KR20050084911A - Ｍｃｈ 길항 작용을 갖는 신규한 알킨 화합물 및 당해화합물을 함유하는 약제 - Google Patents

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pyridin
pyrrolidin
ylethynyl
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슈테판-게오르크 뮐러
디르크 슈텐캄프
키르스텐 아른트
게랄트 위르겐 로트
랄프 리하르트 헤르만 로츠
토르스텐 레만-린츠
마르틴 렌터
필리프 루스텐베르거
클라우스 루돌프
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 알킨 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A, B, W, X, Y, Z, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 본 발명의 알킨을 하나 이상 함유하는 약제에 관한 것이다. MCH 수용체 길항 효과는 본 발명의 약제를 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 과식증, 비만증, 과식증, 식욕부진증, 식욕항진증 및 당뇨병을 치료하는 데 적합하도록 한다.

Description

ＭＣＨ 길항 작용을 갖는 신규한 알킨 화합물 및 당해 화합물을 함유하는 약제{Novel alkyne compounds having an MCH antagonistic effect and medicaments containing these compounds}
식품 섭취 및 이의 체내 전환은 모든 생물에 대한 삶의 필수 부분이다. 그러므로, 식품의 섭취 및 전환이 편향되면 일반적으로 문제와 질환까지도 유도된다. 특히 공업국에서의 생활 양식 및 사람 영양분의 변화로 인해, 최근 수십년 동안 비만이 촉진되어 왔다. 비만인 사람들은 이로 인하여 직접적으로 이동에 제약을 받고 삶의 질이 떨어지게 된다. 비만이 예를 들면, 당뇨, 이상지혈증, 고혈압, 동맥경화증 및 관상동맥 심장병을 종종 유도한다는 추가의 인자가 존재한다. 더우기, 고체중만으로 지지 및 이동 기관의 변형이 늘어나, 만성 통증 및 관절염 또는 골 관절염 등의 질환이 유도될 수 있다. 따라서, 비만은 심각한 사회 건강 문제이다.
용어 "비만"은 지방 조직이 과도함을 의미한다. 이와 관련하여, 비만은 근본적으로 건강상 위험을 유도하는 비만도가 증가하는 것으로 나타난다. 지난 연구에서는, 정상인과 비만인을 정확하게 구분하는 것이 가능하지 않지만, 비만을 동반한 건강상 위험은 비만도가 등가함에 따라 연속적으로 상승하는 것으로 추정된다. 간단하게 하기 위하여, 본 발명에서, 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값으로 정의하는, 체질량 지수(BMI)가 25 초과, 보다 특히 30 초과인 사람이 바람직하게는 비만인 것으로 간주된다.
물리적 활동 및 영양 변화와는 별도로, 효과적으로 체중 감량하기 위한 확실한 처리 선택은 현재로서는 존재하지 않는다. 그러나, 비만이 심각하고 생명을 위협하기까지 하는 질환으로 발전하는 데 있어서 주요 위험 인자가 됨에 따라, 비만을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제학적 활성 물질에 접근하는 것이 더 한층 중요해지고 있다. 매우 최근에 제안된 한 가지 방법은 MCH 길항제를 치료학적으로 사용하는 것이다(참조: 특히 제WO 01/21577호 및 제WO 01/82925호).
멜라닌 농축 호르몬(MCH)은 19개의 아미노산으로 이루어진 환형 신경 펩티드이다. 이는 주로 포유동물의 시상하부에서 합성되고, 이로부터 시상하부 신경의 투사에 의해 뇌의 다른 부분으로 이동한다. 이의 생물학적 활성은 사람의 경우, 로돕신 관련 GPCR 계통으로부터 두 개의 상이한 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR), 즉 MCH 수용체 1 및 2(MCH-1R, MCH-2R)를 통하여 매개된다.
동물 모델의 MCH의 기능을 연구를 통해, 에너지 균형을 조절하는 데 있어서의 펩티드의 역할, 즉, 대사 활성 및 식품 섭취를 변화시키는 역할이 잘 나타난다[1,2]. 예를 들면, 래트에게 MCH를 심실내 투여한 후, 식품 섭취가 대조 동물군과 비교하여 증가하였다. 추가로, 대조 동물군보다 MCH를 많이 생성하는 유전자이식 래트에게 고지방 규정식을 공급하는 경우, MCH 수준을 실험적으로 변경시키지 않은 동물보다 현저히 많은 체중 증가가 나타났다. 또한, 식욕 증가의 단계와 래트의 시상하부에서의 MCH mRNA의 품질 사이에 양의 상관관계가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, MCH 넉-아웃 마우스들을 사용한 실험이 MCH의 기능을 나타내는 데 특히 중요하다. 신경 펩티드의 손실로 체지방이 감소된 마른 동물들이 되었으며, 이들은 대조 동물군보다 식품을 현저히 덜 섭취한다.
MCH의 식욕감퇴 효과는 설치류의 경우, G∀s 커플링된 MCH-1R[3-6]을 통하여 매개된다. 영장류인 페렛 또는 개들과는 달리, 설치류에게서는 이제까지 제2 수용체가 발견된 적이 없다. 넉-아웃 마우스들은 MCH-1R을 손실한 후, 체지방이 낮아졌고, 에너지 전환율이 증가하였으며, 고지방 규정식을 투입하는 경우, 대조 동물군에 비하여 체중이 증가하지 않는다. 또한, 에너지 균형을 조절하는 데 대한 MCH-MCH-1R 시스템의 중요성은 수용체 길항제(SNAP-7941)를 사용한 실험으로부터 나타난다[3]. 장기간 동안의 실험에서 길항제로 처리한 동물들은 체중을 현저히 감량된다.
MCH-1R 길항제 SNAP-7941은 식욕감퇴 효과 이외에도, 래트에 대한 거동 실험에서 추가로 불안완화 및 항우울증 효과를 달성한다[3]. 따라서, MCH-MCH-1R 시스템이 에너지 균형 뿐만 아니라 감정을 조절하는 데도 관련된다는 것이 명백히 나타난다.
참고 문헌:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
특허 문헌에서 특정한 아민 화합물이 MCH 길항제로서 제안되어 있다. 따라서, 제WO 01/21577호(Takeda)에는 비만 치료를 위한 MCH 길항제로서의, 화학식 의 화합물(여기서, Ar1은 사이클릭 그룹이고, X는 스페이서이고, Y는 결합 또는 스페이서이고, Ar은 비방향족 그룹과 융합될 수 있는 방향족 환이고, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹인 한편, R1과 R2는 인접 N과 함께 N 함유 헤테로 환을 형성할 수 있고, R2와 Ar은 또한 스피로사이클릭 환을 형성할 수 있고, R과 인접 N 원자 및 Y는 함께 N 함유 헤테로 환을 형성할 수 있다)이 기재되어 있다.
게다가, 제WO 01/82925호(Takeda)에는 또한 특히 비만 치료를 위한 MCH 길항제로서의, 화학식 의 화합물(여기서, Ar1은 사이클릭 그룹이고, X 및 Y는 스페이서 그룹이고, Ar은 임의로 치환된 폴리사이클릭 방향족 융합 환이고, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹인 한편, R1과 R2는 인접 N과 함께 N 함유 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, R2와 인접 N 원자 및 Y는 함께 N 함유 헤테로 환을 형성할 수 있다)이 기재되어 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 신규한 알킨 화합물, 특히 MCH 길항제로서의 활성을 갖는 화합물을 찾아내는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 포유동물의 섭식 거동에 영향을 미칠 수 있고, 특히 포유동물의 체중 감량을 달성하고/하거나 체중 증가를 방지할 수 있는 신규한 알킨 화합물을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명은 MCH로 인해 야기되거나 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 증상 및/또는 질환의 예방 및/치료에 적합한 신규한 약제학적 조성물을 제공하려는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 비만 및/또는 당뇨 등의 대사 장애 뿐만 아니라, 비만 및 당뇨에 관련된 질환 및/또는 장애의 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따르는 화합물의 유리한 용도를 나타내는 데 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 알킨 화합물의 제조방법을 제공하려는 것이다. 본 발명의 기타 목적은 선행 기재사항 및 후속 내용으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 즉시 명백할 것이다.
발명의 주제
본 발명의 제1 목적은 화학식 I의 알킨 화합물, 및 이의 호변이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염을 포함한다.
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹(5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 그룹의 3위치 또는 4위치의 -CH2- 그룹은 -O-, -S- 또는 -NR13으로 대체될 수 있다) 또는 임의로 그룹 R12에 의해 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나,
R1과 R2는 C2-8-알킬렌 브릿지[여기서, 하나 이상의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 헤테로원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -C=N-R18-, -C=N-O-R18-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-으로 대체될 수 있다]를 형성하는데, 위에서 정의한 알킬렌 브릿지의 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고; 위에서 정의한 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지와 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy 사이의 결합이, 단일 결합 또는 이중 결합을 통하여, 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 통상적인 C 원자를 통하여, 비사이클릭 융합 환 시스템을 형성하는 두 개의 통상적인 인접 C 및/또는 N 원자를 통하여 또는 브릿징된 환 시스템을 형성하는 세 개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되도록 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있고,
X는 단일 결합 또는 C1-6-알킬렌 브릿지[여기서, -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 대체될 수 있고/있거나, 하나 이상의 -CH2- 그룹은 각각의 경우, 두 개의 O, S 또는 N, 또는 O 및 S 원자가 서로 직접 결합하지 않도록 서로 독립적으로 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-로 대체될 수 있다]인데, 브릿지 X는 R1에 결합되어 R1에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있는 한편, 브릿지 X는 추가로 R2에도 결합하여 R2에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며, 알킬렌 브릿지의 두 개의 C 원자 또는 한 개의 C 원자와 한 개의 N 원자는 추가의 C1-4 알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고; C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 한편, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합하여 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
W 및 Z는 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 브릿지인데, 그룹 W 및/또는 Z에서 -C≡C- 그룹에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -O- 또는 -NR5- 그룹으로 대체될 수 있고; 두 개의 인접한 C 원자 또는 한 개의 C 원자와 인접한 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합하고; 알킬렌 브릿지 및/또는 추가의 알킬렌 브릿지에서 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 한편, 두 개의 알킬 그룹은 함께 결합하여 카보사이클릭 환을 형성하고,
Y는 Cy에 대하여 정의한 바와 같은데,
R1은 Y에 결합하여 R1에 결합된 그룹 N 및 X를 포함하여 Y에 융합된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고/하거나, X는 Y에 결합하여 Y에 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
A는 Cy에 대하여 정의한 바와 같고,
B는 Cy에 대하여 정의한 바와 같거나, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐[여기서, 하나 이사의 C 원자는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 하이드록시 또는 시아노 그룹에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹은 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]이고,
Cy는 포화 3원 내지 7원 카보사이클릭 그룹; 불포화 4원 내지 7원 카보사이클릭 그룹; 페닐 그룹; 헤테로원자로서 N, O 또는 S 원자를 포함하는 포화 4원 내지 7원 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹; 헤테로원자로서 두 개 이상의 N 원자를 갖거나 한 개 또는 두 개의 N 원자 및 O 또는 S 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹; 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 5원 또는 6원 그룹 중의 하나로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹인데, 위에서 언급한 4원, 5원, 6원 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환에 융합된 두 개의 공통 인접 C 원자를 통하여 결합될 수 있고; 위에서 언급한 5원, 6원 또는 7원 그룹에서 한 개 또는 두 개의 비인접 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- 또는 -(SO2)- 그룹으로 대체될 수 있고; 위에서 언급한 포화 6원 또는 7원 그룹은 이미노, (C1-4-알킬)-이미노, 메틸렌,(C1-4-알킬)-메틸렌 또는 디-(C1-4-알킬)-메틸렌 브릿지를 갖는 브릿징된 환 시스템으로서 존재할 수도 있고; 위에서 언급한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 그룹의 경우, 이는 추가로 니트로로 일치환될 수 있고/있거나 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있고.
R4 및 R5는 서로 독립적으로 R17에 대하여 정의한 바와 같고,
R10은 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C2-3-알콕시, C1-4-알킬아미노-C2-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알콕시, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-3-알콕시, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐이고,
R11은 C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO 또는 Cy이고,
R12는 R20에 대하여 정의한 바와 같고,
R13은 카복시를 제외하고는 R17에 대하여 정의한 바와 같고,
R14는 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬 , R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-O-CO-NH, R15-SO2-NH, R15-O-CO-NH-C1-3-알킬, R15-SO2-NH-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 피리디닐-C1-3-알킬이고,
R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, 아미노-C2-6-알킬, C1-4-알킬아미노-C2-6-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬이고,
R17은 R16에 대하여 정의한 바와 같거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐, 디옥솔란-2-일, -CHO, C1-4-알킬카보닐, 카복시, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고,
R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬- C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 또는 R22-C1-3-알킬이거나, R22에 대하여 정의한 바와 같고,
R21은 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알킬아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐, C1-4-알킬설포닐, 페닐카보닐 또는 페닐-C1-3-알킬-카보닐이고,
R22는 피리디닐, 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, OHC, HO-N=HC, C1-4-알콕시-N=HC, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬아미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬아미노카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸아미노, 하이드록시-C2-3-알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제핀일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐-아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노인데,
위에서 언급한 그룹 및 잔기, 특히 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R5 및 R10 내지 R22에서, 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 추가로 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 하나 이상의 페닐 환은 서로 독립적으로 추가로 F, Cl, Br, I, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬-로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체를 갖고/갖거나, 니트로에 의해 일치환될 수 있고,
존재하는 임의의 카복시 그룹의 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자는 각각 생체내에서 절단(cleaving)될 수 있는 그룹으로 대체시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 각각의 광학 이성체, 각각의 거울상이성체 또는 라세미체의 혼합물, 호변이성체 및 유리 염기 또는 약제학적으로 안전한 산과의 상응하는 산 부가염의 형태의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 주제는 본 발명에 따르는 화합물과 이의 염을 포함한다(여기서, 하나 이상의 수소원자는 중수소로 대체된다).
또한, 본 발명은 위에서 및 아래에 기재된 바와 같은 본 발명에 따르는 알킨 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염과 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함께 함유하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따르는 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염과 임의로 하나 이상의 담체 및/또는 희석제를 함께 함유하는 약제학적 조성물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 포유동물의 섭식 거동에 영향을 미치기 위한 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 포유동물의 체중을 감소시키고/시키거나 포유동물의 체중 증가를 예방하기 위한 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 MCH 수용체 길항 활성, 특히 MCH-1 수용체 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 MCH로 인해 야기되거나 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 증상 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 대식증, 신경성 대식증, 악액질, 식욕부진, 신경성 식욕부진 및 식욕항진증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비만 관련 질환 및/또는 장애, 특히 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병, 인슐린 저항, 병리학적 글루코스 내성, 뇌출혈, 심부전증, 심혈관 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 방광염의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고지혈증, 봉와염, 지방 축적, 악성 비만세포증, 전신 비만세포증, 감정 장애, 공역 장애, 우울증, 불안, 수면 장애, 생식 장애, 성 장애, 기억 장애, 간질, 치매 형태 및 호르몬 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 요 문제, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 요절박증, 야간빈뇨증 및 야뇨증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 알킨 화합물 및/또는 상응하는 염으로부터 선택된 제1 활성 물질 뿐만 아니라, 당뇨병 치료용 활성 물질, 당뇨병 합병증 치료용 활성 물질, 비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질, 고혈압 치료용 활성 물질, 동맥경화증을 포함한 고지혈증 치료용 활성 물질, 관절염 치료용 활성 물질, 불안 상태 치료용 활성 물질 및 우울증 치료용 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 물질을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 A1의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 A2의 알킨 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 A3의 화합물을 메탄설폰산 클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 A4의 메탄설포네이트 유도체를 형성하고, 이를 화학식 H-NR1R2H-NR1R2의 아민과 추가로 반응시켜 화학식 A5의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 A5의 알킨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
HO-X-Y-Hal
H-C≡C-W-A-B
HO-X-Y-C≡C-W-A-B
MsO-X-Y-C=C-W-A-B
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B
위의 화학식 A1 내지 A5에서,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
R1, R2, X, W, A 및 B는 위에서 정의한 바와 같고,
Y는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
추가로, 본 발명은 화학식 B1의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 B2의 알킨 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 B3의 화합물을 메탄설폰산 클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 B4의 메탄설포네이트 유도체를 형성하고, 이를 화학식 H-NR1R2의 아민과 추가로 반응시켜 화학식 B5의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 B5의 알킨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Hal-A-B
HO-X-Y-Z-C≡C-H
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B
위의 화학식 B1 내지 B5에서,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
R1, R2, X, Y, Z 및 B는 위에서 정의한 바와 같고,
A는 특히 아릴 또는 헤테로아릴이다.
추가로, 본 발명은 화학식 C1의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 C2의 알킨 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 C3의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 C3의 알킨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
R1R2N-X-Y-Hal
H-C≡C-W-A-B
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B
위의 화학식 C1 내지 C3에서,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
R1, R2, X, W, A 및 B는 위에서 정의한 바와 같고,
Y는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
추가로, 본 발명은 화학식 D2의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 D1의 알킨 화합물과 반응시켜 화학식 D3의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 D3의 알킨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H
Hal-A-B
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B
위의 화학식 D1 내지 D3에서,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
R1, R2, X, W, A 및 B는 위에서 정의한 바와 같고,
Y는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
달리 명시되지 않는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R5 및 R10 내지 R22는 위에서 및 아래에 기재된 의미를 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 그룹 R1, R2, X, W, Z, B, R10, R13, R14, R15, R17, R20 및 R22는 다음의 의미를 갖는 한편, R4, R11, R12, R16, R18, R19 및 Cy는 위에서 정의한 바와 같다:
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 그룹 R12에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환된 페닐 그룹이거나,
R1과 R2는 C2-8-알킬렌 브릿지[여기서, 한 개 또는 두 개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CH=N- 또는 -CH=CH-으로 대체될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 헤테로원자가 함께 직접 결합되지 않도록 -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-으로 대체될 수 있다]를 형성하는데, 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고; 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지와 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy 사이의 결합이 단일 또는 이중 결합을 통하여, 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여, 비사이클릭 융합 환 시스템을 형성하는 공통의 인접 C- 및/또는 N 원자를 통하여 또는 브릿징된 환 시스템을 형성하는 세 개 이상의 C- 및/또는 N 원자를 통하여 형성되도록 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있고,
X는 단일 결합 또는 C1-6-알킬렌 브릿지[여기서, -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 대체될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 -CH2- 그룹은 각각의 경우, 두 개의 O, S 또는 N 원자 또는 O와 S 원자가 함께 직접 결합되지 않도록 서로 독립적으로 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-로 대체될 수 있다]인데, 브릿지 X는 R1에 결합하여 R1에 결합된 N과 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고; 알킬렌 브릿지의 두 개의 C 원자 또는 C와 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합할 수 있고; C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 치환될 수 있고,
W 및 Z는 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 브릿지인데, 그룹 W 및/또는 Z에서 -C≡C- 그룹에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -O- 또는 -NR5-로 대체될 수 있고; 두 개의 인접 C 원자 또는 C 원자와 인접 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고; 알킬렌 브릿지 및/또는 추가의 알킬렌 브릿지에서 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
B는 Cy에 대해 정의한 바와 같거나, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐(여기서, 하나 이상의 C 원자는 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 사이클릭 그룹은 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다)이고,
R10은 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C2-3-알콕시, C1-4-알킬아미노-C2-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알콕시 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-3-알콕시이고,
R13은 R17에 대하여 정의한 바와 같고,
R14는 할로겐, C1-6-알킬, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬 , R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬이고,
R17은 R16에 대하여 정의한 바와 같거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(-C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬- C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 또는 R22-C1-3-알킬이거나, R22에 대해 정의한 바와 같고,
R22는 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸아미노, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제핀일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노이다.
R1과 R2가 알킬렌 브릿지를 통하여 함께 결합하지 않는 경우, R1 및 R2는 서로 독립적으로 바람직하게는 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹(5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 그룹의 3위치 또는 4위치의 -CH2- 그룹은 -O-, -S- or -NH-, -N(C1-4-알킬)- 또는 -N(CO-O-C1-4-알킬)-에 의해 치환될 수 있다)이거나, 그룹 R12에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이고, 그룹 R1 및 R2 중의 하나는 H일 수도 있다.
바람직하게는, 그룹 R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, 아미노-C2-4-알킬, C1-4-알킬아미노-C2-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-4-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬, 피롤리딘-3-일, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐, 피롤리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐-C1-3-알킬, 피페리디닐, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐, 피페리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리딜 또는 피리딜-C1-3-알킬인데, 위에서 언급한 그룹 및 잔기에서 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고, 페닐 또는 피리딜 그룹은 위에서 정의한 그룹 R12에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 니트로에 의해 일치환될 수 있다. 위에서 언급한 페닐 또는 피리딜 그룹의 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로부터 선택되는데, 페닐 그룹은 니트로에 의해 일치환될 수도 있다.
특히 바람직하게는, 그룹 R1 및 R2 중의 하나 이상, 가장 특히 바람직하게는 두 그룹 모두는 H가 아니다.
R1 및 R2가 알킬렌 브릿지인 경우, 바람직하게는 C3-7-알킬렌 브릿지[여기서, R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -CH=N- 또는 -CH=CH-로 대체될 수 있고/있거나; 바람직하게는 R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 헤테롱 Z자가 함께 직접 결합되지 않도록 -O-, -S-, -C(=N-R18)-, -C-O, -C(=CH2)- 또는 -NR13-으로 대체될 수 있다]인데, 위에서 정의한 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고, 위에서 정의한 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지와 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy 사이의 결합이 단일 결합을 통하여, 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통 C 원자를 통하여, 비사이클릭 융합 환 시스템을 형성하는 두 개의 공통 인접 C 원자 및/또는 N 원자를 통하여 또는 브릿징된 환 시스템을 형성하는 세 개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되도록 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있다.
또한, 바람직하게는, R1과 R2는 R1R2N-이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 피페라진(여기서, 유리 이민 관능기는 R13에 의해 치환된다), 피페리딘-4-온, 피페리딘-4-온-옥심, 피페리딘-4-온-O-C1-4-알킬-옥심, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 그룹인 알킬렌 브릿지를 형성하는데, R1 및 R2의 일반 정의에 따라, 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고/있거나, 위에서 언급한 그룹은 R1 및 R2의 일반 정의에 따라 명시된 방법으로 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있다. 특히 바람직한 그룹 Cy는 C3-7-사이클로알킬, 아자-C4-7-사이클로알킬, 특히 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 뿐만 아니라 1-C1-4-알킬-아자-C4-7-사이클로알킬이다.
R1 및 R2에 의해 형성된 C2-8-알킬렌 브릿지(여기서, -CH2- 그룹은 명시된 바와 같이 대체될 수 있다)는 기재된 바와 같이 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있다.
알킬렌 브릿지가 단일 결합을 통하여 그룹 Cy에 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 1H-이미다졸, 티에닐 및 페닐로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통 C 원자를 통하여 그룹 Cy에 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 아자-C4-8-사이클로알킬, 옥사-C4-8-사이클로알킬 및 2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-온으로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 비사이클릭 융합 환 시스템을 형성하는 두 개의 공통 인접 C 및/또는 N 원자를 통하여 그룹 Cy에 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 C4-7-사이클로알킬, 페닐 및 티에닐로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 브릿징된 환 시스템을 형성하는 세 개 이상의 C 및/또는 N을 통하여 그룹 Cy에 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 C4-8-사이클로알킬 또는 아자-C4-8-사이클로알킬이다.
특히 바람직하게는, 그룹 은 부분 화학식 [여기서, 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고, 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클에 결합된 환은 하나 이상의 C 원자에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있다] 중의 하나이고,
X' 및 X"은 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-3-알킬렌이고, Y가 C 원자를 통하여 X' 또는 X"에 연결되는 경우 또한 -C1-3-알킬렌-O-, -C1-3-알킬렌-NH- 또는 -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)-이고,
X"은 추가로 또한 -O-C1-3-알킬렌-, -NH-C1-3-알킬렌- 또는 -N(C1-3-알킬)-C1-3-알킬렌-이고, Y가 C 원자를 통하여 X"에 연결되는 경우, 또한 -NH-, -N(C1-3-알킬)- 또는 -O-인데, 위에서 X' 및 X"에 대하여 주어진 정의에서, 각각의 경우, C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는데, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합하여 카보사이클릭 환 시스템을 형성하고, X' 및 X"에서 각각의 경우, 서로 독립적으로 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있으며,
R2, R10, R13, R14, R20, R21 및 X는 위에서 및 아래에 정의한 바와 같다.
위에 열거한 R1R2N의 바람직한 의미 및 특히 바람직한 의미에서, 치환체 R14의 다음 정의가 바람직하다: C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, 하이드록시--카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, C1-4-알콕시-카보닐아미노-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬아미노, C3-7-사이클로알킬아미노, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-3-알킬, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, C3-7-사이클로알킬아미노-카보닐, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 피리디닐옥시, 피리디닐-아미노, 피리디닐-C1-3-알킬아미노.
치환체 R14의 가장 특히 바람직한 의미는 C1-4-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬이다.
바람직하게는 X는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 브릿지[여기서, -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 대체될 수 있고/있거나, -CH2- 그룹은 각각의 경우, 두 개의 O, S 또는 N 원자 또는 O와 S 원자가 함께 직접 결합되지 않도록 -O-, -S-, -CO- 또는 -NR4-로 대체될 수 있다]있는데,
브릿지 X는 R1에 결합하여 R1에 결합한 N 원자 및 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 브릿지 X는 또한 R2에 결합하여 R2에 결합한 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
알킬렌 브릿지의 두 개의 C 원자 또는 C와 N 원자는 추가의 C1-4 알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자가, 각각의 경우, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는데, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합하여 카보사이클릭 환 시스템, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 그룹을 형성한다.
그룹 X에서 알킬렌 브릿지의 -CH2- 그룹이 본 발명에 따라 대체되는 경우, 이러한 -CH2- 그룹은 바람직하게는 헤테로원자, 이중 결합 또는 삼중 결합에 직접 결합되지 않는다.
바람직하게는 알킬렌 브릿지 X, X' 또는 X"은 이미노 그룹을 전혀 갖지 않거나 한 개 이하로 갖는다. 알킬레네 브릿지 X, X' 또는 X" 내의 이미노 그룹의 위치는 바람직하게는 어떠한 아미날 관능기도 아미노 그룹 NR1R2 내에서 함께 형성되지 않거나 또 다른 인접 아미노 그룹 또는 두 개의 N 원자도 각각 인접하지 않도록 선택된다.
바람직하게는 X는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌이고,
그룹 Y가 C 원자를 통하여 X에 연결되는 경우, 이는 또한 -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C2-4-알킬렌옥시, C2-4-알킬렌-NR4, C2-4-알킬렌-NR4-C2-4-알킬렌-O, 1,2- 또는 1,3-피롤리디닐렌 또는 1,2-, 1,3- 또는 1,4-피페리디닐렌인데, 피롤리디닐렌 및 피페리디닐렌 그룹은 이미노 그룹을 통하여 Y에 결합되고,
브릿지 X는 R1에 결합되어 R1에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 브릿지 X는 또한 R2에 결합되어 R2에 결합된 N과 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
X에서 C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는데, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합하여 카보사이클릭 환 시스템을 형성하고,
위에서 언급한 그룹 및 잔기에서 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
R1, R4 및 R10은 위에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직하게는 X는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고, 그룹 Y가 C 원자를 통하여 X에 결합되는 경우, 이는 또한 -CH2-C≡C- -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- 또는 1,3-피롤리디닐렌인데, 피롤리디닐렌 그룹은 이미노 그룹을 통하여 Y에 결합되고,
브릿지 X는 R1에 결합되어 R1에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 브릿지 X는 추가로 R2에 결합되어 R2에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
X에서 C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는데, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다.
그룹 X, X' 또는 X"에서 하나 이상의 C 원자는 하이드록시 및/또는 C1-4 알콕시 그룹에 의해 치환되는 경우, 치환된 C 원자는 바람직하게는 또 다른 헤테로원자에 직접 인접하지 않는다.
X, X' 또는 X"에서 C 원자가 치환되는 경우, 바람직한 치환체는 C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬- 및 C1-4-알콕시 그룹으로부터 선택된다. 게다가, X, X' 또는 X"에서 C 원자는 이치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 일치환 또는 이치환될 수 있는데, 바람직한 치환체는 C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬 및 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬로부터 선택되고/되거나, 두 개의 C1-4-알킬 및/또는 C2-4-알케닐 치환체는 또한 함께 결합되어 포화 U는 일불포화 카보사이클릭 환을 형성할 수 있다.
X, X' 또는 X"에서 한 개 또는 두 개의 C 원자의 가장 특히 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸로부터 선택되는데, 두 개의 알킬 치환체는 또한 C 원자에서 함께 결합되어 카보사이클릭 환을 형성할 수도 있다.
X가 알킬렌 브릿지인 경우, R1R2N- 그룹에 인접한 -CH2- 그룹은 바람직하게는 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-로 대체되지 않는다.
가장 특히 바람직하게는, X는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고, 그룹 Y가 C 원자를 통하여 X에 결합되는 경우, 또한 -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH2-O-, -CH2-CH(CH3)-O-, -CH2-CH2-NH-, -CH(CH3)-CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-N(CH3)-이다. R1 및/또는 R2가 아민 관능기를 갖는 경우, 이는 치환될 수도 있지만, X의 또 다른 특히 바람직한 의미는 단일 결합이다.
본 발명에 따르는 제1 바람직한 양태에 따르면, Z는 단일 결합이다.
본 발명에 따르는 제2 바람직한 양태에서, Z는 치환될 수 있고/있거나 -CH2- 그룹이 명시된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-4-알킬렌 브릿지이다.
그룹 W 및/또는 Z, 특히 그룹 Z의 바람직한 정의는 서로 독립적으로 단일 결합 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, 사이클로프로필렌, -CH2-CH(R10)- 및 -CH(R10)-CH2-로부터 선택된 브릿지이다. 그룹 W의 추가의 특히 바람직한 정의는 또한 -O-CH2- 또는 -NR4-CH2-이다.
본 발명에 따르는 하나의 바람직한 양태에 따르면, W는 단일 결합이다.
바람직하게는 W 및/또는 Z는 서로 독립적으로 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 1,1-사이클로프로필렌 또는 1,2-사이클로프로필렌이다.
W는 바람직하게는 추가로 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NR4- 또는 -CH2-CH2-NR4-이다.
위에서 정의한 이외에, Z는 또한 바람직하게는 -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -NR4-CH2- 또는 -NR4-CH2-CH2-일 수도 있다.
그룹 W 및 Z에 대한 위에서 언급한 정의에서, X 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹이고/이거나, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 각각 서로 독립적으로 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는데, 두 개의 알킬 그룹은 함께 결합하여 카보사이클릭 그룹, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 그룹을 형성할 수 있다. 게다가, 각각의 경우, 그룹 W 및 Z의 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 각각 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다.
브릿지 X가 카보닐 그룹을 포함하는 경우, W 및 Z는 바람직하게는 -O- 브릿지를 함유하지 않는다.
그룹 W 및/또는 Z의 정의에서, R4는 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 -H, -메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
그룹 W 및/또는 Z의 정의에서, R10은 위에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 -OH, N-피롤리디닐, 아미노에톡시, C1-4-알킬아미노에톡시 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노에톡시이다.
그룹 W 및/또는 Z의 위에서 언급한 정의에서 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다.
그룹 W 및/또는 Z에서 한 개 또는 두 개의 C 원자가 하이드록시 및/또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환되는 경우, 치환된 C 원자는 바람직하게는 또 다른 헤테로원자에 인접하지 않는다.
하나의 양태에 따라, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 W 및 Z 브릿지를 갖지만, 정확하게는 브릿지 W 및 Z 중의 하나 또는 둘 다는 단일 결합을 나타낸다.
그룹 Y는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
그룹 Y는 바람직하게는 2가 사이클릭 그룹인 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 테트라하이드나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로인돌로닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤즈옥사졸릴 그룹으로부터 선택되는데, 위에서 언급한 사이클릭 그룹은 R20에 의해 하나 이상의 C 원자에서 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 페닐 그룹의 경우, 추가로 하나 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환될 수도 있다. R1은 Y에 결합될 수 있고/있거나 X는 위에서 정의한 바와 같은 Y에 결합될 수 있다.
특히 바람직하게는, 그룹 Y는 2가 사이클릭 그룹인 으로부터 선택된다.
위에 열거한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환되고/되거나, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있다.
가장 특히 바람직하게는, Y는 그룹 중의 하나, 특히 1,4-페닐렌 그룹인데, 열거한 그룹은 명시된 바와 같이 치환될 수 있다.
그룹 Y의 특히 바람직한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, C1-4-알킬, C2-6-알케닐, -CHO, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C2-4-알키닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, -CH=N-OH 및 -CH=N-O-C1-4-알킬로부터 선택된다.
그룹 A는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는 그룹 A는 2가 사이클릭 그룹인 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로, R20에 의해 하나 이상의 C 원자에서 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 환의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있다.
가장 특히 바람직하게는, A는 아래에 열거한 그룹인 특히 또는 인데, 열거한 그룹은 위에 명시된 바와 같이 치환될 수 있다.
그룹 A의 특히 바람직한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 메톡시 및 C1-3-알킬이다.
바람직하게는 그룹 A 및/또는 Y는 치환되지 않거나 명시된 바와 같은 R20에 의해 일치환된다. 그룹 A는 바람직하게는 치환되지 않거나 일치환된다.
제1 양태에 따르면, 그룹 B는 바람직하게는 불포화 카보사이클릭 및 헤테로사이클인 페닐, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택되는 것으로 정의된다. 특히 바람직하게는, 그룹 B는 페닐이다. 제공된 정의에서 그룹 B는 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹은 또한 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있다. 바람직하게는 그룹 B는 일치환, 이치환 또는 삼치환, 특히 일치환 또는 이치환될 수 있다. 일치환의 경우, 치환체는 그룹 A에 대한 파라 위치이다.
그룹 B의 특히 바람직한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C2-4-알키닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐 및 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐로부터 선택된다.
그룹 B의 가장 특히 바람직한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, CF3, C1-3-알킬 및 C1-4-알콕시로부터 선택된다.
제2 양태에 따라, 그룹 B는 바람직하게는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐로부터 선택되는 것으로 정의되는데, 위에서 그룹 B에 대해 언급한 그룹에서 하나 이상의 C 원자는 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.
위에서 언급한 양태에 따르는 사이클릭 그룹에서 하나 이상의 C 원자는 R20에 의해 치환될 수 있다.
C3-6-알킬, C3-6-알케닐, C3-6-알키닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로펜틸-C1-3-알킬, 사이클로펜테닐-C1-3-알킬, 사이클로헥실-C1-3-알킬, 사이클로헥세닐-C1-3-알킬, 사이클로헵틸-C1-3-알킬, 사이클로헵테닐-C1-3-알킬이 당해 양태에 따라 특히 바람직한데, 위에서 B에 대하여 언급한 그룹에서 하나 이상의 C 원자는 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.
R4 및/또는 R5는 R17, 바람직하게는 R16에 대해 제시된 의미들 중의 하나이다. R4 및/또는 R5의 특히 바람직한 의미는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬이다.
R11이 C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹인 경우, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2 및 -C≡CH, -C≡C-CH3이 바람직하다.
그룹 R20은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C3-7-사이클로알킬 및 C1-4-알콕시-C1-3-알킬인데, C 원자는 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다. 특히 바람직하게는, R20은 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시이다.
그룹 R21은 바람직하게는 C1-4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-알킬, -SO2-N(C1-3-알킬)2 및 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-설포닐로 정의된다.
Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 특히 C5-7-사이클로알킬 그룹, C5-7-사이클로알케닐 그룹, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 아릴 또는 헤테로아릴은 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 융합 환 시스템이고, 위에서 언급한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 그룹, 치환체 및/또는 지수 중의 하나 이상이 위에서 바람직하다고 언급한 의미들 중의 하나인 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은,
Y가 위에서 바람직하다고 언급한 의미들 중의 하나이고, 가장 바람직하게는 로부터 선택된 그룹이고/이거나,
A가 위에서 바람직하다고 언급한 의미들 중의 하나이고, 가장 바람직하게는 또는 이고/이거나.
B가 위에서 바람직하다고 언급한 의미들 중의 하나이고, 가장 바람직하게는 페닐인데,
A, B 및/또는 Y는 일치환 또는 이치환될 수 있고, B는 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 삼치환 또는 치환되고, 페닐 환의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 가장 바람직한 화합물은 A , B, X, Y, Z, R1, R2 및 W가 서로 독립적으로 위에서 제시된 바람직한 의미인 화합물이다.
따라서, 본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 화학식 IIa 내지 IIl 중의 하나이다.
위의 화학식 IIa 내지 IIl에서,
R1, R2, X 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고,
Q는 -CH- 또는 N, 바람직하게는 -CH-이고,
L1, L2, L3 및 L4는 H이거나 R20에 대하여 정의한 바와 같고,
L5는 H이거나 R21에 대하여 정의한 바와 같으며,
m, n, p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고, p는 3일 수도 있다.
가장 특히 바람직한 화합물 중의 한 그룹은 그룹 Q가 -CH-인 화학식 IIa일 수 있다.
바람직하게는, 특히 화학식 IIa 내지 IIl에서 위에서 언급한 그룹들중
X는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고, 화학식 IIa 내지 IIe에서는 또한 -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- 또는 1,3-피롤리디닐렌인데, 피롤리디닐렌 그룹은 이미노 그룹을 통하여 Y에 연결되고, 위에서 제시된 정의에서 하나 이상의 -CH2- 그룹은 한 개 또는 두 개의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고, 브릿지 X는 R1에 결합되어 R1에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
Z는 단일 결합이거나, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, 사이클로프로필렌, -CH2-CH(R10)- 및 -CH(R10)-CH2-, -O-CH2- 또는 -NR4-CH2-로부터 선택된 브릿지이다.
위에서 제공된 X 및 Z의 정의에서, 각각의 경우, C 원자는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹이고/이거나, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 각각 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는데, 알킬 그룹은 함께 결합되어 카보사이클릭 환을 형성할 수 있다. 또한, 그룹 X 및 Z에서 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다.
X 및 Z의 정의에서 R4는 위에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
X 및 Z의 정의에서 R10은 위에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 -OH, N-피롤리디닐, 아미노-에톡시, C1-4-알킬아미노-에톡시 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노-에톡시이다.
가장 특히 바람직하게는,
X는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고, 화학식 IIa 내지 IIe에서는 또한 -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH2-O- 또는 -CH2-CH(CH3)-O-이고/이거나,
Z는 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -O-CH2-, 특히 단일 결합 또는 -CH2-CH2-이고/이거나,
L1, L2, L3 및 L4는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4-알킬, C2-4-알키닐, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬 또는 니트로이며, 단 페닐 그룹은 오로지 니트로에 의해 일치환될 수 있고/있거나,
L1은 추가로 -CH=N-OH 또는 -CH=N-O-C1-4-알킬이고,
m, n 및 q는 0 또는 1이고/이거나,
p는 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2이다.
다음 각각의 화합물과 이들의 호변이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 혼합물 및 염이 특히 바람직하다:
5-(4-클로로페닐)-2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일-에티닐]-피리딘
[(R)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-일]-메탄올
5-(4-클로로페닐)-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일에티닐]-피리딘
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-메탄올
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-3-올
N-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드
1-{3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-프로프-2-이닐}-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인
2-[4-(4-아제티딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
5-(4-브로모-페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
2-[(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸아미노]-에탄올
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-프로필-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
5'-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘
3-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리다진
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘
메틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트
5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-올
5-(4-클로로페닐)-2-{3-메틸-4-[2-(2-피롤리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민
4-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-모르폴린
(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸-피페리딘-4-일-아민
5-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-피리딘
6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
(1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일)-디메틸-아민
[(S)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-일]-메탄올
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민
1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피롤리딘-3-일아민
2-[3-브로모-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-아제판
5-(4-클로로페닐)-2-(6-피롤리딘-1-일메틸-나프탈렌-2-일에티닐)-피리딘
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-N-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드
(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-사이클로프로필메틸-프로필아민
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-올
5-(4-클로로페닐)-2-{3-메틸-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌
{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
메틸 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-아세테이트
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
3급 부틸 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트
5-(4-클로로페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸
2-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드 O-메틸-옥심
1'-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-[1,3']비피롤리디닐
(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민
5-(4-클로로페닐)-2-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
(S)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-올
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-피리딘-2-일-아민
5-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
N-[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-N-메틸-아세트아미드
5-(2,4-디클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-메탄올
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-사이클로프로필메틸-아민
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘
5-(4-메톡시-페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-올
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘
6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린
1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-4-메틸-피페라진
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
5-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸-4-{2-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐에티닐)-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘
(R)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-올
1-(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-피페리딘-4-올
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-올
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-올
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-[4,4']비피페리디닐
5-(4-클로로페닐)-2-[3-에티닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-일아민
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드-옥심
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-(4-{2-[4-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-3-메틸-페닐에티닐)-피리딘
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-2-일]-메탄올
(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸-피리딘-2-일메틸-아민
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카복실산 아미드
2-[(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-메틸아미노]-에탄올
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
{2-[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-에틸}-디에틸-아민
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,4,6-트리메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘
시스-2-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-데카하이드로-이소퀴놀린
6-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-2-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄
1-(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-올
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민
5-(4-클로로페닐)-2-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-사이클로펜틸-메틸-아민
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-디메틸-아민
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페라진
(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피리딘-2-일메틸-아민
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-스피로[피페리딘-4,2'(1H')-퀴나졸린]-4'(3'H)온
4-{[(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-메틸아미노]-메틸}-페놀
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐에티닐]-피리딘
5-(4-클로로페닐)-2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-5-일-에티닐]-피리딘
3-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸
(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-디이소프로필아민
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-페닐에티닐]-피리딘
2-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린
3-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리다진
(R)-1-(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-피롤리딘-3-올
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸
2-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
트랜스-2-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-데카하이드로-이소퀴놀린
위에서 및 아래에 본 발명에 따르는 화합물을 설명하는 데 사용된 일부 표현을 이제 보다 상세히 정의한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I, 특히 F, Cl 및 Br이다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 3 내지 8의 수이다)은 탄소수 1 내지 n의 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 포함한다.
용어 "C1-n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 8의 수이다)은 탄소수 1 내지 n의 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 브릿지이다. 이러한 그룹의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 1-메틸-에틸렌(-CH(CH3)-CH2-), 1,1-디메틸-에틸렌(-C(CH3)2-CH2-), n-프로프-1,3-일엔(-CH2-CH2-CH2-), 1-메틸프로프-1,3-일엔(-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-메틸프로프-1,3-일엔(-CH2-CH(CH3)-CH2-) 등 뿐만 아니라, 상응하는 거울 대칭 형태를 포함한다.
용어 "C2-n-알케닐"(여기서, n은 3 내지 6의 수이다)은 탄소수가 2 내지 n이고 하나 이상의 C=C- 이중 결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 포함한다.
용어 "C2-n-알키닐"(여기서, n은 3 내지 6의 수이다)은 탄소수가 2 내지 n이고 한 개의 C≡C 삼중 결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹이다. 이러한 ㅡ그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 이소프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-1-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다.
용어 "C1-n-알콕시"는 C1-n-알킬-O- 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다. 이러한 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오-펜톡시, 3급 펜톡시, n-헥스옥시, 이소헥스옥시 등을 포함한다.
용어 "C1-n-알킬티오"는 C1-n-알킬-S- 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다. 이러한 그룹의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, iso-프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급 부틸티오, 3급 부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오-펜틸티오, 3급 펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오 등을 포함한다.
용어 "C1-n-알킬카보닐"은 C1-n-알킬-C(=O)- 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다. 이러한 그룹의 예는 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소-프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소-부틸카보닐, 2급 부틸카보닐, 3급 부틸카보닐, n-펜틸카보닐, 이소펜틸카보닐, 네오-펜틸카보닐, 3급 펜틸카보닐, n-헥실카보닐, 이소헥실카보닐 등을 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 n의 포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다. 바람직하게는, 용어 C3-7-사이클로알킬은 포화 모노사이클릭 그룹을 포함한다.
용어 "C5-n-사이클로알케닐"은 탄소수 5 내지 n의 일불포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐 등을 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알킬카보닐"은 C3-n-사이클로알킬-C(=O) 그룹(여기서, C3-n-사이클로알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
용어 "아릴"은 카보사이클릭 방향족 환 시스템, 예를 들면, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 비페닐레닐 등이다. 특히 바람직한 "아릴"은 페닐이다.
용어 "사이클로-C3-7-알킬렌이미노"는 3 내지 7개의 메틸렌 단위와, 이미노 그룹을 갖고, 분자의 나머지에 대해서는 이미노 그룹을 통하여 결합된 4원 내지 7원 환이다.
용어 "사이클로-C3-7-알킬렌이미노-카보닐"은 이미노 그룹을 통하여 카보닐 그룹에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로-C3-7-알킬렌이미노 환이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 C 원자 이외에 N, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환 시스템이다. 이러한 그룹의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티라디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아페닐(티아나프테닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴노질리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분적으로 수소화된 헤테로사이클릭 방향족 환 시스템, 특히 위에 열거한 것을 포함한다. 이러한 부분적으로 수소화된 환 시스템의 예는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐 등이다. 특히 바람직하게는, 헤테로아릴은 헤테로방향족 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템이다.
"아릴-C1-n-알킬", "헤테로아릴-C1-n-알킬" 등의 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 C1-n-알킬이다.
위에서 제시된 용어들중 다수는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 위에서 제시된 의미들 중의 하나를 갖는다.
특히 그룹 Cy의 정의에서 사용된 용어 "불포화 카보사이클릭 그룹" 또는 "불포화 헤테로사이클릭 그룹"은 전체적으로 불포화된 그룹 외에도, 상응하는, 부분적으로만 불포화된 그룹, 특히 일불포화 및 이불포화 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 이렇게 지정된 그룹이 치환되지 않거나 명시된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환됨을 나타낸다. 문제의 그룹이 다치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
존재하는 임의의 카복시 그룹의 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자(이미노 또는 아미노 그룹)은 각각의 경우, 생체내에서 절단될 수 있는 그룹으로 대체될 수 있다. N 원자로부터 생체내에서 절단될 수 있는 그룹이란, 예를 들면, 하이드록시 그룹, 아실 그룹, 예를 들면, 벤조일 또는 피리디노일 그룹 또는 C1-16-알카노일 그룹, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 또는 헥사노일 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, C1-16-알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 운데실옥시카보닐, 도데실옥시카보닐 또는 헥사데실옥시카보닐 그룹, 페닐-C1-6-알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 페닐에톡시카보닐 또는 페닐프로폭시카보닐 그룹, C1-3-알킬설포닐-C2-4-알콕시카보닐, C1-3-알콕시-C2-4-알콕시-C2-4-알콕시카보닐 또는 ReCO-O-(RfCRg)-O-CO 그룹[여기서, Re는 C1-8-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐- C1-3-알킬 그룹이고, Rf는 수소원자, C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹이며, Rg는 수소원자, C1-3-알킬 또는 ReCO-O-(RfCRg)-O 그룹{여기서, Re 내지 Rg는 위에서 정의한 바와 같다}이다]인데, 추가로 프탈이미도 그룸은 아미노 그룹에 대해 가능하고, 위에서 언급한 에스테르 그룹은 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로서 사용될 수도 있다.
위에 기재된 잔기 및 치환체는 기재된 바와 같이 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 불소화 알킬 그룹은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다. 바람직한 불소화 알콕시 그룹은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 바람직한 불소화 알킬설피닐 및 알킬설포닐 그룹은 트리플루오로메틸설피닐 및 트리플루오로메틸설포닐이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹 및/또는 염기 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내부 염, 약제학적으로 사용 가능한 무기 산(예: 염산, 황산, 인산, 설폰산) 또는 유기산(예: 말레산, 푸마르산. 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염, 약제학적으로 사용 가능한 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 아연 또는 암모늄 수산화물 또는 유기 아민(예: 특히 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민)과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 원칙적으로 공지된 합성방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는 화합물은 아래에 보다 상세히 기재된 본 발명에 따르는 제조방법으로 수득한다.
다음의 반응식 A 및 B는 본 발명에 따르는 화합물(A.5) 및 (B.5)의 합성을 설명한다(여기서, R1, R2, X, Y, Z, W, A 및 B는 위에서 정의한 바와 같다). 반응식 A에서 그룹 Y는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 반면, 반응식 B에서 그룹 A는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 브롬 또는 요오드, 특히 바람직하게는 요오드이다.
반응식 A에 따라, 할로겐 화합물(A.1)을 알킨 화합물(A.2)과 적합한 용매 중의 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 요오드화구리(I)의 존재하에 보호 기체 대기하에 약 1.5:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응시킨다. 요오드화구리(I)의 바람직한 양의 범위는 유리체(A.1)를 기준으로 하여, 1 내지 15mol%, 특히 5 내지 10mol%이다. 적합한 팔라듐 촉매는 예를 들면, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2이다. 팔라듐 촉매는 바람직하게는 유리체(A.1)를 기준으로 하여, 1 내지 15mol%, 특히 5 내지 10mol%이다.
적합한 염기는 특히 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민, 및 Cs2CO3이다. 염기는 바람직하게는 유리체(A.1)를 기준으로 하여, 등몰량 이상으로, 과량으로 또는 용매로서도 사용된다. 기타 적합한 용매는 디메틸포름아미드 또는 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 이의 혼합물이다. 반응은 약 20 내지 90℃의 온도 범위에서 2 내지 24시간에 걸쳐 수행된다.
수득된 알킨 화합물(A.3)은 바로 또는 이전의 정제 공정 직후에 메탄설폰산 클로라이드와 반응시켜 메탄설포네이트 유도체(A.4)를 형성한다. 필요한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 유리한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄이다. 적합한 반응 온도는 통상적으로 0 내지 30℃이다.
적합한 용매에 용해된 메탄설포네이트 유도체(A.4) 또는 정제된 메탄설포네이트 유도체(A.4)를 함유하는 반응 용액을 아민 H-NR1R2과 반응시켜 최종 생성물(A.5)을 수득한 다음, 임의로 정제한다. 아민 H-NR1R2이 또 다른 1급 또는 2급 아민 관능기를 갖는 경우, 이는 유리하게는 문헌으로부터 공지된 방법을 사용하여 반응을 종결시킨 후 다시 절단될 수 있는 보호 그룹에 의해 미리 보호된다. 이렇게 수득한 생성물은 예를 들면, 상응하는 산과의 반응으로 염으로 전환시킬 수 있다. 유도체(A.4) 대 아민 화합물의 몰비는 1.5:1 내지 1:1.5의 범위이다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드 또는 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 이의 혼합물이다. 생성물(A.5)을 수득하는 반응은 유리하게는 약 20 내지 90℃의 온도 범위에서 수행한다.
반응식 B에 따라, 할로겐 화합물(B.2)을 알킨 화합물(B.1)과 적합한 용매 중의 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 요오드화구리(I)의 존재하에 보호 기체 대기하에서 약 1.5:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응시킨다. 촉매, 염기 및 용매를 포함한 적합한 반응 조건의 세부사항은 반응식 A의 설명 부분에서 찾을 수 있다.
수득한 알킨 화합물(B.3)은 바로 또는 이전의 정제 공정 직후에 메탄설폰산 클로라이드와 반응시켜 메탄설포네이트 유도체(B.4)를 형성한다. 필요한 반응 조건은 반응식 A와 연관된 설명 부분에서 찾을 수 있다.
적합한 용매에 용해된 메탄설포네이트 유도체(B.4) 또는 정제된 메탄설포네이트 유도체(B.4)를 함유하는 반응 용액을 아민 H-NR1R2와 반응시켜 최종 생성물(B.5)을 수득한 다음, 임의로 정제한다. 다시 한번, 반응식 A와 관련된 기재내용을 적용한다.
추가의 반응식 C에 따라, 할로겐 화합물(C.1)을 알킨 화합물(C.2)과 적합한 용매 중의 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 요오드화구리(I)의 존재하에 보호 기체 대기하에서 1.5:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응시켜 생성물(C.3)을 수득한다. 촉매, 염기 및 용매를 포함하는 적합한 반응 조건의 세부사항은 반응식 A의 기재 부분에서 찾을 수 있다.
대체적인 합성방법을 반응식 D에 나타낸다. 이에 따라, 할로겐 화합물(D.2)을 알킨 화합물(D.1)과 적합한 용매 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 요오드화구리(I)의 존재하에 보호 기체 대기하에서 약 1.5:1 내지 1:1.5의 몰비로 반응시켜 생성물(D.3)을 형성한다. 다시 한번, 촉매, 염기 및 용매를 포함한 적합한 반응 조건의 세부 사항은 반응식 A의 기재 내용에서 찾을 수 있다.
반응식 A, B, C 및 D에 따르는 반응은 상응하는 요오드 화합물(A.1), (B.2), (C.1) 및 (D.2)을 사용하여 특히 유리하게 수행할 수 있다. 화합물(A.1), (B.2), (C.1) 및 (D.2)에서 Hal이 브롬인 경우, 이를 상응하는 요오드 화합물로 미리 전환시키는 것이 유리하다. 특히 유리한 공정은 아릴-핀켈슈타인 반응이다[참고: Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845]. 따라서, 예를 들면, 할로겐 화합물(A.1), (B.2), (C.1) 및 (D.2)은 N,N'-디메틸-에틸렌디아민 및 요오드화구리(I)의 존재하에 요오드화나트륨과 반응시켜 상응하는 요오드 화합물을 수득할 수 있다. N,N'-디메틸-에틸렌디아민은 유리하게는 할로겐 화합물(A.1), (B.2), (C.1) 또는 (D.2)을 기준으로 하여, 10 내지 30mol%의 몰비로 사용된다. 요오드화구리(I)의 바람직한 양의 범위는 할로겐 화합물(A.1), (B.2), (C.1) 또는 (D.2)을 기준으로 하여, 예를 들면, 5 내지 20mol%이다. 적합한 반응 온도 범위는 약 20 내지 110℃이다. 반응은 2 내지 72시간 후에 실질적으로 완료된다.
본 발명에 따르는 화합물은 유리하게는 다음의 실시예에 기재된 방법을 사용해서 또한 수득될 수 있으며, 당해 방법은 예를 들면, 문헌으로부터 숙련가에게 공지된 방법과 조합할 수도 있다.
화학식 I의 입체이성체 화합물은 원칙적으로 통상적인 방법으로 분리할 수 있다. 부분입체이성체는 이의 상이한 물리화학적 특성을 기본으로 하여, 예를 들면, 적합한 용매로부터 분별 결정으로, 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피로, 키랄 또는 바람직하게는 비키랄 고정상을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는 예를 들면, 적합한 키랄 고정상(예: Chral AGP, Chiralpak AD)에서 HPLC로 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 관능기를 함유하는 라세미체는 또한 광학 활성 산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+)-캄포설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응시켜 생성된 부분입체이성체의 광학 활성 염을 통하여 분리할 수도 있다.
이성체의 통상적인 분리 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 용매 중에서 위에서 언급한 광학 활성 산 또는 염기 중의 하나와 등몰량으로 반응하고, 수득한 이의 결정성, 부분입체이성체성, 광학 활성 염은 이의 상이한 용해도를 이용하여 분리한다. 이러한 반응은 염의 용해도에 대하여 충분한 차이를 나타내는 경우, 어떠한 용매 유형 중에서라도 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물, 예를 들면, 50:50의 용적비율의 혼합물이 사용된다. 이어서, 각각의 광학 활성 염을 물에 용해하고, 염기(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 적합한 산(예: 희석 염산 또는 수성 메탄설폰산)으로 주의깊게 중화시키고, 이러한 방법으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화학식 I에 포함되는 (R) 또는 (S) 거울상이성체 단독 또는 두 개의 광학 활성 부분입체이성체 화합물의 혼합물 또한 (R) 또는 (S) 형태의 적합한 반응 성분으로 위에 기재된 합성방법을 수행하여 수득할 수도 있다.
이미 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적인 용도를 위하여 생리학적으로 및 약리학적으로 서용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 한편으로는 화학식 I의 화합물과 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 다른 한편으로는, 산 결합된 수소의 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 무기 염기와의 반응에 의해 대이온으로서의 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수도 있다. 산 부가염은 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 더우기, 언급한 산들의 혼합물을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물과 산 결합된 수소와의 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위하여, 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물이 바람직하게 사용되는 한편, 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 가장 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 염을 포함한 본 발명에 따르는 화합물은 MCH 수용체, 특히 MCH-1 수용체의 길항제로서 유요하고, MCH 수용체 결합 연구에서 우수한 친화성을 나타낸다. MCH 길항 특성에 대한 약리학 시험 시스템은 다음의 실험 부분에 기재되어 있다.
MCH 수용체의 길항제로서 본 발명의 화합물은 유리하게는 MCH로 인해 야기되거나 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 증상 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 활성 물질로서 적합하다. 일반적으로 본 발명에 따르는 화합물은 독성이 낮고, 경구적 경로에 의해 잘 흡수되고, 뇌내출혈 이행성, 특히 뇌 접근성을 갖는다.
그러므로, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 함유하는 MCH 길항제는 포유동물, 예를 들면, 래트, 마우스, 기니아 피그, 헤어(hare), 독, 캣, 쉽, 호스, 피그, 캐틀, 몽키와 사람의 MCH로 인해 야기되거나 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 증상 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
MCH로 인해 야기되거나 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 질환은 특히 대사 장애(예: 비만) 및 섭식 장애(예: 신경성 대식증을 포함한 대식증)이다. 비만의 징후는 특히 외인성 비만증, 고인슐린혈 비만증, 혈장증식 비만증, 뇌하수체 비만증, 저혈장 비만증, 갑상선기능저하 비만증, 시상하부 비만증, 대증 비만증, 영아 비만, 상체 비만, 식사 비만, 생식선기능저하 비만증 및 중심 비만증을 포함한다. 이러한 징후의 범위는 또한 악액질, 식욕부진 및 과식증을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물은 특히 허기를 억제하고, 식욕을 억제하고, 섭식 거동을 조절하고/하거나 포만감을 촉진시키기에 적합할 수 있다.
또한, MCH로 인해 야기되거나 기타 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 질환은 또한 고지혈증, 봉와직염, 지방 축적, 악성 비만세포증, 전신 비만세포증, 감정 장애, 정서 장애, 우울증, 불안 상태, 수면 장애, 생식 장애, 성기능 장애, 기억 장애, 간질, 치매 형태 및 호르몬 장애를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 기타 질병 및/또는 장애, 특히 비만과 동반되는 질병 및/또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 진성 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 고혈당증, 특히 만성 고혈당증, 당뇨 망막병증, 당뇨 신경병증, 당뇨 신장병증 등을 포함하는 당뇨병 합병증, 인슐린 저항증, 병리 포도당 저항증, 뇌출혈, 심부전증, 심혈관 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 방광염의 예방 및/또는 치료용 활성 물질로서도 적합하다.
본 발명에 따르는 MCH 길항제 및 제형은 유리하게는 식이 요법과 병용하여, 예를 들면, 식이 당뇨 치료 및 운동을 병행하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물이 유리하게 적합한 또 다른 징후 범위는 요 이상, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 요절박증, 야간빈뇨증 및 야뇨증의 예방 및/또는 치료이지만, 과민성 방광 및 요절박증은 양성 전립선 비대증과 연관되거나 연관되지 않을 수 있다.
이러한 효과를 달성하는 데 필요한 투여량은 정맥내 또는 피하 경로에 의해서는 체중 1kg당 0.01 내지 30mg, 바람직하게는 0.01 내지 5mg이고, 경구 또는 비내 경로 또는 흡입에 의해서는 체중 1kg당 0.01 내지 50mg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg으로, 각각의 경우, 일일 1 내지 3회 투여한다.
이를 위하여, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 임의로 아래에 기재된 기타의 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 경질 지방 등의 지방 물질 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 제형화시켜 단순 정제 또는 피복 정제 등의 통상적인 생약 제제, 캡슐, 분말, 과립, 용제, 에멀션, 시럽, 흡입용 에어로졸, 연고 또는 좌제를 제조한다.
약제학적 조성물 외에도, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염과 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 조성물도 포함한다. 이러한 조성물은 또한 식품, 예를 들면, 고형 또는 액상일 수 있는 식품일 수도 있으며, 당해 식품에 본 발명에 따르는 화합물을 혼입시킨다.
위에서 언급한 배합물에 대하여, 추가의 활성 물질, 특히 예를 들면, 위에서 언급한 징후들 중에 하나에 대한 본 발명에 따르는 MCH 길항제의 치료 효과를 강화시키고/시키거나 본 발명에 따르는 MCH 길항제의 투여량을 감소시킬 수 있는 활성 물질을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 추가의 활성 물질은,
- 당뇨병 치료용 활성 물질,
- 당뇨병 합병증 치료용 활성 물질,
- 비만증 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질,
- 고혈압 치료용 활성 물질,
- 동맥경화증을 포함한 고지혈증 치료용 활성 물질,
- 관절염 치료용 활성 물질,
- 불안 상태 치료용 활성 물질,
- 우울증 치료용 활성 물질로부터 선택된다.
이제, 위에서 언급한 활성 물질의 범주를 예를 들어 보다 상세히 설명한다.
당뇨병 치료용 활성 물질의 예는 인슐린 민감제, 인슐린 분미 촉진제, 비구아니드, 인슐린, α-글루코시다제 억제제, β3 아드레노 수용체 길항제이다.
인슐린 민감제는 피오글리타존 및 이의 염(바람직하게는 염산염), 트로글리타존, 로시글리타존 및 이의 염(바람직하게는 말레산염), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929를 포함한다.
인슐린 분비 촉진제는 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 클로로프로파미드, 톨자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드 및 이의 암모늄 염, 글리벤클아미드, 글리클아지드, 글리메피리드를 포함한다. 인슐린 분비 촉진제의 추가의 예는 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드(KAD-1229) 및 JTT-608이다.
비구아니드는 메트포르민, 부포르민 및 펜포르민을 포함한다.
인슐린은 동물로부터 수득한 것, 특히 캐틀 또는 피그, 동물로부터 수득한 인슐린으로부터 효소 합성된 반합성 사람 인슐린, 유전 공학으로 수득한, 예를 들면, 대장균 또는 효모로부터 수득한 사람 인슐린으로부터 수득한 것을 포함한다. 또한, 용어 "인슐린"은 인슐린-아연(아연을 0.45 내지 0.9중량% 함유) 및 염화아연으로부터 수득 가능한 프로타민-인슐린 아연, 프로타민 설페이트 및 인슐린도 포함한다. 인슐린은 인슐린 단편 또는 유도체(예: INS-1)로부터 수득할 수도 있다.
인슐린은 또한 상이한 종류, 예를 들면, 효능의 개시 시간 및 지속성과 관련된 종류("초즉각 작용형", "즉각 작용형", "2상형", "즉각형", "연장 작용형" 등)를 포함하며, 이는 환자의 병리 상태에 따라 선택된다.
α-글루코시다제 억제제는 아카보스, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트를 포함한다.
β3 아드레노 수용체 길항제는 AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140을 포함한다.
위에서 언급한 이외의 당뇨병 치료용 활성 물질은 에르고셋, 프람린티드, 렙틴, BAY-27-9955 뿐만 아니라, 글리코겔 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 탈수소화제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 글리파지드, 글루부리드를 포함한다.
당뇨병 합병증 치료용 활성 물질은 예를 들면, 알도스 리덕타제 억제제, 글리카티온 억제제 및 단백질 키나제 C 억제제를 포함한다.
알도스 리덕타제 억제제는 예를 들면, 톨레스타트, 에팔레스타트, 이미레스타트, 제나레스타트, SNK-860, 조폴레스타트, ARI-50i, AS-3201이다.
글리카티온 억제제의 예는 피마게딘이다.
단백질 키나제 C 억제제는 예를 들면, NGF, LY-333531이다.
당뇨병 합병증 치료를 위한 위에서 언급한 물질 이외의 활성 물질은 알프로스타딜, 티아프리드 하이드로클로라이드, 실로스타졸, 멕실레틴 하이드로클로라이드, 에틸 에이코사펜테이트, 메만틴, 피마게딘(ALT-711)을 포함한다.
비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질은 리파제 억제제 및 식욕감퇴제를 포함한다.
리파제 억제제의 바람직한 예는 오릴리스타트이다.
바람직한 식욕감퇴제의 예는 펜테르민, 마진돌, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 시부트라민, 바이아민, (S)-시부트라민, SR-141716, BGD-95-1이다.
비만 치료용의 위에서 언급한 물질 이외의 활성 물질은 립스타틴을 포함한다.
또한, 본원의 목적에 대하여, 항비만 활성 물질의 활성 물질 그룹은 또한 식욕 감퇴제를 포함하며, 이중, β3 길항제, 티로미메틱 활성 물질 및 NPY 길항제를 강조하여야 한다. 본원에서 바람직한 항비만증 또는 식욕감퇴 활성 물질의 영역은 예를 들면, 다음의 추가 기재사항으로 나타낸다: 페닐프로판올아민, 에페드린, 수도에페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌-A(이하, CCK-A로 나타냄) 길항제, 모노아민 재흡수 억제제(예: 시부트라민), 교감신경흥분 활성 물질, 세로토닌성 활성 물질(예: 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민), 도파민 길항제(예: 브로모크립틴), 멜라노사이트 자극 호르몬 수용체 효능제 또는 미메틱, 멜라노사이트 자극 호르몬의 유사체, 칸나비노이드 수용체 길항제, MCH 길항제, OB 단백질(이하, 렙틴이라고 언급함), 렙틴 유사체, 립틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, GI 리파제 억제제 또는 감소제(예: 오르리스타트). 기타 식욕감퇴제는 봄베신 효능제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤형 펩티드-1 수용체의 효능제, 예를 들면, 에젝딘 및 섬모신경 친화성 인자, 예를 들면, 악소킨을 포함한다.
고혈압 치료용 활성 물질은 안지오텐신 전환 효소, 칼슘 길항제, 칼륨 채널 개방제 및 안지오텐신 II 길항제의 억제제를 포함한다.
안지오텐신 전환 효소의 억제제는 캄토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴(하이드로클로라이드), 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 실라제프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 마니디핀(하이드로클로라이드)을 포함한다.
칼슘 길항제의 예는 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀이다.
칼륨 채널 개방제는 레브크로마칼림, L-27152, AL0671, NIP-121을 포함한다.
안지오텐신 II 길항제는 텔미사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 이르베사르탄, CS-866, E4177을 포함한다.
동맥경화증을 포함한 고지혈증 치료용 활성 물질은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 피브레이트 화합물을 포함한다.
HMG-CoA 리럭타제 억제제는 프라바스타틴, 심바스탄틴, 로바스탄틴, 아토르바스탄틴, 플루바스탄틴, 리판틸, 세리바스탄틴, 이타바스탄틴, ZD-4522 및 이들의 염을 포함한다.
피브레이트 화합물은 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트 및 심피브레이트를 포함한다.
관절염 치료용 활성 물질은 이부프로펜을 포함한다.
불안 상태 치료용 활성 물질은 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 옥사졸람, 메다제팜, 클록사졸람, 브로마제팜, 로라제팜, 알프라졸람, 플루디아제팜을 포함한다.
우울증 치료용 활성 물질은 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 파록세틴, 세르트랄린을 포함한다.
이들 활성 물질의 투여량은 편의상 최저 정상 권장량의 1/5 내지 정상 권장량의 1/1이다.
또한 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유 동물의 섭식 거동에 영향을 미치기 위한 본 발명에 따르는 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염 하나 이상의 용도에 관한 것이다. 당해 용도는 특히 본 발명에 따르는 화합물이 허기를 감소시키고, 식욕을 감퇴시키고, 섭식 거동을 조절하고/하거나 포만감을 촉진시키는 데 적합할 수 있다는 사실을 근거로 한다. 섭식 거동은 유리하게는 식품 섭취를 줄이는 방법으로 유리하게 영향받는다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 유리하게는 체중 감량에 사용된다. 본 발명에 따르는 추가의 용도는 체중 증가 방지, 예를 들면, 이전에 체중 감량 단계를 거친 후 감소된 체중을 유지하고자 하는 사람의 체중 증가 방지이다. 당해 양태에 따르면, 이는 바람직하게는 비치료학적 용도이다. 이러한 비치료학적 용도는 화장품 용도, 예를 들면, 외형을 변경하거나 일반적인 웰빙 감각을 개선시키는 데 대한 적용일 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 포유동물, 특히 섭식 거동 장애를 진단받은 적이 없고, 비만, 식욕항진, 당뇨병을 진단받은 적이 없고/없거나 요 문제, 특히 요실금을 진단받은 적이 없는 사람에 대한 비치료능에 사용된다. 바람직하게는 본 발명에 따르는 화합물은 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나눈 값으로 정의되는 체질량 지수(BMI = 체질량 지수)가 30 미만, 특히 25 미만인 사람의 비치료학적 사용에 적합하다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이다:
예비 언급:
통상, IR, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물에 대하여 수득되었다. 달리 언급하지 않는 한, Rf 값은 챔버를 포화시키지 않고 만들어져 있는 실리카 겔 60 TLC 플레이트 F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) 를 사용하여 측정한 것이다. 상표명 알록스(Alox)하에 수득한 Rf 값은 챔버를 포화시키지 않고 만들어져 있는 산화알루미늄 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)를 사용하여 측정한 것이다. 용출제에 대하여 제시된 비는 문제의 용매의 용적 단위에 관한 것이다. NH3에 대한 용적 단위는 수중 NH3의 농축액에 관한 것이다. 크로마토그래피 정제의 경우, 밀리포어(Millipore, MATREX, 35-70 my)에서 제조한 실리카 겔을 사용한다. 크로마토그래피 정제의 경우, 알록스(E. Merck, Darmstadt, 산화알루미늄 90 표준화됨, 63-200㎛, 품목 번호. 1.01097.9050)를 사용한다. 제시된 HPLC 데이터는 다음 파라미터하에 측정한 것이다:
분석 컬럼: 조르박스 컬럼(Zorbax column, Agilent Technologies), SB (안정한 본드) - C18; 3.5㎛; 4.6 x 75mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 0.8㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출(방법 A 및 B)
대칭 300(Waters), 3.5㎛; 4.6 x 75mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 0.8㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출(방법 C)
방법 A: 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01 내지 1:9:0.01, 9분에 걸쳐
방법 B: 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01 내지 1:9:0.01, 4분에 걸쳐
방법 C: 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01 내지 1:9:0.01, 4분에 걸쳐서, 이어서 1:9:0.01로 6분에 걸쳐서
제조 컬럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 본드) - C18; 3.5㎛; 30 x 100mm; 컬럼 온도: 주위 온도; 유량: 30㎖/분; 254nm에서 검출.
제조 HPLC 정제에서는, 통상 분석 HPLC 데이터를 올리는 데 사용되었던 것과 동일한 구배가 사용된다.
생성물을 질량 조절하에 회수하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 냉동 건조시킨다.
형태에 대한 특정한 정보가 없는 경우, 순수한 거울상이성체가 존재하는지 또는 부분적 또는 전체적 라세미체화가 발생하는지의 여부는 분명하지 않다.
다음의 약어가 위에서 및 아래에 사용된다:
CDI 카보닐디이미다졸
cyc 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Fp 융점
i.vac. 진공하
MeOH 메탄올
PE 석유 에테르
PPh3 트리페닐포스판
RT 주위 온도
TBAF 테트라부틸암모늄플루오라이드 삼수화물
THF 테트라하이드로푸란
일반 실험방법 I[소노가시라(Sonogashira) 커플링]
아르곤 대기하에서 적합한 팔라듐 촉매[예: Pd(PPh3)4(5mol%), Pd(PPh3)2Cl2(5mol%), Pd(CH3CN)Cl2(5mol%) 또는 Pd(dppf)Cl2 (5 또는 10mol%)], 적합한 염기[예: 탄산캐슘(1.5당량) 또는 트리에틸아민(1.5당량)] 및 CuI(5 또는 10mol%)을 아릴 또는 헤테로아릴 요도다이드 또는 브로마이드(10당량)와 THF 또는 DMF 중의 알킨(1.05당량) 용액에 연속적으로 가한다. 반응 용액을 RT에서 90℃로 2 내지 24시간 동안 교반하고, 여과시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC-MS를 사용한 정제에 의해 추가의 정제를 수행한다.
일반 실험방법 II(브로마이드-요오다이드 교환)
NaI(2.0당량), N,N'-디메틸-에틸렌디아민(0.2당량) 및 CuI(0.1당량)를 아르곤하에 1,4-디옥산 중의 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(1.0당량) 용액에 연속적으로 가한다. 반응물을 RT에서 110℃로 2 내지 72시간 동안 교반한 다음, NH3으로 희석한다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 필요한 경우, 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다.
실시예 1
디에틸-(2-{4-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-아민
1a [2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-디에틸-아민
DMF 300㎖ 중의 4-브로모페놀 31.4g(178mmol), (2-클로로-에틸)-디에틸-아민(하이드로클로라이드로서 사용됨) 30.6g(178mmol) 및 K2CO3 61.5g(445mmol)의 현탁액을 80℃에서 8시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 물로 다시 세척하고,MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제한다.
수율: 28.0g(이론치의 58%)
C12H18BrNO(M= 272.187)
계산치: 몰피크(M+H)+: 272/274 실측치: 몰피크(M+H)+: 272/274
Rf 값: 0.25(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1b 디에틸-[2-(4-트리메틸실라닐에티닐-페녹시)-에틸]-아민
피페리딘 50㎖ 중의 [2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-디에틸-아민 5.44g(20mmol), 에티닐-트리메틸-실란 3.11㎖(22mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 462㎎(0.4mmol) 및 CuI 76㎎(0.4mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃로 21시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 1.4g(이론치의 24%)
C17H27NOSi(M= 289.497)
계산치: 몰피크(M+H)+: 290 실측치: 몰피크(M+H)+: 290
Rf 값: 0.67(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
1c 디에틸-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-아민
THF 50㎖ 중의 디에틸-[2-(4-트리메틸실라닐에티닐-페녹시)-에틸]-아민 1.4g(4.8mmol) 용액을 질소 대기하에 TBAF 1.68g(5.3mmol)와 합하고, RT에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(EtOAc/MeOH 95:5)에서 정제한다.
수율: 0.5g(이론치의 47%)
C14H19NO(M= 217.314)
계산치: 몰피크(M+H)+: 218 실측치: 몰피크(M+H)+: 218
Rf 값: 0.46(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
1d {2-[4-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민
DMF 50㎖ 중의 디에틸-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-아민 500㎎(2.30mmol), 2,5-디브로모피리딘 545㎎(2.30mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 161㎎(0.23mmol), CuI 13㎎(0.07mmol), 에틸디이소프로필아민 2㎖ 및 디이소프로필아민 2㎖의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 질소 대기하에서 가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 200㎎(이론치의 23%)
C19H21BrN2O(M= 373.296)
계산치: 몰피크(M+H)+: 373/375 실측치: 몰피크(M+H)+: 373/375
Rf 값: 0.50(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1e 디에틸-(2-{4-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-아민
1,4-디옥산 5㎖ 중의 {2-[4-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민 200㎎(0.54mmol), 4-메톡시-페닐붕산 163㎎(1.07mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 31㎎(0.03mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 용액 0.27㎖의 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 질소 대기하에 가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물에 용해하고, EtOAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조한다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5). 생성물 분획을 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 흡인 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척한다.
수율: 30㎎(이론치의 14%)
C26H28N2O2(M= 400.525)
계산치: 몰피크(M+H)+: 401 실측치: 몰피크(M+H)+: 401
Rf 값: 0.46(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
실시예 1.1
디에틸-(2-{4-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-아민
{2-[4-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민 200㎎(0.54mmol) 및 2-메톡시-페닐붕산 163㎎(1.07mmol)으로부터, 실시예 1e와 유사하게 생성물을 수득한다.
수율: 40㎎(이론치의 14%)
C26H28N2O2(M= 400.525)
계산치: 몰피크(M+H)+: 401 실측치: 몰피크(M+H)+: 401
Rf 값: 0.23(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
실시예 1.2
(2-{4-[5-(4-에톡시-페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-디에틸-아민
{2-[4-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민 200㎎(0.54mmol) 및 4-에톡시-페닐붕산 178㎎(1.07mmol)으로부터, 실시예 1e와 유사하게 생성물을 수득한다.
수율: 83㎎(이론치의 37%)
C27H30N2O2(M= 414.552)
계산치: 몰피크(M+H)+: 414 실측치: 몰피크(M+H)+: 414
Rf 값: 0.26(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
실시예 1.3
(2-{4-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-디에틸-아민
{2-[4-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민 200㎎(0.54mmol) 및 3,4-디플루오로-페닐붕산 169㎎(1.07mmol)으로부터, 실시예 1e와 유사하게 생성물을 수득한다.
수율: 35㎎(이론치의 16%)
C25H24F2N2O(M= 406.480)
계산치: 몰피크(M+H)+: 407 실측치: 몰피크(M+H)+: 407
Rf 값: 0.34(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
실시예 1.4
(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-디에틸-아민
{2-[4-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민 200㎎(0.54mmol) 및 4-클로로페닐붕산 167㎎(1.07mmol)으로부터, 실시예 1e와 유사하게 생성물을 수득한다.
수율: 51㎎(이론치의 24%)
C25H25ClN2O(M= 404.944)
계산치: 몰피크(M+H)+: 405/407 실측치: 몰피크(M+H)+: 405/407
Rf 값: 0.26(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
실시예 1.5
디에틸-(2-{4-[5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-아민
디에틸-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-아민 434㎎(2.0mmol) 및 2-클로로-5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘 441㎎(2.0mmol)으로부터, 실시예 1d와 유사하게 생성물을 수득한다.
수율: 100㎎(이론치의 13%)
C25H27N3O2(M= 401.513)
계산치: 몰피크(M+H)+: 402 실측치: 몰피크(M+H)+: 402
Rf 값: 0.65(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 1.6
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
1.6a 1-[2-(4-요오도페녹시)-에틸]-피롤리딘
DMF 400㎖ 중의 4-요오도페놀 22g(100mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘(염산염으로서 사용됨) 17g(100mmol) 및 K2CO3 55.3g(400mmol)의 현탁액을 RT에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 혼합하고, 수성 상을 EtOAx로 완전히 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1.5).
수율: 18.0g(이론치의 57%)
C12H16INO(M= 317.172)
계산치: 몰피크(M+H)+: 318 실측치: 몰피크(M+H)+: 318
Rf 값: 0.59(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1.6b 1-[2-(4-트리메틸실라닐에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘
질소 대기하에 에티닐-트리메틸-실란 7.0㎖(49.5mmol)를 피페리딘 140㎖ 중의 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘 14.3g(45mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 1.04g(0.9mmol) 및 CuI 171㎎(0.4mmol)를 서서히 가하고(발열성 반응) 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물에 흡수시키고, EtoAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 12.8g(이론치의 99%)
C17H25NOSi(M= 287.481)
계산치: 몰피크(M+H)+: 288 실측치: 몰피크(M+H)+: 288
Rf 값: 0.42(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1.6c 1-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘
질소 대기하에 THF 200㎖ 중의 1-[2-(4-트리메틸실라닐에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘 12.8g(44.5mmol) 용액을 TBAF 15.5g(49.0mmol)과 합하고, RT에서 3시간 동안 교반한다. 용매는 진공하에 증류시키고, 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 9.6g(이론치의 100%)
C14H17NO(M= 215.298)
계산치: 몰피크(M+H)+: 216 실측치: 몰피크(M+H)+: 216
Rf 값: 0.76(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1.6d 5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
THF 500㎖ 중의 1-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘 9.6g(44.6mmol), 2,5-디브로모피리딘 10.6g(44.6mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 626㎎(0.9mmol), CuCl 170㎎(0.9mmol) 및 디이소프로필아민 12.6㎖의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 아르곤 대기하에 가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 EOAc에 용해시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액에 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 정제 Kㄴ다(EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 8.9g(이론치의 54%)
C19H19BrN2O(M= 371.280)
계산치: 몰피크(M+H)+: 371/373 실측치: 몰피크(M+H)+: 371/373
Rf 값: 0.47(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1.6e 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
1,4-디옥산 100㎖ 중의 5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘 2.97g(8.0mmol), 4-클로로페닐붕산 2.50g(16.0mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 462㎎(0.4mmol) 및 2M Na2CO3 수용액 8.0㎖를 100℃에서 4시간 동안 아르곤 대기하에 가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물/EtOAc(1/1,v/v)로 교반하고, 섬유유리 필터를 통하여 흡인 여과하고, 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(Alox, cyc/EtOAc 2:1). 생성물 분획을 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르와 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 1.95g(이론치의 60%)
C25H23ClN2O(M= 402.928)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
Rf 값: 0.47(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
실시예 1.7
5-(4-플루오로-페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘 297㎎(0.8mmol)과 4-플루오로-페닐붕산 224㎎(1.6mmol)로부터 생성물을 실시예 1.6e과 유사하게 수득한다.
수율: 37㎎(이론치의 12%)
C25H23FN2O(M= 386.473)
계산치: 몰피크(M+H)+: 387 실측치: 몰피크(M+H)+: 387
Rf 값: 0.41(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
실시예 1.8
5-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘 297㎎(0.8mmol) 및 4-브로모-페닐붕산 321㎎(1.6mmol)으로부터 실시예 1.6e과 유사하게 생성물을 수득한다. 중성 알록스(머크 산화알루미늄 90 표준화, 63-200my; cyc/EtOAc 4:1)를 사용하여 정제한다. 이렇게 수득한 생성물을 EtOH로부터 재결정화시킨다.
수율: 40㎎(이론치의 11%)
C25H23BrN2O(M= 447.379)
계산치: 몰피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰피크(M+H)+: 447/449
Rf 값: 0.45(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
실시예 1.9
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리딘
5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘 297㎎(0.8mmol)과 4-트리플루오로메톡시-페닐붕산 329㎎(1.6mmol)로부터 실시예 1.6e과 유사하게 생성물을 수득한다. 중성 알록스(머크 산화알루미늄 90 표준화, 63-200my; cyc/EtOAc 4:1)를 사용하여 정제한다. 이렇게 수득한 생성물을 n-헥산과 함께 교반하고 흡인 여과한다.
수율: 190㎎(이론치의 53%)
C26H23F3N2O2(M= 452.481)
계산치: 몰피크(M+H)+: 453 실측치: 몰피크(M+H)+: 453
Rf 값: 0.46(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
실시예 1.10
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-메톡시-페닐)-피리딘
5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘 297㎎(0.8mmol)과 4-메톡시-페닐붕산 243㎎(1.6mmol)으로부터 실시예 1.9와 유사하게 생성물을 수득한다.
수율: 115㎎(이론치의 53%)
C26H26N2O2(M= 398.509)
계산치: 몰피크(M+H)+: 399 실측치: 몰피크(M+H)+: 399
Rf 값: 0.30(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
실시예 1.11
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘
5-브로모-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘 297㎎(0.8mmol) 및 4-트리플루오로메틸-페닐붕산 304㎎(1.6mmol)으로부터 실시예 1.9와 유사하게 생성물을 수득한다.
수율: 150㎎(이론치의 43%)
C26H23F3N2O(M= 436.481)
계산치: 몰피크(M+H)+: 437 실측치: 몰피크(M+H)+: 437
Rf 값: 0.45(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
실시예 2
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
2a 1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘
4-브로모벤질브로마이드 12.5g(50mmol) 용액을 THF 100㎖ 중의 피롤리딘 4.52㎖(55mmol)과 에틸디이소프로필아민 10.3㎖(60mmol)의 용액에 서서히 적가하고, RT에서 밤새 교반한다. 침전물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 밝은 갈색 액체로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 9.0g(이론치의 75%)
C11H14BrN(M= 240.145)
계산치: 몰피크(M+H)+: 241/243 실측치: 몰피크(M+H)+: 241/243
Rf 값: 0.74(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2b 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로프-2-인-1-올
아세토니트릴 100㎖ 중의 1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘 4.8g(20.0mmol), 프로파르길알콜 1.75㎖(30.0mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 2.31g(2.0mmol), CuI 381㎎(2.0mmol) 및 디이소프로필아민 7.07㎖를 아르곤 대기하에 60℃에서 14시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 1.55g(이론치의 36%)
C14H17NO(M= 215.298)
계산치: 몰피크(M+H)+: 216 실측치: 몰피크(M+H)+: 216
Rf 값: 0.48(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2c 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로판-1-올
EtOH 20㎖ 중의 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로프-2-인-1-올 1.65g(7.66mmol) 용액을 10% Pd/C 200㎎과 합하고, 수소의 이론적 흡입이 달성될 때까지 RT 및 H2 30psi의 오토클래이브 속에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과시키고, 여액을 증발시켜 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 0.81g(이론치의 48%)
C14H21NO(M= 219.330)
계산치: 몰피크(M+H)+: 220 실측치: 몰피크(M+H)+: 220
Rf 값: 0.2(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
2d 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로피온 알데히드
피리딘 2.87㎖(35.56mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) 2.11g(4.98mmol)을 DCM 30㎖ 중의 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로판-1-올 780㎎(3.56mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 100㎖에 가하고, 3급 부틸메틸에테르로 완전히 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 750㎎(이론치의 97%)
2e 1-(4-부트-3-이닐-벤질)-피롤리딘
디메틸(1-디아조-2-옥소-프로필)-포스포네이트 815㎎(4.2mmol)를 아르곤 대기하에 무수 MeOH 100㎖ 중의 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로피온 알데히드 760㎎(3.5mmol)과 K2CO3 970㎎(7.0mmol)의 혼합물에 가하고, RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 200㎎(이론치의 27%)
C15H19N(M= 213.325)
계산치: 몰피크(M+H)+: 214 실측치: 몰피크(M+H)+: 214
Rf 값: 0.74(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
2f 5-브로모-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
THF 10㎖ 중의 1-(4-부트-3-이닐-벤질)-피롤리딘 200㎎(0.94mmol), 2,5-디브로모피리딘 222㎎(0.94mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 13.2㎎(0.02mmol), CuI 3.6㎎(0.02mmol) 및 디이소프로필아민 0.27㎖의 혼합물을 아르곤 대기하에 40℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 실리카 겔에서 정제한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 110㎎(이론치의 32%)
C20H21BrN2(M= 369.308)
계산치: 몰피크(M+H)+: 369/371 실측치: 몰피크(M+H)+: 369/371
Rf 값: 0.44(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
2g 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
1,4-디옥산 10㎖ 중의 5-브로모-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘 100㎎(0.27mmol), 4-클로로페닐붕산 85㎎(0.54mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 15.7㎎(0.014mmol) 및 2M Na2CO3 수용액 0.28㎖의 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 8시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 중성 알록스로 정제한다(ICN 알루미늄 N + 5% H2O; cyc/EtOAc 7:3). 생성물 분획을 증발시키고, 잔사를 PE와 함께 분쇄하고 흡인 여과한다.
수율: 12㎎(이론치의 11%)
C26H25ClN2(M= 400.956)
계산치: 몰피크(M+H)+: 401/403 실측치: 몰피크(M+H)+: 401/403
Rf 값: 0.41(Alox, cyc/EtOAc 7:3)
실시예 2.1
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
2.1a 3-(4-하이드록시메틸-페닐)-프로피온 알데히드
알릴알콜 10.5㎖(152.8mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 일수화물 18.8g(62.2mmol), NaHCO3 12.8g(152.8mmol) 및 Pd(OAc)2 0.75g(3.1mmol)을 N2 대기하에 RT에서 DMF 100㎖ 중의 4-요오도벤질알콜 15.0g(62.2mmol) 용액에 가하고, 반응 용액을 60℃로 3시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 250㎖ 및 물 80㎖와 합하고, 섬유유리 필터를 통하여 흡인 여과한다. NaCl 용액 80㎖를 여액에 가하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 위에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다(구배: cyc/EtOAc 3:1 after cyc/EtOAc 1:1).
수율: 7.43g(이론치의 72.7%)
C10H12O2(M= 164.206)
계산치: 몰피크(M+H-H2O)+: 147 실측치: 몰피크(M+H-H2O)+: 147
HPLC 보유 시간: 5.26분(방법 A)
2.1b (4-부트-3-이닐-페닐)-메탄올
K2CO3 8.5g(61.5mmol)을 MeOH 100㎖ 중의 3-(4-하이드록시메틸-페닐)-프로피온 알데히드 5.0g(30.4mmol) 용액에 가한 다음, MeOH 50㎖ 중의 디메틸(1-디아조-2-옥소-프로필)-포스포네이트 7.0g(36.4mmol) 용액을 적가하고, RT에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 200㎖로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 80㎖로 세척하고, 수성 상을 EtOAc 100㎖로 추출하고, 합한 유기 상들을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 정제한다(cyc/EtOAc 3:1).
수율: 3.42g(이론치의 70.1%)
C11H12O(M= 160.218)
계산치: 몰피크(M+H-H2O)+: 143 실측치: 몰피크(M+H)+:(M+H-H2O)+: 143
Rf 값: 0.36(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
2.1c (4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-페닐)-메탄올
질소 대기하에 CuI 76㎎(0.4mmol)과 Pd(PPh3)2Cl2 281㎎(0.4mmol)을 트리에틸아민 40㎖와 DMF 20㎖ 중의 (4-부트-3-이닐-페닐)-메탄올 1.27g(7.92mmol)과 5-(4-클로로페닐)-2-요오도-피리딘 용액 2.5g(7.92mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 소량의 EtOAc와 MeOH에 용해시키고, 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제한다(구배: cyc/EtOAc 3:1 내지 cyc/EtOAc 1:1).
수율: 1.48g(이론치의 53.6%)
C22H18 ClNO(M= 347.848)
계산치: 몰피크(M+H)+: 348/350 실측치: 몰피크(M+H)+: 348/350
Rf 값: 0.23(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
2.1d 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
메탄설폰산 클로라이드 20㎕(0.26mmol) 및 에틸디이소프로필아민 45㎕(0.26mmol)를 DCM 5㎖ 중의 4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-페닐)-메탄올 75㎎(0.22mmol) 용액에 가하고, 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 피페리딘 108㎕(1.09mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 72시간 동안 교반한다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 HPLC로 저제한다.
수율: 9.3㎎(이론치의 53.6%)
C27H27 ClN2(M= 414.983)
계산치: 몰피크(M+H)+: 415/417 실측치: 몰피크(M+H)+: 415/417
HPLC 보유 시간: 7.62분(방법 A)
다음 화합물을 실시예 2.1d에 기재된 바와 같이 제조한다:
실시예 2.16
3급 부틸 4-[(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸아미노]-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 2.1d와 유사하게 4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-페닐)-메탄올 75㎎(0.22mmol) 및 4 3급 부틸-메틸아미노-피페리딘-1-카복실레이트 20㎕(1.09mmol)로부터, 7일 동안 RT에서 교반하여 제조한다. 반응을 완료하기 위하여, 동일한 시약량을 사용하여 기재된 반응 순서를 다시 반복하고, 24시간 후에 혼합물을 후처리한다.
수율: 8.5㎎(이론치의 7.2%)
C33H38 ClN3O2(M= 544.143)
계산치: 몰피크(M+H)+: 544/546 실측치: 몰피크(M+H)+: 544/546
HPLC 보유 시간: 8.46분(방법 A)
실시예 2.17
(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸-피페리딘-4-일-아민
트리플루오로아세트산 0.5㎖를 DCM 3㎖ 중의 3급 부틸4-[(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸아미노]-피페리딘-1-카복실레이트 35㎎(0.06mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 NaHCO3 용액 10㎖와 합하고, DCM 20㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 8.0㎎(이론치의 28.2%)
C28H30 ClN3(M= 444.024)
계산치: 몰피크(M+H)+: 444/446 실측치: 몰피크(M+H)+: 444/446
HPLC 보유 시간: 5.83분(방법 A)
실시예 2.18
1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피롤리딘-3-일아민
실시예 2.17과 유사하게 3급 부틸 [1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트(실시예 2.13) 17㎎(0.03mmol)으로부터 제조한다.
수율: 12.0㎎(이론치의 87.4%)
C26H26 ClN3(M= 415.970)
계산치: 몰피크(M+H)+: 416/418 실측치: 몰피크(M+H)+: 416/418
HPLC 보유 시간: 5.83분(방법 A)
실시예 2.19
1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피롤리딘-2-카복실산
1M NaOH 용액 0.5㎖를 MeOH 5㎖ 중의 메틸 1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 2.14) 33㎎(0.07mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물 5㎖와 합하고, EtOAc 10㎖로 추출하고, 수성 상을 NaCl로 포화시키며, 이 동안 생성물이 침전된다. 이를 다시 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOH와 합하고, 여과하고, 용매를 제거한다.
수율: 30.0㎎(이론치의 93.6%)
C27H25 ClN2O2(M= 444.966)
계산치: 몰피크(M+H)+: 445/447 실측치: 몰피크(M+H)+: 445/447
HPLC 보유 시간: 7.28분(방법 A)
실시예 2.20
5-(2,4-디클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
2.20a {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-페닐}-메탄올
N2 대기하에 CuI 130㎎(0.67mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 300㎎(0.42mmol)을 트리에틸아민 80㎖ 중의 (4-부트-3-이닐-페닐)-메탄올 2.0g(12.48mmol) 및 2,5-디브로모피리딘 3.2g(13.1mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 소량의 DCM에 용해시키고, 실리카겔상 크로마토그래피(구배: cyc/EtOAc 4:1 내지 cyc/EtOAc 3:1)로 정제한다.
수율: 2.76g(이론치의 66.6%)
C16H14 BrNO(M= 316.20)
계산치: 몰피크(M+H)+: 316/318 실측치: 몰피크(M+H)+: 316/318
Rf 값: 0.28(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
2.20b 5-브로모-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
메탄설폰산 클로라이드 0.24㎖(3.04mmol)를 0℃로 냉각시킨, DCM 17㎖ 중의 {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-페닐}-메탄올 800㎎(2.53mmol) 용액에 가한 다음, DCM 3㎖ 중의 에틸디이소프로필아민 0.52㎖ 용액을적가한다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 피롤리딘 0.51㎖(6.08mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 RT로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 유지시킨다. 반응을 완료시키기 위하여 또 다른 피롤리딘 0.26㎖(3mmol)를 가하고, RT에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물 10㎖ 및 EtOAc 20㎖와 합하고, 1M HCl로 산성화시키고, 유기 상을 분리한다. 2M Na2CO3 용액으로 수성 상을 알칼리화시키고, EtOAc 20㎖로 추출하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 630.0㎎(이론치의 67.4%)
C20H21 BrN2(M= 369.308)
계산치: 몰피크(M+H)+: 369/371 실측치: 몰피크(M+H)+: 369/371
HPLC 보유 시간: 6.08분(방법 A)
2.20c 5-(2,4-디클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 10㎎(0.01mmol)을 1,4-디옥산 4㎖ 및 2M Na2CO3 1㎖ 용액 중의 5-브로모-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘 60㎎(0.16mmol) 및 2,4-디클로로페닐붕산 63㎎(0.32mmol) 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 각각의 경우, EtOH 15㎖로 2회 추출한다. 용매는 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 22.7㎎(이론치의 32.2%)
C26H24 Cl2N2(M= 435.401)
계산치: 몰피크(M+H)+: 435/437/439 실측치: 몰피크(M+H)+: 435/437/439
HPLC 보유 시간: 5.53분(방법 C)
다음 화합물을 실시예 2.20c에 기재된 바와 같이 제조한다:
실시예 2.26
5-(4-메톡시-페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘
실시예 2.20c와 유사하게 제조하고, 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 물 10㎖ 및 EtOAc 20㎖와 합하고, 섬유유리 필터를 통하여 여과하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 17.4㎎(이론치의 23.1%)
C27H28N2O2(M= 396.537)
계산치: 몰피크(M+H)+: 397 실측치: 몰피크(M+H)+: 397
HPLC 보유 시간: 8.15분(방법 A)
실시예 2.27
4-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-모르폴린
2.27a 4-{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-벤질}-모르폴린
메탄설폰산 클로라이드 36㎕(0.46mmol)를 DCM 5㎖ 중의 {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-페닐}-메탄올(실시예 2.20a) 120㎎(0.38mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 가한다. DCM 1㎖ 중의 에틸디이소프로필아민 78㎕(0.46mmol) 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 RT에 이르게 하고, RT에서 2시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc 20㎖ 및 물 10㎖와 합하고, 1M HCl로 산성화시키고, 상을 분리한다. 수성 상을 2M Na2CO3 용액과 합하고, EtOAc 20㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 생성물을 수득한다.
수율: 146㎎(이론치의 100%)
C20H21BrN2O(M= 385.307)
계산치: 몰피크(M+H)+: 385/387 실측치: 몰피크(M+H)+: 385/387
HPLC 보유 시간: 5.92분(방법 A)
2.27b 4-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-모르폴린
4-{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-벤질}-모르폴린 90㎎(0.23mmol) 및 4-클로로페닐붕산 73㎎(0.47mmol)으로부터 실시예 2.20c와 유사하게 제조한다.
수율: 17.5㎎(이론치의 17.9%)
C26H25ClN2O(M= 416.955)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
HPLC 보유 시간: 7.51분(방법 A)
실시예 2.28
(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-사이클로프로필메틸-아민
2.28a (4-{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-벤질)-사이클로프로필메틸-아민
메탄설폰산 클로라이드 36㎕(0.46mmol)를 0℃로 냉각시킨 DCM 5㎖ 중의 {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-페닐}-메탄올(실시예 2.20a) 120㎎(0.38mmol) 용액에 가한다. DCM 1㎖ 중의 에틸디이소프로필아민 78㎕(0.46mmol) 용액을 서서히 적가하고, 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, C-사이클로프로필메틸아민 70㎕(0.92mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 RT가 되게 하고 RT에서 21시간 동안 유지한다. 반응을 완료하기 위하여, 또 다른 C-사이클로프로필메틸아민 78㎕를 가하고, RT에서 5.5시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(구배: cyc/EtOAc 2:1 내지 cyc/EtOAc 1:1)로 정제한다.
수율: 70.0㎎(이론치의 49.9%)
C20H21BrN2(M= 369.308)
계산치: 몰피크(M+H)+: 369/371 실측치: 몰피크(M+H)+: 369/371
HPLC 보유 시간: 6.55분(방법 A)
2.28b (4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-사이클로프로필메틸-아민
실시예 2.20c와 유사하게 (4-{4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-부트-3-이닐]-벤질)-사이클로프로필메틸-아민 65㎎(0.18mmol) 및 4-클로로페닐붕산 55㎎(0.35mmol)로부터 제조한다.
수율: 15.4㎎(이론치의 21.8%)
C26H25ClN2(M= 400.956)
계산치: 몰피크(M+H)+: 401/403 실측치: 몰피크(M+H)+: 401/403
HPLC 보유 시간: 7.63분(방법 A)
실시예 2.29
3-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리다진
2.29a 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-피리다진
3,6-디클로로-피리다진 1.08g(7.05mmol), 2M Na2CO3 용액 10㎖ 및 염소(디-2-노르보르닐포스핀)(2'-디메틸아미노-1-1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) 80㎎(0.14mmol)의 용액을 110℃로 가열한다. 이 온도에서 1,4-디옥산 50㎖ 중의 4-클로로페닐-붕산 1.13g(7.05mmol) 용액을 2시간 이내에 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 가열한다. 이를 냉각시킨 후, 물 100㎖와 합하고, EtOAc 100㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc 8:2).
수율: 567㎎(이론치의 35.7%)
C10H6Cl2N2(M= 225.079)
계산치: 몰피크(M+H)+: 225/227 실측치: 몰피크(M+H)+: 225/227
Rf 값: 0.29(실리카 겔, cyc/EtOAc 8:2)
2.29b 3-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리다진
아르곤 대기하에 트리에틸아민 0.1㎖(0.72mmol), CuI 3㎎(0.02mmol) 및 비스-트리페닐포스판-팔라듐(II)-클로라이드 8㎎(0.01mmol)을 DMF 4㎖ 중의 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-피리다진 77㎎(0.34mmol) 및 1-(4-부트-3-이닐-벤질)-피롤리딘(실시예 2e) 73㎎(0.34mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 100℃ 및 300W에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 10㎖와 합하고, EtOAc 10㎖로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 6㎎(이론치의 4.4%)
C25H24BrN3(M= 401.943)
계산치: 몰피크(M+H)+: 402/404 실측치: 몰피크(M+H)+: 402/404
Rf 값: 0.66(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 2.30
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-니코티노니트릴
아르곤 대기하에 CuI 1.9㎎(0.1mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 7㎎(0.1mmol)을 DMF 2㎖와 트리에틸아민 5㎖(20mmol) 중의 2-클로로-5-(4-클로로페닐)-니코티노니트릴 50㎎(0.2mmol) 및 1-(4-부트-3-이닐-벤질)-피롤리딘 43㎎(0.2mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 6.5㎎(이론치의 7.6%)
C27H24BrN3(M= 425.965)
계산치: 몰피크(M+H)+: 425 실측치: 몰피크(M+H)+: 425
HPLC 보유 시간: 6.80분(방법 A)
실시예 3.1:
5-(4-클로로페닐)-2-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.1a 5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일아민
2M Na2CO3 용액 300㎖(600mmol)와 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 3.45g(3.0mmol)을 아르곤하에 1,4-디옥산 1.0ℓ와 메탄올 250㎖ 중의 2-아미노-5-브로모피리딘 53.5g(300mmol) 및 4-클로로페닐붕산 50.0g(313mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc와 물에 용해한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM 대 DCM/MeOH 20:1)로 추가로 정제를 수행한다.
수율: 47g(이론치의 76.5%)
C11H9ClN2(M= 204.661)
계산치: 몰피크(M+H)+: 205/207 실측치: 몰피크(M+H)+: 205/207
HPLC 보유 시간: 5.15분(방법 A)
3.1b 5-(4-클로로페닐)-2-요오도-피리딘
3급 부틸니트라이트 40.5㎖(33mmol) 및 요오드 54g(210mmol)을 광으로부터 보호된 플라스크 속의 사염화탄소 400㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일아민 38g(190mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 RT에서 72시간 동안 교반한다. 3급 부틸니트라이트 40.5㎖(33mmol), 요오드 54g(210mmol) 및 DCM 100㎖를 추가로 가한다. 반응 용액을 RT에서 추가로 24시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 125㎖ 및 물 50㎖에 용해시킨다. 수성 상을 EtOAc로 1회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 활성 목탄으로 밤새 교반한다. 여과 후에 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 저제를 수행한다(PE/EtOAc 9:1).
수율: 35g(이론치의 58.4%)
C11H7ClIN(M= 315.543)
계산치: 몰피크(M+H)+: 316/318 실측치: 몰피크(M+H)+: 316/318
Rf 값: 0.87(실리카 겔, PE/EtOAc 6:4)
3.1c 5-(4-클로로페닐)-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘
트리에틸아민 34.9㎖(250mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 20.8㎖(150.0mmol)를 아르곤 대기하에 아세토니트릴 300㎖와 THF 150㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-요오도-피리딘 34g(110mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 803㎎(1.10mmol) 및 CuI 209㎎(1.10mmol)을 가한다. 반응 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 8:2)로 추가의 정제를 수행한다.
수율: 15.3g(이론치의 48.7%)
C16H16ClNSi(M= 285.852)
계산치: 몰피크(M+H)+: 286/288 실측치: 몰피크(M+H)+: 286/288
HPLC 보유 시간: 7.10분(방법 A)
3.1d 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘
아르곤 대기하에 TBAF 6.6g(21.0mmol)을 0℃에서 DCM 200㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘 5.8g(20.3mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하는 한편, 반응 온도를 RT로 서서히 상승시킨다. 이를 물 50㎖에 가하고, 유기 상을 물 50㎖로 4회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 활성 목탄으로 여과한다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 1:1)로 추가의 정제를 수행한다.
수율: 3.9g(이론치의 90.0%)
C13H8ClN(M= 213.668)
계산치: 몰피크(M+H)+: 214/216 실측치: 몰피크(M+H)+: 214/216
Rf 값: 0.87(실리카 겔, cyc/EtOAc 8:2)
3.1e 1-[2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
K2CO3 415㎎(3.00mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 170㎎(1.00mmol)을 DMF 5㎖ 중의 4-브로모-2-클로로-페놀 207㎎(1.00mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 50㎖로 희석하고, 물 30㎖로 1회 추출하고, 반포화 NaHCO3 용액 30㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM 대 DCM/MeOH 9:1)로 추가의 정제를 수행한다.
수율: 100㎎(이론치의 32.8%)
C12H15BrClNO(M= 304.616)
계산치: 몰피크(M+H)+: 304/306/308 실측치: 몰피크(M+H)+: 304/306/308
HPLC 보유 시간: 5.59분(방법 A)
3.1f 5-(4-클로로페닐)-2-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
아르곤 대기하에 트리에틸아민 0.14㎖(1.00mmol), Pd(PPh3)2Cl2 11㎎(0.02mmol) 및 CuI 2.9㎎(0.015mmol)을 DMF 3.0㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 71㎎(0.33mmol) 및 1-[2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-에틸]-피롤리딘 100㎎(0.33mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 100℃ 및 200와트에서 10분 동안 교반한다. 반응 용액을 EtOAc 30㎖로 희석하고, 반포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, HPLC-MS를 포함한 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
수율: 12㎎(이론치의 8.3%)
C25H22Cl2N2O(M= 437.373)
계산치: 몰피크(M+H)+: 437/439/441 실측치: 몰피크(M+H)+: 437/439/441
Rf 값: 0.28(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 3.2
5-(4-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.2a 1-[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e와 유사하게 4-브로모-2,6-디메틸-페놀 201㎎(1.00mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 170㎎(1.00mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 200㎎(이론치의 67.1%)
C14H20BrNO(M= 298.226)
계산치: 몰피크(M+H)+: 298/300 실측치: 몰피크(M+H)+: 298/300
HPLC 보유 시간: 5.76분(방법 A)
3.2b 5-(4-클로로페닐)-2-[3,5-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
실시예 3.1f와 유사하게 1-[2-(4-브로모-2,6-디메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘 200㎎(0.67mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 143㎎(0.67mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 5㎎(이론치의 1.7%)
C27H27ClN2O(M= 430.982)
계산치: 몰피크(M+H)+: 431/433 실측치: 몰피크(M+H)+: 431/433
Rf 값: 0.29(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 3.3
5-(4-클로로페닐)-2-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.3a 1-[2-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e와 유사하게(DMF 대신 아세토니트릴) 4-브로모-2-플루오로-페놀 0.57㎖(5.24mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 1.02g(6.00mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.16g(이론치의 76.6%)
C12H15BrFNO(M= 288.162)
계산치: 몰피크(M+H)+: 288/290 실측치: 몰피크(M+H)+: 288/290
Rf 값: 0.21(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1).
3.3b 1-[2-(2-플루오로-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘
1-[2-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘(1.10g, 3.82mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 1.13g(이론치의 88.3%)
C12H15FINO(M= 335.162)
계산치: 몰피크(M+H)+: 336 실측치: 몰피크(M+H)+: 336
HPLC 보유 시간: 4.79분(방법 A)
3.3c 5-(4-클로로페닐)-2-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
1-[2-(2-플루오로-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘(300㎎, 0.90mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(201㎎, 0.94mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 150㎎(이론치의 39.8%)
C25H22ClFIN2O(M= 420.918)
계산치: 몰피크(M+H)+: 421/423 실측치: 몰피크(M+H)+: 421/423
HPLC 보유 시간: 7.18분(방법 A)
실시예 3.4
메틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트
3.4a 메틸 5- 요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트
실시예 3.1.e(DMF 대신 아세토니트릴)과 유사하게 메틸 5-요오도-살리실레이트 10.0g(36.0mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 6.12g(36.0mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 12.0g(이론치의 88.8%)
C14H18INO3(M= 375.209)
계산치: 몰피크(M+H)+: 376 실측치: 몰피크(M+H)+: 376
Rf 값: 0.40(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.4b 메틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트
메틸 5-요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트(3.0g, 8.0mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(1.76g, 8.24mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 1.02g(이론치의 26.9%)
C27H25ClN2O3(M= 460.965)
계산치: 몰피크(M+H)+: 461/463 실측치: 몰피크(M+H)+: 461/463
HPLC 보유 시간: 7.49분(방법 A)
실시예 3.5
5-(4-클로로페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.5a 1-[2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e와 유사하게(DMF 대신 아세토니트릴) 4-브로모-2-메톡시-페놀 6.0g(29.6mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 5.63g(33.1mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 3.96g(이론치의 44.6%)
C13H18BrNO2(M= 300.198)
계산치: 몰피크(M+H)+: 300/302 실측치: 몰피크(M+H)+: 300/302
HPLC 보유 시간: 4.67분(방법 A)
3.5b 1-[2-(4-요오도-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘
1-[2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘(3.90g, 13.0mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 4.19g(이론치의 92.9%)
C13H18INO2(M= 347.198)
계산치: 몰피크(M+H)+: 348 실측치: 몰피크(M+H)+: 348
HPLC 보유 시간: 4.65분(방법 A)
3.5c 5-(4-클로로페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
1-[2-(4-요오도-2-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘(300㎎, 0.86mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(194㎎, 0.91mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 106㎎(이론치의 28.3%)
C26H25ClN2O2(M= 432.954)
계산치: 몰피크(M+H)+: 433/435 실측치: 몰피크(M+H)+: 433/435
HPLC 보유 시간: 7.44분(방법 A)
실시예 3.6
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-트리플루오로메톡시-페닐에티닐]-피리딘
3.6a 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페놀
DCM 50㎖ 중의 브롬 1.55㎖(30.3mmol)를 -78℃에서 DCM 70㎖ 중의 2-트리플루오로메톡시-페놀 5.0g(28.1mmol) 용액에 적가한다. 반응 용액을 RT로 가열하고, 추가로 48시간 동안 교반한다. 이어서, Na2SO3 용액을 가하고, 혼합물을 오렌지 색상이 사라질 때까지 교반한다. 용액을 DCM으로 희석하고, 유기 상을 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 K에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: PE 대 PE:EtOAc 4:1)로 정제를 수행한다.
수율: 5.36g(이론치의 74.3%)
C7H4BrF3O2(M= 257.008)
계산치: 몰피크(M-H)-: 255/257 실측치: 몰피크(M-H)-: 255/257
HPLC 보유 시간: 8.18분(방법 A)
3.6b 1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e와 유사하게(DMF 대신 아세토니트릴) 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페놀 2.0g(7.78mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 1.53g(33.1mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 0.49g(이론치의 17.8%)
C13H15 BrF3NO2(M= 354.169)
계산치: 몰피크(M+H)+: 354/356 실측치: 몰피크(M+H)+: 354/356
HPLC 보유 시간: 5.82분(방법 A)
3.6c 1-[2-(4-요오도-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘
1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘(476㎎, 1.34mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 540㎎(이론치의 100.0%)
C13H15 F3INO2(M= 401.170)
계산치: 몰피크(M+H)+: 402 실측치: 몰피크(M+H)+: 402
HPLC 보유 시간: 6.07분(방법 A)
3.6d 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-트리플루오로메톡시-페닐에티닐]-피리딘
1-[2-(4-요오도-2-트리플루오로메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘(250㎎, 0.62mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(140㎎, 0.65mmol)로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 116㎎(이론치의 38.5%)
C26H22ClF3N2O2(M= 486.926)
계산치: 몰피크(M+H)+: 487/489 실측치: 몰피크(M+H)+: 487/489
HPLC 보유 시간: 8.09분(방법 A)
실시예 3.7
2-[3-브로모-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘
3.7a 2-브로모-4-요오도-페놀
EtOAc 15㎖ 중의 브롬 1.55㎖(30.3mmol)를 RT에서 EtOAc 35㎖ 중의 4-요오도페놀 4.0g(18.2mmol) 용액에 적가한다. 반응 용액을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, Na2SO3 75㎖ 용액을 가하고, 오렌지 색상이 사라질 때까지 교반한다. 용액을 DCM으로 희석하고, 유기 상을 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 2-브로모-4-요오도-페놀: 2,4-디브로모-페놀: 4-브로모-페놀의 3.4:1.4:1.0 혼합물을 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
2-브로모-4-요오도-페놀의 수율: 2.60g(이론치의 47.9%)
C6H4BrIO(M= 298.907)
계산치: 몰피크(M-H)-: 297/299 실측치: 몰피크(M-H)-: 297/299
Rf 값: 0.40(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7b 1-[2-(2-브로모-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e와 유사하게 2-브로모-4-요오도-페놀 1.0g(1.15mmol, 59%) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 626㎎(3.68mmol)으로부터 생성물을 수득한다. 1-[2-(2-브로모-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘: 1-[2-(2,4-디브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘: 1-[2-(2-브로모-페녹시)-에틸]-피롤리딘의 4.7:1.0:1.0 혼합물을 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
1-[2-(2-브로모-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘의 수율: 0.37g(이론치의 47.7%)
C12H15 BrINO(M= 396.068)
계산치: 몰피크(M+H)+: 397/399 실측치: 몰피크(M+H)+: 397/399
Rf 값: 0.25(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7c 2-[3-브로모-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘
1-[2-(2-브로모-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘(278㎎, 0.34mmol, 70%) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(110㎎, 0.52mmol)으로부터 일반적인 실시방법 I에 따라 제조한다.
수율: 152㎎(이론치의 64.3%)
C25H22BrClN2O(M= 481.824)
계산치: 몰피크(M+H)+: 481/483/485 실측치: 몰피크(M+H)+: 481/483/485
Rf 값: 0.25(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.8
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐에티닐]-피리딘
3.8a 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페놀
빙초산 중에서 1M HBr 20㎖ 중의 4-브로모-1-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤젠 3.0g(11.8mmol) 용액을 90℃에서 60시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 300㎖로 희석시키고, K2CO3로 pH 7로 조절한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 1/4 포화 NaHCO3 용액 40㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매는 진공하에 제거하고, 생성물을 더이상 정제시키지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 1.20g(이론치의 42.3%)
C7H4BrF3O(M= 241.009)
계산치: 몰피크(M-H)-: 239/241 실측치: 몰피크(M-H)-: 239/241
HPLC 보유 시간: 8.37분(방법 A)
3.8b 1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e와 유사하게 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페놀 1.20g(4.98mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 850㎎(5.00mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 400㎎(이론치의 23.8%)
C13H15Br F3NO(M= 338.170)
계산치: 몰피크(M+H)+: 338/340 실측치: 몰피크(M+H)+: 338/340
HPLC 보유 시간: 5.91분(방법 A)
3.8c 1-[2-(4-요오도-2-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘
1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(400㎎, 1.18mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 350㎎(이론치의 76.8%)
C13H15 F3INO(M= 385.170)
계산치: 몰피크(M+H)+: 386 실측치: 몰피크(M+H)+: 386
HPLC 보유 시간: 6.01분(방법 A)
3.8d 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐에티닐]-피리딘
1-[2-(4-요오도-2-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(180㎎, 0.47mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(83㎎, 0.39mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 35㎎(이론치의 19.1%)
C26H22Cl F3N2O(M= 470.926)
계산치: 몰피크(M+H)+: 471/473 실측치: 몰피크(M+H)+: 471/473
HPLC 보유 시간: 8.23분(방법 A)
실시예 3.9
5-(4-클로로페닐)-2-[2-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.9a 1-[2-(4-브로모-3-메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e(DMF 대신 아세토니트릴)와 유사하게 4-브로모-3-메틸-페놀 1.0g(5.35mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 909㎎(5.35mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.20g(이론치의 79.0%)
C13H18BrNO(M= 284.199)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰피크(M+H)+: 284/286
HPLC 보유 시간: 3.64분(방법 B)
3.9b 5-(4-클로로페닐)-2-[2-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
트리에틸아민 0.13㎖(1.00mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 22㎎(0.02mmol) 및 CuI 3.7㎎(0.02mmol)을 아르곤 대기하에 DMF 3.0㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 80㎎(0.37mmol) 및 1-[2-(4-브로모-3-메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘 106㎎(0.37mmol)에 가한다. 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 100℃ 및 200와트에서 15분 동안 교반한다. 반응 용액을 EtOAc 30㎖로 희석하고, 반포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 3급 부틸메틸에테르와 분쇄한다. 용매는 진공하에 제거하고, HPLC-MS로 추가로 정제한다.
수율: 5.0㎎(이론치의 3.2%)
C26H25ClN2O(M= 416.955)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
Rf 값: 0.38(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.10
5-(4-클로로페닐)-2-[2-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.10a 1-[2-(4-브로모-3-클로로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e(DMF 대신 아세토니트릴)과 유사하게 4-브로모-3-클로로-페놀 820㎎(4.82mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 1.0g(4.82mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.20g(이론치의 81.7%)
C12H15BrClNO(M= 304.616)
계산치: 몰피크(M+H)+: 304/306/308 실측치: 몰피크(M+H)+: 304/306/308
HPLC 보유 시간: 3.69분(방법 B)
3.10b 5-(4-클로로페닐)-2-[2-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
아르곤 대기하에 트리에틸아민 0.13㎖(1.00mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 22㎎(0.02mmol) 및 CuI 3.7㎎(0.02mmol)을 DMF 3.0㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 80㎎(0.37mmol) 및 1-[2-(4-브로모-3-클로로-페녹시)-에틸]-피롤리딘 114㎎(0.37mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 100℃ 및 200와트에서 15분 동안 교반한다. 반응 용액을 EtOAc 40㎖로 희석하고, 반포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔사를 3급 부틸메틸에테르와 분쇄시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, HPLC-MS로 컬럼 크로마토그래피하여 추가로 정제한다.
수율: 12.0㎎(이론치의 7.3%)
C25H22Cl2N2O(M= 437.373)
계산치: 몰피크(M+H)+: 437/439/441 실측치: 몰피크(M+H)+: 437/439/441
HPLC 보유 시간: 4.91분(방법 B)
실시예 3.11
5-(4-클로로페닐)-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.11a 1-[2-(3-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e(DMF 대신 아세토니트릴)와 유사하게 3-요오도-페놀 1.06g(4.82mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 820㎎(4.82mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.20g(이론치의 78.5%)
C12H16INO(M= 317.172)
계산치: 몰피크(M+H)+: 318 실측치: 몰피크(M+H)+: 318
HPLC 보유 시간: 5.01분(방법 A)
3.11b 5-(4-클로로페닐)-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
1-[2-(3-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘(119㎎, 0.37mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(80㎎, 0.37mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 14㎎(이론치의 9.3%)
C25H23ClN2O(M= 402.928)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
HPLC 보유 시간: 4.07분(방법 A)
실시예 3.12
5-(4-클로로페닐)-2-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐에티닐]-피리딘
3.12a 1-[3-(3-요오도-페녹시)-프로필]-피롤리딘
실시예 3.1e(DMF 대신 아세토니트릴)와 유사하게 3-요오도-페놀 2.7g(12.2mmol) 및 N-(3-클로로프로필)-피롤리딘 1.80㎎(12.2mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 3.60g(이론치의 89.2%)
C13H18INO(M= 331.199)
계산치: 몰피크(M+H)+: 332 실측치: 몰피크(M+H)+: 332
HPLC 보유 시간: 5.42분(방법 A)
3.12b 5-(4-클로로페닐)-2-[3-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐에티닐]-피리딘
1-[3-(3-요오도-페녹시)-프로필]-피롤리딘(124㎎, 0.37mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(80㎎, 0.37mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 54㎎(이론치의 34.6%)
C26H25ClN2O(M= 416.955)
계산치: 몰피크(M+H)+: 416/418 실측치: 몰피크(M+H)+: 416/418
HPLC 보유 시간: 4.99분(방법 B)
실시예 3.13
5-(4-클로로페닐)-2-[3-니트로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.13a 1-[2-(4-브로모-2-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e(DMF 대신 아세토니트릴)와 유사하게 4-브로모-3-니트로-페놀 10.5g(48.2mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 8.2㎎(48.2mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.0g(이론치의 6.6%)
C12H15BrN2O3(M= 315.17)
계산치: 몰피크(M+H)+: 315/317 실측치: 몰피크(M+H)+: 315/317
Rf 값: 0.30(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.13b 1-[2-(4-요오도-2-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘
1-[2-(4-브로모-2-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘(1.0g, 2.22mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 600㎎(이론치의 74.6%)
C12H15 I N2O3(M= 362.17)
계산치: 몰피크(M+H)+: 363 실측치: 몰피크(M+H)+: 363
Rf 값: 0.35(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.13c 5-(4-클로로페닐)-2-[3-니트로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
1-[2-(4-요오도-2-니트로-페녹시)-에틸]-피롤리딘(600㎎, 1.66mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(363㎎, 1.70mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 100㎎(이론치의 13.1%)
C25H22ClN3 O3(M= 447.93)
계산치: 몰피크(M+H)+: 448/450 실측치: 몰피크(M+H)+: 448/450
Rf 값: 0.35(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.14
메틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트
3.14a 2-하이드록시-5-요오도-3-메틸-벤조산
차아염소산나트륨 용액(수중 10중량%) 14.9㎖(24.1mmol)를 -5℃에서 40분에 걸쳐 MeOH 100㎖ 중의 메틸 2-하이드록시-3-메틸-벤조에이트 4.0g(24.1mmol), NaI 3.6g(24.1mmol), NaOH 0.96g(24.1mmol) 용액에 적가한다. 반응물을 -5℃에서 30분 동안 및 RT에서 5일간 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 80㎖ 및 DCM 50㎖에 용해시킨다. 유기 상을 NaCl로 포화시킨 후, DCM으로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 여과시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 더이상 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 7.25g(이론치의 108%)
C8H7IO3(M= 278.048)
계산치: 몰피크(M+H)+: 279 실측치: 몰피크(M+H)+: 279
HPLC 보유 시간: 8.41분(방법 A)
3.14b 메틸 2-하이드록시-5-요오도-3-메틸-벤조에이트
티오닐 클로라이드 5.0㎖(69.0mmol) 중의 2-하이드록시-5-요오도-3-메틸-벤조산 2.0g(7.19mmol) 용액을 80℃에서 20분 동안 교반한다. 진공하에 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔사를 MeOH 20㎖와 합하고, RT에서 20분 동안 교반한다. 생성물을 반응물로부터 침전시킨다. MeOH를 진공하에 5㎖로 제거하고, 잔사를 흡인 여과한다. 생성물을 더이상 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 1.14g(이론치의 54.3%)
C9H9IO3(M= 292.075)
계산치: 몰피크(M-H)-: 291 실측치: 몰피크(M-H)-: 291
Rf 값: 0.96(실리카 겔, EtOAc)
3.14c 메틸 5-요오도-3-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트
실시예 3.1e과 유사하게 메틸 2-하이드록시-5-요오도-3-메틸-벤조에이트 1.1g(3.77mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 641㎎(3.77mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 347㎎(이론치의 23.7%)
C15H20INO3(M= 389.236)
계산치: 몰피크(M+H)+: 390 실측치: 몰피크(M+H)+: 390
HPLC 보유 시간: 6.20분(방법 A)
3.14d 메틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트
메틸 5-요오도-3-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트(150㎎, 0.39mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(112㎎, 0.53mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 31㎎(이론치의 17.1%)
C28H27ClN2O3(M= 474.992)
계산치: 몰피크(M+H)+: 475/477 실측치: 몰피크(M+H)+: 475/477
HPLC 보유 시간: 8.11분(방법 A)
실시예 3.15
5-(4-클로로페닐)-2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-5-일-에티닐]-피리딘
3.15a 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘
NaH 280㎎(7.00mmol, 60%)를 RT에서 DMF 20㎖ 중의 N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 0.76㎖(6.14mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 45분 동안 교반한 다음, 2,5-디브로모피리딘 1.35g(5,53mmol)을 가한다. 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: cyc/EtOAc 1:1 대 EtOAc)로 추가의 정제를 수행한다.
수율: 926㎎(이론치의 61.8%)
C11H15BrN2O(M= 271.159)
계산치: 몰피크(M+H)+: 271/273 실측치: 몰피크(M+H)+: 271/273
Rf 값: 0.05(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
3.15b 5-(4-클로로페닐)-2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-5-일-에티닐]-피리딘
5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘(90㎎, 0.33mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(80㎎, 0.37mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 19㎎(이론치의 13.8%)
C24H22ClN3O(M= 403.915)
계산치: 몰피크(M+H)+: 404/406 실측치: 몰피크(M+H)+: 404/406
Rf 값: 0.38(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.16
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리미딘
3.16a 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리미딘
NaH 50㎎(1.15mmol, 60%)을 RT에서 THF 10㎖ 중의 N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 0.17㎖(1.38mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 15분 동안 교반한 다음, 5-브로모-2-클로로피리미딘 200㎎(1.03mmol)을 가한다. 용액을 RT에서 16시간 동안 교반한다. 물 10㎖를 가하고, 수성 상을 EtOAc 20㎖로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 200㎎(이론치의 71.1%)
C10H14BrN3O(M= 272.147)
계산치: 몰피크(M+H)+: 272/274 실측치: 몰피크(M+H)+: 272/274
Rf 값: 0.47(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.16b 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리미딘
아르곤 대기하에 트리에틸아민 0.11㎖(0.79mmol), 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 7㎎(0.01mmol) 및 CuI 1.3㎎(0.01mmol)을 DMF 3.0㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 56㎎(0.26mmol) 및 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리미딘 71㎎(0.26mmol) 용액에 연속적으로 가한다. 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 100℃ 및 300와트에서 에서 20분 동안 교반한다. 반응 용액을 물 10㎖로 희석하고, 수성 상을 EtOAc 20㎖로 추출한다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, HPLC-MS로 컬럼 크로마토그래피시켜 추가로 정제한다.
수율: 7㎎(이론치의 6.6%)
C23H21ClN4O(M= 404.903)
계산치: 몰피크(M+H)+: 405/407 실측치: 몰피크(M+H)+: 405/407
Rf 값: 0.39(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.17
3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리다진
3.17a 3-클로로-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리다진
NaH 175㎎(4.01mmol, 55%)을 0℃에서 THF 50㎖ 중의 N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 0.50㎖(4.04mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 60분 동안 교반하고, RT로 가열한다. 3,6-디클로로-피리다진 500㎎(3.26mmol)을 가한다. 용액을 RT에서 5시간 동안 교반한다. 물 50㎖를 가하고, 수성 상을 EtOAc 100㎖로 추출한다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 1회 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(구배: EtOAc 대 EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 652㎎(이론치의 87.9%)
C10H14ClN3O(M= 227.696)
계산치: 몰피크(M+H)+: 228/230 실측치: 몰피크(M+H)+: 228/230
Rf 값: 0.45(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.17b 3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리다진
아르곤 대기하에 트리에틸아민 0.11㎖(0.79mmol), 염소(디-2-노르보르닐포스피노)(2'-디메틸아미노-1-1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) 4㎎(0.01mmol) 및 CuI 1.2㎎(0.01mmol)을 DMF 3.0㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 57㎎(0.27mmol) 및 3-클로로-6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리다진 61㎎(0.26mmol) 용액에 연속적으로 가한다. 혼합물을 마이크로웨이브 속에서 100℃ 및 300와트에서 20분 동안 교반한다. 반응 용액을 물 10㎖로 희석하고, 수성 상을 EtOAc 20㎖로 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, HPLC-MS로 컬럼 크로마토그래피하여 추가로 정제한다.
수율: 3㎎(이론치의 2.9%)
C23H21ClN4O(M= 404.903)
계산치: 몰피크(M+H)+: 405/407 실측치: 몰피크(M+H)+: 405/407
HPLC 보유 시간: 6.39분(방법 A)
실시예 3.18
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐에티닐]-피리딘
3.18a 3-(4-브로모-페녹시)-1-에틸-피페리딘
탄산캐슘 652㎎(2.00mmol), 1,10-페난트롤린 36㎎(0.20mmol) 및 CuI 19㎎(0.10mmol)을 톨루엔 1.0㎖ 중의 1-브로모-4-요오도벤젠 289㎎(1.00mmol) 및 N-에틸-3-하이드록시피페리딘 0.27㎖(2.00mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 36시간 동안 교반한 다음, 물 10㎖ 및 EtOAc 10㎖와 합한다. 여과 후, 수성 상을 EtOAc 10㎖로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc).
수율: 100㎎(이론치의 35.2%)
C13H18BrNO(M= 284.199)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰피크(M+H)+: 284/286
Rf 값: 0.50(실리카 겔, EtOAc)
3.18b 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐에티닐]-피리딘
3-(4-브로모-페녹시)-1-에틸-피페리딘(90㎎, 0.32mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(68㎎, 0.32mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 24㎎(이론치의 18.1%)
C26H25ClN2O(M= 416.955)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
Rf 값: 0.69(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.19
(S)-3-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄
3.19a (S)-3-(4-브로모-페녹시)-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 3.18a과 유사하게 1-브로모-4-요오도벤젠 577㎎(2.00mmol) 및 (S)-(+)-3-하이드록시퀴누클리딘 254㎎(2.00mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 170㎎(이론치의 30.1%)
C13H16BrNO(M= 282.183)
계산치: 몰피크(M+H)+: 282/284 실측치: 몰피크(M+H)+: 282/284
Rf 값: 0.28(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.19b (S)-3-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄
(S)-3-(4-브로모-페녹시)-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄(170㎎, 0.62mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(100㎎, 0.47mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 3.4㎎(이론치의 1.8%)
C26H23ClN2O(M= 414.939)
계산치: 몰피크(M+H)+: 415/417 실측치: 몰피크(M+H)+: 415/417
Rf 값: 0.11(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.20
(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피리딘-4-일-아민
3.20a 3급 부틸 피리딘-4-일-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에틸]-카바미네이트
NaH 309㎎(7.72mmol, 60%)을 0℃에서 DMF 80㎖ 중의 3급 부틸 피리딘-4-일-카바미네이트 1.50g(7.72mmol) 용액에 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반하는 동시에 RT로 가열한다. DMF 20㎖ 중의 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 2.09g(10.00mmol)을 10분 내에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 물 50㎖ 및 EtOAc 100㎖와 합한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(cyc/EtOAc 7:3).
수율: 1.08g(이론치의 43.4%)
C17H26BrN2O4(M= 322.408)
Rf 값: 0.25(실리카 겔, EtOAc/cyc 8:2)
3.20b 2-(피리딘-4-일아미노)-에탄올
트리플루오로아세트산을 0℃에서 DCM 중의 3급 부틸 피리딘-4-일-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-카바미네이트 1.08g(3.35mmol) 용액에 가하고, RT로 가열하고, 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 K2CO3 용액으로 알칼리성으로 만든다. 수성 상을 EtOAc 50㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 120㎎(이론치의 25.9%)
C7H10N2O(M= 138.171)
계산치: 몰피크(M+H)+: 139 실측치: 몰피크(M+H)+: 139
Rf 값: 0.18(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.20c [2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피리딘-4-일-아민
실시예 3.18a와 유사하게 1-브로모-4-요오도벤젠 251㎎(0.87mmol) 및 2-(피리딘-4-일아미노)-에탄올 120㎎(0.86mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 90㎎(이론치의 35.4%)
C13H13BrN2O(M= 293.165)
계산치: 몰피크(M+H)+: 293/295 실측치: 몰피크(M+H)+: 293/295
Rf 값: 0.50(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.20d [2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-피리딘-4-일-아민
[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-피리딘-4-일-아민(90㎎, 0.31mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 95㎎(이론치의 91.0%)
C13H13IN2O(M= 340.166)
HPLC 보유 시간: 5.86분(방법 A)
3.20e (2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피리딘-4-일-아민
[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-피리딘-4-일-아민(95㎎, 0.28mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(70㎎, 0.33mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 30㎎(이론치의 25.2%)
C26H20ClN3O(M= 425.922)
계산치: 몰피크(M+H)+: 426/428 실측치: 몰피크(M+H)+: 426/428
Rf 값: 0.38(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.21
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
3.21a 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘
실시예 3.1e와 유사하게 4-요오도-페놀 500㎎(2.27mmol) 및 1-(2-클로로-에틸)-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘 500㎎(2.08mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 673㎎(이론치의 83.5%)
C17H26INO(M= 387.307)
계산치: 몰피크(M+H)+: 388 실측치: 몰피크(M+H)+: 388
Rf 값: 0.79(실리카 겔, cyc/EtOAc 4:1)
3.21b 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(260㎎, 0.67mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(155㎎, 0.73mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 31㎎(이론치의 9.8%)
C30H33ClN2O(M= 473.063)
계산치: 몰피크(M+H)+: 473/475 실측치: 몰피크(M+H)+: 473/475
Rf 값: 0.21(실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1)
실시예 3.22
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-페닐에티닐]-피리딘
3.22a 3-(4-브로모-페닐)-프로피온 알데히드
Pd(OAc)2 210㎎(0.86mmol), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 5.23g(17.32mmol) 및 NaHCO3 3.6g을 DMF 30㎖ 중의 4-브로모-요오도-벤젠 5.0g(17.32mmol) 및 알릴알콜 3.0㎖(43.67mmol)에 가한다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 50㎖로 희석한다. 수성 상을 EtOAc 50㎖로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액 50㎖로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(cyc/EtOAc 3:1 ).
수율: 2.48g(이론치의 67.2%)
C9H9BrO(M= 213.075)
계산치: 몰피크(M-H)-: 211/213 실측치: 몰피크(M-H)-: 211/213
Rf 값: 0.43(실리카 겔, cyc/EtOAc 4:1)
3.22b 1-[3-(4-브로모-페닐)-프로필]-피롤리딘
MeOH 50㎖ 중의 3-(4-브로모-페닐)-프로피온 알데히드 1.03g(4.82mmol) 및 피롤리딘 0.41㎖(4.82mmol)의 용액을 빙초산으로 pH 4 내지 5로 조절한다. 이어서, NaBH3CN 400㎎(6.05mmol)을 배치식으로 가하고, 반응물을 RT에서 3일 동안 교반한다. 반응 용액을 물 30㎖로 희석하고, 수성 상을 EtOAc 50㎖로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 1.06g(이론치의 82.1%)
C13H18BrN(M= 268.199)
계산치: 몰피크(M+H)+: 268/270 실측치: 몰피크(M+H)+: 268/270
Rf 값: 0.50(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.22c 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-페닐에티닐]-피리딘
실시예 3.16b와 유사하게 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐) 대신 (Pd(PPh3)2Cl2를 사용하여 1-[3-(4-브로모-페닐)-프로필]-피롤리딘 72㎎(0.27mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 57㎎(0.27mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 10㎎(이론치의 9.6%)
C26H25ClN2(M= 400.956)
계산치: 몰피크(M+H)+: 401/403 실측치: 몰피크(M+H)+: 401/403
HPLC 보유 시간: 6.94분(방법 A)
실시예 3.23
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐에티닐]-피리딘
3.23a 1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-피롤리딘
아세토니트릴 20㎖ 중의 1,4-디브로모부탄 0.51㎖(4.23mmol)를 75℃에서 아세토니트릴 100㎖ 중의 4-브로모-펜에틸아민 하이드로클로라이드 1.0g(4.23mmol), K2CO3 1.8g(13.0mmol) 및 KI 200㎎(1.20mmol)의 용액에 서서히 가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 추가로 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물 100㎖로 희석하고, 수성 상을 EtOAc 100㎖로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 540㎎(이론치의 50.2%)
C12H16BrN(M= 254.172)
계산치: 몰피크(M+H)+: 254/256 실측치: 몰피크(M+H)+: 254/256
Rf 값: 0.54(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.23b 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐에티닐]-피리딘
실시예 3.16b와 유사하게 1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-피롤리딘 60㎎(0.23mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 50㎎(0.23mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 8㎎(이론치의 8.7%)
C25H23ClN2(M= 386.928)
계산치: 몰피크(M+H)+: 387/389 실측치: 몰피크(M+H)+: 387/389
HPLC 보유 시간: 6.45분(방법 A)
실시예 3.24
1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-4-메틸-[1,4]디아제판
3.24a 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-[1,4]디아제판
5-브로모-2-요오도벤 1.5g(5.29mmol) 및 1-메틸호모피페라진 1.5㎖(11.7mmol)를 170℃로 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 반포화 NaHCO3 용액 40㎖ 및 EtOAc 100㎖를 가한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1).
수율: 1.10g(이론치의 77.1%)
C11H16BrN3(M= 270.174)
계산치: 몰피크(M+H)+: 270/272 실측치: 몰피크(M+H)+: 270/272
Rf 값: 0.57(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)
3.24b 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-[1,4]디아제판
1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-[1,4]디아제판(472㎎, 1.75mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 546㎎(이론치의 98.5%)
C11H16IN3(M= 317.175)
HPLC 보유 시간: 4.56분(방법 A)
3.24c 1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-4-메틸-[1,4]디아제판
1-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-[1,4]디아제판(237㎎, 0.75mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(161㎎, 0.75mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 54㎎(이론치의 17.9%)
C24H23ClN4(M= 402.931)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
HPLC 보유 시간: 6.79분(방법 A)
실시예 3.25
1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-4-메틸-피페라진
3.25a 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-피페라진
실시예 3.24a와 유사하게 5-브로모-2-요오도피리딘 1.5g(5.28mmol) 및 N-메틸피페라진 1.3㎖(11.7mmol)로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.15g(이론치의 85.1%)
C10H14BrN3(M= 256.147)
계산치: 몰피크(M+H)+: 256/258 실측치: 몰피크(M+H)+: 256/258
Rf 값: 0.50(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.25b 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-피페라진
1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-피페라진(500㎎, 1.95mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 532㎎(이론치의 89.9%)
C10H14IN3(M= 303.148)
HPLC 보유 시간: 4.59분(방법 A)
3.25c 1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-4-메틸-피페라진
1-(5-요오도-피리딘-2-일)-4-메틸-피페라진(235㎎, 0.78mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(167㎎, 0.78mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 15㎎(이론치의 5.0%)
C23H21ClN4(M= 388.904)
계산치: 몰피크(M+H)+: 389/391 실측치: 몰피크(M+H)+: 389/391
HPLC 보유 시간: 6.79분(방법 A)
실시예 3.26
(1S, 4S)-2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-6-메틸-2,6-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄
3.26a (1S, 4S)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-메틸-2,6-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄
n-부탄올 1.5㎖ 중의 (1S, 4S)-2-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 디하이드로브로마이드 300㎎(1.10mmol), 에틸디이소프로필아민 0.75㎖(4.40mmol) 및 2,5-디브로모피리딘 270㎎(1.11mmol)의 용액을 115℃에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 10㎖와 합하고, 1M HCl로 산성화한다. 수성 상을 2M K2CO3 용액으로 2회 알칼리화시키고, EtOAc 30㎖로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 70㎎(이론치의 23.8%)
C11H14BrN3(M= 268.158)
HPLC 보유 시간: 4.07분(방법 A)
Rf 값: 0.05(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.26b (1S,4S)-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-6-메틸-2,6-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄
(1S, 4S)-2-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-메틸-2,6-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄(70㎎, 0.26mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 45㎎(이론치의 54.7%)
C11H14IN3(M= 315.159)
HPLC 보유 시간: 4.18분(방법 A)
Rf 값: 0.06(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.26c (1S,4S)-2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-6-메틸-2,6-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄
(1S, 4S)-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-6-메틸-2,6-디아자-비사이클로[2.2.1]헵탄(45㎎, 0.14mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(51㎎, 0.24mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 6㎎(이론치의 10.3%)
C24H21ClN4(M= 400.915)
계산치: 몰피크(M+H)+: 401/403 실측치: 몰피크(M+H)+: 401/403
HPLC 보유 시간: 6.44분(방법 A)
실시예 3.27
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
3.27a (5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
실시예 3.24a와 유사하게(반응 시간 2.5시간) 5-브로모-2-요오도피리딘 11.5g(40.5mmol) 및 메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 6.3㎖(11.7mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 4.0g(이론치의 34.8%)
C12H18BrN3(M= 284.201)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰피크(M+H)+: 284/286
Rf 값: 0.37(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 5.09분(방법 A)
3.27b (5-요오도-피리딘-2-일)-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
(5-브로모-피리딘-2-일)-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민(1.1g, 3.87mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 다라 제조한다.
수율: 1.0g(이론치의 81.1%)
C12H18IN3(M= 331.202)
계산치: 몰피크(M+H)+: 332 실측치: 몰피크(M+H)+: 332
HPLC 보유 시간: 5.19분(방법 A)
3.27c {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
(5-요오도-피리딘-2-일)-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민(100㎎, 0.30mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(65㎎, 0.30mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 43㎎(이론치의 34.2%)
C25H25ClN4(M= 416.958)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
Rf 값: 0.25(Alox, cyc/EtOAc 2:1).
HPLC 보유 시간: 7.57분(방법 A)
실시예 3.28
(1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일)-디메틸-아민
3.28a [1-(5-브로모-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민
N-부탄올 0.5㎖ 중의 2,5-디브로모벤젠 215㎎(0.88mmol), 3-(디메틸아미노)-피롤리딘 100㎎(0.88mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.60㎖(3.51mmol)의 용액을 마이크로웨이브 속에서 150℃에서 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 20㎖ 및 물 10㎖에 용해시킨다. 수성 상을 1M HCl로 산성화시킨다. 상을 분리한 다음, 수성 상을 2M Na2CO3 용액으로 알칼리성으로 만들고, EtOAc 40㎖로 추출하나. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 179㎎(이론치의 75.6%)
C11H16BrN3(M= 270.174)
계산치: 몰피크(M+H)+: 270/272 실측치: 몰피크(M+H)+: 270/272
Rf 값: 0.30(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.28b [1-(5-요오도-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민
[1-(5-브로모-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민(160㎎, 0.59mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 168㎎(이론치의 89.5%)
C11H16IN3(M= 317.175)
계산치: 몰피크(M+H)+: 318 실측치: 몰피크(M+H)+: 318
HPLC 보유 시간: 3.56분(방법 A)
3.28c (1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일)-디메틸-아민
[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민(160㎎, 0.50mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(108㎎, 0.50mmol)으로부터 일반 실험방법에 따라 제조한다.
수율: 8㎎(이론치의 3.9%)
C24H23ClN4(M= 402.931)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
HPLC 보유 시간: 6.37분(방법 A)
실시예 3.29
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
3.29a (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
K2CO3 13.8g(100.0mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 79㎎(0.12mmol) 및 Pd(OAc)2 28㎎(0.12mmol)을 toluene 60㎖ 중의 2,5-디브로모피리딘 1.5g(6.33mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 0.98㎖(7.60mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 반응물을 40시간 동안 환류시킨다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 150㎖ 및 물 100㎖에 용해시킨다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1 내지 EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)로 정제를 수행한다.
수율: 145㎎(이론치의 8.5%)
C11H16BrN3(M= 270.174)
계산치: 몰피크(M+H)+: 270/272 실측치: 몰피크(M+H)+: 270/272
Rf 값: 0.05(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.29b {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
실시예 3.16b와 유사하게 (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 90㎎(0.33mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 88㎎(0.41mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 4㎎(이론치의 5.8%)
C24H23ClN4(M= 402.931)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
HPLC 보유 시간: 6.71분(방법 A)
실시예 3.30
N-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드
아세트산 무수물 45㎕(0.48mmol)를 DCM 2㎖ 중의 {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 89㎎(0.22mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, HPLC-MS로 추가로 정제를 수행한다.
수율: 62㎎(이론치의 63.0%)
C26H25ClN4O(M= 444.968)
계산치: 몰피크(M+H)+: 445/447 실측치: 몰피크(M+H)+: 445/447
Rf 값: 0.38(Alox, cyc/EtOAc 1:1).
실시예 3.31
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민
3.31a (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민
2,5-디브로모벤젠 800㎎(3.38mmol) 및 N-(2-아미노에틸)피페리딘 1.0g(7.80mmol)을 170℃로 45분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, EtOAc 80㎖를 가하고 여과한다. 여액을 포화 NaHCO3 용액 40㎖로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 85:15:2)로 정제한다.
수율: 720㎎(이론치의 75.0%)
C12H18BrN3(M= 284.201)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰피크(M+H)+: 284/286
Rf 값: 0.30(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.31b (5-요오도-피리딘-2-일)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민
(5-브로모-피리딘-2-일)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민(720㎎, 2.53mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 다라 제조한다.
수율: 750㎎(이론치의 89.4%)
C12H18IN3(M= 331.202)
계산치: 몰피크(M+H)+: 332 실측치: 몰피크(M+H)+: 332
HPLC 보유 시간: 4.32분(방법 A)
3.31c {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민
일반 실험방법 I에 따라 (5-요오도-피리딘-2-일)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민(397㎎, 1.20mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(256㎎, 1.20mmol)으로부터 제조한다.
수율: 230㎎(이론치의 46.0%)
C25H25ClN4(M= 416.958)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
Rf 값: 0.55(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 7.26분(방법 A)
실시예 3.32
5'-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐
3.32a 5'-브로모-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐
실시예 3.31a(반응 시간: 160℃에서 35분)과 유사하게 2,5-디브로모피리딘 2.37g(10.0mmol) 및 3-피롤리딘-1-일-피페리딘 1.6g(10.4mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 700㎎(이론치의 21.8%)
C14H20BrN3(M= 310.240)
계산치: 몰피크(M+H)+: 310/312 실측치: 몰피크(M+H)+: 310/312
HPLC 보유 시간: 5.06분(방법 B)
3.32b 5'-요오도-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐
일반 실험방법 II에 따라 5'-브로모-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐(700㎎, 2.26mmol)로부터 제조한다.
수율: 700㎎(이론치의 86.9%)
C14H20IN3(M= 357.240)
계산치: 몰피크(M+H)+: 358 실측치: 몰피크(M+H)+: 358
HPLC 보유 시간: 5.20분(방법 A)
3.32c 5'-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐
일반 실험방법 I에 따라 5'-요오도-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐(179㎎, 0.50mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(107㎎, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 120㎎(이론치의 54.2%)
C27H27ClN4(M= 442.996)
계산치: 몰피크(M+H)+: 443/445 실측치: 몰피크(M+H)+: 443/445
Rf 값: 0.38(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 7.40분(방법 A)
실시예 3.33
1'-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-[1,3']비피롤리디닐
3.33a 1'-벤질-[1,3']비피롤리디닐
NaBH(OAc)3 3.82g(18.0mmol)을 THF 100㎖ 중의 피롤리딘 1.23㎖(15.0mmol) 및 N-벤질피롤리디논 2.41㎖(15.0mmol) 용액에 가하고, 아세트산 2㎖로 산성화시킨다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액 200㎖와 합하고, EtOAc 200㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)로 정제를 수행한다..
수율: 1.80g(이론치의 52.1%)
C15H22N2(M= 230.356)
계산치: 몰피크(M+H)+: 231 실측치: 몰피크(M+H)+: 231
Rf 값: 0.05(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.33b [1,3']비피롤리디닐
10% Pd/C 180㎎을 MeOH 80㎖ 중의 1'-벤질-[1,3']비피롤리디닐 1.80g(7.42mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 H2 3bar, RT에서 5시간 동안 교반한다. 또 다른 10% Pd/C 180㎎을 가하고, 4시간 후에 수산화팔라듐 100㎎을 가한다. 반응물을 H2 3bar, RT에서 추가로 6시간 동안 교반한다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 900㎎(이론치의 86.5%)
C8H16N2(M= 140.230)
Rf 값: 0.05(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)
3.33c 1'-(5-브로모-피리딘-2-일)-[1,3']비피롤리디닐
실시예 3.31a와 유사하게(반응 시간: 170℃에서 60분) 2,5-디브로모피리딘 1.52g(6.40mmol) 및 [1,3']비피롤리디닐 0.90g(6.42mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 700㎎(이론치의 36.8%)
C13H18BrN3(M= 296.213)
계산치: 몰피크(M+H)+: 296/298 실측치: 몰피크(M+H)+: 296/298
Rf 값: 0.42(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.33d 1'-(5-요오도-피리딘-2-일)-[1,3']비피롤리디닐
일반 실험방법 II에 따라 1'-(5-브로모-피리딘-2-일)-[1,3']비피롤리디닐(700㎎, 2.36mmol)로부터 제조한다.
수율: 650㎎(이론치의 80.1%)
C13H18IN3(M= 343.213)
계산치: 몰피크(M+H)+: 344 실측치: 몰피크(M+H)+: 344
HPLC 보유 시간: 3.95분(방법 A)
3.33e 1'-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-[1,3']비피롤리디닐
일반 실험방법 I에 따라 1'-(5-요오도-피리딘-2-일)-[1,3']비피롤리디닐(172㎎, 0.50mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(107㎎, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 65㎎(이론치의 30.3%)
C26H25ClN4(M= 428.969)
계산치: 몰피크(M+H)+: 429/431 실측치: 몰피크(M+H)+: 429/431
Rf 값: 0.50(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 6.71분(방법 A)
실시예 3.34
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민
3.34a N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-클로로-프로피온아미드
DCM 5㎖ 중의 2-클로로프로피온산 클로라이드 2.14㎖(22.0mmol)를 0℃에서 DCM 80㎖ 중의 2-아미노-5-브로모피리딘 3.46g(20.0mmol) 및 트리에틸아민 6.12㎖(44.0mmol)의 용액을 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응 용액을 RT에서 1.5시간 동안 추가로 교반한다. 2-클로로프로피온산 클로라이드 0.40㎖(4.12mmol)를 가하고, 용액을 RT에서 추가 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 80㎖와 혼합하고, 포화 NaCl 용액 80㎖로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 소량의 EtOAc와 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 건조시킨다.
수율: 3.50g(이론치의 66.4%)
C8H8BrClN2O(M= 263.523)
계산치: 몰피크(M+H)+: 263/265/267 실측치: 몰피크(M+H)+: 263/265/267
Rf 값: 0.85(실리카 겔, PE/EtOAc 6:4)
3.34b N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드
K2CO3 4.01g(29.0mmol) 및 피롤리딘 1.19㎖(14.5mmol)를 DMF 50㎖ 중의 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-클로로-프로피온아미드 3.5g(13.3mmol) 용액에 연속적으로 가한다. 반응물을 RT에서 3일 동안 교반하고, 물 150㎖와 합한다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: PE/EtOAc 4:6 after EtOAc)로 정제한다.
수율: 1.80g(이론치의 45.4%)
C12H16BrN3O3(M= 298.185)
계산치: 몰피크(M+H)+: 298/300 실측치: 몰피크(M+H)+: 298/300
HPLC 보유 시간: 4.21분(방법 A)
3.34c (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민
질소 대기하에 THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 6.00㎖(6.00mmol)를 내부 온도가 4℃를 넘지 않도록 0℃로 냉각시킨 THF 30㎖ 중의 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드 1.8g(6.04mmol) 용액에 적가한다. 반응 용액을 0℃에서 20분 동안 추가로 교반한다. EtOAc를 조심스럽게 가하고, 알루미늄 착체를 물 0.2㎖에 이어서 15% 수산화나트륨 용액 0.2㎖와, 최종적으로 물 0.6㎖와 분해시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 여액을 EtOAc 50㎖로 희석한다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액 30㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용액을 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 700㎎(이론치의 40.8%)
C12H18BrN3(M= 284.201)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰피크(M+H)+: 284/286
Rf 값: 0.32(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 4.63분(방법 A)
3.34d (5-요오도-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민
일반 실험방법 II에 따라 (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민(600㎎, 2.11mmol)으로부터 제조한다.
수율: 560㎎(이론치의 80.1%)
3.34e {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민
일반 실험방법 I에 따라 (5-요오도-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민(250㎎, 0.76mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(165㎎, 0.77mmol)으로부터 제조한다.
수율: 95㎎(이론치의 29.5%)
C25H25ClN4(M= 416.958)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
HPLC 보유 시간: 7.19분(방법 A)
실시예 3.35
N-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드
3.35a 4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐아민
일반 실험방법 I에 따라 4-요오도아닐린(732㎎, 3.28mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(700㎎, 3.28mmol)으로부터 제조한다.
수율: 440㎎(이론치의 44.1%)
C19H13ClN2(M= 304.782)
계산치: 몰피크(M+H)+: 305/307 실측치: 몰피크(M+H)+: 305/307
HPLC 보유 시간: 5.70분(방법 A)
3.35b N-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드
트리에틸아민 0.18㎖(1.31mmol) 및 TBTU 269㎎(0.84mmol)을 THF 10㎖ 중의 2-피롤리딘-1-일-프로피온산 100㎎(0.70mmol) 용액에 연속적으로 가한다. 용액을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐아민 200㎎(0.66mmol)을 가한다. 반응 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 반응을 완료시킨다. 따라서, THF 10㎖ 중의 2-피롤리딘-1-일-프로피온산 100㎎(0.70mmol)을 반응 혼합물(트리에틸아민 0.18㎖(1.31mmol) 및 TBTU 269㎎(0.84mmol)과 함께 1시간 동안 활성화시킴)에 가한다. 반응 용액을 추가로 16시간 동안 교반하고, NaHCO3 용액으로 희석한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)로 추가의 정제를 수행한다.
수율: 40㎎(이론치의 14.2%)
C26H24ClN3O(M= 429.954)
계산치: 몰피크(M+H)+: 430/432 실측치: 몰피크(M+H)+: 430/432
HPLC 보유 시간: 7.29분(방법 A)
실시예 3.36
N-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
실시예 3.35b와 유사하게 4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐아민 200㎎(0.66mmol) 및 피롤리딘-1-일-아세트산 100㎎(0.77mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 5㎎(이론치의 1.8%)
C25H22ClN3O(M= 415.927)
계산치: 몰피크(M+H)+: 416/418 실측치: 몰피크(M+H)+: 416/418
HPLC 보유 시간: 6.75분(방법 B)
실시예 3.37
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
3.37a (4-브로모-2-니트로-페닐)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
아세토니트릴 20㎖ 중의 2-브로모-5-플루오로니트로벤젠 5.00g(22.7mmol) 및 1-(2-아미노)-피롤리딘 2.59g(22.7mmol)의 용액에 K2CO3 4.42g(32.0mmol)을 가한다. 반응 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 용액을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 크로마트그래피(구배: DCM 대 DCM/MeOH 9:1)로 정제를 수행한다.
수율: 5.90g(이론치의 82.6%)
C12H16BrN3O2(M= 314.184)
계산치: 몰피크(M+H)+: 314/316 실측치: 몰피크(M+H)+: 314/316
Rf 값: 0.40(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
3.37b 4-브로모-N 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠-1,2-디아민
라니 니켈 100㎎을 MeOH 100㎖ 중의 (4-브로모-2-니트로-페닐)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 1.00g(3.18mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 H2 3bar하에 15분 동안 교반한다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 850㎎(이론치의 94.0%)
C12H18BrN3(M= 284.201)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰피크(M+H)+: 284/286
HPLC 보유 시간: 4.56분(방법 A)
3.37c 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
CDI 600㎎(3.70mmol)을 RT에서 THF 20㎖ 중의 4-브로모-N 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠-1,2-디아민 853㎎(3.00mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한다. CDI 600㎎(3.70mmol)을 추가로 가하고, 반응을 40℃에서 추가로 30분 동안 교반한다. 용액을 반포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 아세토니트릴과 분쇄시키고, 침전물을 여과하고 공기중에서 건조시킨다.
수율: 500㎎(이론치의 53.7%)
C13H16BrN3O(M= 310.196)
계산치: 몰피크(M+H)+: 310/312 실측치: 몰피크(M+H)+: 310/312
HPLC 보유 시간: 4.30분(방법 A)
3.37d 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
일반 실시 방법 II에 따라 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온(150㎎, 0.48mmol)으로부터 제조한다.
수율: 140㎎(이론치의 81.0%)
C13H16IN3O(M= 357.196)
계산치: 몰피크(M+H)+: 358 실측치: 몰피크(M+H)+: 358
HPLC 보유 시간: 4.53분(방법 A)
3.37e 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온(140㎎, 0.39mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(83㎎, 0.39mmol)로부터 제조한다.
수율: 7㎎(이론치의 3.7%)
C26H23ClN4O(M= 442.952)
계산치: 몰피크(M+H)+: 443/445 실측치: 몰피크(M+H)+: 443/445
HPLC 보유 시간: 6.78분(방법 A)
실시예 3.38
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
3.38a 5-브로모-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
칼륨 3급 부톡사이드 73㎎(0.65mmol)을 RT에서 DMSO 4㎖ 중의 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온 200㎎(0.65mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 30분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 40㎕(0.65mmol)를 가하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 혼합물을 반포화 NaHCO3 용액과 합하고, 수성 상을 EtOAc 30㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 180㎎(이론치의 86.1%)
C14H18BrN3O(M= 324.223)
계산치: 몰피크(M+H)+: 324/326 실측치: 몰피크(M+H)+: 324/326
HPLC 보유 시간: 4.69분(방법 B)
3.38b 5-요오도-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
일반 실험방법 II에 따라 5-브로모-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온(160㎎, 0.49mmol)으로부터 제조한다.
수율: 120㎎(이론치의 65.6%)
C14H18IN3O(M= 371.223)
계산치: 몰피크(M+H)+: 372 실측치: 몰피크(M+H)+: 372
HPLC 보유 시간: 5.02분(방법 A)
3.38c 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온(120㎎, 0.32mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(68㎎, 0.32mmol)로부터 제조한다.
수율: 15㎎(이론치의 9.8%)
C27H25ClN4O(M= 456.980)
계산치: 몰피크(M+H)+: 457/459 실측치: 몰피크(M+H)+: 457/459
HPLC 보유 시간: 7.11분(방법 A)
실시예 3.39
6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3.39a (5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
에틸디이소프로필아민 0.86㎖(5.05mmol)를 n-부탄올 3㎖ 중의 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 600㎎(2.53mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 0.32㎖(2.53mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 40㎖와 합하고, 1M HCl로 산성화시킨다. 수성 상을 EtOAc 20㎖로 추출한 다음, 수성 상을 EtOAc 40㎖로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 692㎎(이론치의 86.9%)
C11H15BrN4O2(M= 315.172)
계산치: 몰피크(M+H)+: 315/317 실측치: 몰피크(M+H)+: 315/317
HPLC 보유 시간: 5.00분(방법 A)
Rf 값: 0.08(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
3.39b 5-브로모-N 2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-2,3-디아민
염화아연(II) 이수화물 2.44g(10.8mmol) 및 NaHCO3 2.20g(26.2mmol)을 RT에서 EtOAc 40㎖ 중의 (5-브로모-3-니트로-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 680㎎(2.16mmol) 용액에 가한다. 반응물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 물 20㎖로 희석한다. 수성 상을 1M HCl로 산성화시키고, 유기 상으로부터 분리한다. 수성 상을 포화 K2CO3 용액으로 알칼리성으로 만들고, EtOAc 40㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 479㎎(이론치의 77.8%)
C11H17BrN4(M= 285.189)
계산치: 몰피크(M+H)+: 285/287 실측치: 몰피크(M+H)+: 285/287
HPLC 보유 시간: 3.9분(방법 A)
3.39c 6-브로모-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
포름산 10㎖ 중의 5-브로모-N 2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-2,3-디아민 470㎎(1.65mmol) 용액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 포화 K2CO3 용액으로 알칼리성으로 만들고, EtOAc 40㎖로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 466㎎(이론치의 95.8%)
C12H15BrN4(M= 295.184)
계산치: 몰피크(M+H)+: 295/297 실측치: 몰피크(M+H)+: 295/297
HPLC 보유 시간: 4.0분(방법 A)
3.39d 6-요오도-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
일반 실험방법 II에 따라 6-브로모-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(450㎎, 1.52mmol)으로부터 제조한다.
수율: 510㎎(이론치의 97.8%)
C12H15IN4(M= 342.185)
계산치: 몰피크(M+H)+: 343 실측치: 몰피크(M+H)+: 343
HPLC 보유 시간: 4.08분(방법 A)
Rf 값: 0.09(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.39e 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
일반 실험방법 I에 따라 6-요오도-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(300㎎, 0.88mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(187㎎, 0.88mmol)으로부터 제조한다.
수율: 67㎎(이론치의 17.9%)
C25H22ClN5(M= 427.941)
계산치: 몰피크(M+H)+: 428/430 실측치: 몰피크(M+H)+: 428/430
Rf 값: 0.41(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 6.52분(방법 A)
실시예 3.40
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
3.40a (5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-메탄올
반농축 HCl 80㎖ 중의 4-니트로-o-페닐렌디아민 6.24g(40.8mmol) 용액에 글리콜산 6.2g(81.5mmol)을 가한다. 반응 용액을 4시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 물에 용해하고, 2N NaOH로 염기성으로 만든다. 생성물을 침전시키고, 빙욕에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고 물 및 PE로 연속적으로 세척한다. 생성물을 40℃에서 건조시킨다. 이는 여전히 40% 4-니트로-o-페닐렌디아민을 함유한다. 이를 다시 반농축 HCl에 용해시키고, 글리콜산(수중 57%) 6.5㎖를 가한 후 3시간 동안 환류시키고 80℃에서 추가로 12시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물에 용해하고, 6N NaOH로 알칼리성으로 만들며, 이 동안 생성물이 침전한다. 침전물을 흡인 여과하고, 물 및 PE로 연속적으로 세척한다. 생성물을 순환 공기 건조기 속에서 50℃에서 건조시킨다.
수율: 6.40g(이론치의 81.3%)
C8H7N3O3(M= 193.163)
계산치: 몰피크(M+H)+: 194 실측치: 몰피크(M+H)+: 194
Rf 값: 0.13(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.40b 2-클로로메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
티오닐 클로라이드 20㎖(275mmol)를 10℃에서 DCM 100㎖ 중의 (5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-메탄올 6.4g(33.1mmol)의 용액에 서서히 가한다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 DCM과 함께 분쇄하고, 흡인 여과하고, DCM 및 에테르로 세척하고, 순환 공기 건조기 속에서 35℃에서 건조시킨다.
수율: 7.01g(이론치의 100%)
C8H6ClN3O3(M= 211.609)
계산치: 몰피크(M+H)+: 212/214 실측치: 몰피크(M+H)+: 212/214
HPLC 보유 시간: 4.1분(방법 B)
3.40c 5-니트로-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
피롤리딘 9.47㎖(113mmol)를 DCM 100㎖ 중의 2-클로로메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 6.00g(28.4mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 물로 4회 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 5.50g(이론치의 78.8%)
C12H14N4O2(M= 246.271)
계산치: 몰피크(M+H)+: 247 실측치: 몰피크(M+H)+: 247
Rf 값: 0.22(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
3.40d 2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일아민
라니 니켈 1.00g을 MeOH 50㎖ 중의 5-니트로-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸 5.50g(22.3mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 RT 및 H2 3bar에서 30시간 동안 교반한다. 여과 후 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2).
수율: 3.10g(이론치의 64.2%)
C12H16N4(M= 216.288)
계산치: 몰피크(M+H)+: 217 실측치: 몰피크(M+H)+: 217
3.40e 5-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일아민 3.10g(14.3mmol)을 48% 브롬산 32.2㎖ 및 물 32.2㎖에 현탁시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 2.5M 질산나트륨 용액(물 9.7㎖ 중의 1.68g)을 서서히 적가하여, 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 한다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 48% 브롬산 11.3㎖ 중의 CuBr 3.50g(24.37mmol)을 적가한다. 반응물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 이소프로판올과 함께 분쇄한다. 침전물을 흡인 여과하고, 이소프로판올로 세척한다. 정제를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(MeOH/NH3 9:1)로 수행한다.
수율: 2.20g(이론치의 54.8%)
C12H14BrN3(M= 280.169)
계산치: 몰피크(M+H)+: 280/282 실측치: 몰피크(M+H)+: 280/282
HPLC 보유 시간: 4.47분(방법 A)
3.40f 5-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
일반 실험방법 I에 따라 5-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸(700㎎, 2.50mmol)로부터 제조한다.
수율: 200㎎(이론치의 24.5%)
C12H14IN3(M= 327.170)
계산치: 몰피크(M+H)+: 328 실측치: 몰피크(M+H)+: 328
HPLC 보유 시간: 4.55분(방법 A)
3.40g 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸(200㎎, 0.61mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(131㎎, 0.61mmol)으로부터 제조한다.
수율: 5㎎(이론치의 2.0%)
C25H21ClN4(M= 412.926)
계산치: 몰피크(M-H)-: 411/413 실측치: 몰피크(M-H)-: 411/413
HPLC 보유 시간: 3.94분(방법 A)
실시예 3.41
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸
3.41a 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸
포름산 5㎖ 중의 4-브로모-N 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤젠-1,2-디아민 904㎎(3.18mmol) 용액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 이를 반포화, NaHCO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, EtOAc 70㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 750㎎(이론치의 80.2%)
C13H16BrN3(M= 294.197)
계산치: 몰피크(M+H)+: 294/296 실측치: 몰피크(M+H)+: 294/296
HPLC 보유 시간: 3.78분(방법 A)
3.41b 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸
일반 실험방법 I에 따라 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸(750㎎, 2.55mmol)로부터 제조한다.
수율: 680㎎(이론치의 78.2%)
C13H16IN3(M= 341.197)
계산치: 몰피크(M+H)+: 342 실측치: 몰피크(M+H)+: 342
HPLC 보유 시간: 4.04분(방법 A)
3.41c 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸(150㎎, 0.44mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(94㎎, 0.44mmol)으로부터 제조한다.
수율: 26㎎(이론치의 13.7%)
C26H23ClN4(M= 426.953)
계산치: 몰피크(M+H)+: 427/429 실측치: 몰피크(M+H)+: 427/429
HPLC 보유 시간: 6.51분(방법 A)
실시예 3.42
2-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
3.42a 메틸-(2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아민
피롤리딘 5.55g(78.0mmol)을 THF 100㎖ 중의 4-메틸아미노-3-니트로-벤즈알데히드 4.70g(26.1mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 빙초산으로 산성화시킨다. NaBH(OAc)3 6.36g(30.0mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 합하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 반포화 NaHCO3 용액 200㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(구배: DCM 대 DCM/MeOH 9:1).
수율: 2.00g(이론치의 32.6%)
C12H17N3O2(M= 235.288)
계산치: 몰피크(M+H)+: 236 실측치: 몰피크(M+H)+: 236
Rf 값: 0.15(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
3.42b N 1-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸-벤젠-1,2-디아민
염화주석(II) 이수화물 4.85g(21.5mmol 및 NaHCO3 4.45g(53.0mmol)을 RT에서 EtOAc 60㎖ 중의 메틸-(2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아민 1.00g(4.25mmol)의 용액에 가한다. 반응을 2시간 동안 환류시킨 다음, 1M KHSO4 용액 100㎖와 소량의 물로 희석한다. 혼합물을 여과시킨다. 수성 상을 K2CO3과 합하고, EtOAc 80㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 850㎎(이론치의 97.4%)
C12H19N3(M= 205.305)
계산치: 몰피크(M+H)+: 206 실측치: 몰피크(M+H)+: 206
Rf 값: 0.15(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.42c 1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
포름산 4㎖ 중의 N 1-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸-벤젠-1,2-디아민 850㎎(4.14mmol) 용액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 이를 반포화 NaHCO3 용액 250㎖로 알칼리성으로 만들고, EtOAc 70㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 650㎎(이론치의 72.9%)
C13H17N3(M= 215.301)
계산치: 몰피크(M+H)+: 216 실측치: 몰피크(M+H)+: 216
Rf 값: 0.25(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.42d 2-요오도-1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 0.80㎖(1.28mmol)를 용액에 가하고, -75℃로 냉각시킨 THF 8㎖ 중의 1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸 250㎎(1.16mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, THF 5㎖ 중의 N-요오도석신이미드 288㎎(1.28mmol)을 가한다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 0.1M HCl 12㎖를 가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)로 정제를 수행한다.
수율: 140㎎(이론치의 22.2%)
C13H16IN3(M= 341.197)
계산치: 몰피크(M+H)+: 342 실측치: 몰피크(M+H)+: 342
Rf 값: 0.20(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 3.89분(방법 A)
3.42e 2-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸
일반 실험방법 I에 따라 2-요오도-1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸(100㎎, 0.29mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(68㎎, 0.32mmol)으로부터 제조한다.
수율: 9㎎(이론치의 7.2%)
C26H23ClN4(M= 426.953)
계산치: 몰피크(M+H)+: 427/429 실측치: 몰피크(M+H)+: 427/429
Rf 값: 0.20(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 6.69분(방법 A)
실시예 3.43
5-(4-클로로페닐)-2-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.43a 1-[2-(3-플루오로-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 3.1e와 유사하게 3-플루오로-4-요오도-페놀 13.6g(57.0mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 9.69g(57.0mmol)으로부터 수득한다.
수율: 17.1g(이론치의 89.6%)
C12H15FINO(M= 335.162)
계산치: 몰피크(M+H)+: 336 실측치: 몰피크(M+H)+: 336
Rf 값: 0.57(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
3.43b 5-(4-클로로페닐)-2-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
일반 실험방법 I에 따라 1-[2-(3-플루오로-4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘(500㎎, 0.75mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(159㎎, 0.75mmol)으로부터 제조한다.
수율: 48㎎(이론치의 15.4%)
C25H22ClFN2O(M= 420.918)
계산치: 몰피크(M+H)+: 421/423 실측치: 몰피크(M+H)+: 421/423
Rf 값: 0.65(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 7.74분(방법 A)
실시예 3.44
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린
3.44a 5-요오도-8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린
실시예 3.1e와 유사하게 5-요오도-퀴놀린-8-올 700㎎(2.58mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 450㎎(2.59mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 829㎎(이론치의 87.2%)
C15H17IN2O(M= 368.220)
계산치: 몰피크(M+H)+: 369 실측치: 몰피크(M+H)+: 369
HPLC 보유 시간: 5.56분(방법 B)
3.44b 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-퀴놀린(200㎎, 0.54mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(116㎎, 0.54mmol)으로부터 제조한다.
수율: 23㎎(이론치의 9.4%)
C28H24ClN3O(M= 453.976)
계산치: 몰피크(M+H)+: 454/456 실측치: 몰피크(M+H)+: 454/456
HPLC 보유 시간: 7.40분(방법 A)
실시예 3.45
6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린
3.45a 6-브로모-2-브로모메틸-퀴놀린
α,α-아조이소부티로니트릴 148㎎(1.00mmol) 및 N-브로모석신이미드 8.01g(45.0mmol)을 사염화탄소 60㎖ 중의 6-브로모-2-메틸-퀴놀린 10.0g(45.0mmol) 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 이를 여과시키고, 여액을 물로 2회 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 크로마토그래피(PE/EtOAc 4:1)로 정제를 수행한다.
수율: 5.10g(이론치의 37.7%)
C10H7Br2N(M= 300.982)
계산치: 몰피크(M+H)+: 300/302/304 실측치: 몰피크(M+H)+: 300/302/304
HPLC 보유 시간: 5.75분(방법 B)
3.45b 6-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린
6-브로모-2-브로모메틸-퀴놀린 4.60g(15.28mmol)을 아세토니트릴 50㎖ 중의 피롤리딘 1.40㎖(16.8mmol) 및 K2CO3 6.34g(45.9mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한 다음, 무기 염을 여과한다. 유기 상을 물로 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 4.45g(이론치의 100%)
C14H15BrN2(M= 291.193)
계산치: 몰피크(M+H)+: 291/293 실측치: 몰피크(M+H)+: 291/293
Rf 값: 0.27(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
3.45c 6-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린
일반 실험방법 II에 따라 6-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린(500㎎, 1.72mmol)으로부터 제조한다.
수율: 400㎎(이론치의59.9%)
C14H15IN2(M= 338.193)
계산치: 몰피크(M+H)+: 339 실측치: 몰피크(M+H)+: 339
HPLC 보유 시간: 5.16분(방법 A)
3.45d 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린
일반 실험방법 I에 따라 6-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린(151㎎, 0.45mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(80㎎, 0.37mmol)으로부터 제조한다.
수율: 18㎎(이론치의 11.4%)
C27H22ClN3(M= 423.949)
계산치: 몰피크(M+H)+: 424/426 실측치: 몰피크(M+H)+: 424/426
HPLC 보유 시간: 4.78분(방법 B)
실시예 3.46
6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
3.46a 6-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
아르곤 대기하에 보란-피리딘 착체 0.69㎖(6.87mmol)를 RT에서 아세트산 10㎖ 중의 6-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린(3.45b 참조) 500㎎(1.72mmol) 용액에 가한다. 혼합물을 RT에서 7시간 동안 교반하고, 보란-피리딘 착체 0.35㎖(3.46mmol)와 다시 합하고, RT에서 1시간 더 교반한다. 이를 0℃로 냉각시키고, 용액을 8% NaOH 용액으로 염기성으로 만든다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 물에 용해하고, 12% HCl로 산성화한다. 수성 상을 EtOAc로 추출한 다음, 20% NaOH 용액으로 염기성으로 만드는 한편, 빙 냉각시킨다. 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 420㎎(이론치의 82.9%)
C14H19BrN2(M= 295.25)
계산치: 몰피크(M+H)+: 295/297 실측치: 몰피크(M+H)+: 295/297
HPLC 보유 시간: 5.01분(방법 B)
3.46b 6-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
일반 실험방법 II에 따라 6-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(280㎎, 0.95mmol)으로부터 제조한다.
수율: 260㎎(이론치의 80.1%)
C14H19IN2(M= 342.225)
계산치: 몰피크(M+H)+: 343 실측치: 몰피크(M+H)+: 343
HPLC 보유 시간: 5.34분(방법 A)
3.46c 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
일반 실험방법 I에 따라 6-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(260㎎, 0.76mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(162㎎, 0.76mmol)으로부터 제조한다.
수율: 72㎎(이론치의 22.1%)
C27H26ClN3(M= 427.981)
계산치: 몰피크(M+H)+: 428 실측치: 몰피크(M+H)+: 428
HPLC 보유 시간: 4.66분(방법 B)
실시예 3.47
5-(4-클로로페닐)-2-(6-피롤리딘-1-일메틸-나프탈렌-2-일에티닐)-피리딘
3.47a (6-요오도-나프탈렌-2-일)-메탄올
일반 실험방법 II에 따라 (6-브로모-나프탈렌-2-일)-메탄올(500㎎, 2.11mmol)로부터 제조한다.
수율: 450㎎(이론치의 75.1%)
C11H9IO(M= 284.10)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284 실측치: 몰피크(M+H)+: 284
HPLC 보유 시간: 8.30분(방법 A)
3.47b {6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-나프탈렌-2-일}-메탄올
일반 실험방법 I에 따라 (6-요오도-나프탈렌-2-일)-메탄올(450㎎, 1.58mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(342㎎, 1.60mmol)으로부터 제조한다.
수율: 250㎎(이론치의 42.8%)
C24H16ClNO(M= 369.85)
계산치: 몰피크(M+H)+: 370/372 실측치: 몰피크(M+H)+: 370/372
Rf 값: 0.25(실리카 겔, DCM/MeOH 19:1)
3.47c 5-(4-클로로페닐)-2-(6-피롤리딘-1-일메틸-나프탈렌-2-일에티닐)-피리딘
티오닐 클로라이드 58㎕(0.80mmol)를 0℃에서 DCM 5㎖ 중의 {6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-나프탈렌-2-일}-메탄올 148㎎(0.40mmol) 용액에 가한다. 용액을 RT로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM 30㎖로 희석하고, 빙수와 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 알칼리성으로 만들고, 유기 상을 물로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 피롤리딘 0.10㎖(1.20mmol)를 여액에 가하고, 이를 RT에서 2시간 동안 및 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 5:1:0.1)로 정제를 수행한다.
수율: 40㎎(이론치의 23.6%)
C28H23ClN2(M= 422.96)
계산치: 몰피크(M+H)+: 423/425 실측치: 몰피크(M+H)+: 423/425
Rf 값: 0.10(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
실시예 3.48
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌
3.48a 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌
질소 대기하에 5-브로모인돌린 700㎎(3.46mmol)을 DMF 10㎖ 중의 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 722㎎(4.16mmol) 및 에틸디이소프로필아민 1.19㎖(6.93mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 21시간 동안 교반하고, N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드와 다시 합한다. 반응 용액을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 반포화 NaCl 용액 50㎖와 EtOAc 50㎖에 용해시킨다. 수성 상을 DCM 50㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 226㎎(이론치의 22.1%)
C14H19BrN2(M= 295.225)
계산치: 몰피크(M+H)+: 295/297 실측치: 몰피크(M+H)+: 295/297
HPLC 보유 시간: 5.93분(방법 A)
3.48b 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌
일반 실험방법 II에 따라 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌(226㎎, 0.77mmol)로부터 제조한다.
수율: 142㎎(이론치의 54.2%)
C14H19IN2(M= 342.225)
HPLC 보유 시간: 6.10분(방법 A)
3.48c 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌(142㎎, 0.42mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(89㎎, 0.42mmol)으로부터 제조한다.
수율: 39㎎(이론치의 22.1%)
C27H26ClN3(M= 427.981)
계산치: 몰피크(M+H)+: 428/430 실측치: 몰피크(M+H)+: 428/430
Rf 값: 0.55(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
HPLC 보유 시간: 7.98분(방법 A)
실시예 3.49
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(1-메틸-2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
3.49a 1-[2-(4-요오도-페녹시)-프로필]-피페리딘
요오도벤젠 1.54g(7.00mmol) 및 트리페닐포스판 2.75g(10.5mmol)을 DCM 20㎖ 중의 1-피페리딘-1-일-프로판-2-올 1.00g(6.98mmol) 용액에 연속적으로 가한다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 2.19㎖(10.5mmol, 95%)를 RT에서 적가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 이를 물로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)로 정제한다. 유성 잔사를 디이소프로필에테르와 함께 분쇄하고, 불용성 잔사로부터 여과하고, 여액을 건조 상태로 진공하에 증발시킨다.
수율: 500㎎(이론치의 20.7%)
C14H20INO(M= 345.226)
계산치: 몰피크(M+H)+: 346 실측치: 몰피크(M+H)+: 346
Rf 값: 0.32(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
3.49b 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(1-메틸-2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
일반 실험방법 I에 따라 1-[2-(4-요오도-페녹시)-프로필]-피페리딘(173㎎, 0.50mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(107㎎, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 80㎎(이론치의 37.1%)
C27H27ClN2O(M= 430.982)
계산치: 몰피크(M+H)+: 431/433 실측치: 몰피크(M+H)+: 431/433
Rf 값: 0.25(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
HPLC 보유 시간: 5.03분(방법 A)
실시예 3.50
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐에티닐]-피리딘
3.50a 1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-피페리딘
NaBH(OAc)3 12.7g(60.0mmol) 및 아세트산 2.3㎖를 THF 200㎖ 중의 피페리딘 4.94㎖(50.0mmol) 및 N-벤질피롤리디논 8.03㎖(50.0mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액 200㎖와 합하고, EtOAc 200㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)로 정제를 수행한다.
수율: 5.50g(이론치의 45.0%)
C16H24N2(M= 244.383)
계산치: 몰피크(M+H)+: 245 실측치: 몰피크(M+H)+: 245
Rf 값: 0.25(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.50b 1-피롤리딘-3-일-피페리딘
10% Pd/C 550㎎을 MeOH 200㎖ 중의 1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-피페리딘 5.50g(22.5mmol) 용액에 가한다. 반응 용액을 RT 및 H2 3bar에서 5시간 동안 교반하고, 수산화팔라듐 550㎎을 가하고, 반응물을 RT 및 H2 3bar에서 6시간 동안 추가로 교반한다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 900㎎(이론치의 86.5%)
C9H18N2(M= 154.257)
계산치: 몰피크(M+H)+: 155 실측치: 몰피크(M+H)+: 155
Rf 값: 0.05(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2)
3.50c 1-[1-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페리딘
4-브로모-요오도벤젠 283㎎(1.00mmol), CuI 10㎎(0.05mmol), 에틸렌글리콜 124㎎(2.00mmol) 및 인산칼륨 424㎎(2.00mmol)을 반응 용기에 가하고, 이를 배기시키고, 아르곤으로 수 회 세정한다. 이어서, 이소프로판올 1㎖ 중의 1-피롤리딘-3-일-피페리딘 154㎎(1.00mmol)을 가하고, 반응물을 80℃에서 15시간 동안 진탕시킨다. 반응 용액을 EtOAc로 희석하고, 5% 암모니아 용액을 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 230㎎(이론치의 74.4%)
C15H21BrN2(M= 309.252)
계산치: 몰피크(M+H)+: 309/311 실측치: 몰피크(M+H)+: 309/311
Rf 값: 0.73(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.50d 1-[1-(4-요오도-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페리딘
일반 실험방법 II에 따라 1-[1-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페리딘(200㎎, 0.65mmol)으로부터 제조한다.
수율: 120㎎(이론치의 52.1%)
C15H21IN2(M= 356.252)
계산치: 몰피크(M+H)+: 357 실측치: 몰피크(M+H)+: 357
HPLC 보유 시간: 6.13분(방법 A)
3.50e 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐에티닐]-피리딘
일반 실험방법 I에 따라 1-[1-(4-요오도-페닐)-피롤리딘-3-일]-피페리딘(120㎎, 0.34mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(73㎎, 0.34mmol)으로부터 제조한다.
수율: 75㎎(이론치의 50.4%)
C28H28ClN3(M= 442.008)
계산치: 몰피크(M+H)+: 442/444 실측치: 몰피크(M+H)+: 442/444
Rf 값: 0.30(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 4.94분(방법 B)
실시예 3.51
5-(4-클로로페닐)-2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)- 피리딘-2-일-에티닐]-피리딘
3.51a 2-브로모-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘
실시예 3.1e(DMF 대신 아세톤:아세토니트릴 1:1 혼합물)와 유사하게 6-브로모-피리딘-3-올 3.90g(22.4mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 4.25g(25.0mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 4.70g(이론치의 69.3%)
C11H15BrN2O(M= 271.159)
계산치: 몰피크(M+H)+: 271/273 실측치: 몰피크(M+H)+: 271/273
Rf 값: 0.27(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.51b 5-(4-클로로페닐)-2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)- 피리딘-2-일-에티닐]-피리딘
일반 실험방법 I에 따라 2-브로모-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘(271㎎, 0.50mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(106㎎, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 22㎎(이론치의 10.9%)
C24H22ClN3O(M= 403.915)
계산치: 몰피크(M+H)+: 404/406 실측치: 몰피크(M+H)+: 404/406
Rf 값: 0.20(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 3.52
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조니트릴
3.52a 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조니트릴
실시예 3.1e(DMF 대신 아세토니트릴)와 유사하게 5-브로모-2-하이드록시-벤조니트릴 2.00g(10.1mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 2.00g(11.8mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.32g(이론치의 44.3%)
C13H15BrN2O(M= 295.181)
계산치: 몰피크(M+H)+: 295/297 실측치: 몰피크(M+H)+: 295/297
HPLC 보유 시간: 4.91분(방법 A)
3.52b 5-요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조니트릴
일반 실험방법 II에 따라 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조니트릴(350㎎, 1.19mmol)로부터 제조한다.
수율: 324㎎(이론치의 79.8%)
C13H15IN2O(M= 342.182)
계산치: 몰피크(M+H)+: 343 실측치: 몰피크(M+H)+: 343
HPLC 보유 시간: 5.14분(방법 A)
3.52c 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조니트릴
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조니트릴(300㎎, 0.88mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(206㎎, 0.97mmol)으로부터 제조한다.
수율: 76㎎(이론치의 20.3%)
C26H22ClN3O(M= 427.938)
계산치: 몰피크(M+H)+: 428/430 실측치: 몰피크(M+H)+: 428/430
HPLC 보유 시간: 7.31분(방법 A)
실시예 3.53
5-(4-클로로페닐)-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일에티닐]-피리딘
3.53a 에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트
Na2CO3 13.8g(100mmol)을 DMF 50㎖ 중의 5-브로모-살리실알데히드 4.02g(20.0mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 2.26㎖(20.0mmol, 98%)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이를 물 200㎖로 희석하고, 수성 상을 3급 부틸메틸에테르 100㎖로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 50㎖로 2회 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 활성 목탄을 통하여 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 3.80g(이론치의 70.6%)
C11H9BrO3(M= 269.097)
계산치: 몰피크(M+H)+: 269/271 실측치: 몰피크(M+H)+: 269/271
Rf 값: 0.75(실리카 겔, PE/EtOAc 8:2)
3.53b (5-브로모-벤조푸란-2-일)-메탄올
THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 7.0㎖(7.00mmol)를 -5℃에서 THF 50㎖ 중의 에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트 3.70g(13.8mmol) 용액에 서서히 적가한다. 반응 용액을 RT로 가열한 다음, 10℃로 다시 냉각시킨다. THF 중의 1M 수소화리튬알루미늄 용액 0.7㎖(0.70mmol)를 추가로 적가하고, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 물 1.0㎖, 15% NaOH 1.0㎖ 및 최종적으로 물 3.0㎖를 반응 혼합물에 연속적으로 가하고, 불용성 침전물을 여과한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 활성 목탄을 통하여 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 2.10g(이론치의 67.3%)
C9H7BrO2(M= 227.059)
계산치: 몰피크(M)+: 226/228 실측치: 몰피크(M)+: 226/228
Rf 값: 0.15(실리카 겔, PE/EtOAc 8:2)
3.53c (5-요오도-벤조푸란-2-일)-메탄올
일반 실험방법 II에 따라 (5-브로모-벤조푸란-2-일)-메탄올(2.10g, 9.25mmol)로부터 제조한다.
수율: 2.53g(이론치의 100%)
C9H7IO2(M= 274.059)
계산치: 몰피크(M)+: 274 실측치: 몰피크(M)+: 274
Rf 값: 0.26(실리카 겔, PE/EtOAc 8:2)
3.53d {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-벤조푸란-2-일}-메탄올
일반 실험방법 I에 따라 (5-요오도-벤조푸란-2-일)-메탄올(685㎎, 2.50mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(534㎎, 2.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 400㎎(이론치의 44.5%)
C22H14ClNO2(M= 359.815)
계산치: 몰피크(M+H)+: 360/362 실측치: 몰피크(M+H)+: 360/362
Rf 값: 0.58(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.53e 5-(4-클로로페닐)-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일에티닐]-피리딘
메탄설폰산 클로라이드 32㎕(0.40mmol)를 0℃에서 DCM 5㎖ 중의 {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-벤조푸란-2-일}-메탄올 100㎎(0.28mmol) 및 트리에틸아민 69㎕(0.50mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 메탄설폰산 클로라이드 70㎕(0.89mmol)를 추가로 가하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 이어서, 4-메틸피페리딘 0.24㎖(2.00mmol)를 가하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 이어서, 4-메틸피페리딘 0.24㎖(2.00mmol)를 가하고, 반응물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 희석하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(DCM/메탄올 9:1)로 정제를 수행한다.
수율: 10㎎(이론치의 8.1%)
C28H25ClN2O(M= 440.977)
계산치: 몰피크(M+H)+: 441/443 실측치: 몰피크(M+H)+: 441/443
Rf 값: 0.27(실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 3.54
{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
3.54a 2-클로로-N-(4-요오도-페닐)-아세트아미드
DCM 5㎖ 중의 클로로-아세틸클로라이드 2.0㎖(25.1mmol)를 0℃에서 DCM 100㎖ 중의 4-요오도-페닐아민 5.00g(22.83mmol) 및 트리에틸아민 7.0㎖(50.2mmol)의 용액에 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 RT에서 1.5시간 동안 추가로 교반한다. 반응 용액을 물 80㎖로 희석하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 EtOAc로 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 공기중에서 건조시킨다.
수율: 2.25g(이론치의 33.4%)
C8H7ClINO(M= 295.508)
계산치: 몰피크(M+H)+: 296/298 실측치: 몰피크(M+H)+: 296/298
HPLC 보유 시간: 7.91분(방법 A)
3.54b N-(4-요오도-페닐)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
피롤리딘 1.53㎖(18.6mmol)를 DCM 50㎖ 중의 2-클로로-N-(4-요오도-페닐)-아세트아미드 2.20g(7.45mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 1.65g(이론치의 67.1%)
C12H15IN2O(M= 330.171)
계산치: 몰피크(M+H)+: 331 실측치: 몰피크(M+H)+: 331
HPLC 보유 시간: 5.10분(방법 A)
3.54c (4-요오도-페닐)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
1M 수소화리튬알루미늄 용액 2.25㎖(2.25mmol)를 0℃에서 THF 10㎖ 중의 N-(4-요오도-페닐)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드 500㎎(1.51mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 이 온도에서 20분 동안 교반한다. EtOAc를 가한 다음, 물 85㎕, 15% NaOH 용액 85㎕ 및 최종적으로 물 256㎕를 가한다. 침전물을 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 EtOAc 50㎖로 희석한다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액 30㎖로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 450㎎(이론치의 94.0%)
C12H17IN2(M= 316.187)
계산치: 몰피크(M+H)+: 317 실측치: 몰피크(M+H)+: 317
Rf 값: 0.17(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.54d {4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
일반 실험방법 I에 따라 (4-요오도-페닐)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민(450㎎, 1.42mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(450㎎, 2.11mmol)으로부터 제조한다.
수율: 98㎎(이론치의 17.1%)
C25H24ClN3(M= 401.943)
계산치: 몰피크(M+H)+: 402/404 실측치: 몰피크(M+H)+: 402/404
HPLC 보유 시간: 7.08분(방법 A)
실시예 3.55
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드
3.55a 5-요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드
실시예 3.1e(DMF 대신 아세토니트릴)과 유사하게 2-하이드록시-5-요오도-벤즈알데히드 8.93g(36.0mmol) 및 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 7.14g(42.0mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 4.80g(이론치의 38.6%)
C13H16INO2(M= 345.182)
계산치: 몰피크(M+H)+: 346 실측치: 몰피크(M+H)+: 346
HPLC 보유 시간: 5.27분(방법 A)
3.55b 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(1.50g, 4.35mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(214㎎, 5.00mmol)으로부터 제조한다.
수율: 320㎎(이론치의 17.1%)
C26H23ClN2O2(M= 430.938)
계산치: 몰피크(M+H)+: 431/433 실측치: 몰피크(M+H)+: 431/433
HPLC 보유 시간: 7.31분(방법 A)
실시예 3.56
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드-옥심
하이드록실아민 27㎎(0.38mmol) 및 트리에틸아민 53㎕(0.38mmol)를 아세토니트릴과 MeOH의 1:1 혼합물 2㎖ 중의 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(실시예 3.55b) 200㎎(0.35mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 85℃로 가열한다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물과 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, 유기 상을 DCM으로 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. HPLC-MS로 컬럼 크로마토그래피시켜 정제를 수행한다.
수율: 5㎎(이론치의 3.2%)
C26H24ClN3O2(M= 445.953)
계산치: 몰피크(M+H)+: 446/448 실측치: 몰피크(M+H)+: 446/448
HPLC 보유 시간: 5.25분(방법 A)
실시예 3.57
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드 O-메틸-옥심
실시예 3.56a와 유사하게 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(실시예 3.55b) 250㎎(0.44mmol) 및 O-메틸-하이드록실아민 50㎎(0.60mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 40㎎(이론치의 20.1%)
C27H26ClN3O2(M= 459.980)
계산치: 몰피크(M+H)+: 460/462 실측치: 몰피크(M+H)+: 460/462
HPLC 보유 시간: 8.11분(방법 A)
실시예 3.58
5-(4-클로로페닐)-2-[3-에티닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
MeOH 2㎖ 중의 디메틸(1-디아조-2-옥소-프로필)-포스페이트 152㎎(0.79mmol)를 MeOH 9㎖ 중의 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드(실시예 3.55b) 300㎎(0.66mmol) 및 K2CO3 183㎎(1.32mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하고, DCM 20㎖로 희석한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. HPLC-MS에 의해 정제를 수행한다.
수율: 104㎎(이론치의 37.0%)
C27H23ClN2O(M= 426.950)
계산치: 몰피크(M+H)+: 427/429 실측치: 몰피크(M+H)+: 427/429
HPLC 보유 시간: 7.69분(방법 A)
실시예 3.59
2-피롤리딘-1-일-에틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실레이트
3.59a 2-피롤리딘-1-일-에틸 5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실레이트
5-브로모인돌 1.00g(4.95mmol)을 DMF 15㎖ 중의 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 868㎎(5.00mmol) 및 K2CO3 1.70g(12.2mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 추가의 N-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 가한다. 반응 용액을 70℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 물 25㎖로 희석한다. 수성 상을 EtOAc 30㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 크로마토그래피(구배: EtOAc/MeOH 9:1 내지 EtOAc/MeOH 4:1)로 정제를 수행한다.
수율: 687㎎(이론치의 47.0%)
C15H19BrN2O2(M= 339.235)
계산치: 몰피크(M+H)+: 339/341 실측치: 몰피크(M+H)+: 339/341
Rf 값: 0.62(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.59b 2-피롤리딘-1-일-에틸 5-요오도-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실레이트
일반 실험방법 II에 따라 제조한다 from 2-피롤리딘-1-일-에틸 5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실레이트(700㎎, 2.37mmol).
수율: 590㎎(이론치의 64.4%)
C15H19IN2O2(M= 386.235)
계산치: 몰피크(M+H)+: 387 실측치: 몰피크(M+H)+: 387
Rf 값: 0.37(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.59c 2-피롤리딘-1-일-에틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실레이트
일반 실험방법 I에 따라 2-피롤리딘-1-일-에틸 5-요오도-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실레이트(120㎎, 0.31mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(80㎎, 0.37mmol)으로부터 제조한다.
수율: 48㎎(이론치의 32.8%)
C28H26ClN3O2(M= 471.991)
계산치: 몰피크(M+H)+: 472/474 실측치: 몰피크(M+H)+: 472/474
HPLC 보유 시간: 7.66분(방법 A)
실시예 3.60
3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌
3.60a 에틸 4-브로모-5-옥소-아제판-1-카복실레이트
브롬 79.9g(500mmol)을 클로로포름 350㎖ 중의 에틸 4-옥소-아제판-1-카복실레이트 92.7g(500mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 3회 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 118g(이론치의 89.3%)
C9H14BrNO3(M= 264.135)
3.60b 에틸 4-(4-브로모-페닐설파닐)-5-옥소-아제판-1-카복실레이트
클로로포름 300㎖ 중의 4-브로모티오페놀 60.5g(320mmol)을 45분에 걸쳐 클로로포름 80㎖ 중의 에틸 4-브로모-5-옥소-아제판-1-카복실레이트 84.5g(320mmol) 및 트리에틸아민 32.4g(320mmol)의 용액에 가하여, 내부 온도가 40℃를 초과하지 않도록 한다. 반응 용액을 RT에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 희석 암모니아 용액으로 2회 세척하고, 물로 2회 세척한다. 유기 상을 Na2SO4 및 K2CO3으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피를 반복하여 정제를 수행한다.
수율: 44.4g(이론치의 37.2%)
C15H18BrNO3S(M= 372.30)
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 클로로포름/아세톤 19:1)
3.60c 에틸 3-브로모-5,6,8,9-테트라하이드로-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌-7-카복실레이트
폴리인산 443g 중의 에틸 4-(4-브로모-페닐설파닐)-5-옥소-아제판-1-카복실레이트 44.3g(119mmol)의 용액을 80℃로 45분 동안 가열한 다음, 물 1000㎖로 희석한다. 수성 상을 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/EtOAc 19:1)를 반복하고 MeOH/아세톤으로부터 재결정화시켜 정제를 수행한다.
수율: 22.4g(이론치의 52.8%)
C15H16BrNO2S(M= 354.28)
융점: 109℃
3.60d 3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌
EtOH 700㎖ 중의 KOH 30.0g(53.5mmol)을 에틸 3-브로모-5,6,8,9-테트라하이드로-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌-7-카복실레이트 19.0g(53.5mmol)의 용액에 가한다. EtOH를 정상압에서 증류시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 용액을 HCl로 산성화시킨다. 이어서, NaOH 및 수성 상을 사용하여 염기성으로 만들고, 클로로포름으로 4회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 및 K2CO3으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피를 반복하여 정제를 수행한다.
수율: 12.6g(이론치의 83.0%)
C12H12BrNS(M= 282.22)
융점: 89℃
3.60e 3-요오도-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌
일반 실험방법 II에 따라 3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌(1.80g, 6.38mmol)으로부터 제조한다.
수율: 1.80g(이론치의 85.7%)
C12H12INS(M= 329.205)
계산치: 몰피크(M+H)+: 330 실측치: 몰피크(M+H)+: 330
HPLC 보유 시간: 5.45분(방법 A)
3.60f 3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌
일반 실험방법 I에 따라 3-요오도-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌(770㎎, 2.34mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(500㎎, 2.34mmol)으로부터 제조한다.
수율: 350㎎(이론치의 36.0%)
C25H19ClN2S(M= 414.961)
계산치: 몰피크(M+H)+: 415/417 실측치: 몰피크(M+H)+: 415/417
HPLC 보유 시간: 7.41분(방법 A)
실시예 3.61
3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌
수중 37% 포르말린 용액 0.18㎖(2.41mmol)를 아세토니트릴 5㎖ 중의 3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-10-티아-7-아자-벤조[a]아줄렌(참조 3.60f) 100㎎(0.24mmol) 용액에 가한다. 이어서, NaBH3CN 60㎎(0.96mmol) 및 아세트산 56㎕(0.96mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용액을 2M NaOH와 합하고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. HPLC-MS로 컬럼 크로마토그래피시켜 정제를 수행한다. HPLC-MS로 컬럼 크로마토그래피시켜 정제를 수행한다.
수율: 3㎎(이론치의 2.9%)
C26H21ClN2S(M= 428.988)
계산치: 몰피크(M+H)+: 429/431 실측치: 몰피크(M+H)+: 429/431
HPLC 보유 시간: 4.97분(방법 B)
실시예 3.62
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸
3.62a 5-니트로-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸 및 5-니트로-2-(2-피롤리딘-1-일- 에틸)-2H-인다졸
1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 10.5g(62.0mmol) 및 K2CO3 12.9g(93.0mmol)을 아세토니트릴 100㎖ 중의 5-니트로인다졸 5.00g(31.0mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 반응 요액을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 추가로 5시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시킨 후, 불용성 염을 여과하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 EtOAc와 물에 용해한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 5-니트로-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸과 5-니트로-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸의 4:1 혼합물이 수득된다. 알록스상 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 3:2)로 정제를 수행한다.
수율: 4.00g(이론치의 49.6%)
C13H16N4O2(M= 260.298)
계산치: 몰피크(M+H)+: 261 실측치: 몰피크(M+H)+: 261
Rf 값: 0.78(Alox, PE/EtOAc 1:1)
5-니트로-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸
수율: 1.00g(이론치의 12.4%)
C13H16N4O2(M= 260.298)
계산치: 몰피크(M+H)+: 261 실측치: 몰피크(M+H)+: 261
Rf 값: 0.61(Alox, PE/EtOAc 1:1)
3.62b 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸-5-일아민
라니 니켈 0.50g을 EtOAc 50㎖ 중의 5-니트로-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸 3.50g(13.4mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT 및 H2 1.4bar에서 20시간 동안 교반한다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물은 더이상 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 2.90g(이론치의 93.6%)
C13H18N4(M= 230.315)
계산치: 몰피크(M+H)+: 231 실측치: 몰피크(M+H)+: 231
3.62c 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸
1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸-5-일아민 1.00g(4.34mmol)을 48% 브롬산 9.76㎖ 및 물 9.76㎖에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각한다. 2.5M 질산나트륨 용액(물 1.74㎖ 중의 300㎎)을 서서히 적가한다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 48% 브롬산 3.42㎖ 중의 CuBr 935㎎(6.51mmol)을 적가한다. 반응물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 폐기하고, 수성 상을 포화 NaHCO3 용액으로 알칼리성으로 만든다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 500㎎(이론치의 39.1%)
C13H16BrN3(M= 294.197)
계산치: 몰피크(M+H)+: 294/296 실측치: 몰피크(M+H)+: 294/296
Rf 값: 0.59(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3.62d 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸
일반 실험방법 II에 따라 5-브로모-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸(500㎎, 1.70mmol)로부터 제조한다.
수율: 230㎎(이론치의 39.7%)
C13H16IN3(M= 341.197)
계산치: 몰피크(M+H)+: 342 실측치: 몰피크(M+H)+: 342
Rf 값: 0.55(실리카 겔, DCM/MeOH 4:1)
3.62e 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸 하이드로요오다이드
일반 실험방법 I에 따라 5-요오도-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸(230㎎, 0.67mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(144㎎, 0.67mmol)으로부터 제조한다.
수율: 90㎎(이론치의 24.1%)
C26H23ClN4*HI(M= 554.865)
계산치: 몰피크(M+H)+: 427/429 실측치: 몰피크(M+H)+: 427/429
HPLC 보유 시간: 4.59분(방법 B)
실시예 3.63
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸
3.63a 2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸-5-일아민
실시예 3.62b에 따라 5-니트로-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸(3.62a 참조) 1.0g(3.84mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 840㎎(이론치의 94.9%)
C13H18N4(M= 230.315)
계산치: 몰피크(M+H)+: 231 실측치: 몰피크(M+H)+: 231
3.63b 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸
실시예 3.62c와 유사하게 2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸-5-일아민 840㎎(3.65mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 440㎎(이론치의 41.0%)
C13H16BrN3(M= 294.197)
계산치: 몰피크(M+H)+: 294/296 실측치: 몰피크(M+H)+: 294/296
HPLC 보유 시간: 5.04분(방법 A)
3.63c 5-요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸
일반 실험방법 II에 따라 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸(440㎎, 1.50mmol)로부터 제조한다.
수율: 170㎎(이론치의 33.3%)
C13H16IN3(M= 341.197)
계산치: 몰피크(M+H)+: 342 실측치: 몰피크(M+H)+: 342
Rf 값: 0.40(실리카 겔, DCM/MeOH 4:1)
3.63d 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸
5-요오도-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2H-인다졸(170㎎, 0.50mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(106㎎, 0.50mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 100㎎(이론치의 42.3%)
C26H23ClN4(M= 426.953)
계산치: 몰피크(M+H)+: 427/429 실측치: 몰피크(M+H)+: 427/429
HPLC 보유 시간: 4.61분(방법 B)
실시예 3.64
3-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리다진
3.64a 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-피리다진
아르곤 대기하에 1,4-디옥산 50㎖ 중의 4-클로로페닐붕산 11.3g(70.5mmol) 용액을 110℃에서 2시간에 걸쳐 1,4-디옥산 150㎖ 중의 3,6-디클로로피리다진 10.8g(70.5mmol), 2M Na2CO3 용액 10㎖(20mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 600㎎(0.73mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 물 100㎖를 가하고, 수성 상을 EtOAc 100㎖로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(cyc/EtOAc 4:1)로 정제를 수행한다.
수율: 8.00g(이론치의 50.4%)
C10H6Cl2N2(M= 225.079)
계산치: 몰피크(M+H)+: 225/227/229 실측치: 몰피크(M+H)+: 225/227/229
HPLC 보유 시간: 5.20분(방법 A)
3.64b 3-(4-클로로페닐)-6-트리메틸실라닐에티닐-피리다진
아르곤 대기하에 트리에틸아민 3.48㎖(25.0mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 2.08㎖(15.0mmol)를 아세토니트릴 50㎖와 THF 20㎖ 중의 3-클로로-6-(4-클로로페닐)-피리다진 2.25g(10.0mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 292㎎(0.40mmol) 및 CuI 76㎎(0.40mmol)을 가한다. 반응 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(PE/EtOAc 1:1).
수율: 1.00g(이론치의 34.9%)
C15H15ClN2Si(M= 286.839)
계산치: 몰피크(M+H)+: 287/289 실측치: 몰피크(M+H)+: 287/289
Rf 값: 0.45(실리카 겔, DCM)
3.64c 3-(4-클로로페닐)-6-에티닐-피리다진
TBAF 1.10g(3.49mmol)을 0℃에서 DCM 10㎖ 중의 3-(4-클로로페닐)-6-트리메틸실라닐에티닐-피리다진 1.00g(3.49mmol)의 용액에 가한다. 빙욕을 제거하고, 반응 용액을 30분 동안 교반한다. 물을 가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
수율: 700㎎(이론치의 93.5%)
C12H7ClN2(M= 214.656)
계산치: 몰피크(M+H)+: 215/217 실측치: 몰피크(M+H)+: 215/217
HPLC 보유 시간: 5.16분(방법 B)
3.64d 3-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리다진
일반 실험방법 I에 따라 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘(200㎎, 0.63mmol) 및 3-(4-클로로페닐)-6-에티닐-피리다진(135㎎, 0.63mmol)으로부터 제조한다.
수율: 15㎎(이론치의 5.9%)
C24H22ClN3O(M= 403.915)
계산치: 몰피크(M+H)+: 404/406 실측치: 몰피크(M+H)+: 404/406
HPLC 보유 시간: 5.01분(방법 A)
실시예 3.65
5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
3.65a 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-4-메틸-피페리딘
실시예 3.1e과 유사하게 4-요오도-페놀 5.72g(26.0mmol) 및 1-(2-클로로-에틸)-4-메틸-피페리딘 4.20g(26.0mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 2.60g(이론치의 29.0%)
C14H20INO(M= 345.226)
계산치: 몰피크(M+H)+: 346 실측치: 몰피크(M+H)+: 346
HPLC 보유 시간: 5.70분(방법 A)
3.65b 5-(4-클로로페닐)-3-니트로-피리딘-2-올
4-클로로페닐-붕산 23.5g(150mmol)을 아르곤하에 아세톤 400㎖와 물 80㎖ 중의 5-브로모-3-니트로-피리딘-2-올 22.1g(101mmol), 2M Na2CO3 용액 200㎖(400mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 731㎎(1.00mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한다. 아세톤을 진공하에 제거하고, 잔사를 1M 시트르산 160㎖를 사용하여 pH 7로 조절한다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, MeOH로 1회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 EtOAc와 함께 분쇄한다.
수율: 9.70g(이론치의 22.0%)
C11H7ClN2O3(M= 250.643)
계산치: 몰피크(M-H)-: 249/251 실측치: 몰피크(M-H)-: 249/251
HPLC 보유 시간: 6.83분(방법 A)
3.65c 2-브로모-5-(4-클로로페닐)-3-니트로-피리딘
오산화인 13.2g(93.0mmol)을 톨루엔 100㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-3-니트로-피리딘-2-올 9.70g(38.7mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 14.5mmol(45.0mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 95℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각 후, 톨루엔 상을 따라내고 잔사를 2회 톨루엔과 합하여 따라낸다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 더이상 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
수율: 4.90g(이론치의 40.4%)
C11H6BrClN2O2(M= 313.540)
계산치: 몰피크(M+H)+: 313/315/317 실측치: 몰피크(M+H)+: 313/315/317
HPLC 보유 시간: 6.01분(방법 B)
3.65d 2-브로모-5-(4-클로로페닐)-피리딘-3-일아민
EtOAc 300㎖ 중의 2-브로모-5-(4-클로로페닐)-3-니트로-피리딘 5.60g(17.9mmol), 염화주석(II) 20.3g(90.0mmol) 및 NaHCO3 18.9g(225mmol)의 용액을 30시간 동안 환류시킨다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 DCM과 함께 분쇄하고, 여과 후 필터 잔사를 공기중에서 건조시킨다.
수율: 3.50g(이론치의 69.1%)
C11H8BrClN2(M= 283.557)
계산치: 몰피크(M+H)+: 283/285/287 실측치: 몰피크(M+H)+: 283/285/287
HPLC 보유 시간: 5.45분(방법 B)
3.65e 2-브로모-5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-피리딘
물 0.5㎖ 중의 질산나트륨 243㎎(3.53mmol)를 5℃에서 물 2㎖와 농축 HCl 2.04㎖ 중의 2-브로모-5-(4-클로로페닐)-피리딘-3-일아민 1.00g(3.53mmol)의 용액에 적가한다. 이어서, 0℃에서 수중 60% 헥사플루오로인산 1.56㎖(10.6mmol)를 가하고, 반응물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 디아조늄 염을 흡인 여과하고, 냉수, 이소프로판올 및 에테르로 세척하고, RT 및 7mbar에서 데시케이트 속에서 밤새 건조시킨다. 이어서, 이를 90℃에서 PE 50㎖(비점 100 내지 140℃)로 배치식으로 가한다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 Na2CO3 용액으로 알칼리성으로 만든다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 포화 Na2CO3 용액과 물로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 크로마토그래피(PE)로 정제를 수행한다.
수율: 460㎎(이론치의 45.5%)
C11H6BrClFN(M= 286.533)
계산치: 몰피크(M+H)+: 286/288/290 실측치: 몰피크(M+H)+: 286/288/290
HPLC 보유 시간: 6.24분(방법 B)
3.65f 5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘
실시예 3.64b와 유사하게 2-브로모-5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-피리딘 460㎎(1.61mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 0.33㎖(2.41mmol)로부터 생성물을 수득한다.
수율: 490㎎(이론치의 100%)
C16H15ClFNSi(M= 303.842)
계산치: 몰피크(M+H)+: 304/306 실측치: 몰피크(M+H)+: 304/306
3.65g 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-3-플루오로-피리딘
실시예 3.64c와 유사하게 5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-2-트리메틸실라닐에티닐-피리딘 90㎎(1.61mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 300㎎(이론치의 57.4%)
C13H7ClFN(M= 231.659)
계산치: 몰피크(M+H)+: 232/234 실측치: 몰피크(M+H)+: 232/234
3.65h 5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
일반 실험방법 I에 따라 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-4-메틸-피페리딘(164㎎, 0.48mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-3-플루오로-피리딘(110㎎, 0.48mmol)으로부터 제조한다.
수율: 14㎎(이론치의 6.6%)
C27H26ClFN2O(M= 448.972)
계산치: 몰피크(M+H)+: 449/451 실측치: 몰피크(M+H)+: 449/451
HPLC 보유 시간: 5.16분(방법 B)
실시예 3.66
6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-메탄설포닐-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
트리에틸아민 0.13㎖(0.93mmol) 및 메탄설폰산 클로라이드 36㎕(0.47mmol)를 0℃에서 DCM 5㎖ 중의 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(실시예 3.46 참조) 200㎎(0.47mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가열하고, 이 온도에서 추가의 시간 동안 교반한다. 메탄설폰산 클로라이드 36㎕(0.47mmol)를 추가로 가하고, 혼합물을 RT에서 추가의 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 투입하고 DCM으로 완전히 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. HPLC-MS를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제를 수행한다.
수율: 9㎎(이론치의 3.8%)
C28H28ClN3O2S(M= 506.071)
계산치: 몰피크(M+H)+: 506/508 실측치: 몰피크(M+H)+: 506/508
HPLC 보유 시간: 5.26분(방법 A로부터의 컬럼; 등용매: 30% 아세토니트릴)
실시예 3.67
1-{6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-에탄온
아세트산 무수물 74㎕(0.77mmol)을 DCM 5㎖ 중의 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(실시예 3.46 참조) 220㎎(0.51mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산 무수물 0.37㎖(3.85mmol)를 추가로 가하고, 반응물을 RT에서 추가로 4일 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다. HPLC-MS를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제를 수행한다.
수율: 105㎎(이론치의 43.5%)
C29H28ClN3O(M= 470.019)
계산치: 몰피크(M+H)+: 470/472 실측치: 몰피크(M+H)+: 470/472
HPLC 보유 시간: 7.08분(방법 A)
실시예 3.68
5-(4-클로로페닐)-2-[3-피리딘-2-일-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
피리딘-3-붕산 30㎎(0.24mmol)을 2-[3-브로모-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘(실시예 3.7 참조) 115㎎(0.24mmol)의 용액에 가하고, 2M Na2CO3 용액 0.5㎖(1.00mmol) 및 1,4-디옥산 1㎖와 메탄올 0.3㎖ 중의 2M Na2CO3 용액 0.5㎖(1.00mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 5㎎(0.24mmol)의 용액에 가하여진다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(구배: DCM 내지 DCM/MeOH/NH3 1:1:0.1).
수율: 1.8㎎(이론치의 1.6%)
C30H26ClN3O(M= 480.01)
계산치: 몰피크(M-H)-: 480/482 실측치: 몰피크(M-H)-: 480/482
HPLC 보유 시간: 6.50분(방법 A)
실시예 3.69
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-나프틸-1-일에티닐}-피리딘
3.69a 1-[2-(4-브로모-나프틸-1-일옥시)-에틸]-4-메틸-피페리딘
실시예 3.1e와 유사하게 4-브로모-나프틸-1-올 1.0g(5.35mmol) 및 1-(2-클로로-에틸)-4-메틸-피페리딘 323㎎(2.00mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 530㎎(이론치의 97.0%)
C18H22BrNO(M= 348.286)
계산치: 몰피크(M+H)+: 348/350 실측치: 몰피크(M+H)+: 348/350
HPLC 보유 시간: 7.10분(방법 A)
3.69b 1-[2-(4-요오도-나프틸-1-일옥시)-에틸]-4-메틸-피페리딘
1-[2-(4-브로모-나프틸-1-일옥시)-에틸]-4-메틸-피페리딘(530㎎, 1.52mmol)으로부터 일반 실험방법 II에 따라 제조한다.
수율: 500㎎(이론치의 83.1%)
C18H22INO(M= 395.287)
계산치: 몰피크(M+H)+: 396 실측치: 몰피크(M+H)+: 396
HPLC 보유 시간: 6.74분(방법 A)
3.69c 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-나프틸-1-일에티닐}-피리딘
1-[2-(4-요오도-나프틸-1-일옥시)-에틸]-4-메틸-피페리딘(277㎎, 0.70mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(150㎎, 0.70mmol)으로부터 일반 실험방법 I에 따라 제조한다.
수율: 66㎎(이론치의 19.6%)
C31H29ClN2O(M= 481.043)
계산치: 몰피크(M+H)+: 481/483 실측치: 몰피크(M+H)+: 481/483
Rf 값: 0.60(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
실시예 3.70
2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-5-페닐-피리딘
3.70a 5-브로모-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
일반 실험방법 I에 따라 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-4-메틸-피페리딘(345㎎, 1.00mmol) 및 5-브로모-2-에티닐-피리딘(83㎎, 0.39mmol)으로부터 제조한다.
수율: 100㎎(이론치의 25.0%)
C21H23BrN2O(M= 399.334)
계산치: 몰피크(M+H)+: 399/401 실측치: 몰피크(M+H)+: 399/401
Rf 값: 0.83(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5)
3.70.b 2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-5-페닐-피리딘
아르곤 대기하에 페닐붕산 30㎎(0.25mmol)을 1,4-디옥산 5㎖와 MeOH 2㎖ 중의 5-브로모-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘 100㎎(0.25mmol), 2M Na2CO3 용액 0.25㎖(0.50mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 4㎎(0.01mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물 40㎖로 세척하고, 최종적으로 포화 NaCl 용액으로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. HPLC-MS를 사용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행한다.(구배: DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5 내지 DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 27㎎(이론치의 27.2%)
C27H28N2O(M= 396.537)
계산치: 몰피크(M+H)+: 397 실측치: 몰피크(M+H)+: 397
HPLC 보유 시간: 7.61분(방법 A)
실시예 3.71
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐에티닐}-피리딘
3.71a 1-(4-요오도-페녹시)-프로판-2-올
실시예 3.1e과 유사하게 1-브로모-2-프로판올 1.39g(10.0mmol) 및 4-요오도페놀 2.20g(10.0mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 2.00g(이론치의 71.9%)
C9H11IO2(M= 278.091)
계산치: 몰피크(M+Na)+: 301 실측치: 몰피크(M+Na)+: 301
Rf 값: 0.20(실리카 겔, PE/EtOAc 4:1)
3.71b 1-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-프로판-2-올
일반 실험방법 I에 따라 1-(4-요오도-페녹시)-프로판-2-올(2.00g, 7.19mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(1.54g, 7.20mmol)으로부터 제조한다.
수율: 1.50g(이론치의 57.3%)
C22H18ClNO2(M= 363.847)
계산치: 몰피크(M+H)+: 364/366 실측치: 몰피크(M+H)+: 364/366
Rf 값: 0.25(실리카 겔, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
3.71c 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-1-메틸-에틸 메탄설포네이트
메탄설폰산 클로라이드 0.35㎖(4.50mmol)를 RT에서 THF 80㎖ 중의 1-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-프로판-2-올 1.50g(4.12mmol) 및 트리에틸아민 1.14㎖(8.20mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 3급 부틸메틸에테르 40㎖ 및 물 60㎖와 합한다. 침전물을 흡인 여과하고 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다(EtOAc).
수율: 1.00g(이론치의 54.9%)
C23H20ClNO4S(M= 441.937)
계산치: 몰피크(M+H)+: 442/444 실측치: 몰피크(M+H)+: 442/444
Rf 값: 0.78(실리카 겔, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
3.71d 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐에티닐}-피리딘
4-메틸피페리딘 0.21㎖(1.80mmol)를 DMF 2㎖ 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-1-메틸-에틸 메탄설포네이트 133㎎(0.30mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 및 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 이소프로판올과 함께 분쇄하고, 흡인 여과하고, 회전 공기 건조기 속에서 30℃에서 건조시킨다.
수율: 65㎎(이론치의 48.7%)
C28H29ClN2O(M= 445.009)
계산치: 몰피크(M+H)+: 445/447 실측치: 몰피크(M+H)+: 445/447
HPLC 보유 시간: 5.37분(방법 B)
실시예 3.72
(1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일)-4-메틸피페리딘
3.72a (R)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올
실시예 3.31a(반응 시간: 140℃에서 60분)과 유사하게 2,5-디브로모피리딘 2.72g(11.5mmol) 및 (R)-3-피롤리딘올 1.00g(11.5mmol)으로부터 생성물을 수득한다.
수율: 1.20g(이론치의 43.0%)
C9H11BrN2O(M= 243.105)
계산치: 몰피크(M+H)+: 242/244 실측치: 몰피크(M+H)+: 242/244
HPLC 보유 시간: 3.43분(방법 A)
3.72b (R)-1-(5-요오도-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올
일반 실험방법 II에 따라 (R)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올(1.20g, 4.94mmol)로부터 생성물을 제조한다.
수율: 1.30g(이론치의 90.8%)
C9H11IN2O(M= 290.105)
계산치: 몰피크(M+H)+: 291 실측치: 몰피크(M+H)+: 291
HPLC 보유 시간: 3.48분(방법 A)
3.72c (R)-1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-올
일반 실험방법 I에 따라 제(R)-1-(5-요오도-피리딘-2-일)-피롤리딘-3-올(1.30g, 4.48mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(957㎎, 4.48mmol)으로부터 조한다.
수율: 1.36g(이론치의 80.7%)
C22H18ClN3O(M= 375.861)
계산치: 몰피크(M+H)+: 376/378 실측치: 몰피크(M+H)+: 376/378
HPLC 보유 시간: 6.76분(방법 A)
3.72d 1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-온
DCM 중의 피리딘 0.43㎖(5.32mmol) 및 데스-마틴-퍼요오디난 2.26g(0.80mmol, 15중량%)을 DCM 10㎖ 중의 (R)-1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-올 200㎎(0.53mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 반포화 NaHCO3 용액 및 3급 부틸메틸에테르 용액에 가한다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응됩니다.
수율: 100㎎(이론치의 35.2%)
C22H16ClN3O(M= 373.845)
계산치: 몰피크(M+H)+: 374/376 실측치: 몰피크(M+H)+: 374/376
3.72e (1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일)-4-메틸피페리딘
NaBH(OAc)3 48㎎(0.22mmol) 및 아세트산 27㎕(0.47mmol)를 THF 5㎖ 중의 1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-온 100㎎(0.19mmol, 순도 70%) 및 4-메틸피페리딘(0.19mmol) 22㎕의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액과 합한다. 유기 상을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. HPLC-MS를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행한다.
수율: 11㎎(이론치의 12.9%)
C28H29ClN4(M= 457.023)
계산치: 몰피크(M+H)+: 457/459 실측치: 몰피크(M+H)+: 457/459
HPLC 보유 시간: 5.19분(방법 A)
실시예 3.73
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-페닐에티닐]-피리딘
3.73a 1-[3-(4-브로모-페닐)-프로프-2-이닐]-피롤리딘
일반 실험방법 I에 따라 4-브로모-요오도벤젠올) 및 1-프로프-2-이닐-피롤리딘(4.20g, 순도 71%, 27.3mmol)으로부터 제조한다.
수율: 6.40g(이론치의 88.7%)
C13H14BrN(M= 264.167)
계산치: 몰피크(M+H)+: 264/266 실측치: 몰피크(M+H)+: 264/266
3.73b 1-[3-(4-요오도-페닐)-프로프-2-이닐]-피롤리딘
일반 실험방법 II에 따라 1-[3-(4-브로모-페닐)-프로프-2-이닐]-피롤리딘(3.2g, 12.1mmol)으로부터 제조한다.
수율: 230㎎(이론치의 4.6%)
C13H14IN(M= 311.168)
계산치: 몰피크(M+H)+: 312 실측치: 몰피크(M+H)+: 312
3.73c 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-페닐에티닐]-피리딘
일반 실험방법 I에 따라 1-[3-(4-요오도-페닐)-프로프-2-이닐]-피롤리딘(230㎎, 75%, 0.55mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘(118㎎, 0.55mmol)으로부터 제조한다.
수율: 96㎎(이론치의 43.7%)
C26H21ClN2(M= 396.924)
계산치: 몰피크(M+H)+: 397/399 실측치: 몰피크(M+H)+: 397/399
HPLC 보유 시간: 5.03분(방법 B)
실시예 3.74
6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-메틸-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
THF 1.8㎖ 중의 파라포름알데히드 37㎎(1.23mmol)을 THF 1.6㎖ 중의 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(실시예 3.46 참조) 350㎎(0.82mmol)의 용액에 가한다. 아세트산 0.24㎖ 및 THF 1.2㎖를 이 혼합물에 가한다. 최종적으로, 시아노보로하이드라이드 수지(거대기공성 폴리스티렌, 하중: 2.04mmol/g)를 가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한다. 여과 후, 여액을 톨루엔설폰산 수지(거대기공성 폴리스티렌, 하중: 1.43mmol/g) 1.50g(2.15mmol)과 합하고, 30분 동안 진탕시키고, 흡인 여과한다. 용매를 진공하에 제거하고, HPLC-MS를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행한다.
수율: 33㎎(이론치의 9.1%)
C28H28ClN3(M= 442.008)
계산치: 몰피크(M+H)+: 442/444 실측치: 몰피크(M+H)+: 442/444
HPLC 보유 시간: 5.22분(방법 B)
실시예 4
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
4a 2-(4-요오도-페녹시)-에탄올
아세톤 60㎖ 중의 4-요오도페놀 11g(50mmol), 2-브로모에탄올 3.88㎖(55mmol) 및 K2CO3 8.3g(60mmol)의 현탁액을 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 합하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(cyc/EtOAc 7:3)에 의해 정제한다.
수율: 2.9g(이론치의 22.0%)
C8H9IO2(M= 264.064)
계산치: 몰피크(M+H)+: 264 실측치: 몰피크(M+H)+: 264
Rf 값: 0.24(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
4b 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에탄올
아르곤 대기하에 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 253㎎(0.22mmol) 및 CuI 42㎎(0.22mmol)을 피페리딘 50㎖ 중의 2-(4-요오도-페녹시)-에탄올 2.9g(11mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 2.35g(11mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 합하고, EtOAc와 함께 교반한다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 건조시킨다.
수율: 2.1g(이론치의 54.7%)
C21H16ClNO2(M= 349.820)
계산치: 몰피크(M+H)+: 350 실측치: 몰피크(M+H)+: 350
Rf 값: 0.42(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
4c 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘
메탄설폰산 클로라이드 23㎕(0.29mmol)를 DCM 10㎖ 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에탄올 85㎎(0.24mmol) 및 트리에틸아민 41㎕(0.29mmol)의 0℃로 냉각시킨 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 2,5-디하이드로-1H-피롤 46㎕(0.58mmol)를 적가하고, 혼합물을 RT로 가열하고, 밤새 교반한다. DMF 1㎖를 가하고, 혼합물을 70℃로 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)로 정제한다.
수율: 16㎎(이론치의 16.4%)
C25H21ClN2O(M= 400.912)
계산치: 몰피크(M+H)+: 401/403 실측치: 몰피크(M+H)+: 401/403
Rf 값: 0.16(실리카 겔, DCM/MeOH 95:5)
실시예 4.1
5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
4.1a 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸 메탄설포네이트
메탄설폰산 클로라이드 0.59㎖(7.55mmol)를 THF 25㎖ 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에탄올 2.2g(6.29mmol) 및 트리에틸아민 1.74㎖(12.58mmol)의 0℃로 냉각한 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 RT로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 피리딘 5㎖를 가하고, RT에서 추가로 18시간 동안 유지시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 합하고, 디에틸 에테르와 함께 분쇄한다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고 건조시킨다.
수율: 2.4g(이론치의 89.2%)
C22H18ClNO4S(M= 427.910)
계산치: 몰피크(M+H)+: 428/430 실측치: 몰피크(M+H)+: 428/430
Rf 값: 0.42(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
4.1b 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
피페리딘 99㎕(1.0mmol)를 DMF 2㎖ 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸 메탄설포네이트 85.6㎎(0.2mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔사를 물 5㎖ 및 DCM 40㎖와 교반하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 디에틸 에테르 20㎖와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과한다.
수율: 62㎎(이론치의 74.3%)
C26H25ClN2O(M= 416.955)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
HPLC 보유 시간: 6.51분(방법 A)
다음 화합물을 실시예 4.1b에 기재된 바와 같이 제조한다:
다음 화합물을 실시예 4.1b에 기재된 바와 같이 제조되는데, 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 5㎖와 합하고, DCM 40㎖로 추출하고, 유기 상을 제거한 후, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제한다.
상응하는 아민 3당량을 DMF(2㎖/0.25mmol) 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸 메탄설포네이트 1당량의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60 내지 70℃에서 16 내지 72시간 동안 교반한다. 두 개의 대체 방법에 의해 후처리를 수행한다:
대체방법 A: 반응 혼합물을 HPLC로 직접 정제한다.
대체방법 B: 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 이소프로판올 1.5㎖와 합하고, 흡인 여과하고, 소량의 이소프로판올로 세척하고, 순환 공기 건조기에서 30℃에서 밤새 건조시킨다.
다음 화합물을 당해 방법으로 수득한다:
실시예 4.45
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-[4,4']비피페리딘
이소프로판올 중의 5N HCl 용액 3㎖를 DCM 5㎖ 중의 급 부틸 1'-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-[4,4']비피페리디닐-1-카복실레이트(실시예 4.29) 200㎎(0.33mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 이를 DCM 30㎖로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 물 30㎖와 합하고, 수성 상을 DCM으로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 127㎎(이론치의 76.3%)
C31H34ClN3O(M= 500.089)
계산치: 몰피크(M+H)+: 500/502 실측치: 몰피크(M+H)+: 500/502
Rf 값: 0.10(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 4.46
(R)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-3-일아민
이소프로판올 중의 5N HCl 1.5㎖를 DCM 5㎖ 중의 3급 부틸 [(R)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-3-일]-카바미네이트(실시예 4.19) 110㎎(0.21mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 소량의 3급 부틸메틸에테르와 합하고, 여과시키고, 3급 부틸메틸에테르로 세척하고, 30℃에서 건조시킨다.
수율: 104㎎(이론치의 99.5%)
C26H26ClN3O*2HCl(M= 504.892)
계산치: 몰피크(M+H)+: 432/434 실측치: 몰피크(M+H)+: 432/434
Rf 값: 0.27(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 4.47
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-메틸-아민
실시예 4.46과 유사하게 3급 부틸 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-메틸-카바미네이트(실시예 4.18) 160㎎(0.29mmol)으로부터 제조한다.
수율: 156㎎(이론치의 100%)
C28H30ClN3O*2HCl(M= 532.946)
계산치: 몰피크(M+H)+: 460/462 실측치: 몰피크(M+H)+: 460/462
Rf 값: 0.13(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 4.48
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일아민
DCM 5㎖ 중의 3급 부틸 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트(실시예 4.15) 45㎎(0.09mmol)의 용액에 1㎖ 트리플루오로아세트산을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM 20㎖와 합하고, 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 15㎎(이론치의 41.3%)
C25H24ClN3O(M= 417.943)
계산치: 몰피크(M+H)+: 418/420 실측치: 몰피크(M+H)+: 418/420
HPLC 보유 시간: 5.86분(방법 A)
실시예 4.49
(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-메틸-피페리딘-4-일-아민
트리플루오로아세트산 60㎕(0.8mmol)를 DCM 5㎖ 중의 3급 부틸 4-[(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-메틸아미노]-피페리딘-1-카복실레이트 22㎎(0.04mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 12㎎(이론치의 67.3%)
C27H28ClN3O*CF3COOH(M= 560.017)
계산치: 몰피크(M+H)+: 445/447 실측치: 몰피크(M+H)+: 445/447
Rf 값: 0.07(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
실시예 4.50
메틸 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-카복실레이트
에틸디이소프로필아민 0.15㎖ 및 프롤린-메틸 에스테르 73㎎(0.44mmol)(하이드로클로라이드로서 사용됨)을 DMF 2㎖ 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸 메탄설포네이트 171㎎(0.4mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 Rt에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 10㎎(이론치의 5.4%)
C27H25ClN2O3(M= 460.965)
계산치: 몰피크(M+H)+: 461/463 실측치: 몰피크(M+H)+: 461/463
Rf 값: 0.79(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
다음 화합물을 기재된 방법으로 제조할 수 있다:
실시예 4.58
[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-디메틸-아민 하이드로클로라이드
포화 에테르성 HCl 용액을 어떠한 침전물도 첨가 동안 형성되지 않을 때까지, DCM 6㎖와 아세톤 4㎖ 중의 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-디메틸-아민(실시예 4.41) 15㎎(0.03mmol)의 용액에 가한다. 형성된 염을 질소류 중에서 흡인 여과시키고 여과한다.
수율: 10㎎(이론치의 61.2%)
C29H32ClN3O*HCl(M= 510.512)
계산치: 몰피크(M+H)+: 474/476 실측치: 몰피크(M+H)+: 474/476
Fp: >250℃
실시예 5
5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
5a 2-(4-요오도-2-메틸-페녹시)-에탄올
N2 대기하에 4-요오도-2-메틸-페놀 2.34g(10mmol)을 배치식으로 0℃로 냉각시킨 THF 50㎖ 중의 NaH 0.48g(11mmol)의 현탁액에 가하고, 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반한다. 이어서, THF 5㎖에 용해시킨 2-브로모에탄올 0.85㎖(12mmol)를적가하고, 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반한다. DMF 5㎖를 가하고, 반응혼합물을 70℃에서 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제한다(cyc/EtOAc 7:3).
수율: 0.39g(이론치의 14.0%)
C9H11IO2(M= 278.091)
계산치: 몰피크(M+H)+: 279 실측치: 몰피크(M+H)+: 279
Rf 값: 0.28(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
5b 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에탄올
실시예 4b와 유사하게 피페리딘 38㎖ 중의 2-(4-요오도-2-메틸-페녹시)-에탄올 380㎎(1.37mmol) 및 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘 292㎎(1.37mmol)으로부터 제조한다.
수율: 340㎎(이론치의 68.4%)
C22H18ClNO2(M= 363.847)
계산치: 몰피크(M+H)+: 364 실측치: 몰피크(M+H)+: 364
Rf 값: 0.26(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
5c 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸 메탄설포네이트
실시예 4.1a와 유사하게 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에탄올 310㎎(0.93mmol) 및 메탄설폰산 클로라이드 88㎕(1.12mmol)로부터 제조한다.
수율: 300㎎(이론치의 72.7%)
C23H20ClNO4S(M= 441.937)
계산치: 몰피크(M+H)+: 442/444 실측치: 몰피크(M+H)+: 442/444
Rf 값: 0.35(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
5d 5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
피롤리딘 2.11㎖(25mmol) 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸 메탄설포네이트 110㎎(0.25mmol)의 용액을 70℃로 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, DCM으로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제와 용매를 제거하고 EtOH로부터 재결정한 후, 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 55㎎(이론치의 52.8%)
C26H25ClN2O(M= 416.955)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
HPLC 보유 시간: 7.19분(방법 A)
실시예 5.1
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘
실시예 5d와 유사하게 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸 메탄설포네이트 110㎎(0.25mmol) 및 2,5-디하이드로-1H-피롤 1.92㎖(25mmol)로부터 제조한다.
수율: 10㎎(이론치의 9.6%)
C26H23ClN2O(M= 414.939)
계산치: 몰피크(M+H)+: 415/417 실측치: 몰피크(M+H)+: 415/417
Rf 값: 0.50(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
실시예 5.2
5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-이소프로필-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘
4-이소프로필-피페리딘(하이드로클로라이드로서 사용됨) 164㎎(1.0mmol)을 DMF 1.8㎖ 중의 2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸 메탄설포네이트 88㎎(0.2mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.34㎖(2mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 이를 주입 필터를 사용하여 여과하고, 반응 혼합물을 HPLC로 정제한다.
수율: 18㎎(이론치의 19.4%)
C30H33ClN2O(M= 473.063)
계산치: 몰피크(M+H)+: 473/475 실측치: 몰피크(M+H)+: 473/475
HPLC 보유 시간: 5.70분(방법 B)
다음 화합물을 실시예 5.2에 기재된 바와 같이 제조한다:
다음 화합물을 실시예 5.2에 기재된 바와 같이 제조하는데, 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, 수성 상을 DCM으로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5 또는 8:2)로 정제한다.
다음 화합물을 실시예 5.2에 기재된 바와 같이 제조하는데, 반응 혼합물을 필요한 만큼 60℃로 4 내지 18시간 동안 가열한다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, 수성 상을 DCM으로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 알록스상 크로마토그래피로 정제한다.
다음 화합물을 실시예 5.2에 기재된 바와 같이 제조하는데, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한다.
다음 화합물을 실시예 5.2에 기재된 바와 같이 제조하는데, 필요한 만큼 반응 혼합물을 60℃로 6 내지 14시간 동안 가열한다. 반응을 종료한 후, 반응 혼하물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 포화 K2CO3 용액과 합하고, 수성 상을 DCM으로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 알록스상 크로마토그래피로 정제한다.
다음 화합물을 실시예 5.2에 기재된 바와 같이 제조하는데, 반응 혼합물을 필요한 만큼 100℃로 3 내지 18시간 동안 가열한다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 포화 K2CO3 용액과 합하고, 수성 상을 DCM으로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 알록스상 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 5.56
1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-일아민
트리플루오로아세트산 1㎖를 DCM 10㎖ 중의 3급 부틸 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-일]-카바미네이트(실시예 5.19) 130㎎(0.23mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고(수욕 온도 최대 30℃), 잔사를 K2CO3 용액과 합하고, DCM으로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 디이소프로필에테르와 함께 분쇄하고, 침전물을 흡인 여과하고, 공기중에서 건조시킨다..
수율: 65㎎(이론치의 60.9%)
C28H30ClN3O(M= 460.024)
계산치: 몰피크(M+H)+: 460/462 실측치: 몰피크(M+H)+: 460/462
HPLC 보유 시간: 4.09분(방법 B)
다음 화합물을 기재된 방법으로 제조할 수 있다:
실시예 6
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌
6a 2-(5-요오도-인돌-1-일)-에탄올
N2 대기하에서 5-요오도인돌 30g(121mmol)을 DMSO 150㎖ 중의 KOH 27.1g(484mmol)의 션탁액에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 유지하고, 빙수로 0℃로 냉각시키고, DMSO 30㎖ 중의 2-클로로에탄올 9.7㎖(145mmol)를 서서히 적가하고, RT에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 1ℓ와 합하고, 각각의 경우, 물 800㎖로 4회 세척하고, 포화 NaCl 용액 400㎖로 1회 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1).
수율: 20.5g(이론치의 59.1%)
C10H10INO(M= 287.102)
계산치: 몰피크(M+H)+: 288 실측치: 몰피크(M+H)+: 288
HPLC 보유 시간: 7.98분(방법 A)
6b 2-(5-트리메틸실라닐에티닐-인돌-1-일)-에탄올
3CuI 98㎎(2.1mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 1.47g(2.1mmol)을 트리에틸아민 480㎖와 THF 120㎖ 중의 2-(5-요오도-인돌-1-일)-에탄올 30g(104mmol) 및 에티닐-트리메틸-실란 18㎖(125mmol)의 0℃로 냉각시킨 용액에 가하고, 0℃에서 30분 동안 및 RT에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc 300㎖에 용해시키고, 유기 상을 물 150㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: cyc/EtOAc 4:1 내지 2:1)로 정제한다.
수율: 26.85g(이론치의 100%)
C15H19NOSi(M= 257.411)
계산치: 몰피크(M+H)+: 258 실측치: 몰피크(M+H)+: 258
Rf 값: 0.25(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
6c 2-(5-에티닐-인돌-1-일)-에탄올
N2 대기하에 TBAF 29g(91.8mmol)을 THF 500㎖ 중의 2-(5-트리메틸실라닐에티닐-인돌-1-일)-에탄올 21.5g(83.5mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc 300㎖에 용해시키고, 유기 상을 각각의 경우, 물 200㎖로 2회, 포화 NaCl 용액 200㎖로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적하는 생성물을 갈색 오일 형태로 수득한다.
수율: 15.46g(이론치의 100%)
C12H11NO(M= 185.228)
계산치: 몰피크(M+H)+: 186 실측치: 몰피크(M+H)+: 186
HPLC 보유 시간: 7.04분(방법 A)
6d 2-[5-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-인돌-1-일]-에탄올
N2 대기하에 2,5-디브로모-피리딘 29.4g(124mmol), CuI 241㎎(1.3mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 888㎎(1.3mmol)을 THF 1150㎖ 중의 2-(5-에티닐-인돌-1-일)-에탄올 23.0g(124mmol) 및 디이소프로필아민 35㎖(248mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 50℃로 3.5시간 동안 가열한다. 추가로 CuI 241㎎, Pd(PPh3)2Cl2 888㎎ 및 2,5-디브로모-피리딘 9g(38mmol)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 추가롸 2.5시간 동안, RT에서 64시간 동안, 추가로 60℃에서 8시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 3% NH3 용액 500㎖ 및 EtOAc 800㎖와 합한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시킨다.
여액의 2상을 분리하고, 유기 상을 진공하에 증발시키고, 잔사를 PE/디이소프로필에테르(1:1) 500㎖와 격렬하게 교반하고, 흡인 여과시킨다. 이어서, 두 개의 생성물 분획을 합한다.
수율: 24.96g(이론치의 58.9%)
C17H13BrN2O(M= 341.210)
계산치: 몰피크(M+H)+: 340/342 실측치: 몰피크(M+H)+: 340/342
Rf 값: 0.39(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
6e 2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에탄올
N2 대기하에 2M Na2CO3 용액 56㎖ 및 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 1.29g(1.1mmol)을 1,4-디옥산 320㎖와 MeOH 80㎖ 중의 2-[5-(5-브로모-피리딘-2-일에티닐)-인돌-1-일]-에탄올 19.0g(55.7mmol) 및 4-클로로페닐-붕산 11.55g(72.4mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 300㎖와 합하고, 현탁액을 격렬하게 교반한다. 침전물을 여과시키고, 물 200㎖로 세척한다. 침전물을 매번 PE/DCM(5:1) 600㎖로 3회 현탁시키고, 흡인 여과하고, 일정한 중량이 수득될 때까지 최종적으로 공기중에서 건조시킨다.
수율: 17.11g(이론치의 82.4%)
C23H17ClN2O(M= 372.858)
계산치: 몰피크(M+H)+: 373/375 실측치: 몰피크(M+H)+: 373/375
Rf 값: 0.42(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
6f 2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸 메탄설포네이트
아르곤 대기하에 트리에틸아민 7.1㎖(51.5mmol)를 THF 480㎖와 피리딘 30㎖ 중의 2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에탄올 16.0g(42.9mmol)의 용액에 가하고, 이를 0℃로 냉각시킨다. 이어서, THF 20㎖ 중의 메탄설폰산 클로라이드 4㎖(51.5mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 RT로 가온시키고, RT에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 DCM 1ℓ과 합하고, 물 400㎖로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 PE/DCM(5:1) 600㎖와 션탁시키고, 흡인 여과시키고, 일정한 중량이 수득될 때까지 최종적으로 공기중에서 건조시킨다.
수율: 17.10g(이론치의 88.4%)
C24H19ClN2O3S(M= 450.948)
계산치: 몰피크(M+H)+: 451/453 실측치: 몰피크(M+H)+: 451/453
Rf 값: 0.9(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)
6g 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌
피롤리딘 1.1㎖(13.3mmol)을 DMF 12㎖ 중의 2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸 메탄설포네이트 600㎎(1.33mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 소량의 DCM에 용해시키고, 생성물을 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
수율: 301㎎(이론치의 53.1%)
C27H24ClN3(M= 425.965)
계산치: 몰피크(M+H)+: 426/428 실측치: 몰피크(M+H)+: 426/428
Rf 값: 0.44(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
다음 화합물을 실시예 6g에 기재된 바와 같이 제조한다. 각각의 경우, 아민 5 내지 20당량을 사용하고, RT에서 24시간 동안(방법 A) 또는 60℃에서 24시간 동안(방법 B) 또는 80℃에서 7.5시간 동안(방법 C) 또는 80℃에서 48시간 동안(방법 D) 반응 혼합물을 교반한다. DCM 및 물을 가하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 알록스상 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 6.12
(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-사이클로프로필메틸-프로필아민
사이클로프로필메틸-프로필아민 63㎕(0.44mmol)를 DMF 2㎖ 중의 2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸 메탄설포네이트 100㎎(0.22mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해하고, 유기 상을 물로 세척하고, K2CO3 용액으로 희석하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 2회 정제한다(Alox, cyc/EtOAc 8:2 및 cyc/DCM 1:1).
수율: 21㎎(이론치의 20.2%)
C30H30ClN3(M= 468.047)
계산치: 몰피크(M+H)+: 468/470 실측치: 몰피크(M+H)+: 468/470
Rf 값: 0.37(Alox, cyc/EtOAc 8:2)
실시예 6.13
(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-사이클로프로필메틸-아민
C-사이클로프로필-메틸아민 0.46㎖(5.4mmol)을 DMF 20㎖ 중의 2.03g(4.5mmol) 2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸 메탄설포네이트 2.03g(4.5mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM으로 교반하고, 침전물을 흡인여과하고, 공기중에서 건조시킨다. 생성물을 메탄설폰산 염으로서 침전시킨다.
수율: 600㎎(이론치의 25.5%)
C27H24ClN3*CH4O3S(M= 522.07)
계산치: 몰피크(M+H)+: 426/428 실측치: 몰피크(M+H)+: 426/428
HPLC 보유 시간: 5.23분(방법 B)
실시예 6.14
(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-비스-사이클로프로필메틸-아민
사이클로프로판카브알데히드 36㎕(0.47mmol)를 RT에서 MeOH 20㎖ 중의 (2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-사이클로프로필메틸-아민 100㎎(0.24mmol)의 용액에 가하고, 15분 후, NaBH4 59㎎(0.94mmol) 및 빙초산 한 방울을 가한다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 잔사를 K2CO3 희석 용액에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 PE와 분쇄하고, 흡인 여과시키고, 건조시킨다.
수율: 105㎎(이론치의 93.1%)
C31H30ClN3(M= 480.058)
계산치: 몰피크(M+H)+: 480/482 실측치: 몰피크(M+H)+: 480/482
HPLC 보유 시간: 5.53분(방법 B)
실시예 6.15
(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-사이클로프로필메틸-iso부틸-아민
실시예 6.14와 유사하게 제조한다: 기재된 후처리 후 조 생성물을 크로마토그래피로 정제한다(Alox, cyc/EtOAc 4:1).
수율: 35㎎(이론치의 41.5%)
C31H32ClN3(M= 482.074)
계산치: 몰피크(M+H)+: 482/484 실측치: 몰피크(M+H)+: 482/484
Rf 값: 0.83(Alox, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC 보유 시간: 5.7분(방법 B)
실시예 6.16
(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-사이클로프로필메틸-프로프-2-이닐-아민
K2CO3 45㎎(0.33mmol) 및 3-브로모피린 13㎕(0.18mmol)를 RT에서 DMF 2㎖ 중의 (2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-사이클로프로필메틸-아민 70㎎(0.16mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 흡수시키고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(Alox, cyc/EtOAc 4:1).
수율: 32㎎(이론치의 42.1%)
C30H26ClN3(M= 464.015)
계산치: 몰피크(M+H)+: 464/466 실측치: 몰피크(M+H)+: 464/466
Rf 값: 0.35(Alox, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC 보유 시간: 5.86분(방법 B)
다음 화합물을 실시예 6.14 및 6.16에 기재된 방법으로 제조할 수 있다:
실시예 7
1-{3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-프로프-2-이닐}-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌
7a 프로프-2-이닐-1H-인돌-5-카브알데히드
NaH 0.65g(광유중 50%, 13.5mmol)을 배치식으로 THF 80㎖ 중의 1H-인돌-5-카브알데히드 2.0g(13.5mmol)의 용액에 가하고, 0℃로 냉각시키고, RT로 가열 후에 15분 동안 교반한다. 이어서, 20㎖ THF 중의 프로파르길 브로마이드 1.6㎖(톨루엔중 80%, 15mmol)의 용액을 서서히 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 홉합하고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, 구배: cyc/EtOAc 4:1 내지 2:1).
수율: 0.65g(이론치의 26.4%)
C12H9NO(M= 183.212)
계산치: 몰피크(M+H)+: 184 실측치: 몰피크(M+H)+: 184
Rf 값: 0.34(실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1)
7b 1-프로프-2-이닐-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌
THF 50㎖ 중의 1-프로프-2-이닐-1H-인돌-5-카브알데히드 250㎎(1.37mmol) 및 피롤리딘 200㎕(2.37mmol)의 용액을 빙초산으로 pH 5로 조절하고, NaBH(OAc)3 550㎎(2.47mmol)과 혼합하고, RT에서 24시간 동안 교반한다. 포화 K2CO3 용액 20㎖를 가하고, 혼합물을 EtOAc 50㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 325㎎(이론치의 100%)
C16H18N2(M= 238.335)
계산치: 몰피크(M+H)+: 239 실측치: 몰피크(M+H)+: 239
Rf 값: 0.38(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
7c 1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-프로프-2-이닐]-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌
아르곤 대기하에 CuI 5㎎(0.03mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 18㎎(0.03mmol)을 THF 50㎖와 디이소프로필아민 0.4㎖ 중의 1-프로프-2-이닐-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌 337㎎(1.41mmol) 및 2,5-디브로모-피리딘 345㎎(1.41mmol)의 용액에 가하고, 바능 혼합물을 RT에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc 30㎖에 용해시키고, 유기 상을 물 30㎖ 및 포화 NaCl 30㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 145㎎(이론치의 26.0%)
C21H20BrN3(M= 394.318)
계산치: 몰피크(M+H)+: 394/396 실측치: 몰피크(M+H)+: 394/396
Rf 값: 0.62(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
7d 1-{3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-프로프-2-이닐}-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌
아르곤 대기하에 2M Na2CO3 용액 0.5㎖ 및 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 10㎎(0.01mmol)을 1,4-디옥산 5㎖ 중의 1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-프로프-2-이닐]-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌 59㎎(0.15mmol) 및 4-클로로페닐-붕산 50㎎(0.32mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 3㎖와 합하고, EtOAc 5㎖로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 21.8㎎(이론치의 34.1%)
C27H24ClN3(M= 425.965)
계산치: 몰피크(M+H)+: 426/428 실측치: 몰피크(M+H)+: 426/428
HPLC 보유 시간: 6.75분(방법 A).
실시예 8
5-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-피리딘
8a 3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-프로프-2-인-1-올
N2 대기하에 트리에틸아민 1㎖(7.22mmol), Pd(OAc)2 23㎎(0.1mmol) 및 비페닐-2-일-디-3급 부틸-포스판 57.5㎎(0.19mmol)을 DMF 10㎖와 물 2.5㎖ 중의 3-(5-브로모-피리딘-2-일)-프로프-2-인-1-올 500㎎(2.36mmol) 및 4-클로로페닐-붕산 600㎎(3.72mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, 4-클로로페닐-붕산 400㎎(2.48mmol) 을 가하고, 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 10㎖와 EtOAc 10㎖와 합하고, 수성 상을 NaCl로 포화시키고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc3 2:1).
수율: 228㎎(이론치의 39.6%)
C14H10ClNO(M= 243.695)
계산치: 몰피크(M+H)+: 244/246 실측치: 몰피크(M+H)+: 244/246
Rf 값: 0.23(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
8b 5-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-피리딘
트리페닐포스판 131㎎(0.5mmol)을 THF 4㎖ 중의 3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-프로프-2-인-1-올 100㎎(0.41mmol) 및 4-피롤리딘-1-일메틸-페놀 88㎎(0.5mmol)의 용액에 가한다. 이어서, 디이소프로필 아조디카복실레이트 0.1㎖(0.5mmol)를 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DMF 1㎖에 용해시키고, HPLC로 정제하고, 생성물을 수득하며, 이는 여전히 트리페닐포스판 옥사이드를 함유하며, 크로마토그래피로 다시 정제한다(실리카 겔, EtOAc after EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
수율: 6.5㎎(이론치의 3.9%)
C25H23ClN2O(M= 402.928)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
Rf 값: 0.72(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 9
5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-부트-1-이닐]-피리딘
9a 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-메틸-부트-3-인-2-올
아르곤 대기하에 CuI 38㎎(0.2mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 143㎎(0.2mmol)을 THF 50㎖와 디이소프로필아민 2.8㎖(20mmol)중의 2-메틸-부트-3-인-2-올 0.99㎖(10.0mmol) 및 2,5-디브로모-피리딘 2.44g(10.0mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 합하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그ㅐㄹ피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1).
수율: 2.0g(이론치의 83.3%)
C10H10BrNO(M= 240.101)
계산치: 몰피크(M+H)+: 240/242 실측치: 몰피크(M+H)+: 240/242
Rf 값: 0.29(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
9b 4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올
아르곤 대기하에 2M Na2CO3 3㎖ 용액 및 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 173㎎(0.15mmol)을 1,4-디옥산 60㎖ 중의 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-메틸- 부트-3-인-2-올 720㎎(3.0mmol) 및 4-클로로페닐-붕산 593㎎(3.6mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, PE/EtOAc 1:1).
수율: 420㎎(이론치의 51.5%)
C16H14ClNO(M= 271.749)
계산치: 몰피크(M+H)+: 272/274 실측치: 몰피크(M+H)+: 272/274
Rf 값: 0.42(실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
9c 5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-부트-1-이닐]-피리딘
트리페닐포스판 131㎎(0.5mmol)을 THF 20 ml 중의 4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올 136㎎(0.5mmol) 및 4-피롤리딘-1-일메틸-페놀 88㎎(0.5mmol)의 용액에 가한다. 이어서, 디이소프로필 아조디카복실레이트 0.1㎖(0.5mmol)를 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 HPLC로 잔사를 정제한다.
수율: 3㎎(이론치의 1.4%)
C27H27ClN2O(M= 430.982)
계산치: 몰피크(M+H)+: 431/433 실측치: 몰피크(M+H)+: 431/433
HPLC 보유 시간: 7.78분(방법 A)
실시예 10
5-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로프-2-이닐oxy]-피리딘
10a 5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-올
N2 대기하에 2M Na2CO3 용액 21.7㎖ 및 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 250㎎(0.22mmol)을 1,4-디옥산 120㎖와 무수 MeOH 30㎖ 중의 5-요오도-피리딘-2-올 8.0g(21.7mmol) 및 4-클로로페닐-붕산 3.81g(23.9mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 19시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 40℃에서 순환 공기 건조기에서 일정한 중량이 수득될 때까지 건조시킨다.
수율: 3.8g(이론치의 85.1%)
C11H8ClNO(M= 205.646)
계산치: 몰피크(M+H)+: 206/208 실측치: 몰피크(M+H)+: 206/208
Rf 값: 0.56(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
10b 5-(4-클로로페닐)-2-프로프-2-이닐옥시-피리딘
3-브로모프로핀 2㎖(톨루엔중 80%, 18.5mmol)를 DMF 50㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-올 3.8g(18.5mmol) 및 K2CO3 5.1g(37mmol)의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 Rt에서 64시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 80㎖와 합하고, EtOAc 150㎖로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1).
수율: 216㎎(이론치의 4.8%)
C14H10ClNO(M= 243.695)
계산치: 몰피크(M+H)+: 244/246 실측치: 몰피크(M+H)+: 244/246
Rf 값: 0.16(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
10c 5-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-피리딘
N2 대기하에 Cs2CO3 221㎎(0.68mmol), CuI 4㎎(0.02mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 23㎎(0.02mmol)을 THF 9㎖ 중의 5-(4-클로로페닐)-2-프로프-2-이닐옥시-피리딘 110㎎(0.45mmol) 및 1-(4-요오도-벤질)-피롤리딘 129㎎(0.45mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 3% NH3 용액 20㎖ 및 EtOAc 40㎖와 합하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 HPLC로 정제한 다음, 크로마토그피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)로 정제한다.
수율: 28㎎(이론치의 15.5%)
C25H23ClN2O(M= 402.928)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
Rf 값: 0.33(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
HPLC 보유 시간: 6.43분(방법 A)
실시예 11
1-(2-{4-[4-(4-클로로페닐)-티오펜-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘
11a (4-브로모-티오펜-2-일에티닐)-트리메틸-실란
아르곤 대기하에 0.37g(1.94mmol) CuI, 2.24g(1.94mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 및 16.2㎖ 트리에틸아민을 300㎖ THF 중의 10.0g(38.85mmol) 2,4-디브로모티오펜의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 250㎖ THF 중의 5.6㎖(38.85mmol) 에티닐-트리메틸-실란의 용액을 서서히 적가한다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고, 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, DCM으로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 PE와 분쇄시키고, 여과시켜 불용성 성분을 제거하고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, PE).
수율: 9.5g(이론치의 56.6%)
C9H11BrSSi(M= 259.242)
Rf 값: 0.77(실리카 겔, PE)
11b 4-브로모-2-에티닐-티오펜
4.6g(14.58mmol) TBAF를 60㎖ THF 중의 6.3g(14.58mmol)(4-브로모-티오펜-2-일에티닐)-트리메틸-실란의 0℃로 냉각시킨 용액에 가한다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 합하고, 물로 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, PE).
수율: 1.9g(이론치의 69.7%)
C6H3BrS(M= 187.059)
계산치: 몰피크(M+H)+: 186/188 실측치: 몰피크(M+H)+: 186/188
11c 1-{2-[4-(4-브로모-티오펜-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘
아르곤 대기하에 0.3㎖(3.13mmol) 피페리딘, 14.9㎎(0.08mmol) CuI 및 90.3㎎(0.08mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐을 10㎖ THF 중의 293㎎(1.56mmol) 4-브로모-2-에티닐-티오펜 및 620㎎(1.56mmol) 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 4-브로모-2-에티닐-티오펜 150㎎(0.8mmol)을 추가로 가하고, 혼합물을 RT에서 24시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 분쇄시키고, 불용성 성분을 여과한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2).
수율: 300㎎(이론치의 51.0%)
C18H18BrNOS(M= 376.318)
계산치: 몰피크(M+H)+: 376/378 실측치: 몰피크(M+H)+: 376/378
Rf 값: 0.52(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)
11d 1-(2-{4-[4-(4-클로로페닐)-티오펜-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘
N2 대기하에 5㎖ 2M Na2CO3 용액 및 47㎎(0.41mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐을 10㎖ 1,4-디옥산 중의 310㎎(0.82mmol) 1-{2-[4-(4-브로모-티오펜-2-일에티닐)-페녹시]-에틸}-피롤리딘 및 129㎎(0.82mmol) 4-클로로페닐-붕산의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 용액을 섬유유리 필터를 통하여 여과하고, 여액을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2).
수율: 23㎎(이론치의 6.8%)
C24H22ClNOS(M= 407.966)
계산치: 몰피크(M+H)+: 408/410 실측치: 몰피크(M+H)+: 408/410
HPLC 보유 시간: 5.35분(방법 B)
실시예 12
2-(4-클로로페닐)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피라진
12a 5-(4-클로로페닐)-피라진-2-일아민
아르곤 대기하에 50㎖ 2M Na2CO3 용액 및 1.2g(1.0mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐을 150㎖ 1,4-디옥산과 50㎖ MeOH 중의 8.7g(50.0mmol) 5-브로모-피라진-2-일아민 및 8.0g(50.0mmol) 4-클로로페닐-붕산의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 110℃로 2.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH 20:1).
수율: 8.3g(이론치의 80.7%)
C10H8ClN3(M= 205.648)
계산치: 몰피크(M+H)+: 206/208 실측치: 몰피크(M+H)+: 206/208
HPLC 보유 시간: 7.15분(방법 A)
12b 2-(4-클로로페닐)-5-요오도-피라진
빛을 차단한 채, 4.9㎖(40.0mmol) 3급 부틸니트라이트 및 7.6g(30mmol) 요오드를 100㎖ CCl4와 50㎖ DCM 중의 4.8g(23.3mmol) 5-(4-클로로페닐)-피라진-2-일아민의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 이를 물 100㎖와 50㎖ 10% Na2S2O3 용액과 합하고, 유기 상을 분리하고, 50㎖ 10% Na2S2O3 용액으로 다시, 물 50㎖로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 이를 활성 목탄을 통하여 여과하고, 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, 구배: PE 대 PE/EtOAc 8:2).
수율: 3.4g(이론치의 46.0%)
C10H6ClIN2(M= 316.530)
계산치: 몰피크(M+H)+: 317/319 실측치: 몰피크(M+H)+: 317/319
Rf 값: 0.55(실리카 겔, PE/EtOAc 9:1)
12c 2-(4-클로로페닐)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피라진
N2 대기하에 19㎎(0.1mmol) CuI, 82㎎(0.1mmol) [1,1'-비스-(디페닐포스핀)-페로센]-팔라듐(II)-클로라이드를 50㎖ THF와 0.4㎖(3mmol) 트리에틸아민 중의 316㎎(1.0mmol) 2-(4-클로로페닐)-5-요오도-피라진 및 215㎎(1.0mmol) 1-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 Rt에서 밤새 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 100㎎(0.32mmol) 2-(4-클로로페닐)-5-요오도-피라진을 추가로 가하고, 혼합물을 다시 밤새 교반한다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 10% Na2CO3 용액과 합하고, DCM으로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 이를 활성 목탄을 통하여 여과하고, 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, 구배: EtOAc 대 EtOAc/MeOH/NH3 9:9:1).
수율: 170㎎(이론치의 42.1%)
C24H22ClN3O(M= 403.915)
계산치: 몰피크(M+H)+: 404/406 실측치: 몰피크(M+H)+: 404/406
Rf 값: 0.58(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 13
2-(4-클로로페닐)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
13a 5-브로모-2-(4-클로로페닐)-피리딘
N2 대기하에 2M Na2CO3 용액 및 240㎎(0.21mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐을 60㎖ 1,4-디옥산 및 15㎖ MeOH 중의 3.00g(10.6mmol) 5-브로모-2-요오도-피리딘 및 3.37g(21.1mmol) 4-클로로페닐-붕산의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 50㎖오 합하고, 10㎖ 3% NH3 용액 및 150㎖ EtOAc로 세척하고, 유기 상을 분질하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc).
수율: 1.52g(이론치의 53.6%)
C11H7BrClN(M= 268.542)
계산치: 몰피크(M+H)+: 268/270/272 실측치: 몰피크(M+H)+: 268/270/272
Rf 값: 0.1(실리카 겔, cyc)
13b 2-(4-클로로페닐)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘
N2 대기하에 773㎎(2.25mmol) Cs2CO3, 14㎎(0.08mmol) CuI 및 87㎎(0.08mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐을 10㎖ THF 중의 03㎎(1.5mmol) 5-브로모-2-(4-클로로페닐)-피리딘 및 322㎎(1.5mmol) 1-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 30㎖ 물, 5㎖ 3% NH3 용액 및 60㎖ EtOAc와 합하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 제1 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)에 이어서 HPLC로 정제한다.
수율: 9㎎(이론치의 2.2%)
C25H23ClN2O(M= 402.928)
계산치: 몰피크(M+H)+: 403/405 실측치: 몰피크(M+H)+: 403/405
HPLC 보유 시간: 8.11분(방법 A)
실시예 14
에틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트
14a 에틸 3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌-2-카복실레이트
아르곤 대기하에 577㎎(0.5mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 및 95㎎(0.5mmol) CuI를 3㎖(30mmol) 피페리딘 및 30㎖ THF 중의 2.82g(10mmol) 에틸 5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트 및 1.52㎖(11mmol) 에티닐-트리메틸-실란의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반한다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc 9:1).
수율: 1.3g(이론치의 43.4%)
C17H21NO2Si(M= 299.448)
계산치: 몰피크(M+H)+: 300 실측치: 몰피크(M+H)+: 300
Rf 값: 0.61(실리카 겔, cyc/EtOAc 7:3)
14b 에틸 5-에티닐-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트
아르곤 대기하에 562㎎(3.3mmol) 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘(하이드로클로라이드로서 사용됨)을 10㎖ DMF 중의 00㎎(3.0mmol) 에틸 3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌-2-카복실레이트 및 457㎎(3.3mmol) K2CO3의 현탁액에 가한다. 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 250㎎(이론치의 25.6%)
C20H24N2O2(M= 324.426)
계산치: 몰피크(M+H)+: 325 실측치: 몰피크(M+H)+: 325
HPLC 보유 시간: 4.59분(방법 B)
14c 에틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트
아르곤 대기하에 11㎎(0.02mmol) Pd(PPh3)2Cl2 및 3㎎(0.02mmol) CuI를 1.52㎖(15.4mmol) 피페리딘 및 25㎖ THF 중의 250㎎(0.77mmol) 에틸 5-에티닐-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-2-카복실레이트 및 243㎎(0.77mmol) 5-(4-클로로페닐)-2-요오도-피리딘의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)에 이어서 HPLC로 정제한다.
수율: 7㎎(이론치의 1.8%)
C31H30 ClN3O2(M= 512.057)
계산치: 몰피크(M+H)+: 512/514 실측치: 몰피크(M+H)+: 512/514
Rf 값: 0.67(Alox, cyc/EtOAc 2:1)
HPLC 보유 시간: 5.96분(방법 B)
실시예 15
N-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-피리딘-2-일}-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
15a N-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-클로로-아세트아미드
1.75㎖(22mmol) 클로로아세틸 클로라이드를 50㎖ DCM 중의 3.74g(20mmol) 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘의 0℃로 냉각시킨 용액에 가한 다음, 6.1㎖(44mmol) 트리에틸아민을 서서히 적가한다. 적가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 이를 물로 투입하고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1).
수율: 2.7g(이론치의 51.2%)
C8H8BrClN2O(M= 263.523)
계산치: 몰피크(M+H)+: 263/265/267 실측치: 몰피크(M+H)+: 263/265/267
Rf 값: 0.48(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
15b N-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
0.81㎖(9.9mmol) 피롤리딘을 22.5㎖ DMF 중의 2.37g(9.0mmol) N-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-클로로-아세트아미드와 2.49g(18mmol) K2CO3의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반한다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 소량의 디이소프로필에테르로 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 침전된 결정을 흡인 여과하고, 공기중에서 건조시킨다.
수율: 1.4g(이론치의 52.2%)
C12H16BrN3O(M= 298.185)
계산치: 몰피크(M+H)+: 298/300 실측치: 몰피크(M+H)+: 298/300
Rf 값: 0.48(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
15c N-(3-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
아르곤 대기하에 35㎎(0.03mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 및 5.7㎎(0.03mmol) CuI를 0.45㎖(4.5mmol) 피페리딘 및 10㎖ THF 중의 447㎎(1.5mmol) N-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드 및 0.23㎖(1.65mmol) 에티닐-트리메틸-실란의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 14시간 동안 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 추가의 35㎎ 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐을 가하고, 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열한다. 이를 물로 희석시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 210㎎(이론치의 44.4%)
C17H25N3OSi(M= 315.494)
계산치: 몰피크(M+H)+: 316 실측치: 몰피크(M+H)+: 316
Rf 값: 0.65(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
15d N-(5-에티닐-3-메틸-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
아르곤 대기하에 132㎎(0.48mmol) TBAF를 10㎖ THF 중의 150㎎(0.48mmol) N-(3-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 요해시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 110㎎(이론치의 95.2%)
C14H17N3O(M= 243.311)
계산치: 몰피크(M+H)+: 244 실측치: 몰피크(M+H)+: 244
Rf 값: 0.48(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
15e N-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-피리딘-2-일}-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드
아르곤 대기하에 4㎎(0.01mmol) Pd(PPh3)2Cl2 및 1㎎(0.01mmol) CuI를 59㎕(0.6mmol) 피페리딘 및 10㎖ THF 중의 73㎎(0.3mmol) N-(5-에티닐-3-메틸-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드 및 95㎎(0.3mmol) 5-(4-클로로페닐)-2-요오도-피리딘의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 용해하고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한 다음(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5) HPLC로 정제한다.
수율: 22㎎(이론치의 17.0%)
C25H23ClN4O(M= 430.941)
계산치: 몰피크(M+H)+: 431/433 실측치: 몰피크(M+H)+: 431/433
Rf 값: 0.39(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 16
{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
16a (5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
아르곤 대기하에 THF 중의 LiAlH4 1M 용액 2㎖를 10㎖ THF 중의 800㎎(2.68mmol) N-(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-2-피롤리딘-1-일-아세트아미드(실시예 15b)의 0℃로 냉각시킨 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반한다. 20% NaOH를 서서히 적가하고, 고형 K2CO3을 현탁액에 가하고, 이를 격렬하게 교반한다. 침전물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2).
수율: 500㎎(이론치의 65.6%)
C12H18BrN3(M= 284.201)
계산치: 몰피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰피크(M+H)+: 284/286
Rf 값: 0.25(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
16b (3-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
500㎎(1.76mmol)(5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 및 0.29㎖(2.11mmol) 에티닐-트리메틸-실란으로부터 실시예 15c와 유사하게 제조하는 한편, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열한다.수율: 400㎎(이론치의 75.4%)
C17H27N3Si(M= 301.511)
계산치: 몰피크(M+H)+: 302 실측치: 몰피크(M+H)+: 302
Rf 값: 0.27(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
16c (5-에티닐-3-메틸-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
400㎎(1.33mmol)(3-메틸-5-트리메틸실라닐-에티닐-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민으로부터 실시예 15d와 유사하게 제조한다.
수율: 250㎎(이론치의 82.2%)
C14H19N3(M= 229.328)
Rf 값: 0.51(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
16d {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민
실시예 15e와 유사하게 69㎎(0.3mmol)(5-에티닐-3-메틸-피리딘-2-일)-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민 및 95㎎(0.3mmol) 5-(4-클로로페닐)-2-요오도-피리딘로부터 제조하는 한편, 후처리 후 조 생성물을 알록스상 크로마토그래피로 정제한다(cyc/EtOAc 6:4).
수율: 12㎎(이론치의 9.6%)
C25H25ClN4(M= 416.958)
계산치: 몰피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰피크(M+H)+: 417/419
Rf 값: 0.42(Alox, cyc/EtOAc 1:1)
실시예 17:
6-(4-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐에티닐)-퀴놀린
17a (E)-3-에톡시-아크릴산 클로라이드
20g(0.172 mol)(E)-3-에톡시-아크릴산을 톨루엔 300㎖ 중의 14.99㎖(0.206 mol) 티오닐 클로라이드의 용액에 배치식으로 가하고, 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류하는 황색 오일을 더이상 정제하지 않고 추가로 반응시킨다.
17b (E)-N-(4-브로모-페닐)-3-에톡시-아크릴아미드
4-브로모아닐린 26.63g(0.155 mol)을 120㎖ 피리딘 및 23.14g(0.172 mol)(E)-3-에톡시-아크릴산 클로라이드에 용해시키고, 0 내지 5℃의 온도에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 14시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 합하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 고체를 65℃, 건조 컵포드에서 건조시킨다.
수율: 37.84g(이론치의 90.4%)
C11H12BrNO2(M= 270.12)
계산치: 몰피크(M+H)+: 270/272 실측치: 몰피크(M+H)+: 270/272
Rf 값: 0.7(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
17c 6-브로모-1H-퀴놀린-2-온
37.8g(0.14 mol) (E)-N-(4-브로모-페닐)-3-에톡시-아크릴아미드를 농축 황산 200㎖로 배치식으로 가하고, RT에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 빙수로 투입하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 고체를 70℃, 건조 컵포드에서 건조시킨다.
수율: 28.6g(이론치의 91.2%)
C9H6BrNO(M= 224.05)
계산치: 몰피크(M+H)+: 224/226 실측치: 몰피크(M+H)+: 224/226
Rf 값: 0.6(실리카 겔, EtOAc)
17d 6-(4-클로로페닐)-1H-퀴놀린-2-온
380㎖ 1,4-디옥산과 380㎖ MeOH 중의 22.7g(0.101 mol) 6-브로모-1H-퀴놀린-2-온의 용액을 2M Na2CO3 용액 141.5ml(0.283ml)와 합하고, 아르곤으로 포화시킨다. 이어서, 테트라키스-트리페닐-포스판-팔라듐 및 4-클로로페닐붕산 3.735g(3.23mmol)을 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 110℃로 4시간 동안 가열한 다음, 300㎖의 용적으로 증발시킨다. 물 1.2ℓ를 가하고, 침전물을 여과한다. 고체를 55℃, 건조 컵보드에서 건조시키고, 디이소프로필에테르로 세척하고, 다시 건조시킨다.
수율: 25.4(이론치의 89.5%)
C15H10ClNO(M= 255.70)
계산치: 몰피크(M+H)+: 256/258 실측치: 몰피크(M+H)+: 256/258
Rf 값: 0.6(실리카 겔, EtOAc/PE 3:1)
17e 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-퀴놀린
옥시브롬화인 50g(0.174 mol)을 10g(0.039 mol) 6-(4-클로로페닐)-1H-퀴놀린-2-온과 65℃에서 가열하고, 110℃로 3시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수로 투입하고, 암모니아 용액으로 알칼리성으로 만든다. 침전물을 여과하고, 60℃에서 건조 컵보드에서 건조시킨다.
수율: 12.28g(이론치의 98.8%)
C15H9BrClN(M= 318.60)
계산치: 몰피크(M+H)+: 318/320/322 실측치: 몰피크(M+H)+: 318/320/322
Rf 값: 0.8(실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1)
17f 4-[6-(4-클로로페닐)-퀴놀린-2-일에티닐]-벤즈알데히드
질소 대기하에 0.6㎎ CuI, 9.3㎎ Pd(PPh3)2Cl2 및 318㎎(1mmol) 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-퀴놀린을 5㎖ 무수 DMF 및 10㎖ 아세토니트릴 중의 85㎎(0.66mmol) 4-에티닐-벤즈알데히드 및 2.6㎖(18.67mmol) 트리에틸아민의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 RT에서 교반하고, 증발시킨다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(PE/EtOAc 1:1).
수율: 290㎎(이론치의 78.8%)
C24H14ClNO(M= 367.83)
계산치: 몰피크(M+H)+: 368/370 실측치: 몰피크(M+H)+: 368/370
Rf 값: 0.84(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
17g 6-(4-클로로페닐)-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐에티닐)-퀴놀린,
3㎎ p-톨루엔설폰산 및 100㎕ 빙초산을 10㎖ THF 중의 290㎎(0.78mmol) 4-[6-(4-클로로페닐)-퀴놀린-2-일에티닐]-벤즈알데히드 및 56㎎(0.78mmol) 피롤리딘의 용액에 가하고, 30분 동안 교반한다. 이어서, NaBH(OAc)3 334㎎(1.57mmol)을 배치식으로 가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 교반한다. 물 몇방울을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 15분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 K2CO3와 합하고 여과한다. 여액을 증발시킨다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(DCM/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 150㎎(이론치의 45%)
융점: 170-193℃
C28H23ClN2(M= 422.96)
계산치: 몰피크(M+H)+: 423/425 실측치: 몰피크(M+H)+: 423/425
Rf 값: 0.49(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
다음 화합물을 유리체로서 실시예 17f를 사용하여 실시예 17g와 유사하게 제조한다.
명시된 Rf 값은 이동상으로서 DCM/MeOH/NH3 90:10:1 로 실리카 겔 상에ㅓㅅ 수행한다.
실시예 18:
6-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-퀴놀린
18a 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘
44g(0.2 mol) 4-요오도페놀, 34g(0.2 mol) 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드, 110.56g(0.8 mol) K2CO3 및 800㎖ DMF의 반응 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1.5).
수율: 34.8g(이론치의 54.9%)
C12H16INO(M= 317.17)
Rf 값: 0.49(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18b 1-[2-(4-트리메틸실라닐에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘
질소 대기하에 얼음으로 냉각시키면서, 1.5g(4.72mmol) 1-[2-(4-요오도-페녹시)-에틸]-피롤리딘, 0.735ml(5.2mmol) 에티닐-트리메틸-실란, 15㎖ 피페리딘, 115.5㎎(0.1mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐 및 19㎎(0.1mmol) CuI의 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물 20㎖에 용해시키고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
수율: 1.244g(이론치의 91.5%)
C17H25NOSi(M= 287.48)
계산치: 몰피크(M+H)+: 288 실측치: 몰피크(M+H)+: 288
Rf 값: 0.45(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18c 1-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘
1.22g(4.24mmol) 1-[2-(4-트리메틸실라닐에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘, 1.47g(4.67mmol) TBAF 및 25㎖ THF의 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화 NaCl 용액 20㎖ 및 50㎖ EtOAc와 합한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 0.91g(이론치의 100%)
C14H17NO(M= 215.29)
계산치: 몰피크(M+H)+: 216 실측치: 몰피크(M+H)+: 216
Rf 값: 0.33(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
18d 6-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-퀴놀린
질소 대기하에서, 0.6㎎ CuI, 9.3㎎ Pd(PPh3)2Cl2 및 318㎎(1mmol) 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-퀴놀린을 5㎖ 무수 DMF와 10㎖ 아세토니트릴 중의 142㎎(0.66mmol) 1-[2-(4-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘 및 2.6㎖(18.67mmol) 트리에틸아민의 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 14시간 동안 교반하고, 증발시킨다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(DCM/MeOH/NH3 90:10:1).
수율: 148㎎(이론치의 32.7%)
융점: 176-185℃
C29H25ClN2O(M= 452.98)
계산치: 몰피크(M+H)+: 453/455 실측치: 몰피크(M+H)+: 453/455
Rf 값: 0.71(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
실시예 19:
6-(4-클로로페닐)-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-퀴놀린
19a 1-[2-(3-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘
실시예 18a과 유사하게 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘-하이드로클로라이드 및 3-에티닐-페놀로부터 제조한다.
수율: 1.44g(이론치의 79%)
C14H17NO(M= 215.29)
계산치: 몰피크(M+H)+: 216 실측치: 몰피크(M+H)+: 216
Rf 값: 0.37(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
19b 6-(4-클로로페닐)-2-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-퀴놀린
실시예 18d와 유사하게 1-[2-(3-에티닐-페녹시)-에틸]-피롤리딘 및 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-퀴놀린으로부터 제조한다.
수율: 135㎎(이론치의 29.8%)
융점: 114-117℃
C29H25ClN2O(M= 452.98)
계산치: 몰피크(M+H)+: 453/455 실측치: 몰피크(M+H)+: 453/455
Rf 값: 0.61(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
실시예 20:
6-(4-클로로페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸-5-일에티닐)-퀴놀린
20a 5-브로모-2-클로로메틸-벤즈옥사졸
1.79㎖(13.3mmol) 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄을 20㎖ 에탄올 중의 2.5g(13.29mmol) 2-아미노-4-브로모페놀의 용액에 RT에서 적가하고, 48시간 동안 교반한다. 이어서, 0.4㎖ 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄을 가하고, 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제를 수행한다(DCM/에탄올 80:1).
수율: 2g(이론치의 60.9%)
C8H5BrClNO(M= 246.49)
계산치: 몰피크(M+H)+: 246/248/250 실측치: 몰피크(M+H)+: 246/248/250
Rf 값: 0.95(실리카 겔, DCM/에탄올 20:1)
20b 5-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸
30㎖ DMF 중의 2g(8.11mmol) 5-브로모-2-클로로메틸-벤즈옥사졸의 용액을 2.24g(16.22mmol) K2CO3 및 0.9㎖(10.78mmol) 피롤리딘와 합하고, RT에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 증발시킨다.
수율: 2.2g(이론치의 96.4%)
C12H13BrN2O(M= 281.15)
계산치: 몰피크(M+H)+: 281/283 실측치: 몰피크(M+H)+: 281/283
Rf 값: 0.15(실리카 겔, DCM/에탄올 50:1)
20c 5-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸
71㎎(0.36mmol) CuI, 1g(3.55mmol) 5-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸 및 1.07g(7.15mmol) NaI를 아르곤 대기하에서 플라스크에 넣는다. 이어서, 0.08㎖(0.73mmol) N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 3.5㎖ 1,4-디옥산을 가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 암모니아 용액 20㎖와 RT에서 혼합하고, 물 100㎖로 희석하고, DCM으로 추출한다. 유기 상을 물로 3회 희석하고, Na2SO4로 건조시킨다.
수율: 1g(이론치의 72.8%)
C12H13IN2O(M= 328.15)
계산치: 몰피크(M+H)+: 329 실측치: 몰피크(M+H)+: 329
Rf 값: 0,35(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1)
20d 2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-벤즈옥사졸
5-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸 및 에티닐-트리메틸-실란으로부터 실시예 18b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.5g(이론치의 91.6%)
C17H22N2OSi(M= 298.46)
계산치: 몰피크(M+H)+: 299 실측치: 몰피크(M+H)+: 299
Rf 값: 0.5(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
20e 5-에티닐-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸
2-피롤리딘-1-일메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-벤즈옥사졸로부터 실시예 18c와 유사하게 제조한다.
수율: 0.265g(이론치의 69.9%)
C14H14N2O(M= 226.28)
계산치: 몰피크(M+H)+: 227 실측치: 몰피크(M+H)+: 227
Rf 값: 0.79(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
20f 6-(4-클로로페닐)-2-(2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸-5-일에티닐)-퀴놀린
5-에티닐-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸 및 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-퀴놀린으로부터 실시예 18d와 유사하게 제조한다.
수율: 90㎎(이론치의 13.9%)
융점: 151-153℃
C29H22ClN3O(M= 463.97)
계산치: 몰피크(M+H)+: 464/466 실측치: 몰피크(M+H)+: 464/466
Rf 값: 0.53(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 21:
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸
10㎖ THF 중의 260㎎(0.792mmol) 5-요오도-2-피롤리딘-1-일메틸-벤즈옥사졸, 171㎎(0.8mmol) 5-(4-클로로페닐)-2-에티닐-피리딘, 23㎎(0.02mmol) 테트라키스-트리페닐포스판-팔라듐, 3.8㎎(0,02mmol) CuI 및 350㎎(1.075mmol) Cs2CO3의 반응 혼합물을 RT에서 아르곤 대기하에 14시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(DCM/MeOH 80:1).
수율: 140㎎(이론치의 42.7%)
융점: 145℃
C25H20ClN3O(M= 413.91)
계산치: 몰피크(M+H)+: 414/416 실측치: 몰피크(M+H)+: 414/416
Rf 값: 0.1(실리카 겔, DCM/MeOH 50:1)
실시예 22
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조산
1.6㎖ 수성 1M NaOH을 20㎖ MeOH 중의 69㎎(0.8mmol) 메틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트(실시예 3.4)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한다. 이를 1M HCl 1.6㎖와 합하고, 진공하에 증발시키고, 잔사를 각각의 경우, 20㎖ MeOH와 함께 2회 동시증발시킨다. 잔사를 가열하면서 EtOH와 분쇄시키고, 가열하면서 흡인 여과한다.
수율: 340㎎(이론치의 95.1%)
C26H23ClN2O3(M= 446.938)
계산치: 몰피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰피크(M+H)+: 447/449
HPLC 보유 시간: 7.0분(방법 A)
실시예 22.1
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-N-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드
80㎎(0.25mmol) TBTU 및 69㎕ 트리에틸아민을 5㎖ DMF 중의 112㎎( 0.25mmol) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조산(실시예 22)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 31㎎(1.0mmol) 메틸아민을 가하고, RT에서 추가로 2시간 동안 교반을 지속한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 Na2CO3 희석 용액과 합하고, DCM으로 완전히 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, DCM 대 DCM/MeOH/NH3 7:3:0.3).
수율: 45㎎(이론치의 39.1%)
C27H26ClN3O2(M= 459.980)
계산치: 몰피크(M+H)+: 460/462 실측치: 몰피크(M+H)+: 460/462
HPLC 보유 시간: 6.8분(방법 A)
다음 화합물을 실시예 22.1에 기재된 바와 같이 제조하는 한편, 실시예 22.5에서 탄산암모늄은 암모니아 원료로서 사용한다:
실시예 23
5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
200㎎(2.5mmol) NaHCO3 및 300㎎(1.1mmol) 염화주석(II) 이수화물을 10㎖ EtOAc 중의 5-(4-클로로페닐)-2-[3-니트로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘(실시예 3.13) 100㎎(0.22mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응을 완료시키기 위하여, 추가의 200㎎(2.5mmol) NaHCO3, 300㎎(1.1mmol) 염화주석(II)이수화물 및 1㎖ MeOH를 가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 실리카 겔 4g을 가하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 8:2:0.2).
수율: 85㎎(이론치의 39.1%)
C25H24ClN3O(M= 417.943)
계산치: 몰피크(M+H)+: 418/420 실측치: 몰피크(M+H)+: 418/420
HPLC 보유 시간: 7.1분(방법 A)
실시예 23.1
N-[5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아세트아미드
16㎕(170μmol) 아세트산 무수물을 2㎖ DCM 중의 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 35㎎(84μmol) 의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 다음, 추가로 후처리하지 않고 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제한다(구배: EtOAc 대 EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3).
수율: 10㎎(이론치의 26.0%)
C27H26ClN3O2(M= 459.980)
계산치: 몰피크(M+H)+: 460/462 실측치: 몰피크(M+H)+: 460/462
Rf 값: 0.55(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 23.2
N-[5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메탄설폰아미드
N2 대기하에 39㎕(0.5mmol) 메탄설폰산 클로라이드를 10㎖ DCM 중의 100㎎(0.24mmol) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 및 161㎕(2mmol) 피리딘의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 160㎕ 피리딘 및 39㎕ 메탄설폰산 클로라이드를 추가로 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 이를 10% Na2CO3 용액과 합하고, 유기 상을 분리하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 15㎎(이론치의 13.0%)
C26H26ClN3O3S(M= 496.032)
계산치: 몰피크(M+H)+: 496/498 실측치: 몰피크(M+H)+: 496/498
HPLC 보유 시간: 6.8분(방법 A)
실시예 23.3
[5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-디메틸-아민
180㎕(2.4mmol) 포르말린 용익(수중 37%), 63㎎(1.0mmol) NaBH3CN 및 57㎕(1.0mmol) 아세트산을 5㎖ 아세토니트릴 중의 100㎎(0.24mmol) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 이를 12% HCl로 산성화시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 알칼리성 반응이 수득될 때까지 포화 Na2CO3 용액과 합하고, DCM으로 완전히 추출한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 9㎎(이론치의 8.4%)
C27H28ClN3O(M= 445.997)
계산치: 몰피크(M+H)+: 446/448 실측치: 몰피크(M+H)+: 446/448
HPLC 보유 시간: 6.7분(방법 A)
실시예 23.4
[5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메틸-아민
질소 대기하에 178㎕(1.35mmol) N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 2㎖ DMF 중의 100㎎(0.24mmol) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고, RT에서 밤새 냉각시킨다. 이어서, 32㎎(0.85mmol) NaBH4를 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 다시 가열한다. 반응을 완료하기 위하여, 추가로 32㎎ NaBH4 를 가하고, 혼합물을 60℃로 추가로 4시간 동안 가열한다. 냉각 후, 이를 포화 NaHCO3 용액과 합하고, EtOAc로 완전히 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 HPLC로 정제한다.
수율: 0.5㎎(이론치의 0.5%)
C26H26ClN3O(M= 431.970)
계산치: 몰피크(M+H)+: 432/434 실측치: 몰피크(M+H)+: 432/434
HPLC 보유 시간: 7.5분(방법 A)
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
실시예 32 내지 32.12의 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
실시예 32
실시예 32.1
실시예 32.2
실시예 32.3
실시예 32.4
실시예 32.5
실시예 32.6
실시예 32.7
실시예 32.8
실시예 32.9
실시예 32.10
실시예 32.11
실시예 32.12
다음 화합물 또한 위의 실험 부분에 기재된 방법으로 수득할 수 있다:
MCH 수용체 길항 활성을 측정하는 일부 시험 방법을 이제 설명한다. 또한, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타의 시험 방법, 예를 들면, 문헌[참고: Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 ]에 기재된 바와 같이 cAMP 생성의 MCH 수용체 매개된 억제를 억제하는 방법 및 문헌[참고: Karlsson OP and Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138]에 기재된 바와 같이 플라스몬 공명에 의한 길항 물질의 존재하에 MCH 수용체에 대한 MCH의 결합성을 생체 감각 측정하는 방법이 사용된다. MCH 수용체에 대한 길항 활성의 기타 시험 방법은 문헌 및 위에서 언급한 특허 문헌에 포함되어 있으며, 사용된 시험 방법에 대한 설명은 이로써 본원에 포함된다.
MCH-1 수용체 결합 시험
방법: hMCH-1R 도입 세포에 대한 MCH 결합
종: 사람
시험 세포: CHO/G알파 16 세포로 안정적으로 도입된 hMCH-1R
결과: IC50 값
사람 hMCH-1R이 안정적으로 도입된 CHO/G알파16으로부터의 막을 주사기(침 0.6×25mm)를 사용하여 재현탁시키고 5 내지 15㎍/㎖의 농도로 시험 완충액(HEPES 50mM, MgCl2 10mM, EGTA 2mM, pH 7.00; 보바인 혈청 알부민 0.1%(프로테아제 무함유), 마시트라신 0.021%, 1㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 로이펩틴 및 포스포르아미돈 1μM)에 희석한다. 당해 막 분획 200㎕(단백질을 1 내지 3㎍ 함유)를 125I-티로실 멜라민 농축 호르몬(NEN으로부터 시판중인 125I-MCH) 100pM으로 주위 온도에서 60분 동안 배양하고, 시험 화합물의 농도를 250㎕의 최종 용적으로 농축시킨다. 배양 후, 반응물을 세포 채집기를 사용하여 0.5% PEI 처리된 유리 섬유 필터[GF/B, 유니필터 패커드(Unifilter Packard)]를 통하여 여과한다. 이어서, 측정 장치(TopCount of Packard)에서 신틸레이터 물질(Packard Microscint 20)을 첨가한 후 필터에 보유된 막 결합된 방사능을 측정한다.
비특히 결합은 배양 기간 동안 MCH 1μmol의 존재하에 결합 방사능으로서 정의된다.
농도 결합 곡선의 분석을 한 개의 수용체 결합 부위를 가정하여 수행한다.
표준물:
IC50 값 0.06 내지 0.16nM을 갖는 수용체 결합에 대하여 비라벨링된 MCH를 라벨링된 125I-MCH와 비교한다.
방사리간드의 KD 값은 0.156nM이다.
MCH-1 수용체 커플링된 Ca2+ 이동성 시험
방법: 사람 MCH((FLIPR384)를 사용하여 칼슘 이동성 시험
종: 사람
시험 세포: hMCH-R1을 안정적으로 도입시킨 CHO/G알파 16 세포
결과: 제1 측정: 기준물의 자극률(%)
제2 측정: pKB 값
시약:
HBSS (10x) (GIBCO)
HEPES 완충액(1M) (GIBCO)
플루노닉(Pluronic) F-127 (Molecular Probes)
플루오(Fluo)-4 (Molecular Probes)
프로베네시드 (Sigma)
MCH (Bachem)
보바인 혈청 알부민(프로테아제 무함유) (Serva)
DMSO (Serva)
햄스(Ham's) F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-글루타민 (GIBCO)
하이그로마이신 B (GIBCO)
PEN스트렙 (BioWhittaker)
제오신 (Invitrogen)
클론 CHO/G알파 16 hMCH-R1 세포를 햄스 F12 세포 배양 배질(L-글루타민; BioWhittaker; cat. no.: BE12-615F 포함)에서 배양한다. 이는 10% FCS 500㎖당 1% 펜스트렙, L-글루타민 5㎖(모액 1㎖당 100㎍), 하이그로마이신 B 3㎖(PBS 중의 50㎎/㎖) 및 제오신 1.25㎖(모액 1㎖당 100㎍)을 함유한다. 실험 하루 전에 세포를 강 1개당 2500개의 세포 밀도로 384-웰 미세적정 플레이트(투명 베이스를 갖는 흑색 , 제조원: Costar)에 놓고 37℃, 5% CO2 및 상대 습도 95%에서 위의 매질에 밤새 배양한다. 실험 당일, 세포를 37℃에서 45분 동안 2mM 플루오-4 및 4.6mM 프로베니시드를 가한 세포 배양 매질로 배양한다. 형광 염료를 충전시킨 후, 세포를 행크스 완충액(1 x HBSS, 20mM HEPES)으로 4회 세척하고, 이를 0.07% 브로메니시드와 합한다. 시험 물질을 행크스 완충액으로 희석하고, 2.5% DMSO와 합한다. 비자극화된 세포의 배경 형광성을 FLIPR384 장치(분자 장치; 여기 파장: 488nm; 방출 파장: 밴드통과 510 내지 570nm)에서의 최종 세척 단계 후 384-웰 미세적정 플레이트에서 물질의 존재하에 측정한다. 세포를 자극하기 위하여 MCH를 행크스 완충액 중에서 0.1% BSA로 희석하고, 최종 세척 단계 후 35분만에 384-웰 세포 배양 플레이트로 피펫팅한 다음, MCH 자극화 형광성을 FLIPR384 장치에서 측정한다.
데이터 분석:
제1 측정: 세포의 Ca2+ 이동성을 [상대 형광성의 피크 - 배경 형광성]으로 측정하고, 기준물(MCH 10-6M)의 최대 신호의 백분율로 나타낸다. 당해 측정치는 시험 물질의 어떠한 가능한 효능 작용이라도 확인하는 데 사용한다.
제2 측정: 세포의 Ca2+ 이동성을 [상대 형광성의 피크 - 배경 형광성]으로 측정하고, 기준물(MCH 10-6M, 신호는 100%로 표준화됨)의 최대 신호의 백분율로 나타낸다. 시험 물질(정의된 농도)을 포함한 및 포함하지 않은 MCH 투여 활성 곡선의 Ec50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 2.01 곡선 프로그램으로 그래프로 측정한다. MCH 길항제는 MCH 자극 곡선을 플로팅된 그래프에서 오른쪽으로 이동시킨다.
억제는 pKB 값으로 나타낸다:
pKB = log(EC50(시험 물질+MCH) / EC50(MCH) -1) -log c(시험 물질)
본 발명에 따르는 화합물은 이의 염을 포함하여 위에서 언급한 시험에서의 MCH-수용체 길항 활성을 나타낸다. 위에서 기재된 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여 길항 활성은 10-10 내지 10-5M, 특히 10-9 내지 10-6M의 투여 범위로 수득한다.
위에 기재한 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여 다음의 IC50 값을 측정하였다:
다음 실시예 번호에 따르는 화합물 물질명 IC50 값
1.8 5-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘 8nM
1.3 (2-{4-[5-(3,4-디프루오로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-디에틸-아민 74nM
몇가지 제형 예를 아래에 기재하는데, 여기서 용어 "활성 물질"은 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물과 이의 염을 나타낸다. 기재된 하나 이상의 활성 물질과의 배합물 중의 하나의 경우, 용어 "활성 물질"은 또한 추가의 활성 물질을 포함한다.
실시예 A
활성 물질을 1㎎ 함유한 분말 흡입용 캡슐
조성:
분말 흡입용 캡슐 한개 당 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0㎎
락토스 20.0㎎
경질 젤라틴 캡슐 50.0㎎
71.0㎎
제조방법:
활성 물질을 흡입에 필요한 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄된 활성 물질을 락토스와 균질하게 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 속으로 포장한다.
실시예 B
활성 물질을 1㎎ 함유하는 레스피매트(Respimat) 용 흡입 용제
조성:
1 스프레이는 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0㎎
벤즈알코늄 클로라이드 0.002 ㎎
에데트산이나트륨 0.0075㎎
정제수 ad 15.0㎕
제조방법:
활성 물질 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고, 레스피매트 카트리지로 팩킹시킨다.
실시예 C
활성 물질을 1㎎ 함유하는 분무기용 흡입 용제
조성:
1 바이얼은 다음을 함유한다:
활성 물질 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
정제수 ad 20.0㎖
제조방법:
활성 물질, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 D
활성 물질을 1㎎ 함유하는 추진제형 측량 에어로졸
조성:
1 스프레이는 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0㎎
레시틴 0.1%
추진 기체 ad 50.0㎕
제조방법:
미세화 활성 물질을 레시틴과 추진 기체의 혼합물에 균질하게 현탁시킨다. 현탁액을 미터링 밸브를 갖춘 가압 용기로 옮긴다.
실시예 E
활성 물질을 1㎎ 함유한 비용 스프레이
조성:
활성 물질 1.0㎎
염화나트륨 0.9㎎
벤즈알코늄 클로라이드 0.025㎎
에데트산이나트륨 0.05㎎
정제수 ad 0.1㎖
제조방법:
활성 물질과 부형제를 물에 용해시키고, 상응하는 용기로 옮긴다.
실시예 F
5㎖당 활성 물질을 5㎎ 함유하는 주사용제
조성:
활성 물질 5㎎
글루코스 250㎎
사람 혈청 알부민 10㎎
글리코푸롤 250㎎
주사용수 ad 5㎖
제조:
글리코푸롤과 글루코스를 주사용수(Wfl)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, Wfl로 특정 용적으로 만들고, 질소 기체하에 앰풀로 옮긴다.
실시예 G
20㎖당 활성 물질을 100㎎ 함유하는 주사용제
조성:
활성 물질 100㎎
인산이수소일칼륨(= KH2PO4) 12㎎
인산수소이나트륨(= Na2HPO4 .2H2O) 2㎎
염화나트륨 180㎎
사람 혈청 알부민 50㎎
폴리소르베이트 80 20㎎
주사용수 ad 20㎖
제조:
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 인산이수소일칼륨 및 인산수소이나트륨을 주사용수(Wfl)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성문을 가열하면서 용해하고, Wfl로 특정 용적으로 만들고, 앰풀로 옮긴다.
실시예 H
활성 물질을 10㎎ 함유하는 동결건조제
조성:
활성 물질 10㎎
만니톨 300㎎
사람 혈청 알부민 20㎎
제조:
만니톨을 주사용수(Wfl)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, Wfl로 특정 용적으로 만들고, 바이얼로 옮기고, 쟁동 건조시킨다.
동결건조제용 용매:
폴리소르베이트 80 = 트윈(Tween) 80 20㎎
만니톨 200㎎
주사용수 ad 10㎖
제조:
폴리소르베이트 80과 만니톨을 주사용수(Wfl)에 용해시키고, 앰풀로 옮긴다.
실시예 I
활성 물질 20㎎을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 20㎎
락토스 120㎎
옥수수 전분 40㎎
스테아르산마그네슘 2㎎
포비돈 K 25 18㎎
제조:
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고, 포비돈 수용액과 함께 분쇄시키고, 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 정제 프레스에서 압축하고, 정제 200㎎ 중량을 수득한다.
실시예 J
활성 물질을 20㎎ 함유하는 캡슐
조성:
활성 물질 20㎎
옥수수 전분 80㎎
매우 분산된 실리카 5㎎
스테아르산마그네슘 2.5㎎
제조:
활성 물질, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고, 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 혼합물을 캡슐 충전기에서 세 개의 경질 젤라틴 캡슐로 포장한다.
실시예 K
활성 물질을 50㎎ 함유하는 좌제
조성:
활성 물질 50㎎
경질 지방(Adeps solidus) q.s. ad 1700㎎
제조:
경질 지방을 약 38℃에서 용융하고, 분쇄된 활성 물질을 용융 경질 지방에 균질하게 분산시키고, 약 35℃로 냉각시킨 후, 냉각된 금형에 투입한다.
실시예 L
1㎖당 활성 물질을 10㎎ 함유하는 주사용제
조성:
활성 물질 10㎎
만니톨 50㎎
사람 혈청 알부민 10㎎
주사용수 ad 1㎖
제조:
만니톨을 주사용수(Wfl)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, Wfl로 특정 용적으로 만들고, 질소 기체하에 앰풀로 옮긴다.
본 발명은 신규한 알킨 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 MCH로 인해 야기되거나 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 증상 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 제제를 제조하는 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 섭식 거동에 영향을 미치고, 체중을 감량시키고/시키거나, 포유동물의 체중 증가를 예방하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 조성물 및 약제, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 알킨 화합물, 이의 호변이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹(5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 그룹의 3위치 또는 4위치의 -CH2- 그룹은 -O-, -S- 또는 -NR13으로 대체될 수 있다) 또는 임의로 그룹 R12에 의해 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나, R1과 R2는 C2-8-알킬렌 브릿지[여기서, 하나 이상의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 대체될 수 있고/있거나, 헤테로원자가 서로 직접 연결되지 않도록 -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -C=N-R18-, -C=N-O-R18-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-으로 대체될 수 있다]를 형성하는데, 위에서 정의한 알킬렌 브릿지의 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고; 위에서 정의한 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지와 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy 사이의 결합이, 단일 결합 또는 이중 결합을 통하여, 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 통상적인 C 원자를 통하여, 비사이클릭 융합 환 시스템을 형성하는 두 개의 통상적인 인접 C 및/또는 N 원자를 통하여 또는 브릿징된 환 시스템을 형성하는 세 개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되도록 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있고,
    X는 단일 결합 또는 C1-6-알킬렌 브릿지[여기서, -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 대체될 수 있고/있거나, 하나 이상의 -CH2- 그룹은, 각각의 경우, 두 개의 O, S 또는 N, 또는 O 및 S 원자가 서로 직접 결합하지 않도록 서로 독립적으로 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-로 대체될 수 있다]인데, 브릿지 X는 R1에 결합되어 R1에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있는 한편, 브릿지 X는 추가로 R2에도 결합하여 R2에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며, 알킬렌 브릿지의 두 개의 C 원자 또는 한 개의 C 원자와 한 개의 N 원자는 추가의 C1-4 알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고; C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 한편, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합하여 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
    W 및 Z는 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 브릿지인데, 그룹 W 및/또는 Z에서 -C≡C- 그룹에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -O- 또는 -NR5- 그룹으로 대체될 수 있고; 두 개의 인접한 C 원자 또는 한 개의 C 원자와 인접한 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합하고; 알킬렌 브릿지 및/또는 추가의 알킬렌 브릿지에서 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 한편, 두 개의 알킬 그룹은 함께 결합하여 카보사이클릭 환을 형성하고,
    Y는 Cy에 대하여 정의한 바와 같은데,
    R1은 Y에 결합하여 R1에 결합된 그룹 N 및 X를 포함하여 Y에 융합된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고/하거나, X는 Y에 결합하여 Y에 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
    A는 Cy에 대하여 정의한 바와 같고,
    B는 Cy에 대하여 정의한 바와 같거나, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐[여기서, 하나 이상의 C 원자는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 하이드록시 또는 시아노 그룹에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹은 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]이고,
    Cy는 포화 3원 내지 7원 카보사이클릭 그룹; 불포화 4원 내지 7원 카보사이클릭 그룹; 페닐 그룹; 헤테로원자로서 N, O 또는 S 원자를 포함하는 포화 4원 내지 7원 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹; 헤테로원자로서 두 개 이상의 N 원자를 갖거나 한 개 또는 두 개의 N 원자 및 O 또는 S 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹; 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 5원 또는 6원 그룹 중의 하나로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹인데, 위에서 언급한 4원, 5원, 6원 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환에 융합된 두 개의 공통 인접 C 원자를 통하여 결합될 수 있고; 위에서 언급한 5원, 6원 또는 7원 그룹에서 한 개 또는 두 개의 비인접 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- 또는 -(SO2)- 그룹으로 대체될 수 있고; 위에서 언급한 포화 6원 또는 7원 그룹은 이미노, (C1-4-알킬)-이미노, 메틸렌, (C1-4-알킬)-메틸렌 또는 디-(C1-4-알킬)-메틸렌 브릿지를 갖는 브릿징된 환 시스템으로서 존재할 수도 있고; 위에서 언급한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자가 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 그룹의 경우, 이는 추가로 니트로로 일치환될 수 있고/있거나 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 R17에 대하여 정의한 바와 같고,
    R10은 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C2-3-알콕시, C1-4-알킬아미노-C2-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알콕시, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-3-알콕시, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐이고,
    R11은 C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO 또는 Cy이고,
    R12는 R20에 대하여 정의한 바와 같고,
    R13은 카복시를 제외하고는 R17에 대하여 정의한 바와 같고,
    R14는 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬 , R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-O-CO-NH, R15-SO2-NH, R15-O-CO-NH-C1-3-알킬, R15-SO2-NH-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
    R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 피리디닐-C1-3-알킬이고,
    R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, 아미노-C2-6-알킬, C1-4-알킬아미노-C2-6-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬이고,
    R17은 R16에 대하여 정의한 바와 같거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐, 디옥솔란-2-일, -CHO, C1-4-알킬카보닐, 카복시, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬- C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 또는 R22-C1-3-알킬이거나, R22에 대하여 정의한 바와 같고,
    R21은 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알킬아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐, C1-4-알킬설포닐, 페닐카보닐 또는 페닐-C1-3-알킬-카보닐이고,
    R22는 피리디닐, 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, OHC, HO-N=HC, C1-4-알콕시-N=HC, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬아미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬아미노카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸아미노, 하이드록시-C2-3-알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제핀일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐-아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노인데,
    위에서 언급한 그룹 및 잔기, 특히 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R5 및 R10 내지 R22에서, 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 추가로 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 하나 이상의 페닐 환은 서로 독립적으로 추가로 F, Cl, Br, I, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬-로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환체를 갖고/갖거나, 니트로에 의해 일치환될 수 있고,
    존재하는 임의의 카복시 그룹의 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자는 각각 생체내에서 절단될 수 있는 그룹으로 대체시킬 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 그룹 R12에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환된 페닐 그룹이거나,
    R1과 R2가 C2-8-알킬렌 브릿지[여기서, 한 개 또는 두 개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CH=N- 또는 -CH=CH-로 대체될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 헤테로원자가 함께 직접 결합되지 않도록 -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-으로 대체될 수 있다]를 형성하는데, 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고; 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지와 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy 사이의 결합이 단일 또는 이중 결합을 통하여, 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여, 비사이클릭 융합 환 시스템을 형성하는 공통의 인접 C- 및/또는 N 원자를 통하여 또는 브릿징된 환 시스템을 형성하는 세 개 이상의 C- 및/또는 N 원자를 통하여 형성되도록 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있고,
    X가 단일 결합 또는 C1-6-알킬렌 브릿지[여기서, -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-로 대체될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 -CH2- 그룹은, 각각의 경우, 두 개의 O, S 또는 N 원자 또는 O와 S 원자가 함께 직접 결합되지 않도록 서로 독립적으로 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-로 대체될 수 있다]인데, 브릿지 X는 R1에 결합하여 R1에 결합된 N과 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고; 알킬렌 브릿지의 두 개의 C 원자 또는 C와 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합할 수 있고; C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 치환될 수 있고,
    W 및 Z가 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 브릿지인데, 그룹 W 및/또는 Z에서 -C≡C- 그룹에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -O- 또는 -NR5-로 대체될 수 있고; 두 개의 인접 C 원자 또는 C 원자와 인접 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고; 알킬렌 브릿지 및/또는 추가의 알킬렌 브릿지에서 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    B가 Cy에 대해 정의한 바와 같거나, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알케닐 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐(여기서, 하나 이상의 C 원자는 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 사이클릭 그룹은 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다)이고,
    R10이 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C2-3-알콕시, C1-4-알킬아미노-C2-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알콕시 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-3-알콕시이고,
    R13이 R17에 대하여 정의한 바와 같고,
    R14가 할로겐, C1-6-알킬, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬 , R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
    R15가 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬이고,
    R17이 R16에 대하여 정의한 바와 같거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(-C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
    R20이 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬- C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 또는 R22-C1-3-알킬이거나, R22에 대해 정의한 바와 같고,
    R22가 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸아미노, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제핀일)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노이며,
    R4, R11, R12, R16, R18, R19 및 Cy가 제1항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, 아미노-C2-4-알킬, C1-4-알킬아미노-C2-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-4-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬, 피롤리딘-3-일, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐, 피롤리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐-C1-3-알킬, 피페리디닐, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐, 피페리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리딜 또는 피리딜-C1-3-알킬인데, 위에서 언급한 그룹 및 잔기에서 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고, 페닐 또는 피리딜 그룹은 제1항에서 정의한 그룹 R12에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나 니트로에 의해 일치환될 수 있음을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가, R1R2N-이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 피페라진(여기서, 유리 이민 관능기는 R13에 의해 치환된다), 피페리딘-4-온-옥심, 피페리딘-4-온-O-C1-4-알킬-옥심, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 그룹인 알킬렌 브릿지를 형성하는데, 제1항에 따라, 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고/있거나, 알킬렌 브릿지는 제1항에 명시된 방법으로 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있음(여기서, R13, R14 및 Cy는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 이 부분 화학식
    [여기서, 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 하나 이상의 H 원자는 R14로 대체될 수 있고, 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클에 결합된 환은 하나 이상의 C 원자가 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고; X' 및 X"은 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-3-알킬렌이고, Y가 C 원자를 통하여 X' 또는 X"에 연결되는 경우, 추가로 -C1-3-알킬렌-O-, -C1-3-알킬렌-NH- 또는 -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)-이고; X"은 추가로 -O-C1-3-알킬렌-, -NH-C1-3-알킬렌- 또는 -N(C1-3-알킬)-C1-3-알킬렌-이고, Y가 C 원자를 통하여 X"에 연결되는 경우, 추가로 -NH-, -N(C1-3-알킬)- 또는 -O-인데, 당해 X' 및 X"에 대하여 제시된 정의에서, 각각의 경우, C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 C 원자는, 각각의 경우, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는데, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합하여 카보사이클릭 환 시스템을 형성하고, X' 및 X"에서, 각각의 경우, 서로 독립적으로 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있으며; R2, R10, R13, R14, R20, R21 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다] 중의 하나에 따름을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌이고,
    그룹 Y가 C 원자를 통하여 X에 연결되는 경우, X가 추가로 -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C2-4-알킬렌옥시, C2-4-알킬렌-NR4, C2-4-알킬렌-NR4-C2-4-알킬렌-O, 1,2- 또는 1,3-피롤리디닐렌 또는 1,2-, 1,3- 또는 1,4-피페리디닐렌(피롤리디닐렌 및 피페리디닐렌 그룹은 이미노 그룹을 통하여 Y에 결합된다)인데,
    브릿지 X가 R1에 결합되어 R1에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 브릿지 X가 또한 R2에 결합되어 R2에 결합된 N과 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    X에서 C 원자가 R10에 의해 치환될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 C 원자는, 각각의 경우, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는데, 두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합하여 카보사이클릭 환 시스템을 형성하고,
    위에서 언급한 그룹 및 잔기에서 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있으며,
    R1, R4 및 R10이 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    X가 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이고,
    그룹 Y가 C 원자를 통하여 X에 결합되는 경우, X가 추가로 -CH2-C≡C- -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NR4- 또는 1,3-피롤리디닐렌(피롤리디닐렌 그룹은 이미노 그룹을 통하여 Y에 결합된다)인데,
    브릿지 X가 R1에 결합되어 R1에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 브릿지 X가 추가로 R2에 결합되어 R2에 결합된 N 원자와 X를 포함하여 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    X에서 C 원자가 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 C 원자가, 각각의 경우, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 치환체(두 개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다)에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 경우, 하나 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있으며,
    R1, R4 및 R10이 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W 및/또는 Z가 서로 독립적으로 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 사이클로프로필렌이고,
    W가 추가로 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NR4- 또는 -CH2-CH2-NR4- 이고,
    Z가 추가로 -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -NR4-CH2- 또는 -NR4-CH2-CH2-[여기서, C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 서로 독립적으로 각각 한 개 또는 두 개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고; 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 한 개 또는 두 개의 C 원자는 Cl 또는 Br에 의해 서로 독립적으로 일치환될 수 있으며; R4 및 R10은 제1항에서 정의한 바와 같다]임을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    W 및/또는 Z가 서로 독립적으로 단일 결합이거나 브릿지 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, 사이클로프로필렌, -CH2-CH(R10)- 및 -CH(R10)-CH2-으로부터 선택되고,
    W가 추가로 -CH2-O- 또는 -CH2-NR4-이고,
    Z가 추가로 -O-CH2- 또는 -NR4-CH2-[여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 -H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R10은 제1항에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 -OH, N-피롤리디닐, 아미노-에톡시, C1-4-알킬아미노-에톡시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-에톡시이며; 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있으며, 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다]임을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 Y가 2가 사이클릭 그룹인 페닐, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 테트라하이드로나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로인돌로닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐 및 벤즈옥사졸릴 그룹으로부터 선택되는데, 당해 사이클릭 그룹은 R20에 의해 하나 이상의 C 원자가 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 페닐 그룹의 경우, 추가로 니트로에 의해 일치환되고/되거나, 하나 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있고,
    제1항에 명시된 바와 같이, R1은 Y에 결합될 수 있고/있거나, X는 Y에 결합될 수 있고,
    X, R1, R20 및 R21이 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 Y가 2가 사이클릭 그룹인
    [당해 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자가 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고/있거나, R21에 의해 치환될 수 있고, R20 및 R21은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다]으로부터 선택됨을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 2가 사이클릭 그룹인 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐(당해 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자가 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 환의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있고; R20 및 R21은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)로부터 선택됨을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 B가 페닐, 티에닐 및 푸라닐을 포함하는 제1 그룹으로부터 선택되거나, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알케닐 및 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐을 포함하는 제2 그룹(여기서, 하나 이상의 C 원자는 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다)(당해 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자가 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우, 추가로 니트로에 의해 일치환될 수도 있고, R20은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택됨을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 제11항에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 로부터 선택된 그룹이고/이거나,
    A가 또는 이고/이거나,
    B가 제13항에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 페닐인데,
    A, B 및/또는 Y는 일치환 또는 이치환될 수 있고, B는 추가로 하나 이상의 C 원자가 R20에 의해 삼치환될 수 있고, 페닐 환의 경우, 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고, -NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있고, R20 및 R21은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A, B 및 Y가 서로 독립적으로 제14항에서 정의한 바와 같고,
    R1, R2 및 X가 제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, 특히 제3항, 제5항 및 제7항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    W 및 Z가 서로 독립적으로 제8항, 특히 제9항에서 정의한 바와 같음을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R20이 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시(반복해서 나타나는 어떠한 치환체 R20이라도 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다)임을 특징으로 하는 알킨 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    (1) 5-(4-클로로페닐)-2-[5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일-에티닐]-피리딘,
    (2) [(R)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-일]-메탄올,
    (3) 5-(4-클로로페닐)-2-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일에티닐]-피리딘,
    (4) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온,
    (5) [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-메탄올,
    (6) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-3-올,
    (7) N-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드,
    (8) 1-{3-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-프로프-2-이닐}-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인,
    (9) 2-[4-(4-아제티딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘,
    (10) 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘,
    (11) 5-(4-브로모-페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘,
    (12) 2-[(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸아미노]-에탄올,
    (13) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘,
    (14) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-프로필-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (15) 5'-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐,
    (16) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘,
    (17) 3-(4-클로로페닐)-6-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리다진,
    (18) 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘,
    (19) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘,
    (20) 메틸 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조에이트,
    (21) 5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (22) 5-(4-클로로페닐)-2-[3-메틸-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (23) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘,
    (24) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-올,
    (25) 5-(4-클로로페닐)-2-{3-메틸-4-[2-(2-피롤리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (26) {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민,
    (27) 4-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-모르폴린,
    (28) (4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸-피페리딘-4-일-아민,
    (29) 5-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-피리딘,
    (30) 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린,
    (31) (1-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-피롤리딘-3-일)-디메틸-아민,
    (32) [(S)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-일]-메탄올,
    (33) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민,
    (34) {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-프로필)-아민,
    (35) 1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피롤리딘-3-일아민,
    (36) 2-[3-브로모-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘,
    (37) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-아제판,
    (38) 5-(4-클로로페닐)-2-(6-피롤리딘-1-일메틸-나프탈렌-2-일에티닐)-피리딘,
    (39) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-N-메틸-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드,
    (40) (2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-사이클로프로필메틸-프로필아민,
    (41) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-올,
    (42) 5-(4-클로로페닐)-2-{3-메틸-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (43) 5-(4-클로로페닐)-3-플루오로-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (44) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌,
    (45) {4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페닐}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민,
    (46) 메틸 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-아세테이트,
    (47) {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-메틸-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민,
    (48) 3급 부틸 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트,
    (49) 5-(4-클로로페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (50) 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (51) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인다졸,
    (52) 2-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-5-(4-클로로페닐)-피리딘,
    (53) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드 O-메틸-옥심,
    (54) 1'-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-[1,3']비피롤리디닐,
    (55) (4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민,
    (56) 5-(4-클로로페닐)-2-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (57) (S)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-올,
    (58) [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-피리딘-2-일-아민,
    (59) 5-(4-브로모-페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (60) N-[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-N-메틸-아세트아미드,
    (61) 5-(2,4-디클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘,
    (62) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (63) [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-메탄올,
    (64) 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (65) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (66) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (67) (4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-사이클로프로필메틸-아민,
    (68) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘,
    (69) 5-(4-메톡시-페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘,
    (70) 5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘,
    (71) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-올,
    (72) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[4-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-부트-1-이닐}-피리딘,
    (73) 6-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-피롤리딘-1-일메틸-퀴놀린,
    (74) 1-(4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-4-메틸-피페라진,
    (75) {5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-피리딘-2-일}-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민,
    (76) 5-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸-4-{2-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-에톡시}-페닐에티닐)-피리딘,
    (77) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘,
    (78) (R)-1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-올,
    (79) 1-(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-피페리딘-4-올,
    (80) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-올,
    (81) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-페닐-피페리딘-4-올,
    (82) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-[4,4']비피페리디닐,
    (83) 5-(4-클로로페닐)-2-[3-에티닐-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (84) 5-(3,4-디클로로페닐)-2-[4-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-부트-1-이닐]-피리딘,
    (85) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-일아민,
    (86) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈알데히드-옥심,
    (87) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (88) 5-(4-클로로페닐)-2-(4-{2-[4-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-3-메틸-페닐에티닐)-피리딘,
    (89) [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-2-일]-메탄올,
    (90) (4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-메틸-피리딘-2-일메틸-아민,
    (91) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카복실산 아미드,
    (92) 2-[(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-메틸아미노]-에탄올,
    (93) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (94) {2-[1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-에틸}-디에틸-아민,
    (95) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,4,6-트리메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (96) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-3-메틸-페닐에티닐}-피리딘,
    (97) 시스-2-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-데카하이드로-이소퀴놀린,
    (98) 6-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-2-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄,
    (99) 1-(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-4-메틸-피페리딘-4-올,
    (100) [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민,
    (101) 5-(4-클로로페닐)-2-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리딘,
    (102) [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일]-사이클로펜틸-메틸-아민,
    (103) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    (104) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (105) 5-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐에티닐}-피리딘,
    (106) [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-디메틸-아민,
    (107) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-4-메틸-피페라진,
    (108) (4-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피리딘-2-일메틸-아민,
    (109) 1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-스피로[피페리딘-4,2'(1H')-퀴나졸린]-4'(3'H)온,
    (110) 4-{[(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-메틸아미노]-메틸}-페놀,
    (111) 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피페리딘-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐에티닐]-피리딘,
    (112) 5-(4-클로로페닐)-2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-5-일-에티닐]-피리딘,
    (113) 3-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸,
    (114) (2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-2-메틸-페녹시}-에틸)-디이소프로필아민,
    (115) 5-(4-클로로페닐)-2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-페닐에티닐]-피리딘,
    (116) 2-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린,
    (117) 3-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-피리다진,
    (118) (R)-1-(2-{5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-인돌-1-일}-에틸)-피롤리딘-3-올,
    (119) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-3-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온,
    (120) 5-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸,
    (121) 2-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-1-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸 및
    (122) 트랜스-2-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-피리딘-2-일에티닐]-페녹시}-에틸)-데카하이드로-이소퀴놀린으로부터 선택된 알킨 화합물과 이의 호변이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 함유하는 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  21. 포유동물의 섭식 거동에 영향을 미치기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  22. 포유동물의 체중을 감소시키고/시키거나 체중 증가를 방지하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  23. MCH 수용체 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  24. MCH로 인해 야기되거나 MCH와는 다른 방식으로 우연히 야기된 증상 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  25. 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만증, 대식증, 신경성 대식증, 악액질, 식욕부진, 신경성 식욕부진 및 식욕항진증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  26. 비만을 동반하는 질환 및/또는 장애, 특히 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병, 인슐린 저항, 병리학적 글루코스 내성, 뇌출혈, 심부전증, 심혈관 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 방광염의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  27. 고지혈증, 봉와직염, 지방 축적, 악성 비만세포증, 전신 비만세포증, 감정 장애, 정서 장애, 우울증, 불안 상태, 수면 장애, 생식 장애, 성기능 장애, 기억 장애, 간질, 치매 형태 및 호르몬 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  28. 요 문제, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 요절박증, 야간빈뇨증 및 야뇨증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염의 용도.
  29. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 제18항에 따르는 염을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제19항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물 또는 약제학적 조성물의 제조방법.
  30. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 알킨 화합물 또는 제18항에 따르는 염으로부터 선택된 제1 활성 물질과 당뇨병 치료용 활성 물질, 당뇨병 합병증 치료용 활성 물질, 비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질, 고혈압 치료용 활성 물질, 동맥경화증을 포함한 고지혈증 치료용 활성 물질, 관절염 치료용 활성 물질, 불안 상태 치료용 활성 물질 및 우울증 치료용 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 물질을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  31. 화학식 A1의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 A2의 알킨 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 A3의 화합물을 메탄설폰산 클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 A4의 메탄설포네이트 유도체를 형성하고, 이를 화학식 H-NR1R2의 아민과 추가로 반응시켜 화학식 A5의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 A5의 알킨 화합물의 제조방법.
    화학식 A1
    HO-X-Y-Hal
    화학식 A2
    H-C≡C-W-A-B
    화학식 A3
    HO-X-Y-C≡C-W-A-B
    화학식 A4
    MsO-X-Y-C=C-W-A-B
    화학식 A5
    R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B
    위의 화학식 A1 내지 A5에서,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
    R1, R2, X, W, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y는 제1항 또는 제2항에 따르는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  32. 화학식 B1의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 B2의 알킨 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 B3의 화합물을 메탄설폰산 클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 B4의 메탄설포네이트 유도체를 형성하고, 이를 화학식 H-NR1R2의 아민과 추가로 반응시켜 화학식 B5의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 B5의 알킨 화합물의 제조방법.
    화학식 B1
    Hal-A-B
    화학식 B2
    HO-X-Y-Z-C≡C-H
    화학식 B3
    HO-X-Y-Z-C≡C-A-B
    화학식 B4
    MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B
    화학식 B5
    R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B
    위의 화학식 B1 내지 B5에서,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
    R1, R2, X, Y, Z 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    A는 제1항 또는 제2항에 따르는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  33. 화학식 C1의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 C2의 알킨 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 C3의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 C3의 알킨 화합물의 제조방법.
    화학식 C1
    R1R2N-X-Y-Hal
    화학식 C2
    H-C≡C-W-A-B
    화학식 C3
    R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B
    위의 화학식 C1 내지 C3에서,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
    R1, R2, X, W, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    Y는 임의로 제1항 또는 제2항에 따르는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  34. 화학식 D2의 할로겐 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 중의 요오드화구리(I)의 존재하에 화학식 D1의 알킨 화합물과 반응시켜 화학식 D3의 최종 생성물을 수득하는, 화학식 D3의 알킨 화합물의 제조방법.
    화학식 D1
    R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H
    화학식 D2
    Hal-A-B
    화학식 D3
    R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B
    위의 화학식 D1 내지 D3에서,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고,
    R1, R2, X, W, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    A는 임의로 치환된 제1항 또는 제2항에 따르는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
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