KR20040106415A - 고관능화된 γ-부티로락탐 및 γ-아미노산의 제조 방법 - Google Patents

고관능화된 γ-부티로락탐 및 γ-아미노산의 제조 방법 Download PDF

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KR20040106415A
KR20040106415A KR10-2004-7017412A KR20047017412A KR20040106415A KR 20040106415 A KR20040106415 A KR 20040106415A KR 20047017412 A KR20047017412 A KR 20047017412A KR 20040106415 A KR20040106415 A KR 20040106415A
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피터 가쓰 블라젝카
제임스 가이 3세 데이비드손
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 무코할로겐산 또는 그의 유도체를 환원성 아미노화하여 고관능화된 감마-부티로락탐 및 감마-아미노산을 제조하는 방법에 관한 것이며, 바람직한 의약 활성을 갖는 GABA 유사체인 프레가발린 또는 3-아미노메틸-5-메틸 옥탄산을 제조하는 방법을 개시한다.

Description

고관능화된 γ-부티로락탐 및 γ-아미노산의 제조 방법 {Process for Preparing Highly Functionalized γ-Butyrolactams and γ-Amino Acids}
상호 참조되는 관련 출원
본 출원은 2002년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 제60/376,991호 우선권의 이익을 청구한다.
프레가발린 (3-아미노메틸-5-메틸-헥산산)은 제WO 93/23383호 뿐만 아니라 미국 특허 제6,306,910호 및 제WO 00/76958호 (이 중 후자 두개가 본원과 동일한 양수인에게 양도됨)에 개시된 바와 같이 다수의 유용한 의약적 특성을 나타내는 3-치환된 γ-아미노 부티르산 (GABA) 유사체이다.
프레가발린 및 관련 유사체, 예컨대의 구조를 갖는 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산에의 합성 접근법은 일반적으로 선형 전구체로부터 시작된다. 예를 들어, 제WO 93/23383호는 8회의 변환을 필요로 하는 5-메틸-헥산산으로부터 시작하는 경로를 개시하고 있다. 최근 개시된 대안적 전략은 S-α 메틸벤질 아민을 2-메틸렌-숙신산 디메틸 에스테르에 거울상이성질체 선택적인 공액 첨가하여 시작된다 (문헌 [Michael J. Mayer, Trip Report, Synthetic Pathways 9thSymposium on the Latest Trends in Organic Synthesis, Albany Molecular Sciences Technical Report Vol. 5, No.19 (2001), p.9]; 및 또한 2003년 2월 6일에 최종 방문된http://albmolecular.logical.net/features/tekreps/volO5/no19를 참고가능함). 반응은 분리될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물을 제공하고, 그 다음 필수적인 부분입체이성질체를 6회의 추가 단계를 통해 프레가발린으로 전환한다.
이러한 접근법들의 단점은, 특히 대규모의 제조 분야에서 다수의 단계 및 정제 작업을 필요로 한다는 것이다. 그 결과, 합성적 변형의 총수를 최소화하고, 정제 단계를 간편화하는 프레가발린 및 기타 3-치환된 γ 아미노산을 합성하기 위한 방법에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
이러한 요구 및 다른 요구는
(a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 산 존재하에 R'OH로 처리하여2를 수득하는 단계;
(b)2에 R2R2'CM0를 공액 첨가하여3A를 수득하는 단계;
(c)3A를 수소화하여4A를 수득하는 단계; 및
(d)4A를 수소화 조건 하에 암모늄 포르메이트 또는 R1NH2를 사용하여 환원성 아미노화한 후 가수분해하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 본 발명에 의해 충족된다.
상기 식 중,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로시클로, (CH2)n-헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R2및 R2'는 각각 독립적으로 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-C7)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬알콕시, 알킬페닐, 알킬페녹시, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
X가 Cl 또는 Br이고,
R'는 (C1-C6)알킬, -CH2-페닐 또는 -CH2-치환된 페닐이고,
M0는 MgBr, CuBr 또는 B(OH)2이다.
또한 제공되는 방법은
(a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 산 존재하에 R'OH로 처리하여2를 수득하는 단계;
(b)2에또는를 공액 첨가하여3B를 수득하는 단계;
(c)3B를 수소화하여4B를 수득하는 단계; 및
(d)4B를 암모늄 포르메이트를 사용하여 환원성 아미노화한 후 가수분해하는 단계를 포함하는 프레가발린의 제조 방법이다.
상기 식 중,
X는 Cl 또는 Br이고,
R'는 (C1-C6)알킬 또는 -CH2-아릴이고,
M1은 MgBr 또는 CuBr이고,
M2는 B(OH)2이고,
"---"는 없거나 결합이다.
또한 제공되는 방법은
(a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 산 존재하에 R'OH로 처리하여2를 수득하는 단계;
(b)2에또는를 공액 첨가하여3BB를 수득하는 단계;
(c)3BB를 수소화하여4BB를 수득하는 단계; 및
(d)4BB를 암모늄 포르메이트를 사용하여 환원성 아미노화한 후, 가수분해하는 단계를 포함하는 3-아미노메틸-5-메틸옥탄산의 제조 방법이다.
상기 식 중,
X는 Cl 또는 Br이고,
R'는 (C1-C6)알킬 또는 -CH2-아릴이고,
M1은 MgBr 또는 CuBr이고,
M2는 B(OH)2이고,
"---"는 없거나 결합이다.
또한 제공되는 방법은
(a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 암모늄 포르메이트 또는 R1NH2및 산 촉매의 존재하에 환원제를 사용하여 환원성 아미노화하여2C를 수득하는 단계;
(b)2C에 R2R2'CM0를 공액 첨가하여3C를 수득하는 단계;
(c)3C를 수소화하여4C를 수득하는 단계; 및
(d)4C를 가수분해하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로시클로, (CH2)n-헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R2및 R2'는 각각 독립적으로 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-C7)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬알콕시, 알킬페닐, 알킬페녹시, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
X는 Cl 또는 Br이고,
M0는 MgBr, CuBr 또는 B(OH)2이다.
또한 제공되는 방법은
(a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 벤질아민 또는 1-페닐-에틸아민의 존재하에 환원제를 사용하여 환원성 아미노화하여2D를 수득하는 단계;
(b)2D에또는를 공액 첨가하여3D를 수득하는 단계;
(c)3D를 수소화하여4D를 수득하는 단계; 및
(d)4D를 가수분해하는 단계를 포함하는 프레가발린의 제조 방법이다.
상기 식 중,
X는 Cl 또는 Br이고,
M1은 MgBr 또는 CuBr이고,
M2는 B(OH)2이고,
"---"는 없거나 결합이다.
또한 제공되는 방법은
(a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 벤질아민 또는 1-페닐-에틸아민의 존재하에 환원제를 사용하여 환원성 아미노화하여2D를 수득하는 단계;
(b)2D에또는를 공액 첨가하여3DD를 수득하는 단계;
(c)3DD를 수소화하여4DD를 수득하는 단계; 및
(d)4DD를 가수분해하는 단계를 포함하는 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 제조 방법이다.
상기 식 중,
X는 Cl 또는 Br이고,
M1은 MgBr 또는 CuBr이고,
M2는 B(OH)2이고,
"---"는 없거나 결합이다.
또한 제공되는 방법은
(a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 환원제, 산 촉매 및 R3NH2와 접촉시켜2E를 수득하는 단계를 포함하는 무코할로겐산을 환원적으로 아민화시키기 위한 방법이다.
상기 식 중,
X는 Cl 또는 Br이고,
R3는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로시클로, (CH2)n-헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이다.
본 발명은 무코할로겐산 또는 그의 유도체를 환원성 아미노화하여 고관능화된 γ-부티로락탐 및 γ-아미노산을 제조하는 방법에 관한 것이며, 목적하는 의약 활성을 갖는 GABA 유사체인 프레가발린을 제조하는 방법을 개시한다.
본원에 공개된 3-치환된 γ 아미노 부티르산을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 다수의 이점을 갖는다. 첫째, 본 발명의 방법은 최소의 단계로 온건한 조건하에 3-치환된 γ-아미노 부티르산, 예컨대 프레가발린 또는 그의 유사체, 예컨대 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산을 생성한다. 둘째, 일반적으로 저렴하고, 용이하게이용가능한 시약을 사용한다. 셋째, 무코할로겐산의 합성 잠재성을 이용한다.
무코염소산1(2,3-디클로로-4-옥소-2-부텐산) 및 무코브롬산 (2,3-디브로모-4-옥소-2-부텐산)은 시판되며, 저렴한 출발 물질이다. 두 분자 모두는 Z 배열을 갖는 탄소-탄소 이중 결합, 2개의 할로겐 원자 및 2개의 카르보닐기의 존재를 특징으로 한다. 이러한 높은 정도의 관능성이 무코염소산 및 무코브롬산 모두를 다양한 생물학적으로 활성인 헤테로사이클, 예컨대 치환된 1,5-디히드로피롤-2-온, 피롤리딘, 및 γ-락탐 및 7-아미노산, 예컨대 프레가발린의 합성을 위한 구성 단위에 특히 유용하도록 만든다.
놀랍게도, 무코브롬산 및 무코염소산은 유기 합성에 C-4 구성 단위로서 일반적으로 사용되지 않고 있다. 생각컨대, 이것은 분자 중 많은 반응성 부위, 염기성 조건하에서의 이들의 불량한 안정성 및 기타 관능기의 존재하에서 할로겐 원자의 선택적 조작에 관련한 난점에 대한 당업자 사이의 인식 때문이다.
이러한 인식되는 난점에도 불구하고, 무코할로겐산은 본원에 공개된 본 발명의 방법의 요지이다. 반응식 1에 요약한 바와 같이, 방법은 반응 단계의 상대적인 순서가 상이하나, 모두 3-치환된 γ 아미노 부티르산 골격의 제조를 위한 합성 기반으로서의 무코할로겐산의 사용에 의존한다. 따라서, 경로 A에서, 단계 A 중 무코할로겐산을 보호하여 헤미아세탈2B를 수득한다. 단계 B에서,2B에 R2R2'M을 공액 첨가 후, 할라이드를 제거하여 공액 첨가 생성물3B를 수득한다. 단계 C에서3B를 환원성 아미노화하여 락탐4B를 수득하고, 이를 그 자리에서 또는 별도의 단계에서 가수분해를 수행하여 3-치환된 γ 아미노 부티르산 I을 제공할 수 있다. 한편, 경로 A'에서는 환원성 아미노화가 합성 순서에서 첫번째 단계 (단계 A')이고, 이어서 공액 첨가 (단계 B'), 수소화 (단계 C') 및 가수분해 (단계 D')한다.
프레가발린은 이들 경로 모두로 용이하게 제조된다. 반응식 2, 경로 A에서 기술한 바와 같이, 무코할로겐산을 먼저 O-벤질 아세탈2B로 전환한다. 유기구리산염을 첨가하여 공액 첨가 생성물3B를 수득한다. 수소화 및 탈할로겐화로4B를 생성한다. 수소화 조건 하에서 환원성 아미노화하여 락탐5B를 생성히고, 이를 염기성 조건하에 가수분해하여 프레가발린 또는 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산을 비롯한 임의의 그의 유사체를 수득할 수 있다. 별법으로, 반응식 2의 경로 A'에서 기술한 바와 같이, 첫번째 단계에서 벤질 아민 또는 1-페닐에틸 아민을 사용하여 무코할로겐산을 환원성 아미노화하여2D를 수득한다. 경로 A에서 기재한 바와 같이 공액 첨가, 수소화 및 가수분해하여 프레가발린을 수득한다.
상기 동일한 방법론을 프레가발린 유사체 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산을 제조하는데 사용할 수 있다. 단계 B 또는 단계 B'가 1,4 공액 첨가/할라이드 제거 반응에 대해 본원에서 기재한 바와 같이등의 사용을 필요로 한다는 것을 제외하고 모든 단계가 상기와 동일하다.
1. 정의
다르게 기재하지 않는 한, 하기 의미를 사용한다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이다. 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 직선형 또는 분지형 기 모두를 의미하나; 개별 라디칼에 관하여, "프로필"은 단지 직쇄 라디칼만을 포함하며, 분지쇄 이성질체는 예컨대 "이소프로필"로 구체적으로 언급된다.
따라서, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 2-메틸-1-헥세닐, 2-메틸-2-헥세닐, 3-메틸-2-헥세닐, 3-메틸-3-헥세닐, 3-메틸-1-헥세닐, 4-메틸-1-헥세닐, 5-메틸-1-헥세닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 데칼리닐, 노르피나닐 및 아다만틸을 의미한다. 가능한 경우, 시클로알킬기는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 예를 들어 3-시클로헥센-1-일이 있다. 시클로알킬 고리는 치환되지 않거나 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로,할로겐, 아미노, 알킬 및 디알킬아미노, 포르밀, 카르복실, -CN, -NH-CO-R, -CO-NHR, -CO2R, -COR (여기서, R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 치환되지 않거나 알킬, 알케닐 및 알키닐기에 대하여 상기 언급한 하나 이상의 치환기로 치환된 시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-메톡시페닐, 나프틸, 4-티오나프틸, 테트랄리닐, 안트라시닐, 페난트레닐, 벤조나프테닐, 플루오레닐, 2-아세트아미도플루오렌-9-일 및 4'-브로모비페닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 산소에 부착된 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, n-헵톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬시클로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기에 부착된 상기 정의한 바와 같은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬알콕시"는 상기 정의한 바와 같은 알콕시기에 부착된 상기 정의한 바와 같은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을의미한다.
용어 "알킬페닐"은 페닐 또는 치환된 페닐기에 부착된 상기 정의한 바와 같은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬페녹시"는 페녹시 또는 치환된 기에 부착된 상기 정의한 바와 같은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 광학 활성형 또는 라세미형으로 존재할 수 있고, 이러한 형으로 사용되거나 단리될 수 있다. 본 발명의 방법은 임의의 라세미형 또는 광학 활성형 또는 그의 혼합물을 생성시킬 수 있다는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 생성물은 라세미형, 거울상이성질체형 또는 부분입체이성질체성형 또는 그의 혼합물로서 단리할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 생성물을 위한 정제 및 특징화 과정은 당업자에게 공지되어 있으며, 재결정 방법 뿐만 아니라 키랄 크로마토그래피 분리 과정, 또한 기타 방법을 포함한다.
2. 5-알콕시-3,4-디할로-5H-푸란-2-온을 통한 3-치환된 γ 아미노 부티르산의 합성 (경로 A)
반응식 1의 경로 A 중 단계 A에서, 무코브롬산 또는 무코염소산을 산 존재하에 C1-C6알콜 또는 벤질 또는 치환된 벤질 알콜로 처리 할 때, 상응하는 5-알콕시-3,4-디할로-5H-푸란-2-온2A로 전환된다. 일반적인 과정에서, 무코할로겐산 1 당량의 톨루엔 용액을 벤질알콜 1.5 당량 및 p-톨루엔 술폰산 0.05 당량과 합한다. 그 다음, 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 환류에서 가열한다. 생성물 푸라논을 일반적으로 높은 수율 (85 내지 90%)로 수득한다.
경로 A 중 단계 B에서,2A에 유기구리산염 시약 R2R2'CM을 공액 첨가한 후, 할라이드를 제거하여 치환된 푸라논3A를 수득한다. 일반적인 과정에서, 유기구리산염은 N-메틸피롤리디논 (NMP)의 존재하에 시판되는 그리냐드(Grignard) 시약 (예를 들어, 알킬-, 아릴- 또는 알킬마그네슘 브로마이드) 및 요오드화구리로부터 제자리 반응으로 생성된다. 만약 필수적인 그리냐드 시약이 시판되지 않는다면, 당업자가 이용가능한 다수의 방법 중 하나를 사용하여 상응하는 유기할라이드 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다. 그 다음, 푸라논을 5 내지 10 분에 걸쳐 -10 내지 0 ℃에서 유기구리산염 시약에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한다.
경로 A 중 단계 C에서, 당업자에게 용이하게 이용가능한 방법에 따라 알킬푸라논3A를 수소화하여 디히드로푸라논4A를 수득한다. 일반적인 과정에서, 푸라논을 THF 중에 용해시키고, 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸 아민 및 Pd/C와 합한다. 이 혼합물을 산소 흡수가 중단될 때까지 고압 반응기에서 수소화한다.
경로 A 중 단계 D에서, 디히드로푸라논4A를 암모늄 포르메이트 또는 R1NH2로 환원성 아미노화하여 락탐5A를 생성하고, 이를 그 자리에서 가수분해하거나 별도의 단계에서 단리하고 3-치환된 γ 아미노 부티르산 I로 전환할 수 있다. 일반적인 과정에서, 디히드로푸라논4A를 암모늄 포르메이트, 트리에틸 아민 및 Pd/C와 메탄올 중에 합한다. 이 혼합물을 수소 흡수가 중단될 때까지 고압 반응기에서 수소화하여 락탐5A와 목적하는 고리-개방형 물질I의 혼합물을 생성한다. 단계 E에서 기술한 바와 같이, 당업자에게 공지된 가수분해 조건 (예를 들어 수성 염기의 처리)으로 혼합물을 수행시켜I을 생성한다.
경로 A는 프레가발린 또는 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 합성에 용이하게 적용된다. 프레가발린에 대해서, 단계 A는 동일하게 유지된다. 단계 B는 필수적인 유기구리산염을 발생시키기 위해 sec-부틸 마그네슘 브로마이드의 사용을 필요로한다. 별법으로,및 팔라듐 촉매를 사용하는 스즈끼-유형의 짝지음 과정으로 측쇄를 부착할 수 있다. 단계 C, D 및 E를 동일하게 유지한다. 유사하게, 이미 지적한 바와 같이, 본원에서 기술한 바와 같은또는등을 사용하여 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산의 전구체를 수득할 수 있다.
3. 3,4-디할로-1-치환된-1,5-디히드로-피롤-2-온을 통한 3-치환된 γ 아미노 부티르산의 합성 (경로 A')
3-치환된 γ 아미노 부티르산의 합성을 위한 반응식 1의 경로 A' 중 첫번째 단계는 화합물 2C를 수득하기 위한 무코할로겐산의 환원성 아미노화를 필요로 한다.
A. 경로 A'/단계 A: 무코할로겐산의 환원성 아미노화
이미 기술한 바와 같이, 무코브롬산 및 무코염소산은 분자 중의 많은 반응성 부위, 염기성 조건하에서의 이들의 불량한 안정성 및 기타 관능기의 존재하에서 할로겐 원자의 선택적 조작에 관련한 난점에 대한 당업자 사이의 인식 때문에 통상적인 C-4 구성 단위가 아니다. 예를 들어, 아세트산의 존재하에서 무코브롬산 또는 무코염소산을 히드라진 또는 아릴히드라진과 반응시켜 피리다지논을 형성할 수 있다는 것이 공지되어 있으나 (반응식 3), 반응 조건이 용매로서 아세트산이고, pH가 1 내지 2이며, 온도가 60 내지 120 ℃로 엄격하다.
그러나, 상기한 변형 외에, 무코할로겐산 중에 존재하는 관능기들의 선택적인 합성(manipulation)에 대한 다양성은 공지되어 있지 않다.
i. 시약
본원에 기재한 환원성 아미노화 방법은 폭넓게 다양한 시약 및 조건을 수용한다.
무코할로겐산: 시작하기 위해, 무코브롬산 또는 무코염소산 모두가 환원성 아미노화 방법에 사용하기에 적합하다.
아민: 또한, 폭넓게 다양한 아민이 환원성 아미노화 방법에 사용할 수 있으며, 화학식 R1NH2(여기서, R1은 수소 또는 C1-C7알킬 또는 치환된 C1-C7알킬, C3-C12시클로알킬 또는 치환된 C3-C12시클로알킬, C3-C12헤테로시클로알킬 또는 치환된 C3-C12헤테로시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨)로 나타낼 수 다.
본 발명에서 사용되는 1급 또는 2급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 아민은 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로에틸, 디할로에틸, 트리할로에틸, 테트라할로에틸, 펜타할로에틸, 티올, (C1-C4)알킬술파닐, (C1-C4)알킬술피닐 및 아미노술포닐로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 치환된 알킬기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 히드록시메틸, 3-메톡시프로필, 3-카르복시펜틸, 3,5-디브로모-6-아미노카르보닐데실 및 4-에틸술피닐옥틸을 포함한다. 치환된 알케닐기의 예는 2-브로모에테닐, 1-아미노-2-프로펜-1-일, 3-히드록시펜트-2-엔-1-일, 4-메톡시카르보닐-헥스-2-엔-1-일 및 2-니트로-3-브로모-4-요오도-옥트-5-엔-1-일을 포함한다. 일반적인 치환된 알키닐기는 2-히드록시에티닐, 3-디메틸아미노-헥스-5-인-1-일 및 2-시아노-헵트-3-인-1-일을 포함한다.
환원성 아미노화 방법 중에 사용되는 아민은 아미노산 또는 그의 상응하는에스테르일 수 있다. 일반적인 아미노산은 L-리신, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파르트산, N-알파-벤질옥시카르보닐-L-아르기닌, L-시트룰린, 감마-L-글루탐산, L-글리신, L-히스티딘, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-오르니틴, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-피로글루탐산, L-세린, L-트립토판, L-티로신, L-발린을 포함한다. 아민은 또한 1 내지 10개의 아미노산을 갖는 카르복시 말단-연결된 펩티드 또는 그의 부가염일 수 있다. 이러한 펩티드는 L-아르기닐-L-아르기닌, N-벤질옥시카르보닐-글리실-L-프롤린, L-글루타릴-글리실-아르기닌, 글리실-글리신, 글리실-L-페닐알라닌, 글리실-L-프롤린 및 L-세릴-L-티로신 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 환원성 아미노화 방법에 사용되는 아민은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 광학적 활성형 및 라세미 형으로 존재할 수 있고, 이러한 형으로 사용되거나 단리될 수 있다. 본 발명의 방법은 아민의 임의의 라세미형, 광학 활성형, 다형체형, 기하학적 또는 입체이성질체형 또는 그의 혼합물을 사용할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 환원성 아미노화 방법의 생성물은 라세미체, 광학 활성형, 다형체형, 기하학적 또는 입체이성질체형 또는 그의 혼합물로서 단리할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 생성물을 위한 정제 및 특징화 과정은 당업자에게 공지되어 있으며, 재결정 방법 뿐만 아니라 키랄 크로마토그래피 분리 과정, 또한 기타 방법을 포함한다.
그러나, 일반적으로 벤질 아민 또는 S-1-페닐-에틸 아민이 사용된다.
환원제: 다수의 환원제가 본 발명의 환원성 아미노화 방법에 사용될 수 있다. 이러한 환원제는 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 트리에틸 실란, Ti(OiPr)4/NaBH3CN, 보로히드리드 교환 수지, Zn/아세트산, 나트륨 보로히드리드/과염소산마그네슘 또는 아연 보로히드리드/염화아연을 포함한다. 바람직하게는, 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드이다.
산 촉매: 다양한 산 촉매를 본 발명의 환원성 아미노화 방법에서 사용할 수 있다. 산은 브론스테드 또는 양성자성 산, 또는 루이스 또는 비양성자성 산일 수 있다. 본 발명의 환원성 아미노화 방법에 사용하기에 적합한 양성자성 산의 예는 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산을 포함한다. 본 발명의 환원성 아미노화 방법에 사용하기에 적합한 비양성자성 산의 예는 염화마그네슘, 마그네슘 트리플레이트, 삼염화붕소 에테레이트, AlCl3, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4, SiCl4및 SnCl4를 포함한다.
ii. 과정 및 화학량론
본 발명의 환원성 아미노화 방법에서, 무코할로겐산은 아민, 환원제 및 산 촉매와 접촉된다. "접촉"은 반응 구성성분이 일반적으로 균질한 또는 불균질한 혼합물을 형성하도록 액체 중에서 혼합되는 것을 의미한다. 본 발명의 환원성 아미노화 방법에 사용하는 액체는 극성 비양성자성 용매로부터 선택된다. 바람직하게는 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 니트로메탄, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 모노클로로 에탄, 1,1 또는 1,2 디클로로에탄, 1,1,1 또는 1,1,2 트리클로로에탄 또는 1,1,1,2 또는 1,1,2,2 테트라클로로에탄으로부터 선택된다. 보다 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름을 포함한다. 용매들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 환원성 아미노화 방법에서 사용한 반응 구성성분 (즉, 무코할로겐산, 아민, 환원제 및 산 촉매) 각각의 몰당량은:
(a) 무코할로겐산 1 당량;
(b) 아민 1 내지 5 당량;
(c) 환원제 1 내지 10 당량이고;
(d) 산 촉매는 pH를 약 2 내지 7로 유지하기에 충분한 양이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 환원성 아미노화 방법에 사용하는 반응 구성성분 (즉, 무코할로겐산, 아민, 환원제 및 산 촉매) 각각의 몰당량은:
(a) 무코할로겐산 1 당량;
(b) 아민 1 내지 3 당량;
(c) 환원제 1 내지 5 당량이고;
(d) 산 촉매는 pH를 약 3 내지 6로 유지하기에 충분한 양이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 환원성 아미노화 방법에 사용하는 반응 구성성분 (즉, 무코할로겐산, 아민, 환원제 및 산 촉매) 각각의 몰당량은:
(a) 무코할로겐산 1 당량;
(b) 아민 1 내지 2 당량;
(c) 환원제 1 내지 3 당량이고;
(d) 산 촉매는 pH를 약 4 내지 5로 유지하기에 충분한 양이다.
본 발명의 환원성 아미노화 방법에서, 극성 비양성자성 용매 중 무코할로겐산의 처음 농도는 일반적으로 0.1 내지 0.5 M이다. 보다 바람직하게는, 0.15 내지 0.45 M이다. 가장 바람직하게는, 0.2 내지 0.3 M이다.
본 발명의 환원성 아미노화 방법에서, 온도는 일반적으로 약 -25℃ 내지 약 50℃이며, 낮은 온도일수록 무코브롬산에 적합하고, 높은 온도일수록 무코염소산에 적합한다. 무코염소산을 사용할 때, 온도는 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃가 보다 바람직하고, 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃가 가장 바람직하다.
본 발명의 환원성 아미노화 방법에서, 반응 시간 일반적으로 약 30 분 내지 약 5일이고; 보다 바람직하게는, 약 1 시간 내지 3 일이고; 가장 바람직하게는 약 6 시간 내지 48 시간이다.
본 발명의 방법을 설명하기 위해, 아세트산 중 무코브롬산 또는 무코염소산의 아닐린 또는 벤질아민과의 반응을 조사하였다 (표 4). 디클로로메탄과 아세트산의 혼합물 (1:1 v/v)을 용매로서 선택하여 두 출발 물질의 안정성 및 용해도를 유지시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 환원제로서 사용하고, 반응을 실온에서 수행하였다. 처음으로, γ-락탐7을 46% 수율로 단리하였으나, 아세트산의 양을 감소시켰을 때, 용매 스크리닝은7이 65 내지 75% 수율로 수득되었음을 나타내었다.
또한, 본 발명의 방법은 전자-주는, 전자-끄는 및 중성 치환기를 갖는 아닐린, 뿐만 아니라 헤테로방향족 아민계로 확장된다 (표 5). 전자 결핍 아닐린 (유입물 3, 4 및 9) 및 전자 과잉 아닐린 (유입물 2, 5 및 7)은 거의 동일한 용이성으로 반응되며, 또한 헤테로방향족 아민 (유입물 6)은 적당한 수율을 갖는 선택적 반응으로 수행되었다.
무코염소산 (1)은 개방된 또는 고리형으로 존재할 수 있다 (반응식 6). 그러나, CHCl3중 자외선 스펙트럼은1이 주로 락톤 형으로 존재한다는 것을 나타낸다. 추가 스펙트럼 데이타, 즉, 진동 (IR, 라만 (Raman)) 및 기타 (NMR 및 NQR)는 락톤이 액체 및 고체 상태 모두에서 주된 형태라는 것을 제시한다. 또한, 실험결과가 이러한 관찰을 지지한다.
환원성 아미노화 방법에 대한 제안된 기작이 반응식 7에 기술되어 있다. 따라서, 알데히드의 양성자첨가는 개방형 알데히드에 치우치게 평형을 이루도록 한다. 알데히드 잔기의 환원성 아미노화한 후, 고리 폐쇄 및 물 손실로 고리형 락탐을 수득한다.
이러한 제안된 기작에 따라, 디알킬 아민 및 N-알킬 아닐린으로 환원성 아미노화하여 치환된 α,β-불포화된 γ-아미노산을 수득하였다. 모든 시도는 성공적이었으며, 모든 생성물을 하용가능한 수율로 단리하였다 (표 8).
흥미롭게도, 암모늄 포르메이트로 시도한 환원성 아미노화는 예상한 락탐8을 제공하지 못하였으나, 대신에 락톤9를 50% 수율로 제공하였다. 반응을 암모늄 포르메이트를 첨가하지 않고 반복하었을 때,9의 수율은 82%로 증가하였다. 또한, 암모늄 아세테이트를 사용하였을 때, 반응은 락톤 9를 80% 수율로 제공하였다.
요약해서, 반응식 1, 경로 A'의 단계 A'는 N-벤질-3,4-디클로로-1,5-디히드로피롤-2-온, N-아릴(또는 알킬)-3,4-디클로로-1,5-디히드로피롤-2-온 및 치환된 γ-아미노산을 제조하기 위한 간편하고, 효율적이며 선택적인 방법을 의미한다. 이러한 생성물은 기하학적으로 정의된 테트라치환된 올레핀, 2개의 구별되는 비닐 할라이드 및 산성적인 면을 가지고, 다양한 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
B. 경로 A'/단계 B, C 및 D
경로 A'의 단계 B, C 및 D는 경로 A의 단계 B, C 및 E에서 제시한 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 설명하는 것으로 의도되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
경로 A, 반응식 2
단계 A : 5-벤질옥시-3,4-디할로-5H-푸란-2-온.
딘 스타크 스트랩(Dean Stark Strap)을 장착한 기구(apparatus)에서 무코할로겐산 (0.4 내지 0.6 mol, 1 당량), 벤질 알콜 (1.5 당량) 및 파라-톨루엔술폰산 (0.05 당량)을 톨루엔 1000 mL 중에 합하였다. 혼합물을 딘 스타크 스트랩에서 물 수집이 중단될 때까지 환류에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 톨루엔을 진공하에 35 내지 40℃에서 제거하여 조생성물을 매우 흐린 호박색 오일로서 남겼다. 조물질을 헵탄 중 55% 에틸 아세테이트로 용출한 다음, 10%로 용출하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
1. 5-벤질옥시-3,4-디클로로-5H-푸란-2-온.
과정 A에서 제시한 바와 같이 제조하였다. 수율 95%.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.3 (s, 5H), 5.92 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.89 (d, 1H). C10H8Cl2O3에 대한 원소 분석 관측치 (이론치): C 51.12 (50.99); H, 2.92 (3.11); N, < 0.05 (0.00); Cl, 27.19 (27.37).
2. 5-벤질옥시-3,4-디브로모-5H-푸란-2-온.
과정 A에서 제시한 바와 같이 제조하였다. 수율 100%.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.3 (s, 5H), 5.92 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.89 (d, 1H). C10H8Br203에 대한 원소 분석 관측치 (이론치): C 38.62 (37.97); H, 2.30 (2.32); N, < 0.05 (0.00); Br, 44.71 (45.92).
단계 B: 5-벤질옥시-3-할로-4-이소프로필-5H-푸란-2-온.
별법 1: 구리산염 첨가에 의해
5-벤질옥시-3,4-디할로-5H-푸란-2-온 (0.03 내지 0.15 mol, 1 당량), 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) (과량) 및 요오드화구리 (1 당량)를 합하고, 불활성 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 약 30분 후, 생성된 황갈색 현탁액을 약 -15 ℃ 내지약 -20 ℃로 냉각하고, 이소부틸마그네슘 브로마이드 (1.5 당량)를 디에틸 에테르 중 2.0 M 용액으로서 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화수용액으로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하여 조생성물을 호박색 오일로서 수득하였다. 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다.
1. 5-벤질옥시-3-클로로-4-이소프로필-5H-푸란-2-온.
수율 70%. MS (AP+) 281.0.
2. 5-벤질옥시-3-브로모-4-이소프로필-5H-푸란-2-온.
수율 70%. MS (AP+) 325.0.
별법 2: 스즈끼 짝지음을 통해
5-벤질옥시-3,4-디할로-5H-푸란-2-온 (1 당량), 보론산 (2 당량), 불화세슘 (2.5 당량), PdCl2(PPh3)2(0.05 당량) 및 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드 (0.05 당량)을 합하였다. 이 혼합물에 질소-퍼징된 톨루엔 및 물 용매 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 2N 수성 HCl로 켄칭하고, 톨루엔 100 mL로 추출하였다. 추출물을 진공하에 농축하여 조생성물을 흐린 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
2. 5-벤질옥시-3-브로모-4-이소프로필-5H-푸란-2-온.
수율 30%. MS (AP+) 325.0.
단계 C: 5-벤질옥시-4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온
5-벤질옥시-3-할로-4-이소프로필-5H-푸란-2-온 (5 mmol, 1 당량)과 트리에틸 아민 (1.2 당량)의 혼합물을 THF 65 mL 중에 용해시켰다. 고압 반응기로 옮겼다. Pd/C (0.3 g)을 첨가하고, 혼합물을 평방인치 당 40 파운드 (psi) 수소 하에 교반하면서 수소화시켰다. 혼합물을 수소 흡수가 중단될 때까지 (약 3 시간) 수소화시켰다. Pd/C 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 추출물을 진공하에 농축하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다.
1. 5-벤질옥시-3-클로로-4-이소프로필-5H-푸란-2-온으로부터.
수율 38%. MS (AP+) 249.1.
2. 5-벤질옥시-3-브로모-4-이소프로필-5H-푸란-2-온으로부터.
수율 83%. MS (AP+) 249.1
단계 D/E: 3-아미노메틸-4-메틸-펜탄산 (프레가발린)
5-벤질옥시-4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온을 단계 C에서 상기 제시한 바와 같이 고압 반응기에서 수소화시켰다. 그 다음, 5-벤질옥시-4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온 1.3 g을 암모늄 포르메이트 1.7 g, 20% Pd/C 0.3 g, 암모늄 포르메이트 1.7 g 및 [Ir(COD)Cl]20.07 g과 함께 메탄올 25 mL 중에 합하였다. 혼합물을 수소 흡수가 중단될 때까지 (약 7 시간) 70 ℃ 및 평방인치 당 20 파운드의 압력에서 수소화시켜 4-이소프로필-피롤리딘-2-온 (M+ 142.1)으로 오염된 프레가발린 (M+160.1)의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 염기 가수분해하여 프로가발린만을 수득할 수 있다.
경로 A', 반응식 1
단계 A'. 벤질아민으로의 무코할로겐산의 환원성 아미노화.
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (6.4 g, 3.0 당량)를 클로로포름 (50 mL) 중 무코할로겐산 (1 당량)과 벤질 아민 (1.1 당량)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에 농축하여 생성물 1.28 g을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 락탐 (1.59 g, 수율 66%)를 수득하였다.
(R)-1-페닐에틸아민으로의 무코염소산의 환원성 아미노화.
상기 제시된 과정 후, 정제 후 생성물 락탐을 89% 수율로 수득하였다.
모든 특허 및 특허 문서는 개별적으로 참고문헌으로 인용된 것처럼 본원에서 참고문헌으로 인용된다. 본 발명은 다양한 구체적이고, 바람직한 실시양태 및 기술에 관하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위 내에 유지될 때, 다수의 변화 및 변형(modification)이 일어날 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (14)

  1. (a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 산 존재하에 R'OH로 처리하여2를 수득하는 단계;
    (b)2에 R2R2'CM0를 공액 첨가하여3A를 수득하는 단계;
    (c)3A를 수소화하여4A를 수득하는 단계; 및
    (d)4A를 수소화 조건 하에 암모늄 포르메이트 또는 R1NH2를 사용하여 환원성 아미노화한 후 가수분해하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로시클로, (CH2)n-헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    R2및 R2'는 각각 독립적으로 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-C7)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬알콕시, 알킬페닐, 알킬페녹시, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    X는 Cl 또는 Br이고,
    R'는 (C1-C6)알킬, -CH2-페닐 또는 -CH2-치환된 페닐이고,
    M0는 MgBr, CuBr 또는 B(OH)2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 프레가발린 또는 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a) 중 R'OH가 벤질 알콜인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (b) 중 R2R2'CM0가
    인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (c) 중 트리에틸 아민 존재하에 촉매로서 Pd/C를 사용하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (d) 중 환원성 아미노화를 암모늄 포르메이트, 트리에틸 아민 및 Pd/C를 사용하여 수소화 조건 하에 수행하는 방법.
  7. (a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 산 존재하에 벤질아민으로 처리하여2를 수득하는 단계;
    (b)2에또는를 공액 첨가하여3B를 수득하는 단계;
    (c)3B를 수소화하여4B를 수득하는 단계; 및
    (d)4B를 암모늄 포르메이트를 사용하여 환원성 아미노화한 후 가수분해하는 단계를 포함하는 프레가발린의 제조 방법.
    상기 식 중,
    X는 Cl 또는 Br이고,
    M1은 MgBr 또는 CuBr이고,
    M2는 B(OH)2이고,
    "---"는 없거나 결합이다.
  8. (a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 암모늄 포르메이트 또는 R1NH2및 산 촉매의 존재하에 환원제를 사용하여 환원성 아미노화하여2C를 수득하는 단계;
    (b)2C에 R2R2'CM0를 공액 첨가하여3C를 수득하는 단계;
    (c)3C를 수소화하여4C를 수득하는 단계; 및
    (d)4C를 가수분해하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로시클로,(CH2)n-헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고;
    R2및 R2'는 각각 독립적으로 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-C7)알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알킬알콕시, 알킬페닐, 알킬페녹시, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    X는 Cl 또는 Br이고,
    M0는 MgBr, CuBr 또는 B(OH)2이다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 프레가발린 또는 3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 단계 (a) 중 R1NH2가 벤질아민 또는 R 또는 S-1-페닐 에틸 아민이고;
    환원제가 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 트리에틸 실란, Ti(OiPr)4/NaBH3CN, 보로히드리드 교환 수지, Zn/아세트산, 나트륨 보로히드리드/과염소산마그네슘 또는 아연 보로히드리드/염화아연으로부터 선택되고;
    산 촉매가 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산,염화마그네슘, 마그네슘 트리플레이트, 삼염화붕소 에테레이트, AlCl3, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4, SiCl4및 SnCl4로부터 선택되고;
    반응 구성성분의 화학량론이
    (a) 무코염소산 1 당량;
    (b) 아민 1 내지 2 당량;
    (c) 환원제 1 내지 3 당량이고;
    (d) HOAc는 pH를 약 4 내지 5로 유지하기에 충분한 양이고; 온도가 약 10℃ 내지 약 30℃이고, 시간이 약 12 시간 내지 36 시간인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 단계 (b)가 제4항에서 제공한 바와 같은 방법.
  12. 제8항에 있어서, 단계 (c)가 제5항에서 제공한 바와 같은 방법.
  13. (a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 벤질아민 또는 1-페닐-에틸아민의 존재하에 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드를 사용하여 환원성 아미노화하여2D를 수득하는 단계;
    (b)2D에또는를 공액 첨가하여3D를 수득하는 단계;
    (c)3D를 수소화하여4D를 수득하는 단계; 및
    (d)4D를 염기 가수분해하는 단계를 포함하는 프레가발린의 제조 방법.
    상기 식 중,
    X는 Cl 또는 Br이고,
    "---"는 없거나 결합이다.
  14. (a) 무코염소산 또는 무코브롬산1을 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드, 아세트산 및 R3NH2와 접촉시켜2E를 수득하는 단계를 포함하는 무코할로겐산을 환원적으로 아민화시키기 위한 방법.
    상기 식 중,
    X는 Cl 또는 Br이고,
    R3는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, (CH2)n-아릴, 헤테로시클로, (CH2)n-헤테로시클로, 헤테로아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이다.
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