KR20050108373A - 피리디늄 염 화합물 및 이용 방법 - Google Patents

피리디늄 염 화합물 및 이용 방법 Download PDF

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리차드 비. 클레인
제프리 엘. 셀프
존 제이. 파트리지
존 에프. 레인하드
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마이코솔 인코포레이티드
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Abstract

피리디늄 염 화합물 및 그의 의학적 이용 방법, 특히 면역 질환 뿐만 아니라 염증 증상 및 감염 증상의 예방 및 치료에서의 이용 방법이 개시된다. 또한, 본 발명은 진균 및/또는 세균의 제어 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 산업적 및 농업적 이용과 관련한 진균 또는 세균의 만연(infestations)을 제어하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 곤충을 제어하는데 이용될 수 있다.

Description

피리디늄 염 화합물 및 이용 방법{Pyridinium salts, compounds and methods of use}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2003년 6월 23일에 출원된 미국 가출원 제 60/480,995호, 2003년 11월 25일에 출원된 미국 가출원 제 60/524,775호, 2003년 11월 25일에 출원된 미국 가출원 제 60/525,075호, 2003년 11월 25일에 출원된 미국 가출원 제 60/524,784호, 및 2003년 3월 3일에 출원된 미국 가출원 제 60/450,599호에 대해 우선권을 주장하고, 그들의 개시 내용은 온전히 그대로 참조로써 본 명세서로 편입된다.
본 발명은 일반적으로 피리디늄 염의 화합물 및 그의 의학적 이용 방법, 특히 면역 질환 뿐만 아니라 염증 증상, 알레르기 증상 및 감염 증상의 예방 및 치료에서의 이용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 진균 및/또는 세균의 제어 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 산업적 및 농업적 이용과 관련한 진균 또는 세균의 만연(infestations)을 제어하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 곤충을 제어하는데 이용될 수도 있다.
본 발명은 피리디늄 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약학적 제제, 및 그의 의학적 용도, 특히 면역 질환 뿐만 아니라 염증 증상 및 감염 증상의 예방 및 치료에서의 용도에 관한 것이다.
스틸바쥼 이오다이드(stilbazium iodide)는 회충, 선충, 및 편충에 대해 효과적이라고 보고된 공지의 구충제이다. 미국 특허 제 3,075,975 호 및 미국 특허 제 3,085,935호는 내장관에 서식하는 기생 선충류의 만연을 박멸하는 방법을 개시한다.
순환하는 백혈구가 혈관 내피에 결합하는 것은 염증 반응의 발병기전에 있어서 중대한 현상이다. 염증, 감염 및 면역 매개체는 다양한 결합 분자들의 활성, 상향 조절, 또는 유도를 통해 세포 표면 상에 백혈구 또는 내피 세포의 결합을 증가시킴으로써 결합 과정을 자극할 수 있다.
현재 사용 가능한 항염증제는 제한된 효능을 갖고, 종종 부작용도 갖는다. 항-결합 치료법에 실험적으로 사용되는 모노클로날 항체는 만성 질환의 치료에 대해 이론상 단점을 갖는다. 따라서, 백혈구 및 내피의 결합성 상호작용을 특이적으로 차단 또는 억제하는 소분자(samll molecule)의 발견 및 개발은 치료적 중재(intervention)의 매력적인 분야이다.
추가적으로 신규 화합물을 이용하여 진균 및/또는 세균을 치료할 필요성이 존재한다. 진균은 점균, 버섯류, 깜부기, 녹병균, 곰팡이, 사상균, 말뚝버섯, 말불버섯, 송로 및 효모와 같은 생물을 포함한다. 진균은 그들의 세포벽을 통해 직접적으로 용액 중에서 영양분을 흡수하고 포자(spore)를 통해 생식하기 때문에 그들 자신의 계(kingdom)로 분류된다. 사상균은 통상적인 알레르기의 촉발자이고 농작물, 식물 및 음식물을 감염시키는 큰 그룹의 진균이다. 사상균은 실내 및 실외 공기 내에 존재하는 "사상균 포자"라고 불리는 작은 입자로 존재할 수 있다. 지구상에 100,000 종 이상이 존재한다. 사상균은 습기 공급원이 존재하는 어느 곳에서나 생장할 수 있다. 통상적인 사상균은 클라도스포륨(Cladosporium), 페니실륨(Penicillium), 아스퍼질러스(Aspergillus), 알터나리아(Alternaria), 푸사륨(Fusarium), 뉴로스포라(Neurospora), 스타키보티어스(Stachybotyrs) 및 무코(Mucor)를 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다.
식물의 토양 유래 및 종자 유래 진균 병원체는 세계적으로 농업 및 원예 산업에 있어서 심각한 경제적 손실의 원인이다. 상기 병원체는 종자 부패, 뿌리/족부 썩음, 묘목 마름병 및 시듦병과 같은 질병을 야기한다. 상기 질병은 통상적으로 모상체, 식물의 활력 및 산출을 감소시킨다. 심각한 질병 감염은 전체 식물 군집의 모상체를 죽일 수 있고, 농작물 산출의 총 손실을 야기한다.
식물 병원체의 되풀이하여 발생하는 문제에 대한 해결책이 수십년간 연구되어 왔다. 특정 농작물이 보다 풍부해지고, 농업에 할당된 땅 면적이 증대됨에 따라, 보다 효율적이고 효과적인 농업 기술을 이용해야 할 내재적 필요성이 존재한다. 농작물 산출량에 대한 증가하는 요구의 결과로서, 농부들은 종종 농작물을 차선의 땅에 이식함으로써, 또는 농작물을 특정 부위에 이식하는 빈도를 증가시킴으로써 그들의 재배 기술과 타협한다. 그렇게 함에 있어서, 농작물 영양물은 고갈되고 특정 농작물 병원체, 특히 토양 유래 또는 종자 유래 병원체가 보다 유행하게 된다. 따라서, 건강 및 각 농작물의 생산성을 유지하는 것은 갈수록 어려워지고 있다.
또한, 농업 외의 분야에서 미생물을 제어하는 화합물에 대한 광범위한 요구가 존재한다. 상기 요구는 직물을 처리하여 백분병 및 부패를 방지; 표면 및 기판을 처리하여 의료적, 산업적, 음식물 가공 및 가정용 목적의 멸균 조건 획득; 덱킹(decking) 또는 빌딩용 목재의 처리; 잉크 및 페인트의 제제로 사상균 생장 및 세균성 분해를 방지; 인간 및 동물 질환의 예방 및 치료; 및 우리의 일상 생활에서 일어나는 거의 무한한 범위의 적용을 포함한다.
신규의 항균제에 대한 계속적인 필요성이 존재한다. 그람 양성균 및 그람 음성균 감염 및 다른 미생물 감염의 치료에 유용한 다수의 화합물이 공지되어 있다고 할지라도, 상기 화합물의 광범위한 사용은 내성을 갖는 미생물 균주, 즉, 특정 항생제 또는 항생제 그룹에 대해 내성을 갖는 미생물 균주를 야기하고, 이전에 효과적이었던 화학적 조성물이 더 이상 유용하지 않다. 또한, 공지의 항생제 및 화학적 조성물은 특정 미생물 균주에 대해서만 효과적이거나 그람 양성 또는 그람 음성, 호기성 또는 혐기성 미생물에 대해 제한된 활성을 가질 수 있다.
도 1A 내지 1G는 질소 위치에서 피리딘 고리 상에 메틸을 포함하는 다양한 화합물들을 나타낸 것이다.
도 2A 내지 2G는 질소 위치에서 피리딘 고리 상에 결합한 트리플루오로에틸을 포함하는 다양한 화합물들을 도시한 것이다.
도 3A 내지 3F는 질소 위치에서 피리딘 고리 상에 이소부틸을 포함하는 화합물들을 예시한 것이다.
도 4A 내지 4G는 질소 위치에서 피리딘 고리 상에 결합한 에틸을 갖는 다양한 화합물들을 도시한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 스틸바쥼을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 측면은 실질적으로 E,E 배열인 하기 식 I의 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물이다:
상기에서 아미노 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치 내에 존재할 수 있다. X-는 음이온 염일 수 있고, R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고; R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티는 저급 알킬, 아릴, 벤질, 아실, 아미도, 아미노, 알콕시, 카르복시, 카르복시 에스테르, 알코올, 니트로, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로알킬 및 할로를 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다. 또한, R5는 유기주석, 유기실리콘, 또는 유기게르마늄과 같은 유기 금속 화합물일 수 있다. 또한, R5는 (CH2)n-MR6일 수 있고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이다. M은 주석, 실리콘, 또는 게르마늄과 같은 유기 금속 화합물이고, R6은 프로필, 부틸, 또는 임의의 알킬 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 식의 임의의 화합물 또는 그의 용매화합물을 투여하는 단계를 포함하는 진균 및/또는 세균을 제어하는 방법에 관한 것이다:
상기에서 X-는 음이온 염이고, R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, 선형 또는 분지형 C1 -10 알킬, 및 알켄으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4은 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성한다. R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬, 선형 또는 분지형 알켄, 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또한, R5는 유기주석, 유기실리콘, 또는 유기게르마늄과 같은 유기 금속 화합물일 수 있다. 또한, R5는 (CH2)n-MR6일 수 있고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 또는 게르마늄과 같은 유기 금속 화합물이고, R6은 프로필, 부틸, 또는 임의의 알킬 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명 화합물은 스틸바쥼으로 보다 통상적으로 알려져 있다.
또한, 본 발명은 상기 식의 임의의 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 곤충의 제어 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 식의 임의의 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 염증, 알레르기 증상, 감염 및 면역 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 식의 임의의 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 진균 및/또는 세균의 제어 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 환경적 분해에 대해 안정화된 마이크로캡슐 조성물에 관한 것이다.
발명의 구체예의 상세한 설명
상기 및 그 이외의 본 발명의 측면은 이하에서 본 명세서에서 설명하는 다른 구체예와 관련하여 보다 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 상이한 형태로 구체화될 수 있고 본 명세서에 설명되는 구체예로 한정되지 않는다. 오히려, 본 구체예들이 제공됨으로써 본 개시 내용이 완전 및 완벽할 것이고, 본 발명의 범위를 당업자에게 완전히 전달될 것이다.
본 발명의 명세서에 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적일 뿐이고, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 바와 같이, 단일형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 명백히 다르게 지시하지 않는다면 복수형도 포함하는 것으로 의도된다.
다르게 정의되지 않는다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 본 명세서에서 인용되는 다른 문헌은 상기 문헌이 존재하는 문장 및/또는 문단과 관련된 교시에 대해 그 전체가 참조로 편입된다.
본 발명은 피리디늄 유도체, 그의 제조 방법, 그의 이용 방법 및 상기 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 스틸바쥼 이오다이드는 회충, 선충, 및 편충에 대해 효과적이라고 보고된 공지의 구충제이다. 미국 특허 제 3,075,975호 및 미국 특허 제 3,085,935호는 내장관에 서식하는 기생 선충류의 만연을 박멸하는 방법을 개시한다. 상기 화합물은 산업적 용도로서 진균 및/또는 세균을 제어하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 하기 식을 포함하는 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함한다:
상기에서 X-는 음이온 염이고, R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성한다. X-는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 나프틸레이트, 노실레이트, 파라-아미노벤조에이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 라우릴 설페이트, 2,4-디하이다록시 벤조페논, 2-(2-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸, 에틸 2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트 및 5-부틸 페닐 살리실레이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또한, R5는 유기주석, 유기실리콘, 또는 유기게르마늄과 같은 유기 금속 화합물일 수 있다. 또한, R5는 (CH2)n-MR6일 수 있고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 또는 게르마늄과 같은 유기 금속 화합물이고, R6은 프로필, 부틸, 또는 임의의 알킬 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 식 II를 포함하는 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함한다:
상기에서 X-는 음이온 염이고, R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성한다. R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다. X-는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 나프틸레이트, 노실레이트, 파라-아미노벤조에이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 라우릴 설페이트, 2,4-디하이다록시 벤조페논, 2-(2-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 에틸 2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트 및 5-부틸 페닐 살리실레이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, R5는 유기주석, 유기실리콘, 또는 유기게르마늄과 같은 유기 금속 화합물일 수 있다. 또한, R5는 (CH2)n-MR6일 수 있고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 또는 게르마늄과 같은 유기 금속 화합물이고, R6은 프로필, 부틸, 또는 임의의 알킬 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명은 스틸바쥼으로 보다 통상적으로 알려져 있다. 식 I의 일 구체예는 2,6-비스 (p-피롤리디노스티릴) 피리딘 메티오다이드이다.
또한, 상기 NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 하기 화합물에서 증명되는 바와 같이 다양한 위치에 존재할 수 있다.
다른 구체예는 NR1R2 모이어티가 한 메타 위치에 존재하는 화학식 III을 포함한다.
화학식 IV는 모두 메타 위치에 존재하는 NR1R2 및 NR3R4 모이어티를 도시한다.
상기에서 X-는 음이온 염일 수 있고, R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성한다. R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또한, R5는 (CH2)n-MR6일 수 있고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 또는 게르마늄과 같은 유기 금속 화합물이고, R6은 프로필, 부틸, 또는 임의의 알킬 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체들은, 개별적으로 및 혼합물로서, 그들의 산업적 용도에 대해 본 발명의 범위 내에 포함된다. E,E 이성질체는 본 발명의 일 배열이고, E,E 배열의 시스형 및 트랜스형 2,6-배좌 모두 가능하다. 또한, 상기에서 예시한 파라 및 메타 구조 외에 구조의 오쏘(otho), 오르쏘(ortho) 배좌가 형성될 수 있다. 상기 오르쏘 배좌 구조는 상기 및 출원을 통해 개시된 바와 같은 동일한 염 및 모이어티를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예는 1-에틸-(E,-E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드, 1-에틸-(E,-E)-2,6-비스[p-(l-피롤리디노스티릴]피리디늄 클로라이드, 1-메틸-(E,-E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드 및 1-메틸-(E,-E)-2,6-비스[p-(1-피롤리디노스티릴]피리디늄 클로라이드를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 V의 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함할 수 있다:
상기에서, n은 1 내지 5의 수이고, Z는 페닐 고리 상의 다중 위치에 존재할 수 있고 C, N, O, S 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고, X-는 음이온 염이고, R1, R2, R3, 또는 R4는 존재하지 않음(nothing), 수소, 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 니트릴, 벤젠, 피리딘, 벤조티오페네스, 트리플루오로알킬, 디플루오로알킬, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성한다. X-는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드 할라이드, 메실레이트, 토실레이트, 나프틸레이트, 노실레이트, 파라-아미노벤조에이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 라우릴 설페이트, 2,4-디하이다록시 벤조페논, 2-(2-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸, 에틸 2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트 및 5-부틸 페닐 살리실레이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다. 또한, R5는 유기주석, 유기실리콘, 또는 유기게르마늄과 같은 유기 금속 화합물일 수 있다. 또한, R5는 (CH2)n-MR6일 수 있고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 또는 게르마늄과 같은 유기 금속 화합물이고, R6은 프로필, 부틸, 또는 임의의 알킬 화합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 단, 상기 화합물은 1-에틸-(Z,Z), (Z,E) 또는 (E,Z)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드가 아니다. 도 1 내지 4는 본 발명에 따라 형성될 수 있는 다양한 화합물의 조합을 예시한다. 상기 화합물들은 E,E 배열일 수 있고 본 발명 명세서에 개시되어 있는 임의의 용도로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유기 화학의 임의의 적합한 방법에 따라 제조될 수 있다. 보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 미국 특허 제 3,085,935호에 개시되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 개시 내용은 온전히 그대로 편입된다.
또한, 본 발명의 구체예는 식 VI
의 알데히드의 두 균등물 및 2,6-루티딘의 4차 암모늄 염
의 축합에 의한 화합물의 제조를 포함하는 합성에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
상기 축합 반응은 이차 아민(예컨대, 피페리딘)과 같은 촉매와 함께 저급 알코올 중에서 수행될 수 있다. 상기 식 중의 X-가 이오다이드 이온인 경우(루티딘의 알크이오다이드 염에 대응함), 축합 산물(식 I)은 상대적으로 불용해성이고 반응 과정 동안에 침전한다. 식 I의 반응 수율은 거의 양으로 계산될 수 있다. 미국 특허 제 3,085,935호에 개시된 촉매량의 3배가 사용될 수 있다. 화합물을 생성하는데 다른 방법들이 사용될 수 있고 식 I을 생성하기 위해 보다 많은 촉매 및 적은 촉매 모두가 사용될 수 있다.
상기 반응을 위하여, R은 메틸, 에틸,C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, R은 (CH2)n-MR2일 수 있고, 상기 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 또는 게르마늄과 같은 유기 금속 화합물이고, R2는 프로필, 부틸, 또는 임의의 알킬 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 이오다이드 염을 클로라이드 염으로 전환하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 전환은 과량의 암모늄 클로라이드를 함유하는 적절한 용매로 용출 및 평형화된 크기 배제(분자체) 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 암모늄 이오다이드 부산물과 같이 클로라이드 염을 포함하는 칼럼 용출물을 용매의 증발에 의해 얻을 수 있다. 생성된 산물은 이오다이드 염을 실질적으로 함유하지 않아야 한다. 다른 방법으로, 이차 아민(예컨대, 피페리딘)의 존재 하에서 2,6-루티딘의 알키오클로라이드 염을 식 VI의 알데히드와 반응시켜 식 I의 클로라이드 염을 직접적으로 얻을 수 있다.
다른 방법으로, 상기 화합물은 2,6-루티딘 에티오다이드를 메탄올에 용해시키고, 이어서 상기 용액에 무수 HCl(220 g)을 천천히 거품이 일게 주입함으로써 제조될 수 있다. 얼음/H2O 배쓰(bath)는 반응을 30℃ 이하로 유지시키는데 사용될 수 있다. 모든 HCl이 첨가된 후에, 상기 반응을 실온에서 밤새도록 교반한다. 교반 후에, 상기 반응을 거의 건조될 때까지 농축하고 1000 mL의 신선한 메탄올로 재희석시킨다. 상기 혼합물에 무수 HCl을 거품이 일게 주입함으로써 에티오다이드를 원하는 에토클로라이드로 전환시킬 수 있다. 10분의 교반 후에, 상기 반응을 회전증발기 상에서 건조될 때까지 농축하고, 최종 건조를 위하여 고진공 매니폴드 상에 두었다.
본 발명은 놀랍게도 클로라이드염이 이오다이드 염에 비해 증가된 안정성을 갖는 것을 확인하였다. 상기 염을 UV 차단제 염 또는 계면활성제 염으로 전환하는데 당업계에 알려진 다른 방법들이 사용될 수 있다.
식 A-스틸바쥼 p-아미노벤조에이트 염
; 및
식 B-스틸바쥼 도데실 설페이트 염(스틸바쥼 라우릴 설페이트 염)
또한 "염"은 2,4-디하이드록시 벤조페논과 같은 치환된 벤조페논, 2-(2-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸과 같은 치환된 벤조트리아졸, 에틸 2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트와 같은 치환 아크릴레이트, 및 5-부틸 페닐 살리실레이트와 같은 살리실레이트를 포함할 수 있다.
상기 염은 자외선 차단제 또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 있어서, "자외선 차단제"는 자외선을 차단 및/또는 흡수하도록 설계된 모든 조성물 및 물질인 모든 "감광성(photosensitive) 물질"을 의미한다. 또한, 상기 용어는 모든 광보호제(photoprotective agent) 및 광내성제(photoresistant agent)를 의미한다.
상기와 같이, 본 발명의 화합물은 염증, 농업적 산물 및 산업적 산물의 치료 및 처리에 사용될 수 있다.
염증
상기 화합물들은 리폭시제나제, 사이크로옥시제나제, 및 리소-PAF:아세틸-CoA 아세틸트랜스퍼라제 중 하나 이상을 억제하는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 시리즈의 피리디늄 유도체는 놀랍게도 낮은 농도에서 인간 제대 내피 세포 단일층에서 결합 분자의 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 염증, 감염 및 면역 질환을 치료할 수 있음을 나타낸다.
염증 증상, 감염 증상 또는 면역 질환의 예는 폐, 목, 입, 관절, 눈, 코, 창자, 및 피부의 그것들이고; 특히 염증이 일어난 조직으로 백혈구의 침윤과 관련된 것이다. 폐의 증상은 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 기관지염 및 낭성 섬유증을 포함하고, 이는 추가적으로 또는 대안적으로 창자 또는 다른 기관이 연관될 수 있다. 목의 증상은 후두염 및 입인두 점막염을 포함한다. 입의 증상은 잇몸염 및 치주염을 포함한다. 관절의 증상은 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 증상을 포함한다. 염증 눈 증상은 포도막염 (홍채염 포함) 및 결막염을 포함한다. 염증 코 증상은 비염 및 만성 비부비동염을 포함한다. 대장 염증 상태는 크론병, 궤양대장염 및 말단 직장염을 포함한다. 피부 질환은 세포 증식과 관련된 질환, 예컨대 건선, 습진 및 피부염 (알레르기성 기원 여부 불문), 및 알레르기성-유도 가려움증, 예컨대 가려움발진을 포함한다. 다른 염증 증상 및 면역 질환은 만성 염증에서의 조직 괴사를 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류, 예컨대 인간에서 염증 증상 또는 면역 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 의학적 치료에 사용하기 위한 용도의; 특히, 포유류, 예컨대 인간에서 염증 증상, 알레르기성 증상 또는 면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도의 식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화합물을 제공한다.
또한, 식 I의 화합물은 특정 세균, 효모 및 진균에 대해 항감염성 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 상기 활성은 예측할 수 없었고 식 I의 화합물을 이용하여 국소적인 세균, 효모 및 진균 감염의 치료의 유용성을 제안한다. 상기 감염은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 균주, 예컨대 피오제네스(pyogenes) 및 효모 균주 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) 및 사카로마이세스 세르비시애(Saccharomyces cervisciae)를 포함하고, 또한 다음의 진균 균주를 포함한다: 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus), 리조퍼스 아리히저스(Rhizopus arrihizus), 푸사륨 솔라니(Fusarium solani), 마망마이크로스포리듐 카니스(Microsporidium canis), 마이크로스포리듐 집세움(Microsporidium gypseum), 트리코피톤 에퀴늄(트리chophyton equinium), 트리코피톤 멘타그로피트(트리chophyton mentagrophyt), 트리코피톤 루브럼(트리chophyton rubrum) 및 에피더모피톤 플록섬(Epidermophyton floccsum).
원하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한, 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화합물의 양은 의도되는 용도, 투여 수단, 및 수용자와 같은 수많은 인자에 의해 결정될 것이다. 패혈성 쇼크의 치료를 위한 일반적인 일일 복용량은 예컨대, 0.005 mg/kg-100 mg/kg, 바람직하게 0.05-50 mg/kg, 및 가장 바람직하게 0.5-20 mg/kg의 범위일 것이라고 예상할 수 있다. 상기 복용량은 단일 단위 복용으로 또는 다수의 별개 단위 복용으로 또는 연속 주입(infusion)으로 투여될 수 있다. 정맥 투여는 0.0025 mg/kg 내지 50 mg/kg의 범위로 예상할 수 있고 일반적으로 주입으로 투여될 것이다. 유사한 복용형이 다른 질환 상태의 치료를 위해 이용될 수 있을 것이다. 에어로졸에 의해 대상의 폐로 투여하기 위해 화합물의 양은 약 2 내지 1000 μM의 대상의 기도 표면 액체 상에 농도를 달성하기에 충분하게 사용되어야 한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 있어서, 활성 성분으로서, 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 및 적어도 하나의 약학적 담체 또는 수용자를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 상기 약학적 조성물은 염증 증상, 알레르기성 증상, 감염 증상, 및 면역 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 상기 담체는 수용자에 대해 약학적으로 허용가능해야 하고 조성물 내의 다른 성분들과 적합해야 하고, 즉 그에 대해 나쁜 영향을 미치지 않아야 한다. 상기 담체는 고체 또는 액체일 수 있고 바람직하게 단위 복용 제제, 예컨대, 0.05 내지 95 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있는 정제로 바람직하게 제제화된다. 원한다면 다른 생리학적 활성 성분을 본 발명의 약학적 조성물 내에 주입할 수도 있다.
가능한 제제는 경구, 볼, 직장, 피부를 포함하는 국소, 코안 및 흡입 투여에 적합한 것들을 포함한다. 특정 환자에 대한 가장 적절한 투여 수단은 치료할 증상의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 다를 것이지만, 가능하다면, 예컨대, 국소적 피부염 또는 가려움증의 치료에는 국소 투여가 바람직할 것이다. 하지만, 천식과 같은 증상의 치료를 위해서는 흡입이 바람직한 투여 경로가 될 것이다.
경구 투여에 적합한 제제는 개별 단위, 예컨대, 정제, 캡슐, 카세(cachets), 로젠지(lozenges)로 제공될 것이고, 각각은 예정된 양의 활성 성분을 포함하고; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 유중수 또는 수중유 에멀젼으로 공급된다.
혀밑 또는 볼 투여에 적합한 제제는 활성 화합물 및, 일반적으로 향미가 더해진 베이스, 예컨대 당 및 아카시아 또는 트라가칸트 및 파스틸을 포함하는, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 아카시아 내에 활성 화합물을 포함하는 로젠지를 포함한다.
직장 투여에 적합한 제제는 좌제 베이스, 예컨대, 코코아 버터를 형성하는 하나 이상의 고체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 단위 복용 좌제로서 바람직하게 제공된다.
국소 또는 코내 투여에 적합한 제제는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 및 오일을 포함한다. 상기 제제에 적합한 담체는 페트롤리움 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, DMSO 및 그들의 혼합물을 포함한다. 일반적으로 활성 성분은 상기 제제 내에 0.1 내지 15% w/w의 농도로 존재한다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 방법에 의해, 일반적으로 활성 성분을 액체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 모두와 필요한 비율로 균일하게 혼합한 다음, 필요하다면, 생성된 혼합물을 원하는 형태로 성형함으로써 제조될 수 있다.
예컨대 정제는 활성 성분 및 하나 이상의 선택적인 성분, 예컨대 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 또는 표면 활성 분산제의 분말 또는 과립을 포함하는 균질의 혼합물을 압착함으로써, 또는 분말화 활성 성분 및 비활성 액체 희석제의 균질의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
수용액은 일반적으로 사이클로덱스트린이 첨가된 식염수 중에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조된다.
흡입에 의한 투여용으로 적합한 제제는 다양한 형태의 계량 복용 압력 에어로졸, 분무기, 또는 취분기의 수단에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 먼지(dust) 및 안개(mist)를 포함한다.
입을 통한 폐 투여를 위하여, 분말 또는 소적의 입자 크기는 기관쇄지로의 전달을 보장하기 위하여 일반적으로 0.5-10 ㎛, 바람직하게 1-5 ㎛의 범위이다. 코 투여를 위하여, 입자 크기는 비강 내의 정체를 보장하기 위하여 10-500 ㎛의 범위인 것이 바람직하다.
정량식 흡입기는 일반적으로 액화 추진제 중에 활성 성분의 현탁액 또는 용액 제제를 포함하는 가압 에어로졸 분산기이다. 사용 동안에, 상기 장치는 정량, 일반적으로 10 내지 150 ㎕를 전달하도록 정량된 밸브를 통해 제제를 방출하여 활성 성분을 포함하는 미세 입자 스프레이를 생성한다. 적절한 추진제는 특정 클로로플루오로카본 화합물, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 그들의 혼합물을 포함한다. 상기 제제는 하나 이상의 공용매, 예컨대, 에탄올 및 지방산 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 항산화제 적절한 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
분무기는 좁은 벤투리 오리피스를 통해 압축 가스 일반적으로 공기 또는 산소의 가속에 의해서, 또는 초음파 요동에 의해서 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 에어로졸 안개로 변형하는 상업적으로 구입가능한 장치이다. 분무기에서 사용하기 위한 적절한 제제는 액체 담체 중의 활성 성분으로 구성되고 제제의 40% w/w까지, 바람직하게 20% w/w 이하를 포함한다. 상기 담체는 일반적으로 물 또는 희석 수용성 알코올 용액, 바람직하게 예컨대 염화나트륨의 첨가에 의해 체액으로 등장화된다. 선택적인 첨가제는 제제가 무균으로 제조되지 않는다면 방부제, 예컨대, 메틸 하이드록시-벤조에이트, 항산화제, 향미제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제를 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위한 적절한 제제는 흡입기에 의해 전달될 수 있거나 코흡입의 방식으로 비강 내로 흡입될 수 있는 미세한 분말을 포함한다. 흡입기에 있어서, 상기 분말은 캡슐 또는 카트리지에 포함되고, 일반적으로 젤라틴 또는 플라스틱으로 제조되고, 원 위치에서 관통되거나 개방되고 상기 분말은 흡입시 장치를 통해 공기유입 되거나 수동 조작 펌프에 의해 전달된다. 상기 흡입기에 사용되는 분말은 활성 성분 단독으로 구성되거나 활성 성분, 적절한 분말 희석제, 예컨대 락토스, 및 선택적인 계면활성제를 포함하는 분말 혼합물로 구성된다. 상기 활성 성분은 일반적으로 제제의 0.1 내지 100 w/w를 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 염증 증상 또는 면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화합물의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명은 합성 수지의 캡슐 벽 필름 및 0.1 내지 3 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는, 자외선 흡수제 및 그 내부에 봉입되는 유기 용매를 포함하는 마이크로캡슐을 제공할 수 있다. 상기 흡수제는 자외선을 차단 또는 억제할 수 있다.
농업
또한, 본 발명에 따른 화합물은 분말 백분병 및 녹병, 피레노포라(pyrenophora), 린코스포리움(rhynchosporium), 테이프시아(tapesia), 푸사리움(fusarium) 및 렙토스패리아(leptosphaeria) 진균에 대해, 특히, 밀 및 보리를 포함하는 곡물류와 같은 단자엽 식물의 병변에 대해 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 쌍자엽 식물에서의 솜털 백분병 종, 분말 백분병, 잎 점 질병 및 녹병에 대해서도 효과를 갖는다.
투여될 본 발명의 화합물의 양은 사용될 화합물, 치료 대상(기질, 식물, 토양, 종자), 치료유형(예컨대, 스프레잉, 더스팅, 종자 드레싱), 치료 목적(예방 또는 치유), 치료될 진균 및/또는 박테리아 유형 및 투여 시간과 같은 다양한 인자에 따라 다를 것이다.
살진균제 및/또는 살균제 혼합물은 다양한 농작물 또는 그들의 종자, 특히, 밀, 호밀, 보리, 귀리, 쌀, 옥수수, 잔디, 목화, 대두, 커피, 사탕수수, 과일 및 장식류 있어서, 원예 및 포도재배에 있어서, 오이, 콩 및 조롱박과 같은 채소류에 있어서, 및 감자, 땅콩, 담배 및 사탕무와 같은 밭 농작물에 있어서 다수의 진균 및/또는 박테리아를 제어하기 위해 관심의 대상이 된다.
상기 "제어"는 감소, 억제, 줄임, 억압 및 방해 등을 의미한다.
상기 혼합물은 살진균적 및/또는 살균적 유효량의 활성 성분을 이용하여 진균 및/또는 세균 또는 종자, 식물 또는 진균 공격에 의해 위협받는 물질, 또는 토양을 치료함에 의해 적용된다.
상기 약제는 진균 및/또는 세균에 의한 물질, 식물 또는 종자의 감염 전 또는 후에 적용될 수 있다.
식물에 적용되는 경우 식 I의 화합물은 20 내지 2000 g/ha, 일반적으로 20 내지 1000 g/ha와 관련하여, 25 내지 250 g/ha, 일반적으로 50 내지 150 g/ha, 예컨대, 75, 100, 125 또는 150 g/ha의 비율로 적용된다.
농업적 관행에 있어서 화합물의 주입 속도는 원하는 효과의 유형에 따라 다르고, 헥타르 당 활성 성분의 양은 0.02 내지 3 kg의 범위이다.
종자 치료를 위해 활성 성부니 사용되는 경우, 종자 kg 당 0.001 내지 50 g, 및 일반적으로 종자 kg 당 0.01 내지 10 g의 비율이 일반적으로 충분하다.
본 발명의 조성물은 임의의 통상적인 형태, 예컨대 트윈 팩, 일회용 과립제, 유동성 제제, 에멀젼 농축제 또는 습윤 분말 또는 계면활성제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 라우릴 설페이트 염)의 형태로 사용될 수 있고, 농업적으로 허용가능한 애쥬번트과 병용될 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 방법으로, 예컨대 활성 성분을 적절한 애쥬번트(희석제 또는 용매 및 계면활성제와 같은 선택적으로 다른 제제화 성분)과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 또한 장시간 지속되는 효능이 의도되는 경우 통상적인 서방성 제제가 사용될 수 있다.
특히 수 분산성 농축제 또는 습윤성 분말과 같은 스프레이 형태로 적용되는 특정 제제는 습윤제 및 분산제, 예컨대 포름알데히드와 나프탈렌 설포네이트, 알킬라우릴설포네이트, 리그닌 설포네이트, 지방 알킬 설포네이트, 및 에톡실화 알킬페놀 및 에톡실화 지방 알코올의 축합 산물을 포함할 수 있다.
종자 드레싱 제제는 본 발명의 혼합물 및 종자 드레싱 제제 형태에 적합한 희석제, 예컨대 종자에 양호한 접착력을 갖는 수성 현탁액 또는 건조 분말 형태의 희석제를 이용하여 공지의 방법으로 종자에 적용된다. 상기 종자 드레싱 제제는 당업계에 알려져 있다. 종자 드레싱 제제는 단일 활성 성분 또는 예컨대, 서방성 캡슐 또는 마이크로캡슐인 캡슐화 형의 활성 성분 혼합물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 상기 제제는 0.01 내지 90 중량%의 활성제, 0 내지 20 중량%의 농업적으로 허용가능한 계면활성제 및 10 내지 99.99 중량%의 고체 또는 액체 애쥬번트를 포함하고, 상기 활성제는 적어도 식 I의 화합물, 및 선택적으로 다른 활성제, 특히 미생물진(microbids) 또는 방부제 등으로 구성된다. 조성물의 농축형은 일반적으로 2 내지 80 중량%, 일반적으로 5 내지 70 중량%의 활성제를 포함한다. 제제의 주입형은 예컨대, 0.01 내지 20 중량%, 일반적으로 0.01 내지 5 중량%의 활성제를 포함할 수 있다. 농축물로서 상업적 산물이 일반적으로 제형화 되는 반면, 최종 소비자는 통상적으로 희석 제제를 이용할 것이다.
또한, 본 발명 화합물의 색은 일종의 "표백"에 의해 제거될 수 있다. 퍼옥시다제가 다양한 아미노 및 페놀 화합물에 작용하여 색을 생성함은 당업계에 잘 알려져 있다(예컨대, B.C. Saunders et al., Peroxidase, London, 1964, p. 10ff. 참조). 이 때문에, 놀랍게도 퍼옥시다제 (및 특정 옥시다제)는 용액 중의 색을 띄는 물질에 영향을 주어 염색 전이가 억제되도록 할 수 있다. 염색 전이 억제에 영향을 주는 상기 효소들의 활성을 지배하는 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 현재 상기 효소는 수소 퍼옥사이드 또는 분자 산소를 감소시키고 세척 액체에 용해 또는 분산된 채색 물질(공여 기질)을 산화시키고, 그에 의해 무색 물질을 생성하거나 천 또는 건축 물질에 흡수되지 않는 물질을 제공함으로써 작용하는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명에 따른 액체 조성물이 형성될 수 있고 부형제와 혼합되고/되거나 그로 희석될 수 있다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 그것은 해당 조성물을 위한 베히클, 담체, 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 다양한 적절한 부형제가 당업자에 의해 이해될 것이고 National Formulary, 19: 2404-2406 (2000)를 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 2404 내지 2406 페이지의 개시 내용은 전적으로 본 명세서에 참조로 통합된다. 바람직한 부형제는 부탄디오알 및 EDTA를 포함한다. 적절한 부형제의 예는 녹말, 검 아라빅, 칼슘 실릴케이트, 마이크로결정성 셀룰로오스, 메타크릴레이트, 쉘락, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸셀룰로오스를 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다. 수성 매질은 활성 성분 또는 성분들, 다량의 상기 매질을 통해 일정하게 상기 활성 성분을 용해 또는 현탁하기에 충분한 하나 이상의 계면활성제 및 당업계에 공지인 다른 제조 첨가제를 포함한다. 상기 다른 제조 첨가제는 젤라틴과 같은 과립화-결합제; 아카시아, 트라가칸트와 같은 자연 검; 녹말, 소듐 알기네이트, 당, 폴리비닐피롤리돈; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐옥소아졸리돈과 같은 셀룰로오스 유도체; 락토스, 마이크로결정성 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 덱스트로스, 만니톨, 수크로스와 같은 약학적 충진제; 필요하다면 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 스테로텍스 (알칼린 스테아레이트)와 같은 정제화 윤활제를 포함한다. 본 발명의 일 구체예의 일 성분에 대한 "수성 매질"은 당업계의 관례 내에서 사용된다. 주로, 활성 성분을 지지하기 위해, 필요하다면 이소프로판올 또는 에탄올과 같은 물과 혼합될 수 있는 용매가 첨가된 물 매질을 의미한다.
산업
본 발명의 화합물은 사상균, 진균 및 세균이 생장하는 모든 부위를 처리하는데 사용될 수 있다. 상기 예는 목재(wood), 통풍관(air ducts), 판재(lumber), 데크(decks), 파이프(pipes), 치장 벽토(stucco), 타일(tiles), 페인트(paint), 절연체(insulation), 지붕(roofs), 건축 재료(building materials), 금속, 컴퓨터 부품, 음식 포장제, 기판 등을 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예는 캡슐화된 스틸바쥼 화합물을 포함한다. 본 명세서에 있어서, "마이크로캡슐"은 단일 분자, 캡슐화 개별 입자, 다중입자, 액체 다중코어 및 균질하게 용해된 활성 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 캡슐화 방법은 수용성 또는 오일 용해성 물질의 쉘 매트릭스 중에 캡슐화된 수용성 또는 오일 용해성 서운을 제공할 수 있다. 마이크로캡슐화된 활성 성분은 산화 및 수화로부터 보호될 수 있고, 둘러싼 쉘 매트릭스를 용해, 파괴, 생분해, 또는 용해시킴으로써 또는 매트릭스를 통해 활성 성분은 서서히 확산시킴으로써 방출될 수 있다. 마이크로캡슐은 일반적으로 1 내지 2000 마이크론의 크기이고, 그보다 작거나 큰 크기도 당업계에 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 마이크로캡슐 또는 확산에 사용되는 공동(hollow) 섬유 형태 내에 배치될 수 있다. 또한, 그것들은 중합성 물질 내에 분산되거나 액체로서 함유될 수 있다.
활성 성분은 마이크로캡슐 중에 본 발명의 화합물과 같이 배치될 수 있다. 반발 활성을 갖는 상기 활성 성분의 예는 트리에틸렌 글리콜 모노헥실 에테르 및 N,N-디에틸-m-트리아미드를 포함할 수 있다. 방향성 활성을 갖는 상기 활성 성분의 예는 제라니올, 리모네네, 벤질 알코올, C6 -20 탄화수소, 에테르, 알데히드 및 알코올 화합물을 포함한다. 살충 효과를 갖는 상기 활성 성분의 예는 살리티온, 디아지논 및 클로르피리포스와 같은 살충제 및 티오파네이트-메틸 및 캡탄(captan)과 같은 살균제를 포함한다.
상기 구성물은 상 변화 물질의 경우에 있어서 원하는 바와 같이 캡슐화될 수 있다. 상기 캡슐화 구성물은 마이크로캡슐에 추가로 캡슐화될 수 있다. 상기 마이크로캡슐은 매우 다양한 물질, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 트리스타치 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 또는 플루오라이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 우레탄, 폴리카보네이트, 및 폴리아세톤으로부터 제조될 수 있다. 마아크로캡슐화에 대한 보다 상세한 내용은 미국 특허 제 5,589,194호 및 제 5,433,953호에 개시되어 있고, 상기 내용은 전적으로 본 명세서에 통합된다. 본 발명의 베이스 물질에 사용하기에 적합한 마이크로캡슐은 약 1.0 내지 2,000 마이크론의 직경을 갖는다.
활성 성분을 지지하는 형태에 대해 특정한 제한이 부가되지 않는다. 다시 말해서, 지지 혼합물에 의해 활성 성분을 지지하기 위한 다양한 형태가 존재한다. 특정 예는 활성 성분의 표면이 지지 혼합물로 도포된 마이크로캡슐; 및 원하는 형태로 가공된 산물을 포함하고, 각각은 지지혼합물 중에서 활성 성분을 반죽함으로써 또는 지지 혼합물의 균질한 용액을 형성함으로써, 또는 상기 활성 성분을 지지혼합물 중에 분산시킴으로써 얻어지고, 용매 등을 제거한 다음 분산물을 단일 분자, 액체, 구, 시트, 필름, 막대, 파이프, 바늘, 테이프 또는 칩과 같은 원하는 형태로 가공한다. 또한, 활성 성분의 방출을 제어하기 위한 배리어 층으로 도포된 표면 및 이용성을 개선시키기 위해 접착제로 코팅된 표면을 갖는 상기 가공된 산물이 예로 주어질 수 있다. 추가적인 예로서, 모세관 형으로 가공된 지지 혼합물에 활성 성분을 충진하고, 상기 모세관의 양 말단을 열 봉합한 다음, 내부의 활성 성분을 캡슐화함으로써 얻어지는 것; 및 상기의 모세관의 중앙을 절단하여 2개의 조각으로 만들고, 그에 의해 각각은 개구부의 한 말단을 갖는 것을 들 수 있다.
지지 혼합물로 형성된 용기는 장시간에 걸쳐 일정한 방출 능력을 보장하기 위해 액상으로서 그 내부에 봉입된 활성 성분을 갖는다. 상기 형태와 같이, 튜브-, 병- 또는 백-형태의 용기가 일반적으로 사용된다.
혼합물이 용기 내로 형성되는 경우, 서방성 층은 안정한 서방을 위하여 바람직하게 적어도 0.002 mm의 두께를 갖는다. 상기 서방성 층이 0.002 mm 이상의 두께를 가지는 경우 문제가 전혀 발생하지 않지만, 0.005 mm 내지 5 mm이 사용될 수 있다. 두께가 5 mm를 초과하는 경우, 화합물의 방출량은 너무 적어지는 경향이 있다.
고체에 대하여, 상기 용기로 형성된 서방성 제제의 방출 표면 면적은 바람직하게 0.001 ㎠ 이상이다. 0.01 내지 1 ㎠의 범위가 사용될 수 있다.
활성 성분이 봉입되고, 지지 혼합물로 형성된 서방성 제제의 용기 내에 담겨지는 경우, 상기 활성 성분은 조금씩 봉입될 수 있다. 상기 봉입량은 0.5 내지 5 mg일 수 있고, 1 mg, 2 mg, 3 mg 또는 4 mg일 수 있다.
지지 혼합물로 형성되는 용기의 형태로서, 튜브, 병 및 백이 사용될 수 있다. 튜브-형 제제의 경우에 있어서, 0.4 mm 내지 10 mm의 내경을 갖는 것이 사용될 수 있다. 0.4 mm 이하의 내경은 용기 내에 활성 성분을 충진시키는 것을 어렵게 하고, 10 mm 이상의 내경은 캡슐화의 수행을 어렵게 한다. 병-형태 제제는 블로우 몰딩(blow molding) 또는 주입 몰딩에 의해 형성되고 일반적으로 0.1 내지 200 mL의 내부 부피를 갖는다. 0.1 mL 이하의 내부 부피를 갖는 병은 용이하게 형성될 수 없고, 200 mL 이상의 내부 부피를 갖는 병은 내부에 충진되는 활성 성분의 양과 내부 부피 사이에 큰 차이점이 존재하기 때문에 비경제적이다. 백-형태의 제제의 경우에 있어서, 백에 충진되는 활성 성분의 양은 바람직하게 1 mg 내지 100 g이다.
본 발명의 첫 번째 그룹에 따른 생분해성 서방성 제제는 그의 적용 동안에 본질적인 성능을 유지함으로써 기후 내성을 개선시키기 위하여 색소 또는 염료, 도는 다양한 안정화제 예컨대 자외선 흡수제/차단제가 상기 지지 혼합물에 첨가될 수 있다. 다른 방법으로, 상기 혼합물을 지지 혼합물로 형성되는 용기에 봉입되는 활성 성분에 첨가하는 것이 가능하다.
본 명세서에 있어서, "제어된 방출(controlled release)"은 미리 선택된 또는 원하는 속도로 생활성 물질을 방출함을 의미한다. 상기 속도는 적용에 따라 다양할 것이다. 바람직한 속도는 신속 또는 즉시 방출 프로파일 및 지연, 지속 또는 연속적 방출 프로파일을 포함한다. 방출 패턴의 조합, 예컨대 생활성 물질의 초기 억제된 방출 및 이어서 보다 낮은 수준의 서방성 방출도 또한 본 발명에 의해 의도된다.
본 명세서에 있어서, "생활성"은 약학적 또는 약리학적 활성제와 같은 치료제, 예컨대, 약물 및 약제, 및 예방제, 진단제 및 증상, 감염 및/또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다른 화학물질 또는 물질을 포함한다. 본 발명의 조성물은 식물 및 다른 생물에 있어서 특히 효과적이다.
본 발명에 따르면 쉘의 완전한 부분으로서 270 내지 350 나노미터 범위의 파장을 갖는 방사에 대해 2 내지 5의 로그 몰 소멸 계수를 갖는 광안정성 자외선 흡수제 화합물 또는 차단제 화합물 및 피리디늄 염 및 생물학적으로 시너지 효과를 갖는 화합물을 포함하는 폴리우레아 쉘 및 상기 쉘을 서서히 침투할 수 있는 액체 충진물을 갖는 마이크로캡슐을 포함하는 마이크로캡슐 살균 및/또는 살진균 조성물이 제공된다.
본 명세서에 있어서, "감광성 물질"은 자외선을 차단 및/또는 흡수하도록 설계된 모든 조성물 및 물질을 의미한다. 또한, 상기 용어는 모든 광보호제 및 광내성제를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "계면활성제"는 에멀젼, 마이크로-에멀젼, 현탁액 등을 형성할 수 있는 계면활성제 염 조성물을 포함하는 모든 조성물을 의미한다.
온전한 마이크로캡슐 조성물은 60-90 퍼센트의 액체 충진제 및 40-10 퍼센트의 쉘 벽을 포함할 수 있고, 상기 액체 충진제는 5-40 퍼센트의 피리듐 염, 25-50 퍼센트의 생물학적 시너지 효과를 갖는 물질 및 20-40 퍼센트의 물과 혼합가능한 유기 용매를 포함하고 상기 쉘은 구성 부분으로서 0.5-20 퍼센트의 광안정성 자외선 흡수제 화합물을 포함한다(모든 퍼센티지는 온전한 마이크로캡슐 조성물의 중량을 기초로 한다).
마이크로캡슐을 둘러싸는 피리듐 염의 부분적 압력 때문에 상기 피리듐 염은 마이크로캡슐의 내부에 존재하고 조성물은 충진되어 저정기 내에, 즉, 밀폐 용기 내에 존재한다. 상기 산물이 살균제 및/또는 살진균제로 적용되는 경우, 피리듐 염은 서서히 방출된다 (방출의 실제 속도는 캡슐 벽의 두께 및 다공도에 따라 다르다). 상기 피리듐 염은 캡슐 벽을 침투할 때까지 저장 동안에 및 적용 후에 화학적으로 안정하다. 그때 그것은 분해될 때까지 살균제 및/또는 살진균제로서 이용가능하다. 상기 충진제가 세포 벽으로 서서히 침투하기 때문에, 마이크로캡슐 산물은 긴 살균 및/또는 살진균 효과 기간을 갖고 연장된 기간 동안(예컨대, 6개월 이상 동안) 저장될 수 있다.
적절한 충진 안정제는 270-350 나노미터 범위의 자외선을 흡수하고 무해한 형태로 전환한다. 상기 물질은 스펙트럼의 자외선 근접부에서 높은 흡수 계수(예컨대, 약 2 내지 5의 로그 몰 소멸 계수)를 갖지만 스펙트럼의 가시적 부분에서 단지 최소 흡수를 갖는다. 상기 물질은 마이크로캡슐화 공정 동안에 이소시아네이트 기 및 화합물을 형성하는 쉘의 일차 아민 기와 임의의 실질적인 화학 반응을 나타내지 않는다. 충진 안정제로 사용될 수 있는 화합물은 2,4-디하이드록시 벤조페논, 2-하이드록시-4-메톡시 벤조페논, 2-하이드록시-4-옥틸옥시 벤조페논 등과 같은 치환 벤조페논; 2-(2-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸, 2-(3',5'-디알릴- 2'-하이드록실페닐)벤조트리아졸 등과 같은 벤조트리아졸; 에틸 2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트, 2-에틸헥실-2-시아노-3,3-디페닐 아세테이트 등과 같은 치환 아크릴레이트; 페닐 살리실레이트, 5-부틸 페닐 살리실레이트 등과 같은 살리실레이트; 및 아세테이트켈 비스 (옥틸페놀) 설파이드 등과 같은 아세테이트켈 유기 화합물을 포함한다. 상기 각 부류의 충진 안정제의 추가적인 예는 Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology를 참조할 수 있다. 상기 충진 안정제는 5 중량%, 및 일반적으로 0.01 내지 2 중량%의 마이크로캡슐 조성물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 구체예들은 진균 및 세균을 상기에서 설명한 스틸바쥼 화합물을 유효 수준으로 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써 진균 및 세균 활성을 제어하는 방법을 제공한다. 접촉은 직접적으로 수행될 수 있고, 예컨대, 상기 화합물을 공기 중으로 스프레이 형태로 분무함으로써 수행될 수 있다. 다른 방법으로, 본 발명의 조성물은 다양한 다른 형태, 예컨대 진균 및 세균이 생장할 수 있는 영역에 배치될 수 있는, 마이크로캡슐을 운반하는 시트 물질(마이크로캡슐이 코팅 또는 주입된 테이프)로 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 보호 안정성에 있어서 특히 빛에 대한 내성에 있어서 우수한 열 민감성 물질, 및 그 내부에 봉입된 자외선 흡수제를 갖는 마이크로캡슐을 포함할 수 있고, 이는 다양한 분야에 적용가능하다. 베이스 물질 내에 존재할 수 있는 바람직한 구성물은 열을 흡수하고 과열로부터 밑에 있는 물질을 보호할 수 있는 물질을 포함한다. 상기 물질의 온도 증가를 야기하지 않고 열 에너지는 상기 물질의 상 변화에 의해 흡수된다. 적절한 상 변화 물질은 파라핀성 탄화수소, 즉, 식 CnHn +2로 표시되는 측쇄 탄화수소를 포함하고, 상기 n은 13 내지 28의 범위일 수 있다. 상 변화 물질로 적합한 다른 화합물은 2,2-디메틸-1,3-프로판 디올 (DMP), 2-하이드록시메틸-2-메틸-1,3-프로판 디올 (HMP) 및 유사 화합물이다. 또한, 메틸 팔미테이트와 같은 지방 에스테르가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 상 변화 물질은 파라핀성 탄화수소를 포함한다.
열 민감성 기록 물질은 잘 알려져 있고 무색 또는 밝은 색의 염기성 염료 및 유기 또는 무기 색 수용자 사이의 반응을 형성하는 색을 이용하여 상기 두 발색성 물질을 서로 열적으로 접촉시켜 기록 이미지를 얻는다. 상기 열 민감성 물질은 상대적으로 싸고, 간편하고 유지가 용이한 기록 장치와 함께 사용하도록 개조되고, 따라서 팩시밀리 시스템, 다양한 컴퓨터 등을 위한 기록 매체로서 광범위한 응용을 가짐이 확인되었다. 열 민감성 기록 물질의 빛 내성을 개선하기 위하여, 미세하게 분해된 자외선 흡수제 또는 차단제를 열 민감성 기록 층 또는 보호층에 첨가할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 우수한 자외선 흡수제 보유성을 갖고, 통상적인 압력에서 파괴되기 어렵고, 자외선 흡수 효능에 있어서 우수한 마이크로캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 구체예들은 기판, 상기 기판 상에 형성되고 무색 또는 밝은 색의 염기성 염료 및 색 수용체를 포함하는 기록 층, 및 상기 기록 층 상에 형성되는 보호 층을 포함할 수 있고, 상기 기록 물질은 내부에 봉입되는 자외선 흡수제를 갖고 실질적으로 색 형성력을 갖지 않는 마이크로캡슐이 상기 보호 층에 도입되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 자외선 흡수제 및 필요한 경우 내부에 봉입되는 유기 용매를 포함하고, 합성 수지 및 0.1 내지 3 ㎛의 평균 입자 크기의 캡슐 벽 필름을 갖는 마이크로캡슐을 제공한다.
다음은 본 발명에 사용될 수 있는 자외선 흡수제의 예이다.
페닐 살리실레이트, p-tert-부틸페닐 살리실레이트, p-옥틸페닐 살리실레이트 등 살리실산 유형 자외선 흡수제; 2,4-디하이드록시벤조페논, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논, 2-하이드록시-4-옥틸옥시벤조페논, 2-하이드록시-4-도데실옥시벤조페논, 2,2'-디하이드록시-4-메톡시벤조페논, 2,2,'-디하이드록시-4,4'-디메톡시벤조페논, 2-하이드록시-4-메톡시-5-설포벤조페논 등 벤조페논 유형 자외선 흡수제; 2-에틸헥실 2-시아노-3,3-디페닐-아크릴레이트, 에틸 2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트 등 시아노아크릴레이트 유형 자외선 흡수제; 비스(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜) 세바케이트, 비스(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜) 석시네이트, 비스(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜) 2-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시벤질)-2-n-부틸 말로네이트 등 방해된(hindered) 아민 유형 자외선 흡수제; 2-(2'-하이드록시페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-5-tert-부틸페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-부틸페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-tert-부틸-5'-메틸페닐)-5-클로로벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-부틸페닐)-5-클로로벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-부틸페닐)-5-tert-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-아밀페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-아밀페닐)-5-tert-아밀벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-아밀페닐)-5-메톡시벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-3-(3",4",5",6"-테트라하이드로프탈이미도-메틸)-5'-메틸페닐]벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-5'-tert-옥틸페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-sec-부틸5'-tert-부틸페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'tert-아밀-5'-페녹시페닐)-5-메틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-5'-n-도데실페닐)벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-5'-sec-옥틸옥시페닐)-5-페닐벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-tert-아밀-5'-페닐페닐)-5-메톡시벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-3',5'-비스(α,α-디메틸벤질)페닐]벤조트리아졸 등 통상 온도에서 고체인 벤조트리아졸 유형 자외선 흡수제; 2-(2'-하이드록시-3'-도데실-5'-메틸페닐)-벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-운데실-5'-메틸페닐)-벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-트리데실-5'-메틸페닐)-벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-테트라데실-5'-메틸페닐)-벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-펜타데실-5'-메틸페닐)-벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-헥사데실-5'-메틸페닐)-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(2"-에틸헥실)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(2"-에틸헵틸)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(2"-에틸옥틸)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(2"-프로필옥틸)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(2"-프로필헵틸)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(2"-프로필헥실)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(1"-에틸헥실)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(1"-에틸옥틸)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(1"-프로필옥틸)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(1"-프로필헵틸)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-4'-(1"-프로필헥실)옥시페닐]-벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-sec-부틸-5'-tert-부틸페닐)-5-n-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-sec-부틸-5'-tert-부틸페닐)-5-tert-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-sec-부틸-5'-tert-부틸페닐)-5-n-펜틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-sec-부틸-5'-tert-펜틸페닐)-5-tert-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-sec-부틸-5'-tert-펜틸페닐)-5-n-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-부틸페닐)-5-sec-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-tert-펜틸페닐)-5-sec-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3'-tert-부틸-5'-tert-펜틸페닐)-5-sec-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-sec-부틸페닐)-5-클로로벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-sec-부틸페닐)-5-메톡시벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-sec-부틸페닐)-5-tert-부틸벤조트리아졸, 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-sec-부틸페닐)-5-n-부틸벤조트리아졸, 옥틸 5-tert-부틸-3-(5-클로로-2H-벤조트리아졸-2-일)-4-하이드록시벤젠-프로피오네이트, 메틸 3-[3-tert-부틸-5-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-하이드록시페닐]프로피오네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (분자량: 약 300)의 축합물 등 통상 온도에서 액체인 벤조트리아졸 유형 자외선 차단제. 물론, 상기 자외선 차단제는 상기 물질에 한정되지 않고 필요하다면 적어도 두 개의 화합물의 혼합물로서 사용될 수 있다.
사용되는 자외선 흡수제의 양이 특정적으로 제한되지 않는다고 할지라도, 상기 양은 활성 성분에 대하여 자외선 흡수제는 10 내지 500 중량부, 및 일반적으로 20 내지 250 중량부로 조정될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 마이크로캡슐은 다양한 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그것은 자외선 흡수제 및, 필요하다면, 수성 매질 내에 유기 용매를 포함하는 코어 물질(오일성 액체)을 유화 및 분산시키고, 상기 생성된 오일성 수적 주위에 고분자량 물질의 벽 필름을 형성함으로써 일반적으로 제조된다.
마이크로캡슐의 벽 필름을 형성하기 위한 유용한 고분자량 물질의 예는 폴리우레탄 수지, 폴리우레아 수지, 폴리아미드 수지, 폴리에스테르 수지, 폴리카보네이트 수지, 아미노알데히드 수지, 멜라민 수지, 폴리스티렌 수지, 스티렌-아크릴레이트 공중합체 수지, 스티렌-메타크릴레이트 공중합체 수지, 젤라틴, 폴리비닐 알코올 등이다. 특히, 상기 수지들 중에서 합성 수지, 특히 폴리우레아 수지, 폴리우레탄 수지 및 아미노알데히드 수지의 벽 필름을 갖는 마이크로캡슐은 우수한 자외선 흡수제 보유력 및 고온 내성을 갖고 따라서 열 헤드에의 접착을 방지하는 보호 층으로 주입되는 색소의 기능을 공급하는 현저한 추가적인 효과를 갖는다. 더욱이, 폴리우레아 수지 또는 폴리우레탄 수지의 벽 필름을 갖는 마이크로캡슐은 다른 물질 및 통상적인 색소의 벽 필름을 갖는 마이크로캡슐에 비해 보다 낮은 굴절 지수를 갖고, 구형이고, 다라서 보호 층 내에 다량으로 존재한다고 할지라도 빛으 불규칙적인 반사 때문에 기록 이미지 밀도를 감소(소위, 화이터닝(whitening))시키지 않기 때문에 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 폴리우레아 수지 및 폴리우레탄 수지는 아미노알데히드 수지에 비해 보다 신축성이 있고, 따라서 폴리우레아 수지 및 폴리우레탄 수지가 고압 조건 하에서 사용되는 마이크로캡슐용 벽 필름으로 일반적으로 사용된다. 반면, 아미노알데히드 수지로 제조된 벽 필름을 갖는 마이크로캡슐은 코어 물질의 유화 후에 벽 형성 물질을 첨가함으로써 제조될 수 있기 때문에, 상기 마이크로캡슐은 벽 필름이 에멀젼의 입자 크기에 상관 없이 두께가 조절될 수 있다는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명은 자외선 흡수제와 함께 유기 용매를 포함할 수 있다. 상기 유기 용매는 특히 제한되지 않고 다양한 소수성 용매가 압력 민감성 매니폴드지(manifold papers)의 분야에 사용될 수 있다. 유기 용매의 예는 트리크레실 포스페이트, 옥틸디페닐 포스페이트 등의 포스페이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트 등의 프탈레이트, 부틸 올레에이트 등의 카르복실레이트, 다양한 지방산 아미드, 디에틸렌 글리콜 디벤조에이트, 모노이소프로필나프탈렌, 디이소프로필나프탈렌 등 알킬화 나프탈렌, 1-메틸-1-페닐-1-톨일메탄, 1-메틸-1-페닐-1-자일일메탄, 1-페닐-1-톨일메탄 등 알킬화 벤젠, 이소프로필비페닐 등 알킬화 비페닐, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트 등 아크릴레이트, 폴리올 및 불포화 카르복실산의 에스테르, 클로로화 파라핀 및 케로신이다. 상기 용매들은 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 높은 비점을 갖는 상기 소수성 매질 중에서, 트리크레실 포스페이트 및 1-페닐-1-톨일메탄은 본 발명에서 사용되는 자외선 흡수제와 관련하여 높은 용해도를 나타내기 때문에 바람직하다. 일반적으로, 코어 물질의 점성이 낮을수록, 유화로부터 생성되는 입자 크기가 작아지고 입자 크기 분포가 좁아지고, 이에 의해 낮은 비점을 갖는 용매는 코어 물질의 점성을 낮추는데 함께 사용될 수 있다. 상기 낮은 비점을 갖는 용매의 예는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 등이다.
사용되는 유기 용매의 양은 사용되는 자외선 흡수제의 종류 및 양 및 유기 용매의 종류에 따라 적절하게 조정될 것이고 특히 제한되지 않는다. 예컨대 평상시 온도에서 액체인 자외선 흡수제를 이용하는 경우에 있어서, 유기 용매는 반드시 사용되지는 않는다. 하지만, 평상시 온도에서 고체인 자외선 흡수제를 이용하는 경우, 상기 자외선 흡수제는 마이크로캡슐 내에 완전히 용해되는 것이 바람직하기 때문에, 예컨대 폴리우레이 수지 또는 폴리우레탄 수지의 마이크로캡슐의 경우, 유기 용매의 양은 유기 용매, 자외선 흡수제 및 벽 형성 물질의 혼합된 양을 기초로 하여, 일반적으로 10 내지 60 중량%, 또는 20 내지 60 중량%로 조정된다. 또한, 아미노알데히드 수지의 마이크로캡슐의 경우, 유기 용매의 양은 자외선 흡수제의 통상적으로 50 내지 2000 중량%, 일반적으로 100 내지 1000 중량%로 조정된다.
사용되는 캡슐 벽-형성 물질의 양은 특히 제한되지 않는다고 할지라도, 장기간의 보존은 마이크로캡슐 내의 유기 용매를 새어 나가게 하여 예상된 효과를 감소시키거나 열 민감성 기록 물질 및 사용된 마이크로캡슐을 포함하는 다른 물질에 부작용을 주는 경향이 있고, 따라서 압력 민감성 기록 물질 등에 사용되는 통상적인 마이크로캡슐의 경우에 비해서 보다 많은 양의 벽 형성 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 예컨대 폴리우레아 수지 또는 폴리우레탄 수지의 마이크로캡슐을 사용하는 경우, 상기 벽 형성 물질은 세 화합물, 즉, 필요에 따라 사용되는 유기 용매, 자외선 흡수제 및 벽 형성제의 혼합량을 기준으로 바람직하게 20 내지 70 중량%의 양으로, 보다 바람직하게 25 내지 60 중량%의 양으로 사용된다. 아미노알데히드 수지의 마이크로캡슐을 사용하는 경우, 상기 벽 형성 물질은 주요 성분으로서 자외선 흡수제 및 필요에 따라 유기 용매를 포함하는 코어 물질의 일반적으로 30 내지 300 중량%의 양으로, 바람직하게 35 내지 200 중량%의 양으로 사용된다.
또한, 흡수제를 사용할 수 있다. 마이크로캡슐이 노출되도록 의도되는 스펙트럼 민감도 범위(그의 활성 범위)의 상기 부분에서의 마이크로캡슐의 민감도를 과도하게 감소시키지 않으면서 다른 파장의 마이크로캡슐의 노출을 방해하는 스펙트럼 민감도 범위(그의 비활성 범위)의 부분에서의 마이크로캡슐의 민간도를 감소시키는 흡수제가 선택되어야 한다. 일부 경우에 있어서 활성 범위 및 비활성 범위에서의 흡수제의 흡수 특성을 비교하여 최적 노출 특성을 달성하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로 마이크로캡슐의 비활성 범위에서 약 100/M cm 이상 및 활성 범위에서 약 100,000/M cm 이하의 소멸 계수를 갖는 흡수제가 사용된다. 흡수제가 광민감성 조성물에 직접적으로 주입되는 경우, 이상적으로, 자유 라디칼 중합을 억제하지 않아야 하고, 노출시 자유 라디칼을 생성하지 않아야 한다.
본 발명세 사용되는 흡수제는 사진 업계에 알려져 있는 흡수제들 중에서 선택될 수 있다. 상기 화합물의 예는 칼러 사진술에서 은 할라이드 감광화 염료로서 통상적으로 사용되는 염료(예컨대, 시아닌, 메로시아닌, 헤미시아닌 및 스티릴 염료) 및 자외선 흡수제를 포함한다. 또한, 마이크로캡슐의 원하는 민감도 범위 이외를 흡수하고 상기 범위 내에서 심하게 흡수하지 않는 많은 채색 염료가 본 발명에 사용될 수 있다. 상기 물질들 중에서, 수단 I, 수단 II, 수단 III, 수단 오렌지 G, 오일 레드 O, 오일 블루 N, 및 패스트 가넷 GBC가 잠재적으로 사용가능한 화합물의 예이다.
또한, 바람직할 수 있는 자외선 흡수제는 하이드록시벤조페논, 하이드록시페닐벤조-트리아졸 및 포름아미딘으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다. 상기 흡수제는 단독으로 사용되거나 원하는 스펙트럼 민감도 특성을 달성하기 위해 병용될 수 있다.
사용가능한 하이드로기벤조페논의 대표적인 예는 2-하이드록시-4-n-옥트옥시벤조페논(Ferro Chmical Division의 UV-CHEK AM-300, Argus Chemical Division, Witco Chem. Corp.의 Mark 1413, 및 American Cyanamid의 Cyasorb UV-531 Light Absorber), 4-도데실-2-하이드록시벤조페논(Eastman Kodak의 Eastman Inhibitor DOBP), 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논(American Cyanamid의 Cyasorb UV-24 Light Absorber)이다. 사용가능한 하이드록시벤조페닐 벤조트라이졸의 대표적인 예는 2-(2'-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸(Ciba-Geigy Additives Dept.의 Tinuvin P), 2-(3',5'-디-tert-부틸-2'-하이드록시페닐)-5-클로로벤조트리아졸(Giba-Geigy의 Tinuvin 327), 및 2-(2-하이드록시-5-t-옥틸페닐)벤조트리아졸(American Cyanamid의 Cyasorb UV-5411 Light Absorber)이다. 사용가능한 포름아미딘의 대표적인 예는 미국 특허 제 4,021,471호에 개시되어 있고 N-(p-에톡시-카보닐페닐)-N'-페닐포름아미딘(Givaudan Corp.의 Givsorb UV-2)를 포함한다. 최적 흡수제 및 특정 적용를 위한 농도는 흡수제 후보의 흡수 최대 및 소멸 계수 및 관련 광개시제의 스펙트럼 민감도 특성 모두에 의존한다.
또한, 상기 마이크로캡슐, 광민감성 조성물, 이미지 형성제, 현상제, 현상 기술은 미국 특허 제 4,399,209호 및 제 4,440,846호에 개시되어 있고, 상기 내용은 참조로서 통합될 수 있고 본 발명에 사용될 수 있다.
또한, 발명에 따른 화합물은 분말 백분병 및 녹병, 피레노포라(pyrenophora), 린코스포리움(rhynchosporium), 테이프시아(tapesia), 푸사리움(fusarium) 및 렙토스패리아(leptosphaeria) 진균에 대해, 특히, 밀 및 보리를 포함하는 곡물류와 같은 단자엽 식물의 병변에 대해 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 쌍자엽 식물에서의 솜털 백분병 종, 분말 백분병, 잎 점 질병 및 녹병에 대해서도 효과를 갖는다.
적용되는 본 발명의 화합물의 양은 사용되는 화합물, 치료 대상(기질), 치료 유형(예컨대, 스플잉, 더스팅, 종자 드레싱), 치료 목적(예방 또는 치유), 처리되는 진균 및/또는 세균 유형 및 적용 시간과 같은 다양한 인자에 따라 다를 것이다.
상기 약제는 진균 및/또는 세균에 의해 임의의 열거된 물질의 감염 이전 또는 이후에 적용될 수 있다.
식물에 적용되는 경우 식 I의 화합물은 20 내지 2000 g/ha, 일반적으로 20 내지 1000 g/ha와 연관되어, 25 내지 250 g/ha, 일반적으로 50 내지 150 g/ha, 예컨대, 75, 100, 125 또는 150 g/ha의 비율로 적용된다.
산업 관행에 있어서 상기 혼합물의 적용 속도는 원하는 효과의 유형에 따라 다르고, 헥타르 당 0.02 내지 3 kg의 활성 성분의 범위이다.
종자를 처리하기 위해 활성 성분을 사용하는 경우, 일반적으로 종자 kg 당 0.001 내지 50 g, 및 일반적으로 0.01 내지 10 g이 충분하다.
본 발명의 조성물은 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제를 포함하는, 임의의 통상적인 형태, 예컨대 트윈 팩, 일회용 과립제, 유동성 제제, 에멀젼 농축제 또는 습윤 분말의 형태로 사용될 수 있고, 산업적으로 허용가능한 애쥬번트과 병용될 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 방법으로, 예컨대 활성 성분을 적절한 애쥬번트(희석제 또는 용매 및 계면활성제와 같은 선택적으로 다른 제제화 성분)과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 또한 장시간 지속되는 효능이 의도되는 경우 통상적인 서방성 제제가 사용될 수 있다.
수 분산성 농축제 또는 습윤성 분말과 같은 스프레이 형태로 적용되는 특정 제제는 습윤제 및 분산제, 예컨대 포름알데히드와 나프탈렌 설포네이트, 알킬라우릴설포네이트, 리그닌 설포네이트, 지방 알킬 설포네이트, 및 에톡실화 알킬페놀 및 에톡실화 지방 알코올의 축합 산물을 포함할 수 있다.
종자 드레싱 제제는 본 발명의 혼합물 및 종자 드레싱 제제 형태에 적합한 희석제, 예컨대 종자에 양호한 접착력을 갖는 수성 현탁액 또는 건조 분말 형태의 희석제를 이용하여 공지의 방법으로 종자에 적용된다. 상기 종자 드레싱 제제는 당업계에 알려져 있다. 종자 드레싱 제제는 단일 활성 성분 또는 예컨대, 서방성 캡슐 또는 마이크로캡슐인 캡슐화 형의 활성 성분 혼합물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 상기 제제는 0.01 내지 90 중량%의 활성제, 0 내지 20 중량%의 농업적으로 허용가능한 계면활성제 및 10 내지 99.99 중량%의 고체 또는 액체 애쥬번트를 포함하고, 상기 활성제는 적어도 식 I의 화합물, 및 선택적으로 다른 활성제, 특히 미생물진(microbids) 또는 방부제 등으로 구성된다. 조성물의 농축형은 일반적으로 2 내지 80 중량%, 일반적으로 5 내지 70 중량%의 활성제를 포함한다. 제제의 주입형은 예컨대, 0.01 내지 20 중량%, 일반적으로 0.01 내지 5 중량%의 활성제를 포함할 수 있다. 농축물로서 상업적 산물이 일반적으로 제형화 되는 반면, 최종 소비자는 통상적으로 희석 제제를 이용할 것이다.
또한, 본 발명 화합물의 색은 일종의 "표백"에 의해 제거될 수 있다. 더욱이, 착색 물질을 포함하는, 수소 퍼옥사이드 또는 유기 또는 무기 물질의 산화를 위한 분자 산소를 이용하는 효소가 세척액에 첨가되는 경우, 염색된 직물 및 건축 물질 중의 본 발명 화합물로부터 또는 세척액의 용액 중의 착색제로 더러워진 직물 및 건축 물질로부터 걸러진 착색 물질을 표백함으로써 상기 문제의 착색 물질이 세척액 중의 다른 직물 및 건축 물질 상에 증착되는 것을 방지할 수 있음이 확인되었다. 일반적으로 상기 효소는 각각 퍼옥시다제 및 옥시다제라고 명명된다. 퍼옥시다제가 다양한 아미노 및 페놀 화합물에 작용하여 색을 생성함은 당업계에 잘 알려져 있다(예컨대, B.C. Saunders et al., Peroxidase, London, 1964, p. 10ff. 참조). 이 때문에, 놀랍게도 퍼옥시다제 (및 특정 옥시다제)는 용액 중의 색을 띄는 물질에 영향을 주어 염색 전이가 억제되도록 할 수 있다. 염색 전이 억제에 영향을 주는 상기 효소들의 활성을 지배하는 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 현재 상기 효소는 수소 퍼옥사이드 또는 분자 산소를 감소시키고 세척 액체에 용해 또는 분산된 채색 물질(공여 기질)을 산화시키고, 그에 의해 무색 물질을 생성하거나 천 또는 건축 물질에 흡수되지 않는 물질을 제공함으로써 작용하는 것으로 생각된다.
또한, 본 발명에 따른 액체 조성물이 형성될 수 있고 부형제와 혼합되고/되거나 그로 희석될 수 있다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 그것은 해당 조성물을 위한 베히클, 담체, 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 다양한 적절한 부형제가 당업자에 의해 이해될 것이고 National Formulary, 19: 2404-2406 (2000)를 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 2404 내지 2406 페이지의 개시 내용은 전적으로 본 명세서에 참조로 통합된다. 바람직한 부형제는 부탄디오알 및 EDTA를 포함한다. 적절한 부형제의 예는 녹말, 검 아라빅, 칼슘 실릴케이트, 마이크로결정성 셀룰로오스, 메타크릴레이트, 쉘락, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸셀룰로오스를 포함하지만, 그에 한정되는 것은 아니다. 수성 매질은 활성 성분 또는 성분들, 다량의 상기 매질을 통해 일정하게 상기 활성 성분을 용해 또는 현탁하기에 충분한 하나 이상의 계면활성제 및 당업계에 공지인 다른 제조 첨가제를 포함한다. 상기 다른 제조 첨가제는 젤라틴과 같은 과립화-결합제; 아카시아, 트라가칸트와 같은 자연 검; 녹말, 소듐 알기네이트, 당, 폴리비닐피롤리돈; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐옥소아졸리돈과 같은 셀룰로오스 유도체; 락토스, 마이크로결정성 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 덱스트로스, 만니톨, 수크로스와 같은 약학적 충진제; 필요하다면 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 스테로텍스 (알칼린 스테아레이트)와 같은 정제화 윤활제를 포함한다. 본 발명의 일 구체예의 일 성분에 대한 "수성 매질"은 당업계의 관례 내에서 사용된다. 주로, 활성 성분을 지지하기 위해, 필요하다면 이소프로판올 또는 에탄올과 같은 물과 혼합될 수 있는 용매가 첨가된 물 매질을 의미한다.
이하 실시예에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 그를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1: 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-( 피롤리디닐 ) 페닐 ] 에테닐 ] 피리디늄 클로라이드 (6)의 합성
단계 a: 2,6- 루티딘 (1) 및 이오도에탄 (2)의 반응으로 2,6- 루티딘 에티오 다 이드 (3) 생성.
총 69.7 g (0.65 몰)의 2,6-루티딘 (1)을 202.8 g의 에틸 이오다이드 (2)와 혼합하고 상기 혼합물을 100 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 여과에 의해 침전된 2,6-루티딘 에티오다이드 (3)를 회수하였다. 상기 여과물을 밤새도록 100 ℃로 재가열한 다음, 냉각 및 여과하여 두 번째 수득물의 고체 2,6-루티딘 에티오다이드 (3)를 얻었다. 상기 두 수득물을 혼합하고, 뜨거운 무수 에탄올에 용해시키고 재결정화 하였다. 상기 생성 고체를 뜨거운 에탄올에 용해하고 두 번째로 재결정화 하였다. 상기 정제된 2,6-루티딘 에티오다이드 (3)를 일정 중량으로 공기 건조하여 107.5 g의 원하는 산물을 얻었다. 1H-NMR은 원하는 물질과 일치했고 부정확한 융점은 205-206 ℃로 측정되었다.
단계 b: 2,6- 루티딘 에티오다이드 (3)를 2,6- 루티딘 에토클로라이드 (4)로 전환.
107.5 g의 2,6-루티딘 에티오다이드를 2.0 L의 메탄올에 용해시키고 상기 용액을 얼음-물 배쓰(bath)에서 냉각시켰다. 총 220 g의 무수 염화수소 가스를 가스 거품발생기를 통해 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 염화수소 첨가 동안에 얼음-물 배쓰를 이용하여 반응 온도를 30 ℃ 이하로 유지하였다. 염화수소가 모두 첨가된 후에, 상기 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 거의 건조시까지 농축한 다음 1.0 L의 메탄올에 재용해시켰다. 다음으로 총 103 g의 무수 염화수소 가스를 상기 혼합물에 가스로 주입하였다. 10분 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 건조시까지 진공 농축하여 94.3 g의 원하는 2,6-루티딘 에토클로라이드 (4)를 얻었다.
단계 c: 2,6- 루티딘 에토클로라이드 (4) 및 4- 피롤리디노벤즈알데히드 (5)를 반응시켜 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-4-( 피롤리디닐 ) 페닐 ] 에테닐 ] 피리디늄 클로라이드 (6)의 제조.
30.6 g (0.22 몰)의 2,6-루티딘 에토클로라이드 (4), 75 g (0.54 몰)의 4-피롤리디노벤즈알데히드 (5), 12 mL의 피페리딘 및 약 2 L의 메탄올의 혼합물을 밤새도록 환류 가열하였다. 1H NMR은 아무런 반응이 일어나지 않았음을 나타내었다. 추가 96 시간 동안 상기 반응 혼합물을 환류 가열한 후에 아무런 반응도 발생하지 않았다. 추가 12mL의 피페리딘을 첨가하고 환류 가열을 계속하였다. 총 120 시간의 환류 가열 후에, 일부 고체가 침전하기 시작했지만 1H NMR은 원하는 반응이 아직 종결되지 않았음을 나타내었다. 추가로 12 mL의 피페리딘 촉매를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 환류 가열하였다. 이때 1H NMR 스펙트럼은 원하는 반응이 수행되어 종결되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각하고 여과에 의해 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드 (6)를 포함하는 침전된 고체를 회수하였다. 상기 고체를 분쇄하고 100 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하여 불순물 및 잔여 메탄올 용매를 제거하였다. 상기 고체를 일정 중량으로 공기 건조 및 진공 건조하여 32.6 g의 적색의 결정성 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드 (6)를 얻었다 - 고성능 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 (HPLC 면적%) = 98.1%, 1H NMR (DMSO, d6); ppm 8.16-8.14 (t,1H); 8.08-8.07 (d,2H); 7.71-7.68 (d,1H); 7.69-7.67 (d,2H,J=8.8Hz); 7.23-7.20 (d,1H); 6.61-6.59 (d,2H,J=8.8Hz); 4.75-4.74 (m,2H); 3.31 (m,2H); 1.98-1.96 (m, 2H); 1.48-1.45 (t,3H). 상기 반응 여과물을 원래 부피의 대략 반으로 농축하고, 1O mL의 피페리딘을 첨가하고 어두운 색의 반응 여과물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 1H NMR 스펙트럼 분석은 가능하게도 올레핀 이성질체 평형에 의해 보다 많은 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드 (6)가 생성되었음을 나타내었다. 열을 제거하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 그 동안에 침전물이 생성되었다. 상기 고체를 여과에 의해 회수하고 분쇄하고 100 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하여 불순물 및 잔여 메탄올 용매를 제거하였다. 상기 적색의 결정성 고체를 일정 중량까지 공기 건조 및 진공 건조하여 19.2 g의 추가 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드 (6)를 얻었다 - HPLC 면적% = 97.4%, 1H-NMR은 첫 번째 수득물의 산물 (6)과 일치하였다.
실시예 2: 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(디메틸아미노) 페닐 ] 에테닐 ] 피리디늄 클로라이드의 합성
9.0 g (0.07 몰)의 2,6-루티딘 에토클로라이드, 23.6 g (0.16 몰)의 4-디메틸아미노벤즈알데히드, 14 mL의 피페리딘 및 350 mL의 메탄올의 혼합물을 77시간 동안 환류 가열하였다. 77시간의 환류 후에, 고성능 액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼 분석 (LC/MS 분석)은 원하는 산물이 상기 반응 혼합물에 존재함을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 천천히 냉각시켜 침전을 유도하고 상기 침전 고체를 여과로 회수하였다. 상기 고체를 분쇄하고 100 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하여 불순물 및 잔여 메탄올 용매를 제거하였다. 상기 고체를 일정 중량까지 공기 건조 및 진공 건조하여 2.8 g의 적색의 결정성 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(디메틸아미노)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드를 얻었다 - 고성능 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 (HPLC 면적%) = 99.5%, 1H NMR(DMSO, d6)는 원하는 산물과 일치함. 상기 반응 여과물을 원래 부피의 대략 반으로 농축하였다. 총 10 mL의 피페리딘 촉매를 첨가하고 짙은 색의 용액을 추가 24시간 동안 환류 가열하였다. 그 시점에 고성능 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 분석 (HPLC A% 분석)은 보다 많은 산물이 생성되었고 2,6-루티딘 에토클로라이드 출발 물질은 거의 소멸되었음을 나타내었다. 열을 제거하고 상기 반응을 진공 농축하여 무거운 슬러리를 얻었다. 상기 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 100 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하고 생성된 고체를 밤새도록 공기 건조 및 진공 건조하여 13.6 g의 적색 결정성 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(디메틸아미노)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드를 얻었다 - HPLC 면적% = 99%, 1H NMR(DMSO, d6)는 원하는 산물과 일치함.
실시예 3: 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(디에틸아미노)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드의 합성
9.0 g (0.07 몰)의 2,6-루티딘 에토클로라이드, 28.1 g (0.16 몰)의 4-디에틸아미노벤즈알데히드, 14 mL 피페리딘 및 350 mL 메탄올의 혼합물을 96시간 동안 환류 가열하였고, 그때 LC/MS 분석은 원하는 산물이 존재함을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 진공 농축하여 슬러리를 얻었다. 상기 고체를 여과에 의해 회수하고 분쇄하고 50 mL의 에틸 에테르로 3회 세척하였다. 생성된 정제 고체를 공기 건조 및 진공 건조하여 17.3 g의 적색 결정성 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(디에틸아미노)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드를 얻었다 - 고성능 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 (HPLC 면적%) = 95%, 1H NMR (DMSO, d6)는 원하는 물질과 일치하고 미량의 출발 4-디에틸아미노벤즈알데히드가 존재하였다.
실시예 4: 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-( 피롤리디닐 ) 페닐 ] 에테닐 ] 피리디늄 4-아미노벤조에이트 염의 합성
총 52.8 g (0.12 몰)의 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드 및 18.6 g (0.12 몰)의 4-아미노벤조산의 나트륨 염 (p-아미노벤조산의 나트륨 염, Na+ PABA-)을 1.3 L의 메탄올에 용해시키고 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였고, 그 동안에 침전이 형성되었다. 다음으로 상기 반응 혼합물을 여과하고 상기 고체 염을 공기 건조 및 진공 건조시켜 첫 번째 수득물 28.0 g의 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 4-아미노벤조에이트 염 (PABA 염이라고도 함)을 얻었다. 상기 여과물을 진공 농축하여 보다 많은 침전물을 얻었다. 두 번째 수득물의 분리는 상기 고체를 여과한 다음 공기 건조 및 진공 건조함으로써 수행되었고, 그에 의해 두 번째 수득물 42.6 g의 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 4-아미노벤조에이트 염 (PABA 염이라고도 함)을 얻었다 - 고성능 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 (HPLC A%) 첫 번째 수득물 = PABA를 제외하고 99.6%; HPLC A% 두 번째 수득물 = PABA를 제외하고 99.9%; 상기 두 수득물에 대한 1H NMR 및 질량 스펙트럼 분석은 원하는 물질 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄4-아미노벤조에이트 염의 구조와 일치하였다. 상기 산물은 또한 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 p-아미노벤조에이트 염 또는 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 PABA 염으로도 명명된다.
실시예 1-3에 개시되어 있는 방법에 의하면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 극성 양성자성 용매 또는 아세토니트릴 (ACN), 디메틸 아세트아미드 (DMA), 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 등과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 치환 및 비치환 방향성 알데히드 또는 치환 및 비치환 헤테로방향성 알데히드를 치환 및 비치환 루티딘 에토클로라이드 염, 루티딘 이소부토클로라이드 염, 루티딘 메토클로라이드 염, 루티딘 1,1,1-트리플루오로에토클로라이드 염 등과 및 피페리딘 및 피롤리딘과 같은 이차 아민 촉매와 반응시켜 명세서 및 청구항을 통해 나타낸 화합물들의 모든 가능한 혼합물을 얻는다. 본 출원인은 본 발명의 가능한 조합 중 일부를 예시하는 도 1-4에 표시된 많은 화합물들을 제공한다.
다음의 실시예에 있어서, "활성 성분"은 임의의 상기에서 언급한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물일 수 있다.
실시예 5: 항균 활성
식 I의 용액, 스틸바쥼 클로라이드, (1% 디메틸설폭사이드)를 멸균수로 연속적인 반-단계(half-step) 희석을 이용하여 희석하였다. 다음으로 40 ㎕의 각 희석액을 접종된 무엘러-힌튼(Mueller-Hinton) 아가 플레이트 상으로 피펫팅하였다. 다음으로 상기 아가 플레이트를 24시간 동안 35℃에서 배양한 다음 억제 구역을 기록하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 생물에 대한 억제 구역을 생성한 시험 물질의 가장 낮은 농도였다. 일련의 생물에 대한 식 I의 MIC는 하기 표에 기재되어 있다.
표 1: 식 I의 항균 활성
균주 MIC
스트렙토코쿠스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) 1.0
스트렙토코쿠스 패칼리스(Streptococcus faecalis) 1.0
스트렙토코쿠스 알갈락티아(Streptococcus algalactia) 1.0
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 0.3
보르델라 브론키셉티가(Bordella bronchiseptica) 1.0
비브리오 콜레래(Vibrio cholerae) 10.0
파스투렐라 멀토시다(Pasturella multocida) 3.0
이. 콜라이(E. coli) >100
슈도모나스 애루제노사(Pseudomonas aerugenosa) >100
* 상기 데이터는 인 비트로(in vitro)로 배양된 세균 배양의 억제에 대하여, ㎍/mL 단위로 식 I의 최소 억제 농도를 나타낸다.
실시예 6: 항진균 활성
(ATCC로부터 입수한) 진균 균주를 무엘러-힌튼(Mueller-Hinton) 배양액에서 18 시간 동안 35 ℃에서 생장시켰다. 다음으로 플레이트에 상기 배양액을 접종하고 약 10-15분 동안 실온에서(22 ℃) 공기 건조시켰다. (1% 디메틸설폭사이드 중의) 40 ㎕의 식 I 및 연속적인 반-단계(half-step) 희석을 상기 접종된 무엘러-힌튼(Mueller-Hinton) 아가 플레이트에 피펫팅하였다. 다음으로 상기 플레이트를 24 시간 동안 35 ℃에서 배양한 다음 억제 구역을 기록하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 생물에 대한 억제 구역을 생성한 시험 물질의 가장 낮은 농도였다. 다양한 진균 균주에 대한 식 I의 항진균 활성은 하기 표에 기재되어 있다.
표 2: 식 I에 의한 효모 및 진균 생장의 인 비트로(in vitro) 억제
생물 MIC
칸디다 알비칸스(Candida albicans) < 0.006
칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) < 0.4
크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) < 0.4
사카로마이세스 세르비시애(Saccharomyces cervisciae) < 0.4
아스퍼질러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus) < 0.006
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 6.25
푸사리움 솔라니(Fusarium solani) < 0.4
리조푸스 아리히주스(Rhizopus arrihizus) 6.25
마이크로스포리듐 카니스(Microsporidium canis) 1.6
마이크로스포리듐 지프세움(Microsporidium gypseum) 1.6
트리코파이턴 에퀴늄(Trichophyton equinium) 1.6
트리코파이턴 멘타그로파이트(Trichophyton mentagrophyt) 1.6
트리코파이턴 루브럼(Trichophyton rubrum) 1.6
에키더모파이턴 플록섬(Epidermophyton floccsum) 1.6
* 상기 데이터는 인 비트로(in vitro)로 배양된 세균 배양의 억제에 대하여, ㎍/mL 단위로 식 I의 최소 억제 농도를 나타낸다.
실시예 7
스틸바쥼 이오다이드를 식물 관련 사상균 균주 패널에 대해 시험하였다. 화합물의 저장 용액을 10,000 ppm의 농도로 DMSO 중에 제조하였다. 물을 이용하여 추가의 희석액을 제조하였다. 시험은 125, 31, 8, 21, 0.5 및 0.125 ppm의 농도에서 수행하였다. 진균의 포자 현탁액을 제조하였다. 시험은 마이크로티터 플레이트에서 수행하였고 각 진균 및 각 농도에 대하여, 3개의 웰을 제조하였다. 접종된 플레이트의 배양은 18 ℃에서 7일 동안 수행되었다. 그 후에, 각 웰에서 생성된 균사체의 광학적 농도를 405 nm에서 측정하였다.
표 3에 나타낸 데이터로부터 IC 90 수치(대조구에 비해 적어도 90%의 진균 생장이 감소하는 농도)을 평가할 수 있다.
표 3
생물 관련 식물 IC90
알터나리아 솔라니(Alternaria solani) 감자 >125
보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea) 채소 0.5
코킬로볼러스 미자비너스(Cochliobolus mijabeanus) 옥수수 >125
콜렉토트리컴 라제나륨(Colletotrichum lagenarium) 멜론 31
푸사륨 쿨모럼(Fusarium culmorum) 밀 이삭 > 125
파이토크토라 인페스탄스(Phytophthora infestans) 토마토 2
피레노포라 테레스(Pyrenophora teres) 보리 31
피리쿨라리아 오리재(Pyricularia oryzae) 쌀 8
리조토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 쌀 엽초 2
세프토니아 트리티시(Septonia tritici) 밀 잎 2
실시예 8
하기 표 4에 나타낸 데이터는 스틸바쥼 화합물에 의해 치료될 수 있는 다양한 세균 및 진균을 나타낸다. 데이터는 다양한 스틸바쥼 화합물의 전반적인 효과를 나타낸다.
표 4
종 분리 # MIC 80% MIC 100% MFC
알터나리아 속(Alternaria species) 128.89 6.25 12.5 >100
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 112.96 3.12 6.25 6.25
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 194.99 3.12 3.12 12.5
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 107.96 6.25 12.5 25
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 141.88 12.5 25 25
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 178.03 12.5 25 >25
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 173.03 25 25 >25
아스퍼질러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus) 168.95 3.12 6.25 >25
QC A. 푸미가터스(A. fumigatus) 168.95 3.12 6.25 >100
QC A. 푸미가터스(A. fumigatus) 168.95 3.12 6.25 >100
아스퍼질러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus) 111.02 3.12 6.25 12.5
아스퍼질러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus) 153.90 12.5 25 25
아스퍼질러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus) 182.99 12.5 25 >25
아스퍼질러스 시도우이(Aspergillus sydowii) 165.02 0.78 1.56 3.12
아스퍼질러스 베르시컬러(Aspergillus versicolor) 120.02 1.56 3.12 6.25
비폴라리스 스피시페라(Bipolaris spicifera) 155.89 3.12 3.12 >100
칸디다 알비칸스(Candida albicans) A39 0.39 0.39 0.39
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 117.00 0.39 0.39 0.39
QC C. 알비칸스(C. albicans) 117.00 1.56 1.56 3.12
QC C. 알비칸스(C. albicans) 117.00 3.12 3.12 6.25
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 117.00 0.78 1.56 3.12
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 116.98 0.39 0.39 1.56
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 126.97 0.39 0.78 0.78
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 149.97 0.39 0.39 0.78
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 159.95 0.39 0.39 1.56
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 156.97 1.56 1.56 1.56
표 4(계속)
종 분리 # MIC 80% MIC 100% MFC
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 203.03 1.56 1.56 3.12
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 204.03 1.56 1.56 1.56
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 205.03 1.56 1.56 6.25
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 206.03 3.12 3.12 12.5
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 202.03 3.12 3.12 3.12
칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 110.01 0.78 0.78 3.12
칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) ATCC 22019 0.78 0.78 3.12
칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 109.96 1.56 1.56 3.12
칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 118.02 1.56 1.56 6.25
칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 123.00 1.56 1.56 6.25
캐토뮴 속(Chaetomium species) T217 1.56 3.12 >100
크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans) H99 0.012 0.024 1.56
커불라리아 루나타(Curvularia lunata) 141.90 1.56 3.12 >100
커불라리아 루나타(Curvularia lunata) 110.90 3.12 3.12 >100
커불라리아 루나타 v. 애리아(Curvularia lunata v. aeria) 104.89 3.12 6.25 >100
커불라리아 루나타(Curvularia lunata) 146.90 6.25 6.25 >100
페니실륨 아우란티오그리세움(Penicillium aurantiogriseum) 135.02 6.25 12.5 >100
페니실륨 크리소제넘(Penicillium chrysogenum) 119.02 0.78 0.78 12.5
표 4(계속)
종 분리 # MIC 80% MIC 100% MFC
리조퍼스 오리재(Rhizopus oryzae) 172.86 1.56 6.25 >100
리조퍼스 오리재(Rhizopus oryzae) 18288 3.12 6.25 >100
리조퍼스 오리재(Rhizopus oryzae) 318.86 3.12 6.25 >100
리조퍼스 오리재(Rhizopus oryzae) 117.89 6.25 6.25 12.5
리조퍼스 오리재(Rhizopus oryzae) 127.88 12.5 12.5 >25
리조퍼스 오리재(Rhizopus oryzae) 181.88 12.5 12.5 >25
로도토룰라 무실라지노사(Rhodotorula mucilaginosa) 213.03 1.56 3.12 6.25
로도토룰라 무실라지노사(Rhodotorula mucilaginosa) 207.03 3.12 3.12 3.12
로도토룰라 무실라지노사(Rhodotorula mucilaginosa) 209.03 3.12 6.25 6.25
로도토룰라 무실라지노사(Rhodotorula mucilaginosa) 210.03 3.12 3.12 3.12
로도토룰라 무실라지노사(Rhodotorula mucilaginosa) 211.03 6.25 6.25 6.25
실시예 9
(1) 정제 제제
(i) 경구
mg/정제
A B C
활성 성분 25 25 25
아비셀(AvicelTM) 13 0 7
녹말(옥수수) 0 9 0
녹말(예비호화됨, NF15) 0 0 32
녹말 글리콜레이트 나트륨염 5 0 0
포비돈(PovidoneTM) 3 3 0
마그네슘 스테아레이트 1 1 1
(ii) 혀밑
mg/정제
D E
활성 성분 25 25
아비셀(AvicelTM) 0 10
락토스 0 36
만니톨 51 75
수크로스 0 3
아카시아 0 3
포비돈(PovidoneTM) 3 0
마그네슘 스테아레이트 1 1
제제 A 내지 E는 먼저 6개의 성분들을 프로비돈TM과 함께 습윤 과립화 하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 압착함으로써 제조될 수 있다.
(iii) 볼(Buccal)
mg/정제
활성 성분 25
하이드록시프로필메틸셀룰로스(HMPC) 25
폴리카르보필TM 39
마그네슘 스테아레이트 1
상기 제제는 혼합된 성분들을 직접 압착함으로써 제조될 수 있다.
(2) 캡슐 제제
(i) 분말
mg/캡슐
F G
활성 성분 25 25
아비셀(AvicelTM) 45 0
락토스 153 0
녹말(1500 NF) 0 117
녹말 글리콜레이트 나트륨염 0 6
마그네슘 스테아레이트 2 2
제제 F 및 G는 성분들을 혼합하고 생성된 혼합물로 두 부분의 경질 젤라틴 캡슐을 충진함으로써 제조될 수 있다.
(ii) 액체 충진
mg/캡슐
H I
활성 성분 25 25
마크로골(MacrogolTM) 4000 BP 200 0
레시틴 0 100
아라키스 오일 0 100
제제 H는 마크로골(MacrogolTM) 4000 BP를 용해하고, 상기 용해물에 활성 성분을 분산하고 그것으로 두 부분의 경질 젤라틴 캡슐을 충진함으로써 제조될 수 있다. 제제 I는 활성 성분을 레시틴 및 아라키스 오일에 분산시키고, 상기 분산물로 연질의 탄력성 캡슐을 충진함으로써 제조될 수 있다.
(iii) 제어 방출(Controlled release)
mg/정제
활성 성분 25
아비셀 123
락토스 62
트리에틸 시트레이트 3
에틸 셀룰로스 12
상기 제제는 앞의 네 성분들을 압출 성형하고 상기 압출성형물을 구형화 및 건조함으로써 제조될 수 있다. 상기 건조된 펠렛을 방출 제어막인 에틸 셀룰로스로 코팅하고 두 부분의 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
흡입용 분말 캡슐
활성 성분(0.5-7.0 ㎛ 분말) 1.0 mg
락토스(30-90 ㎛ 분말) 49.0 mg
상기 분말을 균질해질 때까지 혼합하고 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다(캡슐 당 50 mg).
흡입 에어로졸
활성 성분(0.5-7.0 ㎛ 분말) 50 mg
소르비탄 트리올레에이트 100 mg
사카린 소듐(0.5-7.0 ㎛ 분말) 5 mg
멘톨 2 mg
트리플루오로메탄 4.2 g
디클로로디플루오로메탄 10 mL까지 적량
소르비탄 트리올레에이트 및 메탄올을 트리클로로플루오로메탄에 용해한다. 상기 혼합물에 사카린 소듐 및 활성 성분을 분산시키고 적당한 에어로졸 통으로 옮기고 밸브 시스템을 통해 디클로로플루오로메탄을 주입하였다. 상기 조성물은 각 100 ㎕ 복용량 중에 0.5 mg의 활성 성분을 제공한다.
국소 용액
성분 양
식 I 200 mg
에틸 알코올, USP(95% v/v) 100 mL
식 I의 화합물을 알코올에 직접적으로 용해하고 호박 유리 바이얼 내에 두었다. 생성된 0.2% 용액의 피부 적용은 면봉에 의한 적용을 통해 또는 감염 외피에 적용되는 투과성, 흡수성 캡을 통해 달성될 수 있다.
실시예 10
생물학적 활성
외부(피부), 질 및 직장 적용을 위한 수용성 크림
식 I의 화합물
성분 양
식 I 500 mg
부탄디올 100 mL
식 I의 화합물을 부탄 중에 혼합하여 현탁시키고 생성된 크림을 국소적으로 적용하였다.
1) 카라기난 늑막염 어세이
본 발명의 화합물의 항염증 활성을 150±20 g의 수컷 루이스 랫트를 이용하여 Vinegar, R, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1981, 168, 24-32의 과정에 의해 결정하였다. 카라기난 복용량은 0.075 mg/랫트였다. 카라기난 주입 4시간 후에 늑말 삼출물을 회수하였다. 음성(베히클) 대조군으로부터의 늑막 부종 및 염증 세포(중성구)의 억제에 의해 급성 항염증 활성을 결정하였다.
2) 아세트산 결장염 어세이
본 발명의 화합물의 항염증 활성을 275+25 g의 수컷 루이스 랫트에서 Fretland, D., et al., 1990, 255:572-576의 과정을 이용하는 아세트산 결장염 랫트 모델에서 결정하였다. 화합물을 경구로 또는 직장으로 얕은 마취 하에서 결장에 가까운 6cm 부위에서 40초의 3% 아세트산 용액 주입 이전 24, 16 및 4 시간에 투여하였다. 결장을 즉시 5 cc의 식염수로 세척하였다. 24 시간 후에 상기 랫트를 희생하고 6 cm의 근접 결장을 떼어 내었다. 상기 랫트로부터 떼어 낸 결장 점막에서 MPO 수준을 측정함으로써 중성구 염증을 결정하였다. 음성 대조군(베히클)과 비교한 부종 형성 및 점막 MPO 수준의 억제에 의해 항염증 활성을 결정하였다.
3) 항균 활성
식 I의 용액 (1% 디메틸설폭사이드)를 멸균수로 연속적인 반-단계(half-step) 희석을 이용하여 희석하였다. 다음으로 40 ㎕의 각 희석액을 접종된 무엘러-힌튼(Mueller-Hinton) 아가 플레이트 상으로 피펫팅하였다. 다음으로 상기 아가 플레이트를 24시간 동안 35℃에서 배양한 다음 억제 구역을 기록하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 생물에 대한 억제 구역을 생성한 시험 물질의 가장 낮은 농도였다. 일련의 생물에 대한 식 I의 MIC는 상기 표 2에 기재되어 있다.
4) 항진균 활성
(ATCC로부터 입수한) 진균 균주를 무엘러-힌튼(Mueller-Hinton) 배양액에서 18 시간 동안 35 ℃에서 생장시켰다. 다음으로 플레이트에 상기 배양액을 접종하고 약 10-15분 동안 실온에서(22 ℃) 공기 건조시켰다. (1% 디메틸설폭사이드 중의) 40 ㎕의 식 I 및 연속적인 반-단계(half-step) 희석을 상기 접종된 무엘러-힌튼(Mueller-Hinton) 아가 플레이트에 피펫팅하였다. 다음으로 상기 플레이트를 24 시간 동안 35 ℃에서 배양한 다음 억제 구역을 기록하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 생물에 대한 억제 구역을 생성한 시험 물질의 가장 낮은 농도였다. 하기 표 6은 다양한 진균 균주에 대한 식 I의 항진균 활성을 나타낸다.
표 5: 수컷 루이스 랫트에서의 카라기난 늑막염 어세이에 있어서 식 I 및 다른 항염증 약물의 비교
화합물 복용량(㎍/랫트; 늑막내) %억제 WBC %억제 삼출물
식 I 0.2 32 25
식 I 1.0 41 40
식 I 5.0 76 60
덱사메타손 2.0 8 10
덱사메타손 10.0 29 41
덱사메타손 50.0 68 83
프레드니솔론 50 23 25
프레드니솔론 250 32 30
프레드니솔론 1250 97 55
결과는 백혈 세포(wbc)의 침윤 및 카라기난의 늑막내 침윤으로부터 야기되는 삼출물 부피의 % 억제로 표현되었다. 카라기난 후 1시간에 약물을 투여하고; 4시간 후에 측정을 수행하였다.
표 6: 수컷 루이스 랫트에서의 아세트산 대장염 어세이에 있어서 식 I 및 다른 항염증 약물의 비교
화합물 복용량(mg/kg (po)) %억제 조직 팽창(부종) %억제 MPO(u/cm)
식 I 5 36 39
식 I 20 47 37
설파살라진 100 10 20
설파살라진 300 14 16
프레드니솔론 3 44 41
프레드니솔론 12 40 46
표 7: 암컷 찰스 리버 마우스에서의 질 칸디다증의 치료에 있어서 식 I 및 다른 항염증 약물의 비교
화합물 완치 개선
희석제(부탄디올) 4/10 0/10
식 I 9/10 1/10
클로르트리마졸 7/10 2/10
질에 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 감염된 마우스를 감염 6시간 후에 개시하여 4일 동안 매일 상기 치료제 0.025 mL을 처리하였다. 식 I의 농도는 0.5% (w/v)였고, 클로르트리마졸의 농도는 1% (w/v)였다.
표 8: 식 I에 의한 효모 및 진균 생장의 인 비트로(in vitro) 억제
생물 MIC
칸디다 알비칸스(Candida albicans) < 0.006
칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) < 0.4
크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) < 0.4
사카로마이세스 세르비시애(Saccharomyces cervisciae) < 0.4
아스퍼질러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus) < 0.006
아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus) 6.25
푸사리움 솔라니(Fusarium solani) < 0.4
리조푸스 아리히주스(Rhizopus arrihizus) 6.25
마이크로스포리듐 카니스(Microsporidium canis) 1.6
마이크로스포리듐 지프세움(Microsporidium gypseum) 1.6
트리코파이턴 에퀴늄(Trichophyton equinium) 1.6
트리코파이턴 멘타그로파이트(Trichophyton mentagrophyt) 1.6
트리코파이턴 루브럼(Trichophyton rubrum) 1.6
에키더모파이턴 플록섬(Epidermophyton floccsum) 1.6
* 상기 데이터는 인 비트로(in vitro)로 배양된 세균 배양의 억제에 대하여, ㎍/mL 단위로 식 I의 최소 억제 농도를 나타낸다.
표 9: 스틸바쥼 염의 인 비보(in vivo) 약리학적 및 독성학적 작용
어세이 , 종, 투여 경로, 주입 부피 활성 복용량(농도) 독성의 징후 코멘트
칸디다 질염, 마우스, 국소, 25㎕ 100μM 없음, 정상 조직학 100μM에서 감염 없음
알레르기성 늑막염, 랫트, 국소, 250㎕ 12μM 없음 삼출물 형성 & LTs의 억제
칸디다 질염, 마우스, 국소, 25㎕ 100μM 없음, 정상 조직학 100μM에서 감염 없음
알레르기성 늑막염, 랫트, 국소, 250㎕ 12μM82μM 없음없음 삼출물 형성 & LTs의 억제지연 반응 억제(중성구)
알레르기성 활액막염, 랫트, 국소, 5㎕ 230μM 없음 관절에서 중성구의 감소된 #
항염증 활성, 랫트 다리, 국부 적용, 100㎕ 0.5% 없음 중성구-매개 부종 형성 억제
구충제 활성, 인간, 경구, 캡슐 1-10 mg/kg 약한 위 자극 전신 부작용 없음
비만 세포 방출, 랫트, 피부내, 100㎕ 2mM 약한 부종
류코트리엔 합성, 랫트 늑막 세포, 국소, 25㎕ 0.008mg/kg 없음 ED50 복용량
눈 자극, 토끼, 국소, 30㎕ 2mM 무자극
표 10: 설치류 염증 모델에 있어서 스틸바쥼 염 +/- 프레드니솔론의 효능
4시간 카라기난 늑막염
화합물 복용량 mg/kg % 억제 부종 % 억제 중성구
프레드니솔론 0.02 31 21
스틸바쥼 염 0.0004 38 18
프레드니솔론+스틸바쥼 염 0.02+0.0004 67 56
결과 첨가제 첨가제
4시간 알레르기성 늑막염
화합물 복용량 mg/kg % 억제 부종 % 억제 중성구
프레드니솔론 0.004 33 25
스틸바쥼 염 0.002 19 10
프레드니솔론+스틸바쥼 염 0.004+0.002 57 40
결과 첨가제 첨가제
4시간 알레르기성 활액막염
화합물 복용량 mg/kg % 억제 부종 % 억제 중성구
프레드니솔론 0.05 36 37
스틸바쥼 염 0.002 24 28
프레드니솔론+스틸바쥼 염 0.05+0.02 67 72
결과 첨가제 첨가제
실시예 11
인 비트로(in vitro) 스크리닝
각 화합물의 저장 용액을 10,000 ppm의 농도로 DMSO 중에 제조하였다. 물을 이용하여 추가의 희석액을 제조하였다. 시험은 125, 31, 8, 21, 0.5 및 0.125 ppm의 농도에서 수행하였다. 하기 진균의 포자 현탁액을 제조하였다: 알터나리아 솔라니(Alternaria solani), 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea), 코키오볼러스 미자비너스(Cochiobolus mijabeanus), 코렉토트리컴 라제나륨(Colletotrichum lagenarium), 푸라륨 쿨모럼(Fusarium culmorum), 파이토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans), 피레노포라 테레스(Pyrenophora teres), 피리쿨라리아 오리재(Pyricularia oryzae), 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 및 세프토리아 트리티시(eptoria tritici).
시험은 마이크로티터 플레이트에서 수행하였고 각 진균 및 각 농도에 대하여, 3개의 웰을 제조하였다. 접종된 플레이트의 배양은 18 ℃에서 7일 동안 수행되었다. 그 후에, 각 웰에서 생성된 균사체의 광학적 농도를 405 nm에서 측정하였다. 생성된 데이터로부터 IC 90 수치(대조구에 비해 적어도 90%의 진균 생장이 감소하는 농도)을 평가할 수 있다.
인 비보(in vivo )-분리 잎 어세이
본 모델에 있어서, 적절한 숙주 식물의 분리 잎을 물 아가 상에 두었다. 상기 잎을 DMSO 중의 10,000 ppm 저장 용액으로부터 제조된 각 화합물의 15 ppm 용액의 20 ㎕ ㎠로 처리하였다. 상기 처리된 잎을 24시간 건조하고, 그 후에 다음의 진균 종(괄호 안은 숙주 식물)으로 접종하였고; 예외로 밀 갈색 녹병(Puccinia triticina)의 경우 시험 화합물의 적용 24시간 이전에 잎을 접종하였다: 블루메리아 그라미니스 f.sp. 트리티시(Blumeria graminis , f. sp . tritici) (밀), 푸사륨 쿨모럼(Fusarium culmorum) (보리), 패오스패리아 노도럼(Phaeosphaeria nodorurm) (밀), 파이토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans) (토마토), 푸시니아 트리티니사(Puccinia triticina) (밀) 및 피리쿨라리아 오리재(Pyricularia oyrzae) (벼).
이어서 상기 잎들을 12시간 광 주기로 18 ℃에서 배양하였다. 상기 배양 기간은 7일까지였다. 각각에 대해 3개씩 수행하였다.
인 비보(in vivo )-온실 스크리닝
상기 화합물들을 시험 식물에 250, 63 및 16 ppm으로 스프레이하였고, 처리 식물의 접종은 상기 처리 후 24시간에 수행되었고, 예외로 밀 갈색 녹병의 경우 상기 처리 전 24시간에 잎을 접종하였다. 다음의 병원균/숙주 식물의 조합은 시험에 포함되었다: 알터나리아 솔라니(Alternaria solani)/토마토, 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea)/피망, 파이토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans)/토마토 및 푸시니아 트리티니사(Puccinia triticina)/밀.
진균 병원균의 성장에 유리한 기후 조건 하에서 배양을 수행하였다. 질환 발병은 접종 후 7일에 평가하였다.
전체 결과
대부분의 시험 화합물은 광범위한 인 비트로 활성을 보였고, 일부 경우에 있어서는 매우 낮은 농도에서 달성되었다.
온실 조건 하에서 및 온전한 식물을 이용하여, 높은 농도(250 ppm)에서 제한된 정도의 활성이 확인될 수 있었다. 활성은 알터나리아 솔라니(Alternaria solani) 및 파이토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans)에서 나타났다.
실시예 12
스틸바쥼 이오다이드를 식물 관련 사상균 균주 패널에 대해 시험하였다. 화합물의 저장 용액을 10,000 ppm의 농도로 DMSO 중에 제조하였다. 물을 이용하여 추가의 희석액을 제조하였다. 시험은 125, 31, 8, 21, 0.5 및 0.125 ppm의 농도에서 수행하였다. 진균의 포자 현탁액을 제조하였다. 시험은 마이크로티터 플레이트에서 수행하였고 각 진균 및 각 농도에 대하여, 3개의 웰을 제조하였다. 접종된 플레이트의 배양은 18 ℃에서 7일 동안 수행되었다. 그 후에, 각 웰에서 생성된 균사체의 광학적 농도를 405 nm에서 측정하였다.
표 11에 나타낸 데이터로부터 IC 90 수치(대조구에 비해 적어도 90%의 진균 생장이 감소하는 농도)을 평가할 수 있다.
표 11
생물 관련 식물 IC90
알터나리아 솔라니(Alternaria solani) 감자 >125
보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea) 채소 0.5
코킬로볼러스 미자비너스(Cochliobolus mijabeanus) 옥수수 >125
콜렉토트리컴 라제나륨(Colletotrichum lagenarium) 멜론 31
푸사륨 쿨모럼(Fusarium culmorum) 밀 이삭 > 125
파이토크토라 인페스탄스(Phytophthora infestans) 토마토 2
피레노포라 테레스(Pyrenophora teres) 보리 31
피리쿨라리아 오리재(Pyricularia oryzae) 쌀 8
리조토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 쌀 엽초 2
세프토니아 트리티시(Septonia tritici) 밀 잎 2
본 명세서에 있어서, 본 발명의 특히 바람직한 구체예들을 설명하였고, 특이적인 용어가 사용되었다고 할지라도, 그것은 일반적인 설명의 의미로 사용되는 것이지, 다음의 청구항에 기재된 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니다.

Claims (47)

  1. 하기 식을 포함하는 화합물 또는 그의 용매화합물:
    상기에서, 상기 화합물은 E,E 배열이고;
    NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, X-는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드 할라이드(halide), 메실레이트, 토실레이트, 나프틸레이트, 노실레이트, 파라-아미노벤조에이트, 라우릴 설페이트, 2,4-디하이드록시 벤조페논, 2-(2-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 에틸 2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트 및 5-부틸 페닐 살리실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R5는 (CH2)n-MR6이고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 및 게르마늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 유기 금속 화합물이고, R6는 치환 또는 비치환 프로필, 부틸, 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 임의의 다른 배열의 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는, 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드, 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(디메틸아미노)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드, 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(디에틸아미노)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드, 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 4-아미노벤조에이트 염 및 1-메틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 생장이 처리되어야 할 부위에 유효량의 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 진균 생장을 갖는 산업 산물의 처리 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 산업 산물은 목재(wood), 통풍관(air ducts), 판재(lumber), 데크(decks), 파이프(pipes), 치장 벽토(stucco), 타일(tiles), 페인트(paint), 절연체(insulation), 지붕(roofs), 건축 재료(building materials), 금속, 컴퓨터 부품, 음식 포장제 및 기판으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 하기 식의 화합물 또는 그의 용매화합물 및 부형제를 포함하는 조성물:
    상기에서, 상기 화합물은 E,E 배열이고;
    NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  8. 조성물에 HCl을 투여하는 단계를 포함하는 제 7항에 따른 조성물을 제조하는 합성 방법.
  9. 제 7항에 있어서, X-는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드 할라이드(halide), 메실레이트, 토실레이트, 나프틸레이트, 노실레이트, 파라-아미노벤조에이트, 라우릴 설페이트, 2,4-디하이드록시 벤조페논, 2-(2-하이드록시-5'-메틸페닐)벤조트리아졸, 에틸 2-시아노-3,3-디페닐 아크릴레이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트 및 5-부틸 페닐 살리실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 화합물은 임의의 다른 배열의 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는, 1-에틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 7항에 있어서, R5는 (CH2)n-MR6이고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 및 게르마늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 유기 금속 화합물이고, R6는 치환 또는 비치환 프로필, 부틸, 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 화합물은 1-메틸-(E,E)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 7항에 있어서, 살진균제 및/또는 살균제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 7항에 있어서, 살충제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 7항에 있어서, 상기 조성물은 에멀젼 또는 마이크로캡슐 내에 캡슐화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 마이크로캡슐은 시간-방출(time-release) 캡슐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 7항에 있어서, 상기 조성물은 서방형 내 또는 비-서방형 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 하기 식의 화합물 또는 그의 용매화합물을 투여하는 단계를 포함하는 진균 및/또는 세균의 제어 방법:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  19. 하기 식 I 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 염증의 치료 방법:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  20. 하기 식 I 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 감염의 치료 방법:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  21. 하기 식 I 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 면역 질환의 치료 방법:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  22. 하기 식 I 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 진균 또는 세균 감염의 치료 방법:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  23. 생장 단계 중의 식물을 하기 식을 포함하는 화합물 또는 그의 용매화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 식물의 진균 감염 방지 방법:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1-10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1-10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  24. 제 18항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-R 모이어티는 파라 위치에 존재하고, X는 Cl-이고 R5는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 18항 및 제 22항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진균 및/또는 세균의 제어 방법은 동일한 영역 내에서 진균 및/또는 세균을 결합 및 함유하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 18항 및 제 22항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 진균 생장이 발생하기 이전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 18항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 (CH2)n-MR6이고, 상기에서 n은 1 내지 6의 수이고, M은 주석, 실리콘, 및 게르마늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 유기 금속 화합물이고, R6는 치환 또는 비치환 프로필, 부틸, 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 18항 및 제 22항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 진균 생장이 발생한 이후에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 18항 및 제 22항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 산업 물질에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 산업 물질은 시트록(sheetrock), 판재(lumber), 데크재(decking), 바닥재(flooring), 지붕재(roofing), 카펫, 벽지, 판벽널(paneling), 천 누수방지재(cloth caulking), 모르타르, 타일, 그라우트(grout), 결합재, 접착제, 페인트, 코팅제, 밀폐제 및 치장 벽토로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 18항에 있어서, 상기 방법은 음식 포장제 시스템, 의료 산물, 기판, 플라스틱, 종이 및 거품에서 진균 및/또는 세균을 감소시킴으로써 진균 및/또는 세균을 제어하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 19항에 있어서, 상기 염증은 알레르기성 비염, 외이도염, 포도막염, 부비동염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 후두염, 아구창 및 낭성 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 21항에 있어서, 상기 면역 질환은 알레르기성 비염, 외이도염, 부비동염, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 후두염, 아구창, 낭성 섬유증, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 포도막염, 결막염, 대장 염증 상태, 크론병, 궤양대장염, 말단 직장염, 건선, 습진, 피부염, 알레르기성 가려움발진, 국소적 진균 감염, 잇몸염, 치주염, 심장동맥 경색 손상, 만성 염증, 천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 비염, 만성 비부비동염, 입인두 칸디다증, 기관지염, 후두염, 낭성 섬유증 및 민무늬 근육 증식 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 18항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 유기주석, 유기실리콘, 또는 유기게르마늄을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 23항에 있어서, 상기 식물용 생장 배지에 상기 식물의 종자를 이식하고 상기 식물을 생장시키기 이전에 상기 균주(strain)를 포함하는 조성물에 상기 식물의 종자를 침지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 23항에 있어서, 상기 식물은 묘목 또는 종자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진균 감염은 족부 백선, 두부 백선, 체부 백선, 어루러기, 손톱 진균 질환, 두피 질환, 완백선, 칸디다증, 비부비동염 및 알레르기성 비염으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 세균 감염은 여드름, 포도막염, 비부비동염 및 알레르기성 비염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 18항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 자외선 자외선 차단제 또는 자외선 흡수제인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 자외선 차단제 또는 자외선 흡수제는 및 H3C(H2C)(H2C)10-O-SO3 -Na+로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 하기 식 I의 화합물 또는 그의 용매화합물, 부형제 및 감광성 물질을 포함하는 조성물을 포함하는 마이크로캡슐:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 감광성 물질은 자외선 방사를 흡수하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  42. 제 40항에 있어서, 상기 감광성 물질은 자외선 방사를 차단하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  43. 제 40항에 있어서, 상기 감광성 물질 대 하기 식 I의 화합물의 비가 1:10인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
  44. 하기 식 I의 화합물 또는 그의 용매화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 곤충 제어 방법:
    상기에서, NR1R2 및 NR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 벤질 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 조성물은 폐수로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 하기 식을 포함하는 화합물 또는 그의 용매화합물:
    상기에서, n은 1 내지 5의 수이고;
    Z는 C, N, O, S 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 ZR1R2 및 ZR3R4 모이어티는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 존재하고;
    X-는 음이온 염이고;
    R1, R2, R3, 또는 R4는 존재하지 않음(nothing), 수소, 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 및 알켄 (선형 또는 분지형)으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2 또는 R3 및 R4는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성하고;
    R5는 메틸, 에틸, C1 -10 알킬 (선형 또는 분지형), 알켄 (선형 또는 분지형), 알킨, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 치환 및 비치환 아릴 모이어티 및 치환 및 비치환 벤질 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, 상기 화합물은 1-에틸-(Z,Z), (Z,E) 또는 (E,Z)-2,6-비스[2-[4-(피롤리디닐)페닐]에테닐]피리디늄 클로라이드가 아니다.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 화합물은 E,E 배열인 것을 특징으로 하는 화합물.
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