquilo o alcoxi inferior, trihalometilo, arilo y heteroarilo. I El término "perfluoroalquilo" , como se usa en la presente, si se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo substituido con dos o más átomos de flúor e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas o ramificadas, tales como -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 y -CH(CF3)2. El término "carbonilo" como se usa en la presente solo o como parte de un grupo se refiere al grupo -C(=0) . El término "acilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente como, a menos que se establezca de otra manera, ya sea un arilalquilo, heteroarilalquilo, , una porción de hidrocarburo monovalente de cadena ramificada ;(C4-Cn) o cadena recta (C2-C?o) ; en donde el átomo de carbono; ligado covalentemente a la estructura química definida,, se oxida al estado de oxidación de carbonilo. Tales porciones de hidrocarburo pueden ser mono o poliinsaturadas, y¡ pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención son un medio para incluir todas las configuraciones E y Z posibles. Los ejemplos de porciones acilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como acetilo, propionilo, butirilo, 3,3- i dimetilbutirilo, trifluoroacetilo, pivaloilo, hexanoilo, hexenoilo, decanoilo, benzoilo, nicotinilo, isonicotinilo, y homólogos, isómeros y los similares. El término "alquilamino" como se usa en la presente solo o como parte de un > grupo se refiere al grupo -NH-alquilo. El término "alquilaminocarbonilo" como se usa en la presente solo o como parte de un grupo se refiere a un grupo alquilamino enlazado a través de un grupo carbonilo. El término "dialquilamino" en la presente solo o como parte de un grupo se refiere al grupo -N (alquil )2, en donde el grupo alquilo es el mismo o diferente. El término "dialquilaminocarbonilo" como se usa en la presente solo o como parte de un grupo se refiere a un grupo dialquilamino enlazado a través de un grupo carbonilo. El término "alquilaminocarbonilo" como se usa en la presente solo o como parte de un grupo se refiere a un grupo alquilamino enlazado a través de un grupo carbonilo . El término "álcoxi" como se usa en la presente solo o como parte de un grupo se refiere al grupo Ra-0- en donde Ra es un grupo alquilo como se define arriba. El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente solo o como parte de un grupo se refiere a un grupo alcoxi enlazado a través de un grupo carbonilo. El término "cicloalquilo" incluye cadenas alquilo ciclizadas que tienen el número específico de átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye cadenas alquilo ciclizadas que contiene un grupo alquenilo que tienen el I número específico1 de átomos de carbono, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y los similares. Específicamente incluido dentro de la definición de cicloalquilo y cicloalquenilo son aquellos grupos cicloalquilo que son opcionalmente substituidos. Los substituyentes adecuados se seleccionan de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, amino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono mono- o disubstituido con alquilo inferior o alcoxi, trihalometilo, arilo, y heteroarilo. Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo preferidos contienen desde 3 hasta 15 átomos de carbono.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, yodo y bromo . El término "arilo" se refiere a una porción carbocíclicoa aromática de hasta 20 átomos de carbono, el cual puede ser un anillo sencillo (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente. Cualquier posición , en el anillo adecuado de la porción arilo puede ser ligado i covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de porciones arilo incluye, pero no se limita a, grupos iquímicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y los similares. Específicamente incluido con el término "arilo" son aquellos grupos arilo que son opcionalmente substituidos. Los substituyentes adecuados se seleccionan de aciloxi, hidroxi, cilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta ;6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, amino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioaícoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi desde li hasta 6 átomos de carbono mono- o di-substituido con alquilo inferior o alcoxi, trihalometilo, arilo, i y heteroarilo. Los grupos preferidos arilo contienen desde 6 hasta 14 átomos de icarbono.
El término "arilalquilo", como se usa en la presente, si se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere al grupo -Ra-Rb, donde Ra es un grupo alquilo como se define arriba, substituido por Rb, un grupo arilo, como se define arriba. En una modalidad preferido, la cadena alquilo es ya sea una porción de hidrocarburo saturada de cadena ramificada (C -C7) o recta (Ci-Cß) • • Los ejemplos de porciones arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo, y homólogos, isómeros y los similares. Estos pueden ser opcionalmente substituidos como se discute para los grupos arilo y alquilo definidos arriba. El término "sistema de anillo o anillo heterocíclico", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente como un sistema de anillo o anillo insaturado, parciialmente insaturado o saturado, el cual puede ser un anillo sencillo (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente. Los anillos pueden contener desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno (N) , oxígeno (O) , o azufre (S) , en donde los átomos de nitrógeno o azufre opcionalmente se oxidan, o los átomos de nitrógeno opcionalmente se cuaternizan. Cualquier posición en el anillo adecuado de la porción heteroarilo puede ser ligado covalentemente a la estructura química definida. Los ejemplos de sistemas de anillo o anillos heterocíclicos insaturados incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, N-metilpirrol , pirazol, N-metilpirazol , imidazol, N-metilimidazol , oxazol, isoxazol, tiazol, i isotiazol, lH-tetrazol, 1-metiltetrazol, 1, 3 , 4-oxadiazol , 1H-1 , 2 , 4-triazol , 1-metil-l , 2 , 4-triazol 1 , 3 , 4-triazol , 1-metil-l , 3 , 4-triazol , piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, benzisoxazol , benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo [b, d] furano, dibenzo [b, d] tiofeno, benzimidazol, N-metilbenzimidazol ,, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, ß-carbolina, y los similares. Los ejemplos de sistemas de anillo o anillos; heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos I tales como azetidinilo, 1 , 4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzimidazolilo , dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazoliío, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, ' dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y los similares. Específicamente incluido dentro del término "heterociclo" son> aquellos grupos heterocíclicos que son opcionalmente substituidos. Los substituyentes adecuados se seleccionan de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de' carbono, amino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono mono- o di-substituido con alquilo inferior o alcoxi,' y trihalometilo. Como se usa én la presente, el término "heteroarilo", si se usa solo o > como parte de otro grupo, se define como un sistema de anillo heterocíclico aromático substituido o no substituido (monocíclico o bicíclico) . Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, desde alrededor de 3 hasta alrededor de 50 átomos de carbono (a menos que se especifique explícitamente de otra manera) con desde alrededor de 4 hasta alrededor de 10 son preferidos. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo son sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos que tienen alrededor de 4 hasta alrededor de 14 átomos en el anillo y contienen átomos de carbono y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los grupos heteroarilo representativos son furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, ' isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol , piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol , 1 , 3 , 4-oxadiazol , 1, 2 , 4-triazol, 1-metil-l , 2 , 4-triazol , lH-tetrazol, 1-metiltetrazol , benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol , benzimidazol, N-metilbenzimidazol , azabenzimidazol , indazol, quinazolina, quinolina, y isoquinolina. Los grupos heteroarilo aromáticos bicíclicos incluyen anillos fenilo, piridina, pirimidina o piridizina que son (a) fusionados a un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros (no saturado) que tiene un átomo de nitrógeno; (b) fusionados a un anillo heterocíclico aromático de 5 ó, 6 miembros (no saturado) que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) fusionados de un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros (no saturado) que tiene un átomo dé nitrógeno junto con ya sea un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (d) fusionados a un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros (no saturado) que tiene un heteroátomo seleccionado de O, N o S. Específicamente incluido dentro de la definición de "heteroarilo" son aquellos anillos heterocíclicos aromáticos que son substituidos, por ejemplo con 1 hasta 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono amino, amino substituido por uno o dos grupos alquilo desde 1 hasta 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tioalcoxi desde 1 hasta 6 átomos de carbono mono- o di-substituido con alquilo inferior o alcoxi, y trihalometilo. En donde hay más de un substituyente, los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes . Los compuestos de la presente invención pueden convertirse a sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables usando ; procedimientos reconocidos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas 1 hasta 12 que tienen un centro básico pueden formar sales de adición acidas. Estos se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico ' o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcancarboxílicos de 1 hasta 4 átomos de carbono los cuales son no substituidos o substituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido acético tales como ácido dicarboxílicos saturados o no saturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, ftálico, o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o tales como ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alcan-(de 1 hasta 4 átomos de carbono) o arilsulfónico, por ejemplo ácido metan- o p-toluensulfónico. Las sales de adición acidas correspondientes también puede formarse que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos de las fórmulas 1 hasta 12 que tienen al menos un grupo ácido pueden formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como metal alcalino o sales de metal alcalinotérreos, !por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales como amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, t^omorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-tert-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetilpropilamina, o un mono-, di-, o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Las sales internas pueden formarse adicionalmente. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislado o purificación de compuestos libres de las fórmulas 1 hasta 12 o ya sea sales farmacéuticamente aceptables, también se incluyen. Los esteres farmacéuticamente aceptables se refiere a esteres que son farmacéuticamente aceptables y que tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Los esteres farmacéuticamente 'aceptables incluyen esteres formados de grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo esteres alquilo C?-6- Cuando hay dos grupos ácidos presentes, un éster farmacéuticamente aceptable puede ser un mono-ácido-mono-éster o un di-éster; y similarmente hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos de tales grupos pueden esterificarse. Como se usa de acuerdo con esta invención, el término "proporciona" , con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia cubierta; por esta invención, significa ya sea que se administra directamente tal compuesto o sustancia, o se administra un profármaco, derivado, o análogo el cual formará la cantidad efectiva del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. Ciertos compuestos de las fórmulas 1 hasta 12 contienen átomos de carbono estereogénicos u otros elementos quirales y así producen estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto, donde la configuración absoluta de un centro asimétrico no se indique, se pretende que abarque los estereoisómeros individuales así como mezclas de estereoisómeros. Donde un enantiómero (o una mezcla particular de enantiómeros) se prefiere, puede, en algunas modalidades, proporcionarse substancialmente libre de los enantiómeros correspondientes. De esta manera, un enantiómero substancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o separa por medio de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Substancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto se hace significativamente, de una proporción mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto se hace de al menos alrededor de 90% , en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto se hace de al menos alrededor de 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la formación y cristalización de sales quirales, o los enantiómeros preferidos pueden prepararse por métodos descritos en la presente. Las formas racémicas pueden resolverse por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía de columna quiral . Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos por métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de I sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. Los métodos para la preparación de enantiómeros preferidos se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, EX. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H.
Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EX. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad y para todos los propósitos. En consecuencia, la presente invención abarca las formas racémicas de los compuestos reivindicados y los isómeros aislados ópticamente tienen la actividad específica. Deberá entenderse que la presente invención incluye formas de profármaco de los compuestos de las fórmulas 1 hasta 12. Las diversas formas de profármacos son bien conocidas en el arte. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver: (a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985); and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, editado por K. Widder et al., (Academic Press, 1985); (b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgáard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. i 113-191 (1991); (c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992); (d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and (e) N. Kayeka et al., Chem. Phar . Bull., 32, 692 (1984), cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Por ejemplo, un esquema de reacción representativo para sintetizar un profármaco ejemplar de la presente invención es como sigue: Los solvatos (por ejemplo, hidratos) también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvación son generalmente conocidos en el arte. En consecuencia, los compuestos de la invención actual pueden estar en la forma libre o de hidrato, y pueden obtenerse por métodos ejemplificados por los siguientes esquemas de reacción a continuación. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica de la síntesis orgánica empleando métodos convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida fácilmente disponibles. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de materiales de partida comercialmente disponibles, compuestos conocidos en la literatura, o intermediarios preparados fácilmente, al emplear métodos sintéticos y procedimientos estándar conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los métodos sintéticos y procedimientos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones del grupo funcional y manipulaciones pueden obtenerse fácilmente de la literatura científica relevante o de libros estándar en el campo. Aunque no se limita a ninguna o varias fuentes, los textos clásicos tales como Smith, M. B.; March, J. March's Advanced. Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5tri ed. ; John Wiley & Sons : New York, 2001; and Greene, T. W:. ; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, ' 3rd ed. ; John Wiley & Sons: New York, 1999 son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de la síntesis orgánica conocidos para aquellos en el arte. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos se diseñan para ilustrar, pero no limitar, procedimientos generales para la preparación de compuestos representativos de la presente invención. El practicante habilidoso conocerá como hacer uso de las variantes de estas etapas de proceso. En el esquema de reacción I los compuestos pueden prepararse convenientemente de una fenantridina apropiadamente substituida. Una preparación general de las fenantridinas se describe por M. Lysen, J. L. Kristensen, M. Begtrup; Organic Letters, 2002, 4, 257. Varios otros métodos de preparación de fenantridinas substituidas se conocen en la literatura (ver P K. Patra, J. R. Suresh, H. lia, H. Junjappa, Tetrahedron, 1998, 54, 10167) . En el esquema de reacción I, etapa a, una fenantridina substituida adecuadamente i (1) , ya sea disponible comercialmente, conocida en la literatura, o preparada de acuerdo! a los métodos conocidos y establecidos para la preparación de las¡ fenantridinas, incluyendo los esquemas de reacción descritos a continuación; en donde, Ri a través de R15 se definen en la presente anteriormente, se hace reaccionar con un reactivo R5-LÍ, ya sea disponible comercialmente, conocido en la 1 literatura, o preparado de acuerdo a los métodos conocidos y establecidos para la formación de reactivos de litio, en un solvente adecuado, tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o los similares, a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente. La sal de amida de litio (2A) se hace reaccionar in situ con un cloruro de benzoilo substituido adecuadamente (3), ya sea I I disponible comercialmente, conocido en la literatura, o preparado de acuerdo a los métodos conocidos y establecidos para la preparación de los cloruros de benzoilo. Alternativamente, la fenatridina substituida adecuadamente se redujo in situ al intermediario dihidrofenantridina (2B) en presencia de un cloruro de benzoilo adecuado (3), como se describe previamente, en un I solvente no reactivo, tales como dietil éter, tetrahidrofurano, y los similares, a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente para proporcionar el fenol protegido (4) . Un metil éter (4) ; en i donde, Ri3 es un grupo metilo, puede ser desmetilado en la etapa d para el fenol correspondiente (5) al hacer reaccionar (4) con tribromuro de boro en presencia de un exceso de olefina o cicloolefina, tales > como ciclohexeno, que actúan como depuradores de bromuro y bromuro de hidrógeno, en un solvente halogenado adecuadamente tales como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano, y los similares. Alternativamente, el éter de metilo (4) puede desmetilarse a fenol (5) al hacer reaccionar (4) con tricloruro de boro, en presencia de yoduros de amonio cuaternarios, tales como yoduro de tetrabutilamonio, en un solvente halogenado adecuadamente, tales como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano, y los similares, a temperaturas entre —78°C y temperatura ambiente durante dos hasta veinticuatro horas . ! Si R?3 es un grupo protector bencilo o difenilmetilo, la eliminación por técnicas de hidrogenólisis compatibles adecuadamente, conocidas en la literatura para efectuar tales transformaciones, Itales como hidrógeno y catalizadores de paladio en carbono 'al 5% proporcionarán el fenol deseado (5). Si -OR13 es una porción de carbonato, el tratamiento de (4) con una solución de hidróxido de sodio ÍN en metanol a típicamente 40°C hasta 75°C, por una longitud de tiempo, típicamente alrededor de doce horas, eliminará el grupo protector para proporcionar el fenol deseado (5) .
Esguema de reacción I (5) a. R5Li, solvente éter, -78°C hasta TA; b. (3) a -78°C hasta Ta; c. (3), DIPEA, THF; o cuando R5=H (CH3)2-BH3, (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina, THF d. Cuando R?3 es metilo: BBr3, ciclohexeno, cloruro de metilenó, 2-24h. , (cuando R5 =H, resolución quiral preparación CLAR) En el esquema de reacción II, etapa aa, un éster o ácido arilborónico substituido adecuadamente (6) , ya sea disponible comercialmente, conocido en la literatura, o preparado de acuerdo a los métodos conocidos y establecidos para la preparación de los esteres o ácidos> arilborónicos, incluyendo procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde, L es un átomo de flúor o cloro, Ri a través de R15, se definen anteriormente en la presente y R20 y R21 pueden ser hidrógeno, alquilo inferior o alquilo ponteado, en presencia de un catalizador de acoplamiento, se hace reaccionar con una cetona alquil arilo substituida adecuadamente (7) , ya sea disponible comercialmente, conocido en la literatura, o preparado de acuerdo a los métodos conocidos y establecidos para la preparación de las cetonas alquil arilo, incluyendo procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta solicitud; en donde, W y R6 a través de Rio se definen anteriormente en la presente. La bifenilcetona (8) se hace reaccionar en la etapa bb con una fuente de amonio, tales como cloruro de amonio o acetato de amonio, y los similares, ya sea disponible comercialmente, o conocido en la literatura, en un solvente adecuado tales como metanol, tolueno, tetrahidrofurano, 1, 2-dicloroetano, y los similares, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido tales como ácido p-toluensulfónico o p-toluensulfonato de piridinio, seguido en una segunda etapa ce por reducción del intermediario de imina con una fuente de hidruro aceptable, tales como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio, o los similares. El intermediario de imina puede aislarse o no aislarse. La base conjugada de un R5 nucleofílico adecuado, tales como metillitio, tert-butillitio, y los similares, pueden substituirse por la fuente de hidruro para proporcionar una bifenilamina terciaria como el producto de la etapa ce. La bifenilamina (9) puede separarse en sus enantiómeros respectivos (9S) y (9R) al someter (9) a ya sea una separación quiral analítica, una resolución enzimática o química, o una síntesis enantioespecífica de novo de ya sea (9S) o (9R) de acuerdo a métodos conocidos y establecidos en la literatura para la síntesis enantioespecífica de aminas bencílicas. La resolución química de (9) se lleva a cabo al emplear un ácido quiral adecuado, ya sea disponible comercialmente o conocido en la literatura, de acuerdo a métodos conocidos y establecidos para la resolución de aminas bencílicas. La bifenilamina (9) , ya sea como el racemato o enantioméricamente puro, luego se hace reaccionar en la etapa dd con un cloruro o anhídrido ácido, en¡ un solvente adecuado tales como acetonitrilo, 1, 2-dicloroetano, o diclorometano, y los similares, opcionalmente en presencia de un depurador ácido tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o carbonato de potasio, y los similares, y además opcionalmente en presencia de un promotor o catalizador de acilación conocido, tales como 4-(N,N-dimetilamino) piridina a —20°C hasta temperatura ambiente durante varias horas. En la etapa ee, el tratamiento de la carboxamidamida (10) con hexametildisilamida de litio o potasio, LDA y los similares, ya sea disponible comercialmente, o conocido en la literatura en un solvente adecuado tales como tetrahidrofurano a' 70°C durante 24-48 horas proporcionando fenantridina (4) . El fenol protegido puede ser desprotegido en la I etapa ff hasta fenol! ( 5 ) como se describe previamente .
Esquema de reacción II , aa. Pd(OAc)2, K2C03, bromuro de tetrabutilamonio, THF, 60°C, 2-12h; bb. NHOAc, MeOH, 60°C; ce . Cuando R5 es hidrógeno, NaCNBH3, MeOH, 60°C, 12h; dd. ArCOCl en donde Ri3 es metilo: trietilamina, CH2C12, 2-12h; ee . KHMDS, THF, 70°C, 16h; ff. cuando R?3 es metilo: BBr3, ciclohexeno, i diclorometano, 2-24h. En modalidades preferidas, la presente invención concierne métodos de tratamiento a un sujeto que comprende la etapa de proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva i de un ligando el cual modula el factor de transcripción NF-kB I por interacción con el receptor de estrógeno ER-a, receptor de estrógeno ER-ß,, o tanto los receptores de estrógeno ER-a como ER-ß, preferiblemente con una ausencia substancial de estimulación de creatina cinasa. En ciertas modalidades preferidas, la administración es con una ausencia substancial de actividad uterotrópica. Los compuestos preferidos de la presente invención, modulan el factor de transcripción NF-kB por la interacción con el receptor de estrógeno ER-a, receptor de estrógeno ER-ß, o tanto receptores de estrógeno ER-a como ER-ß preferiblemente con una ausencia substancial de estimulación de 'creatina cinasa. Los compuestos preferidos de la presente invención i modula, por ejemplo, la expresión que inhibe la citocina. Por ejemplo, los compuestos preferidos que inhiben la actividad NF-kB y de esta manera la expresión IL-6. En consecuencia, los compuestos preferidos de la presente invención poseen actividad anti-ihflamatoria y son compuestos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con citocina incrementada, por ejemplo, IL-6, expresión, tal como enfermedad inflamatoria crónica. En una modalidad particularmente preferida, los compuestos de la presente invención no inducen a la expresión de creatina cinasa y en consecuencia, al contrario de los estrógenos clásicos, no estimula la proliferación de células uterinas y mamarias. i Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades, farmacológicas que pueden confirmarse por un número de ensayos farmacológicos, incluyendo el IL-6 y los ensayos de creatina cinasa descritos en la sección de ejemplos en la presente. Preferiblemente los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar enfermedades inflamatorias crónicas tales como ateroesclerosis, infarto al miocardio (MI) , insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) , enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, y artritis, por ejemplo, artritis reumatoide, y otras enfermedades y condiciones incluyendo aquellas descritas en la presente. Para los propósitos de la presente invención, una enfermedad inflamatoria crónica es cualquier enfermedad caracterizada por inflamación crónica.
Los compuestos preferidos de esta invención son útiles en el tratamiento! de osteoporosis y en la inhibición de desmineralización de huesos, la cual puede resultar de un desbalance en una formación individual de nuevos tejidos de huesos y la reabsorción de tejidos mas viejos, lo que conduce a una perdida neta de huesos. Tales resultados de eliminación de huesos en un rango de individuos, particularmente en mujeres post-menopausicas, mujeres que han experimentado ooforectomía bilateral, aquellas que reciben o que han recibido terapias de corticoesteroides extendidas, aquellas que experimentan disgénesis gonadal, y aquellas que padecen de síndrome de Cushing. Las necesidades especiales para reemplazos de huesos, incluyendo dientes y huesos orales, también pueden dirigirse usando estos compuestos en individuos con fracturas de huesos, estructuras de huesos defectuosas, y aquéllos que reciben cirugías relacionadas con los huesos y/o ?el implante de prótesis. Además, los compuestos preferidos pueden usarse en el tratamiento o inhibición para osteoartritis, hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Paget: , osteomalacia, osteohalisteresis , mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos perjudiciales en tejidos de huesos. Los compuestos preferidos de la presente invención también son activos en el cerebro y por lo tanto son útiles para inhibir o para tratar la enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva, libido disminuido, demencia senil, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, insomnio, i esquizofrenia, e infertilidad. Los compuestos preferidos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de crecimiento de tejjido anormal benigno o maligno incluyendo, glomeruloesclerosis, hipertrofia prostática, liomiomas uterinas, cáncer > de mama, escleroderma, fibromatosis, endometriosis, cáncer endometrial, síndrome de ovario policístico, pólipos endometriales, enfermedad mamaria i benigna, adenomiosis, cáncer de ovarios, melanoma, cáncer de próstata, cánceres! del colon, cánceres del SNC, tales como glioma o astioblastomia. Los compuestos preferidos de la presente invención son cardioprotectores y son antioxidantes, y son útiles para reducir los niveles de colesterol, trigliceridos, Lp(a), y LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, enfermedad periférica vascular, restenosis, y vasoespasmo, e inhibir el i daño de paredes vasculares de eventos celulares que llevan i hacia el daño vascular mediado inmune. Los compuestos preferidos de la presente invención también son útiles! en el tratamiento de trastornos asociados con enfermedades ,de inflamación o autoimunes, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada) , artritis (artritis reumatoide, espondiloartropatías, osteoartritis) , pleuresía, lesión \ por isquemia/reperfusión (por ejemplo, apoplejía, rechazo al transplante, infarto al miocardio, etc.), asma, artéritis de célula gigante, prostatitis, uveitis, psoriasis, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso y sepsis. Los compuestos preferidos de la presente invención también son útiles ' en el tratamiento de enfermedades oculares incluyendo cataratas, uveitis, y degeneración macular y en el tratamiento de condiciones de la piel tales como envejecimiento, alopecia, y acné. Los compuestos preferidos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos tales como diabetes tipo II, de metabolismo del lípido, apetito (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia) . Los compuestos preferidos de la presente invención también son útiles! en el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como telangiectasia hemorrágica hereditaria, sangrado uterino disfuncional, y para combatir el choque hemorrágico. Los compuestos preferidos de la presente invención son útiles en estados! de la enfermedad donde la amenorrea es ventajosa, tales como leucemia, extirpaciones endometriales, enfermedad hepática o renal crónica o enfermedades o trastornos de coagulación. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto para una variedad de propósitos. Excepto cuando se hace notar, los términos "sujeto" o "paciente" se usan, intercambiablemente y se refiere a todas las especies mamíferas. Por ejemplo, el término incluye mamíferos tales como pacientes humanos y pacientes no humanos, así como animales experimentales tales como conejos, ratas, y ratones,' y otros animales. En consecuencia, el término "sujeto" o "paciente" como se usa en la presente significa cualquier paciente o sujeto mamífero al cual los compuestos de la invención pueden administrarse. Los pacientes para el tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención preferiblemente se identifican usando métodos de separación por exclusión aceptados para determinar los factores de riesgo1 asociados con una enfermedad o condición objetivo o sospechada o para determinar el estado de una enfermedad o condición existente en un sujeto. Estos métodos de separación por exclusión incluyen, por ejemplo, trabajos convencionales para determinar los factores de riesgo que pueden asociarse con la enfermedad o condición objetiva o sospechada. Estos !y otros métodos de rutina permiten al médico seleccionar , pacientes que necesiten de terapia usando los métodos y formulaciones de la presente invención. Un sujeto "que necesita del mismo" es un sujeto que padece o se sospecha que padece de un cierto estado de condición o enfermedad tratable por los métodos de la presente invención.
Como se usa > en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en el alivio de una lesión, patología, o condición, incluyendo cualquier parámetro objetivo o sujetivo tales como i abatimiento; inhibición; remisión; disminución de síntomas o hacer la lesión, ipatología, o condición más tolerable al I paciente; disminuir la velocidad de degeneración o declinación; hacer el punto final de degeneración menos debilitante; o mejorar el estado físico o metal del sujeto. El tratamiento o alivio de síntomas pueden basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, examen neurológico, y/o evaluación psiquiátrica. "Tra'tar" o "tratamiento de una enfermedad o condición caracterizada por inflamación crónica" incluye prevención del comienzo de los síntomas en un sujeto que pueden predisponerse a una enfermedad inflamatoria pero aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad (tratamiento profiláctico), inhibir los síntomas de la enfermedad (disminuir o detener su desarrollo) , proporcionar alivio de los síntomas o efectos colaterales de la enfermedad (incluyendo tratamiento paliativo), y/o aliviar los síntomas de la enfermedad (causando regresión) . Tratar o tratamiento i de cualquier enfermedad o condición descrita en la presente incluye la prevención del comienzo de los síntomas en un i sujeto que puede1 estar predispuesto a la enfermedad o condición pero aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad o condición (tratamiento profiláctico), inhibir los síntomas de la enfermedad o condición (disminuir o detener su desarrollo) , proporcionar alivio de los síntomas o efectos colaterales de la enfermedad o condición (incluyendo tratamiento paliativo) , y/o aliviar los síntomas de la enfermedad o condición (causando la regresión) . En consecuencia, el término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para prevenir o retardar, para aliviar, o para detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o condiciones asociadas con el estado de la enfermedad. Un practicante médico de experiencia conocerá como usar métodos estándar para determinar si un paciente padece de una enfermedad caracterizada por inflamación crónica y/o expresión de citocina incrementada. "Administración concomitante" de un fármaco conocido o tratamiento con una composición farmacéutica de la presente invención significa administración del fármaco (o tratamiento) y el compuesto de la presente invención a tal tiempo que tanto el fármaco conocido (o tratamiento) como la composición de la presente invención tendrá un efecto terapéutico. Tal administración concomitante puede involucrar la administración concurrente (esto es al mismo tiempo) , previo, o subsecuente del fármaco (o tratamiento) con respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica, no deberá tener dificultad para determinar el tiempo, secuencia jo dosis apropiados de administración para fármacos y composiciones particulares de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación (administrados juntos o secuencialmente) .con fármacos conocidos útiles en el tratamiento de la inflamación crónica. La presente ; invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, los compuestos se formulan como farmacéuticos para' enfermedades asociadas con la inflamación crónica. En general, los compuestos de la presente invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier método conocido en la técnica para administración de fármacos terapéuticos incluyendo oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdermal, intranasal, o por supositorio) , o ' parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea, o intravenosa) . Las composiciones puede tomar la iforma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles, o cualesquiera otras composiciones apropiadas; y comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos para las personas de experiencia ordinaria en la técnica, y estos, y los métodos para formular las composiciones, pueden encontrarse en referencias estándar tales como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa, y glicoles. En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de la presente invención adecuados para uso en lá practica de esta invención pueden administrarse ya sea sencillamente o en combinación con al menos otro compuesto de esta invención. Los compuestos adecuados para uso en la práctica de la presente invención también pueden administrarse con al menos otro agente terapéutico convencional para la enfermedad a tratarse. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener i un compuesto de1 la presente invención en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatina que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena grande (por ejemplo, oxicetanol heptadecaetileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido grado y un hexitol (por ejemplo, I mono-oleato de polioxietilen sorbitol) , o un producto de condensación de óxido etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan) . La suspensión acuosa también puede, por ejemplo, contener uno o más conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes, y uno o i más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartame o i sacarina. Las formulaciones pueden ajustarse por osmolaridad.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal, tales como aceite de cacahuate, aceite de i olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de estos.
Las suspensiones ! de aceite pueden contener un agente espesante, tales como ceras de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral de buen sabor, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descritos arriba, o una mezcla de estos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas que se presentan naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitan, y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de polioxietilen sorbitan. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, cono en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones también pueden contener un agente emoliente, un conservador, o un ¡agente colorante. El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componente adecuados, pueden hacerse en formulaciones de aerosol (esto es, que puede ser "nebulizado") para administrarse por medio de inhalación. Las formulaciones en aerosol pueden colocarse en propelentes presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y los similares. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, por rutas intrarticulares (en las articulaciones) , intravenosa, intramuscular, intradermal, intraperitoneal, y subcutánea, incluye soluciones de inyección isotónicas estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacterioestatos, y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores, y conservadores. Entre los vehículos y solventes aceptables y que pueden emplearse son agua y solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden convencionalmente emplearse como un • solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico similarmente pueden usarse en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de material no deseado. Donde los compuestos son lo suficientemente solubles, estos pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin el uso de solvente orgánicos adecuados, tales como propilen glicol o polietilen glicol. Las dispersiones de los compuestos finamente divididos pueden hacerse en solución de carboximetil celulosa de sodio o almidón, o en aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización bien conocidas convencionales . Las formulaciones pueden contener i substancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requiera para las condiciones fisiológicas aproximadas tales como ajuste del pH y agentes amortiguadores, agentes que ajustan la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y los similares. La concentración de los compuestos de la presente invención en estas formulaciones pueden variar ampliamente, y se seleccionarán primariamente con base en los volúmenes del fluido, viscosidades, peso corporal, y los similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril . Esta suspensión puede formularse de acuerdo a la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1, 3-butanediol . Las formulaciones recomendadas pueden presentarse en contenedores sellados de dosis unitaria o dosis múltiples, tales como ampolletas y viales. Las soluciones y suspensiones de inyección pueden prepararse de polvos estériles, granulos, y tabletas del tipo previamente descrito. Los compuestos adecuados para uso en la práctica de esta invención pueden administrarse oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño de dosis unitaria, tipo de excipientes, y otros factores bien conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en el arte. Las formulaciones farmacéuticas para administración oral pueden formularse usando portadores farmacéuticamente aceptable bien conocidos en la técnica en dosis adecuadas para administración oral. Tales portadores permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosis unitarias como tabletas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, mezclas espesas, suspensiones, etc., adecuadas para la ingestión por el paciente. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir de (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del ácido nucleico empacado suspendido en diluyentes, tales como agua, solución salina o PEG 400; (b) cápsulas, saquitos o tabletas, cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, granulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse a través de la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después agregar los compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o el núcleo de las grageas. Los excipientes sólidos adecuados son carbohidratos o rellenadores de proteína e incluyen, pero no se limita a azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tales como metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas, que incluyen goma arábica y tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, los agentes desintegrantes o solubilizantes pueden agregarse, tales , como polivinil pirrolidona reticulada, agar, ácido algínico, o una sal de los mismos, tales como alginato de sodio. Las formas de tableta pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón 'de maíz, almidón de papa, celulosa I microcristalina, gelatina, dióxido de silicón coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros I excipientes, colorantes, rellenadores, aglutinantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes, pigmentos, agentes desintegrantes, y 'portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas en pastillas pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como i pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o emulsiones de sacarosa y acacia, geles, y los similares que contienen, además del ingrediente activo, portadores conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas formulaciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a, temperaturas ordinarias pero líquido a temperaturas rectales y por lo tanto se fundirá en el recto I para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por rutas intranasal, intraocular, intravaginal, e intrarectal incluyendo formulaciones de supositorios, insuflación, polvos y en aerosol (para ejemplos de inhalantes de esteroides, ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asma Immunol . 75:107-111, 1995). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas de dosis de liberación controlada o sostenida (por ejemplo, empleando un sistema de administración biodegradable liberado lentamente) , incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas (tales como el implante Alzet hecho por Alza), pildoras, parches transdermales y transcutáneos (incluyendo electrotransporte) , y los similares, para administración prolongada a una relación predeterminada, preferiblemente en formas de dosis unitarias adecuadas para administración sencilla de dosis precisas. Las composiciones típicamente incluirán un portador o excipiente farmacéuticamente convencional y un compuesto de la invención. Además, estas composiciones pueden incluir otros agentes, portadores, adyuvantes activos,, y los similares. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse tránsdermalmente, por una ruta tópica, formulados como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jalea, pinturas, polvos y,aerosoles. Los materiales encapsulantes pueden también emplearse con los compuestos de la presente invención y el término "composición" se pretende que incluya el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse como microesferas para liberación retardada en el cuerpo . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o son endocitosas. Al usar liposomas, particularmente donde la superficie de liposomas porta ligandos específicos para células objetivo, o de otra manera se dirigen preferiblemente a un órgano específico, puede enfocarse la administración de los compuestos en las células objetivo in vivo. (Ver, por ejemplo por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul . 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989) . En otro caso; la preparación preferida puede ser un polvo liofilizadó que puede contener, por ejemplo, cualquiera o todos los siguientes: 1 mM-50 mM histidina, 0.1%-2% sacarosa, i 2%-7% mannitol, a un pH en el rango de I 4.5 hasta 5.5, que se combina con solución amortiguadora antes del uso. La composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además del compuesto de la presente invención, al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con inflamación crónica. Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente como estéril, substancialmente isotónica y en acuerdo completo con las regulaciones de Good Manufacturing Practice (GMP) de la U.S. Food and Drug Administration. La presente invención proporciona, inter alia, métodos I para inhibir la ,expresión de citocina, por ejemplo, la expresión IL-6, en un sujeto para el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con actividad de citocina incrementada. En una modalidad ejemplar de la presente invención, un practicante habilidoso tratará un sujeto que tiene una enfermedad asociada con inflamación crónica con los compuestos de la presente invención. Para propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente pueden administrarse al sujeto en una administración en bolo sencilla, por medio de administración continua (por ejemplo, administración transdermal continúa, mucosal, o intravenosa) sobre u periodo de tiempo extendido, o en un protocolo de administración repetido (por ejemplo, por un protocolo de administración repetido cada hora, diariamente o semanalmente) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces por semana, o semánalmente. En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran oralmente una vez o dos veces al día. En este contexto, una dosis terapéuticamente efectiva de los agentes biológicamente activos puede incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que i proporcionará resultados clínicamente importantes para aliviar uno o más síntomas o condiciones detectables con actividad de citocina incrementada. La determinación de dosis efectivas en este contexto se basa típicamente en estudios de modelo animal seguido por ensayos clínicos humanos y se guía al determinar las dosis efectivas y protocolos de administración que reducen significativamente la presentación o severidad de sírítomas de exposición objetivo o condiciones en el sujeto. Los modelos apropiados a este respecto incluyen, por ejemplo, modelo de murino, rata, y otros modelos de animales aceptados conocidos en el arte. Alternativamente, las dosis efectivas pueden determinarse usando modelos i? vitro. Al usar tales modelos, sólo se requieren típicamente cálculos y ajustes ordinarios para determinar una ¡concentración apropiada y dosis para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes biológicamente activos (por ejemplo, cantidades que son efectivas intranasalmente, efectivas transdermalmente, efectivas intravenosamente, o efectivas intramuscularmente para producir una respuesta deseada) . En modalidades i alternativas, una "cantidad efectiva" o "dosis terapéuticamente efecto" o "dosis farmacéuticamente efectiva" de los agentes biológicamente activos simplemente inhibirán o aumentarán una o más actividades biológicas seleccionadas correlacionadas con la enfermedad o condición, como se establece arriba, ¡para propósitos ya sea terapéuticos o de I diagnóstico. La dosis actual de agentes biológicamente activos, por supuesto, variará de conformidad con factores tales como la extensión de la exposición y estatus particular del sujeto 8por ejemplo, la edad del sujeto, talla, estado físico, extensión de los síntomas, factores de susceptibilidad, etc), tiempo y ruta de administración, así como otros fármacos o tratamiento a administrarse concurrentemente. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar una respuesta profiláctica o terapéutica óptima. Por "dosis terapéuticamente efectiva" o "dosis farmacéuticamente efectiva" significa una dosis que produce efectos para los cuales se administra. Más específicamente, una dosis terapéuticamente ¡o farmacéuticamente efectiva de los compuestos de la invención preferiblemente alivia los síntomas, complicaciones, o indicios bioquímicos de enfermedades asociadas con actividad de citocina incrementada. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y está de acuerdo con aquellos expertos en el arte que usan técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations) . Una dosis terapéuticamente efectiva o dosis farmacéuticamente efectiva también es una en la cual cualesquiera de los efectos colaterales tóxicos o perjudiciales del agente activo se exceden en términos clínicos por efectos terapéuticamente benéficos. Además se notará que para cada sujeto particular, los regímenes de dosis específicos deberán evaluarse y ajustarse durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos. En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se preparan para regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición puede' subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas en la dirección física. Por ejemplo, las dosis unitarias pueden i hacerse en polvos empacados, viales o ampolletas y preferiblemente en forma de cápsulas o tabletas. Se entenderá que la dosis efectiva de los compuestos activos de esta invención pueden variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y la severidad de la misma, de la condición a tratarse, así como los diferentes factores físicos relacionados al individuo a tratarse. Para tratar la ateroesclerosis, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, artritis y/o enfermedad inflamatoria del intestino, pueden obtenerse resultados generalmente satisfactorios, por ejemplo, cuando los compuestos de esta i invención se administran al individuo que necesita en una dosis diaria desdé alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 1 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente administrado en dosis divididas dos hasta seis veces por día, o en forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosis diaria total es, por ejemplo, desde alrededor de 3:5 mg hasta alrededor de 140 mg, preferiblemente desde alrededor de 3.5 hasta alrededor de 5 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será desde alrededor de 7 mg hasta alrededor de 70 mg y puede ajustarse para proporcionar el resultado terapéutico óptimo. Después de que un farmacéutico que comprende el compuesto de la presente invención se ha formulado en un portador apropiado, este puede colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de, por ejemplo, un trastorno asociado con inflamación crónica. Adicionalmente, otro farmacéutico que comprende al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno asociado con inflamación crónica puede colocarse en el recipiente como tal y etiquetarse para el tratamiento de la enfermedad indicada. Alternativamente, un farmacéutico sencillo que comprende el compuesto de la presente invención y al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno asociado con inflamación crónica puede colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para tratamiento. Para administración de farmacéuticos que comprende compuestos de la presente invención y de farmacéuticos que comprenden, en un farmacéutico sencillo, compuestos de la presente invención y al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de trastornos asociados con inflamaciones crónicas, tales como etiquetado incluirían, por ejemplo, instrucciones que ; conciernen a la cantidad, frecuencia y método de administración. Similarmente, para administración de múltiples farmacéuticos proporcionados en el recipiente, tal etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones que conciernen a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada farmacéutico. EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de 4- { [ ( 6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol Etapa A: 8-fluoro-5- (4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina-Una solución de 8-fluoro-6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (0.05g, 0.23 mmol), cloruro de 4-metoxibenzoilo (0.04 g, 0.23 mmol) y 0.08 mL de diisopropiletilamina en 5 mL de THF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . La mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar el producto como un sólido blanco (0.05g, 40% de rendimiento). EM (ESI) m/z 348 ([M+H]+). Etapa B: 4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol-A una solución fría a -78°C de 8-fluoro-5- (4-metoxibenzoil) -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina (2.3 g, 6.6 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno que contiene 2.0 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (2.9 mL, 26 mmol) . La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por la adición gota a I gota de metanol a la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se dividió con 2N HClL La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para dar 1.85 g del racemato. El isómero se separó por CLAR preparativa quiral (Chiralcel AD, 25X5 cm, 100% EtOH, 12 mL/min) para dar 0.536 g del producto como °C, 99.86% ee) ; un sólido blanco (p.f. 165 [a]D25 = -756° (c = 0.010G/ML, MeOH); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86 (s, 1 H) 1.19 (d, J=6.98 Hz, 3 H) 5.74 (q, J=6.73 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.05 (dt, J=7.70, 1.42 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.54 Hz ; 2 H) 7.18 (m, 1 H) 7.27 (td, J-8.79, 2.85 Hz, 1 H) 7.38 (dd J=9.31, 2.85 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=7.76, 1.55 Hz, 1 H) 8.04, (dd, J=8.79, 5.43 Hz, 1 H) 9.96 (s, 1 H) ; .EM (ESI) m/z 334 !([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ([M-H]"); Ejemplo 2: Síntesis de 3- { [ (66 ) -8-fluoro-6- etilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol Etapa A: ' 8-fluoro-5- (3-metoxibenzoil ) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina-Una solución de 8-fluoro-6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0.05g, 0.23 mmol), cloruro de 3-metoxibenzoilo (0.033 mL, 0.23 mmol) y 0.08 mL de diisopropiletilamina en 5 mL de THF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fajse orgánica se lavó con salmuera y se secó i (Na2S04) . La mezcl de reacción se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar el .producto como un sólido blanco (0.045g, 56% de rendimiento). EM (ESI) m/z 348 ([M+H]+).
Etapa B : 3-{ [ (6S) -fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol-A una solución fría a -78°C de 8-fluoro- ? 5- (3-metoxibenzoilj) -6-metil-5, 6 -dihidrofenantridina (0.39 g, 1.1 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno que contiene 0.5 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (0.495 mL, 4.48 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por la adición gota a1 gota de metanol a la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se dividió con 2N HCl. La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para dar el producto (0.318 g, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. El 'enantiómero puro se aisló por CLAR quiral (Xterra EM C18, etanol /hexano 1:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.047 g, 97.6% ee) . mp sinterizados 92, fundidos 138°C; [a]D25 = +484° (c = 0.010G/ML, MeOH); ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.76 (amplio s, 1 H) 6.65 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.79 (m, 2 H) 7.08 (m, 2 H) 7.21 (dt, 2 H) 7.28 (dt, 1 H) 7.38 (dd, 1 H) 7.91 (dd, J=7.76, 1.29 Hz, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) J=8.79, 5.43 Hz, ;1 H) 9.59 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ([M-H]").
Ejemplo 3: Síntesis de 4- { [ (65) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . El isómero se separó por CLAR preparativa quiral a partir de la mezcla de reacción ejemplo í (Chiralcel AD, 25X5 cm, 100% EtOH, 12 mL/min) para dar 01.542 C, 99.9% ee) ; g del producto como un sólido blanco (p.f; 175 [a]D25 = +562° (c = 0.0101G/ML, MeOH) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.75 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.68 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.05 (dt,'J=7.70, 1.42 Hz, 1 H) 7.12 (m, J=8.79 Hz, 2 H) 7.19 (dt, 2 H) 7.27 (dt, J=8.79, 2.85 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J-7.76, 1.29 Hz, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) J=8.79, 5.43 Hz , 1 H) 9.97 (s, 1 H) EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ([M-H]") . Ejemplo 4: Síntesis de 3-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . El enantiómero puro se aisló por CLAR ¡quiral (Xterra EM C18, etanol/hexano 1:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.20 g, 99.8% ee) . p.f. 162°C; [a]D25 = -566° (c = 0.010G/ML, MeOH); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.19 (d, J=5.73 Hz, 3 H) 5.75 (amplio s, 1 H) 6.-65 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 6.66 (m, 1 H) 6.79 (m, 2 H) 7.08 (m, 2 H) 7.21 (dt, 2 H) 7.28 (dt, 1 H) 7.38 (dd, 1 H) 7.91 (d'd, J=7.76, 1.29 Hz, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) J=8.79, 5.43 Hz, ;1 H) 9.59 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) ' m/z 332 ([M-H]"); Análisis calculado para C2?H?6FN02 • 0.20 H20 : C:74.85 H:4.91 N:4.16 Encontrado: C:74.74 H:4.88 N:3¡87. Ejemplo 5: Síntesis de 3-fluoro-4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol I Etapa A: 8-fluoro-5- (2-fluoro-4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantrídina-Una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (0.211 g, 1.0 mmol) y cloruro de 2-fluoro- I 4-metoxibenzoilo (0.253 g, 1.35 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno se agregó! lentamente durante 1 hora a una solución I agitada de complejo de sulfuro de metilo-borano 1M 1.0 mL en I cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S0'4) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar el producto como un sólido blanco (0.127 g, 35% de teoría) EM (ESI) m/z 366 ([M+H]+). Etapa B: 3-fluoro-4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil ) fenol-A una solución fría a -78°C de 8-fluoro-5- (2-fluoro-4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridiná (0.111 g, 0.3 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno que contiene 0.2 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (0.11 mL, 1.0 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura I ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro i de boro se descompuso por la adición gota a gota de metanol a la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se diluyó; con cloruro de metileno y se dividió con 2N HCl. La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para i dar 0.10 g del racemato. El isómero se separó por CLAR preparativa quiral (Pirkle Covalent (R5R) Whelk-01, 250X4.6 mm, EtOH/hexano 1:1) para dar 0.038 g del producto como un solido blanco (99.8% ee) [a]D25 = -409° (c = 0.010G/ML, MeOH); i*? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.17 (d, 3 H) 5.81 (amplio s,¡ l H) 6.34 (amplio s, 1 H) 6.62 (amplio d, 1 H) 6.77 (amplio s, 1 H) 7.07 (amplio m, 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.38 (dd, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 10.35 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 350 ([M-H]"). Ejemplo 6s Síntesis de 3-fluoro-4- { [ (65) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol Aislado en la preparación quiral de arriba como un sólido blanco (0^035 g, 99.8%ee). [a]D25 = +472° (c = 0.0095G/ML, MeOH) ; ! 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (d, 3 H) 5.8 (amplio s, 1 H) 6.35 (amplio s, 1 H) 6.62 (amplio d, 1 H) 6.77 (amplio s, 1 H) 7.07 (amplio m, 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.38 (dd, 1 H) 7.90 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 10.35 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 350 ([M-H]"). Ejemplo 7: Síntesis de 4-fluoro-3- { [ ( 6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il ] carbonil } fenol Etapa A: 8-fluoro-5- (2-fluoro-5-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina-Una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (0.268 g, 1.27 mmol) y cloruro de 2-fluoro-5-metoxibenzoilo (0.239 mg, 1.27 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno se agregó lentamente durante 1 hora a una solución agitada de (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (0.11 mL, solución lM en tolueno) y complejo de sulfuro de metil borano (0.75 mL, solución 1M en cloruro de metileno) . La mezcla de reacción se agitó á temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar el producto como un sólido blanco (0.250 g, 65% de teoría, e.e.= 37.6% del isómero R) ; EM (ESI) m/z 366 ([M+H]+). Etapa B: 4-fluoro-3-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridi-n-> I 5 (6H) -il] carbonil} fenol-A una solución fría a -78°C de 8- I fluoro-5- (2-fluoro-i-5-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridin (0.206 g, 0.57 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno que contiene 0.5 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (0.25 mL, 2.25 mmol) . La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por la adición gota a gota de metanol a la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se dividió con 2N HCl. La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para dar 0.27 g, del intermediario. El enantiómero quiralmente puro se aisló por CLAR quiral (Chiralpak AD, 4.6X250 mm, etanol/hexano 1:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.092 g, 99.94% ee) . [ ]D25 = -604°' (C = 0.010G/ML, MeOH); 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d 1.09 (s,' l H) 1.18 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 3.38 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.26 (td, J=8.77, 2.59 Hz , 4 H) 7.40 (s, 2 H) 7.92 (d, J=7.49 Hz , 1 H) 8.02 (dd, J-8.79, 5.43 Hz, 1 H) 9.62 (br. s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 350 ([M-H]"). Ejemplo 8: Síntesis de 4-fluoro-3- { [ ( 6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . Se aisló en la preparación quiral de arriba (0.033 g, 99.6% ee) ; [a]D25 = +594° (c = 0.010G/ML, MeOH); **? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d:1.09 (s, 1 H) 1.18 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 3.38 (s, 1 H) 6.77 (s, II H) 7.05 (s, 1 H) 7.26 (td, J=8.79, 2.59 Hz, 4 H) 7.40 (s, 2 H) 7.92 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.79, 5.43 Hz, 1 H) 9.62 (br. s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 352 i ([M+H]+);EM (ESI) m/z 350 ([M-H]"). Ejemplo 9; Síntesis de 2-fluoro-4- { [ ( 6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol Etapa A: 8-fluoro-5- (3-fluoro-4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina-Una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (0.268 g, 1.27 mmol) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoilo (0.239 g, 1.27 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno se agregói lentamente durante 1 hora a una solución agitada de (S) -2-métil-CBS-oxazaborolidina (0.20 mL, Solución 1M en tolueno) y complejo de sulfuro de metil borano (0.75 ml, solución 1M ,en cloruro de metileno). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción! se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S0 ) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metile?o) para dar el producto como un sólido blanco (0.209 g, 57% de teoría). EM (ESI) m/z 366 ([MH-H]+). Etapa B: 2-fluoro-4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin- 5- (6H) -il] carbonil) fenol-A una solución fría a -78°C de 8- I fluoro-5- (3-fluoro-4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0.191 g, 0.52 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno que contiene 0.2 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (0.231 mL, 2.09 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por la adición gota a gota de metanol a la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de I reacción se diluyó con cloruro de metileno y se dividió con 2N HCl. La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para dar la mezcla del producto (0.174 g) . El enantiómero quiralmente puro se aisló por CLAR quiral (Chiralpak AD, 4.6X250 mm, etanol/hexano 1:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.077 g, 99.8% ee) . [ ]D25 = -676o' (c = 0.010G/ML, MeOH); **? RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 1.19 (d, J=6.92 Hz5 3 H) 5.74 (q, J=6.83 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 6.84 (m, 2 H) 7.08 (m, 2 H) 7.22 (dt, J=7.62, 1.15 Hz, 1 H) 7.27 (dt, 1 H) 7.39 (dd, J=9.22, 2.56 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=7.81, 1.41 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.71, 5.38 Hz, 1 H) ; EM (ESI) m/z 352 ([MH-H]+); EM (ESI) m/z 350 ( [M-H]") . Ejemplo 10: Síntesis de 2-fluoro-4- { [ ( 6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . Se aisló en la preparación quiral de arriba (0.027 g, 99.8% ee) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84 (s, 1 H) 1.19 (d, J=6.92 Hz, 3 H) 5.73 (q, J=6.66 Hz, 1 H) 6.76 (m, 2 H) 6.85 (m, 1 H) 7.07 (m, 2 H) 7.21 (dt, J-7.56, 1.02 Hz, 1 H) 7.27 (dt, J=8.84, 2.82 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=9.22, 2.82 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=7.81, 1.15 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.71, 5.64 Hz , 1 H) ; EM (ESI) m/z, 352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 350 ([M-H]"). Ejemplo lis Síntesis de 2-cloro-5- { [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol Etapa As 5- (4-cloro-3-metoxibenzoil) -8-fluoro-6-metil-5, 6-dihidrofenantridina-Una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (0.211 g, 1.0 mmol) y cloruro de 4-cloro-3-metoxibenzoilo (0.205 g, 1.0 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno se agregó lentamente durante 1 hora a una solución agitada de (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (0.2 mL, solución 1M en tolueno) y complejo de sulfuro de metil borano (0.7 mL, solución 1M en cloruro de metileno) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó, (NaS04) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar el producto como un sólido blanco (0.087 g, 29% de teoría) ;' EM (ESI) m/z 382/384 ([M+H]+). Etapa B: 2-!cloro-5-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin- 5 (6H) -il] carbonil} fenol-A una solución fría a -78°C de 8- I fluoro-5- (4-cloro-3-metoxibenzoil ) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0.076 g, 0.2 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno que contiene 0.5 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (0.088 mL, 0.8 mmol) . La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por la adición gota a gota de metanol a I la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se dividió con 2N HCl. La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo.
El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel dé sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para , dar la mezcla del producto (0.70 g) . El enantiómero puro se aisló por CLAR quiral (Chiralpak AD, 4.6X250 mm, aceto?itrilo/etanol , 9:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.015 g, 99.8% ee) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, 3 H) 5.74 (amplio s, 1 H) 6.65 (amplio d, 1 H) 6.77 (amplio s, 1 H) 6.91 (s, IH) 7.23 !(t, 1 H) 7.5 (m, 3 H) ) 7.39 (dd, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 10.42 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 368/370 ([M+H]+); EM (ESI) ¡m/z 366/368 ([M-H]"). Ejemplo 12: Síntesis de 2-cloro-5- { [ (65) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . Se aisló a partir de la preparación quiral de arriba para dar 0.02 g (99.8%ee) del enantiómero puro. [a]D25 = +577° (C = 0.0082G/ML, MeOH); EM (ESI) m/z 368/370 ([M+H]+); EM i (ESI) m/z 366/368 ([M-H]-). Ejemplo 13: Síntesis de 2-bromo-4- { [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . Etapa A: 5-'(3-bromo-4-metoxibenzoil ) -8-fluoro-6-metil- 5, 6-dihidrofenantridina-Una solución de 8-fluoro-6- i metilfenantridina (0.211 g, 1.0 mmol) y cloruro de 3-bromo-4-metoxibenzoilo (0.249 g, 1.0 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno se agregó' lentamente durante 1 hora a una solución agitada de (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (0.2 mL, Solución 1M en tolueno) y complejo de sulfuro de metil borano (0.7 mL, solución 1M en cloruro de metileno) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar el producto como un sólido blanco (0.180 g, 42% de teoría); EM (ESI) m/z 426/428 ([M+H]+). Etapa B: 2-bromo-4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol-A una solución fría a -78°C de 8-fluoro-5- (3-bromo-4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0.175 g, 0.41 mmol) en 5 mL de cloruro I de metileno que contiene 0.1 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (0.181 mL, 1.63 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por la adición gota a gota de metanol a la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se dividió con 2N HCl. La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo.
El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para ,dar la mezcla del producto (0.160 g) . El enantiómero quiralmente puro se aisló por CLAR quiral (Chiralpak AD, 4.6X250 mm, acetonitrilo/etanol , 9:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.041 g, 99.98% ee) . 1H RMN (400 MHz, DMS?!d6) d ppm 1.19 (d, 3 H) 5.74 (m, 1 H) 6.74 (d, 1 H) 6.77 (d, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.21 dt , 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.42 (d, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 10.90 (S, 1 H);EM (ESI) m/z 412/414 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 410/412 ( [M-H]") . i Ejemplo 14: i Síntesis de 2-bromo-4- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . I Se aisló a partir de la preparación quiral de arriba para dar 0.049 g (99.8%ee) del compuesto del título. [a]D25 = +533° (c = 0.0104G/ML, MeOH); lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, 3 H) 5.74 (m, 1 H) 6.74 (d, 1 H) 6.77 (d, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.22 dt, 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.39 (dd, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.93 (dd, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 10.89 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 410/412 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 410/412 ( [M-H]"). Ejemplo 15: Síntesis de 4-bromo-3-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 6H) -il] carbonil} fenol . Etapa A: 5- ;2-bromo-5-metoxibenzoil ) -8-fluoro-6-metil- 5, 6-dihidrofenantridina-Una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (0.211 g, 1.0 mmol) y cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoilo (0.231 g, 1.0 mmol) en 5 L de cloruro de metileno se agregó lentamente durante 1 hora a una solución agitada de (S) -2-métil-CBS-oxazaborolidina (0.2 mL, Solución 1M en tolueno) y complejo de sulfuro de metil borano (0.7 ml, solución 1M en cloruro de metileno) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S0 ) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar el producto como un sólido blanco (0.258 g, 60% de teoría); EM (ESI) m/z 426/428 ([M+H]+). Etapa B: 4-bromo-3-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin- i 5 (6H)-il] carbonil} fenol-A una solución fría a -78°C de 8-fluoro-5- (2-bromo-5-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0.243 g, 0.57 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno que contiene 0.2 mL de ciciohexano bajo una atmósfera N2 se agregó tribromuro de boro (0.252 mL, 2.28 mmol) . La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por la adición gota a gota de metanol a la mezcla de reacción enfriada en hielo. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se dividió con 2N HCl. La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo del producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno/acetato de etilo, 19:1) para dar la mezcla del producto (0.210 g) . El enantiómero puro se aisló por CLAR quiral (Whelk-01 (S3S) , etanol/hexano 1:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.080 g, 99.8% ee) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J=6.98 Hz, 3 H) 6.06 (d, J=5.69 Hz, 1 H) 6.70 (m, 2 H) 6.85 (dd, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.44 (m, 2 H) 7.88 (d, J=7.76 Hz, 1 H) 7.99 (m, 2 H) 10.03 (s, 1 H) EM (ESI) m/z 412/414 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 410/412 ([M-H]"). I Ejemplo 16: Síntesis de 4-bromo-3- { [ (65) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . Se aisló en la preparación quiral de arriba para dar 0.055 g (98.6% ee) del compuesto del título. [a]D25 = +476° (c = 0.0104G/ML, MeOH); EM (ESI) m/z 412/414 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 410/412 ([M-H]"). Ejemplo 17: Síntesis de 4- { [ ( 6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil }-2-metoxifenol . Una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (0.211 g, 1.0 mmol) y cloruro de 3-metoxi-4-hidroxibenzoilo (0.168 g, 1.0 mmol) en 5 mL de cloruro de metileno se agregó lentamente durante 1 hora a una solución agitada de (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (0.2 mL, Solución 1M en tolueno) y complejo de sulfuro de metil borano (0.7 mL, solución 1M en cloruro de metileno) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió con ÍN NaOH. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 60, cloruro de metileno) para dar la mezcla del producto (0.053 g) . El enantiómero puro se aisló por CLAR quiral (AD, acetonitrilo/etanol, 9:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.033 g, 99.8% ee) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.20 (d, J=6.98 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 5.76 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.64 (m, 2 H) 6.71 (d, J=8.28 Hz , 1 H) 6.89 (d, J=1.03 Hz, 1 H) 7.06 (td, J=7.70, 1.42 Hz, 1 H) 7.20 (td, J=7.57, 1.16 Hz, 1 H) 7.26 (td, J=8.79, 2.85 Hz , 1 H) 7.39 (dd, J=9.31, 2.85 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.02, 1.29 Hz , 1 H) 8.05 (dd, J=8.67, 5.56 Hz, 1 H) ; EM (ESI) m/z 364 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 362 ([M-H]"). Ejemplo 18: Síntesis de 4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H) -il] carbonil} -2-metoxifenol Se aisló a partir de la preparación quiral de arriba para dar 0.02 g (98.6 % ee) del compuesto del título. [ ]D25 = +493° (c = 0.008G/ML, MeOH); XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.19 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 5.76 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.64 (m, 2 H) 6.71 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.03 Hz; 1 H) 7.06 (td, J=7.70, 1.42 Hz, 1 H) 7.20 (td, J-7.57, 1.16 Hz, 1 H) 7.26 (td, J=8.79, 2.85 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=9.31, 2.85 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=7.89, 1.42 Hz , 1 H) 8.05 (dd, J=8.79, 5.43 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 364 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 362 ([M-H]"). Ejemplo 19: Síntesis de 4- { [ ( 6S) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol Etapa A: 6-Etil-8-metil-fenantridina-Al bromuro de etilmagnesio frío ! (hielo seco/acetona) (20 mL de 1.0 M en THF) se agregó una mezcla de 4, 2 ' -difluoro-bifenil-2-carbonitrilo (4.6 mmol, 1.0 g) en 10 mL de THF, gota a gota (15 min.) . Se agitó continuamente durante la noche, y la mezcla de reacción se diluyó con 10% de cloruro de amonio y acetato de etilo. La porción orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió y el producto crudo instantáneo (diclorometano) dio un sólido blanco: p.f. 74-75°C (0.44 g, 52%); EM m/z 216 ([M+H]+) . Etapa Bs 6-etil-8-fluoro-5-r4-metoxibenzoil ) -5, 6-dihidrofenantridina-A una mezcla de complejo de sulfuro de metil boranp (2.5 mL de una solución 1M en diclorometano), S-2-Metil-CBS-oxazaborolidina (1 mL de una solución 1M en tolueno) y diclorometano anhidro (25 mL) se agregó una solución de 6-Etil-8-metil-fenantridina (0.'906 g, 5 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoilo (0.938 g, 5.5 mmol) en diclorometano (10 mL) , gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Hidróxido de sodio (10 mL de solución 2N) se agregó, la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió para proporcionar un líquido oscuro. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano) para proporcionar un sólido blanco (0.95 g,1 52%): p.f. 71-72°C; EM m/z 362 ( [M+H]+) . ; Etapa C : 4-{ [ (6s) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol-A una mezcla de tribromuro de boro puro I (1.2 mL) y ciclohexano (2 mL) en diclorometano anhidro (20 mL) se enfrió con hielo seco/isopropanol se agregó una mezcla de 6-etil-8-fluoro-5- (4-metoxibenzoil) -5, 6-dihidrofenantridina (0.90 g, 2.5 mmol) en diclorometano (10 mL) , gota a gota (20 min.) La mezcla de reacción se agitó durante la noche hasta que la temperatura alcanzó temperatura ambiente. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por agregar una pequeña cantidad de metanol, seguido por 2 N HCl (5 mL) . La porción! orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió y el producto crudo se purificó por cromatografía (5% acetato de etilo-diclorometano) para proporcionar un sólido color marrón (0.583g), El compuesto se purificó por CLAR quiral para dar 0.220 g del compuesto del título, p.f. 103-104°C; XH RMN (DMSO-de): d 0.86 : (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.33-1.43 (1 H, m) , 1.45-1.54 (1 H, m)!, 5.57-5.61 (1 H, m) , 6.62 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.68 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.04-7.08(3 H, m) , 7.17-7.21 (1 H, m) , 7.25-7.30 '(1 H, m) , 7.38 (1 H, dd, J=9.3 Hz, J-2.7 Hz), 7.91 (1 H, dd; J=7.8 Hz, J=1.2 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz), 9.92 (1 H, br s); EM m/z 348 ([M+H]+). Ejemplo 20': Síntesis de 4- { [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol El isómero menor también se aisló en la separación de arriba. (0.100 g) : p.f. 105-106; 1H RMN (DMSO-d6) : d 0.86 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.33-1.43 (1 H, m) , 1.45-1.55 (1 H, m) , 5.57-5.61 (1 H, m) , 6.62 (2 H, d, J=8.8 Hz) , 6.68 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.04-7.09 (3 H, m) , 7.17-7.21 (1 H, m) , 7.25-7.30 (1 H, m) , 7.38 (1 H, dd, J=9.2 Hz, J=2.7 Hz) , 7.91 (1 H, dd, J=7.9 Hz, J=1.3 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz), 9.92 (1 H, br s); EM m/z 348 ([M+H]+). Ejemplo 2Ís Síntesis de 3- { [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol A una mezcla del complejo de sulfuro de metil borano (0.6 mL de una solución 1M en diclorometano), S-2-Metil-CBS-oxazaborolidina (0.2 mL de una solución 1M en tolueno) y diclorometano anhidro (5 mL) se agregó una solución de 6-Etil-8-metil-fenantridina (0.225 g, 1 mmol) y cloruro de 3-metoxibenzoilo (0.188 g, 1.1 mmol) en diclorometano (5 mL) , gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Hidróxido de sodio (10 mL de solución 2N) se agregó, la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió para proporcionar un líquido oscuro. El material crudo se purificó por cromatografía (diclorometano) para proporcionar un sólido blanco (.08 g, 22%). El material se tomó adelante sin llevarse a cabo el análisis. A una mezcla de tribromuro de boro puro (.2 mL) y ciciohexano (0.2 mL) en diclorometano anhidro (10 mL) se enfrió con hielo seco/isopropanol se agregó una mezcla del metoxi derivado de arriba 0.080 g, 0.2 mmol) en diclorometano (10 mL) , gota a gota (20 min.) La mezcla de reacción se agitó durante la noche hasta que la temperatura alcanzó temperatura ambiente. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por agregar una pequeña cantidad de metanol, seguido por 2 N HCl (5 mL) . La porción I orgánica se secó, sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió y el producto crudo se purificó por cromatografía (5% acetato de etilo-diclorometano) para proporcionar un sólido (0.045g), el cual se purificó por CLAR quiral para dar el isómero mayor: 0.030 g: p.f. 101-102; 1H RMN (DMSOde): d 0.86 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.31-1.42 (1 H, m) , 1.46-1.54 (1 H, m) , 5.59 (1 H, br s), 6.56 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.61 (1 H, s), 6.76 (2 H, dd, J=8.1 Hz, J=1.7 Hz), 7.04-7.09 (2 H, m) , 7.19-7.23 (1 H, ) , 7.26-7.31 (1 H, m) , 7.36-7.39 (1 H, m) , 7.92 (1 H, dd, J=7.9 Hz, J=1.2 Hz), 8.06 (1 H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz), 9.56 (1 H, s); EM m/z 348 ([M+H]+).
Ejemplo 22': Síntesis de 4- { [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil}benceno-1 , 3-diol Etapa A: 5- (2 , 4-dimetoxibenzoil) -6-etil-8-fluoro-5 , 6-dihidrofenantridina-A una mezcla de complejo de sulfuro de metil borano (0.6 mL de una solución 1M en diclorometano), S-2-Metil-CBS-oxazaborolidina (0.2 mL de una solución 1M en tolueno) y diclorometano anhidro (5 mL) se agregó una solución de 6-Etil-8-metil-fenantridina (0.225 g, 1 mmol) y cloruro de 2 , 4-dimetoxibenzoilo (0.221 g, 1.1 mmoles) en diclorometano (5 mL) , gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Hidróxido de sodio (10 mL de solución 2N) se agregó, la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió para proporcionar un líquido oscuro. El material I crudo se purificó por cromatografía (diclorometano) para proporcionar un sólido blanco (0.18 g, 32%): p.f. 125-126°C; EM (ESI) m/z 392 ([M+H]+). Etapa B: 4-{ [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il ] carbonil ) benceno-1 , 3-diol-A una mezcla de tribromuro de boro puro (.2 mL) y ciciohexano (0.2 L) en diclorometano anhidro (10 mL) se enfrió con hielo seco/isopropanol se agregó una solución de 5- (2 , 4-dimetoxibenzoil) -6-etil-8-fluoro-5, 6-dihidrofenantridina (0.080 g, 0.2 mmol) en diclorometano (10 mL) , gota a gota (20 min.) La mezcla de reacción se agitó .durante la noche hasta que la temperatura alcanzó temperatura ambiente. El exceso de tribromuro de boro se descompuso por agregar una pequeña cantidad de metanol, luego 2 N HCl se agregó (5 mL) . La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió y el producto crudo 'se purificó por cromatografía (5% acetato de etilo-diclorometano) para proporcionar un sólido (0.05g), i el cual se sometió por separación cromatográfica de los isómeros. El isómero mayor: 0.012 g: p.f. 98-100; ***H RMN (DMSO-d6): d 0.84 (3 H, t, J=7.3 Hz) , 1.34-1.41 (1 H, m) , 1.49-1.56 (1 H, m) , 5.55 (1 H, br s), 6.10 (1 H, d, J=l .9 Hz) , 6.14 (1 H, dd, J=8.4 Hz, J=2.2 Hz) , 6.85 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (1 H, t J=7.4 Hz), 7.15-7.19 (1 H, m) , 7.21-7.26 (1 H, m) , 7.31-7.33 (2 H, m) , 7.85 (1 H, dd, J=7.8 Hz, J=1.3 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=8.7 Hz, J=5.5 Hz), 9.53 (1 H, s) , 9.61 (1 H, S); EM m/z 364 ([M+H]+). Ejemplo 23: Síntesis de 4- [ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) carbonil] -3-fluorofenol Etapa A: 6-etil-8-fluoro-5- (2-fluoro-4-metoxibenzoil) -5 , 6-dihidrofenantridina-A una mezcla del complejo de sulfuro de metil borano (0.5 mL de una solución 1M en diclorometano), S-2-Metil-CBS-oxazaborolidina (0.2 mL de una solución 1M en tolueno) y diclorometano anhidro (5 mL) se agregó una solución de 6-Etil-8-metil-fenantridina (0.225 g, 1 mmol) y cloruro de 2-fluoro-4-metoxibenzoilo (0.20 g, 1.1 mmol) en diclorometano (5 mL) , gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Hidróxido de sodio (10 mL de solución 2N) se agregó, la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió para proporcionar un líquido oscuro. El material crudo se purificó por cromatografía (diclorometano) para proporcionar un sólido blanco (0.13 g, 33 %): EM (ESI) m/z 380 ([M+H]+); Etapa B: 4- [ ( 6-etil -8-fluorofenantridin-5 ( 6H) -il ) carbonil] -3-fluorofenol-A una mezcla de tribromuro de boro puro (0.1 mL) y ciciohexano (0.2 L) en diclorometano anhidro (10 mL) se enfrió con hielo seco/isopropanol se agregó una solución de 6-etil-8-fluoro-5- (2-fluoro-4-metoxibenzoil ) -5 , 6-dihidrofenantridina (0.120 g, 0.3 mmol) en diclorometano (10 mL) , gota a gota (20 min.) La mezcla de reacción se agitó durante la noche hasta que la I temperatura alcahzó temperatura ambiente. El exceso de i tribromuro de boro se descompuso por agregar una pequeña cantidad de metanol, luego 2 N HCl se agregó (5 mL) . La porción orgánica! se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió y el producto crudo se purificó por cromatografía (10% acetato de etilo-diclorometano) para proporcionar un sólido (0.045g): p.f. 109-111°C; 1H RMN: (DMSO-d6): d 0.86 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.27-1.35 (1 H, mj , 1.48-1.54 (1 H, m) , 5.69 (1 H, br s), 6.33 (1 H, br s),¡ 6.60 (1 H, d, J=6.7 Hz), 7.06 (1 H, br s), 7.19-7.28 (2 H, m) , 7.38 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.0 Hz), 8.01 (1 H, dd, J=8.5 Hz , J=5.3 Hz), 10.32 (1 H, br s); EM m/;z 366 ([M+H]+). Ejemplo 24: Síntesis de 3- [ (3-cloro-6-metilfenantridin- ¡ 5 (6H) -il) carbonil] fenol Etapa A: 1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) etanona-El ácido 2-Acetilfenil borónico (5g, 30.5 mmol) y 4-cloro-2-fluoroyodobenceno (8.6 g, 33.5 mmol) se redisolvió en una mezcla de tolueno/etanol (6:1, 175 mL) . Una solución I acuosa de carbonato de potasio (2M, 60 mL) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (1.06 g, 0.91 mmol) se agregaron a la solución y la mezcla completa se desgasificó usando vacío y se agitó con una purga de nitrógeno intermitente. La mezcla se calentó (85°C) con agitación durante 14 h. La mezcla se permitió enfriar y luego agua se agregó. La fase orgánica se separó a partir de la fase acuosa y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y sb concentraron hasta un aceite crudo. El producto se aisló por medio de cromatografía de columna I instantánea (Biotage® 40 Mi, 5-20%, tert-butiléter de metilo en hexano) y proporcionó 4.07 g (54%) del producto deseado como un aceite amarillo. EM (El) m/z 248.0/250.0 (M+.); ---H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3 H) 7.37 (m, 3 H) 7.44 (m, 1 H) 7.57 (td, J=7.63, 1.29 Hz, 1 H) 7.65 (td, J=7.57, 1.42 Hz, l'H) 7.90 (ddd, J=7.63, 1.42, 0.52 Hz, 1 H) . Etapa B: 1- ( " -Cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il) -etilamina-A una solución agitada de 1- (4' -Cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il) -etanona (3.2 g, 12.9 mmol) en metanol anhidro (200 mL) se agregó acetato de amonio sólido (19.8 g, 257 mmol). La mezcla de reacción se callentó (60°C, lh) seguido por la adición de una solución metanólica de cianoborohidruro de sodio (1.62g, 25.8 mmol). Después de 16h, el metanol se removió in vacuo y hidróxido de amonio acuoso se agregó. La fase acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 200 mL) hasta que la amina no se presenta más en la fase acuosa. La fase orgánica luego se lavó con HCl acuoso 2N (3 x 100 mL) y las fases acuosas se combinaron. El sólido formado durante el lavado ácido se determinó que es la amina dialquilada y se segregó de la fase acuosa. El hidróxido de sodio acuoso luego se agregó a la fase acuosa acida hasta que la solución se hizo básica (pH 8-9). La fase acuosa básica se extrajo con dietil éter hasta ! que la amina primaria no se detecto más en la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite claro que se usó sin purificación adicional. EM [(ES+), m/z]: 233 [M-16]+, catión bencílico como un resultado de menos de NH2; Etapa C: N-[l- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifeni1-2-il) etil] -3-metoxibenzamida-A una solución de 1- (4 ' -Cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il) -etilamina (1 g, 4 mmol) y trietilamina (614 uL, 4.4 mmol) en acetonitrilo se agregó cloruro de 3-metoxibenzoilo (683 mg, 4 mmol). La reacción se mezcló durante la noche (16 h) en un mezclador orbital a temperatura ambiente. El acetonitrilo se removió in vacuo y el sólido resultante se disolvió en diclorometano y se aplicó directamente a columna Biotage® (40Mi) por cromatografía de columna instantánea (5-30% tert-butiléter de metilo en hexano) resultando; en el aislado de 1.22 g (79%) de un sólido blanco, p.f. 176.2-177.9°C; ***H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J=5.69 Hz, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.96 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.02, 1.81 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.36 (m, 7 H) 7.60 (m, 2 H) 8.80 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 384/386 ([M+H]+); análisis calculado para C22H19CIFNO2 : C:68.84 H:4.99 N:3.65 Encontrado: • C: 68.88 H:5.25 N:3.64. Etapa D: , 3 -cloro-5- (3-metoxibenzoil) -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina-La N- [1- (4 ' -Cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il) -etil] -3 -metoxi-benzamida (1.04 g, 2.7 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 mL) y el vial se tapó y se purgó con una atmósfera inerte. La bis (trimetilsilil) amida de litio (4.1 mL, 1M en THF) se agregó a la solución y la mezcla se calentó (70°C) . El progreso de la reacción se monitoreo por CLEM y el calentamiento se j descontinuó hasta que se expandió el material de partida. El THF se removió y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (Biotage® 40 Mi, 30-50% tert-butiléter de metilo en hexano) proporcionando 537 mg (54%) del producto deseado. EM [(ES+), m/z]: 364/366 [M+H]+, 1 Cl patrón. Etapa E: 3- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol-Á una solución de (3-cloro-6-metil-6H-fenantridin-5-il) - (3-metoxi-fenil ) -metanona (484 mg, 1.33 mmol) en diclorométano se agregó ciciohexano (900 uL, 8.9 mmol) . El vial se tapó y se purgó con una atmósfera inerte seguido por la adición de una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (5.3 mL) . La solución se mezcló a temperatura ambiente usando un agitador orbital. Después de 3 horas la reacción se secó en un baño de hielo (0°C) y se apagó durante la adición lenta de metanol. La solución clara se concentró y el residuo resultante se purificó inmediatamente usando una columna Biotage® 40 Mi del gel de sílice preempaquetado (90g) , se eluyó con un gradiente de 5-30% tert-butiléter de metilo en hexano a una relación de flujo de 50 mL/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar 397 mg (85%) de un sólido blanco. **? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.17 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.60 (d, J=6.21 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.80 (ddd, J=8.21, 2.52, 0.91 Hz, 1 H) 6.88 (s, : 1 H) 7.13 (t, J=7.89 Hz5 1 H) 7.25 (dd, J=8.41, 2.20 Hz, 1 H) 7.38 (m, 3 H) 7.94 (d, J-8.54 Hz, 2 H) 9.63 (s, 1 H) ; EM, (ESI) m/z 350/352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 348/350 ( [M-H]") . I Ejemplo 25: Síntesis de 3- { [ (6R) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol Los enantiómeros de 3- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol (367 mg, 1.05 mmol) se separaron por cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada en una columna AD (20 mm x 250 mm) eluída con 100% de etanol a una relación de flujo de 10 mL/min. Después de la combinación de fracciones y evaporación del solvente in vacuo, un pico con un tiempo de retención de 3.801 minutos se aisló como un sólido blanco (144 mg, 79% basado durante una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 183.5 mg) . [a]D25 = -398° (c = 0.010 g/mL, CHC13) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-de)' d ppm 1.21 (d, J=6.73 Hz , 3 H) 5.65 (d, J=6.47 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.84 (ddd, J=8.15, 2.46, 0.78 Hz , 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.17 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.41, 2.20 Hz , 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.45 (m, 1 H) 7.98 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 9.68 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 350/352 ([MH-H]+); EM (ESI) m/z 348/350 ([M-H]"); EMAR: calculado para C2iH?6ClN02, 349.0870 (M) , 350.09424 ([M+H]+); encontrado (ESI+) , 350.09353. Ejemplo 26: Síntesis de 3- { [ (65) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol Los enantiómeros de 3- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol (367 mg, 1.05 mmol) se separaron por cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada en una columna Chiralpak AD (20 mm x 250 mm) eluída con 100% de etanol a una relación de flujo de 10 mL/min. Después de la combinación de fracciones y evaporación del solvente in vacuo, un pico (99.9%) con un tiempo de retención de 9.771 minutos se aisló como un sólido blanco (135 mg, 74% basado durante una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 183.5 mg) . [a]D25 = +440° (c = 0.010 g/mL, CHC13) ; **? RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 1.21 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.64 (d, J=6.21 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.83 (dd, J=2.59, 1.03 Hz, 1 H) 6.85 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.16 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.41, 2.20 Hz, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.45 (m, 1 H) 7.98 (d, J=8.54?z, 2 H) ; EM (ESI) m/z 350/352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 348/350 ([M-H]"); EMAR: calculado para C2?H?5ClN02, 349.0870 (M) , 350.09424 ([M+H]+); encontrado (ESI+) , 350.09345. Ejemplo 27: S,íntesis de 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin- I 5 (6H) -il) carbonil] fenol Etapa A: N-[l- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il ) etil] -4-metoxibenzamida-El compuesto del título se preparó a partir de 1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il ) -etilamina (1 g, 4 mmol), trietilamina (614 uL, 4.4 mmol), y cloruro de 4-metoxibenzoilo (683 mg, 4 mmol) de conformidad al procedimiento y en la misma manera como se describe en el ejemplo 24, etapa c. El residuo crudo se purificó inmediatamente e? una columna Biotage® (40M1) por cromatografía de columna instantánea (5-30% tert-butiléter de metilo en hexano) resultando en el aislado de 1.22 g (79%) de i un sólido blanco, p.f. 165-165.9°C; **? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.31 (s, 3 ?) 3.80 (s, 3 H) 4.94 (s, 1 H) 6.97 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.43 (m, 2 H) 7.60 (m, 3 H) 7.82 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 8.66 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z 384/386 ([MH-H]+); Análisis calculado para C22H19CIFNO2: C: 68.8*4 H:4.99 N:3.65 Encontrado: C:68.81 H:5.07 N:3.65. Etapa Bs 3-cloro-5- (4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina-El compuesto del título se preparó a partir de N- [1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il) -etil] -4-metoxi-benzamida (1.04 g, 2.7 mmol), THF anhidro (10 mL) , y bis (trimetilsilil) amida de litio (4.1 mL, 1M en THF) de conformidad al procedimiento y en la misma manera como se describe en el ejemplo 24, etapa d. El THF se removió y el residuo resultante, se purificó por cromatografía de columna instantánea (Biotage® 40 Mi, 30-50% tert-butiléter de metilo en hexano) proporcionando 738 mg (75%) del producto deseado. EM [(ES+), 364/366 [M+H]+, 1 Cl patrón; Etapa C : 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol-El compuesto del título se preparó a partir de (3-cloro-6-metil-6H-fenantridin-5-il ) - (4-metoxi-fenil) -metanona (622 mg, 1.71 mmol), ciciohexano (900 uL, 8.9 mmol), y una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (6.8 mL) de conformidad 'al procedimiento y en la misma manera como se describe en el [ ejemplo 24, etapa e. El residuo crudo se 1 purificó inmediatamente usando una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90g) , se eluyó con un gradiente de 5-30% tert-buti?éter de metilo en hexano a una relación de flujo de 50 mL/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar 450 mg (75%) de un sólido blanco. **? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.67 (q, J=6.73 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=8.54, 2.07 Hz, 1 H) 7.41 (m, 3 H) 7.98 (m, 2 H) 10.03 (s, 1 H)¡; EM (ESI) m/z 350/352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 348/350 ( [M-H] ) . Ejemplo 28s Síntesis de 4- { [ ( 6R) -3-cloro-6- i metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . i Los enantiómeros de 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin- 5 (6H) -il) carbonil] fenol (400 mg, 1.14 mmol) se separaron por cromatografía quirál de fase normal, preparativa, cambio de solvente en columna, automatizada en una columna Chiralpak AD (20 mm x 250 m ) eluída con 20% etanol en hexano a una relación de flujo de 12 mL/min con. Después de la combinación de fracciones y evaporación del solvente in vacuo, un pico (99.9%) con un tiempo de retención de 3.571 minutos se aisló como un sólido blanco (194 mg, 97% basado durante una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 200 mg) . p.f. 273.5-276°C; [a]D25 = -321° (c = 0.010 g/mL, CHC13); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.67 (q, J-6.90 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.79 Hz , 2 H) 6.79 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 7.17 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=8.54, 2.07 Hz, 1 H) 7.41 (m, 3 H) 7.98 (dd, 2 H) 10.04 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 350/352 ([MH-H]+); EM (ESI) m/z 348/350 ([M-H]"). Ejemplo 29: Síntesis de 4- { [ ( 65) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol . Los enantiómeros de 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol (400 mg, 1.14 mmol) se separaron por cromatografía quiral de fase normal, preparativa, cambio de solvente en columna, automatizada en una columna Chiralpak AD (20 mm x 250 mm) con 20% etanol en hexano a una relación de flujo de 12 mL/min con. Después de la combinación de fracciones y evaporación del solvente in vacuo, un pico (99.8%) con un tiempo de retención de 8.078 minutos se aisló como un sólido blanco (200 mg, 100% basado durante una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 200 mg) . p.f. 273.7-276°C; [a]D25 = +393° (c = 0.010 g/mL, CHC13); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.67 (q, J=6.73|Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.79 Hz , 2 H) 6.79 (d, J-2.07 Hz, 1 H) 7117 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.26 (dd, J=8.41, 2.20 Hz, 1 H) 7.4l! (m, 3 H) 7.98 (m, 2 H) 10.04 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 350/352 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 348/350 ([M-H]"). Ejemplo 30: Síntesis de 4- [3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil] benceno-1 , 3-diol . Etapa As N- [l-'(4 ' -cloro-2 ' -fluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) etil] -2 , 4-dimetoxibenzamida-El compuesto del título se preparó a partir de 1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il) -etilamina (500 mg, 2 mmol), trietilamina (293 uL, 2.1 mmol), y cloruro de 2,4-dimetoxibenzoilo (342 mg, 2 mmol) de conformidad al procedimiento y en la misma manera como se describe en el ejemplo 24, etapa c. El acetonitrilo se removió in vacuo y el sólido resultante ;se disolvió en diclorometano y se aplicó directamente a una .columna Biotage® (40Mi) por cromatografía de columna instantánea (5-30% tert-butiléter de metilo en hexano) resultando en el aislado de 820 mg (99%) de un sólido blanco. EM (ESI) m/z 414/416 ([M+H]+. Etapa B: 3,-cloro-5- (2 , 4-dimetoxibenzoil ) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina-El compuesto del título se preparó a partir de N- [1- (4 ' -cloro-2 ' -fluoro-bifenil-2-il) -etil] -4-metoxi-benzamida (800 mg, 1.9 mmol), THF anhidro (10 mL) , y bis (trimetilsilil)amida de litio (3.8 mL, 1M en THF) de conformidad al procedimiento y en la misma manera como se describe en el ejemplo 24, etapa d. El THF se removió y el residuo resultante; se purificó por cromatografía de columna instantánea (Biotage® 40 Mi, 30-50% tert-butiléter de metilo en hexano) proporcionando 564 mg (75%) del producto deseado. EM [(ES+), m/z]: 394/396 [M+H]+, 1 Cl patrón; Etapa Q: 4- [3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil]benceno-l, 3-diol-El compuesto del título se preparó a partir de (34cloro-6-metil-6H-fenantridin-5-il) - (4-metoxi-fenil) -metanona (564 mg, 1.43 mmol), ciciohexano (1.45 mL, 14.5 mmol) , y una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (8.59 mL) de conformidad al procedimiento y en la misma manera como se describe en; el ejemplo 1, etapa e. El residuo resultante se purificó inmediatamente usando una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90g), se eluyó con un gradiente de 5-50% tert-butiléter de metilo en hexano a una relación de flujo I de 50 mL/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se > concentraron para proporcionar 516 mg (98%) de un aceite. EM [(ES+), m/z]: 366/368 [M+H]\ 1 Cl patrón; EM [(ESI-) m/z]: 364/366 ([M-H]"), 1 Cl patrón. Ejemplo 31: Síntesis de 4- { [ ( 6R) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil }benceno-l , 3-diol í Los enantiómefos de 4- [3-cloro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil ]benceno-l, 3 -diol (410 mg, 1.12 mmol) se separaron por cromatografía; quiral de fase normal, preparativa, automatizada en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) eluída con 15% alcohol isopropílico en hexano a una relación de flujo de 20 ' mL/min. Después de la combinación de fracciones y evaporación del solvente in vacuo, un pico i (99.9%) con un tiempo de retención de 7.479 minutos se aisló como un sólido ¿lanco (114 mg, 28% basado durante una relación 1:1 de eriantiómeros con una cantidad máxima teórica de 205 mg) . [a]D25 := -367.6° (c = 0.0101 g/mL, CHC13) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.16 (d, J=6.98 Hz , 3 H) 5.64 (d, J=6.73 Hz, 1 H) 6J.16 (d, /=1.81 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=SA1, 2.20 Hz, 1 H) 6. (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.23 (dd, J=8.54, 2.07 Hz, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.40 (m, 1 H) 7.92 (m, 2 H) 9.60 (s, 1 H) 9.69 (S, 1 H) ; EM (ESI) m/z 366/368 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 364/366 ([M-H]"); ,EMAR: calculado para C2?H?6ClN03, 365.0819 (M) , 366.08915 ([M+H]+); encontrado (ESI+) , 366.08918. Ejemplo 32s Síntesis de 4-{ [ (65) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil }benceno-1 , 3 -diol Los enantiómeros de 4- [3-cloro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil ]benceno-l, 3 -diol (410 mg, 1.12 mmol) se separaron por cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) con i 15% alcohol isopropílico en hexano a una relación de flujo de i 20 mL/min. Después de la combinación de fracciones y evaporación del solvente in vacuo, un pico (99.6%) con un tiempo de retención de 9.360 minutos se aisló como un sólido blanco (115 mg, 28% basándose durante una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 205 mg) . [ ]D25 = +359.5° (c = 0.010 g/mL, CHC13); **? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.16 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.64 (d, J=6.47 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=4.55¡ Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=8.28, 2.33 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.28 Hz; 2 H) 7.23 (dd, J=8.54, 2.07 Hz, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.40 (m, 2 H) 7.92 (dd, 2 H) 9.60 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H) ; EM (ESI) m z 366/368 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 364/366 ([M-H]"); EMAR: calculado para C2?H?6ClN03, 365.0819 (M) , 366.08915 ([M+H]+); encontrado (ESI+), 366.0892. Ejemplo 33: Síntesis de 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H)-il) carbonil] fenol Etapa A: 1- (2' , 4 ' -Difluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) etanona - Ácido 2 , 4-difluorofenil borónico (9.47 g, 60 mmol), bromuro i de tetrabutilamonio (16.1 g, 50 mmol), y carbonato de potasio (20.7 g, 150 mmol) se agregaron a un matraz seguido por agua (50 mL) . Los contenidos se mezclaron hasta que la mayoría de los sólidos que se ,pueden disolver están en la solución. A la mezcla espesa restante se le agregó 2 ' -bromoacetofenona (9.95 g, 50 mmol) y acetato de paladio (1.12 g, 5 mmol) . El matraz I se equipó con un condensador y los contenidos se calentaron (70°C) con agitación mientras el sistema se sumerge con una atmósfera de nitrógeno. Después de 12 h, El análisis CCD indicó la formación de un producto sencillo a expensas de 2'-bromoacetofenona . El calentamiento se descontinuó y la ! reacción se permitió para enfriar. Acetato de etilo (500 mL) se agregó y la fase orgánica se extrajo con agua (3 x 100 mL) . La fase acuosa combinada se extrajo una vez con acetato de etilo adicional y las fases orgánicas se combinaron, secaron (NaS04), filtraron y concentraron para proporcionar un aceite crudo., El producto se aisló por medio de cromatografía de columna instantánea (Biotage® 40 Mi, 5-20%, metil tert-butil éter en hexano) y proporcionó 5.7 g (49%) del producto deseado como un aceite amarillo. EM (El) m/z 233 (M+.); 1H RMN (400;MHz, DMSO-d6) d ppm 2.42 (s, 3 H) 7.16 (m, 1 H) 7.27 (ddd, J=10.57, 9.29, 2.43 Hz, 1 H) 7.39 (m, 2 H) 7.56 (td, J=7.56, 1.54 Hz , 1 H) 7.64 (td, J=7.49, 1.41 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=7.43, 1.28 Hz, 1 H) . Etapa B: 1- ( -2 - , 4 ' -difluoro-bifenil-2-il) etilamina - El compuesto del título se preparó a partir de l-(2',4'-difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etanona (3.67 g, 15.8 mmol), metanol anhidro (200 L) , acetato de amonio (12.2 g, 158 mmol), y cianoborohidruro de sodio (1.99 g, 31.6 mmol) de conformidad con el , procedimiento y en la misma forma como se I describe en el Ejemplo 24, etapa b resultando en el aislamiento de un 'aceite claro que se usó sin purificación adicional. EM [ (ES+) , m/z]: 217 [M-16]\ catión bencílico como un resultado de la pérdida de NH2. Etapa C: N-[l-(2' , 4 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) etil] -3-metoxibenzamida - Cloruro de 3-metoxibenzoilo (731 mg, 4.28 mmol) se agregó a una solución de 1- (-2 ' , 4 ' -difluoro-bifenil-2-il) -etilamina (1.0 g, 4.28 mmol) y trietilamina (717 uL, 5.1 mmol) en diclbrometano (10 mL) . La reacción se mezcló durante la noche (16 h) en un mezclador orbital a temperatura ambiente. El volumen de diclorometano se redujo in vacuo por 50% y los contenidos de reacción se aplicaron directamente a una columna Biotag¡e® (40Mi) por la cromatografía de columna instantánea (5-30% 'metil tert-butiléter en hexano) resultando en el aislamiento 'de 1.52 g (97%) de un sólido blanco, pf 163.9-165°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (br d, J=6.21 Hz, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.96 (br m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.02, 1.81 Hz, l'H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 7.32 ( , 4 H) 7.44 (m, 2 H) 7.63 (s, 2 H) 8.79 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 368 ([M+H]+); Anal, calculado para C22H19F2NO2: C: 71.92 H: 5.21 N: 3.81 Encontrado: C: 71.54 H: 5.27 N: 3.73 Etapa D: 3-fluoro-5- (3-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina - N- [1- (2 ' , 4 ' -difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il) etil] -3-metoxibenzamida (1.29 g, 3.5 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 mL) y el vial se tapó y purgó con una 1 atmósfera inerte. ,La bis (trimetilsilil) amida de litio (4.0 mL, 1M en THF) se agregó a la solución y la mezcla se calentó (70°C) . El progreso de la reacción se observó por CLEM y el calentamiento se descontinuó durante el gasto del material de partida. El THF se removió y HCl acuoso 2N se agregó. El producto se extrajo con acetato de etilo (3x) y las fases* orgánicas combinadas se secaron (NaS0 ) , filtraron, y concentraron para proporcionar un aceite crudo. El residuo se purificó por crom tografía de columna instantánea (Biotage® 1 40 Mi, 30-50% metil tert-butiléter en hexano) proporcionando 1.0 g (82%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.22 (d, J=6.76 Hz , 3 H) 3.71 (s, 3 H) 5.67 (s, 1 H) 6.77 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.03 (ddd, J=8.32, 2.73, 0.91 Hz, 1 H) 7.10: (td, J=8.71, 2.60 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.40 (m, ' 3 H) 7.97 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.01 (dd, 1 J=8.84, 6.24 Hz, 1 ?) ; EM (ESI) m/z 348 ([M+H]+); EMAR : calculado para C22H?8FN02 , 347 . 1322 (M) , 348 . 13944 I ([M+H]+); encontrado (ESI_FT) , 348.13903; Anal. Calculado para C22H?8FN02 : C, 76.07; H, 5.22; N, 4.03. Encontrado: C, 76.02; H, 5.32; N, .3.97. Etapa E: . 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol , - A una solución de 3-fluoro-5- (3-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (878 mg, 2.5 mmol) en diclorométano se agregó ciclohexeno (1.0 mL, 10.1 mmol) . El vial se tapó y purgó con una atmósfera inerte í seguido por la adición de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorométano (10 mL) . La solución se mezcló a temperatura ambiente usando un agitador orbital. Después de 3 horas la reacción se enfrió en un baño de hielo (0°C) y se apagó durante la adición lenta de metanol . La solución clara i se concentró y el residuo resultante se purificó inmediatamente usando una columna Biotage® 40 Mi de gel de i sílice pre empacado (90 g) , eluyendo con un gradiente de 5-30% metil tert-butiléter en hexano a una relación de flujo de 50 mL/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar 731 mg (85%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d5) d ppm 1.21 (d, i J=6.73 Hz, 3 H) 5.66 (q, 1 H) 6.71 (m, 3 H) 6.84 (ddd, ! J=8.21, 2.52, 0.91 Hz, 1 H) 7.09 (td, J=8.54, 2.59 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 7.44 (td, J=7.37, 1.81 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.79, 6.21 Hz, 1 H) 9.66 (S, 1 H) ; EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ( [M-H]") .
Ejemplo 34: Síntesis de 3-{ [ (6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol Los enantiómeros de 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin- i 5 (6H) -i1) carbonil] fenol (660 mg, 1.98 mmol) se separaron por cromatografía quiral, automatizada, preparativa, de fase normal, en una columna Chiralpak AD (20 mm x 250 mm) eluyendo con 100% acetonitrilo a una relación de flujo de 20 mL/min.
Las fracciones quei contienen el primer pico se combinaron y concentraron in vacuo, para proporcionar un pico (99.9%) con un tiempo de retención de 2.708 minutos se aisló como un i sólido blanco (2701 mg, 82% basado sobre una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 330 mg) . [a]D25 = -545° (c = 0.0105 g/mL, CHC13); XH RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 1.21 (d, J=6.98 Hz, 3 H) 5.66 (q, J=6.38 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.83 (ddd, J=8.15, 2.46, 0.78 Hz, 1 H) 7.09 (td, J=8.67, 2.59 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 7.44 (td, 1 H) 7.96 (d, J=7.76 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.79, 6.47 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H) EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ([M-H]"); EMAR: calculado para C2?H?6FN02, 333.1165 (M) , 334.12379 ([M+H]+); encontrado (ESI+) , '334.12345. Ejemplo 35: Síntesis de 3-{ [ (6S) -3-fluoro-6- i metilfenantridin-5 ( 6H) -il ] carbonil } fenol Los enantióméros de 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol (660 mg, 1.98 mmol) se separaron por cromatografía quiral, automatizada, preparativa, de fase normal, en una columna Chiralpak AD (20 mm x 250 mm) eluyendo con 100% acetonitrilo a una relación de flujo de 20 mL/min. Las fracciones que ' contienen el segundo pico se combinaron y concentraron in vacuo, proporcionando un sólido blanco (270 mg, 82% basado sobre una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 330 mg un pico (99.9%) con un tiempo de retención de 3.894 minutos; [a]D25 = +490° (c = 0.0102 g/mL, CHC13) ; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d ppm 1.21 (d, J=6.98 Hz, 3 H) 5. '66 (q, 1 H) 6.69 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.83 (ddd, J=8.15, 2.46, 1.03 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.16 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 7.37 (m, 2 H) 7.44 (m, J=7.37, 7.37, 1.81 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.79, 6.21 Hz, 1 H) 9.66 (S, 'l H) ; EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ( [M-H] "); , EMAR: calculado para C2?H?6FN02, 333.1165 (M) , 334.12379 ([M+H]+); encontrado (ESI+), 334.12344. Ejemplo 36: Síntesis de 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol Etapa A: N-[l- (2' , 4 ' -difluoro-1, 1 ' -bifenil-2-il) etil] -4-metoxibenzamida - El compuesto del título se preparó del cloruro de 4-metoxibenzoilo (731 mg, 4.28 mmol), l-(-2',4'-difluoro-bifenil-2-il) -etilamina (1 g, 4.28 mmol), y trietilamina (717 uL, 5.1 mmol) de conformidad con el procedimiento y en la misma forma como se describe en el Ejemplo 33, etapa c. El producto se aisló a partir de una columna Biotage® (40Mi) por la cromatografía de columna instantánea (5-30% metil tert-butiléter en hexano) resultando en el aislamiento de un sólido blanco, 1.53 g (97%). pf 134.5-135°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J=5.43 Hz, 3 H) 3.80 (s,: 3 H) 4.96 (m, J=5.95 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.18 (m, 2 H) 7.36 (m, 3 H) 7.64 (d, J=4.14 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 8.66 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 368 ([M+H]+); Anal, calculado para C22H19F2NO2 : C: 71.92 H: 5.21 N: 3.81 Encontrado: C: 72.11 H: 5.23 N: 3.77 Etapa B: 3-fluoro-5- (4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina - El compuesto del título se preparó de la N-[l- (2' ,4'-difluoro-l,l'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibenzamida (1.29 g, 3.5 mmol), THF anhidro (10 mL) , y bis (trimetilsilil) amida de litio (4.0 mL, 1M en THF) de conformidad con el1 procedimiento y en la misma forma como se describe en el Ejemplo 33, etapa d. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Biotage® 40 Mi, 30- 50% metil tert-butiléter en hexano) proporcionando 1.1 g (90%) del producto deseado. XH RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 1.21 (d, J=6.76 Hz', 3 H) 3.77 (s, 3 H) 5.68 (q, J=6.67 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=10.39, 2.60 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.07 (td, J=8.64, 2.73 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.58 Hz , 2 H) 7.40 (m, 3 H) 7.97 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=8.84, 6.24 Hz , 1 H) ; EM (ESI) m/z 348 ([M+H]+); EMAR: calculado para C22H18FNO2, 347.1322 (M) , 348.13944 ([M+H]+); encontrado (ESI_FT) , 348.13914. Etapa C: 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol - El compuesto del título se preparó 3-fluoro-5- (4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (977 mg, 2.8 mmol), ciclohexeno (1.2 mL, 11.3 mmol), y solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (11.3 mL) de conformidad con el procedimiento y en la misma forma como se describe en el Ejemplo 33, etapa e. El residuo crudo se purificó inmediatamente usando una columna Biotage® 40 Mi de I gel de sílice pre empacado (90 g) , eluyendo con un gradiente de 5-30% metil tert-butiléter en hexano a una relación de flujo de 50 mL/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar 773 mg (90%) de un sólido blanco. **? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (d, J=6.98 Hz, 3 H) 5.67 (q, J=6.73 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=10.60, 2.59 Hz, ' 1 H) 6.70 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.06 (td, J=8.54, 2.59 Hz, 1; H) 7.16 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.39 (m, 3 H) 7.96 (d, J=7.76 Hz , 1 H) 7.99 (dd, J=8.92, 6.34 Hz, 1 H) 10.03 (S, 1 H) ; EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ([M-H]"). Ejemplo 37: Síntesis de 4- { [ ( 6R) -3-fluoro-6- etilfenantridin-51( 6H) -il] carbonil} fenol Los enantiómeros de 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin- I 5 (6H) -il) carbonil] fenol (720 mg, 2.16 mmol) se separaron por cromatografía quiral, de fase normal, preparativa, cambio de solvente en columna, automatizado, en una columna Chiralpak AD (20 mm x 250 mm) eluyendo con 35% hexano en etanol a una relación de flujo de 15 mL/min. Las fracciones que contienen el primer pico se' combinaron y concentraron in vacuo, para proporcionar un pico (99.9%) con un tiempo de retención de i 3.620 minutos se aisló como un sólido blanco (318 mg, 88% basado sobre una | relación 1:1 de enantiómeros con una I cantidad máxima teórica de 360 mg) . pf 235.7-236.8°C; [a]D25 = -648° (c = 0.010 g mL, CHC13) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm i 1.21 (d, J=6.98 Hz!, 3 H) 5.68 (q, J=6.73 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=10.48, 2.46 Hz, ¡1 H) 6.70 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.06 (td, I J=8.60, 2.72 Hz, 1¡ H) 7.16 (m, 2 H) 7.35 (m, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.98 (td, J=8.73, 7.11 Hz, 2 H) 10.04 (s, 1 H) EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ([M-H]"). Ejemplo 38: Síntesis de 4-{ [ (6S) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol Los enantióme Iros de 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin- I 5 (6H) -il) carbonil] fenol (720 mg, 2.16 mmol) se separaron por cromatografía quira Il, de fase normal, preparativa, cambio de i solvente en columna, automatizado, en una columna Chiralpak AD (20 mm x 250 mm) eluyendo con 35% hexano en etanol a una relación de flujo ,de 15 mL/min. Las fracciones que contienen el segundo pico se combinaron y concentraron in vacuo, para proporcionar un pico (99.8%) con un tiempo de retención de 8.095 minutos se aisló como un sólido blanco (345 mg, 96% basado sobre una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 360 mg) . pf 236.6-237.8°C; [ ]D25 = +581° (C = 0.0107 g/mL, CHC13); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.21 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 5.68 (q, J=6.73 Hz , 1 H) 6.56 (dd, J=10.60, 2.59 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.06 (td, J=8.54, 2.59 Hz, 1 H) 7.16 (m, 2 H) 7.35 (m, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.98 (td, J=8.79, 6.98 Hz, 2 H) 10.04 (S, 1 H) EM (ESI) m/z 334 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 332 ([M-H]"). Ejemplo 39: síntesis de 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] benceno-1, 3-diol Etapa A: N-[l- (2' , 4 ' -difluoro-1 , 1 ' -bifenil-2-il ) etil ] -2 , 4-dimetoxibenzamida - El compuesto del título se preparó del cloruro de 2 , 4-dimetoxibenzoilo (860 mg, 4.28 mmol), l-(-2 ', 4' -difluoro-bifénil-2-il) -etilamina (1 g, 4.28 mmol), y trietilamina (717 uL, 5.1 mmol) de conformidad con el procedimiento y en la misma forma como se describe en el Ejemplo 33, etapa ,c resultando en el aislamiento de 1.47 g (86%) de un sólido , blanco, pf 134.8-135.2°C; **? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.29 (d, J=5.95 Hz, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.93 (d, J=6.73 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=8.79, 2.33 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.33 Hz, 1 H) 7.18 (m, 2 H) 7.49 (m, 6 H) 8.29 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 398 ([M+H]+); Anal, calculado para C23H2?F2N03 : C: ¡69.51 H: 5.33 N: 3.52 Encontrado: C: 69.27 H: 5.30 N: 3.39 Etapa B: 3-fluoro-5- (2 , 4-dimetoxibenzoil) -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina - El compuesto del título se preparó del N- [1- (2 ' , 4 ' -difluoro-1, 1' -bifenil-2-il) etil] -2, 4-dimetoxibenzamida (1.29 g, 3.2 mmol), THF anhidro (10 mL) , y bis (trimetilsilil) amida de litio (4.0 mL, 1M en THF) de conformidad con el procedimiento y en la misma forma como se describe en el Ejemplo 33, etapa d. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (Biotage® I 40 Mi, 30-50% metil tert-butiléter en hexano) proporcionando 1.2 g (99%) del producto deseado. ***H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (d, J=6.76 Hz, 3 H) 3.79 (br m, 6 H) 3.92 (s, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 6.62 (m, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.34 (br m, 1 H) 7.42 (br m, 3 H) 7.52 (br d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.96 (m, 2 H) ; EM (ESI) m/z 378 ([M+H]+); EMAR: calculado para C23H2oFN03, 377.1427 (M) , 378.15000 ([M+H]+); encontrado (ESI_FT) , 378.14878 Etapa C: : 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil ]bencenp-l, 3-diol - El compuesto del título fue 3-fluoro-5- (2, 4-dimetoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (1.25 mg, 3.3 mmol), ciclohexeno (1.74 mL, 16.5 mmol), y solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (16.5 mL) de conformidad con el procedimiento y en la misma forma ;como se describe en el Ejemplo 33, etapa e. El residuo crudo' se purificó inmediatamente usando una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice pre empacado (90 g) , eluyendo con un gradiente de 5-30% metil tert-butiléter en hexano a una relación de flujo de 50 mL/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar 1.0 g (85%) de un sólido blanco. **? RMN (40Ó MHz, DMSO-de) d ppm 1.16 (d, J=6.98 Hz, 3 H) 5.65 (d, J=6.73 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=8.41, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=9.83 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.04 (td, J=8.60, 2.72 Hz , 1 H) 7.36 (m, 3 H) 7.90 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.92, 6.34 Hz, 1 H) 9.62 (S, 1 H) 9.70 (s, : 1 H) EM (ESI) m/z 350 ([M+H]+); EM (ESI) i m/z 348 ( [M-H] "); ! EMAR: calculado para C2?H?6FN03, 349.1114 (M) , 348.10414 ([M+H]+); encontrado (ESI-), 348.10418. Ejemplo 40: Síntesis de 4- { [ ( 6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil }benceno-1 , 3-diol Los enantiómeros de 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil ]benceno-l, 3-diol (800 mg, 2.29 mmol) se separaron por cromatografía quiral, automatizada, preparativa, de fase normal, en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) eluyehdo con alcohol isopropilo 15% en hexano a una relación de flujo de 20 mL/min. Las fracciones que contienen el primer pico se combinaron y concentraron in vacuo, para proporcionar un pico (99.9%) con un tiempo de retención de 7.971 minutos se aisló como un sólido blanco (224 mg, 56% basado durante una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 400 mg) . pf 184-187 °C; [ ]D25 = -665° (c ='0.0104 g/mL, CHC13); XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) d ppm 1.16 (dfl J=6.73 Hz, 3 H) 5.65 (m, J=6.73 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=1.81 Hzi, 1 H) 6.22 (dd, J=8.41, 2.20 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=9.83 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.04 (td, J=8.67, 2.59 Hz, 1 H) 7.33 (m, 2 H) 7.39 (m, 1 H) 7.90 (d, J=7.76 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.79, 6.21 Hz, 1 H) 9.62 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H) ; EM (ESI) m/z 350 ([M+H]+) ; EM (ESI) m/z 348 ([M-H]") ; EMAR: calculado para C2?H?6FN03, 349.1114 (M) , 350.1187 ( [M+H] +) ; encontrado (ESI+) , 350.1181. Ejemplo 41: Síntesis de 4- { [ (6S) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil }benceno-1 , 3-diol Los enantiómeros de 4- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil ]benceno-l, 3-diol (800 mg, 2.29 mmol) se separaron por cromatografía quiral, automatizada, preparativa, de fase normal, en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) eluyendo con alcohol isopropílico al 15% en hexano a una relación de flujo de 20 mL/min. Las fracciones que contienen el segundo pico se combinaron y concentraron in vacuo, para proporcionar un pico (99.3%) con un tiempo de i retención de 9.345 minutos se aisló como un sólido blanco (220 mg, 55% basado durante una relación 1:1 de enantiómeros con una cantidad máxima teórica de 400 mg) . pf 182-184°C; [a]D25 = +618° (C =,0.0101 g/mL, CHC13) ; H RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 1.16 (d,: J=6.73 Hz, 3 H) 5.65 (d, J=6.73 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=8.41, 2.20 Hz , 1 H) 6.75 (d, J=10.35 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.04 (td, J=8.60, 2.72 Hz, 1 H) 7.33 (m, 2 H) 7.39 (ddd, J=7.70, 6.79, 2.07 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.79, 6.47 Hz, 1 H) 9.62 (s,, 1 H) 9.70 (s, 1 H) EM (ESI) m/z 350 ([M+H]+); EM (ESI) m/z 348 ([M-H]"); EMAR: calculado para C2?H?6FN03, 349.11141 (M) , 350.1187 ([M+H]+); encontrado (ESI+), 350.11817. Ejemplo 42: Síntesis de 4- [ (3 , 8-difluoro-6- i metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol Etapa A: 4-Metoxi-N- [1- (2' , 4 , 4 ' -trifluoro-1 , l'-bifenil-2-il) etil] benzamida - Una solución agitada de l-(2',4,4'-trifluoro-1 , 1 ' -bifénil-2-il) etilamina (0.71 g, 2.84 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con cloruro de 4-metoxibenzoilo (0.51 g, 3.0 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.77 g, 6.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, y el ¡solvente se evaporó in vacuo a un aceite crudo. El aceite crudo se purificó por cromatografía líquida preparativa en una; columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice pre-empacado (90 g) , eluyendo con un gradiente de entre 5% y 50% metil tert-butil éter en hexano a una relación de flujo de 40 mL/min para proporcionar, después de la evaporación del solvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro del acetato de etilo-hexano proporcionó el compuesto del título (0.98! g, 2.54 mmol, 90%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 163-165°C; EM [(+ESI), m/z]: 386 [M+H]+; :IR (Sólido), vmax : 3257, 1620, 1606, 1503, 1329, 1249, 1175, 1032, 844, 777, 670 cm"1; lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.29 (d, J= 5.4 Hz, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.93 (amplio s, 1H) , 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.14 (td, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J= 8.5, 5.9 Hz, 2H) , 7.37 (t, 2H) , 7.46 (d, J= 9.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 4.7 Hz , lH) , 7.83 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 8.66 (d, J= 3.9 Hz, 1H) , existe como aproximado 2:1 mezcla de rotámeros; Anal, calculado para C22Hi8F3N?2: C, 68.57; H, 4.71; Nv 3.63. Encontrado: C, 68.65; H, 4.80 N, 3.48. Etapa B: 3 , 8-Difluoro-5-f4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina - Una solución agitada de 4-metoxi-N- [1-(2' ,4,4'-trifluoro l, 1 ' -bifenil-2-il) etil] benzamida (0.95 g, 2.46 mmol) en tetrahidrofurano se trató bajo nitrógeno con una solución 1.0 M de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (5 mL, 5.0 mmol) y se calentó a 70°C durante quince horas . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un residuo. El resiiduo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución de ácido clorhídrico ÍN i y agua. La fase prgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un sólido crudo. El sólido crudo se purificó por cromatografía líquida preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice pre-empacado (90 g) , eluyendo con un gradiente de entre 3% y 15% metil tert-butil éter en hexano para proporcionar, después de la cristalización del acetato de etilo-hexano, el compuesto del título (0.36 g, 0.99 mmol, 40%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 98-100°C; EM [(+ESI), m/z]: 366 [M+H]+; IR (Sólido), vmax : 2920, I 1630, 1600, 1580, 1510, 1495, 1385, 1320, 1250, 870, 840, 810 cm"1; ***H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.22 (d, J= 7.0 Hz, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 5.73 (q, J= 6.7 Hz, 1H) , 6.59 (dd, J= 10.3, 2.3 Hz, 1H) , 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.07 (td, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H) , 7.27 (d, J= 8'.3 Hz, 2H) , 7.27 (td, J= 8.5, 3.2 Hz, 1H) , i 7.39 (dd, J= 9.2, 2.7 Hz, lH) , 7.98 (dd, J= 8.9, 6.3 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz , 1H) ; Anal, calculado para C22H?7F2N02 : C, 72.32; H, 4.69; N, 3.83. Encontrado: C, 71.82; H, 4.52; N, 3.76. Etapa C: 4- [ (3, 8-Difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol - Una suspensión agitada de 3 , 8-difluoro-5- (4-metoxibenzoil) -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (0.20 g, 0.55 mmol) y ciclohexeno (1.64 g, 20.0 mmol) se trató a temperatura ambiente bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro 1.0 M en diclorometano (4.0 mL, 4.0 mmol). Después de agitar durante aproximadamente dos horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a -20°C y se apagó con metanol (5 mL) . El solvente se evaporó in vacuo a un aceite obscuro. El aceite obscuro se purificó; por cromatografía líquida preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice pre-empacado (90 g) , eluyendo con un gradiente de entre 5% y 30% metil tert-butil éter en hexano a 'una relación de flujo de 50 mL/min para proporcionar, después de la evaporación del solvente in vacuo y la trituración con' éter de dietilo-hexano, el compuesto del título (0.19 g, 0.54 mmol, 99%) como un sólido racémico, incoloro, homogéneo, p.f. 193-195°C; EM [ (+ESI) , m/z]: 352 [M+H]+; EM [(-ESI), m/z] : 350 [M-H]"; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1.21 (d, J= 7.0 Hz,' 3H) , 5.71 (q, J= 6.8 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J= 10.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.06 (td, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.27 (td, J= 8.8, 2.7 Hz, I 1H) , 7.38 (dd, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J= 911, 6.0 Hz, lH) , 10.04 (s, 1H) . Ejemplo 43: Síntesis de 4- { [ (6R) -3 , 8-Difluoro-6-metilfenantridin-5 ( I 6H) -il] carbonil} fenol* Los enantiómeros de 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol (0.15 g, 0.43 mmol) se separaron por cromatografía quiral, de fase normal, preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm) eluyendo con etanól a una relación de flujo de 10 mL/min. Después de la evaporación del solvente in vacuo, un pico con un tiempo de retención a 6.0 minutos y observado por ! detección ultravioleta proporcionó, después de la trituración con éter de dietilo-hexano, 4- { [ (6R) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol* (0.05 g, 0.14 mmol, 33%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 138- i 140°C; TR = 6.0 minutos; [a]D25 = -560° (c = 10.0 mg/mL en CHC13); EM [(+ESI)', m/z]: 352 [M+H]+; EM [(-ESI), m/z]: 350 [M-H]"; IR (Sólido), vmax : 3300, 1606, 1570, 1510, 1495, 1390, 1330, 1265, 1225, '870, 810 cm"1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 5.71 (q, J= 6.8 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J= 10.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.06 (td, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.27 (td, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J= 9.2, 2.7 Hz, lH) , 7.07 (dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H) , 8.011 (dd, J= 9.0, 5.6 Hz , 1H) , 10.06 (s, 1H) ; Anal, calculado para C2iH?5F2N02: C, 71.79; H, 4.30; N, 3.99. Encontrado: C, 71.83; H, 4.96; N, 3.54. *La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente. Ejemplo 44:1 Síntesis de 4- { [ ( 6S) -3 , 8-Difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol* Los enantiómeros de 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin- I 5 (6H) -il) carbonil] fenol (0.15 g, 0.43 mmol) se separaron por I cromatografía quiral, de fase normal, preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm) eluyendo con etanol a una relación de flujo de 10 mL/min. Después de la evaporación i del solvente in vacuo, dos picos con un tiempo de retención a 9.5 minutos y observados por detección ultravioleta proporcionó, después de la trituración con hexano, 4-{ [ (6S) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol* (0.04 g, 0.11 mmol, 26%) como un sólido ; amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 135-138°C; i TR = 9.5 minutos; [a]D25 = +561° (c = 10.0 mg/mL en CHC13) ; EM [(+ESI), m/z]: 352 [M+H] +; EM [(-ESI), m/z]: 350 [M-H]"; IR (Sólido), v^: 3300, 1606, 1570, 1510, 1495, 1390, 1330, 1265, 1225, 870, 810 cm"1; **? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 5.71 (q, J= 6.8 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J= 10.4, 2.6 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.06 (td, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.27 (td, J= 8.8, 2.7 Hz, lH) , 7.38 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J= 8.7, 6.4 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 1H) , 10.05 (m, lH) ; Anal, calculado para C21H15F2NO2: C, 11 . 19,; H, 4.30; N, 3.99. Encontrado: C, 70.68; H, 4.50; N, 3.69. !*La configuración estereoquímica no es absoluta y se asignó arbitrariamente. Ejemplo 45: ' Síntesis de 4- { [ ( ( 6R) -3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} -2-fluorofenol 4-{ [ (6R)-3, 8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H) -il] carbonil}-2-fluorofenol se preparó en una forma similar como se resumió en el ejemplo 42. Esto se purificó por CLAR quiral. [a]D25 = -453.7° (c 1= 10 mg/mL, MeOH); EM (ES) m/z 369.8. Ejemplo 46 s Los compuestos representativos de esta invención se evaluaron en los siguientes procedimientos de prueba farmacológica estándar que demostraron actividad antiinflamatoria. Los procedimientos de prueba usados y los resultados obtenidos se describen brevemente abajo.
Procedimientos de prueba: Células Los matraces T-175 de células HAECT-1 confluentes al 100% (células endoteliab.es aórticas humanas inmortalizadas) se lavaron con 8 ml de HBSS (solución salina amortiguada con HEPES) y se infectaron durante cuatro horas con 6 ml de una dilución 1:10 de virus Ad5-wt-hERa (un vector de transfección de adenovirus que media Expresión conducida por el promotor CMV del ERa humano) en medio Basal Celular Endotelial libre de fenol rojo (Clonetics, San Diego CA, Catalog # CC-3129) que contiene albúmina de suero de bovino 0.25% (EBM-BSA). Después de cuatro horas, las células se lavaron con EBM-BSA y se incubaron durante i la noche en el mismo medio. Siguiendo la incubación durante la noche, las células se lavaron con EBM-BSA y se infectaron durante 2 horas con 6 ml de una dilución 1:10 de virus Ad5-3x (NFkB) .Luc (vector ' de expresión de Adenovirus de luciferasa conducido por 3 repeticiones del sitio MHC NFKb 5' al promotor de timidina cinasa) en EBM-BSA. Después de dos horas, las células se lavaron , y se incubaron a 34°C durante 1 hora. Las células se lavaron luego, tripsinaron, contaron y re-suspendieron en 95% FBS / 5% dimetiisulfóxido en una concentración de 4x1O6 células/ml, se congelaron como 1 ó 5 ml alícuotas en crio-viales y almacenaron a -150°C. Las células de control (sin infección ER) se procesaron como arriba sin infección de virus Ád5-wt-hERa.
Ensayos de IL-6 y Creatina Cinasa ! Las células HAECT-1 infectadas con ERa o células de control se deshielaron, diluyeron 42x en EBM-BSA tibio, se siembran en placas de 96 pozos a 0.1 ml/pozo y se incuban durante 4 h a 34°C. Los compuestos de prueba se agregaron a las células como soluciones de reserva 2x en EBM-BSA que contiene virus 2 ng/ml IL-Iß Ad5-IL-6 (1250bp) .Luc y las placas se regresaron al incubador (34°C) . Después de 15-20 h, las células se lisan con 50 ul de reactivo de Lisis de Cultivo Celular Promega durante ~5 I min a temperatura ambiente en agitador. Después de lisar, 15 ul de lisado se transfiere a placas de luminómetro durante la determinación de luciferasa. La actividad de luciferasa se evalúa usando un contador multietiquetado Perkin Elmer Victor2 I 1420. La creatina! cinasa se determinó de la relación de incremento en A3 0 d spués de la adición de 100 uL de reactivo de ensayo CK (Sigma, cát. No 47-10) al resto del lisado celular.
Análisis de Datos Para los cálculos de IC50 y EC50, los valores IL-6, luciferasa o CK medios contra logio ¿le la concentración del compuesto se fijaron a una ecuación logística de cuatro I parámetros. El valor IC50/EC50, 'pendiente en la cima', limites superiores e inferiores de la curva se estimaron iterativamente.
Ratones i Los ratones ovarioctomizados C57BL/6 (16-20g) (Taconic) se separaron en grupos de 8. Después de 5-7 días de recuperación, los ratones se alimentaron con una dieta de alimentación o una dieta aterogénica (15.75% grasa, 1.25% colesterol y 0.5% colato de sodio) (dieta Purina #21539) . El EE o compuesto de prueba se administró una vez ; diariamente por dosificación en un vehículo metilcelulosa/t een (0.1 ml por ratón) durante 5 semanas. Al final del periodo experimental, el hígado se colectó y el peso húmedo uterino se registró. Análisis de ARN El ARN total de- hígado se preparó al usar reactivo Trizol (BRL) . El estrógeno y la regulación del compuesto de los genes objetivo NF-?B se verificaron por tiempo real RT-PCR usando un Sistema de Detección de Secuencia ABI PRISM 7700 de conformidad con el protocolo de fabricación (Applied Biosystems). Los datos se analizaron usando el software vi.7 Detector de Secuencia (i^plied Biosystems) y se normaliza al usar GAPDH el conjunto cebador Applied Biosystems. La siguiente tabla resume los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar descritos arriba: Si no se indica de otra manera, el substituyente R?-R? representa hidrógeno.
El E2 inhibe la expresión NF-?B y IL-6 en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER con un valor IC50 de alrededor de 1 nM e induce la expresión de creatina cinasa en las mismas células con potencia similar (5.8 nM) . En contraste, los compuestos preferidos de la invención inhiben potentemente y eficazmente la expresión NF-?B y IL-6 en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER pero no inducen la expresión CK en una manera dependiente de ER. La capacidad de los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la expresión NFKB y IL-6 sin inducir la actividad CK demostrando actividad anti-inflamatoria i en la ausencia de actividad estrogenica clasica. Basados en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar, los compuestos de esta invención son compuestos selectivos antiinflamatorios útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias crónicas sin estimular la uterina i y proliferación celular de mama como se encuentra con estrógenos clasicos. I Ejemplo 47: i Los procesos detallados abajo son ilustrativos de los procesos para evaluar los compuestos de la presente invención.
Evaluación de compuesto de prueba usando un procedimiento de prueba de ERE-reportero en células de cáncer de mama MCF-7 Las soluciones de reserva de los compuestos de prueba (usualmente 0.1 M); se preparan en DMSO y luego se diluyó 10 hasta 100 veces con DMSO para hacer soluciones de trabajo de 1 o 10 mM. Las soluciones de reserva DMSO se almacenan a ya sea 4°C (0.1 M) o -20°C (< 0.1M). Las células MCF-7 se pasan dos veces una semana con medio de crecimiento [medio D-MEM/F- 12 que contiene suero de bovino fetal inactivado por calor al 10% (v/v) , Penicilina-Estreptomicina al 1% (v/v) , y glutaMax- 1 2 mM] . Las células se mantienen en matraces ventilados a 37°C dentro de un incubador de aire humidificado al 5% C?2/95%. Un día posterior al tratamiento, las células se siembran con medio de crecimiento a 25,000 células/pozo en ¡ placas de 96 pozos ¡y se incuban a 37°C durante la noche. Las células se infectan durante 2 hr a 37°C con 50 µl/pozos de una dilución 1:10 de adenovirus 5-ERE-tk-luciferasa en medio experimental [medio D-MEM/F-12 libre de fenol rojo que contiene suero de bovino fetal destilado por carbón vegetal inactivado por calor al 10% (v/v) , Penicilina-Estreptomicina al 1% (v/v), 2 mM glutaMax-1, piruvato de sodio 1 mM] . Los pozos se lavan luego una vez con 150 µl de medio experimental. Finalmente, las células se tratan durante 24 hr a 37°C en \ replicas de 8 pozos/tratamiento con 150 µl/pozo de vehículo (< 0.1% v/v DMSO) o compuesto que se diluye > 1000 veces en medio experimental. La separación por exclusión inicial de los compuestos de prueba se hace en ¡ una dosis sencilla de 1 µM que se prueba sola (modo agonista del receptor de estrógeno) o en combinación con 0.¡1 nM 17ß-estradiol (EC8o; modo antagonista' del receptor de estrógeno) . Cada placa de 96 pozos también incluye un grupo d vehículo de control (DMSO 0.1% v/v) y un grupo de control agonista del receptor de estrógeno (ya sea 0.1 ó 1 nM 17ß-estradiol) . Los experimentos de respuesta de dosis se realizan en ya sea el agonista receptor de estrógeno y/o modos antagonista del receptor de estrógeno en compuestos activos en log aumentados de 10"14 hasta 10"5 M. De estas curvas de respuesta de dosis, los valores EC50 y IC50, respectivamente, se generan. El pozo final en cada grupo de tratamiento contiene 5 µl de 3 x 10"5 M ICI-182,780 (concentración final 10"6 M) como un control antagonista del 1 receptor de estrógeno. Después del tratamiento, las células se lisan en un agitador durante 15 min con 25 µl/pozos de Reactivo lisis de cultivo celular ,IX (Promega Corporation) . Los lisados celulares (20 µl) se transfieren a una placa de luminometro de 96 pozos, y la actividad de luciferasa se mide en un luminómetro MicroLÚmat LB 96 P (EG & G Berthold) usando 100 µl/pozo de substrato de luciferasa (Promega Corporation) . Anterior a la inyección del substrato, una medida de respaldo de 1 segundo se hace para cada pozo. Después de la inyección de substrato, la actividad de luciferasa se mide durante 10 segundos después de un retraso de 1 segundo. Los datos se transfieren del luminometro a una computadora personal Macintosh y se , analizan usando el software JMP (SAS Institute) ; este programa resta la lectura de respaldo de la medida de luciferasa para cada pozo y entonces determina la desviación estándar y media de cada tratamiento. Los datos de luciferasa se transforman por logaritmos, y el estimador M de Huber se usa para perder peso de las observaciones transformadas sobresalientes. El software JMP se usa para analizar los datos transformados y ponderados por ANOVA de una via (prueba de Dunnett) . Los tratamientos compuestos se comparan a los resultados de control de vehículo en el modo agonista del receptor de estrógeno, o los resultados control de agonista receptor de estrógeno positivo (0.1 nM 17ß-estradiol) en el modo antagonista del receptor de estrógeno. Para el experimento de dosis sencilla inicial, si los resultados de tratamiento de compuesto son significativamente' diferentes del control apropiado (p<0.05), entonces los resultados se reportan como el porcentaje relativo al control estradiol 17ß [esto es, ( (compuesto -control vehículo) / (control estradiol 17ß - control vehículo)) x 100] . El software JMP se usa también para determinar los valores EC50 y/o IC50 de las curvas de respuesta de dosis no lineal .
Evaluación de actividad uterotrófica La actividad ,uterotrófica de un compuesto de prueba se puede medir de conformidad con los siguientes procedimientos de prueba farmacológicos estándar. Procedimiento! 1: Las ratas Sprague-Dawley (18 días de 1 edad) sexualmente ¡ inmaduras se obtienen de Taconic y se proporciona acceso no restringido a una dieta basada en 1 caseína (Purina Mills 5K96C) y agua. El día 19, 20 y 21 las ratas se dosifican subcutáneamente con 17 -etinil-17ß-estradiol (0.06 µg/rata/día) , compuesto de prueba o vehículo (50% DMSO/50% Dulbecco PBS) . Para evaluar el antagonista receptor de estrógeno los compuestos se administran con 17a-etinil-17ß-estradiol (0.06 µg/rata/día) . Hay seis ratas/grupo y se les aplica lai eutanasia aproximadamente 24 horas después de la última inyección por asfixia con C02 y neumotorax. Se remuven los úteros y se pesan después de ajustar la grasa asociada y expresar cualquier fluido interno. La muestra de tejido se puede también congelar rápidamente para el análisis de expresión de gen (por ejemplo ARNm del factor 3 de complemento) . Procedimiento 2: Ratones 129 SvE (18 días de edad) sexualmente inmaduros se obtienen del Taconic y se proporciona acceso no restringido a una dieta basada en caseína (Purina Mills 5K96C) y agua. El día 22, 23, 24 y 25 los atones se dosifican subcutáneamente con el compuesto o vehículo (aceite de maíz) . Hay seis ratones/grupo y se les aplica la etunasia aproximadamente 6 horas después de la última inyección por asfixia con C02 y pneumotorax. Los úteros se remueven y pesan después de ajustar la grasa asociada y expresar cualquier fluido interno.
Evaluación de osteoporosis y modulación de lípidos (cardioprotección) , Ratas Sprague-Dawley hembras, ovarioctomizadas y operadas de forma 'fingida, se obtienen 1 día después de la cirugía de Taconic , Far s (rango de peso 240-275 g) . Se alojan 3 ó 4 ratas/jaula en un cuarto en un programa 12/12 (luz/oscuridad) y se proporciona alimento (alimento de rata Purina 5K96C) y agua ad libitum. El tratamiento para todos los estudios inicia el 1 día después de la llegada y las ratas se dosifican' 7 días por semana como se indica durante 6 semanas. El grupo de ratas operadas de forma fingida agrupadas por edad que no reciben ningún tratamiento sirven como el grupo de control repleto de estrógeno, intacto, para I cada estudio. Todos los compuestos de prueba se preparan en un vehículo de 50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ) /lx solución salina de fosfato Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) a concentraciones definidas de manera que el volumen de tratamiento es 0.1 mL/100 g peso corporal. 17ß-estradiol se disuelve en aceite de maíz (20 µg/mL) y se libera subcutáneamente, 0'.1 mL/rat. Todas las dosis se ajustan en intervalos de tres semanas de conformidad con el grupo de i medidas de peso corporal medio, y se dan subcutáneamente. Cinco semanas] después de iniciar el tratamiento y una I semana anterior a ¡la terminación del estudio, cada rata se evalúa por densidad mineral del hueso (BMD por sus siglas en ingles) . La densidad total y trabecular de la tibia próxima se evalúan en ratas anestesiadas usando un XCT-960M (pQCT; Stratec Medizintechnik, Pforzheim, Germany) . Las medidas se realizan como sigue: Quince minutos antes del barrido, cada rata se anestesia' con una inyección intraperitonal de 45 mg/kg cetamina, 8.5 mg/kg xilazina, y 1.5 mg/kg acepromazina. I El miembro trasero derecho se pasa a través de un tubo de policarbonato con un diámetro de 25 mm y se pega a una estructura acrílica con la articulación del tobillo a un ángulo de 90° y la articulación de la rodilla a un ángulo de 180°. El tubo de policarbonato se fija a una plataforma de desusado que mantiene su perpendicular hasta la abertura del pQCT. La platformai se ajusta de manera que el extremo distal del fémur y el extremo próximo de la tibia están en el campo de barrido. Una vista de exploración bidimensional se corre por una longitud ÍO mm y una línea de resolución de 0.2 mm. Después de que la vista de exploración se exibe en el monitor se localiza el extremo próximo de la tibia. El barrido pQCT se inicia 3.4 mm alejado de este punto. El barrido pQCT es de 1 mm de grueso, tiene un tamaño de voxel (píxel tridimensional) de 0.140 mm y consiste de 145 proyecciones a través del corte. Después de qué se termina el barrido pQCT, se despliega la imagen en el monitor. Se detalla una región de interés que incluye la tibia pero excluye la fíbula. Se retira matemáticamente el tejido suave usando un algoritmo de iteración. La densidad del hueso remanente (densidad total) se reporta en mg/cm3. El 55% exterior del hueso se desprende matemáticamente en una espiral concéntrica. La densidad del hueso restante (densidad Trabecular) se reporta en mg/cm3. Una semana después de la evaluación de BMD en ratas, se les aplica la eutanasia por asfixia con C02 y neumotorax, y se recolecta la sangre para la determinación del colesterol. Se remueven también los úteros y la grasa asociada que se pesa después de fragmentar y que expresa cualquier fluido luminar. Se determina el colesterol total usando un analizador clínico ; Boehringer-Mannheim Hitachi 911 al usar un kit de colesterol/HP. Se compararon las estadísticas al usar el análisis de una, vía de varianza con la prueba de Dunnet .
Evaluación de la actividad antioxidante Se obtuvieron aortas de porcinos de un matadero de reses, se lavaron, transportaron en PBS helado, y se cosecharon las células endoteliales de la aorta. Para cosechar las células, los vasos intercostales de la aorta se separaron y se sujetó un extremo de la aorta. Colagenasa al 0.2% fresca, filtrada y estéril (Sigma Tipo I) se coloca en el vaso y el otro extremo del vaso luego se sujeta para formar un sistema cerrado. Se incuba la aorta a 37 °C durante 15-20 minutos, después de lo cual la solución de colagenasa se recolecta y se ' centrifuga durante 5 minutos a 2000 x g. Cada paletizado se suspende en 7 ml de medio de cultivo de células endoteliales que consiste de medios F12 DMEM/Ham libre de rojo de¡ fenol complementado con FBS agotado en carbón mineral (5%) , NuSerum (5%) , L-glutamina (4 mM) , penicilina-estreptomicina (1000 U/ml, 100 µg/ml) y gentamicina (75 µg/ml) , sembradas en una caja petri de 100 mm e incubadas a 37 °C en CO2 al 5%. Después de 20 minutos las células se enjuagan con PBS y se agrega medio fresco, esto se repitió de nuevo a las 24 horas. Las células son confluentes después de aproximadamente 1 semana. Las células endoteliales se alimentan de rutina dos veces por semana, cuando están confluentes, se tratan con tripsina y se siembran a una relación de 1:7. La oxidación mediada por células de 12.5 µg/ml de LDL permite avanzar en presencia del compuesto a evaluarse (5 µM) durante 4 horas a 37°C. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición del proceso oxidante cuando se mide por el método TBARS (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico) para análisis de aldehidos libres (Yagi, Biochemical 'Medicine 15: 212-6(1976)).
Procedimiento de prueba farmacológica estándar de regulación de ARNm receptor dé progesterona Este procedimiento de prueba se puede usar para evaluar la actividad estrogénica o antiestrogénica de los compuestos de esta invención ' ( Shughrue et al . , Endocrinology 138 : 5476-5484 ( 1997 ) ) . j Procedimiento de Prueba de Bochornos en Ratas El efecto de los compuestos de prueba en los bochornos se puede evaluar en un procedimiento de prueba farmacológico estándar el cual mide la capacidad de un compuesto de prueba para bloquear el incremento en la temperatura de la piel de la cola lo cual sucede cuando las ratas adictas a la morfina se les retira de Iforma aguda de la droga al usar naloxona (Merchenthaler, et al., Maturitas 30: 307-16 (1998)). También se puede usar para detectar la actividad antagonista del i receptor de estrógenos al co-dosificar el compuestos de i prueba con el estrógeno de referencia.
Evaluación de la función vasomotora en anillos aórticos de ratas aisladas Ratas Sprague-Dawley (240-260 gramos) se dividieron en 4 grupos : 1. Normal no ovarioectomizado (intacto) 2. Tratado con vehículo ovarioectomizado (ovex) 3. Ovarioectomizado tratado con 17ß estradiol (lmg/kg/día) ! 4. Animales oyarioectomizados tratados con el compuesto de prueba (varias dosis) . Los animales se ovarioectomizaron aproximadamente 3 semanas previo al; tratamiento. Cada animal recibe ya sea sulfato de 17ß estradiol (1 mg/kg/día) o compuesto de prueba suspendido en agua1 desionizada y destilada con Tween 80 al 1% por lavado gástrico. Los animales tratados con vehículo recibieron un vol men apropiado del vehículo usado en los grupos tratados con fármaco. Se les aplica la eutanasia por inhalación y vaciado sanguíneo de C02. Las aortas torácicas se separan rápidamente y se colocan en solución fisiológica a 37°C con la siguiente composición (mM) : NaCl (54.7), KCl (5.0), NaHC03 (25.0), MgCl2 2H20 (2.5), D-glucosa (11.8) y CaCl2 (0.2) gasificada con C02-02, 95%/5% para un pH final de 7.4. Se removió el material fibroso elástico ( "advantitia" ) de la otra superficie y se corta el vaso en anillos de 2-3 mm de ancho. Se suspenden los anillos en un baño de tejidos de 10 mL con un extremo colocado al fondo del baño y el otro a un transductor de fuerzas. Una tensión de reposo de 1 gramo se coloca sobre los anillos. Se equilibran los anillos durante 1 hora, se adquieren y analizan las señales. Después del ( equilibrio, se exponen los anillos a concentraciones crecientes de fenilefrina (10-8 a 10-4 M) y se registra la tensión. Luego se enjuagan los baños 3 veces con solución amortiguadora fresca. Después del lavado, se agrega 200 mM de L-NAME al baño de tejido y se equilibra durante 30 minutos. La curva de respuesta de concentración de fenilefrina luego se repite.
Evaluación de la actividad cardioprotectora. Ratones deficientes a la apolipoproteína E C57/BÍJ (apo E KO) se obtienen de Taconic Farms . Todos los procedimientos I con animales se efectúan bajo un estricto cumplimiento con los lineamientos dé IACUC . Las hembras sin ovarios de ratones apo E KO, de 4-7 < semanas de edad, se alojan en jaulas de cajas de zapatos y se les permitió acceso libre a alimento y agua. Los animales> se colocan aleatoriamente en peso en los grupos (n=12-15 ratones por grupo) . Se dosifican los animales i con los compuestos de prueba o estrógeno (sulfato de 17ß estradiol a 1 mg/kg/día) en la dieta al usar un protocolo de dosificación Precise, en donde la cantidad de dieta consumida se mide semanalmente, y la dosis se ajusta lo necesario con base en el peso del animal . La dieta usada es una dieta estilo occidental (57U5) que se prepara por Purina y contiene 0.50% de colesterol, 20% de manteca y 25 UI/KG de vitamina E. Los animales se dpsifican/alimentan al usar este paradigma por un periodo de 12 semanas. Los animales de control se alimentan con dieta estilo occidental y no reciben ningún compuesto. Al final del periodo de estudio, se les aplica la eutanasia a los animales y se obtienen muestras de plasma. Se hace perfusión in situ de los corazones, primero con solución i salina y luego con formalina al 10% amortiguada neutra en solución. Para la determinación de los lípidos en plasma y las lipoproteínas, se determinan el colesterol total y los triglicéridos al usar métodos enzimáticos con kits comercialmente disponibles de Boehringer Mannheim y ako Biochemicals, respectivamente y se analizan al usar el analizador Boehringer-Mannheim Hitachi 911. Se efectuó la separación y cuantificación de las lipoproteínas de plasma al usar el fraccionamiento de tamaño de FPLC. Brevemente, se filtran 50-100 mL de suero y se inyectan en columnas de Superóse 12 y Superóse 6 conectadas en serie y eluidas a una relación de flujo , constante con EDTA de sodio 1 mM y NaCl 0.15 M. Las áreas de cada curva que representan VLDL, LDL y HDL se integran usando el software Waters Millenium™, y cada fracción de lipoproteína se cuantifica al multiplicar el valor de colesterol total por el área en porcentaje relativa de cada pico de cromatograma respectivo. Para la cuantificación de la aterosclerosis aórtica, las aortas se aislan ¡cuidadosamente y se colocan en formalina fija para 48-72 horas antes del manejo. Se identifican las lesiones ateroscleróticas al usar una tinción de Aceite Rojo O. Los vasos se [destiñen brevemente, y luego se forman imágenes usando un microscopio Nikon SMU800 ajustado con un sistema de cámara- de video Sony 3CCD en conjunto con la Utilidad de Configuración IMAQ (National Instrument) como el software de captura de imágenes. Se cuantifican las lesiones en cara a lo largo del arco aórtico al usar un paquete de software de utilidad de umbral a la medida (Coleman Technologies) . La evaluación automatizada de la lesión se efectúa en los vasos al usar la función del umbral del programa, específicamente en la región contenido dentro del arco aórtico del borde próximo del tronco braquio-encefálico al borde distal de la arteria subclaviana izquierda. Los datos de aterosclerosis de aorta se expresan como porcentaje de involucramiento de lesión estrictamente dentro de esta área luminar definida.
Evaluación de la intensificación de la cognición Ratas ovarioectomizadas (n=50) se habituaron a un laberinto de 8 brazos de brazo radial por periodos de 10 minutos en cada uno de cinco días consecutivos. Se les privó I del agua a los animales previo a la aclimatación y prueba. Una ! alícuota de 100 µl de agua colocada en los extremos de cada brazo sirve como refuerzo. La adquisición de una tarea de giros de triunfo en el laberinto de brazo radial se logra al permitir que el animal tenga acceso a un extremo con carnada. Después de beber, el animal sale del brazo y vuelve a entrar al compartimiento central, en donde tiene ahora el acceso al brazo previamente visitado o a un brazo novedoso. Se registra una respuesta correcta ' cuando el animal escoge entrar en un brazo novedoso . A cada animal se le dan 5 ensayos por día durante 3 días. Después del último ensayo de adquisición, se asignan a los animales a uno de los siguientes 4 grupos: 1. Controles negativos: inyectados con vehículo de DMSO/aceite de ajonjolí al 10% una vez al día durante 6 días (1 mL/kg, SC) . ; 2. Controles positivos: Inyectados con benzoato de 17ß estradiol durante , 2 días y probados 4 días después de la segunda inyección (benzoato de 17ß estradiol a 10 µg/0.1 mL por rata) 3. Estradiol:, 17ß estradiol se inyectará diariamente durante 6 días (20 ¡µg/kg, SC) 4. Compuesto cié prueba: inyectado diariamente durante 6 días (varían las dosis) . Todas las inyecciones son después de la prueba el último día de adquisición. La última inyección para los grupos 1, 3, y 4 toma lugar 2 horas antes de la prueba para memoria de trabajo. : La prueba para memoria de trabajo es una tarea no alineada a la muestra retardada (DNMS) que utiliza retardos de 15, 30, ó 60 segundos. Esta' tarea es una variación de la tarea de adquisición en la cual la rata se coloca en la arena central y se permite que entre en un brazo primero. El segundo brazo se abre una vez que 'la rata atraviesa medio camino del primer brazo, y nuevamente la rata requiere elegir este brazo. Cuando ha atravesado la mitad de este segundo brazo, ambas puertas se cierran y se instituye el retraso. Una vez que el retraso expira, ambas de las dos puertas originales, y una tercera puerta nueva, se abren simultáneamente. Se registra una respuesta correcta cuando el animal atraviesa medio camino del tercer brazo, nueva. Se registra una respuesta incorrecta cuando el animal atraviesa la mitad del primero o segundo brazo. Cada animal recibe 5 ensayos en cada uno de los tres intervalos de retraso para un total de 15 ensayos por sujeto.
Evaluación del efecto en pleuresía i La capacidad ! para reducir los síntomas de pleuresía inducida experimentalmente en ratas, puede evaluarse de acuerdo con el procedimiento de Cuzzocrea (Endocrinology 141:1455-63 (2000)).
Evaluación de protección contra citotoxicidad inducida por glutamato (neuropr?tección) La actividad neuroprotectora de los compuestos de esta invención puede evaluarse en un procedimiento de prueba farmacológico estándar usando estimulación con glutamato (Zaulyanov, et al., Cellular & Molecular Neurobiology 19: 705-18 (1999); Prokai , et al., Journal of Medicinal Chemistry 44: 110-4 (2001) ) . , Evaluación en el Procedimiento de Prueba de Extremo Superior Mamario Los estrógenos se requieren para el alargado y ramificado del ducto completo de los ductos mamarios, y el desarrollo posterior de los extremos superiores lóbulo-alveolares bajo la influencia de progesterona. En este procedimiento de ¡prueba, la actividad mamotrófica de los compuestos seleccionados de la invención puede evaluarse de acuerdo con el siguiente procedimiento de prueba farmacológico estándar. Ratas Sprague-Dawley de veintiocho días de edad ! (Taconic Far s, Germantown, NY) se ovariectomizaron y se emplazan durante nueve días. Los animales se alojan bajo un ciclo de 12 horas de i luz/oscuridad, se alimentan con Purina Laboratory Rodent Diet 5K96 basada en caseína (Purina, Richmond, IN) y se les i permite el acceso libre al agua. Las ratas se dosifican i entonces subcutáneamente durante seis días con vehículo (50% I DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ) / 50% lx solución salina amortiguada en fosfato de Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, I NY) , 17ß-estradiol (0.1 mg/kg) o compuesto de prueba (20' mg/kg). Durante los tres días finales, las ratas también se dosifican subcutáneamente con progesterona (30 mg/kg) . El día i diecisiete, las ratas se les aplica la eutanasia y se extirpa la almohadilla grasa mamaria. Esta almohadilla grasa se analiza para ARNm' caseína cinasa II como un marcador de la proliferación de extremo superior. El ARNm caseína cinasa II se analiza por RT-PCT de tiempo real. Brevemente, el ARN se aisla después del' Trizol (GibcoBRL, Grand Island, NY) de acuerdo con las intrucciones del fabricante. Las muestras se tratan con ADNsa I usando el kit libre de ADN (Ambion) , y los niveles de ARNm caseína cinasa II se miden por RT-PCT de tiempo real usando el procedimiento Taqman Gold (PE Applied Biosystems) . Un total de 50 ng de ARN se analiza por triplicado usando el par cebador específico de caseína cinasa II (cebador 5', CACACGGATGGCGCATACT (SEQ ID NO . 1); cebador 3', CTCGGGATGCACCATGAAG (SEQ ID NO . 2)) y sonda personalizada (TAMRA-CGGCACTGGTTTCCCTCACATGCT-FAM (SEQ ID NO. 3)). Los niveles de ARNm caseína cinasa II se normalizan hasta 18s ARN ribosomal contenido dentro de cada muestra de reacción usando cebadores y sondas suministradas por PE Applied Biosystems.
Evaluación en el Procedimiento de Prueba Farmacológico Estándar de Rata, HLA para enfermedad inflamatoria del intestino Los compuestos representativos pueden evaluarse en el procedimiento de prueba farmacológico estándar de rata HLA que emula la enfermedad inflamatoria del intestino en I humanos. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento usado y los resultados obtenidos. Se obtienen ratas HLA-B27 macho de Taconic y se les proporciona acceso no restringido al alimento (dieta de laboratorio PMI 5001) y agua. Las ratas se dosifican subcutáneamente una vez por día ya sea con vehículo (50% DMSO/50% lx solución salina amortiguada en fosfato de Dulbecco) o compuesto de prueba (0.1 hasta 10 mg/kg) durante al menos una semana. Se observa la calidad de las evacuaciones diariamente y se gradúa de acuerdo con la siguiente escala: Diarrea = 3; evacluación suave = 2 ; evacuación normal =1. Al final del estudio, se colecta el suero y se almacena a -70°C. La sección del colon se prepara para análisis histológico y un segmento adicional se analiza para actividad de mieloperoxidasa. Para análisis ¡histológico, el tejido colónico se sumerge en formalina amortiguada neutral al 10%. Cada espécimen de colon se separa en cuatro muestras para evaluación. Los tejidos fijados a formalina se procesan en un procesador de infiltración al vacío Tissue Tek (Miles, Ine; West Haven, Connecticut) para fijado de parafina. Las muestras se seccionan a 5 µm y luego se tiñen con hematoxilina y eosina (H&E) para evaluaciones histológicas en ciego usando una escala modificada después de Boughton-Smith. Después de que los registros se completan, las muestras se completan, y los datos se tabulan y analizan por ANOVA lineal modelado con comparaciones medias múltiples. Las secciones de tejido colónico se evalúan por varios indicadores de enfermedad y se dan los registros relativos.
Evaluación en tres modelos de artritis Ensayo en ra ta Lewis de artri tis induci da por adyuvan te . Dieciséis ratas Lewis, hembras, de 12 semanas de edad, se alojan de acuerdo con los procedimientos de operación de instalación estándar. Reciben un régimen estándar de alimentación y agua ad libitum. Cada animal se identifica por una tarjeta de jaula que indica el grupo de proyecto y número ¡ de animal. Cada número de rata se marca por un marcador de tinta indeleble en la cola. Al menos 10-21 días antes del estudio se anestesian y ovarioctemizan por técnicas quirúrgicas asépticas estándar . Se usan adyuvante completo de Freund (Sigma Immuno Chemicals, St. Louis, MO) para inducir la artritis, cada mL contiene 1 mg de tuberculosis micobacterial eliminada por calor y secada, 0.85 mL de aceite mineral y 0.15 mL de monooleato de manida lote No. 084H8800. Los siguientes son ejemplos de dos procedimientos de prueba. Procedimiento de prueba de inhibición: Se inyectan treinta , ratas intradermalmente con 0.1 mL de adyuvante completo de Freund en la base de la cola. Los animales se colocan aleatoriamente en cuatro grupos, cada grupo contiene seis ratas. Cada día, los grupos reciben vehículo (50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ)/lx solución salina de fosfato de Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) ) o compuesto de prueba (0.1-10 mg/kg, administrado subcutáneamente) . Todas las ratas inician el tratamiento el día I 1. Procedimiento! de prueba de tratamiento: Se inyectan treinta ratas intradermalmente con 0.1 mL de adyuvante completo de Freund en la base de la cola. Los animales se colocan aleatoriamente en cuatro grupos, cada grupo contiene seis ratas. Cada día, los grupos reciben vehículo (50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ) /lx solución salina de fosfato de Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) ) o compuesto de prueba (0.1-10 mg/kg, administrado subcutáneamente). Todas las ratas inician el tratamiento el día 8. Se realiza el análisis estadístico usando Abacus Concepts Super ANOVA. (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA) . Todos los ¡parámetros de interés se someten a. Análisis de Variación con probado post hoc en rango I múltiple nuevo Duncan entre grupos. Los datos se expresan durante todo como! una desviación media ± estándar (SD), y las diferencias se consideran importantes si p<0.05. El grado de* severidad de la artritis se observa diariamente en t'érminos de los siguientes índices de i enfermedad: eritema de pata trasera, hinchazón de pata i trasera, sensibilidad de las articulaciones, y movimientos y posturas. Una escala integrada de 0 hasta 3 se usa para cuantificar el nivel de eritema (0= para normal, 1= eritema medio, 2= eritema moderado, 3= eritema severo) e hinchazón (0= pata normal, 1= hinchazón suave, 2= hinchazón moderada, 3= hinchazón severa de la pata trasera) . El registro máximo por día es 12. Al final del estudio a las ratas se les aplica la eutanasia con C02', se remueven los miembros traseros en i la necropsia y sé fijan en formalina amortiguada al 10%, y las articulaciones tarsales se descalsifican y fijan en I I parafina. Las secciones histológicas se tiñen con Hematoxilina y E sina o telñido por Saffranina O-Verde Rápido . Se codifican los portaobjetos de manera que el examinador se ciega a los grupos de tratamiento. El tejido sinovial de articulaciones tarsales se evalúa con base en la hiperplasia sinovial, infiltración celular inflamatoria, y formación de pannus (Poole and Coombs, International Archives of Allergy & Applied Immunology 54: 97-113 (1977)) como se resume abajo.
Además, el cartílago articular y el hueso se evalúan usando el sistema de graduación histológica Mankin (Mankin, et al., Journal of|Bone & Joint Surgery - American Volume 53: 523-37 (1971)) como se muestra abajo.
Evaluación en el modelo de rata HLA-B27 de artritis Los compuestos representativos se evalúan en el procedimiento de prueba farmacológico estándar de rata HLA-B27 que emula la artritis en humanos. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento usado. Las ratas HLA-B27 macho se obtienen de Taconic y se proporciona acceso no restringido al alimento (dieta de ' laboratorio PMI 5001) y agua. Las ratas se dosifican subcutáneamente una vez por día ya sea con vehículo (50% DMSO/50% lx solución salina amortiguada en fosfato de Dulbecco) o compuesto de prueba (0.1 hasta 10 mg/kg) durante al menos una semana. Los registros de articulación e histología se evalúan como se describe arriba para el modelo de rata Lewis de artritis inducida por adyuvante.
Evaluación en los modelos de artritis inducida por colágeno i Los compuestos se evalúan en ratones BALB/c, 6-8 semanas de edad, en los cuales se induce la artritis por anticuerpos monoclonales producidos contra colágeno tipo II, más lipopolisacáridos (LPS) . Los animales se administran intravenosamente con una combinación de 4 diferentes mAbs que totalizan 4 mg/ratón el día 0, y seguido por intravenoso de 25 µg de LPS 72 horas más tarde (día 3) . Desde el día 3, una hora después de la aplicación de LPS, los compuestos de prueba se dan oralmente una vez al día durante 15 días. Para cada animal, el incremento en volumen de ambas patas traseras se mide usando un ipletismómetro con célula acuosa (12 mm de diámetro) los días 0, 5, 7, 10, 14 y 17. El porcentaje de inhibición del incremento en volumen se calcula.
Evaluación de modelos in vivo de carcinogénesis La capacidad ,de los compuestos de esta invención para tratar e inhibir varias malignidades o trastornos hiperprolíficos puede evaluarse en procedimientos de prueba farmacológicos estándar que ya están disponibles en la literatura, e incluyen los siguientes dos procedimientos. Cáncer de mama . Se obtienen ratones nu/nu atímicos (sin pelo) ovarioctomizados de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Un día antes de la inyección de célula de tumor, los animales se implantan con peletizados de liberación prolongada que contienen 0.36-1.7 mg de 17ß-estradiol (60 ó 90 días de liberación, Innovative Research of America, Sarasota; FL) o un placebo. El peletizado se introduce subcután amente en la región intraescapular usando un trocar de precisión de calibre 10. Posteriormente, los ratones se inyectan subcutáneamente en el tejido mamario con ya sea lxlO7 células MCF-7 o lxlO7 células BG-1. Las células se mezclaron con un volumen igual de matrigel, una preparación de matriz de membrana de base para aumentar el establecimiento de tumor. Los compuestos de prueba pueden evaluarse ya sea al dosificar un día después del implante de célula de tumor (régimen de inhibición) o después de que los tumores han alcanzado un cierto tamaño (régimen de tratamiento) . Los compuestos se administran ya sea I intaperitonalmente i u oralmente en un vehículo de 1% tween-80 en solución salina cada día. El tamaño de tumor se evalúo cada tres o siete días. Cáncer de colon . La capacidad para tratar o inhibir el cáncer de colon puede evaluarse en el procedimiento de prueba de Smirnoff (Oncology Research 11:255-64 (1999)).
Evaluación de neuroprotección en dos procedimientos de prueba I in vivo Isquemia global transi toria en el gerbo de Mongolia . El efecto de los compuestos de prueba para prevenir o tratar lesiones cerebrales en respuesta a la privación/reperfusión de oxígeno puede medirse usando el siguiente procedimiento de prueba . Gerbos de Móngolia hembras (60-80 g; Charles River Laboratories, Kingston, NY) se alojan en la instalación de cuidado animal Wyeth-Ayerst (certificado AAALAC) con un fotoperiodo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad y acceso libre a agua de la llave y una dieta de caseína baja en estrógeno (Purina; Richmond, IN) . Después de la aclimatación (3-5 días) , los gerbos se anestesian con isoflurano (mezcla 2-3% con 02) , se ovarioctomizan (día 0) . Iniciando la mañana siguiente (Día 1), los gerbos se tratan I subcutáneamente cada día con ya sea vehículo (10% ETOH/aceite de maiz) , 17ß-estradiol (1 mg/kg) o un compuesto experimental (0.1-20 mg/kg). El día 6, los gerbos (n=4-5/grupo) se anestesian con isoflurano, las arterias carótidas comunes visualizadas por medio de una incisión del cuello de línea media y ambas arterias se tapan simultáneamente durante 5 minutos con broches de micro aneurismo no traumáticos. Después de la oclusión, los broches se remuven para permitir la reperfusión cerebral y se cierra la incisión del cuello con broches de herida. Todos los animales se hacen ayunar durante la noche antes de la cirugía isquémica global, una etapa que facilita la lesión isquémica consistente. El día 12, los gerbos se, exponen a una dosis letal de C02 , y los cerebros se congelan en hielo seco y se almacenan a -80°C. El grado de protección neuronal se evalúa por análisis de hibridización i? situ de ARNm neurogranina. Brevemente, se colectan secciones criostáticas coronales en portaobjetos recubiertos con g latina, se secan y almacenan a -80°C. Al momento de procesar, las cajas de portaobjetos se calientan hasta temperatura ambiente, los portaobjetos se fijan posteriormente en' paraformaldehído al 4%, se trata con anhídrido acético y luego se deslipidan y deshidratan con cloroformo y etanol. Los portaobjetos montados por sección procesados se hibridizan entonces con 200 µl (6x106 DPM/portaobjeto) de una ribosonda antisentido o sentido I dcontrol) para Neurogranina (NG-241 etiquetado en 35S-UTP; i bases 99-340) en una mezcla de hibridización de formamida al I 50% y se incuba durante la noche a 55°C en una cámara de I portaobjetos humidificada sin protección del deslizado. La siguiente mañana, los portaobjetos se colectan en charolas, se sumergen en 2xSSC (0.3 M NaCl, 0.03 M citrato de sodio; pH 7.0) /10 mM DTT, tr tado con RNasa A (20 µg/ml) y lavado (2 x 30 min) a 67 °C en 0. lx SSC para remover el etiquetado no específico. Después de la deshidratación, los portaobjetos se oponen por película de rayos X BioMax (BMR-1; Kodak) durante la noche. El nivel de señal de hibridación de neurogranina se I usa para evaluar' cuantitativamente el grado de pérdida neuronal en la región CAÍ después de la lesión y para evaluar la eficacia del 17ß-estradiol y compuestos experimentales . El ARNm de neurogranina se selecciona para estos estudios debido a que se expresa altamente en las neuronas dei hipocampo incluyendo CAÍ, pero está ausente en glia y otros tipos de células presentes en esta región cerebral. Por lo tanto, la medición de la cantidad presente; de ARNm de neurogranina representa las neuronas sobrevivientes. Las mediciones de densidad óptica relativa de señal de hibridización de neurogranina se obtienen de autoradiogramas de película con un sistema de análisis de imágenes basadas en I computadora (C-Imaging Inc., Pittsburgh, PA) . Los resultados de 6 secciones (40 µm aparte) por animal se promedian y evalúan estadísticamente. Los valores numéricos se reportan como el ±SEM medio. Se usa un análisis de una vía de variación para probar diferencias en el nivel de ARNm de neurogranina y todos los establecimientos de no diferencia en la sección de resultados implica que p>0.05. Ocl usión de \ arteria cerebral media en ra tones . La neuroprotección ipuede evaluarse de acuerdo con los procedimientos de prueba descritos por Dubai (ver, I Dubai, et al., I?roceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98: 1952-1957 (2001), Dubai, et' al., Journal of Neuroscience 19: 6385-6393 (1999) ) .
Procedimiento de prueba farmacológico estándar de inhibición de la ovulación El procedimiento de prueba se usa para determinar si los compuestos de prueba pueden inhibir o cambiar el momento de ovulación. También puede usarse para determinar el número de oocitos ovulados [Lundeen, et i al., J Steroid Biochem Mol Biol 78: 137-143 (2001)]. I Rechazo al transplante Para probar la capacidad de los compuestos de prueba para prevenir el ' rechazo al transplante, los compuestos de prueba pueden probarse en modelos animales de transplante de corazón (Stetson et al. Circulation 104:676-682 (2001) o ateroesclerosis de transplante (Deitrich et al. Arterioscler. Thromb. Vasc Biol. 20:343-352 (2000)¡, Lou et al., Circulation 94:3355-3361 (1996) .
Prevención de Restenosis i El procedimiento de prueba se usa para determinar si los compuestos de ' prueba pueden inhibir la proliferación de célula de músculo liso vascular después de una lesión de arteria carótida similar a la que se presenta después de la angioplastia de globo. Los compuestos de prueba pueden probarse en los modelos animales previamente descritos (Karas et al. Circ Res. 89:534-539 (2001), Cerek et al. Atherosclerosis 131:59-66 (1997).
Tratamiento del Infarto al Miocardio Los compuestos de prueba pueden probarse en modelos animales de isquemia/reperfusión para determinar si podrían inhibir la muerte celular que se presenta durante el infarto al miocardio. Los 'compuestos pueden probarse en los modelos descritos previamente (Delyani et al . J Mol & Cell Cardiology 28:1001-1008 (1996), Izumi et al. J Clin Invest. 108:203-213 i ( 2001 ) y Chandra'sekar et al . Circulation 103 : 2296-2302 ( 2001 ) ) .
Tratamiento para j Miocarditis e Insuficiencia Cardiaca Congestiva Los compuestos de prueba pueden probarse en los modelos de insuficiencia cardiaca para determinar si los compuestos serán una terapia efectiva y mejoran la función cardiaca. Los compuestos pueden . probarse en animales como se describe previamente (Yokoseki et al. Circ Res. 89:1-9 (2001), Wallen et al. Hypertensipn 36:774-779 (2000) y Toshiaki et al. Circulation 104:1094-1103 (2001)).
Tratamiento para Diabetes Los compuestos de prueba pueden probarse en modelos de diabetes para determinar su efecto para revertir la obesidad y resistencia a la insulina inducida por la dieta. Los compuestos pueden probarse en modelos animales como se describe previamente (Yuan et al. Science 293:1673-1677 (2001) .
Tratamiento del Asma Modelo de Inflamación Pulmonar. Se sensibilizaron ratones con OVA emulsificado en alúmina los días 0 y 14 i (inyección ip) . Los días 28 y 29, los ratones se estimularon con un aerosol de ¡OVA durante 20 min (l%-5% OVA) y luego el día 30 los animales se sacrificaron y cosecharon BAL y/o tejido de pulmón para análisis de inflamación pulmonar. Hiperrespuesta de las Vías respira torias . Este modelo es similar al que se describe arriba, sin embargo, los animales se estimulan 3 dí s consecutivos con un aerosol de OVA y la hiperespuesta de las vías respiratorias se mide 48 horas después de la última estimulación. El BAL también puede tomarse en esta etapa si se requiere. Para apreciar más directamente los efectos de los mastocitos en conjunto con ER, un modelo de anafilaxis cutáneo pasivo en , el cual el IgE se inyecta en la oreja y entonces 24 horas después de que el DNP-HSA iv se inyecta, el DNP-HSA iv puede usarse. El grosor de la oreja y una reacción de fase tardía y temprana se miden. Los tejidos se fijan en K2 , se colocan en resina epóxica y se cortan en secciones de Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, . es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (55)

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de la fórmula 1: Fórmula 1 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo ' caracterizado porque Ri, R2, R3 y R4, son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, halógeno, o arilo opcionalmente substituido; R7, R8, R9, Rio, son independientemente, hidrógeno, I alquilo inferior opcionalmente substituido o halógeno; I Rii R?2, R? , ' y Ris son independientemente, hidrogeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, o halógeno; uno de R5 y R¿ es independientemente hidrógeno y el otro es alquilo inferior opcionalmente substituido; R13 es hidrógeno, -(C=0)R?6, -S(0)2 i7, -S (0) 2N(R?8) (R19) , o D-glucuronidato; Ri6 es alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido ; R?7 es alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo opciohalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, o alquinilo opcionalmente substituido; Ris y 19 son independientemente, hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, aíquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, monofluoroalquilo , perfluoroalquilo, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, hidroxialquilo (C -C6) opcionalmente substituido, alcoxialquilo opcionalmente substituido, alquiltioalquilo opcionalmente substituido, carbonilo, acilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo opcionalmente substituido, dialquilaminocarbonilo opcionalmente substituido, alquilaminoalquilo opcionalmente substituido, o dialquilaminoalquilo opcionalmente substituido; o Ris y 19 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo de carbono C-C6 saturado, insaturado o parcialmente saturado.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 2 ó fórmula 3: Fórmula 2 Fórmula 3 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 4: Fórmula 4 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque tiene la fórmula 5 ó 6 Fórmula 5 Fórmula 6 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 7 :
Fórmula 7 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula 8 ó 9:
Fórmula 8 Fórmula 9 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula 10:
Fórmula 10 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, i caracterizado porque tiene la fórmula 11 ó 12 :
Fórmula 11 Fórmula 12 o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque al menos uno de Ri, R2, R3, R , R7, Rs, 9, y Rio» es halógeno.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porq e Ri , R2 , R3 , R , R7, Rß, R9 , y Rio son hidrógeno o halógeno. i
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o reivindicación 10, caracterizado porque al menos uno de R3 o Rß es halógeno.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 y R8 son halógeno.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 o Rß es cloro o flúor o R3 y Rß son cloro y flúor]
14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque R12, R14 y 15 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi, o metoxi.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R12, R?4 y R15 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi o metoxi.
16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque tiene al menos uno de Ri, R2, R3, R4, R , Rß R9 y Rio, es halógeno, R12, 14 y 15 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, hidroxi o metoxi y R?3 es hidrógeno.
17. El compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil) fenol; 3- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 3-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfehantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 3-fluoro-4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol; ' 3-fluoro-4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol ; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-fluoro-3- { [ ( 6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5;(6H) -il] carbonil} fenol; 4-fluoro-3-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfe?antridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 2-fluoro-4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; ' 2-fluoro-4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5'(6H) -il] carbonil} fenol ; 2-cloro-5-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . '
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-cloro-5- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 2-bromo-4- { [ ( 6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil} fenol ; 2-bromo-4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 4-bromo-3-{ [ (6R) -8 fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-bromo-3- { [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-{ [ (6R) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H)-il] carbonil }-2-metoxifenol; 4- { [ ( 6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} -2-metoxifenol ; 4- { [ (6S) -6-etilo-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 3-{ [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-{ [ (6R) -6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il]carbonil}benceno-l,3-diol; 4-[ (6-etil-8-fluorofenantridin-5 (6H) -il) carbonil] -3-fluorofenol; 3-[(3-cloro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il ) carbonil] fenol ; 3- { [ ( 6R) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 3-{[(6S)-3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil}fenol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [ (3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol; 4- { [ (6R) -3 -cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6S) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil } fenol ; 4- [3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil] benceno-1, 3-diol; 4-{ [ (6R) -3 -cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil}benceno-1, 3-diol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- { [ (6S) -3-cloro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil}benceno-1, 3-diol; 3- [ (3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol; 3- { [ (6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 3-{[(6S)-3-fluoro-6-metilfenahtridin-5 (6H) il] carbonil} fenol ; 4-[(3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-{ [ (6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{ [ ( 6 (S) -3-fluoro-6- etilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol ; 4- [ ( 3 -fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il ) carbonil ] benceno-1 , 3-diol ; 4-{ [ ( 6R) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil}benceno-1,3-diol; 4- { [ ( 6S) -3-fluoro-6-metilfenantridin-5 ( 6H) -il] carbonil }benceno-l, 3 -diol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos .
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il) carbonil] fenol; 4- (6R) -3, 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H)-il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6S) -3, 8-difluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil} fenol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [ (3 , 8-difluoro-6-metilfenantridin- 5 (6H) -il) carbonil] fenol; 4-{ [ (6R) -3, 8-difluoro-6-metilfenantridin-5-(6H)-il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6S)-3, 8-difluoro-6-metilfenantridin-5- (6H) -il] carbonil} fenol; 4-{ [ (6R) -3 , 8-difluor?-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] carbonil}-2-fluorofenol; o una forma de sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
27. Un método para modular la expresión de citocina en un sujeto caracterizado porque comprende proporcionar al sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la citocina es IL-6.
29. El método de conformidad con la reivindicación 27, i caracterizado porque el sujeto tiene enfermedad inflamatoria crónica.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria crónica es ateroesclerosis, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad inflamatoria del intestino o artritis.
31. Un método para tratar la enfermedad inflamatoria crónica caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
32. Un método para tratar la artritis reumatoide, espondiloartropatias , osteoartritis, artritis psoriática, o artritis juvenil caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
33. Un método' para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o colitis indeterminada caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
34. Un método para tratar la psoriasis caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
35. Un método' para tratar el asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
36. Un método para tratar la apoplejía, isquemia, o lesión por reperfusión caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
37. Un método para disminuir el colesterol, triglicéridos, Lp('a), y niveles de LDL; inhibir o tratar la hipercolesterolemiá, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, síndrome coronario agudo, enfermedad periférica vascular, restenosis, y vasoespasmo i caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
38. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva, o demencia senil, caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
39. Un método para tratar la diabetes tipo II i caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
40. Un método para tratar la sepsis en un mamífero caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de! conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
41. Un kit para modular la expresión de citocina en un i sujeto, caracterizado porque comprende un recipiente, una composición farmacéutica contenida en el mismo que comprende un compuesto de! conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones l! hasta 26.
42. Un kit para tratar la enfermedad inflamatoria crónica en un sujeto, caracterizado porque comprende un recipiente, una , composición farmacéutica contenida en el mismo que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26.
43. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26 y un portador farmacéuticamente aceptable.
44. Un método caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26 con una célula.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la célula presenta una sobrexpresión de citocina .
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la citocina es IL-6.
47. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque comprende determinar el nivel de expresión de la citocina.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la etapa determinante se hace antes de la etapa de contacto.
49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la etapa determinante se hace después de la etapa de contacto.
50. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26 caracterizado porque es para usarse como un medicamento.
51. El uso ¡ de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26, en la preparación de un medicamento para la modulación de la expresión de citocina en un sujeto.
52. El uso dé conformidad con la reivindicación 51, en donde la citocina es IL-6.
53. El uso de conformidad con la reivindicación 51, para el tratamiento es d Ie una enfermedad inflamatoria crónica.
54. El uso' de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26, en la preparación de un, medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica.
55. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 26, en la I preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, espondiloartropatias, osteoartritis, artritis psoriática, o artritis juvenil, para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o colitis indeterminada, para el tratamiento de psoriasis, para el tratamiento de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, para el tratamiento de apoplejía, isquemia, o lesión por reperfusión, para la disminución de niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a) y LDL; para la inhibicón o tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, síndrome coronario agudo, enfermedad vascular periférica, restenosis o vasoespasmo, para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva o demencia senil, para el tratamiento de diabetes tipo II, o para el tratamiento de sepsis en un mamífero.
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