KR20050102664A - 네오-혈관신생 촉진제 - Google Patents
네오-혈관신생 촉진제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050102664A KR20050102664A KR1020057015365A KR20057015365A KR20050102664A KR 20050102664 A KR20050102664 A KR 20050102664A KR 1020057015365 A KR1020057015365 A KR 1020057015365A KR 20057015365 A KR20057015365 A KR 20057015365A KR 20050102664 A KR20050102664 A KR 20050102664A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- neo
- weight
- angiogenesis
- parts
- Prior art date
Links
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 title abstract 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 9
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 9
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 9
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 4
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- -1 patch Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 206010044546 Traumatic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CCPHAMSKHBDMDS-UHFFFAOYSA-N Chetoseminudin B Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1(SC)NC(=O)C(CO)(SC)N(C)C1=O CCPHAMSKHBDMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000001497 fibrovascular Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 혈관 성장 촉진제.
Description
본 발명은 우수한 혈관신생 촉진 활성을 갖는 활성 성분으로서 아세틸살리실산을 함유하는 제제 및, 상기 제제의 투여를 포함하는 네오-혈관신생의 결핍에 의한 질환을 겪는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
네오-맥관형성은 작은 혈관이 기존 혈관으로부터 새롭게 형성되는 현상이다. 심근경색과 같은 순환질환은 여러 인자들에 의해 영향을 받고, 측부혈관은 회복기의 가장 중요한 결정-인자 중 하나라고 간주된다. 측부혈관이 충분히 발생되면, 협착 또는 경색이 발생하고, 허혈 또는 조직의 괴사가 억제되고, 경색의 크기가 감소하거나 또는 회복기가 개선된다.
측부 혈관-형성의 메카니즘과 같이 옛날부터, 혈관의 내부압력과 혈액운동력변형(hemokinesis: 혈액 흐름)의 변화가 크게 주장되어왔으나, 혈관 내피세포와 혈관 평활근세포에서, DNA 합성과 관련된 간접세포분열상이 측부 혈관의 형성의 경우 인식되었다. 그러므로, 측부 혈관-형성이 기존의 혈관 문합된 관의 물리적 인자에 기인한 팽창뿐 만 아니라, 적어도 공정의 일부가 혈관 벽을 구성하는 세포의 증식이 참여하는 네오-혈관신생임이 인식되고 있다.
한편, 네오-혈관신생은 상처의 치유와 같은 생리적 현상에서 널리 확인된다. 그것의 메카니즘은 기존의 소정맥 또는 모세혈관으로부터 혈관 내피세포의 이동 또는 증식에 기인하거나 또는 관형성에 기인하는 것으로 간주된다. 더우기, 사이토킨 또는 혈관 내피세포를 둘러싸는 다른 세포(섬유아세포, 평활근세포)중의 성장 인자를 통한 상호작용 역시 상처 치유에 관한 중요한 인자라고 간주된다.
오늘날에는, 섬유아세포 성장인자(FGF), 간세포 성장인자(HGF) 등과 같은 네오-혈관신생 촉진 활성 및 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)와 같은 네오-혈관신생 촉진인자를 갖는 물질에 대하여 맥관형성 질환을 치료하기 위한 약제로서의 가능성이 평가되었고, 그 결과가 보고되었다(Internal medicine, Vol. 85, No.5. page 893-897(May, 2000), Internal medicine, Vol.85, No. 5. page 886-892(May, 2000)등 참조). 그러나, 이들 물질은 실제로 존재하지 않고 우수한 물질의 개발이 여전히 요구된다.
본 발명의 목적은 부작용이 거의 없는 우수한 네오-혈관신생 촉진활성을 갖는, 네오-혈관신생의 결핍으로 인한 질환의 치료용 약제를 제공하는 것이다.
본 발명은 활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 네오-혈관신생 촉진제(이하 본 발명의 네오-혈관신생 촉진제 또는 본 발명의 약물로 단축함)에 관한 것이다.
본 발명은 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.01~80 중량% 함유하는 네오-혈관신생 촉진제에 관한 것이다.
본 발명은 환자에게 상기 제제를 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 네오-혈관신생 결핍에 의해 발생하는 질환을 겪는 환자의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고자 집중적으로 연구하였고, 아세틸살리실산 또는 그것이 약제학적으로 허용가능한 염이 예상 밖으로 강한 네오-혈관신생 촉진활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 그러므로 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 인간 제혈관 내피세포(HUVEC)의 증식활성을 인비트로 시험에서 HUVEC에 아세틸살리실산을 첨가함으로써 나타난다고 확신한다.
더우기, 인간 혈관내피세포와 섬유아세포의 혼합물에 아세틸살리실산의 첨가함으로써 사용한 인비트로 시험에서, 관 형성의 활성 촉진이 나타났고 더우기 래트를 사용한 네오-혈관신생에 대한 인 비보시험에서는, 네오-혈관신생 촉진 활성이 아세틸살리실산의 투여에 의해 나타났다.
이 결과는 제제 중의 아세틸살리실산의 농도에 의존하지만, 효능은 특정한 양 이하에서도 변하지 않는다.
본 발명의 네오-혈관신생 촉진제는 보통 계통적으로, 국소적으로, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 네오-혈관신생의 양 및 투여 경로는 특별히 제한되지 않지만, 가장 안전한 양은 투여경로, 연령, 성별, 중증도 및 빈도, 체중 등에 따라 결정된다.
주사, 경구적용 또는 좌약 삽입과 같은 계통적 적용의 경우, 그 양은 하루 일회 또는 수회로, 0.01~4.5g/성인/일이다.
본 발명의 네오-혈관신생 촉진제로서, 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 사용될 수 있지만, 이것을 통상의 제제에 사용되는 충전제 또는 다른 첨가제와 배합하여 제조한 제제가 사용될 수 있다.
본 발명의 제제에 함유되는 아세틸살리실산의 혈중농도는 1ng/㎖~550㎍/㎖(0.0005~3000μM), 바람직하기는 10ng/㎖~55㎍/㎖, 더욱 바람직하기는 100ng/㎖~25㎍/㎖이다. 아세틸살리실산의 농도가 1ng/㎖ 미만이면, 효과가 충분하지 않고, 550㎍/㎖를 넘으면 부작용이 발생할 확률이 높다.
본 발명의 제제에 함유된 아세틸살리실산의 조직 농도는 0.01ng/g~1000㎍/g, 바람직하기는 0.1ng/g~500㎍/g, 더욱 바람직하기는 1ng/g~100㎍/g이다. 아세틸살리실산의 조직농도가 0.01ng/g 미만이면, 효과가 충분하지 않고, 1000㎍/g을 넘으면 부작용이 발생할 확률이 높다.
본 발명의 활성성분으로서 아세틸살리실산은 리신염과 같은 약제학적으로 허용가능한 아미노산 또는 아세틸살리실산 이외에 나트륨염과 같은 무기염이다.
본 발명의 제제는 고형제제, 액체 조성물 또는 경구투여, 주사, 좌약과 같은 비경구 적용에 적당한 다른 조성물과 같은 제제이고, 필요에 따라 적당한 제제가 선택된다.
경구 제제로서, 정제, 필제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 액제 등이 예증될 수 있다.
한편, 외용제로서, 제제가 피부의 국소표면에 직접 적용될 수 있는 한 특별히 제한되지는 않고, 연고제, 크림제, 겔제, 패치제, 액제(현탁제, 유화제, 로션제 등), 습포제, 테이프제, 외용산제, 에어로졸 등과 같은 제제가 선택된다.
본 제제에 함유된 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 제제의 형태에 의존하지만, 그 양은 충분한 효과를 나타내는 전체량에 대하여 0.005~80중량%, 바람직하기는 0.01~70중량%, 더욱 바람직하기는 0.01~50중량%이다. 그안에 함유된 아세틸살리실산의 양이 0.005중량% 미만이면, 아세틸살리실산의 활성이 충분히 나타나지 않기 때문에 바람직하지 않고, 80중량%를 넘으면, 제제를 제조하기 어렵다.
본 발명에 의해 관리되는 질환은 조직의 회복에 더한 네오-혈관신생, 예를 들면, 화상, 열상, 열상 궤양, 동상 등; 골절, 찰과상, 절개상처, 자상, 여드름, 교합 등과 같은 외상 궤양; 뷰거병(Burger disease), 임파수종, 각 궤양과 같은 혈관 또는 림프관 손상; 수체 부위 또는 봉합 등과 같은 수술 후 상처; 욕창, 압박성 궤양, 당뇨병성 궤양, 궤저, 소구, 방사선 손상, 화학적 손상 등과 같은 피부 상처; 포진, 미란(erosion)과 같은 피부 손상; 심근경색과 같은 허혈성 질환(순화계 질환)등 이다.
실시예
본 발명은 아세틸살리실산을 사용한 시험-예 및 제제-예에 의해 설명되지만, 본 발명이 이들 예로 제한되는 것을 아니다.
시험
본 발명의 네오-혈관신생 촉진활성을 인비트로 시험으로 평가하였다.
시험 1
인간 제혈관 내피세포(HUVEC)에 대한 증식시험
96웰을 갖는 플레이트에 특정한 양(2000~4000세포)의 HUVEC를 시드하고, 세포들을 그곳에 유착시키기 위해 5% 태아 소 혈청(Cell System Co.)을 함유하는 CS-C 육즙에서 배양하였다. 배양 육즙을 흡입으로 여과한 후, FBS 1%를 함유하는 최소필수배지(MEM) 육즙에 아세틸살리실산을 농도(0, 0.055, 0.55, 5.5, 55, 555μM)로 첨가하고 각 혼합물을 배양하였다. 0, 24 및 48시간 후, 생존 세포의 수를 세었다. 양성 대조로서, 혈관 내피 성장인자(VEGF:Vascular Endothelial Growth Factor-A)(20ng/㎖)를 사용하였다. 이 측정에서, 세포 계수 키트-8(Cell Counting Kit-8; Dojin Chemical Co.)을 사용하였다.
결과를 표 1에 나타내었다.
| 군(약물) | 약물 농도(μM) | 상대적 흡광도 | ||
| 0시간 후 | 24시간 후 | 48시간 후 | ||
| 대조 | - | 1.000 | 1.236 | 1.200 |
| VEGF | 20ng/㎖ | 1.003 | 2.041 | 1.889 |
| 아세틸살리실산 | 0.055 | 1.102 | 1.252 | 1.303 |
| 0.55 | 1.144 | 2.001 | 1.709 | |
| 5.5 | 1.084 | 1.811 | 1.575 | |
| 55 | 1.107 | 1.754 | 1.475 | |
| 555 | 1.017 | 1.044 | 0.699 | |
상기 표 1의 결과로부터, 아세틸살리실산이 0.055μM 이상으로 첨가되면, HUVEX의 증식 촉진 활성이 확실하고 이 효과는 거의 혈관 내피 성장인자(VEGF)의 효과와 거의 동일하다. 아세틸살리실산이 555μM 이상의 양으로 첨가되면, 그것의 증식 촉진 효과는 인식되지 않았고 또는 심지어 감소되는 경향이 나타났다.
시험 2
네오-혈관신생의 측정
인간 혈관 내피세포(HUVEC)와 섬유아세포의 혼합물-시스템에 의한 관형성을 CD31 오염키트(Kurabo Ind.)로 가시화하여 조사하고, 분석 키트(NIH Image)를 사용하여 점수화하였다. 아세틸살리실산(0.5, 5.5, 55μM: 매 3일 마다 교환)을 함유하는 육즙을 인간 혈관내피세포와 섬유아세포를 혼합하여 제조한 네오-혈관형성 키트(Angiogenesis Kit KZ-1000; Kurabo Ind.)에 첨가하고, 생성된 육즙을 11일 동안 배양하였다. 그리고 나서, 면역 조직화학적 연구를 CD31 오염 키트를 사용하여 실시하고, 칼라 사진을 찍었다. 사진을 NIH Image를 사용하여 분석하고, 평가를 위해 형성된 관의 양을 점수화하였다. 양성 대조로서 혈관 내피 성장인자(VEFG; 10ng/㎖)를, 음성대조로서 스라민(sramine; 100μM)을 각각 사용하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 군 | 약물농도(μM) | 상대면적 |
| 11일 후 | ||
| 대조 | - | 1.00 |
| VEGF | 10ng/㎖ | 1.71 |
| 스라민 | 100 | 0.04 |
| 아세틸살리실산 | 5.5 | 1.17 |
| 55 | 1.08 |
표 2의 결과로부터, 아세틸살리실산을 함유하는 군은 관-형성 촉진 활성을 나타낸다.
시험예 3
래트를 사용한 네오-혈관신생 시험
위스터 암컷 래트(7주령; N=6)을 에테르로 마취하고, 미리 약물로 적신 우레탄 스펀지(직경:8mm)를 우측 어깨의 피하 조직에 삽입하였다. 시험약물로서, 아세틸살리실산(2mg) 및 양성 대조로서 레티노이드(0.5mg)를 각각 투여하였다. 스펀지를 삽입하고 4일 후, 37℃에서 유지된, 5% 카르민 염료를 함유하는 5% 젤라틴 용액을 래트의 꼬리 정맥에 에테르 마취하에 투여하였다. 주사 후, 가사(假死)중의 래트를 2시간 동안 4℃에 남겨두고 혈관에 분포된 카르민 염료를 함유하는 젤라틴 용액을 고형화하였다. 래트의 도축 후, 과립화 조직을 갖는 스펀지를 추출하고 그 안의 젤라틴을 추출하였다. 530nm에서의 흡광도를 측정하여 카르민 염료의 양을 산출하였다.
그 결과를 표 3에 나타내었다.
| 시험군 | 카르민 염료(μM/㎖) |
| 아세틸살리실산 | 16.0±4.2 |
| 레티노이드 | 27.1±6.8 |
| 대조 | 9.2±5.7 |
표 3의 결과로부터 카르민 염료의 양이 대조군보다 많을수록 네오-혈관신생의 촉진이 확인되었다.
상기와 같이, HUVEC 등을 사용한 인비트로 시험에서, 세포 증식에 대한 아세틸살리실산의 효과가 시험되었고 HUVEC의 증식과 관-형성 활성이 확인되었다. 그러므로, 본 발명의 제제가 네오-혈관신생 촉진제로서 매우 유용하였다.
제조예 1
정제
아세틸살리실산(100 중량부), 락토스(200 중량부), 전분(50 중량부), 결정질 셀룰로스(147 중량부) 및 스테아르산 마그네슘(3 중량부)를 배합하고 혼합물을 정제당 100mg의 정제 중량 및 정제당 아세틸살리실산 20mg을 함유하는 정제를 제조하기 위해 타정하였다.
제조예 2
캡슐제
아세틸살리실산(200mg), 미세결정질 셀룰로스(400mg), 이산화실리콘(10mg) 및 스테아르산 마그네슘(5mg)을 경질 캡슐에 첨가하여 캡슐제를 제조하였다.
제조예 3
좌약제
슈크로스 지방산 에스테르(50mg)을 경질 지방의 일부에 분산시키고 혼합물을 90℃ 초과에서 가열하여 녹였다. 아세틸살리실산(750mg)과 경질 지방의 나머지를 60℃에서 분산시킨 후, 혼합물을 미리 제조된 용액과 배합하였다. 혼합물을 좌약제를 위한 용기에 채우고 고형화되도록 냉각시켜 총중량 2500mg의 좌약제를 제조하였다.
제조예 4
연고제
탄화수소 겔(93 중량부)와 이소프로필 아디페이트(5중량부)를 가열하에 혼합하고, 여기에 아세틸살리실산(2 중량부)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 잘 반죽하여 연고제를 제조하였다.
제조예 5
테이프제
스틸렌-이소프렌-스틸렌 블럭 공중합체(30 중량부), 수소화 로신 글리세린 에스테르(25 중량부), 폴리부텐(9 중량부) 및 디부틸 히드록시톨루엔(1 중량부)을 가온하에 반죽기에 넣고, 혼합물을 용융되도록 가온하에 저었다. 별도로, 아세틸살리실산(10 중량부), 이소프로필 미리스테이트(10 중량부) 및 수소화된 로신 글리세린 에스테르(15 중량부)를 혼합하고 저었고, 그리고 혼합물을 미리 제조된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 완전히 반죽하고 연고 베이스를 섬유에 바르고 원하는 크기로 절단하여 테이프제를 제조하였다.
제조예 6
분말제
감자 전분(76 중량부), 산화아연(4 중량부) 및 아세틸살리실산(20 중량부)을 완전히 균질해질 때까지 혼합하여 분말제를 제조하였다.
활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 본 발명의 네오-혈관신생 촉진제는 네오-혈관신생을 요구하는 맥관형성 질환(화상, 열상, 열상 궤양, 동상 등과 같은 온도 방해; 골절, 찰과상, 절개상처, 자상, 여드름, 교합 등과 같은 외상 궤양; 뷰거병, 임파수종, 각 궤양과 같은 혈관 또는 림프관 손상; 수체 부위 또는 봉합 등과 같은 수술후 상처; 욕창, 압박성 궤양, 당뇨병성 궤양, 궤저, 소구, 방사선 손상, 화학적 손상 등과 같은 피부 상처; 포진, 미란(erosion)과 같은 피부 손상; 심근경색과 같은 허혈성 질환(순화계 질환)등)에 대한 우수한 치료적 효과를 나타낸다고 기대된다.
Claims (3)
- 활성성분으로서 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 네오-혈관신생 촉진제.
- 제1항에 있어서, 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.01~80 중량%의 양으로 함유하는 네오-혈관신생 촉진제.
- 아세틸살리실산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 네오-혈관신생의 부족에 기인한 질환의 환자에게 투여하는 네오-혈관신생을 촉진하기 위한 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2003-00044392 | 2003-02-21 | ||
| JP2003044392A JP2004262776A (ja) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | 血管新生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20050102664A true KR20050102664A (ko) | 2005-10-26 |
Family
ID=32905451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057015365A KR20050102664A (ko) | 2003-02-21 | 2004-02-17 | 네오-혈관신생 촉진제 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060252732A1 (ko) |
| EP (1) | EP1595545A4 (ko) |
| JP (1) | JP2004262776A (ko) |
| KR (1) | KR20050102664A (ko) |
| CN (1) | CN1750832A (ko) |
| AU (1) | AU2004212812A1 (ko) |
| CA (1) | CA2515251A1 (ko) |
| MX (1) | MXPA05008884A (ko) |
| NO (1) | NO20054319L (ko) |
| TW (1) | TW200418493A (ko) |
| WO (1) | WO2004073717A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2999936B1 (fr) * | 2012-12-21 | 2015-01-16 | Urgo Lab | Utilisation d'acide acetylsalicylique pour la prevention et/ou le traitement des plaies du diabetique |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2307522A1 (fr) * | 1975-04-17 | 1976-11-12 | Rouillon Marie Claude | Nouvelles compositions calmantes |
| JPH01503705A (ja) * | 1986-08-18 | 1989-12-14 | ビオタ・シャンティフィック・マネージメント・ピーティーワイ・リミテッド | 脈管形成の刺激および内皮化の増進 |
| WO1996018298A1 (en) * | 1994-12-14 | 1996-06-20 | Brinton Marshall K | Method of treating poultry |
| NZ286082A (en) * | 1995-03-15 | 1998-09-24 | Behringwerke Ag | Method of treating acute myocardial infarction with hirudin and acetylsalicylic acid in patients not undergoing thrombolytic treatment |
| ES2250983T3 (es) * | 1995-12-26 | 2006-04-16 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Utilizacion del acido acetilsalicilico en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las lesiones de la piel. |
| JPH09255575A (ja) * | 1996-03-21 | 1997-09-30 | Green Cross Corp:The | アセチルサリチル酸誘導体含有製剤 |
| JPH1112177A (ja) * | 1997-06-25 | 1999-01-19 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | 安定なアスピリン含有外用製剤 |
| DE19949252B4 (de) * | 1999-10-13 | 2004-02-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung eines superfiziellen therapeutischen Systems zur topischen Applikation von Acetylsalicylsäure zur Behandlung von Akne-Erkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ES2304989T3 (es) * | 1999-12-28 | 2008-11-01 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Agente antiprurigonoso para uso externo. |
| JP2001187739A (ja) * | 1999-12-28 | 2001-07-10 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | アレルギー性皮膚疾患治療用外用剤 |
| ITMI20000261A1 (it) * | 2000-02-16 | 2001-08-16 | Zambon Group | Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi |
| US20030232094A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-18 | Fuller Peter E. | Composition and method for the treatment of skin irritations |
| WO2005077379A1 (ja) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | ウイルス感染による皮膚・粘膜傷害症状に対する外用治療剤 |
| AU2004315561B2 (en) * | 2004-02-16 | 2010-10-28 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | External preparation for treating painful skin wound |
-
2003
- 2003-02-21 JP JP2003044392A patent/JP2004262776A/ja active Pending
-
2004
- 2004-02-17 CN CNA2004800046692A patent/CN1750832A/zh active Pending
- 2004-02-17 AU AU2004212812A patent/AU2004212812A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-17 EP EP04711734A patent/EP1595545A4/en not_active Withdrawn
- 2004-02-17 WO PCT/JP2004/001700 patent/WO2004073717A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2004-02-17 KR KR1020057015365A patent/KR20050102664A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-02-17 MX MXPA05008884A patent/MXPA05008884A/es unknown
- 2004-02-17 US US10/545,914 patent/US20060252732A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-17 TW TW093103796A patent/TW200418493A/zh unknown
- 2004-02-17 CA CA002515251A patent/CA2515251A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-20 NO NO20054319A patent/NO20054319L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060252732A1 (en) | 2006-11-09 |
| NO20054319D0 (no) | 2005-09-20 |
| CA2515251A1 (en) | 2004-09-02 |
| JP2004262776A (ja) | 2004-09-24 |
| TW200418493A (en) | 2004-10-01 |
| AU2004212812A1 (en) | 2004-09-02 |
| MXPA05008884A (es) | 2005-10-05 |
| CN1750832A (zh) | 2006-03-22 |
| NO20054319L (no) | 2005-11-18 |
| EP1595545A1 (en) | 2005-11-16 |
| WO2004073717A1 (ja) | 2004-09-02 |
| EP1595545A4 (en) | 2006-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0616324A2 (pt) | formulaÇço de cÁpsula de pirfenidona e excipientes farmaceuticamente aceitÁveis | |
| EP0357030A2 (en) | Use of thromboxane A2 receptor antagonists for the preparation of a pharmaceutical composition for treating skin injuries | |
| WO1997039746A1 (en) | Method of and composition for treating disorders of the skin using vitamin k | |
| JP3098544B2 (ja) | サイトカイン活性増強剤およびサイトカインの働きが低下した疾病の治療剤 | |
| KR20050102664A (ko) | 네오-혈관신생 촉진제 | |
| TWI468184B (zh) | 藥學組成物及使用其之藥用化妝品 | |
| KR20020068385A (ko) | 소양증 치료용 외용제 | |
| ZA200502356B (en) | External preparation for inhibiting keloid formation | |
| GB2263234A (en) | Malotilate for accelerating wound healing | |
| US8658625B2 (en) | External preparation for treating painful skin wound | |
| JP2009191015A (ja) | 創傷治癒促進剤 | |
| KR20050102663A (ko) | 치질환 치료제 | |
| WO2023182468A1 (ja) | 創傷治療用組成物 | |
| WO2009133934A1 (ja) | 陣痛制御剤及び早産予防又は抑制剤 | |
| JPH10120557A (ja) | 創傷治療物質 | |
| JP3491907B2 (ja) | 肥厚性瘢痕、ケロイド用皮膚外用剤 | |
| JPS6165819A (ja) | 有機ゲルマニウム化合物を含有する薬剤組成物 | |
| JPH0399018A (ja) | グルカゴン様ペプチドホルモン分泌促進剤 | |
| JP2004292341A (ja) | ケロイド等の形成抑制外用剤 | |
| CN117815370A (zh) | 一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途 | |
| JP4313003B2 (ja) | 血液透析による皮膚疾患及び痒みの治療用外用剤 | |
| KR20210022767A (ko) | 피부 상처 또는 화상 치료 작용제 | |
| TW200528091A (en) | External preparation for treatment of skin wound with pain | |
| KR20060123530A (ko) | 바이러스 감염에 의한 피부 및 점막 상해에 대한외용치료제 | |
| EP1716855A1 (en) | Remedy for external use for skin and mucosal injuries caused by viral infection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |