KR20050095601A - 소디움/칼슘 교환시스템 억제에 유용한 피리딘 유도체들 - Google Patents

소디움/칼슘 교환시스템 억제에 유용한 피리딘 유도체들 Download PDF

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리이나 오트소마아
투울라 코스케라이넨
아르토 카르자라에넨
시르파 라스쿠
피에로 폴레셀로
조우코 레비조키
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오리온 코포레이션
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Abstract

본 발명은 치료적으로 활성인 구조식 (Ⅰ) 또는 구조식(Ⅱ)의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 그들의 에스테르류에 관한 것이다.
상기식에서,
X는 -O-, -CH2- 또는 -C(O)-;
Z는 -CHR12- 또는 밸런스 결합;
Y는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OR13)-, -O-, -S-;
단, Z가 밸런스 본드인 때에는, Y는 -C(O)-가 아니다.;
이중선은 단일결합 또는 이중결합이며, Z가 -CR12- 이고,
Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -CH(OR10)-(구조식 II에서), 또는
-CH-(구조식 I에서);
R2 및 R3는 독립적으로 H, 저급알킬, 저급알콕시, -NO2, 할로겐, -CF3, -OH, 벤질옥시 또는 구조식(IIIa)의 그룹;
R1은 H, CN, 할로겐, -CONH2, -COOR15, -CH2NR15R18, NHC(O)R5, NHCH2R5, NHR20, NR21R22, NHC(NH)NHCH3 또는, 화합물이 임의의 이중결합이 존재하는 구조식(II)인 경우이거나 또는 R2 또는 R3가 벤질옥시 또는 구조식(IIIa)의 그룹인 경우, 또는 구조식(I) 또는 (II)의 피리딘 링이 3-, 4- 또는 5-위치에 있는 산소원자에 결합되어 있는 경우에, R1은 -NO2 또는 NR16R17이며;
R4는 H, -NO2, 할로겐, -CONH2, -COOR15, -CH2NR15R18, -NR16R17, -NHC(O)R5 또는 -NHC(NH)NHCH3;
R5는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시알킬로 이루어진 그룹에서 선택된 1-3의 치환체로 치환된다.(여기에서 알킬 부위는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록실, -CHR6NR7R8, 또는 다음의 그룹들[구조식 (Ⅳa),(Ⅳb),(Ⅳc),(Ⅳd),(Ⅳe)]중에서 선택된 1-3 치환체로 치환될 수 있다.)
본 발명의 화합물들은 Na+ /Ca2 + 교환 메카니즘의 강력한 억제제들이다.

Description

소디움/칼슘 교환시스템 억제에 유용한 피리딘 유도체들{PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL FOR INHIBITING SODIUM/CALCIUM EXCHANGE SYSTEM}
본 발명은 신규의 치료적으로 활성인 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류를 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물들에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 또한 Na+ /Ca2 + 교환 메카니즘의 강력한 억제제들이다.
Na+ /Ca2 + 교환 메카니즘은 세포들 내에서 소디움 및 칼슘이온들의 농도를 조절하는 이온운송 메카니즘이다. Na+ /Ca2 + 교환 메카니즘을 선택적으로 억제하고, 그리하여 세포들 내에서 Ca2 +의 과부하를 방지하는 화합물들은 허혈 및 재관류 후에 심장근육 등의 세포손상 메카니즘을 방지하는데 유용한 것으로 간주된다. 이러한 화합물들은 심장질환, 허혈성 뇌질환, 허혈성 신장질환들과 같은 허혈성 질병들의 치료, 및 혈전용해요법, 혈관형성술, 관상동맥의 바이페스 수술, 장기이식 및 부정맥 중에서 세포들의 보호에 유용하다.
Na+ /Ca2 +교환시스템을 억제할 수 있는 화합물들은 예를 들면 WO 97/09306, EP 0978506, EP 1031556, JP 11049752 및 JP 1302235호에 기술되어 있다.
도 1은 기니아-피그 유두상 근육들에서 오우아베인-유도(ouabain-induced) 후수축의 패스트 라이스(fast rise)의 출발시간에서의 실시예 13, 33, 14a 및 14b의 표제화합물들의 효과를 보여주는 것이며,
도 2는 기니아피그 유두상 근육들에서 오우아베인-유도 후수축의 최대높이에서의 실시예 13, 33, 14a 및 14b의 표제화합물들의 효과를 보여주는 것이며,
도 3은 기니아피그 유두상 근육들에서 오우아베인-유도 후수축의 최대높이에서의 시간에 대한 실시예 13, 33, 14a 및 14b의 표제화합물들의 효과를 보여주는 것이다.
구조식(I) 또는 (II) 화합물들은 Na+ /Ca2 +교환 메카니즘의 특히 강력한 억제제들이며, 부정맥의 치료에 특히 유용한 화합물들임이 발견되었다.
본 발명의 화합물들은 구조식(I) 또는 (II) 표시되는 구조를 가지는 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류이다.
상기식에서,
X는 -O-, -CH2- 또는 -C(O)-;
Z는 -CHR12- 또는 밸런스 결합;
Y는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OR13)-, -O-, -S-;
단, Z가 밸런스 본드인 때에는, Y는 -C(O)-가 아니다.;
이중선은 단일결합 또는 이중결합이며, Z가 -CR12- 이고,
Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -CH(OR10)-(구조식 II에서), 또는
-CH-(구조식 I에서);
R2 및 R3는 독립적으로 H, 저급알킬, 저급알콕시, -NO2, 할로겐, -CF3, -OH, 벤질옥시 또는 구조식(IIIa)의 그룹;
R1은 H, CN, 할로겐, -CONH2, -COOR15, -CH2NR15R18, NHC(O)R5, NHCH2R5, NHR20, NR21R22, NHC(NH)NHCH3 또는, 화합물이 임의의 이중결합이 존재하는 화합물(II)인 경우이거나 또는 R2 및 R3가 벤질옥시 또는 구조식(IIIa)의 그룹인 경우, 또는 구조식(I) 또는 (II)의 피리딘 링이 3-, 4- 또는 5-위치에 있는 산소원자에 결합되어 있는 경우에, R1은 -NO2 또는 NR16R17이며;
R4는 H, -NO2, 할로겐, -CONH2, -COOR15, -CH2NR15R18, -NR16R17, -NHC(O)R5 또는 -NHC(NH)NHCH3;
R5는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시알킬로 이루어진 그룹에서 선택된 1-3의 치환체로 치환된다.(여기에서 알킬 부위는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록실, -CHR6NR7R8, 또는 다음의 그룹들중에서 선택된 1-3 치환체로 치환될 수 있다.)
여기에서,
W는 N 또는 CH;
Q는 CHR14, NR9, S 또는 O;
R6는 H 또는 저급알킬;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 아실, 저급알킬, 또는 저급하이드록시알킬;
R9은 H, 저급알킬 또는 페닐;
R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 저급알킬;
R12는 H 또는 저급알킬;
R13은 H 또는 알킬설포닐 또는 아실;
R14는 H, -OH 또는 -COOR15;
R15는 H 또는 저급알킬;
R16 및 R17은 독립적으로 H, 아실, 알킬설포닐, -C(S)NHR18 또는 -C(O)NHR18;
R18은 H 또는 저급알킬;
R19는 H 또는 -OH;
R20은 치환되지 않거나, 또는 -NO2 그룹으로 치환된 피리딜 그룹;
R21 및 R22는 저급알킬이다.
상기 정의된 화합물들 중 바람직한 화합물들은 R1, R2, R3, X, Y 및 Z가 앞에서 정의된 구조식(Ib) 또는 (IIb)의 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다.
상기 정의된 화합물들 중 바람직한 서브그룹의 화합물들은 R1, R2, R3, X, Y 및 Z가 앞에서 정의된 구조식(Ic) 또는 (IIc)의 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다.
상기 정의된 구조식(I) 또는 (II) 화합물들중 바람직한 또 다른 서브그룹의 화합물들은 R1이 -NHC(O)R5, X가 O, Y가 CH2 및 Z가 CHR12인 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다.
상기 정의된 구조식(I) 또는 (II) 화합물들중 바람직한 또 다른 서브그룹의 화합물들은 R1이 -NHC(O)R5, X가 O, Y가 CH2, 및 Z가 CH2이고, R5가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시알킬로 이루어진 그룹에서 선택된 1-3의 치환체들을 가지는 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다.(카복시알킬에서 알킬 부분은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시, -CHR6NR7R8 또는 다음의 그룹 중의 하나로 이루어진 그룹에서 선택된 1-3의 치환체들로 치환된다.
상기 정의된 화합물들 중 바람직한 또 다른 서브그룹의 화합물들은 R2 또는 R3가 벤질옥시 또는 다음의 구조식(IIIa)인 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다.
상기 정의된 화합물들 중 바람직한 또 다른 서브그룹의 화합물들은 R4 및 R1이 NO2인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류이다.
본 발명은 또한 구조식(I) 또는 (II) 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르와 함께 약학적으로 허용되는 담체를 함께 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 본 발명은 또한 구조식(I) 또는 (II) 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세포 내에서, Na+ /Ca2 + 교환 메카니즘을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 본 발명은 또한 구조식(I) 또는 (II) 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세포 내에서 Ca2 + 이온들의 과부하를 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 본 발명은 또한 구조식(I) 또는 (II) 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 부정맥을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 상응하는 페놀 유도체들(IV)로부터 제조될 수 있다.
여기에서 R2, R3, X, Z 및 Y는 앞에 정의된 바와 같다.
합성은 스킴 1에 나타낸다. 여기에서 구조식(IV)는 Ar-OH로 간략하게 표시하였다. 피리딘-2-일옥시 유도체들(1)은 적당한 할로피리딘류(2)(여기에서 R1은 수소, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 아마이드이며, X1은 염소 또는 브롬이다.)과 반응시켜서 얻어진다. 니트로피리딘 및 니코틴아마이드 유도체들은 각각 상응하는 아민류(3) 및 (4)로 환원시킬 수 있다.
스킴 1
2-클로로-5-클로로메틸피리딘(5)과 디에틸아민과의 반응으로 (6-클로로피리딘-3-일메틸)디메틸아민(6)이 얻어 지며, 이것은 스킴 2에 보여준 바와 같이 차례로 페놀 유도체들(IV)과 반응시킬 수 있다.
스킴 2
니코티닌산 유도체들(12) 및 그들의 에스테르류(11)는 다음의 스킴 3에서 보여준 바와 같이 얻어진다. 6-클로로니코틴산(9)의 에스테르화 반응 및 이것의 페놀 유도체들(IV)과의 반응에 의하여 니코틴산 에스테르 유도체들(11)(여기에서 R은 저급 알킬일 수 있다.)이 얻어진다. 니코틴산 유도체들(12)은 가수분해에 의하여 얻어진다.
스킴 3
아미노피리딘 유도체들(3)은 적당한 아미노산류 및 커플링제로서 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸아카보디이미드 하이드로클로라이드를 사용하는 다른 카르복실산 유도체들과 반응시켜서 다음의 스킴 4에 보여주는 아마이드 유도체를(13)을 얻는다. 여기에서 R5는 앞에 정의된 바와 같다. 임의로 아마이드 유도체들(13)은 잘 알려진 아실화 방법들에 의하여서도 제조될 수 있다. 필요하면 보호 그룹들은 제거된다.
스킴 4
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조사(17)은 다음의 스킴 5에 기술된 바와 같이 얻어진다. 4-클로로메틸벤조산(14)은 다음의 반응에서 아시드 그룹을 보호하기 위하여 먼저 메틸에스테르로 에스테르화 된다. 4-클로로메틸벤조산 메틸에스테르(15)는 다음에 1-메틸피레라진과 반응시켜서 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸에스테르(16)이 얻어진다. 메틸에스테르는 메탄올 중에서 포타슘 하이드록사이드와 가열하여 제거된다. 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산은 스킴 4에 기술된 바와 같이 아미노피리딘 유도체들(3)과 반응시켜서 N-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아마이드 유도체들(13)이 얻어지다. 유사한 방법으로 다른 N-4-(피페라진-1-일메틸)벤조아마이드 유도체들(13)이 제조될 수 있다.
스킴 5
R5가 CH2Cl인 2-클로로아세트아마이드 유도체들(13‘)은 소디움 아자이드와 반응시켜서 아자이드 유도체들(18)이 얻어지며, 이것은 다음의 스킴 6에 보여준 바와 같이 차례로 상응하는 2-아미노아세트아마이드 유도체들(19)로 환원시킨다. 여기에서 R7 및 R8은 앞에서 정의된 바와 같다. 아세트아마이드 유도체들(20)은 2-클로로아세트아마이드 유도체들(13’)로부터 여러 아민류와 반응시켜서 얻어진다. 아세트아마이드 유도체들(20)의 아마이드 잔기는 차례로 반응시켜서 상응하는 아민류(21)를 얻는다.
스킴 6
다음의 스킴 7에 보여준 바와 같이( 여기에서 R2 및 R3는 앞에 정의된 바와 같다.), 6- 및 7-하이드록시플라반(flavane) 유도체들(23)은 클레멘젠 환원에 의하여 상응하는 플라반류에서 얻어진다. 6- 및 7-하이드록시플라반류(22)는 시판되고 있거나, 또는 예를 들면, J. Org. Chem., 1960, 25, 1247-9 및 J. Org. Chem., 1958, 23, 1159-61 또는 후술하는 스킴 9에 기재된 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
스킴 7
다음의 스킴 8은 2-페닐인단-5-올류(30)의 합성에 관하여 기술하고 있다.(여기에서 R2 및 R3는 앞에 정의된 바와 같다. p-아니스알데히드(24)와 치환된 페닐아세트산(25)의 축합으로 상응하는 아크릴산(26)의 시스- 및 트랜스-이성체들의 혼합물이 얻어진다. 수소화반응 및 분자내 프리델-크래프트 반응후에, 1-인다논류의 카르보닐 관능기가 클레멘젠 환원에 의하여 환원된다. 마지막으로, 메톡시인단(29)은 진한 브롬화수소산중에서 환류시켜서 2-페닐인단-5-올류(30)이 얻어진다.
스킴 8
6-하이드록시플라바논 유도체들은 다음의 스킴 9에 보여준 바와 같이 합성된다. 여기에서 R2, R3 및 R12는 앞에 정의된 바와 같다. 2‘,5’-디하이드록시아세토페논 또는 상응하는 프로피오페논(32)는 적당한 벤즈알데히드(31)와 축합하여, 원하는 6-하이드록시플라마논(34)과 상응하는 칼콘(35)의 혼합물을 얻는다. 칼콘은 플라바논으로 환화된다.
스킴 9
피리딘 잔기를 함유하는 벤즈알데히드 유도체들(31)(여기에서 R2 및 R3는 앞에 정의된 바와 같다.)은 하이드록시벤즈알데히드류(35)와 피리딘 유도체들(36)을 스킴 10에 보여준 바와 같이, 반응시켜서 얻어진다(여기에서, X1은 염소 또는 브롬이며, R‘는 수소, 니트로 또는 할로겐이다.).
스킴 10
2-페닐크로만-4,6-디올 유도체들(39)은 스킴 11에 보여준 반응에 의하여, 상응하는 6-하이드록시플라바논류(38)로부터 얻어진다. 여기에서, R2, R3 및 R12는 앞에서 정의된 바와 같다. 이들 디올 유도체들은 6-하이드록시플라반류(40)로 더 환원시킬 수 있다.
스킴 11
다음의 스킴 12(여기에서, R2 및 R3는 앞에서 정의된 바와 같다.)은 7-하이드록시이소플라본류(45) 및 7-하이드록시이소플라반류(46)의 합성에 관하여 기술하고 있다. 3-메톡시페놀(41)을 치환된 페닐아세트산류(42)로 아실화시켜서 상응하는 2-하이드록시데옥시벤조인류(43)가 합성되며, 이것은 트리에틸오르토포메이트와 환화시켜서 이소플라본류(44)가 얻어진다. 이것을 브롬산으로 탈보호시키거나 접촉환원시켜서 7-하이드록시이소플라반류(46)이 얻어진다.
스킴 12
다음의 스킴 13은 2-페닐-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사티인(oxathiin)-6-올(50)의 합성에 관하여 기술하고 있다. 2-머캅토벤젠-1,4-디올(47)을 염기의 존재하에 스티렌 에폭사이드(48)과 반응시켜서 설파이드(49)가 얻어진다. 이것을 산성 이온교환수지로 처리하여 환화시켜서 2-페닐-2,3-디하이드록시벤조[1,4]옥사티인-6-올(50)이 얻어진다.
스킴 13
다음의 스킴 14는 6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(55) 및 6-하이드록시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(54)의 합성을 기술하고 있다. 6-메톡시-1-테트랄론(51)의 팔라듐 촉매로 α-아릴화하여 6-메톡시-2-페닐-2,3-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(53)이 얻어지며, 이것은 탈메틸화시켜서 페놀성 화합물(55)이 얻어진다. 이것을 트리에틸실란으로 환원시켜서 6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(55)가 얻어진다.
스킴 14
다음의 스킴 15는 2,3-디하이드로-2-페닐-벤조[1,4]디옥신(dioxin)-6-올류(60)의 합성을 기술하고 있다(여기에서, R2 및 R3 는 앞에서 정의된 바와 같다.). 2,5-디하이드록시-아세토페논의 하이드록시 보호기를 가수분해하여 제거한 후에, 이 케톤을 과산류(peracids)와 리어레인지시키고, 가수분해시켜서 페놀(56)을 얻는다. 이 페놀(56)을 할로케톤과 축합시키고, 환원시킨 다음 보호기를 제거하여 하이드록시페놀(59)을 얻으며, 이것을 환화시켜서 2,3-디하이드로-2-페닐-벤조[1,4]-디옥신-6-올(60)이 얻어진다.
스킴 15
디하이드록시플라반 유도체들(61)은 피리딘 유도체들과 스킴 1에서 화합물(1)에 기술된 유사한 방법으로 반응시킨다. (62)의 4-크로마놀 유도체(여기에서 R*는 OH이다.)는 산성 매질 중에서 트리에틸실란으로 환원시켜서 상응하는 플라반을 얻는다. 5-니트로피리딘 유도체들(62)은 상응하는 2-아미노 유도체들(63)으로 환원되며, 이것은 차례로 아실화 또는 메실화시키거나, 또는 스킴 4에서 화합물(13)에서 기술된 바와 같이, 여러 아미노산- 또는 카르복실산 유도체들과 반응시킨다.
스킴 16
벤질옥시 유도체들(65)의 니트로 그룹을 촉매로서 팔라듐을 사용하여 수소화에 의한 환원시켜서 [6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)크로만-2-일]페놀 유도체들(68)이 얻어진다. 이것은 차례로, 아실화시키거나 또는 메실화시킨다. 이들 페놀 유도체들(69)은 다음에 피리딘 유도체들(2)과 다음의 스킴 17에 보여준 바와 같이, 반응시켜서 (70)과 같은 유도체들을 얻는다. 아연으로 환원시켜서(66) 같은 아민류를 얻으며, 이것은 차례로, 아실화시키거나, 메실화시키거나 또는 스킴 4에서 화합물(13)에 기술된 바와 같이 여러 아미노산- 또는 카르복실산- 유도체들과 반응시킨다.
스킴 17
아미노피리딘류(3)의 알킬 유도체들은 스킴 18에서 디메틸아민 유도체들(71)에 보여주는 바와 같이 환원성 아미네이션 반응에 의하여 얻어진다. 반응도중에, 아민 잔기는 부분적으로 5- 내지 4-위치로 리어레인지된다.
스킴 18
다음의 스킴 19는 1-메틸-3-(피리디닐)티오우레아(73) 및 N-메틸-N‘-(피리디닐)구아니딘 유도체들(74)이 합성에 관하여 기술하고 있다. 아미노피리딘 유도체들(3)은 메틸 이소시아네이트와 반응시켜서 티오우레아 유도체들(73)을 얻으며, 이것은 차례로 먼저 메틸 요오드, 다음에 암모니아의 메탄올성 용액으로 처리하여 구아니딘 유도체들(74)을 제조한다.
스킴 19
본 발명의 화합물들의 염류 및 에스테르류는 공지의 방법으로 제조된다. 생리적으로 허용되는 염류는 활성 약물들로 유용하다. 예를 들면, 염산, 브롬산 또는 질산과 같은 무기산류와의 염류, 메탄설폰산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 유기산과의 염류를 들 수 있다. 생리적으로 허용되는 에스테르류는 활성 약물들로 유용하다. 예를 들면, 아세트산, 벤조산과 같은 지방족 또는 방향족 산들과의 에스테르류, 또는 에탄올, 벤질알콜, 페놀과 같은 지방족 또는 방향족 알콜류와의 에스테르이다.
본 명세서에서 사용되는 그 자체 또는 다른 그룹에서의 일부로서의 “알킬” 이란 용어는 탄소수 1 내지 18까지, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 직쇄, 분지상 또는 환화된 체인 래디칼들을 의미한다. 그 자체 또는 다른 그룹에서의 일부로서의 “저급알킬” 이란 용어는 탄소수 1 내지 7까지의 직쇄, 분지상 또는 환화된 체인 래디칼들을 의미한다. 알킬 및 저급알킬 잔기들의 특별한 예로서는, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 옥틸, 데실 및 도데실이며, 이들은 그 자체에 여러 분지된 체인 아이소머들을 가질 수 있다.
그 자체 또는 다른 그룹에서의 일부로서의 “알콕시”란 용어는 산소원자에 결합된 앞에 정의된 알킬 그룹을 의미한다.
그 자체 또는 다른 그룹에서의 일부로서의 “아실”이란 용어는 알킬카르보닐 또는 알케닐카르보닐 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 및 알케닐 그룹은 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르들은 환자의 나이, 체중, 환자의 상태, 투여경로 등에 따라서 달라질 수 있으나, 약 0.05 내지 200mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 50mg의 범위 내에 있는 치료적으로 유효한 양을 일일 치료가 필요한 환자에게 단독으로, 또는 사용되고 있는 Na+ /Ca2 + 교환 억제제와 함께 투여할 있다. 본 발명의 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르들은 이 분야에 공지인 원칙 및 방법에 따라서 용량형태들로 제형화 할 수 있다. 이러한 형태들로서는 적당한 약학적으로 허용되는 보조제들과 혼합하여 정제, 과립제, 켑슐제, 좌제, 유제, 현탁제 또는 액제들의 형태로 제제화된다. 조성물을 만들기에 적당한 보조제들의 선택은 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에게는 루틴한 일이다. 이 기술분야에 통상적으로 사용되는 적당한 캐리어들, 용제들, 혈형성제 성분들, 분산제 성분들, 항산화제들, 착색제들, 감미제들, 습윤제들 및 기타 성분들도 또한 사용될 수 있음은 명백하다. 본 발명의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르들을 활성성분으로 함유하는 조성물들은 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 조성물에서 활성 화합물의 함량은 전체 조성물 중량당 약 0.5 내지 100%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20%이다.
실험예들
본 발명의 화합물들의 효과는 기니아피그 유두상 근육들에서 오우아바인으로 유도된 부정맥들로 실험하였다.
방법들
기니아피그 유두상 근육들을 수평 근육 쿠베트(horizontal muscle cuvette)속에 올려놓는다. 트랜스듀서를 강행시키기 위하여 연결된 후크를 근육의 다른 끝에 결합시킨다. 근육 시료들은 백금전극들을 통하여 필드 자극으로 1Hz에서 전기적으로 위치해 놓는다. 변형된 타이로드 용액을 근육 시료들의 과융해를 위하여 사용된다. 타이로드 용액의 조성은 다음과 같다(단위 : mM). NaCl 135, MgCl2x6H2O 1, KCl 5, CaCl2x2H2O 2, NaHCO3 15, Na2HPO4x2H2O 1, 및 글루코스 10. 타이로드 용액은 카보겐(95% O2, 5% CO2)으로 기체를 불어넣어 pH 7.4로 조절한다. 실험은 37℃에서 행하였다. 튀치 텐션(twitch tensions)의 획득과 분석은 Action Potential and Force Measurement System(ACFO v1.0, Fision Ltd. Finland)로 행하였다.
오우아바인 유도 부정맥의 억제
소디움-포타슘 ATPase의 차단에 의하여 오우아베인은 NCX를 통하여 소디움을 대치한 세포내 칼슘을 증가시킨다. 증가된 세포내 칼슘은 사르코플라스믹 레티쿨룸(sarcoplasmic reticulum : SR)의 과부하로 이어지고, 지연된 애프터폴라리제이션스(delayed afterpolarizations : DADs)을 유도하는 SR로부터 자발적인 칼슘의 방출로 유도된다. 포스시그널(force signal)에서 DADs에 대한 이퀴발런스는 후수측(aftercontractions : ACs)이며, 이것은 페이싱 컨트롤드 튀치(pacing controlled twitch)후에 자발적 튀치들로 보인다.
실시예 13, 33, 14a 및 14b의 표제화합물들의 항부정맥 효과들이 실험되었다. 그 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다. 도 1은 기니아-피그 유두상 근육들에서 오우아베인-유도(duabain-induced) 후수축의 패스트 라이스(fast rise)의 출발시간에서의 실시예 13, 33, 14a 및 14b의 표제화합물들의 효과를 보여주는 것이다. 도 2는 기니아피그 유두상 근육들에서 오우아베인-유도 후수축의 최대높이에서의 실시예 13, 33, 14a 및 14b의 표제화합물들의 효과를 보여주는 것이다. 도 3는 기니아피그 유두상 근육들에서 오우아베인-유도 후수축의 최대높이에서의 시간에 대한 실시예 13, 33, 14a 및 14b의 표제화합물들의 효과를 보여주는 것이다.
일반적으로 본 발명의 화합물들은 후수축들의 발현을 지연시키고, 그 진폭을 감소시킨다. 실시예 33의 표제 화합물은 10μM의 농도에서 오우아베인으로 유도된 제 2 후수축의 비상사테르리 완전하게 억제하였다.
실시예들 :
실시예 1 내지 11은 일반적으로 본 발명의 화합물들의 중간체들이 제조를 기술하고 있다. 본 발명의 화합물들의 제조는 일반적으로 실시예 12 이후로부터 기술된다.
실시예 1. 중간체들
a) 2-페닐크로만올 중간체들
2-페닐크로만-6-올
아연(5.4g, 83.2mmol), 머큐리(II) 클로라이드(340mg), 진한 염화수소산(0.2ml) 및 물을 실온에서 15분간 혼합한 다음, 혼합물을 경사시킨다. 6-하이드록시플로바논(1.0g)을 아세트산(25ml), 진한 염화수소산(5.2ml) 및 물(2ml)의 혼합물에 넣어 현탁시킨다. 반응혼합물을 1.5시간 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응혼합물을 여과하고, 여액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 다음에 물로 차례로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 얻어진 2-페닐크로만-6-올을 용출제로 헵탄-초산에틸(2:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.78 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 6.63 (d, 1H, J 8.6 Hz) 6.51 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.48 (d, 1H, J 2.9 Hz), 4.98 (dd, 1H, J, 9.9, 2.2 Hz), 2.89 (ddd, 1H, J 16.7, 11.3, 6.1 Hz), 2.63 (ddd, 1H, J 16.7, 5.5, 3.3 Hz) 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H).
상기의 2-페닐크로만-6-올에 기재된 같은 공정을 사용하여, 6-하이드록시플라바논을 7-하이드록시플라바논으로 대체 사용하여 다음의 화합물이 얻어진다.
2-페닐크로만-7-올
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 7.41-7.28 (m, 5H), 6.86 (d, 1H, J 8.2 Hz) 6.32 (dd, 1H, J 8.2, 2.4 Hz), 6.29 (d, 1H, J 2.4 Hz), 5.00 (dd, 1H, J 9.9, 2.4 Hz), 2.84 (m, 1H), 2.64 (m, 1H) 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
b) 5-니트로-2-(2-(비치환된)페닐크로닐옥시)피리딘 중간체들
5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘
포타슘 플루오라이드(225mg)을 무수 DMF(3ml)중의 2-페닐크로만-6-올(300mg)에 용해시킨다. 결과로 얻어진 혼합물을 120℃에서 30분간 교반한 다음, 여기에 2-클로로-5-니트로피리딘(195mg)을 가한다. 반응혼합물을 120℃에서 6시간 30분간 더 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음, 1M HCl 용액을 가한 다음 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 합하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 차례로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 얻어진 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘을 아세톤-2-프로판올(1:5)로 재결정시킨다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.00 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.2, 2.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1H, J 9.2 Hz), 7.00-6.89 (m, 3H), 5.15 (dd, 1H, J 10.1, 2.2 Hz), 2.99 (ddd, 1H, J 16.8, 11.3, 6.2 Hz), 2.75 (ddd, 1H, J 16.8, 5.4, 3.3 Hz) 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
앞에 기술된 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘의 제조와 같은 공정을 사용하고, 2-페닐크로만-6-올대신에 2-페닐크로만-7-올을 사용하여 다음의 화합물이 얻어진다.
5-니트로-2-(2-페닐크로만-7-일옥시)피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.22 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J 8.9 Hz) 6.72 (dd, 1H, J 8.9, 2.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J 2.3 Hz), 5.16 (dd, 1H, J 10.1, 2.1 Hz), 2.97 (ddd, 1H, J 16.7, 11.3, 5.9 Hz), 2.77 (ddd, 1H, J 16.7, 8.1, 4.5 Hz) 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
실시예 2. 중간체들
a) 크로만-4-논 중간체들
6-하이드록시-2-(4-풀루오로페닐)크로만-4-온
2‘,5’-디하이드록시아세토페논(3.0g)을 더운 빙초산(40ml)에 용해시킨다. 여기에 4-풀루오로벤즈알데히드(2.4ml)와 암모니움 아세테이트(1.97g)을 가한다. 반응혼합물을 8시간 환류시킨다. 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음 얼음에 쏟아 붓는다. 형성된 침전을 여과하여 2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온과 1-(2,5-디하이드록시페닐)-4-(4-풀루오로페닐)프로페논의 혼합물 4.23g을 얻는다. 얻어진 혼합물을 에탄올(75ml)에 용해시킨 다음 소디움 아세테이트(3.4g)을 가한다. 반응혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석시킨 다음 여과한다. 얻어진 2-(4-풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온을 초산으로 재결정한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.59 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.9, 3.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.56 (dd, 1H, J 13.2, 2.8 Hz), 3.18 (dd, 1H, J 16.9, 13.2 Hz), 2.77 (dd, 1H, J 16.9, 2.8 Hz).
6-하이드록시-2-(4-풀루오로페닐)크로만-4-온의 상기 제조방법과 동일한 방법을 사용하고, 4-풀루오로벤즈알데히드를 적당한 벤즈알데히드로 대체 사용하여 다음의 화합물들이 얻어진다.
2-(3-풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.45 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.59 (dd, 1H, J 13.0, 2.9 Hz), 3.21 (dd, 1H, J 16.9, 13.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, J 16.9, 2.9 Hz).
2-(2-풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.45 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.9, 3.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.77 (dd, 1H, J 13.5, 2.8 Hz), 3.26 (dd, 1H, J 16.9, 13.5 Hz), 2.76 (dd, 1H, J 16.9, 2.8 Hz).
2-(2,3-디풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.51 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.82 (dd, 1H, J 13.4, 2.8 Hz), 3.26 (dd, 1H, J 16.9, 13.4 Hz), 2.79 (dd, 1H, J 16.9, 2.8 Hz).
2-(2,4-디풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.46 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.74 (dd, 1H, J 13.5, 2.8 Hz), 3.28 (dd, 1H, J 16.9, 13.5 Hz), 2.74 (dd, 1H, J 16.9, 2.8 Hz).
2-(2,4-디풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.46 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.14(d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.76 (dd, 1H, J 13.6, 2.7 Hz), 3.26 (dd, 1H, J 16.8, 13.6 Hz), 2.76 (dd, 1H, J 16.8, 2.7 Hz).
2-(2,6-디풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.55 (m, 1H) 7.22-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J 8.9, 3.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.84 (dd, 1H, J 14.0, 3.0 Hz), 3.38 (dd, 1H, J 17.0, 14.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, J 17.0, 3.0 Hz).
2-(3,5-디풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.47 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.60 (dd, 1H, J 13.1, 2.8 Hz), 3.15 (dd, 1H, J 16.8, 13.1 Hz), 2.85 (dd, 1H, J 16.8, 2.8 Hz).
6-하이드록시-2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-4-온
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.48 (s, 1H), 8.07 (m, 1H,) 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J 13.8, 2.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J 16.9, 13.8 Hz), 2.66 (dd, 1H, J 16.9, 3.0 Hz).
6-하이드록시-2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.47 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.13 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J 12.9, 2.9 Hz), 3.16 (dd, 1H, J 16.9, 12.9 Hz), 2.86 (dd, 1H, J 16.9, 2.9 Hz).
2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.45 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.9, 3.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.76 (dd, 1H, J 13.5, 2.7 Hz), 3.26 (dd, 1H, J 16.9, 13.5 Hz), 2.75 (dd, 1H, J 16.9, 2.7 Hz).
2-( 2-클로로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.49 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J 7.7, 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J 7.6, 1.8 Hz), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.78 (dd, 1H, J 13.6, 2.6 Hz), 3.19 (dd, 1H, J 16.9, 13.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J 16.9, 2.6 Hz).
2-(3-클로로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.47 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.58 (dd, 1H, J 13.1, 2.9 Hz), 3.18 (dd, 1H, J 16.9, 13.1 Hz), 2.81 (dd, 1H, J 16.9, 2.9 Hz).
2-(2,4-디클로로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.71(d, 1H, J 2.0 Hz)), 7.57 (dd, 1H, J 8.5, 2.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.77 (dd, 1H, J 13.5, 2.7 Hz), 3.18 (dd, 1H, J 16.9, 13.5 Hz), 2.78 (dd, 1H, J 16.9, 2.7 Hz).
2-(3-브로모페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.41 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 1H) 7.12 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.57 (dd, 1H, J 13.0, 2.9 Hz), 3.12 (dd, 1H, J 16.9, 13.0 Hz), 2.81 (dd, 1H, J 16.9, 2.9 Hz).
2-(4-에틸페닐)-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.43 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J 8.9, 3.1 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.51 (dd, 1H, J 13.0, 2.9 Hz), 3.15 (dd, 1H, J 16.9, 13.0 Hz), 2.75 (dd, 1H, J 16.9, 2.9 Hz), 2.62 (q, 2H, J 7.5 Hz), 1.18 (t, 3H, J 7.5 Hz).
6-하이드록시-2-(2-니트로페닐)크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.49 (s, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.69 (dd, 1H, J 13.0, 2.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J 16.8, 13.0 Hz), 2.98 (dd, 1H, J 16.8, 2.6 Hz).
6-하이드록시-2-(3-니트로페닐)크로만-4-온
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.40 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J 8.2, 2.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.74 (t, 1H, J 15.9, 7.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.07 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 7.00 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.75 (dd, 1H, J 13.1, 2.9 Hz), 3.21 (dd, 1H, J 16.8, 13.1 Hz), 2.88 (dd, 1H, J 16.8, 2.9 Hz).
6-하이드록시-2-(4-니트로페닐)크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.48 (s, 1H), 8.29 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.83 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.13 (d, 1H J 2.9 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.77 (dd, 1H, J 13.0, 3.0 Hz), 3.15 (dd, 1H, J 16.8, 13.0 Hz), 2.89 (dd, 1H, J 16.8, 3.0 Hz).
6-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.42 (s, 1H), 7.33 (t, 1H, J 15.8, 8.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J 8.3 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.96 (d, 1H, 8.8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J 8.0, 2.5 Hz), 5.52 (dd, 1H, J 12.9, 2.9 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J 16.9, 12.9 Hz), 2.77 (dd, 1H, J 16.9, 2.9 Hz).
6-하이드록시-3-메틸-2-페닐크로만-4-온
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.37 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J 8.9, 3.1 Hz), 6.89(d, 1H, J 8.9 Hz), 5.17 (d, 1H, J 12.3), 3.18 (dq, 1H, J 12.3, 6.9 Hz), 0.84 (d, 3H, J 6.9 Hz).
b) 크로만-4,6-디올 중간체들
2-(4-풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.84 (s, 1H), 7.48 (m, 2 Hz), 7.21 (m, 2 Hz), 6.89(d, 1H, J2.7Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz), 5.42 (bs, 1H), 5.12 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
상기 2-(4-풀루오로페닐)크로만-4,6-디올에서 기술된 같은 공정을 사용하고, 2-(4-풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4-온을 적당한 2-페닐-6-하이드록시크로만-4-온으로 대체하여 사용하여 다음의 화합물들이 얻어진다.
2-(3-풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.44 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.15 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
2-(2-풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.60 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.46 (d, 1H, J 6.9 Hz), 5.35 (d, 1H, J 10.6 Hz), 4.89 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.88 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.49 (bs, 1H), 5.40 (dd, 1H, J 11.8, 1.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.86 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.9, 2.7 Hz), 5.46 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H, J 11.9, 1.4 Hz), 4.88 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.87 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.89 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.50 (d, 1H, J 6.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J 11.2 Hz), 4.89 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.87 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.55-6.54 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H, J 12.2, 1.8 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.23 (m, 1H).
2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.87 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.64 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 2.4, 8.7 Hz), 5.47 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.17 (d, 1H, J 10.5 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.89 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz), 5.51 (d, 1H, J 6.5 Hz), 5.34 (d, 1H, J 11.6 Hz), 4.88 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.68 (d, 2H, J 8.3 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.7, 2.9 Hz), 5.45 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J 11.2 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
2-(3-클로로페닐-4-풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.88 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.49 (d, 1H, J 6.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J 11.3 Hz), 4.89 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
2-(2-클로로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.63 (dd, 1H, J 7.7, 1.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 7.8, 1.4 Hz), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.9, 2.9 Hz), 5.39 (dd, 1H, J 11.7, 1.5 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
2-(3-클로로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J 2.5 Hz), 6.62 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.6, 2.5 Hz), 5.44 (d, 1H, J 6.6 Hz), 5.15 (dd, 1H, J 11.8, 1.4 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
2-(2,4-디클로로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J 2.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J 2.1, 8.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 2.7, 8.7 Hz), 5.50 (d, 1H, J 6.8 Hz), 5.37 (d, 1H, J 10.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
2-(3-브로모페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.83 (s, 1H), 7.63 (m, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.46 (m, 1H) 7.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.7, 2.9 Hz), 5.42 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.14 (d, 1H, J 10.5 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
2-(4-에틸페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.81 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J 8.0 Hz) 7.22 (d, 2H, J 8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.57 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 5.39 (d, 1H, J 7.1 Hz), 5.06 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.61 (q, 2H, J 7.6 Hz), 2.29 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J 7.6 Hz).
2-(2-니트로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.87 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.56-6.57 (m, 2H), 5.51-5.55 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H).
2-(3-니트로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d:8.89 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H, J 8.2, 2.3 Hz), 7.93 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.71 (t, 1H, J 15.9, 7.9 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.66 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.57 (dd, 1H, J 8.7, 2.9 Hz), 5.47 (br s, 1H), 5.33 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.88-4.92 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H).
2-(4-니트로페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.86 (s, 1H), 8.26 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J 6.9 Hz), 6.89 (d, 1H J 2.8 Hz), 6.65 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 5.46 (d, 1H, J 6.9 Hz), 5.32 (d, 1H, J 10.5 Hz), 4.86-4.94 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H).
2-(3-메톡시페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.82 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J 15.7, 7.9 Hz), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.40 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.08 (d, 1H, J 11.5 Hz), 4.83-4.89 (m,1H), 3.77 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H).
3-메틸-2-페닐크로만-4,6-디올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.79 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.88 (bs, 1H,), 6.53 (m, 2H), 5.37 (d, 1H, J 8.0 Hz), 4.70 (d, 1H, J 10.6 Hz), 1.94 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J 6.7 Hz).
c) 크로만-6-올 중간체들
2-(4-풀루오로페닐)크로만-4,6-디올
트리에틸실란(14ml)을 디클로로메탄(58ml)중의 2-(4-풀루오로페닐)크로만-4,6-디올(2.9g)의 용액에 서서히 가한다. 반응혼합물에 트리풀루오로아세트산(27ml)을 적가한 다음, 실온에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 잔류물을 감압하에 톨루엔과 함께 증발시켜서 2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-올을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.38 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.61 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz) 6.57 (d, 1H, 8.6 Hz), 4.97 (dd, 1H, J 10.2, 2.4 Hz), 2.95 (ddd, 1H, J 16.8, 11.4, 6.2 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J 16.8, 5.3, 3.1 Hz), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
상기 2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-올에서 기술된 같은 공정을 사용하고, 2-(4-풀루오로페닐)-6-하이드록시크로만-4,6-디올을 적당한 2-페닐크로만-4,6-디올로 대체하여 사용하여 다음의 화합물들이 얻어진다.
2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J 8.5 Hz) 6.52 (dd, 1H, J 8.5, 2.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, J 9.9, 2.1 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.63 (m, 1H) 2.13 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.63 (m, 1H) 6.53-6.50 (m, 2H), 5.21 (dd, 1H, J, 10.2, 2.3 Hz), 2.98 (ddd, 1H, J -16.9, 11.2, 6.0 Hz), 2.66 (ddd, 1H, J 16.9, 5.0, 2.9 Hz) 2.11 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H, 9.0, 2.8 Hz), 6.54-6.51 (m, 2H), 5.25 (dd, 1H, J 10.2, 2.2 Hz), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.83 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 2H), 5.17 (dd, 1H, J 10.3, 2.3 Hz), 2.92 (ddd, 1H, J 17.0, 11.5, 5.8 Hz), 2.66 (ddd, 1H, J 17.0, 5.0, 2.7 Hz), 2.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.82 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.71-6.51 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 2.93 (m, 1H,), 2.68 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1h), 7.26 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 6.54-6.51 (m, 2H), 5.25 (dd, 1H, J 10.2, 2.2 Hz), 2.93 (m, 1H,), 2.66 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.82 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.50 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 5.05 (dd, 1H, J 9.8, 2.2 Hz), 2.88 (ddd, 1H, J -16.7, 10.8, 5.9 Hz), 2.62 (ddd, 1H, J -16.7, 8.9, 5.0 Hz), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.86 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 6.674 (dd, 1H, J 7.1, 2.1 Hz), 6.54-6.51 (m, 2H), 5.14 (d, 1H, J 10.5 Hz), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).
2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.65 (d, 2H, J 8.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (d, 1H, J 2.9 Hz) 6.51 (dd, 1H, 8.6, 2.9 Hz), 5.12 (d, 1H, J 8.3 Hz), 2.90 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.84 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 3H), 6.66 (d, 1H, J 8.3 Hz) 6.54-6.51 (m, 2H), 5.19 (d, 1H, J, 8.8 Hz), 2.92 (m, 1H), 2.66 (m, 1H) 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).
2-(2-클로로페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 7.58-7.36 (m, 4H), 6.66 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 2H), 5.23 (dd, 1H, J 10.1, 2.1 Hz), 2.92 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
2-(3-클로로페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J 0.7 Hz), 7.42-7.37 (m, 3H), 6.71-6.49 (m, 3H), 5.04 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J 2.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 8.4, 2.2 Hz), 6.67-6.51 (m, 3H), 5.21 (dd, 1H, J 10.3, 2.1 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
2-(3-브로모페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.81 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H) 6.67-6.48 (m, 3H), 5.01 (m, 1H), 2.87 (m, 1H,), 2.63 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
2-(4-에틸페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 7.26 (d, 2H, J 8.2 Hz) 7.13 (d, 2H, J 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 6.51 (d, 1H, J 2.8 Hz),, 4.83 (dd, 1H, J 10.1, 2.3 Hz), 2.84 (m, 1H,), 2.62 (m, 1H), 2.59 (q, 2H, J 7.6 Hz) 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J 7.6 Hz).
2-(2-니트로페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J 8.0 Hz), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.50-6.53 (m, 2H), 5.36 (dd, 1H, J 10.2, 2.0 Hz), 2.89-2.93 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H).
2-(3-니트로페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H, J 8.1, 2.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.70 (t, 1H, J 15.9, 7.9 Hz), 6.70 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.19 (dd, 1H, J 10.0, 2.0), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H).
2-(4-니트로페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.84 (s, 1H), 8.26 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.71 (d, 2H, J 6.9 Hz), 6.69 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.8 Hz), 5.19 (dd, 1H, J 9.9, 2.2 Hz), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H).
2-(3-메톡시페닐)크로만-6-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.75 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, J 15.7, 7.9 Hz), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J 7.9, 2.5 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.3 Hz), 6.52 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.95 (dd, 1H, J 9.8, 2.2 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H).
3-메틸-2-페닐크로만-6-올
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 8.77 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.59-6.48 (m, 3H), 4.56 (d, 1H, J 9.2 Hz), 2.73 (dd, 1H, J -16.5, 5.0 Hz), 2.54 (dd, 1H, J -16.5, 5.8 Hz), 2.11 (m, 1H), 0.72 (d, 3H, J 6.6 Hz).
d) 2-[2-페닐크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘 중간체들
2-[2-[(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
2-[2-[(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘은 실시예 1(b)에서 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-올의 제조에 기술된 방법에 따라서, 2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-올을 출발물질로 하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (dd, 1H, J 2.9, 0.4 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.51 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J 9.1, 0.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz) 6.91 (d, 1H, 8.7 Hz), 5.15 (dd, 1H, J 10.3, 2.2 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.76 (m, 1H) 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
상기의 2-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘의 제조 방법에 따라서, 2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-올대신에 적당한 2-페닐크로만-6-올을 사용하여 다음의 화합물이 얻어진다.
2-[2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.46 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J 9.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.6 Hz) 6.92 (dd, 1H, J 8.6, 2.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.09 (dd, 1H, J 10.3, 2.4 Hz), 3.01 (ddd, 1H, J 16.9, 11.4, 6.0 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J 16.9, 5.1, 3.2 Hz) 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
2-[2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J 2.8 Hz) 6.98 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.37 (dd, 1H, J 10.4, 2.3 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J 17.0, 11.5, 6.0 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J 17.0, 5.1, 2.8 Hz) 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
2-[2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 3.0 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 3.0 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, 9.1Hz), 7.03 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.98 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.92 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.42 (dd, 1H, J 10.4, 2.3 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.79 (m, 1H) 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
2-[2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 3.0 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.0, 3.0 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, 9.0Hz), 7.17 (m, 1H) 7.02 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J 8.9, 2.9 Hz), 6.91 (d, 1H, 8.9 Hz), 5.34 (dd, 1H, J 9.9, 2.0 Hz), 3.03 (m, 1H), 2.78 (m, 1H) 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
2-[2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.07 (dd, 1H, J 2.8, 0.4 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.05-6.91 (m, 6H), 5.35 (dd, 1H, J 10.3, 1.5 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J 16.9, 11.7, 6.0 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J 16.9, 5.2, 3.0 Hz) 2.29 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
2-[2-(2,6-디 풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.04 (d, 1H, J 3.0 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 3.0 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.03 ( d, 1H, J 2.7 Hz), 6.98 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz) 6.92 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.42 (dd, 1H, J 10.4, 2.3 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.79 (m, 1H) 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
2-[2-(3,5-디 풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.23-7.19 (m, 4H), 7.01-6.95 (m, 3H), 5.18 (dd, 1H, J 10.0, 2.1 Hz), 2.97 (ddd, 1H, J 16.9, 10.9, 5.7 Hz), 2.76 (ddd, 1H, J 16.9, 8.4, 4.7 Hz) 2.22 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
2-[2-(2-트리 풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.2, 2.9 Hz), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J 9.2 Hz) 7.05 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz), 6.91 (d, 1H, 8.7 Hz), 5.30 (d, 1H, J 10.0, Hz), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 1H) 2.16-2.00 (m, 2H).
2-[2-(4-트리 풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.79 (d, 2H, J 8.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J 8.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J 9.1 Hz) 7.01 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz) 6.98 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.95 (d, 1H, 8.7 Hz), 5.29 (dd, 1H, J 10.1, 2.0 Hz), 3.00 (ddd, 1H, J 16.9, 10.1, 5.8 Hz), 2.4 (ddd, 1H, J 16.9, 8.4, 4.5 Hz) 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
2-[2-(3-클로로-4- 풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J 2.7 Hz) 6.98 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.36 (dd, 1H, J 10.7, 2.1 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H) 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
2-[2-(2-클로로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9, 0.5 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.62 (dd, 1H, J 7.5, 1.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J 7.6, 1.7 Hz), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J 9.1, 0.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.40 (dd, 1H, J 10.4, 2.1 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H) 2.24 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
2-[2-(3-클로로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.0, 2.9 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J 9.0 Hz) 7.00 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.18 (dd, 1H, J 10.2, 2.2 Hz), 2.97 (ddd, 1H, J 17.0, 11.5, 5.9 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J 17.0, 8.1, 4.5 Hz) 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
2-[2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.06 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.0, 2.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1H, J 8.4, 2.0 Hz) 7.02 (d, 1H, J 9.0 Hz) 6.99-6.92 (m, 3H), 5.39 (dd, 1H, J 10.4, 2.2 Hz), 3.06 (ddd, 1H, J 16.9, 11.9, 6.0 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J 16.9, 5.3, 2.7 Hz) 2.34 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
2-[2-(3-브로모페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.2, 2.9 Hz), 7.66 (bs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 1H) 7.20 (d,1H, J 9.2 Hz) 7.01-6.93 (m, 3H), 5.17 (dd, 1H, J 10.1, 2.2 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.72 (m, 1H) 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
2-[2-(4-에틸페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J 8.1 Hz) 7.24 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J 2.7 Hz) 6.96 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.11 (dd, 1H, J 10.1, 2.2 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (q, 2H, J 7.5 Hz) 2.16 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J 7.5 Hz).
5-니트로-2-[2-(2-니트로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 8.03 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.98 (dd, 1H, J 8.8, 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.52 (dd, 1H, J 10.3, 2.0 Hz), 2.99-3.31 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H).
5-니트로-2-[2-(3-니트로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.0, 2.9 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J 8.3 Hz), 7.95 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.74 (t, 1H, J 15.8, 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J 9.0 Hz), 6.96-7.03 (m, 3H), 5.35 (d, 1H, J 8.7 Hz), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H).
5-니트로-2-[2-(4-니트로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 8.29 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.76 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J 9.1 Hz), 6.98-7.02 (m, 3H), 5.35 (dd, 1H, J 9.9, 2.2 Hz), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H).
2-[2-(3-메톡시페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.32 (t, 1H, J 15.7, 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J 8.4, 2.6 Hz), 5.12 (dd, 1H, J 10.0, 2.3 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H).
2-(3-메틸-2-페닐크로만-6-일옥시)-5-니트로피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.59 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J 2.6 Hz) 6.95 (dd, 1H, J 8.7, 2.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J 8.7 Hz), 4.73 (d, 1H, J 9.3 Hz), 2.85 (dd, 1H, J -16.7, 5.0 Hz), 2.64 (dd, 1H, J -16.5, 10.9 Hz), 2.18 (m, 1H), 0.77 (d, 3H, J 6.7 Hz).
실시예 3. 중간체들
(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온 증간체들
6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온
6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온은 실시예 1(b)에서 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조방법에 기술된 방법으로 6-하이드록시플라바논 200mg을 사용하여 제조된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.03 (bs, 1H), 8.64 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.59-7.41 (m, 7H), 7.31 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.23 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.75 (dd, 1H, J 12.3, 2.9 Hz), 3.30 (dd, 1H, -16.3, 12.3 Hz), 2.87 (dd, 1H, -16.3, 2.9 Hz).
상기의 6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온의 제조에 기술된 방법을 사용하여 6-하이드록시프라바논 대신에 적당한 2-페닐크로마논 유도체들을 사용하여 다음의 화합물들이 제조된다.
7-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 7.89 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.60-7.35 (m, 6H), 7.04 (d, 1H, 2.1 Hz), 6.97 (dd, 1 H, 8.6, 2.1 HZ), 5.75 (dd, 1H, J 13.0, 2.7 Hz), 3.32 (dd, 1H, 16.9, 13.0 Hz), 2.85 (d, -16.9, 2.7 Hz)
3-메틸-6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.03 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.64 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.50-7.32 (m, 4H) 7.30 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.18 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.38 (d, 1H, J 12.5 Hz), 3.36 (dd, 1H, J 12.5, 6.9 Hz), 0.86 (d, 3H, J 6.9 Hz).
실시예 4. 중간체들
2-(2,3-디하이드로-2-페닐-벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-5-니트로피리딘
a) 1-[2,5-비스(벤질옥시)페닐]에탄온
1-(2,5-디하이드록시페닐)에탄온(3.16g), 벤질클로라이드(7.04g), 포타슘 카보네이트(12.4g) 및 18-크라온-6(30mg)을 2-부탄온(50ml)중의 혼합물을 환류하에 5시간 가열한다. 냉각시킨 후에 침전물을 여과하여 버리고, 여액을 감압하에 증발건조시킨다. 여기에 에테르(50ml)를 가한 다음 이 용액을 묽은 수산화나트륨 용액으로 2회, 묽은 염산수용액으로 2회 차례로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 다음에 감압하에 완전히 증발시킨다. 잔유물을 냉 n-헵탄(30ml)로 처리한 다음, 침전물을 흡인여과하고 건조시켜서 1-[2,5-비스(벤질옥시)페닐]에탄온 2.85g을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.50 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.18 (s, 2H),
7.20-7.50(m, 13H)
b) 아세트산 2,5-비스(벤질옥시)페닐에스테르
아세트산(5.4ml)중의 1-[2,5-비스(벤질옥시)페닐]에탄온(2.25g) 및 퍼아세트산 40%(1.63ml)의 용액을 60℃에서 1시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음, 침전된 생성물을 여과하여 수집한다. 이 침전물을 냉 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 얻어진 아세트산 2,5-비스(벤질옥시)페닐에스테르를 2-프로판올로 재결정한다. 수득율 1.87g.
1H NMR (DMSO-d6) d: 2.23 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.84-7.44 (m, 13H)
c) 2,5-비스(벤질옥시)페놀
에탄올(11ml) 중의 아세트산 2,5-비스(벤질옥시)페닐에스테르(1.85g) 및 5M 소디움 하이드록사이드 용액(10.6ml)의 용액을 환류하에 6.5시간 가열한다. 에탄올을 감압하에 증발시켜서 얻어진 깨끗한 용액을 묽은 염화수소산으로 산성화시킨다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음 감압하에 건조시킨다. 수득율 0.56g.
1H NMR (DMSO-d6) d: 4.97 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.34 (dd, J 3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.49(d, J 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 10H), 9.1 (br s, 1H).
d), 2-[2,5-비스(벤질옥시)펜옥시]-1-페닐에탄온
아세토니트릴(4.2ml) 중의 2,5-비스(벤질옥시)페놀((0.28g), 2-브로모아세토페논(0.22g), 포타슘 하이드로젼 카보네이트(0.25g) 및 18-크라운-6(3mg)의 혼합물을 22℃에서 일주일동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 에테르(8.2ml) 및 물(1.4ml)의 혼합물로 얼음욕 온도에서 처리한다. 생성물을 여과하여 수집하고 냉 에테르로 세척한 후 감압하에 건조시킨다. 수득율 0.14g.
1H NMR (DMSO-d6) d: 4.97 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.34 (dd, J 3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.49(d, J 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 10H), 9.1 (br s, 1H).
e) 2-[2,5-비스(벤질옥시)펜옥시]-1-페닐에탄올
메탄올(0.5ml) 및 테트라하이드로퓨란(1.9ml) 중의 2-[2,5-비스(벤질옥시)펜옥시]-1-페닐에탄온(0.14g)의 용액에 소디움보로하이드라이드(6.5mg)을 가한다. 반응은 0℃에서 15분간 및 22℃에서 2시간 진행시킨다. 물(5ml)를 가한 후에 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 증발시킨다. 잔류물을 22℃에서 0.5시간 교반한 다음, 생성물을 여과한다. 냉수로 세척한 다음, 감압하에 건조시킨다. 수득율 0.09g.
1H NMR (DMSO-d6) d: 4.05 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.59 (d, J 4.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.45 (m, 15H).
f) 2-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)벤젠-1,4-디올
에탄올(175ml)중의 2-[2,5-비스(벤질옥시)펜옥시]-1-페닐에탄올(3.9g)의 요액을10% 팔라듐/카본(100mg)의 존재하에 30psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔-초산에틸(8 : 1; 15ml)의 혼합물에서 재결정시켜서 2-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)벤젠-1,4-디올 1.2g을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) d: 3.79 (dd, J 9.6, 8.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J 3.6, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J 3.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J 2.3, 1H), 6.57 (d, J 8.5, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
g) 2,3-디하이드로-2-페닐-벤조[1,4]디옥신-6-올
톨루엔(75ml)중의 2-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)벤젠-1,4-디올(1.2g)의 용액을 암벌리스트 15 촉매(Amgerlyst 15 catalyst)(0.5g)과 함께 환류하에 7시간 가열한다. 여과 후에 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔/초산에틸/아세트산 8:1:1) 하여 정제시켜서 2,3-디하이드로-2-페닐-벤조[1,4]디옥신-6-올 0.5g을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6) d: 4.02 (dd, J 8.5, 11.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J 2.3, 11.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 5H), 8.99 (s, 1H).
h) 2-(2,3-디하이드로-2-페닐-벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-5-니트로피리딘
디메틸포름아마이드(1.0ml)중의 2,3-디하이드로-2-페닐-벤조[1,4]디옥신-6-올(80mg), 2-클로로-5-니트로피리딘(56mg) 및 포타슘 카보네이트(52mg)의 용액을 120℃에서 2시간 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물(10ml)를 가한다. 침전된 생성물을 여과하고 물 및 2-프로판올로 차례로 세척한 다음 감압하에 건조시킨다. 수득율 60mg, mp 163-170℃.
1H NMR (DMSO-d6) d: 4.16 (dd, J 8.5, 11.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J 11.6, 2.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J 2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J 9.1 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.60 (dd, J 2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.05 (d, J 2.8 Hz, 1H).
실시예 5. 중간체들
5-니트로-2-(6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시)-피리딘
a) 6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
무수 톨루엔 중의 팔라듐(II) 아세테이트(0.57g, rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1‘-비나프틸(1.91g) 및 포타슘 tert-부톡사이드(4.15g)의 혼합물을 아르곤 기류 중에서 10분간 교반한다. 여기에 무수 톨루엔 중의 브로모벤젠(5.34g), 과 6-메톡시-1-테트랄론(3.0g)의 혼합물을 가한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모니움 클로라이드 수용액에 쏟아 넣는다. 혼합물을 100℃에서 2시간 교반한다. 에테르로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 조생성물을 용출제로 톨루엔-초산에칠(9:1)을 사용한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)d : 7.87 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.16-7.33 (m, 5H), 6.91-6.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 2H).
b) 6-하이드록시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
6-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(1.0g)을 47% HBr(20ml)과 함께 출발물질이 소실될 때까지 환류시킨다. 혼합물을 물에 붓고, 초산에틸로 추출한다. 초산에틸을 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 톨루엔으로 재결정한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.35 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J 8.6 Hz), 7.15-7.33 (m, 5H), 6.75 (dd, 1H, J 8.6, 2.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J 2.3 Hz), 3.79-3.85 (m, 1H),
c) 6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올
트리풀루오로아세트산 중의 6-하이드록시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(50mg)의 용액에 트리에틸실란(98mg)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 가열한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 유기 추출액을 건조시키고 증발시킨다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.02 (s, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J 7.9), 6.50-6.53 (m, 2H), 2.68-2.92 (m, 5H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H).
d) 5-니트로-2-(6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시)-피리딘
무수 디메틸포름아마이드중의 6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(30mg), 2-클로로-5-니트로피리딘(21mg) 및 포타슘 풀루오라이드(23mg)의 혼합물을 120℃에서 출발물질이 소실될 때까지 가열한다. 여기에 물 및 1N HCl을 가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 염수 및 물로 차례로 세척한 다음 건조시키고 증발시킨다. 생성물은 톨루엔에서 재결정시킨다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.0, 2.5), 7.18-7.35 (m, 7H), 6.95-6.99 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 5H), 1.87-2.04 (m, 2H).
실시예 6. 중간체
6-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온
6-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온은 실시예 5(d)에서 5-니트로-2-(6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시)-피리딘의 제조에 기술된 방법으로, 6-하이드록시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(50mg), 2-클로로-5-니트로피리딘(33mg) 및 포타슘 풀루오라이드(37mg)을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J 9.0, 2.9), 8.01 (d, 1H, J 8.5), 7.37 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.21-7.38 (m, 7H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H).
실시예 7. 중간체들
2-[3-(페닐)크로만-7-일옥시]-5-니트로피리딘 증간체들
a) 2-(3-풀루오로페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온
(3-풀루오로페닐)아세트산(3.7g), 및 3-메톡시페놀(3.0g)을 아르곤 기류하에서 BF3·Et2O(60ml, 20eq)에 용해시킨다. 혼합물을 60-70℃에서 출발물질들이 소실될 때까지 교반한다.(약 9시간). 반응혼합물을 많은 량의 얼음물에 쏟아붓는다. 초산에틸로 추출한 다음, 유기층을 합하고, 물로 세척한 다음 건조시키고, 증발시킨다. 조생성물을 용출제로 디클로로메탄을 사용한 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 12.41 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H, J 9.0, 2.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J 2.5 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
b) 3-(3-풀루올페닐)-7-메톡시크로만-4-온
피리딘(88ml)중의 2-(3-풀루오로페닐)-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)에탄온(1.76g)을 용해시킨다. 여기에 피페리딘(8.8ml)와 트리에틸올토포메이트(88ml)를 가하고, 혼합물을 120℃에서 3.5시간 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl로 산성화시킨다. 조생성물을 여과하고, 용출제로 헵탄-초산에칠(7:3)을 사용한 칼럼크로마토그래피하여 정제하여 3-(3-풀루올페닐)-7-메톡시크로만-4-온을 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J 8.9 Hz), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J 2.4 Hz), 7.12 (dd, 1H, J 8.9, 2.4 Hz), 3.92 (s, 3H).
c) 3-(3-풀루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-온
3-(3-풀루올페닐)-7-메톡시크로만-4-온(320mg)을 47% HBr과 함께 출발물질이 소실될 때까지 환류시킨다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전을 여과하고 건조시켜서 3-(3-풀루오로페닐)-7하이드록시크로만-4-온을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.87 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J 8.7 Hz), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J 8.7, 2.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J 2.2 Hz).
d) 3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-올
3-(3-풀루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-온(160mg)을 에탄올(40ml)에 용해시킨 다음 10% 파라듐/카본(400mg)을 가한다. 반응혼합물을 실온 및 상압에서 6시간동안 수소화시킨다. 다음에 셀라이트로 여과하고, 에탄올로 세척한다. 용매를 감압하에 증발시켜서 3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-올을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.19 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.30 (dd, 1H, J 8.2, 2.4 Hz), 6.20 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.22 (dd, 1H, J 10.3, 3.6 Hz), 4.02 (t, 1H, 10.3 Hz), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 2H).'
e) 2-[3-((3-풀루오로페닐)크로만-7-일옥시]-5-니트로피리딘.
2-[3-((3-풀루오로페닐)크로만-7-일옥시]-5-니트로피리딘은 실시예 1(b)에서 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 사용된 방법에 따라서, 3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-올(125mg)을 사용하여 제조된다. 셍성된 조생성물은 에탄올로 재결정한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.16 (d, 1H J 8.9 Hz), 6.95-7.06 (m, 4H), 6.69-6.71 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H, J 10.6, 4.3 Hz), 4.06 (t, 1H, 10.6 Hz), 3.30 (m, 1H), 3.06 (m, 2H).
상기의 3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-올의 제조에 기술된 바와 같은 공정을 사용하여 3-(3-풀루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-온 대신에 7-하이드록시-3-페닐크로만-4-온을 사용하여 다음의 화합물이 제조된다.
3-페닐크로만-7-올
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.18 (br s, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 7.25-7.27 (m, 1H),6.88 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.30 (dd, 1H, J 8.2, 2.4 Hz), 6.20 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.21 (dd, 1H, J 10.3, 3.6 Hz), 4.00 (t, 1H, 10.3 Hz), 3.13 (m, 1H), 2.84-2.87 (m, 2H).
상기 2-[3-(3-풀루오로페닐)-크로만-7-일옥시]-5-니트로피리딘과 같은 방법을 사용하여 3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-올대신에 3-페닐크로만-7-올을 사용하여 다음의 화합물을 제조한다.
5-니트로-2-(3-페닐크로만-7-일옥시)피리딘
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.05 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 4.31 (dd, 1H, J 10.4, 3.5 Hz), 4.12 (t, 1H, 10.4 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 2H).
7-하이드록시-3-페닐크로만-4-온은 시판중이거나 또는 3-(3-풀루오로페닐)-7-하이드록시크로만-4-온의 제조에 기술된 방법에 의하여 합성될 수도 있다.
실시예 8. 중간체
5-니트로-2-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시)피리딘
a) 2-(2-하이드록시-1-페닐에틸설파닐)벤젠-1,4-디올
물(5ml)증의 2-머캅토벤젠-1,4-디올(0.5g)과 포타슘 카보네이트(0.49g)의 용액을 교반하면서, 여기에 아르곤 기류 중에서 2-페닐옥시람(0.40ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 다음, 2M HCl로 처리하고, 초산에틸로 추출한다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 차례로 세척한 다음 건조시키고 증발시킨다. 조생성물은 용출제로 헵탄-초산에틸(1:1)dmf 사용한 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.94 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 4.97 (br s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.72 (m, 2H).
b) 2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-올
무수 톨루엔(60l) 중의 2-(2-하이드록시-1-페닐에틸설파닐)벤젠-1,4-디올(0.83g)의 용액을 60℃에서 앰벌리스트 15(0.5g)와 함께 출발물질이 소실될 때까지 60℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 조생성물은 용출제로 헵탄-초산에틸(1:1)을 사용한 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.41 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J 3.0 Hz), 6.51 (dd, 1H, J 8.7, 3.0 Hz), 5.10 (dd, 1H, J 9.6, 1.9 Hz), 3.28 (dd, 1H, J 13.0, 9.6 Hz), 3.06 (dd, 1H, J 13.0, 1.9 Hz).
c) 5-니트로-2-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시)피리딘
5-니트로-2-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시)피리딘은 실시예 1(b)의 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 기술된 방법으로, 2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-올(269mg)을 사용하여 제조된다. 생성물은 에탄올로 재결정한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.43 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J 9.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.82 (dd, 1H, J 8.9, 2.8 Hz), 5.21 (dd, 1H, J 9.7, 1.9 Hz), 3.31 (dd, 1H, 13.2, 9.7 Hz), 3.11 (dd, 1H, 13.2, 1.9 Hz).
실시예 9. 중간체
5-니트로-2-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘
a) 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐아크릴산
아세틱 안하이드라이드(25ml) 중의 p-아니스알데히드(10g) 및 페닐아세트산(10g)의 용액에 트리에틸아민을 가한다. 반응혼합물을 90℃에서 8시간 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 포타슘 카보네이트(81g)의 수용액(600ml)를 가한다. 그 후에 반응혼합물을 60℃에서 1시간 가열한다. 반응혼합물을 10℃이하로 냉각시킨 다음, 진한 염화수소 수용액으로 중화시킨다. 침전을 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d : 12.6 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 2H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.8-6.7 (m, 2H), 3.70 (s, 3H). (M)+ = 254 (100%).
b) 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로피온산
초산에틸 600ml에 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐아크릴산 13g을 가하고, 여기에 불활성 분위기 중에서 10% 팔라듐/카본 2.6g을 가한다. 출발물질을 실온에서 수소화시켜서 정량적으로 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐플피온산을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 12.3 (bs, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.8-6.7 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H, J 6.9, 8.7 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J 8.7, 13.7 Hz), 2.87 (dd, 1H, J 6.9, 13.7 Hz).
c) 6-메톡시-2-페닐인단-1-온
무수 메틸렌클로라이드(26ml)중의 3-(4-메톡시페닐)-2-페닐프로피온산(4.6g)의 용액에 무수 DMF 2적을 가한다. 티오닐클로라이드(3ml)를 가한 다음, 반응혼합물을 40℃에서 4시간 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시킨다. 침전을 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 용액을 0-3℃로 냉각시킨다. 이 용액과 알루미늄클로라이드(2.5g)을 4℃이하의 온도를 유지하면서 천천히 혼합한다. 반응혼합물을 혼합한 후에 실온에서 2시간 교반한다. 반응을 반응액을 묽은 얼음냉 염화수소산에 부어서 종결시킨다. 층들을 분리하고, 물용액을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하고 물로 세척한 후, 건조시키고, 증발시킨다 조생성물을 처리하여 6-메톡시-2-페닐인단-1-온 2.9g을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.56 (d, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H, J 3.9, 8.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H, J 8.0, 17.2 Hz), 3.11 (dd, 1H, J 3.9, 17.2 Hz).
d) 5-메톡시-2-페닐인단
5-메톡시-2-페닐인단은 실시예 1(a)에서 2-페닐크로만-6-올의 제조에 기술된 방법에 따라서 6-메톡시-2-페닐인단-1-온을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.32-7.27 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.83 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J 2.4, 8.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.64 (k, 1H, J 8.5 Hz), 3.23 (dt, 2H, J 8.5, 15.9 Hz), 2.92 (m, 2H).
e) 2-페닐인단-5-올
5-메톡시-2-페닐인단(200mg)과 진한 HBr 용액(4ml)의 혼합물을 5.5시간 환류시킨다. 반응혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시킨다. 여기에 얼음물 20ml를 넣고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 추출한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매들을 증발시켜서 2-페닐인단-5-올을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.05 (bs, 1H), 7.3-7.28 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 1H), 7.0 (d, 1H, J 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 1.9, 8.1 Hz), 3.60 (k, 1H, J 8.6 Hz), 3.18 (m, 2H), 2.86 (dt, 2H, J 8.6, 16 Hz).
f) 5-니트로-2-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘
5-니트로-2-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘은 실시예 1(b)에서 2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 사용된 방법으로 2-페닐인단-5-올 107mg을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.04 (d, 1H,J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 2.9, 9.1 Hz), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J 2.2 Hz), 7.00 (dd, 1H, J 2.2, 8.0 Hz), 3.72 (k, 1H, J 8.9 Hz), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.01 (dd, 2H, J 8.9, 15.3 Hz).
실시예 10. 중간체들
5-아미노피리딘 중간체들
5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘
5-니트로-2-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘(2.26g)을 빙초산 350ml에 용해시킨다. 아연분말(8.48g)을 발열반응이기 때문에 수회에 걸쳐서 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 여과한다. 아연은 빙초산으로 세척한다. 산을 증발시키고, 여기에 톨루엔을 가하고 다시 증발시킨다. 생성물 혼합물을 염화메틸렌에 용해시키고 1M NaOH로 세척한다. 물층을 염화메틸렌으로 다시 세척한다. 두 유기층을 합하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물은 칼럼크로마토그래피로 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.52 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.82-6.72 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.08 (dd, 1H, J 10.0, 2.1 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H).
상기의 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 기술된 같은 공정을 사용하여 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘 대신에 적당한 니트로피리딘 중간체를 사용하여 다음의 화합물이 얻어진다.
6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.52-7.47 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.84-6.68 (m, 4H), 5.09 (dd, 1H, J 10.2, 2.1 Hz), 5.00 (bs, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
6-[2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.51 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.83-6.73 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.13 (dd, 1H, J 10.0, 3.0 Hz), 5.00 (s, 2H), 2.93 (ddd, 1H, -16.8, 10.5, 5.3 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J 16.8, 8.0, 4.4 Hz), 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).
6-[2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.81-6.73 (m,3H), 6.70 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.31 (dd, 1H, J 10.3, 2.2 Hz), 5.00 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
6-[2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.52 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.45-7.27 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.76-6.69 (m, 4H), 5.36 (dd, 1H, J 10.3, 2.2 Hz), 5.01 (bs, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H).
6-[2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J 3.3 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J 8.3, 3.3 Hz), 6.84-6.73 (m, 3H), 6.70 (d, 1H, J 8.3 Hz), 5.27 (dd, 1H, J 10.3, 2.3 Hz), 5.01 (bs, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H).
6-[2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 7.51 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.84-6.68 (m, 4H), 5.29 (d, 1H, J 8.6), 4.99 (bs, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
6-[2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.52-7.47 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.07 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.76-6.51 (m, 3H), 5.37 (dd, 1H, J 11.6, 2.0 Hz), 5.00 (bs, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.11 (m, 1H).
6-[2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.51 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.84 (dd, 1H, J 7.9, 2.0 Hz), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.14 (dd, 1H, J 10.0, 2.2 Hz), 5.01 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
6-[2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.78 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.68 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J 2.9, 0.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, 8.6, 2.9 Hz) 6.84 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H, J 8.6, 0.5 Hz), 5.23 (dd, 1H, J 10.0, 2.0 Hz), 5.01 (bs, 2H), 2.95 (ddd, 1H, -16.8, 11.1, 5.9 Hz), 2.69 (ddd, 1H, J 16.8, 8.5, 4.8 Hz), 2.21 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
6-[2-(2-클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.59 (m, 1H), 7.52-7.38 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.87-6.70 (m, 4H), 5.33 (dd, 1H, J 10.3, 2.1 Hz), 5.01 (bs, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
6-[2-(2-아미노페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 7.51 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.56-6.61 (m, 1H), 5.11 (dd, 1H, J 10.4, 2.0 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H).
6-[2-(3-아미노페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 7.51 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 7.01 (t, 1H, J 15.4, 7.7 Hz), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J 7.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H, J 10.0, 2.2 Hz), 2.85-2.96 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H).
6-[2-(4-아미노페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.50 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.07 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.71 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.56 (d, 2H, J 8.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.84 (dd, 1H, J 9.7, 2.3 Hz), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 2H).
6-[2-(3-메톡시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민 ORM-10684
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.51 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.31 (t, 1H, J 15.8, 7.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.7, 3.0 Hz), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J 8.9, 2.6 Hz), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.06 (dd, 1H, J 9.9, 2.2 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H).
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 7.62 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J 8.6Hz), 5.50 (dd, 1H, J 13.0, 2.9 Hz), 3.08 (dd, 1H, -17.0, 13.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, J 17.0, 2.9 Hz).
6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시)피리딘-3-일아민 염산염
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 8.20 (d, 1H, J 2.1 Hz), 7.87 (dd, 1H, J 8.9, 2.1 Hz), 7.41-7.44 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 5.20 (dd, 1H, J 9.6, 1.9 Hz), 3.30 (dd, 1H, 13.2, 9.6 Hz), 3.12 (dd, 1H, 13.2, 1.9 Hz).
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로멘-4-온
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 8.14-8.10 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 5H), 7.42 (d, 1H, J 2.9 Hz) 7.14 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.19 (s, 2H).
6-2-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시피리딘-3-일아민
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 8.16 (dd, 1H, J 4.7, 1.3 Hz), 7.86 (ddd, 1H, H 8.7, 6.9, 2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.44 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J 6.9, 5.2 Hz), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.81-6.71 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.11 (d, 1H, J 9.8 Hz), 4.99 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 기술된 같은 방법을 사용하여, 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘 대신에 다음의 화합물들을 사용하여;
2-[2-(3,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘,
5-니트로-2-[2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
2-[2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘,
2-[2-(3-클로로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘,
2-[2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘,
2-[2-(3-브로모페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘,
2-[2-(4-에틸페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘,
2-(3-메틸-2-페닐크로만-6-일옥시)-5-니트로피리딘,
5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)-5-니트로피리딘,
7-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온,
3-메틸-6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온,
2-(2,3-디하이드로-2-페닐벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-5-니트로피리딘,
5-니트로-2-(6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)피리딘,
6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-[3-(3-플루오로페닐)크로만-7-일옥시]-5-니트로피리딘,
2-(3-페닐크로만-7-일옥시)-5-니트로피리딘,
5-니트로-2-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘, 및
5-니트로-2-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘.
다음이 화합물들이 얻어진다.:
6-[2-(3,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-3-일아민,
6-[2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-브로모페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(4-에틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-(3-메틸-2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일아민,
5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘,
7-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온,
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-3-메틸-2-페닐크로만-4-온,
6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)피리딘-3-일아민,
6-(6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)피리딘-3-일아민,
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-[3-(3-플루오로페닐)크로만-7-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-(3-페닐크로만-7-일옥시)-피리딘-3-일아민, 및
6-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘-3-일아민.
실시예 11. 중간체들
3-피리딘일옥시벤즈알데히드 중간체들
3-(5-클로로피리딘-2-일옥시)벤즈알데히드
3-하이드록시벤즈알데히드(3.0g)을 질소기류하에 무수 DMF(30ml)에 용해시킨다. 포타슘 tert-부톡사이드(3.0g)을 이 용액에 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 30분간 교반한다. 2,5-디클로로피리딘(3.6g)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 1.5시간 교반한다. 반응혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 1M HCl 용액을 가하고, 초산에틸로 추출한다. 유기층을 합하고 물 및 포화 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시킨다. 생성물을 용출제로 헵탄-초산에칠(3:1)을 사용하고 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.01 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J 2.6 Hz), 8.01 (dd, 1H, J 8.7, 2.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J 7.6 Hz), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J 8.7 Hz).
유사하게, 2-클로로피리디을 사용하여 다음의 화합물이 얻어진다.
3-(피리딘-2-일옥시)벤즈알데히드
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.01 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H, J 5.0, 1.7 Hz), 7.90 (ddd, 1H, J 8.5, 6.8,1.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.66, (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H, J 6.9, 5.0 Hz), 7.13 (d, 1H, 8.3 Hz).
실시예 12
6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로멘-4-온
6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로멘-4-온은 실시예 1(b)의 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘 제조에 기술된 방법에 따라서, 6-하이드록시플라본 500mg을 사용하여 제조하였다. 생성물은 2-프로판올 및 아세톤의 혼합용매로 재결정한다.
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.67 (dd, 1H, J 9.0, 2.9 Hz), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.63 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.09 (s, 1H).
실시예 13
2-[2-(3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘 및 그 유도체들
a) 6-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)크로만-4-온(중간체)
6-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)크로만-4-온은 실시예 2(a)에서 6-하이드록시-2-(4-풀루오로페닐)크로만-4-온의 제조방법에 기술된 방법으로 3-하이드록시벤즈알데히드를 출발물질로 하여 제조된다. 생성물은 에탄올로 재결정한다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.50 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.03 (dd, 1H J 3.0, 8.9 Hz), 6.64 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H J 2.9, 12.7 Hz), 3.09 (dd, 1H, J 12.7, 16.9 Hz), 2.75 (dd, 1H, J 2.9, 16.9 Hz).
유사한 방법으로 다음의 화합물들이 얻어진다.
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)크로만-4-온
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.54 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.02 (dd, 1H J 3.0, 8.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H J 2.7, 13.1 Hz), 3.17 (dd, 1H, J 13.2, 16.9 Hz), 2.68 (dd, 1H, J 2.7, 16.9 Hz).
6-하이드록시-2-(3-벤질옥시페닐)크로만-4-온
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.41 (bs, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.95(d, 1H, J 8.9 Hz), 5.52 (dd, 1H J 2.9, 12.9 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.16 (dd, 1H, J 12.9, 16.9 Hz), 2.78(dd, 1H, J 2.9, 16.9 Hz).
2-[3-(5-클로로피리딘-2-일옥시]-6-하이드록시크로만-4-온
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.52 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H, J 2.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J 8.8, 2.6 Hz), 7.47 (t, 1H, J 7.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J 7.7 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.57 (dd, 1H, J 13.0, 2.7 Hz), 3.17 (dd, 1H, J -16.8, 13.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, J -16.8, 2.7 Hz).
6-하이디록시-2-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4-온
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 8.16 (ddd, 1H, J 5.0, 2.0, 1.8 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.46 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H J 2.0 Hz), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.57 (dd, 1H, J 12.9, 2.9 Hz), 3.17 (dd, 1H, J -16.8, 12.9 Hz), 2.80 (dd, 1H, J -16.8, 2.9 Hz).
b) 2-(3-하이드록시페닐)크로만-4,6-디올(중간체)
2-(3-하이드록시페닐)크로만-4,6-디올은 실시예 2(b)에서 6-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)크로만-4,6-디올의 제조방법으로 6-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)크로만-4-온을 출발물질로 하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.43 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 2.7, 8.7), 5.01 (d, 1H, J 11.3 Hz), 4.86 (dd, 1H, J 6.2, 10.8 Hz), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H).
유사하게 다음의 화합물들이 얻어진다.
2-(4-하이드록시페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.41 (bs, 1H), 8.79 (bs, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 5.37 (d, 1H, J 7.0 Hz), 4.97 (d, 1H, J 11.6 Hz), 4.85-4.82 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H).
2-(3-벤질옥시페닐)크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 8.81 (bs, 1H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J 7.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J 2.4, 7.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 2.8, 8.7 Hz), 5.40 (d, 1H, J 6.2 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.08 (d, 1H, J 10.9 Hz), 4.88-4.85 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H).
2-[3-(5-클로로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 8.82 (s, 1H),8.22 (d, 1H, J 2.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J 8.6, 2.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J 7.9 Hz), 7.31 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J 8.6 Hz), 7.11 (dd, 1H, J 7.9, 1.7 Hz), 6.87 (d, 1H, J 2.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 8.6, 2.6 Hz), 5. 41 (bs, 1H), 5.14 (d, 1H, J 12.9 Hz), 4.86 (m, 1H) 2.29 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
2-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4,6-디올
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 8.82 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.87 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz), 5. 40 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.14 (d, 1H, J 11.6 Hz), 4.86 (m, 1H) 2.29 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
c) 2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-올(중간체)
2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-올은 실시예 2(c)에서 2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-올의 제조에 기술된 방법으로 2-(3-하이드록시페닐)크로만-4,6-디올을 출발물질로 하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.52-6.47 (m, 2H), 4.89 (dd, 1H, J 2.1, 9.9 Hz), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H).
유사하게 다음의 물질들이 얻어진다.
2-(3-벤질옥시페닐)크로만-6-올
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 8.77 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J 8.5 Hz), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.96 (dd, 1H, J 1.8, 9.8 Hz), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H).
2-[3-(5-클로로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-올
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J 2.6 Hz), 7.95 (dd, 1H, J 8.7, 2.6 Hz), 7.43 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J 1.9 Hz), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.61-6.48 (m, 3H), 5.01 (dd, 1H, J 9.8, 2.0 Hz), 2.87 (m, 1H) 2.62 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
2-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-올
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 8.81 (bs, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.42(t, 1H, J 7.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.57-6.48 (m, 2H), 5.01 (d, 1H, J 8.5 Hz), 2.88 (m, 1H) 2.63 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
d) 2-[2-(3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘
2-[2-(3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]-5-니트로피리딘은 실시예 1(b)의 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 사용된 방법으로 2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-올을 출발물질로 사용하고, 2-클로로-5-니트로피리딘의 210 mol- %를 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.05 (d, 1H, J 2.9 Hz), 9.03 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.64 (dd, 1H, J 2.9, 9.1 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 2.9, 9.1 Hz), 7.52 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.23-7.18 (m, 2H) 7.01-6.90 (m, 3H), 5.20 (dd, 1H, J 2.1, 10.1 Hz), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H).
2-클로로-5-니트로피리딘의 100 mol-%만을 사용하여 다음의 화합물이 얻어진다.
5-니트로-2-[2-(3-벤질옥시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 9.03 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.59 (dd, 1H, J 2.9, 9.1 Hz), 7.47-7.29 (m, 6H), 7.19 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 5H), 5.14-5.10 (m, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H).
5-니트로-2-2-[3-(5-클롤피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시피리딘
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 9.02 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.59 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 8.22 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.23, (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 3H), 5.18 (d, 1H, J 8.0 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
5-니트로-2-2-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시피리딘
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.04 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.59 (dd, 1H, J 9.1, 2.7 Hz), 8.17 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.21, (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.06 (8.6 Hz), 7.04 (2.5 Hz), 6.96 (dd, 1H, J 8.6, 2.5 Hz), 5.18 (d, 1H, J 8.8 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
실시예 14
6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4-올 및 그 유도체들
a) 6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4-올
6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4-올은 실시예 1(b)의 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조방법에 따라서 2-(3-하이드록시페닐)크로만-4,6-디올을 출발물질로 하고 2-클로로-5-니트로피리딘 210 mol%를 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.06 (d, 1H, J 2.8 Hz), 9.03 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.64 (dd, 1H, J 2.8, 9.1 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 2.8, 9.1 Hz), 7.54 (t, 1H, J 7.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.25-7.21 (m, 3H) 7.01 (dd, 1H, J 2.9, 8.7 Hz), 6.89 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.67 (d, 1H, J 6.4 Hz), 5.36 (d, 1H, J 10.8 Hz), 5.01-4.95 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H).
유사하게 다음의 화합물이 얻어진다.
b) 6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-[4-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4-올
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.05-9.04 (m, 2H, major & minor), 8.66-8.60 (m, 2H, major & minor), 7.61-7.58 (m, 2H, major & minor), 7.31-7.21 (m, 5H, major & minor), 7.10 (dd, 1 H, J 2.9, 8.8 Hz, minor), 7.03 (dd, 1H, J 3, 8.8 Hz, major), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz, minor) 6.89 (d, 1H, J8.8 Hz, major), 5.68 (d, 1H, J 6.4 Hz, major), 5.63 (d, 1H, J 4.7 Hz, minor), 5.37-5.30 (m, 1H, major & minor), 5.04-4.97 (m, 1H, major), 4.69-4.65 (m, 1H, minor), 2.41-2.36 (m, 1H, major), 2.21-2.15 (m, 2H, major&minor), 2.07-1.98 (m, 1H, major).
실시예 15
2-2-[4-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시-5-니트로피리딘
2-2-[4-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시-5-니트로피리딘은 실시예 2(c)의 2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-올의 제조방법에 따라서 6-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-2-[4-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4-올을 출발물질로하여 제조된다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.05 (d, 2H, J 2.9 Hz), 8.65-8.58 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.03-6.91 (m, 3H) 5.20 (dd, 1H, J 2.0, 10.1 Hz), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H).
실시예 16
6-2-[3-(5-아미노피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시피리딘-3-일아민 및 그 유도체들
6-2-[3-(5-아미노피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시피리딘-3-일아민은 실시예 10에서 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피디딘의 제조방법에 따라서 2-2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시-5-니트로피리딘을 출발물질로 하여 제조된다. 생성물은 그 2염산염으로 분리된다.
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 8.12 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.45 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J 7.2 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.15 (d, 1H, J 9.8 Hz), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H).
유사한 방법으로 다음의 화합물들이 얻어진다.
6-[2-(3-벤질옥시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민 염산염
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 7.85 (s, 1H), 7.47-7.29 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J 7.4 Hz), 6.98 (dd, 1H, J 2.3, 8.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.85-6.81 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 5.09 (d, 1H, J 9.5 Hz), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H) 2.20-2.14 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H).
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-[3-(5-아미노피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-4-올 2염산염
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 8.15 (d, 2H, J 2.6 Hz), 7.82 (dd, 2H, J 2.6, 8.8 Hz), 7.47 (t, 1H, 7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.94 (dd, 1H, 2.8, 8.8 Hz), 6.84 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.30 (d, 1H, J 10.9 Hz), 4.96 (dd, 1H, J 6.1, 10.7 Hz), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H).
실시예 17
3-[6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)크로만-2-일]페놀
5-니트로-2-[2-(3-벤질옥시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘 2.15g을 에탄올 600ml에 용해시킨 다음, 불활성 분위기중에서 10% 팔라듐/카본을 가한다. 출발물질을 실온에서 수소화반응을 정량적으로 행하여 3-[6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)크로만-2-일]페놀을 얻는다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 9.50 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 3.0, 8.6 Hz), 6.84-6.68(m, 7H), 5.01-4.99 (m, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H).
실시예 18
2-아세틸아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일]-아세트아마이드
5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘(500mg)과 N-아세틸-글라이신(275mg)을 메틸렌클로라이드 35ml에 용해시킨다. 여기에 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(450mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 교반한다. 물을 가하여 반응을 종료시키고, 형성된 침전을 여과한다.
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.1 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.21 (t, 1H, J 5.7 Hz), 8.00 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.47-7.30 (m, 5H), 6.95 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.87-6.84 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 1.90, 10.0 Hz), 3.86 (d, 2H, J 5.7 Hz), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H).
상기의 2-아세틸아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일]-아세트아마이드의 제조에 기술된 같은 방법을 사용하고, 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘을 다음의 화합물들로 대체하여 사용하여;
6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2-클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-브로모페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(4-에틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-[2-(3-메톡시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-(3-메틸-2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일아민,
5-아미노-2-(2-페닐크로만-7-일옥시피리딘,
6-(5-아미노피리딘2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온,
7-(5-아미노피리딘2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온,
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-3-메틸-2-페닐크로만-4-온,
6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)피리딘-3-일아민,
6-(2-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)피리딘-3-일아민,
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온,
6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시)피리딘-3-일아민,
6-[3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-일옥시]피리딘-3-일아민,
6-(3-페닐크로만-7-일옥시)피리딘-3-일아민,
6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온, 및
6-(2-페닐인단-5-일옥시)-피리딘-3-일아민.
다음의 화합물들이 얻어진다.
2-아세틸아미노-N-6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(3,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2-클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(3-클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(3-브로모페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(4-에틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[2-(3-메톡시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-(3-메틸-2-페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(4-옥소-2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(4-옥소-2-페닐크로만-7-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(2-메틸-4-옥소-2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(5-옥소-6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-6-[3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-일옥시]피리딘-3-일아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(3-페닐크로만-7-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드,
2-아세틸아미노-N-[6-(4-옥소-2-페닐-4H-크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드, 및
2-아세틸아미노-N-[6-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드.
실시예 19
피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
a) 4-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘(500mg)과 N-(tert-부톡시카보닐)이소니페코틴산(541mg)을 THF 40ml에 용해시킨다. 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(451mg)을 가한다. 혼합물을 몇시간 환류시킨다. 반응은 물을 가하여 완료시킨 다음, 초산에칠로 추출한다. 유기층을 합하고 물, 포화 탄산소다 수용액으로 차례로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다.
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 10.0 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.92 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.87-6.84 (m, 3H), 5.13 (dd, 1H, J 2.2, 10.1 Hz), 4.04-3.96 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 11H).
b) 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드
4-[6-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일카바모일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(860mg)과 1M HCl을 디에틸에테르(13ml)에 넣은 혼합물을 실온에서 24시간 교반한다. 침전을 여과하고 에테르로 세척한다.
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 10.3 (s, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.34 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.11 (dd, 1H, J 2.3, 10.0 Hz), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.00-1.74 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 11H).
실시예 20
2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일]프로피온아마이드 및 그 유도체들
2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일]프로피온아마이드 및 그 유도체들은 실시예 19 a) 및 b)에서 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아민의 제조방법으로 N-(tert-부톡시카보닐)이소니페코틴산 대신에, (S), (R) 또는 (S,R)-2-tert-부톡시카보닐아미노프로피온산으로 대치하여 사용하여 제조된다.
a) 1-[6-(2-페닐크로만-3-일옥시)피리딘-3-일카바모일]에틸카바민산 tert-부틸에스테르 및 그 유도체들
(S)-1-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]에틸카바민산 tetrt-부틸에 스테르
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d:10.0 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.87-6.84 (m, 3H), 5.11 (dd, 1H, J 2.0, 10.0 Hz), 4.08 (t, 1H, J 7.1 Hz), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H, J 7.1 Hz).
(R)-1-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]에틸카바민산 tetrt- 부틸에스테르
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.05 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 2.4, 8.9 Hz), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.81-6.86 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.1 Hz), 4.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (d, 3H, J 7.1 Hz).
b) 2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]프로피온아마이드 및 그 유도체들
(S)-2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.9 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J 2.5 Hz), 8.05 (dd, 1H, J 2.5, 8.8 Hz), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 8.6 Hz), 4.07 (m, 1H) 3.01-2.92 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
(R)-2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.78 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.27 (br s, 2H), 8.03 (dd, 1H, J 2.8, 8.8 Hz), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.86-6.88 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.5 Hz), 4.04 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.47 (d, 3H, J 6.9 Hz).
실시예 21
2-아미노-3-메틸-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]부틸아마이드 및 그 유도체들
2-아미노-3-메틸-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]부틸아마이드 및 그 유도체들은 실시예 19 a) 및 b)에서 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아민의 제조방법으로 N-(tert-부톡시카보닐)이소니페코틴산 대신에 (S), (R) 또는 (S,R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티르산으로 대치하여 사용하여 제조한다
a)2-[메틸-1-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]프로필-카바민산 tert-부틸에스테르 및 그 유도체들
(S)- 2-[메틸-1-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]프로필-카바민산 tert-부틸에스테르
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 10.1 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.89-6.84 (m, 3H), 5.11 (dd, 1H, J 2.2, 10.0 Hz), 3.91 (t, 1H, J 6.7 Hz), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.9 (d, 6H, J 6.7 Hz).
(R)-2-[메틸-1-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]프로필-카바민산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.11 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 2.6, 8.8 Hz), 7.39-7.46 (m, 4H),7.32-7.35 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.85-6.87(m, 4H), 5.11 (d, 1H, J 8.1 Hz), 3.91 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.90 (d, 6H, J 6.6 Hz).
b) 2-아미노-3-메틸-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]부티르아마이드 및 그 유도체들
(S)-2-아미노-3-메틸-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]부티르아마이드
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) d: 10.8 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.31 (bs, 3H), 8.05 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.98-6.86 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.2, 10.0 Hz), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 6H).
(R)-2--2-아미노-3-메틸-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]부티르아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO) d: 10.97 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 8.07 (dd, 1H, J 2.4, 8.7 Hz), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.86-6.89 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.2 Hz), 3.83 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.00 (d, 6H, J 6.5 Hz).
실시예 22
(S)-2-아미노-3-메틸-N-(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)부티르아마이드 염산염
a)(S)-1-{6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일카바모일}-2-메틸-프로필)카바민산 tert-부틸에스테르
(S)-1-(6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일카바모일}-2-메틸-프로필)카바민산 tert-부틸에스테르는 실시예 21 a) 의 (S)- 2-[메틸-1-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]프로필}-카바민산 tert-부틸에스테르의 제조방법으로, 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘을 3-[6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)크로만-2-일]페놀(실시예 17에 기술됨)로 대치하여 사용하여 제조된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.11 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H); 8.04 (dd, 1H, J 2.2, 8.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J 8.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J 8.5 Hz), 6.84-6.86 (m, 6H), 6.71 (d, 1H, J 8.2 Hz), 5.03 (d, 1H, J 9.7 Hz), 3.91 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.90 (d, 6H, J 6.6 Hz).
(b) [(S)-2-메틸-1-(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일카바모일)프로필]카바민산 tert-부틸에스테르
[(S)-2-메틸-1-(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일카바모일)프로필]카바민산 tert-부틸에스테르 는 실시예 1 b)에서 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 사용된 방법으로 제조된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.14 (br s, 1H), 9.05 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.63 (dd, 1H, 2.8, 9.0 Hz), 8.32 (s, 1H); 8.04 (dd, 1H, J 2.6, 8.7 Hz), 7.52 (t, 1H, J 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J 7.6 Hz), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J 0.9, 8.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.85-6.91 (m, 4H), 5.17 (d, 1H, J 9.8 Hz), 3.91 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.89 (d, 6H, J 6.6 Hz).
c) (S)-2-아미노-3-메틸-N -(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)부티르아마이드 염산염
(S)-2-아미노-3-메틸-N -(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)부티르아마이드 염산염은 실시예 21 b)에서 (S)-2-아미노-3-메틸-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]부티르아마이드의 제조방법에 따라서 제조된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.91 (br s, 1H), 9.05 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.64 (dd, 1H, 3.0, 9.1 Hz), 8.38 (d, 1H, J 2.5 Hz), 8.32 (br s, 2H), 8.06 (dd, 1H, J 2.5, 8.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J 7.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J 7.6 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J 8.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.86-6.89 (m, 4H), 5.17 (d, 1H, J 8.8 Hz), 3.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.99-1.01 (m, 6H).
실시예 23
피롤리딘-2-카르복실산 [6-(2-페닐크로만-6-일옥시피리딘-3-일]아마이드 및 그 유도체들
피롤리딘-2-카르복실산 [6-(2-페닐크로만-6-일옥시피리딘-3-일]아마이드 및 그 유도체들은 실시예 19 a) 및 b)에서 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드의 제조방법에 따라서 N-(tert-부톡시카르보닐)이소니페코틴산을 (S), (R) 또는 (R,S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tet-부틸에스테르 로 대치하고, 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘을 적당한 5-아미노피리딘 유도체들로 대치사용하여 제조된다.
a) 2-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 및 그 유도체들
2-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 10.1 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.4, 8.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.87-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.1, 9.9 Hz), 4.25 (m, 1H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.09-1.73 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 1.29 (m, 6H).
2-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]-(R)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.46-7.33 (m, 5H), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10,0 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 1.29 (m, 6H).
2-[6-(2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시)피리딘)-3-일카바모일]-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, 2.5 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 8.8, 2.5 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.95(d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 8.6 Hz), 4.26 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 1.29 (m, 6H).
2-[6-(2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시)피리딘)-3-일카바모일]-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J 8.7 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.87-6.85 (m, 3H), 5.16 (d, 1H, J 8.6 Hz), 4.17 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 1.29 (m, 6H).
2-[6-(2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시)피리딘)-3-일카바모일]-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J 8.7 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.90-6.85 (m, 3H), 5.34 (d, 1H, J 9.6 Hz), 4.17 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.17 (m, 1H) 2.05 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 1.29 (m, 6H).
b) 피롤리딘-2-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드 및 그 유도체들
(S)-피롤리딘-2-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.9 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.99-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, 2.2, 10.1 Hz), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 4H).
(R)-피롤리딘-2-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 11.11 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.86 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, 9.9 Hz), 4.39 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 4H).
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 [6-(2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.92 (s, 1H), 9.72 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.5 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 8.9, 2.5 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.89-6.86 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, 10.1 Hz), 4.35 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H).
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 [6-(2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.97 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.6 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 8.9, 2.6 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.90-6.85 (m, 3H), 5.16 (d, 1H, 8.4 Hz), 4.37 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H).
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 [6-(2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.90 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 8.9, 2.5 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.90-6.86 (m, 3H), 5.34 (d, 1H, 8.6 Hz), 4.37 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 4H).
실시예 24
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일]아마이드
(S)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일]아마이드 는 실시예 22 단계 a)-c)에서 (S)-아미노-3-메틸-N -(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)부티르아마이드 의 제조방법에 따라서 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸에스테르를 출발물질로 하여 제조된다.
a) 2-{6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일카바모일}-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J 8.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.87-6.84 (m, 5H), 6.71, (d, 1H, J 7.2 Hz), 5.03 (d, 1H, J 8.2 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 1.28 (m, 6H).
b) 2-(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}-피리딘-3-일카바모일}-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.09 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.63 (dd, 1H, J 8.9, 2.9 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.31-7.27 (m, 2H) 7.21 (dd, 1H, J 7.8, 1.7 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.87-6.85 (m, 3H), 5.17 (d, 1H, J 9.3 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 1.28 (m, 6H).
c) (S)-피롤리딘-2-카르복실산 (6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일]아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.89 (s, 1H), 9.69 (bs, 1H), 9.05 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.71 (bs, 1H), 8.64 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 8.37 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 7.52 (t, 1H, J 7.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J 9.0 Hz), 6.88-6.83 (m, 3H), 5.17 (d, 1H, 8.4 Hz), 4.35 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 4H).
실시예 25
(S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염
(S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염은 실시예 19 a) 및 b)의 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아민의 제조방법에 따라, N-(tert-부톡시카르보닐)이소니페코틴산을 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시프로피온산으로 대치하여 사용하여 제조된다.
a) {(S)-2-하이드록시-1-[6-(2-페니르로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]에틸}카바민산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.07 (br s,1H), 8.33 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.05 (dd, 1H, J 2.4, 9.0 Hz), 7.39-7.47 (m, 5H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J 9.0 Hz), 6.85-6.86 (m, 2H), 6.77 (br d, 1H, J 7.3 Hz), 5.12 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.95 (br s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.63 (br s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
b) {(S)-2-아미노-3-하이드록시-N-[6-(2-페니르로만-6-일옥시)피리딘-3-일]프로피온아마이드 염산염
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 8.63 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.22 (dd, 1H, J 2.4, 9.1 Hz), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J 9.1 Hz), 6.94-6.97 (m, 3H), 5.11 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
실시예 26
(S)-2-아미노-4-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]부티르산
(S)-2-아미노-4-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]부티르산은 실시예 19 a) 및 b)에서 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아민의 제조방법에 따라, N-(tert-부톡시카보닐)이소니페코틴산 대신에 (S)-2-카르복시아미노펜탄디오인산 1-tert-부틸에스테르를 사용하여 제조된다.
a)(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4--[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-카바모일]부티르산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.01 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.01 (dd, 1H, J 2.4, 8.8 Hz), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.14 (br d, 1H, J 7.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.84-6.86 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.0 Hz), 3.84 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
b) (S)-2-아미노-4-[6-(2-페닐크로만-3-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]부티르산 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.28 (br s, 1H), 8.41 (br s, 2H), 8.33 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.4, 8.8 Hz), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.85-6.86 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.1 Hz), 3.96 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 3H), 2.00 (m, 1H).
실시예 27
(S)-4-아미노-4-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]부티르산
(S)-4-아미노-4-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]부티르산은 실시예 19 a) 및 b)에서 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아민의 제조방법에 따라, N-(tert-부톡시카보닐)이소니페코틴산 대신에 (S)-2-카르복시아미노펜탄디오인산 5-tert-부틸에스테르를 사용하여 제조된다.
a) (S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[6-페닐아미노크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]부티르산 tert-부티르에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.09 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 2.4, 8.8 Hz), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.06 (br d, 1H, J 7.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.85-6.86 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.07 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.26-2.27 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.38 (br s, 18H).
b) (S)-4-아미노-4-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]부티르산 염산염
1H NMR (400 MHz, MeOD) d: 8.54 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.15 (dd, 1H, J 2.8, 9.0 Hz), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J 9.0 Hz), 6.93-6.94 (m, 3H), 5.11 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.11 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 3H), 2.03-2.09 (m, 1H).
실시예 28
(S)-3-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산
(S)-3-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산은 실시예 19 a) 및 b)에서 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아민의 제조방법에 따라, N-(tert-부톡시카보닐)이소니페코틴산 대신에 (S)-2-부톡시카보닐아미노석신산 4-tert-부틸에스테르를 사용하여 제조된다.
a) (S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노--N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신나민산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.12 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J 8.9, 2.4 Hz), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.34 (d, 1H, J 7.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.87-6.84 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.44 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.38 (s, 18H).
b) (S)-3-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.83 (s, 1H), 8.41 (bs, 3H), 8.36 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 8.9, 2.4 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.1 Hz), 4.25 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 29
(S)-2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산
(S)-2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산은 실시예 19 a) 및 b)에서 피페리딘-4-카르복실산[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아민의 제조방법에 따라, N-(tert-부톡시카보닐)이소니페코틴산 대신에 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노석신산 1-tert-부틸에스테르를 사용하여 제조된다.
a) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산 tert-부틸에스테르
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J 8.9 Hz), 7.47-7.39 (m, 5H), 7.34 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.29 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.36 (s, 6H).
b) (S)-2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산 염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 13.7 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 4H), 8.01 (d, 1H, J 8.7Hz), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.96 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.87-6.85 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 10.0 Hz), 4.27 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 30
N-{6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아마이드
a) 4-클로로메틸벤조산 메틸에스테르
4-클로로메틸벤조산(2.0g)을 메탄올 300ml에 용해시킨 다음, 진한 황산 0.5ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 8일간 교반한다. 메탄올을 증발시킨 잔류물을 초산에틸에 용해시킨다, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜서 4-클로로메틸벤조산 메틸에스테르를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 3.86 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.59 (d, 2H, J 8.2 Hz), 7.97 (d, 2H, J 8.2 Hz).
b) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸에스테르
4-클로로메틸벤조산 메틸에스테르(1.66g), 1-메틸피레라진(1.8g) 및 소디움 요오드(0.67g)을 아세톤(50ml)에 가한다. 반응혼합물을 60℃에서 9시간 교반한다. 여기에 1-메틸피페라진(0.9g)과 소디움 요오드(0.34g)을 더 가한 다음, 60℃에서 1.5시간 더 교반한다. 반응혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 아세톤을 증발시킨다. 잔류물을 초산에틸에 용해하고, 물로 세척한다. 용매를 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜서 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸에스테르를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 2.18 (s, 3H), 2.37 (bs, 8H), 3.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.44 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J 8.2 Hz).
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸에스테르의 HCl 염
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸에스테르를 초산에틸에 용해시키고, 1M HCl -디에틸에테르 용액을 가한다. 혼합물을 1시간 교반하여, 침전된 HCl-염을 여과하고, 디에틸에테르로 세척한다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 2.78 (s, 3H), 3.10-3.75 (m, 8H), 3.87 (s, 3H), 4.35(bs, 2H), 7.77 (d, 2H, J 7.5 Hz), 8.00 (d, 2H, J 8.1 Hz).
c) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산 메틸에스테르의 HCl 염(1.25g)을 포타슘하이드록사이드-메탄올 용액(메탄올 15ml중의 KOH 0.93g)에 용해시킨다. 물(0.75ml)을 가하고 혼합물을 1시간 환류시킨다. 반응혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시키고, 2M HCl로 pH6으로 조절한다. 용매를 증발시킨 잔류물을 진공건조시킨다. 잔류물은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산 무기염류를 함유한다. 이것은 더 이상 정제하지 않고 다음의 반응에 사용된다. 이것은 거의 100%로 순수하다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 2.27 (s, 3H), 2.44 (bs, 2H), 3.18-3.95 (m, 8H), 7.41 (d, 2H, J 8.0 Hz), 7.89 (d, 2H, J 8.1 Hz).
d) N-{6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산(약 0.19g), 6-[2-(4-풀루오로페닐)-크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민(0.18g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.12g)을 디클로로메탄(12ml)에 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 4시간 후에 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조산(약 0.11g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.046g)을 더 가한다. 3시간 더 교반한다. 물과 디클로로메탄을 가한 다음, 유기층과 물층을 분리시킨다. 물층을 디클로로메탄으로 추출한다. 생성물을 용출제로 디클로로메탄-메탄올(9:1)을 사용하고 컬럼크로마토그래피하여 N-{6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아마이드를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 1.90-2.08 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.38 (bs, 8H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 5.13 (dd, 1H, J 2.0, 10.1 Hz), 6.86 (d, 2H, J 1.2 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J 8.2 Hz), 8.18 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 8.48 (d, 1H, J 2.7 Hz), 10.31 (s, 1H).
실시예 31
N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산
디클로로메탄(16ml)에 6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일아민(실시예 35)(270g) 및 석시닌산(151mg)을 용해시킨다. 여기에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(245mg)을 하한 다음, 실온에서 3시간 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 여과한다. 침전을 수집한 메탄올로 처리하고 다시 여과한다. 메탄올-여액을 증발시켜서 N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]석신아민산을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 12.0 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.01 (dd, 1H, J 8.8, 2.4 Hz), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.11 (d, 1H, J 8.6 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 32
2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
메틸렌클로라이드 7.5ml중의 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]피리딘(500mg)의 용액을 냉각학, 여기에 트리에틸아민(437㎕) 및 클로로아세틸클로라이드(163㎕)를 가한다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음 물을 가하여 반응을 종료시킨다. 물층을 산성화하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시킨다. 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드를 용출제로 메틸렌클로라이드중의 10% 메탄올로 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.4 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.10, 10.1 Hz), 4.27 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
2-클로로-N-{6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일}아세트아마이드는 앞의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드의 제조방법으로 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]피리딘대신에 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘을 사용하여 제조된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.4 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.52-7.48 (m, 2H),7.25-7.20 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.84 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 1.90, 10.2 Hz), 4.27 (s, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H),
상기의 2-클로로-N-{6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일}아세트아마이드 와 유사한 방법을 사용하여 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]피리딘대신에 실시예 18에 기재된 적당한 피리딘-3-일아민 유도체들을 사용하여 다음의 화합물이 제조된다.
2-클로로-N-(6-[2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(3,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(2-클로로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(3-클로로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드
2-클로로-N-(6-[2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-(6-[2-(3-브로모페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드
2-클로로-N-(6-[2-(4-에틸페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드
2-클로로-N-(6-[2-(3-메톡시페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(3-메틸-3-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-7-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(4-옥소-2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(4-옥소-2-페닐크로만-7-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(3-메틸-4-옥소-2-페닐크로만-6-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(6--페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(5-옥소-6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시)-피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-(6-[3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-[6-(3-페닐)크로만-7-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드,
2-클로로-N-[6-(-4-옥소-2-페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드, 및
2-클로로-N-[6-(2-페닐인단-5-일옥시]-피리딘-3-일}아세트아마이드.
실시예 33
2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
a) 2-아지도-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(500mg), 소디움 아자이드(445mg) 및 아세토니트릴을 혼합하고, 반응혼합물을 3시간 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 여과하고, 여액을 증발건조시킨다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.3 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.96 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.20, 10.1 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
유사한 방법으로 다음의 화합물을 얻는다.
2-아지도-N-{6-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}아세트아마이드
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.3 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.84 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.1, 10.1 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
b) 2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
2-아지도-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(500mg)을 메탄올(100ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐/카본(125mg)을 가한다. 출발밀질을 실온에서 5시간 수소화시켜서 2-아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드를 얻는다. 생성물은 염산염으로 분리된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.7 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J 2.6 Hz), 8.17 (bs, 3H), 8.01 (dd, 1H, J 2.6, 8.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.89-6.86 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 1.90, 10.1 Hz), 3.79 (q, 2H, J 5.6 Hz), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H).
유사하게 다음의 화합물이 얻어진다.
2-아미노-N-{6-[2-(4-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.8 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.21 (bs, 3H), 8.02 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.14 (dd, 1H, J 1.90, 10.0 Hz), 3.79 (q, 2H, J 5.7 Hz), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H).
실시예 34
N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아마이드
아세토니트릴 중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(500mg)의 용액에 포타슘 카보네이트(333mg)과 1-페닐피페라진(213㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 반응혼합물에 가한다. 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출액을 건조 및 증발시킨다. 생성물을 용출제로 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다. N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아마이드는 2염산염의 형태로 분리된다.
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) d: 8.70 (bs, 1H), 8.25 (dd, 1H, J 2.1, 9.1 Hz), 7.46-7.28 (m, 7H), 7.09-6.96 (m, 7H), 5.12 (dd, 1H, J 2.3, 9.8 Hz), 4.32 (s, 2H), 3.73-3.40 (m, 8H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
실시예 35
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 1-메틸피페라진(62㎕)를 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 디클로로메탄으로 추출한다 유기층을 건조하고 증발시킨다. 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드 는 2염산염으로 분리된다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 10.7 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.99 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.0, 10.0 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.68-3.42 (m, 4H), 3.42-3.18 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H).
실시예 36
N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피페라진-1-일 아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 1-메틸피페라진(262㎕)를 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다음, 물을 가한다. 용액을 디클로로메탄으로 추출한다 유기층을 건조하고 증발시킨다. N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피페라진-1-일 아세트아마이드는 2염산염으로 얻어진다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.7 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.99 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.1, 10.1 Hz), 3.5-3.2 (m, 10H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H).
실시예 37
2-모르포린-4-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피페라진-1-일 아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 모르포린(53mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다 유기층을 건조하고 증발시킨다. 2-모르포린-4-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피페라진-1-일 아세트아마이드는 염산염의 형태로 얻어진다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 11.1 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.01 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 1.9, 10.0 Hz), 4.23 (s, 2H), 4.02-3.76 (m, 4H), 3.55-3.20 (m, 4H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H).
실시예 38
N-[6-(2-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-티오모르포린-4-일 아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 티오모르핀(63mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다. N-[6-(2-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-티오모르포린-4-일 아세트아마이드는 그 염산염으로 얻어진다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 11.0 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J 2.6 Hz), 8.02 (dd, 1H, J 2.6, 8.9 Hz), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.01 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.89-6.86 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 1.9, 10.1 Hz), 4.20 (bs, 2H), 3.85-2.65 (m, 10H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H).
실시예 39
N-[6-(2-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피롤리딘-1-일 아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 피롤리딘(51㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다. N-[6-(2-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피롤리딘-1-일 아세트아마이드는 그 염산염으로 분리된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.8 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 1.9, 10.0 Hz), 4.25 (d, 2H, 5.4 Hz), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 3.06-2.90 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 5H).
실시예 40
2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)- N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 디메틸피롤리딘(81㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다. 생성물을 메탄올-디클로로메탄(2%->5%)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.66 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.06 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.84 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.1, 9.9 Hz), 3.22 (s, 2H), 3.05-2.88 (m,1H), 2.78-2.66 (m, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.06 (d, 6H, J 6.1 Hz).
실시예 41
N-[6-(2-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피페리딘-1-일 아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 피페리딘(60㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다. N-[6-(2-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피페리딘-1-일 아세트아마이드 는 그 염산염으로 분리된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 11.0 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 1.9, 10.0 Hz), 4.13 (d, 2H, J 4.9 Hz), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.85-1.33 (m, 6H).
실시예 42
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 4-하이드록시피페리딘(62mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다. 생성물을 메탄올-디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다. 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드 는 그 염산염으로 분리된다.
1H NMR (400 MHz; d4-MeOH) d: 8.41 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J 2.7, 9.0 Hz), 7.45-7.28 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 4H), 5.10 (dd, 1H, J 2.1, 10.0 Hz), 4.13 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.26-1.76 (m, 6H). (M)+ = 459 (5.8%), 360 (7.4%), 114 (100%).
실시예 43
2-(3-하이드록시피페리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
2-(3-하이드록시피페리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드는은 실시예 42에서 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드 합성방법에서, 4-하이드록시피페리딘을 3-하이드록시피페리딘으로 대체하여 사용하여 제조된다.
1H-NMR (400 MHz; MeOD) d: 1.47 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 3H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H, J 1.8, 10.0 Hz), 6.82-6.91 (m, 4H), 7.27-7.46 (m, 5H), 8.06 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J 2.1 Hz).
실시예 44
2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드 염산염
2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드 염산염은 실시예 42에서 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드 의 합성에서 4-하이드록시피페리딘을 피롤리딘-3-올로 대체하여 사용하여 제조된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d : 1.81-2.31 (m, 4H), 2.68- 2.77 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.05-3.57 (m, 2 H), 3.63-3.78 (m, 2H), 4.17-4.50 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 8.5 Hz), 6.84-6.90 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H, J 2.5, 8.8 Hz), 7.32-7.49 (m, 5H), 8.03 (dd, 1 H, J 2.7, 8.8 Hz), 8.36 (s, 1H), 10.40 (bd, 1H, J 30.3 Hz), 10.93 (d, 1H, J 3.2 Hz).
실시예 45
1-{[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]메틸}피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(94㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다.생성물을 메탄올-디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다. 1-{[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일카바모일]메틸}피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르는 그 염산염의 형태로 분리된다.
1H NMR (400 MHz; d4-MeOH) d: 8.48 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H, J 2.2, 9.0 Hz), 7.45-7.29 (m, 5H), 6.99-6.88 (m, 4H), 5.10 (dd, 1H, J 2.0, 10.0 Hz), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.27-1.97 (m, 6H), 1.27 (t, 3H, J 7.2 Hz). (M)+ = 515 (2.9%), 470 (4.3%), 360 (8.5%), 170 (100%).
실시예 46
2-디에틸아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(94㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다. 생성물을 메탄올-디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.2-디에틸아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드는 그 염산염으로 분리된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 11.1 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.04 (dd, 1H, J 2.7, 8.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.01 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 2.0, 10.0 Hz), 4.14 (d, 2H, J 4.9 Hz), 3.24 (k, 4H, J 7.2 Hz), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.24 (t, 6H, J 7.2 Hz).
실시예 47
2-디메틸아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(200mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(133mg) 및 33%의 에탄올 중의 디메틸아민(480㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다.2-디메틸아미노-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드는 그 염산염으로 분리된다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 11.3 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.07 (dd, 1H, J 2.3, 8.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.85 (m, 3H), 5.12 (d, 1H, J 8.5 Hz), 4.20 (s, 2H), 3.01-2.69 (m, 8H), 2.20-1.91 (m, 2H).
실시예 48
2-[비스(-2-하이드록시에틸)아미노]-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드
아세토니트릴중의 2-클로로-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드(177mg)의 용액에 포타숨 카보네이트(118mg) 및 디에탄올아민(65㎕)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 물을 가한다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 건조하고 증발시킨다. 2-[비스(-2-하이드록시에틸)아미노]-N-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]아세트아마이드는 생성물을 메탄올-디클로로메탄중의 10% 메탄올을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.1 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.46-7.31 (m, 5H), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.11 (dd, 1H, J 2.1, 10.0 Hz), 4.71 (t, 2H, J 5.4 Hz), 3.50 (q, 4H, J 5.4 Hz), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.67 (t, 4H, J 5.4 Hz), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
실시예 49
[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일](2-피롤리딘-1-일에틸)아민
[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-2-피롤리딘-1-일 아세트아마이드 0.20g을 무수 THF(2ml)에 용해시킨다. 보란- THF 콤플렉스(THF주의 1.0M, 3.3ml)의 용액을 질소기류하에 적가한다. 반응혼합물을 2시간동안 환류시킨 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 희석시킨 후, 용액을 6N HCl 로 산성화시킨 다음 70℃에서 1시간 교반한다. 실온으로 냉각시민 다음 5% NaOH 용액을 가하고 혼합물을 초산에틸로 추출한다. 용매를 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시킨다. [6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일](2-피롤리딘-1-일에틸)아민은 그 염산염으로 분리된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.24(br, 1H), 7.60(d, H, J2.9 Hz), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.19(dd, 1H, J 2.9, 8.7 Hz), 6.75-6.82(d, 1H, J 9.9 Hz), 3.57 (m, 2H), 3.38-3.43(m, 2H, 3.29(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (m, 2H).
다음의 실시예들 50-53은 실시예 49에서 [6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일](2-피롤리딘-1-일에틸)아민의 제조와 같은 방법으로 [6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일](2-피롤리딘-1-일 아세트아마이드 대신에 적당한 아세트아마이드 유도체들을 사용하여 제조된다.
실시예 50
N-에틸-N'-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]에탄-1,2-디아민 2염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.85 (br, s, 2H), 7.60(d, 1H, J 2.8Hz), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J 6.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 3.0, 8.8 Hz), 6.76-6.83 (m, 4H), 5.10 (d, 1H, J 8.1 Hz), 3.36 (t, 2H, J 6.3 Hz), 3.06 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.21 (t, 3H, J 7.2 Hz).
실시예 51
N*1*-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]에탄-1,2-디아민 2염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.99 (br s, 2H), 7.58 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J 7.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J 3.0, 8.7 Hz), 6.75-6.82 (m, 4H), 5.10 (d, 1H, J 7.8 Hz), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
실시예 52
N,N-디에틸-N'-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]에탄-1,2-디아민 2염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.61 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H, J 2.8, 8.8 Hz), 6.75-6.83 (m, 4H), 5.10 (d, 1H, J 7.8 Hz), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.21 (t, 6H, J 7.2 Hz).
실시예 53
N,N-디메틸-N'-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]에탄-1,2-디아민 2염산염
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 7.61 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J 2.9, 8.8 Hz), 6.75-6.83 (m, 4H), 5.10 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.42 (t, 2H, J 6.2 Hz), 3.22 (t, 2H, J 6.2 Hz), 2.93 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.69 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
실시예 54
메탄설폰아마이드 유도체들
N-{6-[2-(3-(N-메탄설포닐(5-아미노피리딘-6-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}-메탄설폰아마이드
무수 THF(260㎕)중의 6-[2-(3-(5-아미노피리딘-2-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일아민(650mg)의 용액을 냉각시키고, 여기에 피리딘(620㎕) 및 메탄설포닐클로라이드(260㎕)을 넣는다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반한 후에, 1M 염화수소산을 넣는다. 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 합하고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 얻어진N-{6-[2-(3-(N-메탄설포닐(5-아미노피리딘-6-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]-피리딘-3-일}-메탄설폰아마이드는 메탄올과 디에틸에테르로 재결정한다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.74 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, 2.7 Hz), 7.98 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.44 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.14 (d, 1H J 8.5 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.98 (m, 3H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
6-[(N--메탄설포닐(5-아미노피리딘-6-일옥시)]-2-{3-[N-메탄설포닐-(5-아미노피리딘-6-일옥시-)]페닐}크로만-4-올
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.73 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J 2.6 Hz), 7.99 (d, 1H, J 2.6 Hz), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.22-6.80 (m, 7H), 5.29 (d, 1H J 11.5 Hz), 4.95 (dd, 1H, J 6.1, 10.5 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H).
N-{6-[2-(3-벤질옥시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}메탄설폰아마이드
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.64 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.66 (dd, 1H, J 2.8, 8.9 Hz), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H),6.89-6.85 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.09 (dd, 1H, J 2.1, 12.0 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H) 2.20-2.14 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H).
N-{6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}메탄설폰아마이드
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.42 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.66 (dd, 1H, J 2.8, 8.8 Hz), 7.18 (t, 1H, J 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88-6.83 (m, 5H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H J 2.1, 9.9 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H).
실시예 55
N-(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)-메탄설폰아마이드
무수 DMF(1ml)중의 N-{6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}메탄설폰아마이드(100mg)의 용액에 포타슘 풀루오라이드(42mg)을 가한다. 결과의 혼합물을 120℃에서 30분간 교반한 다음, 2-클로로-5-니트로피리딘(40mg)을 가한다. 반응혼합물을 120℃에서 30분간 더 교반한다음에, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl 용액을 가한다음 생성된 침전을 여과한다. N-(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)-메탄설폰아마이드는 용출제로 초산에틸 과 헵탄의 용액(1:!)을 사용하여 정제한다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 9.64 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.63 (dd, 1H, J 2.9, 9.1 Hz), 7.98 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.66 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J 7.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J 7.7 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.17 (d, 1H, J 7.8 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H) 2.28-2.19 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
실시예 56
(5-니트로피리딘-2-일)(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)-아민
(5-니트로피리딘-2-일)(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)-아민은 실시예 1 (b)에서 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시]피리딘-3-}메탄설폰아마이드의 제조와 같은 방법으로 N-{6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}메탄설폰아마이드를 출발물질로 사용하여 제조한다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 10.14 (s, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.63 (dd, 1H, J 2.8, 8.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.30 (dd, 1H, J 2.8, 9.2 Hz), 8.13 (dd, 1H, J 2.6, 8.6 Hz), 7.52 (t, 1H, J 7.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.31 (s,1H), 7.28 (d, 1H, J 9.2 Hz), 7.21 (dd, 1H, J 2.1, 7.9 Hz), 6.70 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.85-6.90 (m, 5H), 5.18 (d, 1H, J 8.1 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
실시예 57
N-{6-[2-(3-(N-아실(5-아미노피리딘-6-일옥시))페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}{-아세트아마이드
질소기류하에서 무수 피리딘 3ml중의 6-[2-(3-(5-아미노피리딘-2-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일아민(실시예 77)(289mg)이 용액에 DMAP(16mg)을 가한다. 이 반응용액에 실온에서 아세틸클로라디드(240㎕)를 적가한다. 그 이유는 반응이 격열하고 발열반응이기 때문이다. 반응을 실온에서 4.5시간 고반한 다음, 물 수적을 천천히 적가하여 반응을 종결시킨다. 여기에 톨루엔 50ml를 가하고 증발건고시킨다. 톨루엔 증발은 2회 반복한다. 갈색의 생성물 혼합물을 용출제로 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 담황색의 결정성 물질을 얻는다. 생성물은 메탄올/디에틸에테르로 재결정한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.12-8.03 (m, 4H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.06(dd, 1H, J 1.7, 8.0Hz), 6.91-6.82 (m, 5H), 5.08 (dd, 1H, J9.6. 2.3 Hz), 3.02-2.90 (m, 1H), .2.80-2.70 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 7H), 2.14-2.01 (m, 1H).
실시예 58
N-(6-{2-[3-(5-아세틸아미노피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)아세트아마이드
a) N-{6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일)아세트아마이드는 실시예 57에서 N-{6-[2-(3-(N-아실(5-아미노피리딘-6-일옥시))페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일}{-아세트아마이드의 제조에 기술된 방법으로 3-[6-(5-아미노피리딘-2-일옥시)크로만-2-일]페놀을 1.2eq.를 출발물질로 사용하고, AcCl 1.2 eq.를 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J 2.6 Hz), 8.01 (dd, 1H, J 8.8, 2.6 Hz), 7.18 (t, 1H, J 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.84-6.85 (m, 5H), 6.72 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.03 (d, 1H, J 8.2 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (m, 1H).
b) N-(6-{2-[3-(5-니트로피리딘-2-일옥시)페닐]크로만-6-일옥시}피리딘-3-일)아세트아마이드는 실시예 1(b)의 5-니트로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조와 같은 방법으로 N-{6-[2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘-3-일)아세트아마이드를 출발물질로 하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.03 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J 2.1 Hz), 8.63 (d, 1H, J 8.9 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.85-6.87 (m, 3H), 5.17 (d, 1H, J 10.4 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (m, 1H).
실시예 59
N-메틸-N'-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]구아니딘
a) 1-메틸-3-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]티오우레아
에탄올중의 6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일아민(150mg) 과 메틸이소티오시아네이트(94㎕)의 요액을 10시간 환류시킨다. 냉각시킨 후 용매를 증발시킨다. 1-메틸-3-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]티오우레아의 조생성물은 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄중의 5% 메탄올)하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.45 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.70 (bs, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 4H), 5.12 (dd, 1H J 2.3, 10.1 Hz), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.90 (d, 3H, J 4.3 Hz), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H).
b) N-메틸-N'-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]구아니딘
1-메틸-3-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]티오우레아(150mg), 메틸 요오드(36㎕) 및 아세톤(15l)의 용액을 90분간 환류시킨다. 용매를 증발시킨 잔류물을 암모니아로 포화시킨 메탄올 4ml에 용해시키고 , 혼합물을 가압하에 100℃에서 16시간 가열한다. 용매를 증발시킨 잔류물으리 용출제로 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 9.35 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.71 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.65 (bs, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.90-6.88 (m, 3H), 5.13 (d, 1H J 7.9 Hz), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.80 (d, 3H, J 4.4 Hz), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H).
실시예 60
디메틸-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-아민 및 디메틸-[2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-아민
아세토니트릴에 5-아미노-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘(ORM-10543)
(0.2g, 0.63mmol) 및 37% 포름알데히드(0.16ml, 0.80mmol)에 용해한다. 소디움 시아노보로하이드라이드(0.16g, 2.51mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. pH를 아세트산으로 6-7로 조절한 다음 반응혼합물을 30분간 더 교반한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 10% KOH 용액에 용매화시킨다. 메틸렌클로라이드로 추출한 다음, 유기층을 건조하고 증발시킨다. 디에틸에테르로 재결정하여 디메틸-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-아민을 92%의 순도로 얻는다. 재결정 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용매화시킨다음, 1M HCl-디에틸에테르를 가한다. 디메틸-[2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-아민이 염산염으로 95.3%의 순도로 얻어진다.
디메틸-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 2.01 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.95-3.04 (m, 1H), 5,14 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.91-6.99 (m, 4H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.63 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.72 (dd, 1H, 3.2, 9.4 Hz).
디메틸-[2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]-아민
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 1.99 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.94 (m, 1H), 5,10 (d, 1H, J 9.2 Hz), 6.75-6.86 (m, 4H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 4H), 7.65 (d, 1H, 2.9 Hz).
실시예 61
5-클로로피리디닐옥시 유도체들
5-클로로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘
질소기류하에서 무수 DMF(5ml)에 2-페닐크로만-6-올(500mg)을 용해시킨다. 이 용액에 포타슘 tet-부톡사이드(270mg)을 가한 다음 반응혼합물을 30분간 교반한다. 2,5-디클로로피리딘을 가하고, 혼합물을 120℃에서 2.5시간 교반한다. 반응혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시킨 다음, 1M HCl을 가한 다음, 초산에틸로 추출한다. 유기층을 합하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세척한 다음 건조시킨다. 조 생성물은 용출제로 헤반-초산에틸(3:1)을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제하고, 2-프로판올로 재결정한다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 8.19 (d, 1H, J 2.6 Hz), 7.92 (dd, 1H, 8.8, 2.6 Hz), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J 8.8 Hz) 6.92-6.87 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H, J 10.0, 2.1 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
2-[2-(3-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]-5-클로로피리딘은
동일한 방법으로 2,5-디클로로피리딘을 200mol%를 사용하고, 2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-올을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.22 (d, 1H, J 2.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.97 (dd, 1H, J 8.9, 2.6 Hz), 7.92 (dd, 1H, J 9.0, 2.9 Hz), 7.46 (t, 1H, J 7.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.22, (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J 9.2 Hz) 6.91-6.87 (m, 2H), 5.15 (dd, 1H, J 10.0, 2.1 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)
5-클로로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘에 관한 앞에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-페닐크로만-6-올을 다음의 화합물들로 대체하여;
2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(3,4-디풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-올,
2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-올,
2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-올,
2-(2-클로로페닐)크로만-6-올,
2-(3-클로로페닐)크로만-6-올,
2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-올,
2-(3-브로모페닐)크로만-6-올,
2-(4-에틸페닐)크로만-6-올,
2-(3-메톡시페닐)크로만-6-올,
3-메틸-2-페닐크로만-6-올,
6-하이드록시플라보논,
7-하이드록시플라보논,
6-하이드록시-3-메틸-2-페닐크로만-6-올,
2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-올,
6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올,
6-하이드록시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온,
2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥사티인-6-올,
3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-올,
3-페닐크로만-7-올,
6-하이드록시플라본, 및
2-페닐인단-5-올.
다음의 화합물들이 얻어진다.:
5-클로로-2-[2-(4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(3-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2,3-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2,6-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(3,4-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(3,5-디풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(4-트리풀루오로메틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(3-클로로-4-풀루오로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2-클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(2,4-디클로로페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(3-브로모페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(4-에틸페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[2-(3-메톡시페닐)크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-(3-메틸-2-페닐크로만-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-(2-페닐크로만-7-일옥시]피리딘,
5-클로로-(5-클로로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온,
7-클로로-(5-클로로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온,
6-클로로-(5-클로로피리딘-2-일옥시)-3-메틸-2-페닐크로만-4-온,
5-클로로-2-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-(6-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시]피리딘,
6-클로로-(5-클로로피리딘-2-일옥시)-2-페닐-3,4-디하으드로-2H-나프탈렌-1-온,
5-클로로-2-(2-페닐-2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사티인-6-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-[3-(3-풀루오로페닐)크로만-7-일옥시]피리딘,
5-클로로-2-(3-페닐크로만-7-일옥시)피리딘,
6-클로로-(5-클로로피리딘-2-일옥시)-2-페닐크로만-4-온, 및
5-클로로-2-(2-페닐인단-5-일옥시)피리딘.
실시예 62
2-피리딘 유도체들
2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘
2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘은 실시예 61에서 5-클로로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조와 같은 방법으로 2,5-디클로로피리딘 대신에 2-클로로피리딘을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.13 (dd, 1H, J 5.1, 1.9 Hz), 7.81 (ddd, 1H, 8.6, 6.9, 1.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.08 (dd, 1H, J 6.9, 5.1 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.90-6.86 (m, 3H), 5.11 (dd, 1H, J 10.2, 2.2 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
2-[2-(3-(피리딘--일옥시)페닐)크로만-6-일옥시]피리딘은 같은 방법으로 2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-올을 출발물질로 하여, 200mol%의 2-클로로피리딘을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.17 (dd, 1H, J 4.1, 1.7 Hz), 8.13 (dd, 1H, J 4.1, 1.0 Hz), 7.86 ( ddd, 1H, J 8.6, 7.5, 1.7 Hz), 7.81 (ddd, 1H, 8.5, 7.5, 1.0 Hz), 7.45 (t, 1H, J 7.9 Hz) 7.30 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.5 Hz), 6.89-6.86 (m, 3H), 5.15 (d, 1H, J 8.7 Hz), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 63
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-피리딘
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-피리딘은 실시예 61에서 5-클로로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조와 동일한 방법으로, 2,5-디클로로피리딘 대신에, 4-클로로피리딘을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.43 (dd, 2H, J 4.8, 1.5 Hz), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.98-6.93 (m, 3H), 6.88 (dd, 2H, J 4.8, 1,5 Hz), 5.14 (dd, 1H, J 10.2, 2.2 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
실시예 64
6-니코틴아마이드 유도체들
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴아마아드
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴아마아드는 실시예 61에서 5-클로로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조와 동일한 방법으로, 2,5-디클로로피리딘 대신에, 6-클로로니코틴아마이드를 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.61 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J 8.7, 2.4 Hz), 8.00 (bs, 1H), 7.47-7.32 (m, 6H), 7.01 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.93-6.86 (m, 3H), 5.13 (dd, 1H, J 8.2, 1.9 Hz), 3.00 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
6-(2-[3-(5-카바모일피리딘-2-일옥시)페닐]페닐크로만-6-일옥시)니코틴아마이드는 동일한 방법으로 출발물질로서 2-(3-하이드록시페닐)-크로만-6-올을 사용하고 200mol-%의 6-클로로니코틴아마이드를 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.63 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.61 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.27 (dd, 1H, J 8.6, 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J 8.7, 2.4 Hz), 8.03 (bs, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.48 (t, 1H, J 7.9 Hz), 7.46 (bs, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H, J 7.7 Hz), 7.25, (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, 7.9, 7.7 Hz), 7.11 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.01 (d, 1H, 8.6 Hz), 6.93-6.89 (m, 3H), 5.17 (d, 1H, J 8.7 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
실시예 65
C-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]메틸아민 염산염
무수 THF(2.0ml)중의 6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴아마아드(100mg)의 용액에 보란-THF 콤플렉스(o.61ml, 1.0M in THF)의 용액을 적가한다. 결과의 혼합물을 4시간 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 3M HCl 용액을 가한다. THF를 진공 증발시킨다. 혼합물을 50% NaOH용액으로 알칼리성으로 한 후 초산에틸로 추출하고 추출액을 건조시킨다. C-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일]메틸아민 염산염은 HCl-에테르 용액으로 처리하여 얻어진다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.29 (bs, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.03 (d, 1H, J 8.5 Hz), 6.89-6.86 (m, 3H), 5.13 (d, 1H, J 8.4 Hz), 4.00 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
실시예 66
디메틸-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일메틸]아민
a) (6-클로로피리딘-3-일메틸)디메틸아민
에탄올(7.0ml)에 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(500mg)을 용해시킨 다음 여기에 디메틸아민(0.83ml, 33% in ethanol) 과 포타슘카보네이트(641mg)를 가한다. 결과의 혼합물을 1.5시간 환류시킨다. 에탄올을 증발시킨 다음, 물을 가하고 물 혼합물을 초산에틸로 추출한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.31 (d, 1H, J 2.3 Hz), 7.77 (dd, 1H, J 8.2, 2.3 Hz), 7.47 (d, 1H, J 8.2 Hz), 3.41 (s, 2H), 2.14 (s, 6 H).
b) 디메틸-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일메틸]아민
디메틸-[6-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘-3-일메틸]아민은 실시예 61에서 5-클로로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조와 동일한 방법으로, 2,5-디클로로피리딘 대신에, (6-클로로피리딘-3-일메틸)디메틸아민을 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.03 (d, 1H, J 2.3 Hz), 7.65 (dd, 1H, J 8.4, 2.3 Hz), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.92-6.88 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J 8.4 Hz), 5.05 (dd, 1H, J 10.2, 2.3 Hz), 3.36 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).
실시예 67
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴산 메틸에스테르
a) 6-클로로니코틴산 메틸에스테르
메탄올에 6-클로로니코틴산(2.0g)을 용해시킨 다음 진한 염화수소산(3.0ml)을 가한다. 반응혼합물을 5시간 환류시킨 다음, 진공에서 메탄올을 제거한다. 초산에틸을 가하고 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 차례로 세척한다.
1H NMR (400 MHz,) d: 8.92 (d, 1H, J 2.1 Hz), 8.32 (dd, 1H, J 8.4, 2.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J 8.4 Hz), 3.90 (s, 3H).
b) 6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴산 메틸에스테르
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴산 메틸에스테르는 실시예 61에서 5-클로로-2-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘의 제조와 동일한 방법으로, 2,5-디클로로피리딘 대신에, 6-클로로니코틴산 메틸에스테르를 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.70 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.29 (dd, 1H, J 8.6, 2.4 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.07 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.96-6.88 (m, 3H), 5.14 (d, 1H, J 10.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
실시예 68
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴산
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코틴산(200mg), 물(10ml), 에탄올(2ml) 및 포타슘 하이드록사이드를 플라스크에 넣고, 결과의 혼합물을 2.5시간 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 진한 염화수소산으로 pH 1로 조절하여 얻어진 백색 침전을 여과한다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d: 13.12 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.25 (dd, 1H, J 8.6, 2.4 Hz), 7.48-7.34 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.95-6.86 (m, 3H), 5.14 (dd, 1H, J 10.0, 2.2 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
실시예 69
6-니코티노니트릴 유도체들
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코티노니트릴
6-(2-페닐크로만-6-일옥시)니코티노니트릴은 실시예 1 (b)에서 5-니트로-2-(페틸크로만-6-일옥시)피리딘의 제조에 기술된 방법으로 2-페닐크로만-6-올 500mg과 6-클로로-니코티노니트릴 337mg을 사용하여 제조한다. 생성물은 용출제로 헵탄-초산에틸을 사용한 칼럼크로마토그래피하여 정제한 다음, 2-프로판올에서 결정화시킨다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.65 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.28 (dd, 1H, 8.8, 2.4 Hz), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.17 (d, 1H, J 8.8 Hz) 6.96-6.87 (m, 3H), 5.14 (dd, 1H, J 10.1, 2.2 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
6-{2-[3-(5-시나노피리딘-2-일옥시)페닐크로만]-6-일옥시}니코티노니트릴
6-{2-[3-(5-시나노피리딘-2-일옥시)페닐크로만]-6-일옥시}니코티노니트릴은 같은 방법으로 2-(3-하이드록시페닐)크로만-6-올을 출발물질로 하여 6-클로로니코티노니트릴 200gm-%를 사용하여 제조한다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.66 (d, 1H, J 2.2 Hz), 8.64 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.33 (dd, 1H, J 8.6, 2.3 Hz), 8.28 (dd, 1H, J 8.7, 2.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J 7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.28, (s, 1H), 7.26 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 2H), 5.18 (d, 1H, J 8.3 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
실시예 70
3-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘
2-페닐크로만-6-올(598 mg), 3-브로모피리딘 (500 mg), 포타슘 하이드록사이드(322 mg) 및 포타슘 요오드를 무수 DMSO(10ml)와 함께 플라스크에 넣는다. 반응혼합물을 120℃에서 3.5시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 1M HCl 용액을 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하고 1M HCl 용액으로 세척하고, 물 및 염수로 차례로 세척한다. 3-(2-페닐크로만-6-일옥시)피리딘은 용출제로 헵탄-초산에틸을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (400 MHz, d6-CDCl3+ MeOH) d: 8.31 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J 3.8, 1.9 Hz), 7.45-7.25 (m, 7H), 6.87 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.83 (dd, 1H, J 8.6, 2.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J 2.6 Hz), 5.07 (dd, 1H, J 10.1, 2.3 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H).
본 발명의 화합물들은 심장질환, 허혈성 뇌질환, 허혈성 신장질환들과 같은 허혈성 질병들의 치료, 및 혈전용해요법, 혈관형성술, 관상동맥의 바이페스 수술, 장기이식 및 부정맥 중에서 세포들의 보호에 유용하다.

Claims (9)

  1. 구조식(I) 또는 (II) 표시되는 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류.
    상기식에서,
    X는 -O-, -CH2- 또는 -C(O)-;
    Z는 -CHR12- 또는 밸런스 결합;
    Y는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OR13)-, -O-, -S-;
    단, Z가 밸런스 본드인 때에는, Y는 -C(O)-가 아니다.;
    이중선은 단일결합 또는 이중결합이며, Z가 -CR12- 이고,
    Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -CH(OR10)-(구조식 II에서), 또는
    -CH-(구조식 I에서);
    R2 및 R3는 독립적으로 H, 저급알킬, 저급알콕시, -NO2, 할로겐, -CF3, -OH, 벤질옥시 또는 구조식(IIIa)의 그룹;
    R1은 H, CN, 할로겐, -CONH2, -COOR15, -CH2NR15R18, NHC(O)R5, NHCH2R5, NHR20, NR21R22, NHC(NH)NHCH3 또는, 화합물이 임의의 이중결합이 존재하는 화합물(II)인 경우이거나 또는 R2 및 R3가 벤질옥시 또는 구조식(IIIa)의 그룹인 경우, 또는 구조식(I) 또는 (II)의 피리딘 링이 3-, 4- 또는 5-위치에 있는 산소원자에 결합되어 있는 경우에, R1은 -NO2 또는 NR16R17이며;
    R4는 H, -NO2, 할로겐, -CONH2, -COOR15, -CH2NR15R18, -NR16R17, -NHC(O)R5 또는 -NHC(NH)NHCH3;
    R5는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시알킬로 이루어진 그룹에서 선택된 1-3의 치환체로 치환된다.(여기에서 알킬 부위는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록실, -CHR6NR7R8, 또는 다음의 그룹들중에서 선택된 1-3 치환체로 치환될 수 있다.)
    여기에서,
    W는 N 또는 CH;
    Q는 CHR14, NR9, S 또는 O;
    R6는 H 또는 저급알킬;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 아실, 저급알킬, 또는 저급하이드록시알킬;
    R9은 H, 저급알킬 또는 페닐;
    R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 저급알킬;
    R12는 H 또는 저급알킬;
    R13은 H 또는 알킬설포닐 또는 아실;
    R14는 H, -OH 또는 -COOR15;
    R15는 H 또는 저급알킬;
    R16 및 R17은 독립적으로 H, 아실, 알킬설포닐, -C(S)NHR18 또는 -C(O)NHR18;
    R18은 H 또는 저급알킬;
    R19는 H 또는 -OH;
    R20은 치환되지 않거나, 또는 -NO2 그룹으로 치환된 피리딜 그룹;
    R21 및 R22는 저급알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1이 -NHC(O)R5, X가 O, Y가 CH2 및 Z가 CHR12인 화합물들, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류.
  3. 제 2항에 있어서, Z가 CH2, R5가 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시알킬로 이루어진 그룹에서 선택된 1-3의 치환체들을 가지는 화합물들(여기에서, 카복시알킬에서 알킬 부분은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 아미노, 하이드록시, -CHR6NR7R8 또는 다음의 그룹 중의 하나로 이루어진 그룹에서 선택된 1-3의 치환체들로 치환된다.), 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류.
  4. 제 1항에 있어서, R2 또는 R3가 벤질옥시 또는 구조식(IIIa)의 그룹인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류.
  5. 제 4항에 있어서, R4가 NO2인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류.
  6. 제 4 또는 5항에 있어서, R1이 NO2인 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류.
  7. 청구항 1의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  8. 청구항 1의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류의 치료적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세포 중에서 Na+ /Ca2 +교환 메카니즘을 억제하는 방법.
  9. 청구항 1의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르류의 치료적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 부정맥을 치료하는 방법.
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