KR20050105452A - 감마-세크레타제 억제제로서 말론아마이드 유도체 - Google Patents

감마-세크레타제 억제제로서 말론아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 말론아마이드 유도체 및 그의 약학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 IA
화학식 IB
상기 화합물은 γ-세크레타제 억제제이며, 관련 화합물들은 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다.

Description

감마-세크레타제 억제제로서 말론아마이드 유도체{MALONAMIDE DERIVATIVES AS GAMMA-SECRETASE INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 IB의 말론아마이드 유도체, 및 그의 약학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
L은 결합, -(CH2)1,2-, -CH(CH3)-이거나, 또는이고;
는 페닐, 피리디닐, 퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔라닐 또는 테트라하이드로퓨라닐로 이루어진 군에서 선택된 사이클릭 고리이고;
R1 및 R1'는 같거나 다르며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 벤질, 저급 알케닐이고;
(R2)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
R3은 비치환되거나 수소 또는 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이거나, 또는 저급 알킬, 2개의 수소 원자, -(CH2)1,2-S-저급 알킬, -(CH2)1,2-사이클로알킬, -(CH2)1,2-OH, CH2OCH2-페닐이거나, 또는 기이고;
R4는 저급 알콕시, 모노- 또는 다이알킬 아미노, -N(CH3)(CH2)1,2-C≡CH이거나, 또는 -N(CH3)(CH2)0,1,2에 의해 화학식 IB의 -C(O)-기에 연결될 수 있는, 비치환되거나 R5 내지 R10으로 치환된 모노, 다이 또는 트라이사이클릭 기이고,
는 하기의 고리 (a) 내지 (f)일 수 있으며:
X는 -CH2, -S(O)2 또는 -C(O)-이고;
R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
R12는 수소 또는 할로겐이며;
R13은 수소, CN, 하이드록시, -C(O)NH2 또는이고;
R14는 수소, 저급 알킬, -(CH2)2OH 또는 -(CH2)2CN이다.
-N(CH3)(CH2)0,1,2에 의해 화학식 IB의 -C(O)-기에 연결될 수 있는, 비치환되거나 R5 내지 R10으로 치환된 모노, 다이 또는 트라이사이클릭 기는 다음일 수 있다:
상기에서,
(R5)1,2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 -(CH2)1,2OH이고;
R6는 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R7은 수소 또는 -CH2OCH3이고;
R8은 수소 또는 할로겐이며;
R9는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 아미노이고;
(R10)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, =O, 아미노, 나이트로, -CH2CN, -OCH2C6H5, 또는기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄- 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기에서 정의한 바와 같고 산소원자에 의해 결합된 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 및 유기 산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 γ-세크레타제 억제제인 것으로 밝혀졌으며 관련 화합물들은 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다.
알츠하이머병(AD)은 노년기 치매의 가장 일반적인 원인이다. 병리적으로 AD는 뇌에서 세포외 반점 및 세포내 신경원섬유 응집체에 아밀로이드의 침착을 특징으로 한다. 아밀로이드 반점은 주로 일련의 단백분해 분리 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-Amyloid Precursor Protein, APP)로부터 비롯되는 아밀로이드 펩타이드(아베타(Abeta) 펩타이드)로 이루어진다. 여러 형태의 APP가 확인되었으며, 그 중 695, 751 및 770개 아미노산 길이의 단백질이 가장 많다. 이들은 모두 차별 접합을 통해 단일 유전자로부터 발생된다. 아베타 펩타이드는 APP의 동일 영역에서 비롯되나 그 N- 및 C-말단에서 차이가 나며, 주 종들은 40 및 42개 아미노산 길이를 갖는다.
아베타 펩타이드는 β- 및 γ-세크레타제로 불리는 2개의 단백질분해 효소의 순차적 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타제는 경막 영역(trans-membrane, TM) 바로 바깥의 APP의 세포외 영역에서 먼저 분리되어 TM- 및 세포질 영역(CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 여러 인접 위치에서 분리되어 Aβ 펩타이드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레타제에 대한 기질이다. 아베타 펩타이드의 대부분은 40개 아미노산 길이(Aβ40)를 가지며, 소수의 종은 그 C-말단에 2개의 추가 아미노산을 갖는다. 후자가 보다 병원성인 아밀로이드 펩타이드인 것으로 추정된다.
β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다. γ-세크레타제는 여러 단백질로 이루어진 단백질분해 활성을 가지며 그의 정확한 구성은 완전히 이해되지 않고 있다. 그러나, 프레세닐린이 상기 활성의 필수 성분이며 그 기질의 TM 내에서 분해되고 자체로 폴리토픽 막 단백질인 불규칙적인 아스파틸 프로테아제의 새로운 군을 나타낼 수 있다. γ-세크레타제의 다른 필수 성분들은 니카스트린 및 aph1 과 pen-2 유전자의 산물일 수 있다. γ-세크레타제에 대한 입증된 기질은 APP 및 노치(Notch) 수용체 부류의 단백질이지만, γ-세크레타제는 치밀하지 못한 기질 특이성을 가지며 APP 및 노치와 무관한 또 다른 막 단백질을 분해할 수 있다.
γ-세크레타제 활성은 아베타 펩타이드의 생성에 절대적으로 필요하다. 이것은 유전적 방법, 즉, 프레세닐린 유전자의 제거 및 저분자량 억제 화합물 둘 다에 의해 입증되었다. 아밀로이드 가설 또는 AD에 따르면 아베타의 생성 및 침착은 상기 질환의 궁극적인 원인이므로, γ-세크레타제의 선택적이고 효능 있는 억제제는 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 차단하고 다양한 아밀로이드성 아베타 펩타이드의 생성을 감소 또는 방지함으로써 AD를 치료하는데 유용할 것이다.
많은 문헌들, 예를 들면 하기의 출판물들이 γ-세크레타제 억제에 대한 현행의 지식을 기술하고 있다: 문헌 [Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, 281, April 2002; Biochemical Society Transactions, Vol. 30, part 4, 2002; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2, 371-383, 2002; Current Medicinal Chemistry, Vol. 9, No. 11, 1087-1106, 2002; Drug Development Research, 56, 211-227, 2002; Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, 459-462, May 2001; FEBS Letters, 483, 6-10, 2000; Science, Vol. 297, 353-356, July 2002; and Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2039-2060, 2001].
본 발명의 목적은 화학식 IA 또는 IB의 화합물 자체, γ-세크레타제 억제와 관련된, 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 IA 또는 IB 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 그의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 약제 및 그의 생산, 및 알츠하이머병의 억제 또는 예방에 있어서의 화학식 IA 또는 IB 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 IA 또는 IB의 화합물에 대한 모든 형태의 광학적으로 순수한 거울상이성체, 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물들이다.
본 발명의 한 태양은 하기 화학식 IA' 또는 IB'의 화합물 및 그의 약학적으로 적합한 산 부가염이다:
상기 식에서,
R1 및 R1'는 같거나 다르며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 벤질, 저급 알케닐이거나, 또는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 저급 사이클로알킬을 형성하고;
(R2)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
R3은 비치환되거나 수소 또는 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이거나, 또는 저급 알킬, 2개의 수소 원자, -(CH2)1,2-S-저급 알킬, -(CH2)1,2-사이클로알킬, -(CH2)1,2-OH, -CH2OCH2-페닐, 또는기이고;
R4는 저급 알콕시, 모노- 또는 다이알킬 아미노, -N(CH3)(CH2)1,2-C≡CH이거나, 또는 하기의 기들로 이루어진 군에서 선택된, -N(CH3)(CH2)0,1,2에 의해 화학식 IB의 -C(O)-기에 연결될 수 있는, 비치환되거나 R5 내지 R10으로 치환된 모노, 다이 또는 트라이사이클릭 기이고:
(R5)1,2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 -(CH2)1,2OH이고;
R6는 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R7은 수소 또는 -CH2OCH3이고;
R8은 수소 또는 할로겐이며;
R9는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 아미노이고;
(R10)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, =O, 아미노, 나이트로, -CH2CN, -OCH2C6H5, 또는기이고;
는 하기의 고리 (a) 내지 (f) 중 하나일 수 있으며:
X는 -CH2, -S(O)2 또는 -C(O)-이고;
R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
R12는 수소 또는 할로겐이며;
R13은 수소, CN, 하이드록시, -C(O)NH2 또는이다.
가장 바람직한 화합물은, 예를 들면,가 고리 (a)이고가 페닐인 화학식 IA의 화합물이다. 이들은 다음의 특정 화합물들이다:
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아마이드,
N-벤질-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말론아마이드,
N-(2-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-(2-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드, 또는
N-(3-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드.
바람직한 화합물은 또한가 고리 (a)이고가 퓨라닐, 벤조[b]티오페닐 또는 인다닐로 이루어진 군에서 선택된 사이클릭 고리인 화학식 IA의 화합물, 예를 들면, 하기의 특정 화합물들이다:
N-퓨란-2-일메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
N-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드, 또는
N-(4,6-다이플루오로-인단-1-일)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드.
또 다른 바람직한 화합물은가 고리 (b)인 화학식 IA의 화합물, 예를 들면, 하기 화합물들이다:
(N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-2-프로필-말론아마이드,
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드, 또는
N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드.
바람직한 화합물은 또한가 고리 (c)인 화학식 IA의 화합물, 예를 들면, 하기 화합물들이다:
N-(5-벤질-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드,
N-(5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드, 또는
N-(5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드.
또 다른 바람직한 화합물 군은가 기 (e)인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물들이다:
(2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-[4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-(2R,S)-메틸]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일]-말론아마이드, 또는
(2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(2-[[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-메틸]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-2,2-다이메틸-말론아마이드.
또한, (R2)1,2,3 중 하나 이상이 플루오로인 화학식 IA 및 IB의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기에 기술하는, 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하거나; 또는
(b) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 수득하거나; 또는
(c) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하고;
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킨다:
화학식 IA
화학식 IB
상기 식들에서,
치환체들은 상기에 기술되어 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 하기 반응식 1, 2 및 3에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, R 및 R'는 서로 독립적으로 저급 알킬이고, 다른 치환체들은 전술한 바와 같다.
상세한 설명은 하기에서 및 실시예 1 내지 150 및 159에서 찾아볼 수 있다.
에탄올과 같은 용매중의 수산화 칼륨 또는 나트륨의 용액에 화학식 II의 메틸-말로네이트를 가하고 혼합물을 약 4 시간동안 환류시킨다. 냉각후에, 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 농축 및 건조하고 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 테트라하이드로퓨란 중의 메틸-말론산 모노에틸 에스터(III)의 수득된 용액에, 화학식 IV의 화합물, 예를 들면, 3,5-다이플루오로벤질아민, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 1-하이드록시벤조트리졸 하이드레이트 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 18 시간동안 교반한다. 진공하에 농축한 후에, HCl을 가하고 혼합물을 통상적으로 추출하고 건조하고 정제한다. 수득된 화학식 V 화합물의 용액에 물 및 수산화 리튬을 가하고 혼합물을 약 5 시간동안 환류시킨다. 정제한 후에, 화학식 IA의 화합물을 다음과 같이 수득할 수 있다: 테트라하이드로퓨란 중의 화학식 VI의 화합물, 예를 들면, N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산의 용액에, 화학식 VII의 화합물, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 1-하이드록시벤조트리졸 하이드레이트 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 18 시간동안 교반한다. 농축, 건조 및 정제한 후에, 화학식 IA의 화합물을 수득한다. 화학식 VIII의 화합물을 사용하여, 전술한 바와 동일한 조건하에서 화학식 IB의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IB-1의 화합물은 반응식 1에서 마지막 단계(화학식 VI 화합물을 화학식 VII 또는 VIII 화합물과 반응시켜 화학식 IA 또는 IB 화합물 수득)에 대해 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 IB-1의 화합물은 R1, R1', R2 및 R3가 상기에서와 같이 기술되고, R4가 -NR15R16이고, R15가 수소 또는 저급 알킬이며, R16이 비치환되거나 전술한 바와 같은 R5 내지 R10으로 치환된, 저급 알킬, -(CH2)1,2-C≡CH 또는 -(CH2)0,1,2-모노, 다이 또는 트라이사이클릭 기인 화학식 IB의 화합물과 동일하다.
치환체들은 전술한 바와 같다.
상세한 설명은 하기 및 실시예 151 내지 158에서 찾아볼 수 있다.
테트라하이드로퓨란 중의 메틸-말론산 모노-3급-뷰틸 에스터(III-tBu)의 수득된 용액에 화학식 VII의 화합물, 예를 들면, 7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 1-하이드록시벤조트리졸 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 12 시간동안 교반한다. 정제한 후, 화학식 X의 화합물을 수득하고, 이것을 적합한 용매, 예를 들면, 다이클로로메테인 중에서, 산, 예를 들면, TFA로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 수득한다. 화학식 XI 및 IV의 화합물을 이용하여, 전술한 아마이드 커플링 절차에 따라 화학식 IA의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IA 또는 IB의 몇몇 화합물은 상응하는 산부가염, 예를 들면, 아민기를 함유하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
전환반응은 적어도 화학양론적 양의 적절한 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행한다. 전형적으로, 유리 염기를 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해시키고, 유사한 용매 중에 산을 가한다. 온도는 0 내지 50 ℃로 유지한다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 또는 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 석출될 수 있다.
화학식 IA 또는 IB 화합물의 산부가염은 적어도 화학양론적 당량의 적당한 염기, 예를 들면, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 γ-세크레타제를 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물들은 하기에 나타낸 시험에 따라 연구하였다.
γ-세크레타제 분석 설명
시험 화합물들의 활성은 γ-세크레타제 활성에 의한 적당한 기질의 단백질분해성 분리를 측정하는 분석법으로 평가할 수 있다. 이들 분석법은, 예를 들면, γ-세크레타제의 기질을 그의 세포질 영역에서 전사 인자에 융합시키는 세포 분석법일 수 있다. 세포를 상기 융합 유전자 및 리포터 유전자, 예를 들면, 개똥벌레 루시퍼라제로 형질감염시키며, 그 발현은 전사 인자에 의해 증대된다. γ-세크레타제에 의한 융합 기질의 분해는 리포터 유전자의 발현을 유도할 것이며, 이것은 적절한 분석법으로 모니터할 수 있다. γ-세크레타제 활성은 또한, 예를 들면, γ-세크레타제 착체를 함유하는 세포 용해물을 아베타 펩타이드로 분해되는 적당한 APP-유래 기질과 함께 배양하는 무세포 시험관내 분석법으로 측정할 수 있다. 생성된 펩타이드의 양은 특정 ELISA 분석법으로 측정할 수 있다. 뉴런 기원의 세포계는 아베타 펩타이드를 분비하며, 이것은 특정 ELISA 분석법으로 측정할 수 있다. γ-세크레타제를 억제하는 화합물로 처리하면 분비되는 아베타의 감소가 유도되어 억제의 척도를 제공한다.
γ-세크레타제 활성의 시험관내 분석은 γ-세크레타제의 공급원으로서 HEK293 막 분획물 및 재조합 APP 기질을 이용한다. 상기 재조합 APP 기질은 정제를 위해 이. 콜라이(E. coli)에서 재조합 발현 벡터, 예를 들면, pEt15에서 발현되는 6x히스티딘 꼬리에 융합된 인간 APP의 C-말단 100개 아미노산으로 이루어진다. 상기 재조합 단백질은 세포외 영역의 β-세크레타제 분해 후에 생성되고 γ-세크레타제 기질을 구성하는 절단 APP 단편에 상응한다. 분석 원리는 문헌 [Li YM et al., PNAS 97(11), 6138-6143, 2000]에 기술되어 있다. Hek293 세포를 기계적으로 분쇄하고 차별 원심분리에 의해 마이크로솜 분획을 단리한다. 막을 세제(0.25% CHAPSO)에 가용화시키고 APP 기질과 함께 배양한다. 기질의 γ-세크레타제 분해에 의해 생성된 아베타 펩타이드는 전술한 바와 같은 특정 ELISA 분석법에 의해 검출된다[Brockhaus M et al., Neuroreport, 9(7), 1481-1486, 1998].
바람직한 화합물은 1.0 μM 미만의 IC50을 나타낸다. 하기 표에 γ-세크레타제 억제에 대한 일부 데이터가 기술되어 있다:
화학식 IA 또는 IB의 화합물, 및 화학식 IA 또는 IB 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 비경구로, 예를 들면, 주사액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물은 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 상기 담체로서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 담체는 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화용염, 완충제, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 약학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 IA 및 IB의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산부가염, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 갈레노스 투여형으로 제조함을 포함하는, 상기 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 γ-세크레타제의 억제를 기초로 하는 질병, 예를 들면, 알츠하이머병의 억제 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개인적인 필요조건에 따라 조정되어야 할 것임은 물론이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 하루에 약 0.01 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용되는 염으로 달라질 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한, 지시되어 있는 경우 상한치는 초과될 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조한다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3 분간 혼합하고; 적당한 프레스상에서 압착한다.
캡슐 제형
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30 분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분간 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
(N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-말론산 모노에틸 에스터
200 ㎖의 에탄올 중의 6.44 g(115 밀리몰)의 수산화칼륨의 용액에 20.0 g의 다이에틸 메틸-말로네이트(115 밀리몰)를 가하고 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 냉각후에, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하고, 50 ㎖의 물을 가하고 혼합물을 에테르(50 ㎖로 2회)로 추출하였다. 수용액을 4M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50 ㎖로 3회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고, 감압하에 농축하고 더 정제하지 않고 사용하였다.
MS m/e(%): 101.1(M-EtO, 100), 147.1(M+H＋, 8).
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산 에틸 에스터
100 ㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 2.92 g(20 밀리몰)의 메틸-말론산 모노에틸 에스터의 용액에 2.86 g(20 밀리몰)의 3,5-다이플루오로벤질아민, 3.83 g(20 밀리몰)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 2.70 g(20 밀리몰)의 1-하이드록시벤조트라이졸 하이드레이트 및 2.58 g(20 밀리몰)의 N,N-다이아이소프로필-에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 진공하에 농축한 후, 0.5N HCl(50 ㎖)을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인(50 ㎖로 3회)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 0.5N NaHCO3 수용액으로 추출하고 건조(MgSO4)하고 회전 증발기상에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 4.29 g(79%)의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 수득하였다.
MS m/e(%): 272.2(M+H＋, 100).
(c) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산
300 ㎖의 에탄올 중의 4.0 g(14.75 밀리몰)의 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산 에틸 에스터의 용액에 15 ㎖의 물 및 1.41 g(59 밀리몰)의 수산화리튬을 가하고 혼합물을 5 시간동안 환류시켰다. 진공하에 농축한 후에 물(50 ㎖)을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인(30 ㎖로 3회)으로 추출하였다. 수성상을 8 N 염산으로 산성화시키고 다이클로로메테인(30 ㎖로 4회)으로 추출하였다.
두 번째 추출에서 얻은 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 진공하에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 혼합물을 소량의 에틸 아세테이트와 헥세인에 용해시키고 밤새 방치하였다. 생성된 백색 결정을 여과시켜 수거하여 11.4 g(74.8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 142.1(C6H3F2-CH=NH2 ＋, 100), 243.1(M+H＋, 16).
(d) (RS)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
5 ㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 0.073 g(0.3 밀리몰)의 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산의 용액에 0.080 g(0.3 밀리몰)의 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온, 0.058 g(0.3 밀리몰)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 0.040 g(0.3 밀리몰)의 1-하이드록시벤조트리졸 하이드레이트 및 0.039 g(0.3 밀리몰)의 N,N-다이아이소프로필-에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 진공하에 농축한 후에, 0.5N HCl(5 ㎖)을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인(5 ㎖로 3회)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 0.5N NaHCO3 수용액으로 추출하고 건조(MgSO4)하고 회전 증발기상에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 0.099 g(67%)의 표제 화합물의 부분입체이성체 혼합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/e(%): 491.2(M+H＋, 100).
실시예 2
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
단계 (a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신 2-플루오로-2-메틸-말론산 다이에틸 에스터를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 509.3(M+H＋, 100).
실시예 3
(3RS)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
단계 (a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신 2,2-다이메틸-말론산 다이에틸 에스터를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 505.2(M+H＋, 100).
실시예 4
(3RS)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
단계 (a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신 다이에틸 말로네이트를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 477.2(M+H＋, 100).
실시예 5
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라하이드로-[1,4]다이아제피노[6,7,1-hi]인돌-3-일)-말론아마이드
단계 (a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신 2-플루오로-2-메틸-말론산 다이에틸 에스터 및 단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (3RS)-3-아미노-1-페닐-6,7-다이하이드로-3H-[1,4]다이아제피노[6,7,1-hi]인돌-4-온을 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 521.1(M+H＋, 100).
실시예 6
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-[(S)-페닐-[(4-페닐-모폴린-2-일메틸)-카바모일]-메틸]-말론아마이드
단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (2S)-2-아미노-2-페닐-N-((2RS)-4-페닐-모폴린-2-일메틸)-아세트아마이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 551.2(M+H＋, 100).
실시예 7
(2S)-2-[2-(RS)-(3,5-다이플루오로-벤질카바모일)-프로피오닐아미노]-페닐-아세트산 3급-뷰틸 에스터
단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (S)-페닐글라이신 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 377.3(M+H＋, 100).
실시예 8
(2RS)-N-[(1S)-1-(사이클로헥실-메틸-카바모일)-1-페닐-메틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (2S)-2-아미노-N-사이클로헥실-N-메틸-2-페닐-아세트아마이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 472.3(M+H＋, 100).
실시예 9
(2S)-2-[(2RS)-2-(3,5-다이플루오로-벤질카바모일)-프로피오닐아미오]-3-페닐-프로피온산 3급-뷰틸 에스터
단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (S)-페닐알라닌 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 391.2(M+H＋, 100).
실시예 10
(2S)-2-[(2RS)-2-(3,5-다이플루오로-벤질카바모일)-2-플루오로-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세트산 3급-뷰틸 에스터
단계 (a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신 2-플루오로-2-메틸-말론산 다이에틸 에스터 및 단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (S)-페닐글라이신 3급 뷰틸-에스터를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 473.1(M+Na＋, 100), 451.0(M+H＋, 29).
실시예 11
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-말론아마이드
단계 (a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신 2-플루오로-2-메틸-말론산 다이에틸 에스터 및 단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (RS)-3-아미노-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 506.4(M+H＋, 100).
실시예 12
N-(5-벤질-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
(a) (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
-78 ℃에서 20 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 0.94 g(3.38 밀리몰)의 (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 3.4 ㎖의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1N 용액)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고 실온으로 가온시켰다. 요오도메테인을 서서히 가하고 2 시간동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHSO4 용액으로 세척하고 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물(2 x 100 ㎖), 및 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여 0.855 g(87%)의 생성물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS m/e(%): 292.2(M+H＋, 100).
(b) (5-벤질-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸
1 ㎖의 다이메틸폼아마이드중의 0.087 g의 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 0.138 g의 탄산칼륨 및 0.062 g의 벤질 브로마이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 0.10 g(87%)의 생성물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 382.3(M+H＋, 100).
(c) N-(5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
1 ㎖의 다이클로로메테인중의 0.086 g의 (5-벤질-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 1 ㎖의 트라이플루오로아세트산을 가하였다. LC-MS로 반응 과정을 모니터하면서 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간동안 교반하였다. 반응 완료시, 용매 및 과량의 트라이플루오로아세트산을 증발시키고 잔사를 고진공하에 1 시간동안 건조시켰다. 수득된 발포체를 1 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 0.060 g의 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산, 0.043 g의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 0.030 g의 1-하이드록시벤조트리졸 하이드레이트 및 0.087 g의 N,N-다이아이소프로필-에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 0.5N HCl(1 ㎖)을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인(2 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 0.5N NaHCO3 수용액으로 추출하고 건조(MgSO4)하고 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔사를 헵테인/EtOAc=4:1로 결정화시켜 0.057 g(50%)의 표제 화합물의 에피머 혼합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/e(%): 507.3(M+H＋, 100).
실시예 13
N-(5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
(a) (5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
1 ㎖의 다이클로로메테인 중의 0.087 g의 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 0.064 g의 벤젠 설포닐 클로라이드 및 0.052 g의 피리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 1M HCl(1 ㎖)을 가하여 반응을 급냉시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고 건조(MgSO4)하고 회전 증발기 상에서 증발시켜 0.113 g(95%)의 생성물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 432.3(M+H＋, 100).
(b) N-(5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
(5-벤질-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 대신 (5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 12(c)에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 557.2(M+H＋, 100).
실시예 14
N-(5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
(a) (5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
1 ㎖의 다이클로로메테인 중의 0.087 g의 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 용액에 0.051 g의 벤조일 클로라이드 및 0.061 g의 트라이에틸아민을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 1M HCl(1 ㎖)을 가하여 반응을 급냉시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고 건조(MgSO4)하고 회전 증발기 상에서 증발시켜 0.125 g(97%)의 생성물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS m/e(%): 396.3(M+H＋, 100).
(b) N-(5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
(5-벤질-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 대신 (5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 실시예 12(c)에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 521.3(M+H＋, 100).
실시예 15
N-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
단계 (d)에서 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신 (3RS)-3-아미노-1,3-다이하이드로-7-클로로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온을 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 525.3(M+H＋, 100).
실시예 16
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
(a) [2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
3급-뷰틸옥시카보닐-L-트립토판(3.00 g, 9.9 밀리몰) 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.31 g, 9.9 밀리몰)을 THF(20 ㎖)에 현탁시켰다. 0 ℃의 온도에서, 하이드록시벤조트리아졸(1.33 g, 9.9 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(1.27 g, 9.9 밀리몰) 및 EDC(N-3-다이메틸아미노프로필-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.89 g, 9.9 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS: m/e=420.5(M+H＋))(2.90 g, 70%)을 수득하였다.
(b) 2-아미노-1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-온
[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.90 g, 6.91 밀리몰)를 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(10 ㎖)을 가하고, 분석 HPLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 90 분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 세척(물)하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS: m/e=320.4(M+H＋))(1.73 g, 69%)을 수득하였다.
(c) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
2-아미노-1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-온(57 ㎎, 0.18 밀리몰)을 일회용 폴리프로필렌 튜브에 넣고 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(65 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(49 ㎎, 0.2 밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 자동화 예비 HPLC(YMC 콤비프레프(CombiPrep) C18 컬럼 50 x 20 ㎜, 6.0 분에 걸쳐 용매 구배 0.1% TFA 중 5 내지 95% CH3CN(수용액), λ = 230 nm, 유량 40 ㎖/분)에 의해 반응 혼합물로부터 표제 화합물(MS: m/e=545.3(M+H＋))을 단리하였다.
실시예 17
N-[1-벤질-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
3급-뷰틸옥시카보닐-L-페닐알라닌으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=506.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 18
N-[1-벤질옥시메틸-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
N-(3급-뷰틸옥시카보닐)-O-벤질-L-세린으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=536.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 19
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-1-(S)-페닐-에틸]-2-메틸-말론아마이드
N-알파-(3급-뷰톡시카보닐)-L-페닐글라이신으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=492.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 20
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-1-(R)-페닐-에틸]-2-메틸-말론아마이드
N-알파-(3급-뷰톡시카보닐)-D-페닐글라이신으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=492.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 21
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
3급-뷰틸옥시카보닐-L-세린으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=446.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 22
N-[1-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
N-알파-(3급-뷰틸옥시카보닐)-p-클로로-L-페닐알라닌으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=540.4(M＋))을 제조하였다.
실시예 23
N-[1-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
N-알파-(3급-뷰틸옥시카보닐)-L-벤조티에닐알라닌으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=562.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 24
N-[1-(3,4-다이하이드로-벤질)-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
N-알파-(3급-뷰틸옥시카보닐)-m,p-다이클로로-L-페닐알라닌으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=574.3(M＋))을 제조하였다.
실시예 25
N-[1-사이클로헥실메틸-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
N-알파-(3급-뷰틸옥시카보닐)-L-사이클로헥실알라닌으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=511.6(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 26
N-(3,5-다이하이드로-벤질)-N'-[1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-3-메틸설파닐-프로필]-2-메틸-말론아마이드
3급-뷰틸옥시카보닐-L-메티오닌으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=490.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 27
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-펜틸]-2-메틸-말론아마이드
N-알파-3급-뷰틸옥시카보닐-L-2-아미노카프로산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=472.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 28
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-3,3-다이메틸-뷰틸]-2-메틸-말론아마이드
3급-뷰틸옥시카보닐-L-네오펜틸글라이신으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=486.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 29
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-프로필]-2-메틸-말론아마이드
3급-뷰틸옥시카보닐-L-2-아미노뷰타노산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=444.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 30
N-[1-(2-사이아노-벤질)-2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
N-알파-(3급-뷰틸옥시카보닐)-o-사이아노-L-페닐알라닌으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=531.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 31
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카보닐)-2-메틸-뷰틸]-2-메틸-말론아마이드
3급-뷰틸옥시카보닐-L-아이소류신으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=472.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 32
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
(a) 2-[2-(3,5-다이플루오로-벤질카바모일)-프로피오닐아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(3.00 g, 12.3 밀리몰), L-트립토판-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드(3.66 g, 12.3 밀리몰), TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(3.96 g, 12.3 밀리몰) 및 트라이에틸아민(3.74 g, 3.70 밀리몰)을 DMF(15 ㎖)에 용해시키고 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS:m/e=486.4(M+H＋)) (6.45 g, 정량적)을 수득하였다.
(b) 2-[2-(3,5-다이플루오로-벤질카바모일)-프로피오닐아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산
2-[2-(3,5-다이플루오로-벤질카바모일)-프로피오닐아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터(5.99 g, 12.3 밀리몰)를 다이클로로메테인(15 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산(15 ㎖)을 가하였다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지(분석 HPLC) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS: m/e=429.4(M+H＋))(3.5 g, 66%)을 수득하였다.
(c) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
2-[2-(3,5-다이플루오로-벤질카바모일)-프로피오닐아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산(64 ㎎, 0.15 밀리몰)을 일회용 폴리프로필렌 튜브에 넣고 DMF(1 ㎖)에 용해시켰다. TPTU(O-[2-옥소-1(2H)-피리딜]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(49 ㎎, 0.165 밀리몰) 및 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린(24 ㎎, 0.15 밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 자동화 예비 HPLC(YMC 콤비프레프 C18 컬럼 50 x 20 ㎜, 6.0 분에 걸쳐 용매 구배 0.1% TFA 중 5 내지 95% CH3CN(수용액), λ = 230 nm, 유량 40 ㎖/분)에 의해 반응 혼합물로부터 표제 화합물(MS: m/e=575.3(M+H＋))을 단리하였다.
실시예 33
N-[1-벤질-2-[1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 (RS)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=600.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 34
N-[1-벤질-2-(5-벤질옥시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=612.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 35
N-[2-(8-클로로-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=579.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 36
N-[1-벤질-2-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=536.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 37
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(7,8-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
7,8-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=605.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 38
N-[1-벤질-2-옥소-2-(1-피라진-2-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 (RS)-1-피라진-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=584.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 39
N-[1-벤질-2-(4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=520.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 40
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
아이소인돌린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=531.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 41
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(6,9-다이하이드로-7H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]아이소퀴놀린-8-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
6,7,8,9-테트라하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=589.5(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 42
N-[1-벤질-2-옥소-2-(1-피리딘-2-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 1,2,3,4-테트라하이드로-1-(2-피리딜)아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=583.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 43
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=559.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 44
N-[2-(9-아자-트라이사이클로[6.2.2.0.2,7]도데카-2,4,6-트라이엔-9-일)-1-벤질-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 9-아자-트라이사이클로[6.2.2.0.2,7]도데카-2,4,6-트라이엔으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=532.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 45
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-2-(6,7,8-트라이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-2-메틸-말론아마이드
6,7,8-트라이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=635.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 46
N-[1-벤질-2-[7-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일]-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 7-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=668.5(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 47
N-[1-벤질-2-옥소-2-(1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일)-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 1,2,3,4-테트라하이드로-베타-카볼린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제화합물(MS: m/e=545.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 48
N-[1-벤질-2-(5-클로로-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=540.4(M＋))을 제조하였다.
실시예 49
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
4,4-다이플루오로피페리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=533.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 50
N-[1-벤질-2-(7,8-다이하이드로-5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-g]아이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 5,6,7,8-테트라하이드로-1,3-다이옥솔로(4,5-g)아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=550.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 51
N-[1-벤질-2-옥소-2-(1-피리미딘-5-일-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 1-피리미딘-5-일-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=584.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 52
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
3-메틸피페리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=511.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 53
N-[1-벤질-2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=566.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 54
N-[1-벤질-2-(옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 트랜스-데카하이드로아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=512.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 55
N-[1-벤질-2-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 아이소인돌린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=492.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 56
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=494.6(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 57
N-[1-벤질-2-(6,9-다이하이드로-7H-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]아이소퀴놀린-8-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 6,7,8,9-테트라하이드로-[1,3]다이옥솔로[4,5-h]아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=550.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 58
N-[1-벤질-2-옥소-2-(6,7,8-트라이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 6,7,8-트라이메톡시-1,2,,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=596.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 59
N-(1-벤질-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 피페리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=458.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 60
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
4-플루오로피페리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=515.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 61
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=605.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 62
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
1-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=481.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 63
N-[1-벤질-2-(1-아이소프로필-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=548.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 64
N-[1-벤질-2-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=456.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 65
N-[1-벤질-2-(8-클로로-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=540.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 66
N-[1-벤질-2-(1-사이아노메틸-6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 1-사이아노메틸-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=605.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 67
N-[1-벤질-2-(7-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=586.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 68
N-[2-(6,7-다이에톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
6,7-다이에톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=633.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 69
N-[2-(4-아미노-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-4-일아민으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=546.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 70
N-[2-(5-클로로-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=579.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 71
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸]-2-메틸-말론아마이드
피롤리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS:m/e=483.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 72
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
2-메톡시메틸-피롤리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=527.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 73
N-[2-(7,8-다이클로로-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
7,8-다이클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=613.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 74
N-[1-(벤질-메틸-카바모일)-2-페닐-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 벤질-메틸-아민으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=494.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 75
N-[2-아제판-1-일-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
아제판으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=511.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 76
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-다이메틸카바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-메틸-말론아마이드
다이메틸아민으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=457.5(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 77
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(7-나이트로-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
7-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=590.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 78
N-[1-벤질-2-(1-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 1-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=606.5(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 79
N-[2-(7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=579.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 80
N-(1-벤질-2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 피롤리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=444.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 81
N-[1-벤질-2-(7,8-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 7,8-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=566.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 82
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(퓨란-2-일메틸-메틸-카바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-메틸-말론아마이드
퓨란-2-일메틸-메틸-아민으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=523.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 83
N-[2-(7-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=625.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 84
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=559.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 85
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(1-하이드록시-2,2a,4,5-테트라하이드로-1H-3-아자-아세나프틸렌-3-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로-3-아자-아세나프틸렌-1-올로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=587.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 86
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-[1-(메틸-프로프-2-이닐-카바모일)-2-페닐-에틸]-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 메틸프로파길아민으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=442.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 87
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
2-메톡시메틸-피롤리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=527.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 88
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸]-2-메틸-말론아마이드
피페리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS:me=497.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 89
N-[1-벤질-2-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=575.5(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 90
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
4-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=561.5(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 91
N-[1-벤질-2-(6-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=563.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 92
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(에틸-메틸-카바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-메틸-말론아마이드
에틸메틸아민으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=471.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 93
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
2-메틸피페리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=511.5(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 94
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(1-[[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-메틸-카바모일]-2-페닐-에틸)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 N-메틸호모베라트릴아민으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=568.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 95
N-[2-아제티딘-1-일-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
아제티딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS:m/e=469.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 96
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[1-([1,3]다이옥솔란-2-일메틸-메틸-카바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-메틸-말론아마이드
2-메틸아미노메틸-1,3-다이옥솔란으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=529.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 97
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드
4-하이드록시메틸피페리딘으로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=527.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 98
N-[1-벤질-2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-옥소-에틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
L-페닐알라닌-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드 및 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로부터 실시예 32와 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=563.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 99
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-프로필-말론아마이드
(a) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-프로필-말로남산을 다이에틸 프로필-말로네이트로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-프로필-말론아마이드(MS: m/e=573.4 (M+H＋))를 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-프로필-말로남산으로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드(실시예 16)와 유사하게 제조하였다.
실시예 100
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-아이소프로필-말론아마이드
(a) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-말로남산을 다이에틸 아이소프로필-말로네이트로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-아이소프로필-말론아마이드(MS: m/e= 573.3(M+H＋))를 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-말로남산으로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드(실시예 16)와 유사하게 제조하였다.
실시예 101
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-에틸-말론아마이드
(a) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-말로남산을 다이에틸 에틸-말로네이트로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-에틸-말론아마이드(MS: m/e=559.4(M+ H＋))를 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-말로남산으로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드(실시예 16)와 유사하게 제조하였다.
실시예 102
2-알릴-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-말론아마이드
(a) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-알릴-말로남산을 다이에틸 알릴-말로네이트로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-알릴-말론아마이드(MS: m/e=571.4(M+ H＋))를 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-알릴-말로남산으로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드(실시예 16)와 유사하게 제조하였다.
실시예 103
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-플루오로-2-메틸-말론아마이드
(a) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-말로남산을 다이에틸 2-플루오로-2-메틸-말로네이트로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-플루오로-2-메틸-말론아마이드(MS: m/e=563.4(M+H＋))를 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-말로남산으로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드(실시예 16)와 유사하게 제조하였다.
실시예 104
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-말론아마이드
(a) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-말로남산을 다이에틸 말로네이트로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-말론아마이드(MS: m/e = 531.3(M+H＋))를 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-말로남산으로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2- (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드(실시예 16)와 유사하게 제조하였다.
실시예 105
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2,2-다이메틸-말론아마이드
(a) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-말로남산을 다이에틸 2,2-다이메틸-말로네이트로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일) -1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2,2-다이메틸-말론아마이드(MS: m/e=559.3 (M+H＋))를 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-말로남산으로부터 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-[2-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-말론아마이드(실시예 16)와 유사하게 제조하였다.
실시예 106
N-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
3-아미노-7-클로로-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=525.1(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 107
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-2-프로필-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-프로필-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=519.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 108
2-3급-뷰틸-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-3급-뷰틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=533.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 109
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=519.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 110
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=505.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 111
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=495.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 112
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=464.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 113
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=482.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 114
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=491.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 115
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=478.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 116
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=468.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 117
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=478.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 118
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-프로필-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=492.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 119
2-벤질-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-벤질-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=539.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 120
2-3급-뷰틸-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-3급-뷰틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=506.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 121
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=450.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 122
N-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) N-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=458.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 123
N-벤질-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) N-벤질-2-메틸-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-벤질-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-벤질-2-메틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=428.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 124
N-(3,4-다이메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) N-(3,4-다이메톡시-벤질)-2-메틸-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(3,4-다이메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(3,4-다이메톡시-벤질)-2-메틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=488.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 125
N-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) N-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 N-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=446.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 126
2-메틸-N-(3-메틸-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(3-메틸-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 2-메틸-N-(3-메틸-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(3-메틸-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=442.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 127
2-메틸-N-(4-메틸-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(4-메틸-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 2-메틸-N-(4-메틸-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(4-메틸-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=441.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 128
N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(4-클로로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=462.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 129
N-(3,5-다이클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(3,5-다이클로로-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(3,5-다이클로로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=496.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 130
N-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(3-플루오로-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(3-플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=446.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 131
N-(3,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(3,5-다이메톡시-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(3,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(3,5-다이메톡시-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=488.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 132
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=496.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 133
N-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(2,5-다이플루오로-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) N-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(2,5-다이플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=464.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 134
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말로남산
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말로남산(실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 및 2-메틸-N-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=482.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 135
N-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(4-메톡시-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=485.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 136
N-벤질-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-벤질-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=455.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 137
N-(3,4-다이메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(3,4-다이메톡시-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=515.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 138
N-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(4-플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=473.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 139
2-메틸-N-(4-메틸-벤질)-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(4-메틸-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=468.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 140
2-메틸-N-(3-메틸-벤질)-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(3-메틸-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=468.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 141
N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(4-클로로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=489.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 142
N-(3,5-다이클로로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(3,5-다이클로로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=523.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 143
N-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(3-플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=473.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 144
N-(3,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(3,5-다이메톡시-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=515.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 145
2-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=523.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 146
N-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(2,5-다이플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=491.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 147
2-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말론아마이드
3-아미노-1,3-다이하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 및 2-메틸-N-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=509.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 148
N-[[(2-벤질-페닐)-메틸-카바모일]-메틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
2-아미노-2'-벤질-N-메틸아세트아닐라이드로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=480.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 149
N-[[(4-클로로-2-페닐설파닐-페닐)-메틸-카바모일]-메틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
2-아미노-4'-클로로-N-메틸-2'-(페닐티오)아세트아닐라이드로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=533.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 150
N-[[(2-벤조일-4-클로로-페닐)-메틸-카바모일]-메틸]-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드
2-아미노-2'-벤조일-4'-클로로-N-메틸아세트아닐라이드로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=528.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 151
N-(2-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산 3급-뷰틸 에스터
THF(8 ㎖) 중의 2-메틸-말론산 모노-3급-뷰틸 에스터(1.01 g, 5.79 밀리몰) 및 7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온(1.15 g, 4.83 밀리몰)의 냉각시킨 용액(0 ℃)에 하이드록시벤조트리아졸(652 ㎎, 4.83 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(624 ㎎, 4.83 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(925 ㎎, 4.83 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS: m/e=395.3(M+H＋))(920 ㎎, 48%)을 수득하였다.
(b) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산
다이클로로메테인(3 ㎖) 중의 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산 3급-뷰틸 에스터(920 ㎎, 2.33 밀리몰)의 용액에 TFA(3 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 다이클로로메테인에 용해시키고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS: m/e=339.3(M+H＋))(580 ㎎, 73%)을 수득하였다.
(c) N-(2-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산(20 ㎎, 0.059 밀리몰) 및 2-플루오로벤질아민(7.4 ㎎, 0.059 밀리몰)을 일회용 폴리프로필렌 튜브에 넣고 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. TPTU(2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트(19 ㎎, 0.065 밀리몰)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 자동화 예비 HPLC(YMC 콤비프레프 C18 컬럼 50 x 20 ㎜, 6.0 분에 걸쳐 용매 구배 0.1% TFA 중 5 내지 95% CH3CN(수용액), λ = 230 nm, 유량 40 ㎖/분)에 의해 반응 혼합물로부터 표제 화합물(MS: m/e=446.2(M+H＋))을 단리하였다.
실시예 152
N-(2-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
2-클로로벤질아민으로부터 실시예 151과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=462.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 153
2-메틸-N-(2-메틸-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
2-메틸벤질아민으로부터 실시예 151과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=442.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 154
N-(2-메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 151과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=458.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 155
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-말론아마이드
2-트라이플루오로메틸벤질아민으로부터 실시예 151과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=496.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 156
N-(3-메톡시-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
3-메톡시벤질아민으로부터 실시예 151과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=458.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 157
N-(3-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
3-클로로벤질아민으로부터 실시예 151과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=462.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 158
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-말론아마이드
4-트라이플루오로벤질아민으로부터 실시예 151과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=496.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 159
N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-옥 및 N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메톡시-말로남산으로부터 실시예 16과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=480.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 160
(2S-시스)-N-(2-카바모일-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-(2R,S)-메틸-말론아마이드
Fmoc-아마이드 링커, p-[(R,S)-a-1-(9H-플루오렌-9-일)메톡시폼아미도-2,4-다이메톡시벤질]페녹시아세트산으로 작용화시킨 벤즈하이드릴아민 폴리스타이렌 수지에 고체상 합성을 수행하였다. 상기 작용화된 수지(300 ㎎, 0.6 밀리몰/g 하중)를 20% 피페리딘/DMF(10 ㎖, 10 분)로 처리한 다음 세척(3 x DMF/아이소프로판올 교대)하였다. (2S-시스)-5-(9H-플루오렌-9-일)메톡시카보닐아미노-4-옥소-1,2,4,5, 6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(127 ㎎, 0.27 밀리몰), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소피리딜-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TPTU)(80 ㎎, 0.41 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(140 ㎕, 1.22 밀리몰) 및 DMF(5 ㎖)를 수지에 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 진탕하고(닌하이드린(Ninhydrin) 시험: 음성), 수지를 여과하고 상기와 같이 세척하였다. (131 ㎎, 0.54 밀리몰), TPTU(160 ㎎, 0.54 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(280 ㎕, 1.62 밀리몰) 및 DMF(5 ㎖)를 수지에 가하고 상기에서와 같이 커플링하였다. 90% TFA 수용액(5 ㎖)을 이용하여 1 시간동안 생성물을 수지로부터 분리하였다. 여액을 감압하에 농축하고 예비 RP(C18) HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고 동결건조하였다: 30 ㎎, MS: 471.2(MH＋(60%)), 493.1(MNa＋(100)), 426.3(MH＋-CONH2).
실시예 161
(2S-시스)-N-(2-사이아노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-(2R,S)-메틸-말론아마이드
THF(1.5 ㎖) 중에 (2S-시스)-N-(2-카바모일-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-(2R,S)-메틸-말론아마이드(18.5 ㎎, 0.04 밀리몰), 메톡시카보닐설파모일-수산화 트라이에틸암모늄(버제스(Burgess) 시약)(19 ㎎, 0.08 밀리몰)을 함유하는 혼합물을 아르곤 대기하에 70 ℃에서 30 시간동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 예비 RP(C18) HPLC로 정제하였다: 10 ㎎, MS: 530.1(MH＋(100%)), 552.1(M Na＋(30)).
실시예 162
(2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-[4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-(2R,S)-메틸]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일]-말론아마이드
(a) (2S-시스)-(2-사이아노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
9-Fmoc-아미노잔텐-3-일옥시-메틸 수지(시버 아마이드(Sieber Amide) 수지; 칼바이오켐-노바바이오켐 아게(Calbiochem-Novabiochem AG))(5 g, 0.52 밀리몰/g 하중)를 20% 피페리딘/DMF(50 ㎖, 10 분)로 처리한 다음 세척(3 x DMF/아이소프로판올 교대)하였다. (2S-시스)-5-(9H-플루오렌-9-일)-메톡시카보닐아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카복실산(1.83 g, 3.9 밀리몰), TPTU(1.2 g, 3.9 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(3 ㎖, 17.6 밀리몰) 및 DMF(10 ㎖)를 수지에 가하였다. 커플링을 1 시간동안 진행하고(닌하이드린 시험: 음성), 수지를 여과하고 상기와 같이 세척하였다. Fmoc 기를 제거한 후 12 ㎖의 다이클로로메테인 중의 t-Boc 무수물(5.7 g, 26 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(2.2 ㎖, 13 밀리몰)을 이용하여 t-Boc기 아민 보호를 수행하였다. 세척하고 건조시킨 수지를 실온에서 16 시간동안 트라이플루오로아세트산 무수물(1.8 ㎖, 13 밀리몰), 15 ㎖의 다이클로로메테인 중의 피리딘(2.1 ㎖, 26 밀리몰)으로 처리하였다. 유기 분획을 합하여 5% NaHCO3로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 감압하에 농축하여 조 오일을 수득하고, 이것을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥세인 1:3)로 정제하였다: 0.71 g, MS: 328.3(MH＋(20%)); 228.2(MH＋-Boc(100)).
(b) (2S-시스)-[4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-메틸]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터
(2S-시스)-(2-사이아노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.59 g, 1.80 밀리몰)를 80 ㎖ 아세트산 중에서 탄소상 팔라듐(10%, 0.22 g) 상에서 1 시간동안 수소화하였다. 혼합물을 여과(데칼라이트(Decalite))하고 여액을 동결건조하였다: 0.33 g의 백색 고체. 상기 동결건조물의 일부(0.16 g, 0.48 밀리몰)를 8 ㎖의 DMF에 용해시키고 TPTU(0.43 g, 1.45 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(0.84 ㎖, 5 밀리몰)의 존재하에 티오펜-2-아세트산(0.21 g, 1.45 밀리몰)에 1 시간동안 커플링시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaHCO3, 0.2N KHSO4, 물로 연속적으로 세척하고, 유기상을 건조(MgSO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥세인 3:1)로 정제하였다: 백색 발포체 125 ㎎; MS: 456.3(MH＋(60%)).
(c) (2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-[4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-(2R,S)-메틸]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일]-말론아마이드
(2S-시스)-[4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-메틸]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일]-카밤산 3급 뷰틸 에스터를 4M HCl/1,4-다이옥산(3 ㎖)으로 실온에서 1 시간동안 처리하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 아세토나이트릴로부터 2회 더 농축하였다. 하이드로클로라이드 염(약 20 ㎎)을 1 ㎖의 DMF에 용해하고 용액의 pH를 8로 조정하였다. 0.5 ㎖ DMF 중의 말론산 유도체(41 ㎎, 0.17 밀리몰), TPTU(50 ㎎, 0.17 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(87 ㎕, 0.51 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 보다 소 부피로 농축하고 예비 RP(C18) HPLC로 직접 정제하였다: 14.5 ㎎, MS: 581.1(MH＋(100%)).
실시예 163
(2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(2-[[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-메틸]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-(2R,S)-메틸-말론아마이드
티오펜-2-아세트산 대신 4-플루오로페닐아세트산을 사용하여 실시예 162에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다: 15.8 ㎎, MS: 593.2(MH＋(100%)).
실시예 164
(2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-N'-[4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-메틸]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일]-말론아마이드
N-(3,5-다이플루오로벤질)-2-메틸-말로남산의 유도체 대신 말론산 유도체 N-(3,5-다이플루오로벤질)-2,2-다이메틸-말로남산을 사용하여 실시예 162에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다: 15.0 ㎎, MS: 595.1(MH＋(100%)).
실시예 165
(2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(2-[[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-메틸]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-2,2-다이메틸-말론아마이드
티오펜-2-아세트산 대신 4-플루오로페닐아세트산을 사용하고 N-(3,5-다이플루오로벤질)-2-메틸-말로남산 대신 말론산 유도체 N-(3,5-다이플루오로벤질)-2,2-다이메틸-말로남산을 사용하여 실시예 162에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 필적하는 수율로 수득하였다: 5.4 ㎎, MS: 607.1(MH＋(100%)).
실시예 166
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-페닐-말론아마이드
(a) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산 3급-뷰틸 에스터
THF(8 ㎖) 중의 2-메틸-말론산 모노-3급-뷰틸 에스터(1.01 g, 5.79 밀리몰) 및 7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온(1.15 g, 4.83 밀리몰)의 냉각시킨 용액(0 ℃)에 하이드록시벤조트리아졸(652 ㎎, 4.83 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(624 ㎎, 4.83 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(925 ㎎, 4.83 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS: m/e=395.3(M+H＋))(920 ㎎, 48%)을 수득하였다.
(b) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산
다이클로로메테인(3 ㎖) 중의 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산 3급-뷰틸 에스터(920 ㎎, 2.33 밀리몰)의 용액에 TFA(3 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 다이클로로메테인에 용해시키고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔, MeOH, CH2Cl2) 표제 화합물(MS: m/e=339.3(M+H＋))(580 ㎎, 73%)을 수득하였다.
(c) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N' -페닐-말론아마이드
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말로남산(20 ㎎, 0.059 밀리몰) 및 아닐린(6 ㎎, 0.059 밀리몰)을 일회용 폴리프로필렌 튜브에 넣고 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. TPTU(2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트(19 ㎎, 0.065 밀리몰)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 자동화 예비 HPLC(YMC 콤비프레프 C18 컬럼 50 x 20 ㎜, 6.0 분에 걸쳐 용매 구배 0.1% TFA 중 5 내지 95% CH3CN(수용액), λ = 230 nm, 유량 40 ㎖/분)에 의해 반응 혼합물로부터 표제 화합물(MS: m/e=414.2(M+H＋))을 단리하였다.
실시예 167
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-펜에틸-말론아마이드
2-펜에틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=442.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 168
N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
4-플루오로펜에틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=460.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 169
N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
4-클로로펜에틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=476.2(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 170
N-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
3-플루오로펜에틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=460.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 171
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-피리딘-2-일메틸-말론아마이드
3-아미노메틸피리딘으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=429.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 172
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-피리딘-2-일메틸-말론아마이드
2-아미노메틸피리딘으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=429.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 173
N-퓨란-2-일메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
2-아미노메틸퓨란으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=418.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 174
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-피리딘-4-일메틸-말론아마이드
4-아미노메틸피리딘으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=429.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 175
2-메틸-N-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
5-메틸퓨르퓨릴아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=432.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 176
N-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
3-아미노메틸벤조티오펜으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=484.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 177
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(1-페닐-에틸)-말론아마이드
(R)-(＋)-1-페닐에틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=442.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 178
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-하이드록시에틸)-말론아마이드
N-벤질에탄올아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=472.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 179
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-벤질-N'-메틸-말론아마이드
N-메틸벤질아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=442.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 180
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-벤질-N'-(2-사이아노에틸)-말론아마이드
N-벤질-아미노아세토나이트릴로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=481.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 181
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-말론아마이드
1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일-아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=468.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 182
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(안단-1-일)-말론아마이드
1-아미노인단으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=454.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 183
N-(4,6-다이플루오로-인단-1-일)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
4,6-다이플루오로-1-아미노인단으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=490.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 184
N-(1-하이드록시-인단-2-일)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
2-아미노-1-인단올로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=470.4(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 185
N-인단-2-일-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
2-아미노인단으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=454.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 186
N-(2,2-다이플루오로-1-페닐-사이클로프로필메틸)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
C-(2,2-다이플루오로-1-페닐-사이클로프로필)-메틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=504.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 187
N-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드
(RS)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=450.3(M+H＋))을 제조하였다.
실시예 188
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-말론아마이드
(RS)-테트라하이드로-퓨란-2-일메틸아민으로부터 실시예 166과 유사하게 표제 화합물(MS: m/e=420.2(M+H＋))을 제조하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염:
    화학식 IA
    화학식 IB
    상기 식에서,
    L은 결합, -(CH2)1,2-, -CH(CH3)-이거나, 또는이고;
    는 페닐, 피리디닐, 퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔라닐 또는 테트라하이드로퓨라닐로 이루어진 군에서 선택된 사이클릭 고리이고;
    R1 및 R1'는 같거나 다르며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 벤질 또는 저급 알케닐이고;
    (R2)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R3은 비치환되거나 수소 또는 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이거나, 또는 저급 알킬, 2개의 수소 원자, -(CH2)1,2-S-저급 알킬, -(CH2)1,2-사이클로알킬, -(CH2)1,2-OH, -CH2OCH2-페닐, 또는기이고;
    R4는 저급 알콕시, 모노- 또는 다이알킬 아미노, -N(CH3)(CH2)1,2-C≡CH이거나, 또는 하기의 기들로 이루어진 군에서 선택된, -N(CH3)(CH2)0,1,2에 의해 화학식 IB의 -C(O)-기에 연결될 수 있는, 비치환되거나 R5 내지 R10으로 치환된 모노-, 다이- 또는 트라이사이클릭 기이고:
    (R5)1,2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 -(CH2)1,2OH이고;
    R6는 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R7은 수소 또는 -CH2OCH3이고;
    R8은 수소 또는 할로겐이며;
    R9는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 아미노이고;
    (R10)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, =O, 아미노, 나이트로, -CH2CN, -OCH2C6H5, 또는기이고;
    는 하기의 고리 (a) 내지 (f)일 수 있으며:
    X는 -CH2, -S(O)2 또는 -C(O)-이고;
    R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12는 수소 또는 할로겐이며;
    R13은 수소, CN, 하이드록시, -C(O)NH2 또는이고;
    R14는 수소, 저급 알킬, -(CH2)2OH 또는 -(CH2)2CN이다.
  2. 하기 화학식 IA' 또는 IB'의 화합물 및 그의 약학적으로 적합한 산 부가염:
    화학식 IA'
    화학식 IB'
    상기 식에서,
    R1 및 R1'는 같거나 다르며, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 벤질 또는 저급 알케닐이고;
    (R2)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R3은 비치환되거나 수소 또는 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 또는 벤질이거나, 또는 저급 알킬, 2개의 수소 원자, -(CH2)1,2-S-저급 알킬, -(CH2)1,2-사이클로알킬, -(CH2)1,2-OH, -CH2OCH2-페닐, 또는기이고;
    R4는 저급 알콕시, 모노- 또는 다이알킬 아미노, -N(CH3)(CH2)1,2-C≡CH이거나, 또는 하기의 기들로 이루어진 군에서 선택된, -N(CH3)(CH2)0,1,2에 의해 화학식 IB의 -C(O)-기에 연결될 수 있는, 비치환되거나 R5 내지 R10으로 치환된 모노-, 다이- 또는 트라이사이클릭 기이고:
    (R5)1,2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 -(CH2)1,2OH이고;
    R6는 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R7은 수소 또는 -CH2OCH3이고;
    R8은 수소 또는 할로겐이며;
    R9는 수소, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 아미노이고;
    (R10)1,2,3은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, =O, 아미노, 나이트로, -CH2CN, -OCH2C6H5, 또는기이고;
    는 하기의 고리 (a) 내지 (f) 중 하나일 수 있으며:
    X는 -CH2, -S(O)2 또는 -C(O)-이고;
    R11은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R12는 수소 또는 할로겐이며;
    R13은 수소, CN, 하이드록시, -C(O)NH2 또는 이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화학식 IA'의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    가 이고, 가 페닐인 화학식 IA'의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    다음의 화학식 IA'의 화합물:
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-아이소프로필-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2,2-다이메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-프로필-말론아마이드,
    N-벤질-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(3-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(2,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-말론아마이드,
    N-(2-플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-(2-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드, 또는
    N-(3-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드.
  6. 제 1 항에 있어서,
    가 고리 (a)이고, 가 퓨라닐, 벤조[b]티오페닐 또는 인다닐로 이루어진 군에서 선택된 사이클릭 고리인 화학식 IA의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    다음의 화학식 IA의 화합물:
    N-퓨란-2-일메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드,
    N-벤조[b]티오펜-3-일메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드, 또는
    N-(4,6-다이플루오로-인단-1-일)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아마이드.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가 인 화학식 IA의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    다음의 화학식 IA의 화합물:
    (N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-2-프로필-말론아마이드,
    N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-에틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드, 또는
    N-(4-클로로-벤질)-2-메틸-N'-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-벤조[e][1,4]다이아제핀-3-일)-말론아마이드.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가 인 화학식 IA의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    다음의 화학식 IA의 화합물:
    N-(5-벤질-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드,
    N-(5-벤젠설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드, 또는
    N-(5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-말론아마이드.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    가 인 화학식 IA의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    다음의 화학식 IA의 화합물:
    (2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-메틸-N'-[4-옥소-2-[(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-(2R,S)-메틸]-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일]-말론아마이드, 또는
    (2S-시스)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-N'-(2-[[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-메틸]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사하이드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-5-일)-2,2-다이메틸-말론아마이드.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 IB의 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (R2)1,2,3의 하나 이상이 플루오로인 화학식 IA 또는 IB의 화합물.
  16. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하거나; 또는
    (b) 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IB의 화합물을 수득하거나; 또는
    (c) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하고;
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킨다:
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 IA
    화학식 VIII
    화학식 IB
    화학식 XI
    화학식 IV
    상기 식들에서,
    치환체는 제 1 항에서와 같이 기술된다.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 16 항에 청구된 바와 같은 방법에 의해 또는 등가의 방법에 의해 제조된 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료를 위한 약제.
  20. 알츠하이머병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  21. 전술한 바와 같은 본 발명.
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