KR20040072135A - 진통제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 진통작용을　가지는　생약　조성물에　관한　것이며,　특히　본발명은　암 환자의 통증을 지속성 있게 완화해 주면서 부작용이 적은　진통제　조성물에　관한　것이다. 본　발명은　백두옹의　엑기스를　주성분으로　함유하고　필요하면，　여기에　보조성분으로서　인삼，　감초，　팔월찰　 및　유백피의　엑기스에서　선택된 １종이상의　보조성분을　함유하는　진통제　조성물을　제공하는 것으로서, 본 발명의 최대 강점은 항암작용과 동시에 진통작용을 보이며, 또한 본 발명에 의한 진통작용은 그 지속성이 우수하다는 것이 특징이다.

Description

진통제　조성물{Analgesic composition}

본 발명은 진통작용을　가지는　생약　조성물에　관한　것이다．　특히　본발명은　암 환자의 통증을 지속성 있게 완화해 주면서 부작용이 적은　진통제　조성물에　관한　것이다.

더욱　상세하게는，　본 발명은 백두옹　추출물을 주제로　하고　필요하면　여기에 인삼, 감초, 임하부인(pericarp of Akebia quinata, 일명 八月札),　 및　유백피(Cortex Ulmi)의　추출물에서　선택된　１종이상의　성분을 첨가하여　제조된　진통제　조성물에　관한　것이다．

환자의 몸에서 자라고 있는 종양은 숙주에 대하여 여러 가지 영향을 미친다. 자라고 있는 종양은 고열, 식욕 부진, 체중감소, 세균 감염, 빈혈, 호르몬 균형의 파괴, 신경성 증세 등 다양하며 주변 조직 또는 기관에 대한 압박, 장관 및 혈관의 폐쇄, 무차별적 침입(invasion), 조직의 파괴, 전이의 의한 원거리 조직에 대한 영향, 암 조직이 생성하는 유독물질의 혈액 내 순환 등으로　인하여 숙주에 대하여심한 통증을 유발하며 궁극적으로 즉음에 이르게 한다.

그러므로 암 환자의 통증은 매우 심한 것이 보통이며 다루기도 힘들어서 실제로는 강력한 중독성 진통제를 사용하지 않으면 안 된다. 조직파괴로 인한 통증 유발의 예로는 골 통증을 들 수 있는데 이는 뼈 조직으로 침입(invasive)또는 전이한 암세포에 의한 자극과 골절 등에 의한 것으로 되어 있다. 암 환자의 신체 방어력 감소 및 항암제 치료로 인한 방어 체계의 파괴, 폐쇄증으로 인한 체액의 정체 등으로 암 환자는 세균 감염에 매우 민감하다.

한정된 기관 내에서 자라는 종양은 혈관 등의 폐쇄(obstruction)의 예로는 뇌종양을 들 수 있는데 뇌혈관 내에 종양이 자람으로 인하여 혈관 및 뇌막을 압박함으로써 통증이 유발된다.

장관에 자라는 종양은 장관을 확창(stretching)　및／또는 압박시키든지 폐쇄시킴으로써 통증을 유발한다. 그러나 서서히 자라는 종양은 통증을 호소하기 이전에 이미 상당히 진행되는 수도 있다. 예컨대 위암, 직장암, 췌장암, 간암　등은 암이 상당히 진행되기 까지는 통증을 유발하지 않은 경우가 많다. 또 다른 경우에는 암의 위치와는 동떨어진 곳에 통증을 유발한다. 예컨대, 위장관에 생긴 암의 경우에는 자극 전달이 교감신경을 거쳐 척추에 들어감으로써 암의 위치와는 멀리 떨어진 지역에 통증이 생기기도 한다.

이와 같은 암 통증의 치료제로서는 대개 강력 진통제를 사용하며 더러는 보조제도 같이 투여한다. 가장　 많이 사용되는 것이 모르핀 및 모르핀으로부터 유도되는 진통제이다.

즉　N-메틸－D－아스파텡테이트（N-methyl-D-aspartate　：　NMDA) 길항제를 포함한 칼슘　채널　아고니스트（calcium channel agonist）와 안타고니스트（antagonist）들, 국부 및 전신 마취제등이 그 것이다.

그러나 기존의 진통제들은 암 환자들의 통증을 100% 경감시킬 수가 없으며, 내약성(tolerance) 형성, 부작용등도 흔하다. 그럼으로 암의 통증을 치료하기 위 하여는 항암작용을 갖고 있으나 그 자체는 독성이 적고, 진통효과도 동시에 갖고 있는 제제의 개발이 이상적이다.

백두옹(Pulsatilla）속 식물의 뿌리（할미꽃 뿌리)제제에 기초한 통증 치료제의 개발은 백두옹이 강력한 항암 물질이라는데 그 장점이 있다. 실제로 암의 치료가 된다면 통증은 자연적으로 없어지는 것이다. 발명자들의 경험에 의하면 백두옹제제를 투여한 환자들은 투여 즉시 통증의 완화를 느끼며, 설사 암이 완전히 치료되지 않고 사망에 이르는 기간 동안, 약물 투여가 중단된 상태에서도 통증이 대폭 완화되었다고 진술하였다.

백두옹은 할미꽃의 뿌리이며 미나리아제비과(Ranunculaceae)에 속하는 풀사틸라（Pulsatilla）속 식물 의 뿌리 모두를 포함한다. 한방에서는 청열, 양혈, 해독 및 지사의 목적으로 사용된다(중약대사전). 연구된 약리 효과로는 항 아메바 작용, 살균 작용 등이 있다.

백두옹의 특별한 제제는 항암작용이 입증되어 현재 실용화 단계에 있다.

백두옹의 진통작용에 관한 문헌은 발견할 수 없었다. 백두옹의 항암 작용이진통작용과 직결되는 것임으로 이에 관한 중요 공지 문헌을 다음에 열거한다.

1. Hsu et.al.; Oriental Materia Medica pp 226-227, Oriental Healing Art Institute. 1986, CA, USA)

２．특히　백두옹을　주성분으로　함유하는　항암제　조성물은　대한민국　특허　제　７２９８２호　 및　대한민국특허　제　３１２６２２호에　상세히　기재되어　있다．

한국 인삼(Panax ginseng)은 항 스트레스작용, 항 당뇨작용등 다양한 약리효과를 갖고 있다. 특히 인삼이 함유하는 진세노사이드류（ginsenosides)류 중 진세노사이드　Rf(ginsenoside Rf）가 마우스의 뒤틀림 테스트에 진통작용이 있다는 최근의 보고가 있다(1). 또한 미국 특허　제　５，４１７，９７９호에는 식품 보조제로서 감초를 중심으로 한 생약 복합처방이 진통효과를 보인다고 주장하고 있으나 주 생약의 선택, 항암성 진통제로서의 전문성, 처방생약, 제조 방법 등이 다르다. 미국특허　제　5,417,979호에는　주성분들로　기재되어　있지　않고，　보조제로서첨가할　수　있다고　기재되어　있다．

1. Mogil JS, Shin YH, McCleskey EW, Kim SC, Na Sy. Brain Res 792,

218-228(1998)

2. 미국특허(United States Patent) 5,417,979

감초는 한방에서 보신, 중화, 익기(益氣), 진통, 해독, 진해, 소종의 목적으로 사용한다.

감초의 간장 보호 작용, 항암성　등에 관한 연구는 다양하게 행하여졌다.

전술한　미국 특허에는 식품 보조제로서 감초를 중심으로 한 생약 복합처방이 진통효과를 보인다고 주장하고 있으나 주 생약이 감초인 점, 항암성 진통제로서의 전문성, 처방생약의 종류, 제조 방법 등이 본 발명과는 다르다.

팔월찰(Pericarp of Akebia quinata. 八月札, 일명林下婦人)은 으름덩굴

(Akebia quinata ：목통）의 과일이며，한방에서는 요통, 늑간통, 위기통(胃氣痛 ), 뇨로결석, 월경불순, 하리 등에 처방 된다. 주성분으로는 아케비아　사포닌（akebia saponin）을 함유하고 있다. 임하부인이 진통의 목적으로 사용되거나 연구된 공지 문헌을 발견하지 못하였다.

유백피(Ulmi cortex, 楡白皮)는　느릅나무 류 (Ulmus species)의 수피 및 근피이며 한방에서는 利水 消腫의 목적으로 사용한다. 최근의 한 문헌에서는 유백피 엑기스가 전신성 및 국부 과민 반응을 방지한다고 보고하고 있다(1)

1. Kim HM, Shin HY, Choi IY, Lee EH, Lee EJ. Action of Ulmi radicis cortex extract on systemic and local anaphylaxis on rats. Gen. Pharmacol. 31,483-488(1998).

　

본　발명은　백두옹의　엑기스를　주성분으로　함유하고　필요하면，　여기에　보조성분으로서　인삼，　감초，　팔월찰　 및　유백피의　엑기스에서　선택된１종이상의　보조성분을　함유하는　진통제　조성물을　제공하는　것이다．

도　１은　백두옹　엑기스（PKW）의 TLC를 나타낸　도이다.

본　발명의　목적은　백두옹의　엑기스를　주성분으로　함유하는　진통제　조성물을　제공하는　것이다．

본　발명의　다른　목적은　백두옹의　엑기스를　주성분으로　함유하고，여기에　보조성분으로서　인삼，　감초，　팔월찰　 및　유백피의　엑기스에서　선택된　１종 이상의　보조성분을　함유하는　진통제　조성물을　제공하는　것이다．

백두옹을 포함한 제제가 진통효과를 보이기 위 하여는 그 항암 효과가 필수적인 요건이다. 백두옹의 진통효과 물질의 정체는 아직 미지인 상태이다. 그럼에도 실제로 항암 효과가 좋으면 역으로 통증은 감소하는 것이 자연스런 일이다. 그럼으로 본 원에서는 백두옹의 항암물질의 농도를 높이는 조처가 중요할 것으로 판단하고 있다.

대한민국　특허　제　７２９８２호　 및　대한민국특허　제　３１２６２２호에서 백두옹으로부터 항암성제제를 만들기 위하여 백두옹으로부터 용매 분획을 만든 바 있다. 그러나 그 문헌에서는 항암 물질의 생성 조건의 설정이 불확실한 점이 있었으며,주로 초벌 추출물을 사용하였다. 백두옹의 항암물질이 SB365{hederagenin 3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-[β-D-glucopyranosyl(1→4)]-α-L-arabinopyranoside}라는 물질이 분리되었으며(3), 본 항에서는 이 물질을 고농도로 축적되는 제제를 만들므로써 백두옹의 진통 작용 향상시키고자 하였다.

추출과정을 기술하면 다음과 같다. 일정량의 백두옹 분말에 일정량의 물을 가하고 일정온도에서 여러 시간대로 추출하고 이 추출물에 함유된 SB365의 함량변화를 관찰하였다.　추출온도는　６０℃이하의　온도，　바람직하게는　 추출 온도는 20-50℃이며, 가장　바람직하게는　25-35℃의　온도범위가 가장 적합하였다. 물의 양은 백두옹 1부분에 대하여 2-10배 부분이면 되며, 실제로는 2 내지 3배량의 물을 가하고 반죽 상태를 유지하는 것이 반응 속도론적 측면에서 보나 뒤처리의 용이성서 보아 유리한 방법이다. 왜냐하면 화학 반응은(여기서는 hydrolase에 의한 가수분해로 가정함) 기질과 촉매(효소)의 농도에 비교하기 때문이다. SB365의 경시적 변화를 보면 10분 내지 180분이 적합하였다. 실제로는 30℃에서는 60분이 가장 좋았다.

추출후의　추출물의　처리는　통상의　용매의　증발，　건고　방법이나　동결건조방법을　사용할　수　있으며，　동결건조　방법이　가장　바람직하였다．　위의 반응 조건으로 백두옹을 추출한 예를 들면 다음과 같다;

본　발명에서　각각의　생약성분은　물，　에탄올，　메탄올，　프로판올，부탄올과　같은　저급알카놀，　메틸렌　클로라이드，　아세톤　또는　이들의　혼합용매를　사용할　수　있다．　그러나，　물，　저급알콜，　또는　물과　저급알콜의　혼합용매를　사용하는　것이　바람직하며，　가장　바람직하게는　물　또는약　５０％（V/V）의　에탄올의　혼합용매를　추출용매로　사용한다．　즉，　생약을　물　또는　５０％（V/V)의　알콜수용액으로　６０℃이하의　온도에서　추출하고　곧바로　동결건조시키는　것이　가장　바람직하다．

본　발명의　조성물은　액제，　주사제，　산제，　정제，　캡슐제 등의　제조에　통상으로　허용되는　부형제를　첨가하여　통상의　제제의　제조방법으로　액제，　주사제，　산제，　정제，　캡슐제 등으로　제형화　할　수　있다．

다음에　실시예　 및　실험예로서　본　발명을　더욱　상세히　설명한다．

일반실시예　

일반실시예　１

백두옹으로부터 기초엑기스(PKW)의 제조

　　

１）백두옹 1　중량부에 물　약　 １－１００중량부나　또는　５０％（V/V)의　저급　알콜수용액을 가하고 반죽한 다음 거즈 또는 여지로 덮고 용기의 뚜껑을덮은 다음 　６０℃이하의　온도에서 30분간 반응시킨다음　여과하고 여액은 보관한다. 남은 식물 잔사는 ２０－80% 메탄올　２－10중량부를 가하고 15분간 교반한 다음 여과하고 여액은 처음 것과 합친다. 합친 여액은 감압 하에서 증발 건고시킨다. 건고물에는 메탄올　또는　에탄올　２－10 중량부를 가하고 교반하여 준 다음 10분간 방치한다. 불용분은 여과하여 제거하고 여액을 증발 건고하였다. 황갈색의 추출물을 얻는다(PKW분획).

PKW의 수율은 28-36%이다. PKW는 그 자체로 항암제 및 진통제로 사용하며, 나아가서는 차후 처방 구성의 기초가 된다. 이 PKW중에는 유기 용매, 물 함유 유기용매로 추출한 어떤 엑기스 보다도 많은 량의 SB365를 함유하고 있다.

　

２）일반실시예　１의　１）에서　얻어진　여액을　합하고　즉시　동결건조시켜서　황갈색의　동결건조물을　얻는다．

　

일반실시예　２

인삼엑기스（PKG)의　제조　

１）인삼 분말 1중량부에 물 ５－１00 중량부를 가하고 실온에서 2시간 추출한 후 여과하고 여액을 분리한　잔사에 ２０－８0% 알콜성 수용액을 가하고 불용분을 여과하고 여액을 앞의　여액과　합하고 건고한 것을 PKG로 명명하였다.

　

２）앞의　１）에서　얻어진　여액을　동결건조시켜서　인삼엑기스를　얻었다．

일반실시예　３

감초엑기스(PKly)의　제조

１）감초 분말 1중량부에 물 ５　내지 500중량부를 가하고 실온에서 2시간 추출한 후 여과한　후　여액을 건고하고 이를 PKgly라 한다.

　

２）앞의　１）에서　얻어진　여액을　동결건조시켜서　PKgly를　얻었다．

　

일반실시예　４

팔월찰　엑기스（PKake)의　제조

１）팔월찰 분말 1 중량부에 대하여　２０－50%（V/V)의　저급알콜　 10－50중량부를 가하고 2시간 동안 실온에서　추출하였다．　추출물은 여과하고 여액을 감압 하에서 건고하였다. 이를 PKake　라　표시하였다. 　

　

２）앞의　１）에서　얻어진　여액을　동결건조시켜서 PKake를　얻었다．

　

일반실시예　５

유백피　엑기스（PKu)의　제조

　

１）유백피（楡白皮）　분말　１중량부에　물　또는　２０－８０％（V/V)의저급　알콜　５－５０중량부를　가하고　실온에서　２시간　추출한　다음　여과하고　여액은　건조하였다．　이를　PKu라　표시하였다．

２）앞의　１）에서　얻어진　여액을　동결건조시켜서　PKu를　얻었다．

실시예 1.

백두옹　엑기스（PKW）의 제조

１）백두옹 분말 30g을 100ml 용량의 비커에 넣고 여기에 물 60ml를 가한 후 반죽하여 죽상으로 하고 물에 적신 거즈로 덥고 섭씨 30도에서 1시간 방치하였다. 1시간 후 반죽을 300ml 크기의 비커에 넣고 긁어 넣고 여기에 메탄올 240ml를 가하고 자석교반기로 교반 한다. 교반이 끝난 후 여과하고 여지에 남아 있는 식물체는 다시 비커로 옭긴 다음 ５0% 메탄올 수용액 300ml를 가하고 20분간 교반한다. 여과 후 두 여액을 함하고 감압하에서 건고한다. 건고물에 메탄올 200ml를 가하고 교반 한 후 1시간 방치한다. 생성된 침전물은 여과하여 제거하고 여액을 건고한다. 담황색 고형물 11.3g을 얻었다. 이를 PKW라 명명하였다. 이 고형물의 TLC를 도 1에 나타내었다.

２）　실시예　１의　１）에서　얻어진　여액을　즉시　동결건조시켜서　같은　양의　동결건조물을　얻었다．이　동결건조물의　TLC도　도　１과　같았다．

실시예 2.　

인삼엑기스（ PKG）의 제조

１）미삼 분말 15g을 100ml에 분산 시킨 후 실온에서 1시간 교반하고 여과하고 수용부분을 취한다. 이를 건고하고 건고물에는 50% 에탄올 수용액 100ml를 가하여 1시간 교반한 후 여과한다. 건고하여 갈색 타르상 물질 5.4g을 얻었다(PKG)

　

２）실시예　２의　１）에서　얻어진　여액을　즉시　동결건조시켜서　같은양의　동결건조물을　얻었다．

실시예 3.　

감초엑기스（ PKgly）의 제조

１）감초 4.5g을 물 50ml에 분산시키고 1시간 교반한 후 여과한다. 여액은 건고하여 갈색 건고 물 1.9g을 얻었다(PKgly).

２）실시예　３의　１）에서　얻어진　여액을　즉시　동결건조시켜서　같은양의　동결건조물을　얻었다．

실시예 4.　

팔월찰　엑기스（ PKake）의 제조

１）팔월찰 가루 10g에 50% 메탄올 100ml를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 여액은 보관하고 남아있는 식물체 대하여 다시 한번 같은 방법으로 추출한다. 두 여액은 한 한 후 건고한다(PKake). 갈색 건고물 3.2g을 얻었다.

２）실시예　４의　１）에서　얻어진　여액을　즉시　동결건조시켜서　같은양의　동결건조물을　얻었다．

실시예 5.　

유백피엑기스（ PKu）의 제조

１）유백피 10g에 50% 메탄올 수용액 100ml를 가하고 1시간 교반한 후 여과한다. 같은 조작을 한번 더 반복한다. 여액을 건고하여 갈색 건고물 2.5g을 얻었다(PKu).

２）실시예　５의　１）에서　얻어진　여액을　즉시　동결건조시켜서　같은양의　동결건조물을　얻었다．

처방예

일반처방실시예　１（２종　생약으로　구성된　처방）

PKW 1 중량부에 대하여 PKG 0.3, 0,6, 0,8, 1.0중량부를 가하고 이들 각각을 PKWG-0.3, PKWG-0.6, PKWG-0.8, PKWG-1.0으로 표시하였다.

일반처방실시예　２（２종　생약으로　구성된　처방）

PKW 1중량부에 대하여 PKgly 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 부분을 취하여 PKW와 혼합한　다음 이를 각각 PKWgly-0.1, PKWgly-0.2, PKWgly-0.3, PKWgly-0.4, PKWgly-0.5라　표시한다.

일반처방실시예　３（２종　생약으로　구성된　처방）

PKW 1중량부에 대하여 PKake 0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 0.9중량부와 혼합하고 이들을 각각PKWake-0.1, PKWake-0.3, PKWake-0.5, PKWake-0.7, PKWake-0.9로 표시하였다.

　

일반처방실시예　４（２종　생약으로　구성된　처방）

PKW 1중량부에 대하여 PKu 0.2, 0.5, 0.8, 1.1, 1.5중량부를 가하여 혼합하고 이를 각각 PKWu-0.2, PKWu-0.5, PKWu-0.8, PKWu-1.1, PKWu-1.5라 표시하였다.

아래 기술하는 처방은　동물 실험을 토대로 두 식물로 구성된 처방 중 효과가 좋은 것을 골라 3 생약 처방을 구성하였다.

3종 생약으로 구성된 처방

아래 기술하는 동물 실험을 토대로 두 식물로 구성된 처방 중 효과가 좋은 것을 골라 3 생약 처방을 구성하였다.

　　

일반처방실시예　５

PKW, PKG, PKgly로 구성된 처방예(처방 PGgly)

PKW 1중량부에 대하여 PKG 0.8중량부와 PKgly 0.4중량부를 가한다.

일반처방실시예　６

PKW, PKG, PKake로 구성된 처방(PGake)

PKW 1중량부에 대하여 PKG 0.8중량부, PKake 0.5중량부를 가한다.

일반처방실시예　７

PKW, PKG, PKu로 구성된 처방(PGu)

PKW 1중량부에 대하여 PKG 0.8중량부, PKu 1.1중량부를 가한다

실제로 백두옹 엑기스 1중량부에 대한 PKG의 모든 분율, PKgly의 모든 분율, PKake의 모든 분율, PKu의 모든 분율로 구성된 처방도 모두 위와 같이 만든다. 또한 3종 생약으로 구성되는 처방도 마찬가지로 각 생약 추출물의 분율의 조합에 따라 여러 가지 처방을 구성한다.

그 분율을 실제 사용하도록 수치화할 때 PKW 10g을 기준으로 하였다.

다음에　제제실시예를　예시한다．

위의 처방은 주사제, 경구용 제제 등으로 하여 사용한다.

주사제; 위 처방들은 생리 식염수, 링거액, 영양액에 용해하고 세균 여과, 기타 멸균 조작을 행하여 사용한다.

경구용 정제; 기관지, 위, 소장, 대장 등으로 운반 할 수 있도록 약제학적 조작을 한다

제제화는 PKW를 기준 양으로 하여 기타 생약의 엑기스를 첨가하여 시행하였고 나열한 처방 중 일부만 예시하였다.

실제로 백두옹 엑기스 1부분에 대한 PKG의 모든 분율, PKgly의 모든 분율, PKake의 모든 분율, PKu의 모든 분율로 구성된 처방도 모두 위와 같이 만든다. 또한 3종 생약으로 구성되는 처방도 마찬가지로 각 생약 추출물의 분율의 조합에 따라 여러 가지 처방을 구성한다.

그 분율을 실제 사용하도록 수치화할 때 PKW 10g을 기준으로 하였다.

제제실시예　１

제제　PKW：PKW 10g을 생리 식염수 1리터에 용해시키고 세균여과하여　액제로　제조하였다．

제제실시예　２

제제　PKWG 0.8：PKW 10g, PKG 8g을 생리식염수 1리터에 용해시킨 후 세균 여과하여　액제를　제조하였다．

제제실시예　３

제제　PKWgly 0.4：PKW 10, PKgly 4g을 생리식염수 1리터에 용해시키고 세균 여과하여　액제를　제조하였다．

제제실시예　４

제제　PKWake 0.5：PKW 10g, PKake 5g을 생리 식염수 1리터에 용해시키고 세균 여과하여　액제를　제조하였다．

제제실시예　５

제제　PKWu 0.8：PKW 10g, PKu 8g을 생리식염수 1 리터에 용해시키고 세균 여과하여　액제를　제조하였다．

제제실시예　６

제제 PGgly ：PKW 10g, PKG 8g, PKgly 4g을 생리 식염수에 용해시키고 새균 여과하여　액제를　제조하였다．

제제실시예　７

제제 PGake：PKW 10g, PKG 8g, PKake 5g을 생리 식염수 1리터에 용해시키고 세균여과하여　액제를제조하였다．

제제실시예　８

제제 PGu：PKW 10g, PKG 8g, PKu 8g을 생리 식염수 1리터에 용해키고 세균여과하여　액제를　제조하였다．

제제실시예　９

PKW ０,５ PKgly ０．２g을 통상의　부형제와　혼합하고　타정하여　정제를　제조하였다．

제제실시예　１０

PKW ０．５g, PKake ０．３g을 　통상이　부형제와　혼합하고　젤라틴　캡슐에　충진하여　캡슐제를　제조하였다．

제제실시예　１１

PKW ０．５g, PKu ０．２g을 주사용　증류수에　용해하고　２ml의　앰플에　충진하고　멸균하여　주사제를　제조하였다．

제제실시예　１２

PKW　０．５g, PKG ０．４g, PKgly ０．２g을 통상의　부형제와　혼합하고　타정하여　정제를　제조하였다．

제제실시예　１３

PKW 1g, PKG ０．２g, PKake ０．２g을 혼합하고　밀전하여　산제를　제조하였다．

　　　

다음에　실험예로서　본　발명을　더욱　상세히　설명한다．

1차적으로 동물을 사용하여 위에서 얻은 처방의 진통작용을 스크리닝하고 그 결과 질적으로 우수한 진통효과를 보이는 처방을 대표적으로 선택하여 임상을 한다.

실험예　

동물실험

동물실험으로 암 환자의 통증을 측정하기는 불가능하지만, 궁극적으로 통증 해소의 기전은 같다고 생각한다. 　

동물로는 RCI 마우스를 사용하였다. 약물을 투여한 후 초산(acetic acid)를 복강 주사한 후 10분에서 20분 사이에 랫트 몸의 뒤틀림(writhing)의 회수를 기록하였다.　위의 처방 중 대표적인 것 몇 가지로 얻은 실험결과를 여기에 기술한다.　

실험예　１

마우스에 대한 진통작용 측정

몸무게 20-25g 범위의 RCI 마우스 한 그룹에 3마리씩을 모두 17 그룹을 조직하였다. 첫 번째 그룹은 대조군으로 사용하였다. 남은 16개 그룹은 표1에 표시된 투여량 및 회수에 따라 약물을 복강으로 주사하였다. 대조군을 시작으로 각 군을 차례로 마우스 마리당 0.6% 식초산(acetic acid) 0,2 ml를 복강 주사하였다. 각 마우스의 몸 뒤틀림의 회수를 10분간 측정하였다. 저지율은 대조군의 몸 뒤틀림 회수에 대한 약물 투여군의 백분율로 표시하였다. 실험결과를　다음의　표　１에　나타내었다．

표1에서 볼 수 있듯이 PKW, 즉 백두옹의 추출물 자체가 쥐 모델에서 강력한 진통 효과를 모임을 알 수 있다. PKW에 인삼과 감초를 혼합한 PKWG와 PKWgly와 PKW와 인삼, 감초 3엑기스를 혼합한 PGgly등도 모두 뒤틀림 저지율 95%를 상회하고 있다.

자원자에 대한 진통효과

위 동물 실험에서 효과가 좋은 처방을 골라서 암환자 중 자원자들에게 투여하여 사람에 대한 진통효과를 평가하였다. 약물로는 편의상 동물실험에서 유효하였던 PKW(백두옹 추출물)과 PGake를 선택하여 사용하였다.

약물의 양은 제제 PKW 0.25ml /kg, 제제 PGgly 0.25 ml/kg으로 하였으며 4일간 1일 1회 주사하한 후(1차주사) 문진하고, 1차주사 후 14일에 시작하여 1일 1회 4일간 주사(2차주사)하였다. 2차 투약 후 문진하여 통증의 정도를 측정하였다.　

실험예　２

암 환자에 대한 임상 시험

각종 암 질환을 앓고 있는 12명의 환자을 대상으로 하였으며, 암이 진행되어 이미 암에 의한 통증을 호소하는 사람들이었다. 제제 중 동물 실험에서 우수한 통증 해소 작용을 보인 제제 PKW와 PGgly를 선택하여 정맥주사 하였다. 타 진통제의 투약을 중지시킨 후 2일부터 체중 kg당 제제 0.25ml를 정맥 주사하였다. 1일 1회 4일간 연속 주사(1차주사)하였다. 1차 주사가 끝난 다음 진통효과를 문진으로 판단하였다. 1차 투약 후 14일에 같은 방식으로 2차 투약을 행하였다. 2차 투약 후 다시 문진하여 진통효과를 측정하였다.

그　결과는　다음의　표　２에　나타내었다．

문진 항에는 환자의 병력, 통증 부위등도 포함되어 있으나 일단 통증의 전체적인 것만을 기록하였다.

표2에서 판단 할 수 있듯이 백두옹 추출물과 이를 기준으로 하여 구성한 생약 처방이 모두 우수한 진통효과를 나타내었다. 이들 처방은 진통 작용과 항암 작용을 동시에 보인다는 것이 특징이다. 암의 치료로 인한 통증의 해소, 예컨대 암에 의한 폐쇄증과 조직 손상이 암괴의 크기가 줄어들게 됨으로써 통증이 감소하고, 동시에 약의 약리효과로서의 진통작용이 동시에 발휘됨으로써 상승적 진통효과 나타나는 것이라 사료된다.

실험예　3

급성 독성 실험

체중 25-30g의 ICR계 마우스 10마리에 제제실시예 11의 제제를 5ml씩 각각 복강내 주사하였으나, 사망예는 없었다.

위에서 언급한 바와 같이 본 발명의 최대 강점은 항암작용과 동시에 진통작용을 보이는 것으로 이것이 항암제 따로 진통제 따로 사용하는 기존 통증제어 방법과 다른 점이다.

또한 본 발명에 의한 진통작용은 그 지속성이 우수하다는 것이 특징이다. 표2에 보면 환자들은 주사 시작 15일이 지난 후에도 통증을 호소하지 않았다. 말기 암의 경우, 투약을 중단하였음에도 (김 O.G., 김 D.C., 황 J.S.) 사망할 때 까지 통증을 호소하지 않았다. 　따라서　본　발명의　진통제　조성물은　심한　통증

치료　 및　경감에　사용될　수　있다．

Claims (4)

1. 백두옹　추출물을　유효성분으로　함유하는　진통제　조성물．
2. 백두옹　추출물을　유효성분으로　함유하고　인삼　추출물，감초　추출물，팔월찰　추출물　 및　유백피　추출물에서　선택된　１종이상의　보조성분을　함유하는　진통제　조성물．
3. 제　１항　또는　２항의　조성물에　통상의　부형제를　가하고　통상의　제제로　제제화한　진통제　조성물의　제제．
4. 제　３항에　있어서，　제제형태가　액제，　주사제，　산제，　정제，　캡슐제에서　선택된　진통제　조성물의　제제．