WO2003029183A1 - Procede de synthese de l'acide chicorique - Google Patents
Procede de synthese de l'acide chicorique Download PDFInfo
- Publication number
- WO2003029183A1 WO2003029183A1 PCT/FR2002/003250 FR0203250W WO03029183A1 WO 2003029183 A1 WO2003029183 A1 WO 2003029183A1 FR 0203250 W FR0203250 W FR 0203250W WO 03029183 A1 WO03029183 A1 WO 03029183A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- dibenzyl
- tartrate
- compound
- acid
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N Di-E-caffeoyl-meso-tartaric acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(O)=O)C(C(=O)O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L Chicoric acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H](C([O-])=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-L 0.000 title claims abstract description 41
- 229930016920 cichoric acid Natural products 0.000 title claims abstract description 41
- YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N dicaffeoyl-D-tartaric acid Natural products O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-PMACEKPBSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N dicaffeoyl-L-tartaric acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- LCKIPSGLXMCAOF-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LCKIPSGLXMCAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- HXUKHSXNXWMNGH-WYMLVPIESA-N (e)-3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HXUKHSXNXWMNGH-WYMLVPIESA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 19
- ZETVZUQXVRVQLA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzyl-4-[3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]prop-2-enoyloxy]-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)O)(C(CC2=CC=CC=C2)(C(=O)OC(=O)C=CC3=CC(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=C4)OCC5=CC=CC=C5)O)O ZETVZUQXVRVQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 3,4-dibenzyloxycinnamoyl Chemical group 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- UIVVVJYEYQSBGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=CC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UIVVVJYEYQSBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ZETVZUQXVRVQLA-GYOJGHLZSA-N (2S,3S)-2,3-dibenzyl-4-[3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]prop-2-enoyloxy]-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@](C(=O)O)([C@@](CC2=CC=CC=C2)(C(=O)OC(=O)C=CC3=CC(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=C4)OCC5=CC=CC=C5)O)O ZETVZUQXVRVQLA-GYOJGHLZSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000258180 Echinacea <Echinodermata> Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- LCKIPSGLXMCAOF-HOTGVXAUSA-N dibenzyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 LCKIPSGLXMCAOF-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *C(C=Cc(cc1)cc(OCc2ccccc2)c1OCc1ccccc1)=O Chemical compound *C(C=Cc(cc1)cc(OCc2ccccc2)c1OCc1ccccc1)=O 0.000 description 1
- DRBARRGCABOUIE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(O)=C(O)C1=CC=CC=C1 DRBARRGCABOUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- FNKBPTMQUBLDQH-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=C(C(=O)Cl)O)O Chemical group C1=CC=C(C=C1)C(=C(C(=O)Cl)O)O FNKBPTMQUBLDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDKYDMULARNCIS-GQCTYLIASA-N CCOC(/C=C/c(cc1)cc(O)c1O)=O Chemical compound CCOC(/C=C/c(cc1)cc(O)c1O)=O WDKYDMULARNCIS-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000298479 Cichorium intybus Species 0.000 description 1
- 235000007542 Cichorium intybus Nutrition 0.000 description 1
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000020694 echinacea extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
Definitions
- the subject of the invention is a new process for the synthesis of chicoric acid, in particular levorotatory chicoric acid.
- Levorotatory chicoric acid and dextrorotatory chicoric acid are found naturally in certain plant species.
- levorotatory acid is present in Echinacea species, while dextrorotatory acid is present in Chichorium species.
- Levorotatory chicoric acid is one of the important active ingredients in phytopharmacological preparations based on Echinacea extracts. It is used for its immunostimulatory and antiviral properties. More specifically, this molecule stimulates the production of phagocytes, blocks the activity of hyaluronidase, and specifically and non-cytotoxically inhibits HIV integrase type 1 while showing a synergistic effect during in vitro trials of triple therapy. against this virus that causes AIDS.
- the process developed includes the reaction of two molecules, certain functions of which are protected by the same protection group, to obtain a single compound.
- the same protection group being used for the two reacting molecules, the deprotection of the compound obtained can be carried out in a single step.
- the method according to the invention is therefore characterized in that it comprises a single deprotection step.
- the protective groups are benzyl groups
- the single deprotection step of the process according to the invention is a debenzylation step.
- the Applicant has determined the preferred conditions for the deprotection step to be chemoselective, that is to say that the molecule is deprotected without touching the fragile ester bonds or the reducible double bonds of the cinnamoyl units, and thus chicoric acid is obtained with a good yield.
- a process for the synthesis of chicoric acid according to the invention therefore comprises d) the diesterification of 3,4-dibenzyloxycinnamic acid in the presence of dibenzyl tartrate to obtain the perbenzylated compound 2, 3-bis (3,4-dibenzyloxy - Cinnamoyl) -dibenzyl-tartrate, e) debenzylation of said perbenzylated compound to obtain chicoric acid.
- Debenzylation is preferably carried out by one-step hydrogenolysis using palladium with a silane promoter. More preferably, first mixing Pd (OAc) 2 -And 3 N with the perbenzylated compound in a solution of CH 2 C1 2 ; then Et 3 SiH in excess (4 equivalents per benzyl group) is added dropwise. The best result is obtained by carrying out the reaction at a concentration of perbenzylated compound of 30 mM.
- a synthesis process according to the invention can comprise the following stages, starting from commercially available compounds: a) esterification of caffeic acid, b) dibenzylation of the ester obtained, c) saponification to obtain acid 3 , 4- dibenzyloxycinnamique, d) diesterification of 3,4-dibenzyloxycinnamic acid in the presence of dibenzyl tartrate to obtain the perbenzylated compound 2, 3-bis (3, 4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-tartrate, e) debenzylation perbenzylated compound to obtain chicoric acid.
- the overall reaction yield of the process according to the invention comprising steps a) to e) is greater than 60%, preferably greater than 65%.
- the operating conditions for each step are as follows: a: EtOH, AcCl, rt, 2 days b: BnBr, K 2 C0 3 , EtOH, reflux, 20h c: KOH, EtOH, reflux , 20h d: EDCI, DMAP, CH 2 C1 2 , rt, 1 day e: Pd (OAc) 2 , Et 3 SiH, Et 3 N, CH 2 Cl 2 , rt, 18h
- Compounds 9, 12 and 1 are molecules which may be present in levorotatory and / or dextrorotatory form.
- compound 9 is used in the form of (2R, 3R) - (+) -dibenzyl-L-tartrate (9a) or of its enantiomer (2S, 3S) - (-) -dibenzyl-D-tartrate (9b) .
- the levorotatory and dextrorotatory dibenzyl tartrates (9a, 9b) are commercially available and inexpensive, or can easily be prepared from the corresponding tartaric acid isomer, for example by heating to 200 ° C. in benzyl alcohol or by treatment with benzyl alcohol using a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in benzene at reflux.
- Compound 12 is used in the form of (2R, 3R) - (-) -2, 3 -bis (3, 4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl- L-tartrate (12a) or in the form of (2S, 3S) - ( +) -2, 3- bis (3,4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-D-tartrate (12b).
- chicoric acid can be in levorotatory form: (-) chicoric acid or 2R, 3R-0- acid dicaféoyltartarique (la); or in dextrorotatory form: (+) chicoric acid or 2S, 3S-0- dicaféoyltartarique acid (lb).
- levorotatory chicoric acid has certain interesting properties, in particular immunostimulatory and anti-viral.
- the debenzylation conditions also make it possible to respect the stereospecificity of the reaction: if the levorotatory compound 12a is used, we obtain levorotatory chicoric acid la, while if the dextrorotatory compound 12b is used obtains dextrorotatory chicoric acid lb. Under these conditions, the yield of step e) is of the order of 92% for levorotatory chicoric acid, and of the order of 66% for dextrorotatory chicoric acid.
- the compound 2, 3-bis (3, 4-dibenzyloxycinnamoyl) - dibenzyl-tartrate 12 is a new compound. As already mentioned, it can be in levorotatory or dextrorotatory form, or in the form of a mixture of these stereoisomers, in particular a racemate. This compound can have an interesting biological activity and can therefore be used in a pharmaceutical composition.
- Compound 12 can be synthesized by diesterification of 3,4-dibenzyloxycinnamic acid (7) in the presence of dibenzyl tartrate (9).
- a promoter of the diesterification of step d) is used a promoter of the carbodiimide type such as 1- [3 (dimethylamino) propyl] -3 hydrochloride. -ethylcarbodiimide (EDCI) in a solution of CH 2 C1 2 in the presence of 4-dimethylaminopyridine at room temperature.
- EDCI -ethylcarbodiimide
- Compound 12 can also be synthesized from commercially available caffeic acid.
- it can be synthesized by a process comprising steps, a), b), c) and d) of the process shown in diagram 1 and detailed above, step d) corresponding to the step mentioned in previous paragraph.
- An object of the present invention is chicoric acid obtained by the process according to the invention, in levorotatory or dextrorotatory form, or in the form of a mixture of these stereoisomers, in particular of a racemate.
- the chicoric acid (1) obtained by the process according to the invention, as well as the new compound 2,3-bis (3,4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-L-tartrate (12), whether they are levorotatory, dextrorotatory or in mixtures of stereoisomers, in particular as a racemic mixture, can be used in a pharmaceutical composition.
- a pharmaceutical composition may in particular have an immunostimmulatory and / or antiviral action.
- the invention will be described in more detail by means of examples of implementation of each step of the process for the synthesis of scheme 1.
- the perbenzylated compound 12a is subjected to a chemospecific and stereospecific debenzylation.
- the operating conditions are as follows:
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
L'invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de l'acide chicorique, caractérisé en ce qu'il comprend une étape unique de déprotection, plus précisément de débenzylation. Le procédé comprend les étapes suivantes: d) diestérification de l'acide 3,4-dibenzyloxycinnamique en présence de tartrate de dibenzyle pour obtenir le composé perbenzylé 2,3-bis(3,4-dibenzyloxycinnamoyl)-dibenzyl-tartrate, e) débenzylation du composé perbenzylé pour obtenir l'acide chicorique. Sont également revendiqués le nouveau composé perbenzylé, le procédé de synthèse de l'acide chicorique à partir de ce nouveau composé, le procédé de synthèse de ce nouveau composé, et l'utilisation de l'acide chicorique obtenu et du nouveau composé dans une composition pharmaceutique.
Description
PROCEDE DE SYNTHESE DE L'ACIDE CHICORIQUE
L'invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de l'acide chicorique, en particulier de l'acide chicorique lévogyre.
L'acide chicorique lévogyre et l'acide chicorique dextrogyre sont présents à l'état naturel, dans certaines espèces végétales. En particulier, l'acide lévogyre est présent dans les espèces Echinacea, alors que l'acide dextrogyre est présent dans les espèces Chichorium.
L'acide chicorique lévogyre est l'un des principes actifs importants des préparations phytopharmacologiques à base d'extraits d'Echinacea. Il est utilisé pour ses propriétés immunostimulantes et antivirales. Plus précisément, cette molécule stimule la production de phagocytes, bloque l'activité de la hyaluronidase, et inhibe de façon spécifique et non- cytotoxique l'intégrase du VIH de type 1 tout en montrant un effet synergétique lors d'essais in vitro de trithérapie contre ce virus à l'origine du SIDA.
Le développement de cette molécule comme médicament antiviral nécessite une production facile et économique. Or la source végétale, l' Echinacea, ne peut fournir une quantité suffisante de ce composé. Comme- pour d'autres composés actifs d'origine végétale, les recherches se sont donc orientées vers une synthèse chimique . En dépit d'une structure chimique a priori simple, seuls deux procédés de synthèse ont été décrits à ce jour.
Scarpati et al. ont décrit, dans « Chicoric Acid (Dicaffeyltartaric acid) : Its isolation From Chicory ( Chicorium intybus) and Synthesis »,
Tetrahedron, 1958, Vol. 4, pp.43-48, un procédé de synthèse de l'acide chicorique impliquant la condensation du chlorure d'acide carbonylcaféique avec l'acide tartrique. Ce procédé présente des inconvénients importants, qui sont que le chlorure d'acide est très instable, et le rendement peu élevé. Un autre procédé faisant intervenir le chlorure d'acyle d'un autre dérivé protégé de l'acide dihydroxycinnamique a été développé de nombreuses années plus tard par Zhao et Burke . Le procédé décrit dans « Facile Synthesis of (2R, 3R)-(-)- and (2S,3S)- (+) -Chicoric Acid », Synthetic Communications, 28(4), 737-740 (1998) implique la réaction d'un ester de di- tertiobutyle de l'acide tartrique et d'un chlorure de dihydroxycinnamo le portant des groupes de protection acétyles sur ses fonctions phénoliques. La demande de brevet WO00/63152, de Burke et al., décrit le même procédé ainsi qu'un procédé impliquant la réaction d'un chlorure de dihydroxycinnamoyle portant des groupes de protection comprenant un diol ou une éthanolamine, ou un composé dihydroxy substitué par un groupement alkylester. Un tel procédé présente encore certains inconvénients en terme de rendements et de coût, en particulier en raison du coût élevé du diester.
Aucun autre procédé n'a été décrit à ce jour, en dépit des inconvénients cités . Après de longues recherches, la Demanderesse a conçu et mis au point un nouveau procédé de synthèse de l'acide chicorique, présentant un rendement intéressant
et mis en œuvre à partir de composés stables disponibles dans le commerce.
Le procédé mis au point comprend la réaction de deux molécules, dont certaines fonctions sont protégées par le même groupe de protection, pour obtenir un seul composé. Le même groupe de protection étant utilisé pour les deux molécules réagissantes, la déprotection du composé obtenu peut s'effectuer en une étape unique. Le procédé selon l'invention est donc caractérisé en ce qu'il comprend une étape unique de déprotection.
Plus précisément, les groupements protecteurs sont des groupements benzyles, et l'étape de déprotection unique du procédé selon l'invention est une étape de débenzylation. La Demanderesse a déterminé les conditions préférées pour que l'étape de déprotection soit chimiosélective, c'est-à-dire que la molécule soit déprotégée sans pour autant toucher les liaisons esters fragiles ni les doubles liaisons réductibles des unités cinnamoyles, et qu'ainsi on obtienne l'acide chicorique avec un bon rendement .
Un procédé de synthèse de 1 ' acide chicorique selon l'invention comprend donc d) la diestérification de l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique en présence de tartrate de dibenzyle pour obtenir le composé perbenzylé 2, 3 -bis (3,4-dibenzyloxy- cinnamoyl) -dibenzyl-tartrate, e) la débenzylation dudit composé perbenzylé pour obtenir l'acide chicorique.
La débenzylation est effectuée de préférence par hydrogénolyse en une étape au moyen de palladium avec un promoteur au silane. De manière plus préférée,
on mélange d'abord Pd (OAc) 2-Et3N avec le composé perbenzylé dans une solution de CH2C12 ; puis on ajoute goutte à goutte Et3SiH en excès (4 équivalents par groupe benzyle) . Le meilleur résultat est obtenu en effectuant la réaction à une concentration en composé perbenzylé de 30 mM.
Un procédé de synthèse selon l'invention peut comprendre les étapes suivantes, à partir de composés disponibles dans le commerce : a) estérification de l'acide caféique, b) dibenzylation de l'ester obtenu, c) saponification pour obtenir l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique , d) diestérification de l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique en présence de tartrate de dibenzyle pour obtenir le composé perbenzylé 2, 3-bis (3 , 4-dibenzyloxy- cinnamoyl) -dibenzyl-tartrate, e) débenzylation du composé perbenzylé pour obtenir l'acide chicorique.
Ce procédé est . représenté sur le schéma de réaction 1 ci-après.
Schéma 1
(1)
Le rendement global de réaction du procédé selon l'invention comprenant les étapes a) à e) est supérieur à 60%, de préférence supérieur à 65%. Dans un mode de mise en œuvre particulier, les conditions opératoires de chaque étape sont les suivantes : a : EtOH, AcCl, rt , 2 jours b : BnBr, K2C03, EtOH, reflux, 20h c : KOH, EtOH, reflux, 20h d : EDCI, DMAP, CH2C12, rt, 1 jour e : Pd(OAc)2, Et3SiH, Et3N, CH2Cl2, rt , 18h Les composés 9, 12 et 1 sont des molécules qui peuvent être présentes sous forme lévogyre et/ou dextrogyre .
Ainsi, le composé 9 est utilisé sous forme de (2R, 3R) - (+) -dibenzyl-L-tartrate (9a) ou de son énantiomère (2S, 3S) - (-) -dibenzyl-D-tartrate (9b). Les tartrates de dibenzyle lévogyre et dextrogyre (9a, 9b) sont disponibles dans le commerce et peu coûteux, ou peuvent facilement être préparés à partir de l'isomère d'acide tartrique correspondant, par exemple par chauffage à 200°C dans de l'alcool benzylique ou par traitement avec l'alcool benzylique en utilisant une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique dans du benzène au reflux.
Le composé 12 est utilisé sous forme de (2R,3R) - (-) -2, 3 -bis (3 , 4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl- L-tartrate (12a) ou sous forme de (2S, 3S) - (+) -2, 3- bis (3,4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-D-tartrate (12b) .
Enfin, l'acide chicorique peut être sous forme lévogyre : acide (-) chicorique ou acide 2R,3R-0-
dicaféoyltartarique (la) ; ou sous forme dextrogyre : acide (+) chicorique ou acide 2S,3S-0- dicaféoyltartarique (lb) .
Il est important de disposer d'un procédé permettant de synthétiser préférentiellement l'acide chicorique lévogyre ou l'acide chicorique dextrogyre. En effet, les deux stéréoisomères ne présentent pas les mêmes propriétés et peuvent être utilisés de façon indépendante l'un de l'autre. En particulier, on a mis en évidence que l'acide chicorique lévogyre présente certaines propriétés intéressantes, en particulier immunostimulantes et anti-virales.
Dans le composé selon l'invention, les conditions de débenzylation permettent de respecter également la stéréospécificité de la réaction : si on utilise le composé lévogyre 12a, on obtient l'acide chicorique lévogyre la, alors que si on utilise le composé dextrogyre 12b, on obtient l'acide chicorique dextrogyre lb. Dans ces conditions, le rendement de l'étape e) est de l'ordre de 92% pour l'acide chicorique lévogyre, et de l'ordre de 66% pour, l'acide chicorique dextrogyre .
Le composé 2 , 3-bis (3 , 4-dibenzyloxycinnamoyl) - dibenzyl-tartrate 12 est un composé nouveau. Comme déjà mentionné, il peut être sous forme lévogyre ou dextrogyre, ou sous forme d'un mélange de ces stéréoisomères, en particulier d'un racémate. Ce composé peut avoir une activité biologique intéressante et peut donc être utilisé dans une composition pharmaceutique .
Il peut également être utilisé pour synthétiser l'acide chicorique par débenzylation, comme on l'a
décrit plus haut dans le cadre de l'étape e) de débenzylation .
Le composé 12 peut être synthétisé par diestérification de l'acide 3,4-dibenzyloxycinnamique (7) en présence de tartrate de dibenzyle (9) .
L'utilisation de (2R, 3R) -(+) -dibenzyl-L-tartrate (9a) permet d'obtenir de manière stereospécifique le composé lévogyre (12a), alors que l'utilisation de (2S, 3S) -
(-) -dibenzyl-D-tartrate (9b) permet d'obtenir de manière stereospécifique le composé dextrogyre (12b) .
Dans un mode de réalisation préféré, qui permet d'éviter toute racémisation, on utilise comme promoteur de la diestérification de l'étape d) un promoteur de type carbodiimide tel que l'hydrochlorure du 1- [3 (diméthylamino)propyl] -3-éthylcarbodiimide (EDCI) dans une solution de CH2C12 en présence de 4- diméthylaminopyridine à température ambiante.
Le composé 12 peut également être synthétisé à partir d'acide cafeique disponible dans le commerce. En particulier, il peut être synthétisé par un procédé comprenant les étapes, a) , b) , c) et d) du procédé représenté sur le schéma 1 et détaillé ci-dessus, l'étape d) correspondant à l'étape mentionnée au paragraphe précédent . Un objet de la présente invention est l'acide chicorique obtenu par le procédé selon l'invention, sous forme lévogyre ou dextrogyre, ou sous forme d'un mélange de ces stéréoisomères, en particulier d'un racémate. L'acide chicorique (1) obtenu par le procédé selon l'invention, de même que le composé nouveau 2,3- bis (3,4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-L-tartrate (12) , qu'ils soient lévogyres, dextrogyres ou en mélanges de
stéréoisomères, notamment en mélange racémique, peuvent être utilisés dans une composition pharmaceutique. Une telle composition pharmaceutique pourra en particulier avoir une action immunostimmulante et/ou antivirale. L'invention sera décrite plus en détails au moyen d'exemples de mise en œuvre de chaque étape du procédé de synthèse du schéma 1. EXEMPLES Formation du caféoate d'éthyle (5) : A une solution glacée d'acide cafeique (5.0 g,
27.8 mmol) dans de 1 ' EtOH absolu (140 ml), on ajoute goutte à goutte du CH3COCl fraîchement distillé (13.8 ml, 194.5 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours, puis est évaporé. Le résidu solide est dissous dans 100 ml d'eau, et est extrait avec EtOAc (3 x 50 ml) . La couche organique est lavée avec du NaHC03 aqueux saturé (2 x 20 ml) et de la saumure. (2 x 20 ml) , séchée sur Na2S0 , filtrée et évaporée. La cristallisation du résidu solide à partir de EtOAc-hexanes (1:4) donne le composé 5 sous la forme de cristaux couleur ambre (5.48g, 95%) .
Les données qualitatives de ce composé sont les suivantes : point d'ébullition 148-149°C ; IR (KBr)
3460, 1680 cm"1 ; !H RMN dans [D6] acétone (250 MHz) δ 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 4.18 (q, J=l .0 Hz, 2H) , 6.27 (d, J = 15.9 Hz, 1H) ; 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H) ; 8.33 (bs, 2H) ; ^C RMN dans [D6] acétone (62.9 MHz) δ 166.6, 147.8, 145.4, 144.7, 126.8, 121.7, 115.6, 114.9, 114.4, 59.7, 13.9 ; EIMS m/z (intensité relative) 209 (MH+, 10), 208 (M+, 82), 180 (18) , 163 (100) .
Formation du 3 , 4-dibenzyloxycinnamate d'éthyle (6) :
A une solution sous agitation du composé 5 (3.7 g, 17.8 mmol) dans EtOH absolu (100 ml), on ajoute K2C03 en poudre (5.2 g, 37.5 mmol) et du bromure de benzyle (4.65 ml, 39.2 mmol), et le mélange est porté à reflux une nuit. L'EtOH est ensuite évaporé, et le résidu dissous dans EtOAc (50 ml) . Cette couche organique est lavée avec 1M H3P04 (15 ml) et de la saumure (2 x 15 ml), puis séchée sur Na2S04. L' évaporation du solvant donne un solide jaunâtre qui est purifiée par recristallisation à partir d'EtOH pour donner le composé 6 sous la forme d'une poudre blanc cassé (6.76 g, 98%) . Les données qualitatives de ce composé sont les suivantes : point d'ébullition 81-82 °C ; IR (KBr) 1696 cm"1 ; ^-H RMN (CDC13, 250 MHz) δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz,
3H) , 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 5.20 (s,
2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.05-7.49 (m, 12H) , 7.59 (d, J" = 15.9
Hz, 1H) ; 13C RMN (CDCI3, 62.9 MHz) δ 167.1, 150.9,
148.9, 144.3, 136.8, 136.7, 128.5, 127.9, 127.2, 127.1, 122.7, 116.1, 114.2, 113.6, 71.2, 70.9, 60.3, 14.3 ;
EIMS m/z (intensité relative) 389 (MH+, 4), 388 (M+, 14) , 297 (9) , 91 (100) .
Formation de l'acide 3, 4-dibenzyloxycinnamique (7) :
A une solution sous agitation de KOH éthanolique 1M (12 ml) , on ajoute une solution de l'ester 6 (2.9 g, 7.5 mmol) dans EtOH (15 ml), et le mélange est chauffé à reflux une nuit. Après évaporation de EtOH, le résidu est dissous dans 15 ml
d'eau, et extrait avec EtOAc (2 x 30 ml) . La couche aqueuse est ensuite acidifiée en ajoutant HCl 10%,- extraite avec EtOAc (3 x 30 ml) et séchée sur Na2S04. L' évaporation du solvant donne un solide blanc qui est recristallisé à partir d'EtOAc-hexanes pour donner le composé 7 sous la forme d'une poudre blanc cassé (2.29 g, 85%) .
Les données qualitatives de ce composé sont les suivantes : point d'ébullition 190-192°C ; IR (KBr) 2576, 2508, 1692, 1670 cm"1 ; !H RMN dans [D6] DMSO (250
MHz) δ 5.18 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.44 (d, J = 15.9
Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 1.6 Hz,
1H) , 7 . 21 - 7 . 55 (m, 12H) , 12 . 27 (s , 1H) ; 13C RMN dans
[D6] DMSO ( 62 . 9 MHz) δ 168 . 1 , 150 . 3 , 148 . 5 , 144 . 2 , 137.3, 137.1, 128.6, 128.0, 127.8, 127.7, 127.6, 123.1, 117.2, 114.0, 113.0, 70.2, 70.0 ; EIMS m/z (intensité relative) 361 (MH+, 2), 360 (M+, 10), 269 (6), 91 (100) .
Formation du (2R,3R) - (-) -2,3-bis (3,4- dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-L-tartrate (12a) :
A une suspension sous agitation du composé 7
(1.20 g, 3.33 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (8 ml) , on ajoute successivement de la diméthylaminopyridine (406 mg, 3.33 mmol), une solution de tartrate de dibenzyle 9a (500 mg, 1.51 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (3 ml), et de l'EDCI (1.27 g, 6.66 mmol). La solution jaune pâle résultante est agitée à température ambiante pendant 24 heures, après quoi le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'eau (5 ml) . Après séparation de la phase organique, la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle EtOAc (2 x 15 ml) .
Les phases organiques sont alors combinées et lavées avec une solution molaire d'acide phosphorique (5 ml) et trois fois avec de la saumure (3 x 5 ml) , puis séchées sur du sulfate de sodium. L' évaporation de l'acétate d'éthyle sous pression réduite conduit à un résidu solide qui est purifié par chromâtographie sur une colonne de silice, éluée avec un mélange hexanes- acétate d'éthyle (3:2), pour donner le composé perbenzylé 12a sous la forme d'une mousse jaune (1.46 g, 95%) .
Les données qualitatives de ce composé sont les suivantes :
Point d'ébullition 45-47°C; [α]D 22 = -80.8° ( c ≈ 1.93, CHC13) ; IR (KBr) 1770, 1726 cm"1; 3-H RMN (CDCI3, 250 MHz) δ 5.12-5.30 (m, 12H) , 5.94 (s, 2H) , 6.23 (d, J" = 15.9 Hz, 2H) , 6.93-7.52 (m, 36H) , 7.59 (d, J = 15.9 Hz, 2H) ; 13C RMN (CDCI3, 62.9 MHz) δ 165.8, 165.5, 151.4,
148.9, 146.6, 136.7, 136.6, 134.7, 128.5, 128.4, 127.9, 127.4, 127.2, 127.1, 123.4, 114.0, 113.8, 113.6, 71.2, 70.8, 67.7; LSIMS m/z (intensité relative) 1037 (MNa+,
9), 1015 (MH+, 6), 1014 (M+, 7), 343 (100); Anal. Cale pour C64E54012 : C, 75.71; H, 5.37. Trouvé: C, 75.88; H, 5.44.
Formation du (2S, 3S) - (+) -2, 3-bis (3 , 4- dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-D-tartrate (12b) :
Les composés 7 et 9b sont couplés selon la même procédure que celle décrite pour le composé 12a, afin d'obtenir le composé 12b sous la forme d'une mousse jaune (rendement 80%) : point d'ébullition 46-47°C ; [ ]D 22 = +70.4° (c = 1.46, CHCI3) ; toutes les autres
données spectroscopiques étant identiques à celles citées pour 12a.
Formation de l'acide (-) -chicorique (la) :
Le composé perbenzylé 12a est soumis à une débenzylation chimiospécifique et stereospécifique . Les conditions opératoires sont les suivantes :
A du diacétate de palladium Pd(OAc)2 (334 mg, 1.49 mmol) maintenu sous argon, on ajoute une solution de triéthylamine (207 μL, 1.49 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (10 ml) . Le mélange est ensuite maintenu sous agitation à température ambiante pendant 5 minutes, après quoi le composé 12a (630 mg, 0.62 mmol) dans du dichlorométhane CH2C12 anhydre (10 mL) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel devient marron et est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 5 minutes. On ajoute alors lentement le triéthylsilane Et3SiH (2.37 ml, 14.90 mmol) , le mélange réactionnel s'assombrit immédiatement et est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite du méthanol EtOH
( ca . 3 ml) , puis le mélange est filtré et évaporé sous pression réduite pour conduire à une huile jaune. On dissout cette huile dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et on ajoute de l'eau (5 ml). Après séparation de la phase organique, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (10 ml). Les phases organiques sont alors combinées et lavées avec une solution molaire d'acide phosphorique (5 ml) et trois fois avec de la saumure (3 x 5 ml) , puis séchées sur du sulfate de sodium. L' évaporation de l'acétate d'éthyle sous pression réduite conduit à une huile de nouveau dissoute dans de l'acétate d'éthyle (2 ml) auquel on
ajoute de l'hexane (40 ml) . Le précipité qui se forme est récupéré par filtration et séché sous vide pour donner l'acide (-) -chicorique (la) sous la forme d'un solide amorphe blanc cassé (271 mg, 92%) . Les données qualitatives de ce composé ainsi - obtenu sont les suivantes :
[α]D 22 = -242.7° [c = 0.89, MeOH; lit. [α]D 25 = -384.2°
(c = 1.075, MeOH)]; IR (KBr) 3406, 1707 cm"1; 3-H RMN dans [D6]acétone (250 MHz) £ 5.94 (s, 2H) , 6.44 (d, J = 15.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.16 (dd, J" = 2.1, 8.2 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 7.70 (d, J"
= 15.8 Hz, 2H) ; 13C RMN dans [D6]acétone (62.9 MHz) δ
167.6, 166.3, 149.1, 147.6, 146.3, 127.2, 122.9, 116.3, 115.4, 113.8, 71.6; LSIMS m/z (intensité relative) 497 (MNa+, 35), 475 (MH+, 7), 474 (M+, 9).
Formation de l'acide (+) -chicorique (lb) : Les mêmes conditions de débenzylation aboutissent à l'acide chicorique dextrogyre à partir du composé perbenzylé correspondant 12b, sous forme d'un solide amorphe blanc cassé (rendement 66%) : [ ] -Q 22 = +241.6°
[c = 0.63, MeOH; lit. [α]D 25 = +340.0° (c = 1.075,
MeOH) ] , toutes les autres données spectroscopiques étant identiques à celles citées pour le composé (la) .
Claims
1. Procédé de synthèse de l'acide chicorique caractérisé en ce qu'il comprend une étape unique de déprotection.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la déprotection est une débenzylation.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de d) diestérification de l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique en présence de . tartrate de dibenzyle pour obtenir le composé perbenzylé 2, 3 -bis (3 ,4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl- tartrate, e) débenzylation du composé perbenzylé pour obtenir 1 ' acide chicorique .
4. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la débenzylation est effectuée par hydrogénolyse en une étape au moyen de palladium avec un promoteur au silane.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l' hydrogénolyse se fait par mélange de Pd(0Ac)2- Et3N avec le composé 2, 3-bis (3 , 4-dibenzyloxycinnamoyl) - dibenzyl-tartrate dans une solution de CH2C12 ; puis ajout goutte à goutte de Et3SiH en excès (4 équivalents par groupe benzyle) .
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que on utilise comme promoteur de la diestérification de l'étape d) un promoteur de type carbodiimide, tel que
1 ' hydrochlorure du 1- [3 (diméthylamino)propyl] -3- éthylcarbodiimide (EDCI) dans une solution de CH2C12 en présence de 4-diméthylaminopyridine à température ambiante .
>
1 . Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant les étapes suivantes : a) estérification de l'acide cafeique, b) dibenzylation de l'ester obtenu, c) saponification pour obtenir l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique , d) diestérification de l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique en présence de tartrate de dibenzyle pour obtenir le composé perbenzylé 2, 3-bis (3 , 4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl- tartrate, e) débenzylation du composé perbenzylé pour obtenir l'acide chicorique.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les conditions opératoires des étapes a) à e) sont les suivantes : a : EtOH, AcCl, rt , 2 jours b : BnBr, K2C03, EtOH, reflux, 2Oh c : KOH, EtOH, reflux, 20h d : EDCI, DMAP, CH2Cl2, rt, 1 jour e : Pd(0Ac)2, Et3SiH, Et3N, CH2C12, rt, 18h.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le tartrate de dibenzyle de l'étape d) est dextrogyre, le 2, 3-bis (3,4- dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-tartrate de l'étape d) est lévogyre, et l'acide chicorique synthétisé est l'acide chicorique lévogyre.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le tartrate de dibenzyle de l'étape d) est lévogyre, le 2, 3-bis (3,4- dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-tartrate de l'étape d) est dextrogyre, et l'acide chicorique synthétisé est l'acide chicorique dextrogyre .
11. 2, 3-bis (3, 4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl- tartrate de formule 12 :
en tant que composé nouveau.
12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est sous forme lévogyre.
13. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est sous forme dextrogyre.
14. Procédé de synthèse du composé 2, 3-bis (3,4- dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl-tartrate comprenant les étapes suivantes : a) estérification de l'acide cafeique, b) dibenzylation de l'ester obtenu,
c) saponification pour obtenir l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique , d) diestérification de l'acide 3,4- dibenzyloxycinnamique en présence de tartrate de dibenzyle pour obtenir le composé 2,3- bis (3,4-dibenzyloxycinnamoyl) -dibenzyl- tartrate.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le tartrate de dibenzyle de l'étape d) est dextrogyre, et le 2 , 3-bis (3 , 4-dibenzyloxycinnamoyl) - dibenzyl-tartrate obtenu est lévogyre.
16. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le tartrate de dibenzyle de l'étape d) est lévogyre, et le 2, 3-bis (3 ,4 -dibenzyloxycinnamoyl) - dibenzyl-tartrate obtenu est dextrogyre.
17. Utilisation du composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 pour la synthèse d'acide chicorique.
18. Acide chicorique obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'utilisation selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est sous forme lévogyre.
19. Acide chicorique obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'utilisation selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il est sous forme dextrogyre.
20. Composition pharmaceutique comprenant l'acide chicorique obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'utilisation selon la
revendication 17, ou le composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12.
21. Utilisation de l'acide chicorique obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou l'utilisation selon la revendication 17 ou du composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, pour la préparation d'une composition pharmaceutique.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR01/12582 | 2001-10-01 | ||
| FR0112582A FR2830251A1 (fr) | 2001-10-01 | 2001-10-01 | Procede de synthese de l'acide chicorique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2003029183A1 true WO2003029183A1 (fr) | 2003-04-10 |
Family
ID=8867780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2002/003250 WO2003029183A1 (fr) | 2001-10-01 | 2002-09-24 | Procede de synthese de l'acide chicorique |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2830251A1 (fr) |
| WO (1) | WO2003029183A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2904935A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-22 | Centre Nat Rech Scient | Composition antidiabetique apte a stimuler la secretion d'insuline et destinee au traitement du diabete de type 2 (diabete non insulino-dependant). |
| CN102887826A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-01-23 | 湖南师范大学 | 一种(-)-菊苣酸的合成方法 |
| WO2015124846A1 (fr) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Institut National De La Recherche Agronomique - Inra | Composition phytosanitaire |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999048371A1 (fr) * | 1998-03-27 | 1999-09-30 | The Regents Of The University Of California | Nouveaux inhibiteurs de vih integrase et traitement du vih fonde sur des combinaisons de medicaments contenant des inhibiteurs d'integrase |
-
2001
- 2001-10-01 FR FR0112582A patent/FR2830251A1/fr active Pending
-
2002
- 2002-09-24 WO PCT/FR2002/003250 patent/WO2003029183A1/fr not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999048371A1 (fr) * | 1998-03-27 | 1999-09-30 | The Regents Of The University Of California | Nouveaux inhibiteurs de vih integrase et traitement du vih fonde sur des combinaisons de medicaments contenant des inhibiteurs d'integrase |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| SCARPATI M L ET AL: "CHICORIC ACID (DICAFFEYLTARTIC ACID): ITS ISOLATION FROM CHICORY (CHICORIUM INTYBUS) AND SYNTHESIS", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 4, 1985, pages 43 - 48, XP001064219, ISSN: 0040-4020 * |
| T. W. GREENE: "PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS", 1991, WILEY & SONS, NEW YORK, XP002202546 * |
| ZHAO H ET AL: "FACILE SYNTHESES OF (2R,3R)-(-)-AND (2S,3S)-(+)-CHICORIC ACIDS", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, MARCEL DEKKER, INC., BASEL, CH, vol. 28, no. 4, 1998, pages 737 - 740, XP000916763, ISSN: 0039-7911 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2904935A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-22 | Centre Nat Rech Scient | Composition antidiabetique apte a stimuler la secretion d'insuline et destinee au traitement du diabete de type 2 (diabete non insulino-dependant). |
| WO2008022974A2 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-28 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Composition antidiabetique contenant de l'acide chicorique et/ou l'un de ses metabolites |
| WO2008022974A3 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-12-04 | Centre Nat Rech Scient | Composition antidiabetique contenant de l'acide chicorique et/ou l'un de ses metabolites |
| US8404746B2 (en) | 2006-08-18 | 2013-03-26 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Anti-diabetes composition containing chicoric acid and/or one of the metabolites thereof |
| CN102887826A (zh) * | 2012-10-23 | 2013-01-23 | 湖南师范大学 | 一种(-)-菊苣酸的合成方法 |
| CN102887826B (zh) * | 2012-10-23 | 2015-01-14 | 湖南师范大学 | 一种(-)-菊苣酸的合成方法 |
| WO2015124846A1 (fr) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Institut National De La Recherche Agronomique - Inra | Composition phytosanitaire |
| US9820485B2 (en) | 2014-02-19 | 2017-11-21 | Institut National De La Recherche Agronomique-Inra | Phytosanitary composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2830251A1 (fr) | 2003-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0522915B1 (fr) | Dérivés de pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2601676A1 (fr) | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol | |
| EP0073161B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyrazine actifs sur le système nerveux central | |
| WO1993002064A1 (fr) | Nouveau derive de la 7-desacetoxy baccatine iv, sa preparation et son emploi | |
| WO2003029183A1 (fr) | Procede de synthese de l'acide chicorique | |
| CA2296742C (fr) | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes | |
| EP0842148B1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| CZ2004136A3 (cs) | Způsob získávání isomerů sloučenin použitelných při syntéze taxanů založený na chirálním rozlišování | |
| Nobilec et al. | Lactones 1. Hydroxylation of dihydro-β-campholenolactone by Fusarium culmorum | |
| EP2507218A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive de combretastatine | |
| EP1501516A1 (fr) | Procede de preparation de chlorhydrate de benazeprile | |
| CA2683304A1 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane | |
| CH655716A5 (fr) | Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation. | |
| FR2492384A1 (fr) | Procede de preparation de nouveaux composes cytostatiques et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0228356B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'hydroxy-4 indole, leur procédé de préparation et leur utilisation | |
| EP0432029A1 (fr) | Procédé de préparation de synergistines | |
| KR100462473B1 (ko) | 효소-금속 다촉매 작용에 의한 키랄 히드록시 에스테르의제조방법 | |
| WO1989012634A1 (fr) | [(aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy]-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| CH407147A (fr) | Procédé de préparation de composés antitumoraux | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| BE890221A (fr) | Nouveaux esters de l'acide (+) 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetique | |
| FR2551752A1 (fr) | Procede de preparation de derives de dihydroaryloxyalcoylamino-1,2,4-triazole | |
| LU84568A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques d'acide acetique et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG US |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: JP |