KR20040038176A - 효소-금속 다촉매 작용에 의한 키랄 히드록시 에스테르의제조방법 - Google Patents

효소-금속 다촉매 작용에 의한 키랄 히드록시 에스테르의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분자내에 케톤기와 아실옥시기를 동시에 갖고 있는 화합물; 상기 화합물의 케톤기를 알코홀기로 환원시키기 위한 수소 주개; 상기 화합물의 케톤기를 알코홀기로 환원시키는 반응과, 상기 환원으로 형성되는 라세믹 알코홀의 두 광학이성질체간의 라세미화 반응을 모두 촉진시키는 촉매인 금속 착물; 및 상기 아실옥시기의 아실기가 환원된 알코홀기로 입체선택적으로 전이되는 반응을 촉매하는 효소를 혼합하여 키랄 히드록시 에스테르(hydroxy ester)를 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 분자 내에 케톤기와 아실기를 동시에 가진 다양한 구조의 기질로부터 다단계 촉매 반응을 거쳐 광학 순도 특성이 우수한 키랄 히드록시 에스테르를 높은 합성수율로 얻을 수 있다. 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 키랄 히드록시 에스테르는 키랄 농약, 의약 및 천연 화합물의 제조시 중간체로서 매우 유용하다.

Description

효소-금속 다촉매 작용에 의한 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법{Method for the preparation of chiral hydroxy esters by enzyme-metal multi-catalysis}
본 발명은 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 하나의 반응 용기 내에서 효소와 금속 촉매를 병용한 다촉매작용에 의해 고순도의 광학 활성을 갖는 키랄 히드록시 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
광학 순도가 우수한 광학 활성 물질을 입체선택적으로 합성하는 방법론의 개발은 유기 합성에서 가장 중요한 연구 분야중의 하나로, 현재 두 가지 방법론이 주로 개발되고 있다. 하나는 효소 촉매를 이용하는 속도론적 광학 분할법 (kinetic resolution)이고, 다른 하나는 금속 촉매를 이용하는 비대칭 합성법(asymmetric synthesis)이다. (Wong, C.-H.; Whitesides, G. M.Enzymes in Synthetic Organic Chemistry; Pergamon: Oxford, U. K., 1994; Noyori, R.Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; Wiley: New York, 1994.).
상술한 제조 방법중 전자 방법의 경우, 생성물의 광학순도가 높고, 효소 촉매의 단가가 저렴하며, 반응 조건이 단순하다는 잇점이 있는 반면, 수율이 50% 이하로 낮은 큰 단점이 있다. 후자 방법의 경우, 광학 순도와 수율은 좋으나, 금속 촉매외에 제조 원가가 큰 키랄 리간드를 사용해야 하며, 반응 조건이 복잡하고 까다롭다는 단점이 있다.
최근들어 효소 촉매와 금속 촉매를 병용하는 새로운 방법론인 동적속도론적 광학 분할법(dynamic kinetic resolution)이 제안되었다. (Persson, B. A.; Larsson, A. L. E.; Ray, M. L.; Backvall, J.-E.J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 1645.; Lee, D. H.; Huh, E. A.; Kim, M. -J.; Jung, H. M.; Koh, J. H.; Park, J.Org. Lett. 2000,2, 2377.). 이 방법에 의하면, 입체선택적인 광학 분할을 위한 촉매인 효소와, 라세미화 촉매인 금속 촉매를 함께 사용하여 라세믹 혼합물 상태로 존재하는 반응 기질을 하나의 광학이성질체로 존재하는 생성물로 전환시키게 된다. 이 방법은 상기한 효소만을 사용하는 광학 분할법에 비해 수율이 매우 높은 장점을 갖고 있으며, 상기한 금속 촉매를 사용하는 비대칭합성법에 비해서는 고가의 키랄 리간드을 필요로 하지 않는 다는 잇점이 있다.
상기한 효소와 금속 촉매를 혼용하는 동적속도론적 분할법을 활용하면 케톤으로부터 키랄 에스테르를 합성할 수 있다 (Jung, H. M.; Koh, J. H.; Kim, M.-J.; Park, J.Org. Lett.2000,2, 409.; Jung, H. M.; Koh, J. H.; Kim, M.-J.; Park, J.Org. Lett.2000,2, 2487.). 이 방법에서는 리파아제라는 효소와 루테늄 금속 착물을 촉매로, 케톤, 환원제, 아실 주개를 반응물로 사용하여 키랄 에스테르를 제조한다. 이 방법에서는 전환 수율을 높이기 위해 과량의 아실 주개를 사용해야 한다. 그러나, 과량으로 사용된 아실 주개는 반응이 완결되었을 때 다량으로 남게 되어 비경제적일뿐만 아니라, 같은 에스테르 계통의 화합물인 생성물의 분리 정제를 매우 어렵게 만들어 분리 수율을 저하시키는 단점을 갖고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기한 효소와 금속 촉매를 혼용한 동적속도론적 분할법으로 케톤으로부터 키랄 에스테르를 합성하는 제조 방법에서 제기되고 있는 과량의 아실 주개가 일으키는 문제점을 제거하고자 아실 주개를 사용하지 않고 키랄 에스테르를 제조하는 실용적인 공정을 개발하는 것으로, 특별히 분리 수율과 광학순도가 우수한 키랄 히드록시 에스테르 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는 분자내에 케톤기와 아실옥시기를 동시에 갖고 있는 화합물; 상기 화합물의 케톤기를 알코홀기로 환원시키기 위한 수소 주개; 상기 화합물의 케톤기가 알코홀기로 환원되는 반응과, 상기 환원으로 형성되는 라세믹 알코홀의 두 광학이성질체간의 라세미화 반응을 모두 촉진시키는 촉매인 금속 착물; 및 상기 아실옥시기의 아실기가 환원된 알코홀기로 입체선택적으로 전이되는 반응을 촉매하는 효소를 유기용매와 혼합하여 키랄 히드록시 에스테르(chiral hydroxy ester)를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 분자내에 케톤기와 아실옥시기를 동시에 갖고 있는 화합물은 화학식 2로 표시되며, 상기 키랄 히드록시 에스테르는 화학식 1로 표시된다.
상기식중, R1및 R3은 서로 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로아릴기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로사이클로알킬기, 비치환 또는 치환된 C1-C15의 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬렌기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로아릴렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 사이클로알킬렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로사이클로알킬렌기, 비치환 또는 치환된 C1-C15의 헤테로아릴알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R1과 R2, R2와 R3또는 R1과 R3은 서로 연결될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 의하면, 상기 금속 착물은 화학식 3으로 표시되는 루테늄 착물이다.
상기식중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8은 서로 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 헤테로아릴기를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 효소와 금속화합물이 함께 촉매로 참여하는 다촉매작용(multi-catalysis)에 의해 다단계로 일어나는 분자내 비대칭환원아실전이반응에 의한 합성을 제공한다.
먼저, 기질로서, 분자내에 케톤기와 아실기를 동시에 갖고 있는 화학식 2로 표시되는 화합물과, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 케톤기를 환원시키는 반응과, 상기 환원으로 형성되는 라세믹 알코홀의 두 광학이성질체간의 라세미화 반응을 촉진시키는 화학식 3로 표시되는 루테늄 착물과, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 케톤기를 환원시키기 위한 수소 주개와, 상기 라세믹 알코홀중의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시키는 효소를 혼합한 다음, 여기에 용매를 부가 및 혼합한다.
상기 혼합물로부터 산소를 제거하고, 불활성 가스로 퍼지한 후, 반응 혼합물을 0 내지 100℃에서 교반하여 기질과 루테늄 착물, 리파아제 및 수소 주개의 반응을 완결시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 워크-업(work-up)하고, 정제과정을 거치면 화학식 1의 키랄 히드록시 에스테르를 얻을 수 있게 된다.
<화학식 1>
<화학식 2>
상기식중, R1및 R3은 서로 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로아릴기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로사이클로알킬기, 비치환 또는 치환된 C1-C15의 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬렌기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로아릴렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 사이클로알킬렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로사이클로알킬렌기, 비치환 또는 치환된 C1-C15의 헤테로아릴알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R1과 R2, R2와 R3또는 R1과 R3은 서로 연결될 수 있다. 이와 같이 연결된 형태의 구체적인 예로서, 치환된 또는 비치환된 C7-C20의 축합환(fused ring) 또는 치환된 또는 비치환된 C5-C20의 헤테로축합환(fused ring)을 들 수 있다.
<화학식 3>
상기식중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8은 서로 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 헤테로아릴기를 나타낸다.
상기 화학식 2의 화합물은 분자내에 케톤기와 아실기를 동시에 갖고 있고, 특히 화학식 4 또는 5로 표시된다.
상기식중, R4는 C1-C10의 알킬기 혹은 헤테로원자가 치환된 알킬기이고, R5는 C1-C5의 알킬기, 헤테로 원자가 치환된 알킬기, C2-C5의 알케닐기 또는 C2-C5의 알키닐기이고, n은 0 내지 10의 정수이고, m은 1 내지 6의 정수이고, X는 할로겐 원자, C1-C5의 알킬기, C2-C5의 알케닐기, C2-C5의 알키닐기, C1-C5의 알콕시기, 니트로기, 아미드기, 설포닐기 또는 하나 이상의 티오알콕시기이며, 상기는, C6-C10의 아릴기 또는 C1-C10의 헤테로아릴기이다.
상기 화학식 4 또는 5의 화합물의 구체적인 예로서, 화학식 4a 내지 4d의 화합물, 화학식 5a 내지 5d의 화합물을 들 수 있다.
<화학식 4a>
<화학식 4b>
<화학식 4c>
<화학식 4d>
<화학식 5a>
<화학식 5b>
<화학식 5c>
<화학식 5d>
본 발명에서 사용하는 용어의 정의 및 이들에 대한 구체적인 예를 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식들에서, 비치환된 C1-C15의 알킬기의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실 등을 들 수 있고, 상기 알킬기 중 하나 이상의 수소 원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 비치환된 C1-C15의 알케닐기 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같은알킬기의 중간이나 맨 끝단에 탄소 이중결합이나 삼중결합을 함유하고 있는 것을 의미한다. 예로서는 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌, 헥실렌, 아세틸렌 등이 있다. 이들 알케닐기나 알키닐기 중 적어도 하나 이상의 수소원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C1-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 비치환된 C1-C15의 알킬렌기의 구체적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌, iso-아밀렌, 헥실렌 등을 들 수 있고, 상기 알킬렌기 중 하나 이상의 수소 원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C1-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 헤테로알킬기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기가 질소원자, 황원자, 산소원자 또는 인원자를 함유하고 있는 것을 의미한다. 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시를 들 수 있으며, 치환기를 갖고 있는 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시와 같은 할로알콕시 라디칼을 들 수 있다. 이들 헤테로알킬기중 적어도 하나 이상의 수소원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기,아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 아릴기는 단독 또는 조합하여 사용되어, 하나 이상의 고리를 포함하는 탄소원자수 6 내지 30개의 카보사이클 방향족 시스템을 의미하며 상기 고리들은 펜던트 방법으로 함께 부착되거나 또는 융합될 수 있다. 아릴이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐(biphenyl)과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 아릴은 페닐이나 나프틸이다. 상기 아릴기는 히드록시, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시 및 저급 알킬아미노와 같은 치환기를 가질 수 있다. 또한 상기 아릴기중 하나 이상의 수소원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 아릴알킬기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기에서 수소원자 중 일부가 저급알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필등과 같은 라디칼로 치환된 것을 의미한다. 예를 들어 벤질, 페닐에틸 등이 있다. 상기 아릴알킬기중 하나 이상의 수소원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 헤테로아릴기는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 C인 고리원자수 5 내지 15의 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 또한, 상기 용어는 고리내 헤테로원자가 산화되거나 사원화되어, 예를 들어 N-옥사이드 또는 4차 염을 형성하는 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴,인돌릴, 2-피리도닐, 4-피리도닐, N-알킬-2-피리도닐, 피라지노닐, 피리다지노닐, 피리미디노닐, 옥사졸로닐, 및 이들의 상응하는 N-옥사이드(예를 들어, 피리딜 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드), 이들의 4차 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로원자중 하나 이상의 수소원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 헤테로아릴알킬기는 상기 헤테로아릴기의 수소원자 일부가 알킬기로 치환된 것을 의미한다. 상기 헤테로아릴알킬기중 하나 이상의 수소원자는 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 사이클로알킬기는 탄소원자수 4 내지 30의 1가 모노사이클릭 라디칼을 의미한다. 상기 사이클로알킬기중 적어도 하나 이상의 수소원자는 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수 있다.
상기 헤테로사이클로알킬기는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 C인 고리원자수 5 내지 15의 1가 모노사이클릭 라디칼을 의미한다.상기 사이클로알킬기의 수소원자 일부가 알킬기로 치환된 것을 의미한다. 상기 사이클로알킬기중 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C15의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, C1-C15의 헤테로알킬기, C6-C15의 아릴기, C6-C15의 아릴알킬기, C6-C15의 헤테로아릴기, 또는 C6-C15의 헤테로아릴알킬기로 치환될 수있다.
본 발명에 있어서, 화학식 3의 루테늄 착물은 화학식 2의 화합물이 갖고 있는 케톤기를 환원시키고, 이 환원 반응 결과 얻어진 알코홀의 라세미화 반응을 동시에 촉진시키는 역할을 하며, 특히, Y1내지 Y8이 모두 페닐기이거나 또는 메틸기인 것이 바람직하다. 그리고 상기 루테늄 착물의 함량은 화학식 2로 표시되는 화합물 1몰을 기준으로 하여 0.01 내지 0.05몰인 것이 바람직하고, 특히 0.02 내지 0.04몰인 것이 보다 바람직하다. 만약 루테늄 착물의 함량이 0.01몰 미만이면 반응이 지나치게 느리고, 0.05몰을 초과하면 키랄 에스테르의 제조비용이 상승되어 바람직하지 못하다.
상기 효소는 아실전이 반응을 촉진시키는 바이오촉매를 사용하며, 그중에서 리파아제를 사용한다. 리파아제는 에스테르의 가수분해 효소로서, 라세믹 알코홀의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시켜 광학순도 특성이 우수한 키랄 에스테르를 생성시키는 작용을 한다. 이러한 리파아제의 구체적인 예로는 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacialipase; LPS), 캔디다 안타크티카 리파아제(Candida antarcticalipase; CAL), 캔디다 루거사 리파아제(Candida rugosalipase; CRL)가 있으나, 고정화된 슈도모나스 세파시아 리파아제 (Pseudomonas cepacialipase)이거나, 고정화된 캔디다 안타크티가 리파아제 비 (Candida rugosalipase B) 가 바람직하다. 고정화된 리파아제의 사용량은 기질 1mmol당 0.5 내지 20 mg 특히, 1 내지 10 mg이다.
상기 수소 주개는 화학식 3의 루테늄 착물의 촉매하에 화학식 2의 화합물의케톤기를 알코홀로 환원시키는 역할을 한다. 이러한 수소 주개로는 수소, 개미산 및 화학식 6으로 표시되는 알코홀로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 사용한다.
상기식중, R' 및 R"는 서로 독립적으로 직쇄형 또는 분지형 C1-C10의 알킬기, C6-C15 아릴기 또는 C1-C15 헤테로 아릴기이다.
상기 화학식 6으로 표시되는 알코홀은 효소 반응성이 낮도록 알킬 측쇄를 갖고 있는 화합물인 것이 바람직하며, 이의 예로는 2,4- 디메틸-3-펜탄올, 2,6-디메틸-4-헵탄올 등이 있다.
본 발명에서는 수소 주개로서, 특히 상압조건하에서의 수소가 목적물인 키랄 에스테르 수득후, 제거 용이성 측면에서 보다 바람직하다. 수소 주개의 함량은 화학식 2의 화합물 1몰을 기준으로 하여 1 내지 50몰인 것이 바람직하다.
상기 용매는 특별하게 제한되지는 않으나, 리파아제와 같은 효소 촉매 반응은 생성물의 합성수율 및 입체 선택성 면에서 용매의 영향을 받는 것이 통상적이므로 벤젠, 톨루엔, 헥산, 테트라히드로퓨란, 디옥산, C2-C10의 디알킬 에테르(예: 디에틸 에테르), C3-C10의 알킬 아세테이트(예: 에틸 아세테이트), 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등 비양자성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 용매의 함량은 용해하고자 하는 물질의 용액을 0.2 내지 0.4M의 농도 범위 내로 조절한다.
상기 반응의 온도는 사용되는 루테늄 촉매에 따라 가변적이나, 50 내지 100℃, 특히 70-80℃에서 이루어지는 것이 바람직하다. 만약 반응온도가 50℃ 미만이면, 라세미화 반응의 속도가 느리고, 100℃를 초과하면 효소가 활성을 빨리 잃게 되어 바람직하지 못하다.
하기 반응식 1은 본 발명의 바람직한 일실시예에 따른 다단계 반응 경로를 나타낸 것이다.
하기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 화학식 4a의 기질이 환원제인 수소 존재하에서 금속 촉매인 화학식 3의 루테늄 화합물(Y1-Y8이 모두 페닐인 경우)과 효소 촉매인 리파아제에 의해 다단계 경로를 거쳐 화학식1a의 최종 생성물로 전환된다.
상기 반응식에 따라 얻어진 생성물은 리바스티그민(rivastigmine)(상품명, Exelon)과 같은 키랄 의약의 제조시 중간체로써 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
화학식 4의 화합물(0.6mmol), 화학식 3의 루테늄 착물(Y1내지 Y 모두 페닐임) (0.012mmol), 고정화된 리파아제 (5mg)를 톨루엔 1.5mL에 혼합하고, 아르곤 기체를 퍼지하여 산소를 제거하였다. 그다음, 반응 용기 내를 상압의 수소 기체로 채우고, 반응 혼합물을 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 컬럼크로마토그래피를 실시하여 화학식 1a로 표시되는 키랄 히드록시 에스테르를 얻었다.
실시예 2-8
화학식 4a의 화합물 대신 화학식 4b 내지 4d의 화합물과 화학식 5a 내지 5d의 화합물을 각각 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 하기 화학식 1b 내지 1h의 키랄 히드록시 에스테르를 각각 얻었다.
상기 실시예 1-8에 따라 키랄 에스테르의 합성수율 및 광학 순도를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 여기에서 키랄 에스테르의 합성수율은1H-NMR을 이용하여 분석하였으며, 광학 순도는 키랄칼럼이 장착된 고분해능 액체크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatography : HPLC)를 이용하여 분석하였다.
구분 기질 생성물 수율(%) 생성물의 광학순도(%)
실시예 1 4a 1a 91 99
실시예 2 4b 1b 90 98
실시예 3 4c 1c 92 95
실시예 4 4d 1d 90 98
실시예 5 5a 1e 94 93
실시예 6 5b 1f 93 97
실시예 7 5c 1g 88 89
실시예 8 5d 1h 87 99
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1-8에 따르면, 분자 내에 케톤기와 아실옥시기를 동시에 가진 화합물, 환원 반응과 라세미화 반응을 동시에 진행시키는 루테늄 착물과 아실전이반응을 촉진시키는 리파아제를 혼합하고, 수소 기체하에서 반응시키면 다단계 경로를 거쳐 광학순도가 우수한 키랄 히드록시 에스테르가 높은 합성수율로 제조되었다.
본 발명에 따르면, 분자 내에 케톤기와 아실옥시기를 동시에 갖고 있는 다양한 구조의 기질로 부터 광학 순도 특성이 우수한 키랄 히드록시 에스테르가 높은 합성수율로 얻을 수 있다. 본 발명은 효소와 금속을 혼용한 다촉매작용에 의한 키랄 화합물의 다단계 합성이 한 반응기내에서 용이하게 진행될 수 있다는 것을 입증하였다. 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 키랄 히드록시 에스테르는 키랄 농약, 의약 및 천연 화합물의 제조시 중간체로서 매우 유용하다. 특히, 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 화학식1a의 키랄 히드록시 에스테르는 리바스티그민(rivastigmine)(상품명, Exelon)과 같은 키랄 의약의 제조시 중간체로써 매우 유용하다.

Claims (9)

  1. 분자내에 케톤기와 아실옥시기를 동시에 갖고 있는 화합물; 상기 화합물의 케톤기를 알코홀기로 환원시키기 위한 수소 주개; 상기 화합물의 케톤기가 알코홀기로 환원되는 반응과, 상기 환원으로 형성되는 라세믹 알코홀의 두 광학이성질체간의 라세미화 반응을 모두 촉진시키는 촉매인 금속 착물; 및 상기 아실옥시기의 아실기가 환원된 알코홀기로 입체선택적으로 전이되는 반응을 촉매하는 효소를 유기용매와 혼합하여 키랄 히드록시 에스테르(chiral hydroxy ester)를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분자내에 케톤기와 아실옥시기를 동시에 갖고 있는 화합물이 화학식 2로 표시되며, 키랄 히드록시 에스테르가 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법;
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    상기식중, R1및 R3은 서로 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알케닐기, 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알키닐기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로아릴기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 사이클로알킬기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로사이클로알킬기, 비치환 또는 치환된 C4-C15의 헤테로아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 알킬렌기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로아릴렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 사이클로알킬렌기, 치환된 또는 비치환된 C4-C15의 헤테로사이클로알킬렌기, 비치환 또는 치환된 C1-C15의 헤테로아릴알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R1과 R2, R2와 R3또는 R1과 R3은 서로 연결될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 화학식 4 또는 5로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 키랄 에스테르의 제조방법.
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    상기식중, R4는 C1-C10의 알킬기 혹은 헤테로원자가 치환된 알킬기이고, R5는 C1-C5의 알킬기, 헤테로 원자가 치환된 알킬기, C2-C5의 알케닐기 또는 C2-C5의 알키닐기이고, n은 0 내지 10의 정수이고, m은 1 내지 6의 정수이고, X는 할로겐 원자, C1-C5의 알킬기, C2-C5의 알케닐기, C2-C5의 알키닐기, C1-C5의 알콕시기, 니트로기, 아미드기, 설포닐기 또는 하나 이상의 티오알콕시기이며, 상기는, C6-C10의 아릴기 또는 C1-C10의 헤테로아릴기이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 금속 착물이 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법;
    <화학식 3>
    상기식중, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8은 서로 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C10의 알킬기, 치환된 또는 비치환된 C6-C15의 아릴기 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C15의 헤테로아릴기를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 3의 루테늄 착물에서 Y1내지 Y8이 모두 페닐기이거나 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법.
  6. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 화학식 3의 루테늄 착물의 함량이 화학식 2로 표시되는 화합물 1몰을 기준으로 하여 0.01 내지 0.05몰인 것을 특징으로 하는 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수소 주개가 수소, 개미산 및 화학식 6으로 표시되는 알코홀로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 키랄 히드록시 에스테르 제조방법.
    <화학식 6>
    상기식중, R' 및 R"는 서로 독립적으로 직쇄형 또는 분지형 C1-C10의 알킬기, C6-C15 아릴기 또는 C1-C15 헤테로 아릴기이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수소 주개로 수소로 사용하는 경우 수소의 압력이 상압인 것을 특징으로 하는 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 효소가 리파아제 계열의 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacialipase; LPS), 캔디다 안타크티카 리파아제(Candida antarcticalipase; CAL) 및 캔디다 루거사 리파아제(Candida rugosalipase; CRL)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 키랄 히드록시 에스테르의 제조방법.
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