KR20040031053A - 아릴 치환된 피리딘카르복스아미드 및 나트륨 채널차단제로서의 이의 용도 - Google Patents

아릴 치환된 피리딘카르복스아미드 및 나트륨 채널차단제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아릴 치환된 피리딘 화합물[여기서 Ar 및 R1-R4는 명세서 중에 정의한 바와 같음], 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전신 및 국소 허혈 후의 신경세포 손상의 치료용, 근육위축가족경화증(ALS)과 같은 신경변성 증상의 치료 또는 예방용, 급성 또는 만성 통증의 치료, 예방 또는 개선용, 항이명제, 항경련제 및 항조울증제, 국소 마취제, 항부정맥제 및 당뇨성 신경병증의 치료 또는 예방용으로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

아릴 치환된 피리딘카르복스아미드 및 나트륨 채널 차단제로서의 이의 용도{ARYL SUBSTITUTED PYRIDINECARBOXAMIDES AND THEIR USE AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
리도카인 및 부피바카인과 같은 국소 마취제, 프로파페논 및 아미오클라론과 같은 항부정맥제, 그리고 라모트리진, 페니토인 및 카바마제핀과 같은 항경련제를 비롯하여 일부 부류의 치료학적으로 유용한 약물이 Na+채널 활성을 차단 또는 조절하는 공통 작용 메카니즘을 공유하는 것으로 확인된 바 있다(Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)). 이들 각각의 제제는 Na+이온의 신속한 유입을 저해하여 작용하는 것으로 생각된다.
최근에, BW619C89 및 리파리진과 같은 다른 Na+채널 차단제가 전신 및 국소 허혈의 동물 모델에서 신경보호성인 것으로 확인되었으며, 현재 임상 시험 중에 있다(Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115: 1425-1432 (1995)).
Na+채널 차단제의 신경보호 활성은, 신경흥분성(excitotoxic) 아미노산 신경전달물질의 방출을 억제하여 허혈 과정에서 세포외 글루타메이트 농도를 감소시키는 데 효과적이기 때문에 생긴다. 연구 결과 글루타메이트 수용체 길항제와는 달리 Na+채널 차단제는 포유류 백색질에 대한 저산소 손상을 예방하는 것으로 확인되었다(Stys et al., J. Neurosci. 12: 430-439 (1992)). 따라서, 이들 물질은 백색질로(white matter tract)에 대한 손상이 현저한 일부 유형의 중풍 또는 신경세포 손상을 치료하는 데 유리할 수 있다.
Na+채널 차단제의 임상 사용의 또 다른 예는 릴루졸이다. 이 약물은 ALS 환자의 서브세트에서 생존을 연장시키는 것으로 밝혀졌으며(Bensimm et al., New Engl. J. Med 330: 585-591 (1994)), 그 후에 ALS 치료용으로서 FDA에 의해 승인받았다. 상기 언급한 임상적 용도 이외에, 카르바마제핀, 리도카인 및 페니토인은 삼차신경통, 당뇨성 신경병증 및 기타 형태의 신경 손상으로부터 유래한 것과 같은 신경병증성 통증을 치료하는 데 때때로 사용되며(Taylor 및 Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16: 309-316 (1995)), 카르바마제핀 및 라모트리진은 조울증 치료에 사용된다(Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). 또한, 만성 통증과 이명 사이의 여러가지 유사점을 기초로(Moller, A. R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997); Tonndorf, J Hear. Res. 28. 271-275 (1987)), 이명을 만성 통증감각의 형태로 보야야 한다는 견해가 제안되었다(Simpson, J. J. and Davies, E. W. Tip. 20; 12-18 (1999)). 실제로, 리그노카인 및 카바마제핀은 이명 치료에 효과적인 것으로 확인된 바 있다(Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95 : 947-951 (1981)).
신경독소에 특이적으로 결합하는 적어도 5개 내지 6개 부위가 전위 민감성 Na+채널 상에 있는 것으로 알려져 있다(Catterall, W. A., Science 242: 50-61 (1988)). 연구 결과, Na+채널에 의해 매개되는 작용을 갖는 치료적 항부정맥제, 항경련제 및 국소 마취제는 Na+채널의 세포내 부위와 상호작용하고 신경독소 수용체 부위 2와의 상호작용을 알로스테릭하게 억제함으로써 작용을 나타낸다는 것이 추가로 밝혀졌다(Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10: 15-43 (1980)).
JP 07076542 A2는 하기 화합물을 포함하는 액정 및 액정 조성물을 개시하고 있다:
미국 특허 제5,403,934호는 항말라리아제를 제조하기 위한 하기 중간체를 개시하고 있다:
Liao 등의 문헌[J. Heterocycl. Chem. 13: 1283-1288 (1976)]에는 하기 화학식이 기재되어 있다:
Salman(Pharmazie 54: 178-183 (1999))은 하기 화학식의 항균/항진균 화합물을 언급한 바 있다:
[상기 식에서, Y는 NHMe 또는 OMe이다]
WO 9938829호에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
이 화합물은 면역억제제 또는 항알러지제로서 유용한 것으로 설명되어 있다.
Karamysheva 등의 문헌[Mol. Cryst. Liq. Cryst. 67: 241-251 (1981)]에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
[여기서, Y는 직쇄 C4-C8알킬 또는 알콕시이다]
DE 3245950호는 항고혈압제로서 유용한 것으로 설명된 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
미국 특허 제4,920,119호는 몇가지 2-페닐-3-아미노피리딘-4-카르복스아미드 유도체를 반응제로서 개시하고 있다.
Troschuetz 등의 문헌[Chem.-Ztg. 114: 321-322 (1990)]에는 하기 화학식의화합물이 개시되어 있다:
Goerlitzer 등의 문헌[Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 325: 357-359 (1992)]에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
미국 특허 제5,389,632호에는 반응제로서 하기 화합물이 개시되어 있다
Goerlitzer 등의 문헌[Pharmazie 52: 97-100 (1997)]에는 하기 화합물이 개시되어 있다:
[여기서, Y는 OMe 또는 OEt이다]
Chambers 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 739-744 (1997)]에는 류마티스성 관절염의 치료에 유용한 하기 화합물이 개시되어 있다:
Reddy 등의 문헌[Synth. Commun. 27: 2217-2222 (1997)]에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다:
[여기서, Y는 H 또는 CF3이다]
Rottlander 등의 문헌[Synlett (9): 1084-1086 (1997)]에는 3-(4-메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드가 개시되어 있다.
Singh 등의 문헌[Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 37B (5): 517-520 (1998)]에는 2-아미노-4-n-부톡시-5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드가 개시되어 있다.
본 발명은 의약 화학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 신규한 아릴 치환된 피리딘과, 이들 화합물이 나트륨(Na+) 채널 차단제로서 작용한다는 발견에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I로 표시되는 아릴 치환된 피리딘이 나트륨(Na+) 채널의 차단제로서 작용한다는 발견에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하여 상기 채널의 과다 활성으로 고생하는 포유류에서 나트륨 채널의 차단에 반응성인 질병을 치료하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전신 및 국소 허혈 후에 신경세포 손상의 치료, 근육위축가족경화증(ALS)과 같은 신경변성 증상의 치료 또는 예방, 이명의 치료, 항조울제, 국소 마취제, 항부정맥제, 항경련제로서, 당뇨성 신경병증의 치료 또는 예방과, 급성 및 만성 통증 및 편두통을 비롯한 통증의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 유용한 다수의 화합물은 이전에 보고된 바 없었다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 화학식 I로 표시되는 신규 아릴 치환된 피리딘에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 나트륨 채널의 차단제로서의 신규 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 치료 또는 사용이 필요한 포유류에게 투여하여 전신 및 국소 허혈 후에 신경세포 손실을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 급성 및 만성 통증과 신경병증성 통증을 비롯한 통증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 경련 및 신경변성 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 조울증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 국소 마취 및 항부정맥제로서 사용하는 방법; 그리고 이명을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 일 측면은 1종 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제와의 혼합물 중에 화학식 1의 화합물의 유효량을 함유하는, 나트륨 이온 채널의 차단에반응성인 질병을 치료하는 데 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은3H 및14C 방사성표지된 화학식 I의 화합물과 나트륨 채널 상에서 결합 부위에 대한 방사성리간드로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예 및 장점 중 일부는 하기 명세서 중에 설명될 것이며, 일부는 명세서로부터 자명하거나, 또는 본 발명의 실시를 통해 습득할 수 있을 것이다. 본 발명의 구체예 및 장점은 특허청구범위에 구체적으로 설명된 성분 및 조합을 통해 실현 및 구현될 것이다.
전술한 일반적인 설명과 후술되는 상세한 설명은 단지 예시 및 해석에 도움을 주기 위한 것으로서, 청구되는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 아릴 치환된 피리딘 화합물이 Na+채널의 차단제로서 작용한다는 발견으로부터 비롯된 것이다. 이러한 발견의 견지에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨 이온 채널의 차단에 반응성인 질병 치료에 유용하다.
이러한 측면의 본 발명에 유용한 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 아릴 치환된 피리딘, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물이다.
Ar은 Ar1, Ar2, Ar3및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고,
이 때, Ar1은이고;
Ar2는이며;
Ar3는이고;
Ar4는이며;
R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
단,
1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
2) Ar이 Ar2또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고;
3) Ar이 Ar4일 때, R1은 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며;
R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
R9는 임의 치환된 알킬이며;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이거나; 또는
Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 어느 하나이거나 또는 존재하지 않는다(즉 공유 결합이다).
화학식 I의 화합물은 나트륨(Na+) 채널의 차단제이기 때문에, 이들 화합물을 이용하여 나트륨 이온 유입에 의해 매개되는 각종 질병 및 증상을 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명은 중풍, 전신 및 국소 허혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술, 척수 외상과 관련된 신경세포 손실을 치료, 예방 또는 개선하는 방법과, 알츠하이머병, 근육위축가족경화증, 파킨슨병을 비롯한 신경변성 질병을 치료 또는 개선하는 방법, 불안증, 경련, 녹내장, 편두통 및 근육 연축을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 항이명제, 항조울제, 국소 마취제 및 항정맥류제로서 유용할 뿐 아니라, 수술, 만성 및 신경병증성 통증을 비롯한 통증을 치료, 예방 또는 개선하는 데에 유용하다. 각 예에서, 본 발명의 방법은 치료를 요하는 동물에게 본 발명의 나트륨 채널 차단제, 또는 이의 약학적 허용염이나 프로드럭의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명에 유용한 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 아릴 치환된 피리딘, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물이다:
R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, SO2R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
단, 피리딜 고리는 아릴 라디칼 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되며;
R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이다.
본 발명의 이러한 측면에서 유용한 화합물의 또 다른 그룹은, R1-R8과 R10-R11이 상기한 바와 같지만, X가 O이고 R5, R6및 R7이 각각 수소이고 R1이 알킬기이면 R8은 임의 치환된 알콕시기가 아닌 화학식 II로 표시되는 아릴 치환된 피리딘이다.
바람직하게는, R1은 할로겐 또는 히드록시로 임의 치환된 알킬, 티오메틸, C(O)R10, SO2R10, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 및 5-이속사졸릴로 구성된 군에서 선택되고, R10은 알킬, 알케닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 각각은 임의 치환될 수 있지만 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니다.
바람직하게는, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 아미노, 히드록시알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노, 더욱 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노알킬 및 아미노카르보닐로 구성된 군에서 선택된다. R3및 R4가 모두 수소인 것이 바람직하다.
바람직하게는, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 시아노로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 및 니트로로 구성된 군에서 선택된다. R5-R8의 바람직한 값은 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, C1-C6아실아미도, 히드록시, 티올, C1-C6아실옥시, 아지도, C1-C6알콕시, 또는 카르복시를 포함한다. 기 R5내지 R8은 각각 R기가 결합된 아릴 고리 상의 임의의 위치에 존재하는 수소 원자의 위치를 갖는다. R5및 R6이 모두 수소이고, R7이 수소이며, R8이 파라 위치에서의 플루오로인 화합물이 특히 바람직하다.
R9는 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 및 알콕시 중 하나 이상으로 임의 치환된 C3-10탄소 원자, 더욱 바람직하게는 C3-6탄소 원자의분지쇄 알킬기이고.
바람직하게는, R10은 알킬, 알케닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 피페리디닐에틸아미노가 바람직하고, 이들은 모두 임의 치환될 수 있으며, R11은 전술한 바와 같지만, R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니다.
바람직하게는 X는 O 또는 S, 더욱 바람직하게는 X는 O이다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 II의 범위에 속하는 바람직한 화합물은 X가 O 또는 S인 화합물을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에서, R1은 바람직하게는 아미노카르보닐 또는 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이고, 특히 2-(N-피페리디닐)에틸아미노-카르보닐이며, R2, R3, 및 R4는 각각 수소인 것이 바람직하다. 바람직한 R5-R8기는 전술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 아릴-치환된 피리딘, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서, R2내지 R8, R10및 X는 화학식 I 및 II에 대하여 앞서 정의한바와 같으나, 단 피리딜 고리는 아릴 라디칼 및 -C(O)R10또는 수소가 아닌 R2-R4중 어느 하나에 대하여 2,6-이치환되지 않는다.
화학식 III의 범위 내에 속하는 바람직한 화합물은 R2, R3, 및 R4가 수소이고 R10이 아미노이며 X가 O 및 S인 화합물을 포함한다. R5내지 R8은 화학식 II에 대해 상기 정의한 바와 같은 바람직한 값을 갖는다. 또한, 바람직하게는 R10은 알킬, 알케닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 2-(N-피페리디닐)에틸아미노로 구성된 군에서 선택되고 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
또, 본 발명에 유용한 화합물은 하기 화학식 IV로 표시되는 아릴 치환된 피리딘, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물이다:
상기 식에서, R2내지 R8은 화학식 I 내지 III에 대하여 앞서 정의한 바와 같지만, 단 피리딜 고리는 나프틸 라디칼 및 -C(O)R10또는 수소가 아닌 R2-R4중 어느 하나에 대하여 2,6-이치환되지 않는다. R2내지 R8은 화학식 II에 대해 상기 정의한 바와 같은 바람직한 값을 갖는다. 바람직하게는 R2내지 R4는 각각 수소이다.
또한, 본 발명에 유용한 화합물은 하기 화학식 V로 표시되는 아릴 치환된 피리딘, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물이다:
상기 식에서, R2내지 R8은 화학식 I 내지 III에 대하여 앞서 정의한 바와 같지만, 단 피리딜 고리는 비페닐 라디칼 및 -C(O)R10또는 수소가 아닌 R2-R4중 어느 하나에 대하여 2,6-이치환되지 않는다. R2내지 R8은 화학식 II에 대해 상기 정의한 바와 같은 바람직한 값을 갖는다. 바람직하게는 R2내지 R4는 각각 수소이다.
또, 본 발명에 유용한 화합물은 하기 화학식 VI으로 표시되는 아릴 치환된 피리딘, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물이다:
상기 식에서, R5, R6및 R9는 화학식 I 및 II에 대하여 앞서 정의한 바와 같고, X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재하며, R10은 아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이지만, 단 피리딜 고리는 페닐 라디칼 및 -C(O)R10에 대하여 2,6-이치환되지 않는다.
본 발명의 이러한 측면에 유용한 또 다른 그룹의 화합물은, R5, R6, R9및 X가 전술한 바와 같고 R2내지 R4가 각각 수소이지만, X가 O 또는 부재하고 R10이 아미노인 경우 R9는 할로겐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 아미노카르보닐로 경우에 따라 단일치환된 직쇄 알킬기가 이닌 화학식 VI으로 표시되는 아릴 치환된 피리딘이다.
화학식 VI의 범위에 속하는 바람직한 화합물은 X가 O, S 또는 부재인 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R9는 할로겐, 특히 플루오로 또는 클로로, 또는 트리할로메틸, 특히 트리플루오로메틸 중 하나 이상으로 임의 치환된 분지쇄 C3-6알킬, 더욱 바람직하게는 C3-4알킬이다. R5및 R6은 화학식 II에서 상기 정의한 바와 같은 바람직한 값을 갖는다.
본 발명의 방법에 이용될 수 있는 예시적인 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드;
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-4-카르복스아미드;
2-(4-페녹시페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
2-(4-페녹시페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
5-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드; 및
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 3-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드;
또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물.
본 발명의 또 다른 유용한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
5-(2-나프틸)피리딘-3-카르복스아미드;
2-(2-나프틸)피리딘-5-카르복스아미드;
2-(4-페닐페닐)피리딘-4-카르복스아미드; 및
2-(4-페닐페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물.
본 발명의 추가의 유용한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
5-(4-t-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
2-(4-i-프로필페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
5-(4-티오메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
2-(4-티오메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
5-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
5-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드; 및
2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물.
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 추가의 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
2-(4-에톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
5-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
5-(4-n-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
2-(4-에톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
2-(4-메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물.
유용한 아릴기는 C6-14아릴, 특히 C6-10아릴이다. 전형적인 C6-14아릴기는 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐 기를 포함한다.
유용한 시클로알킬기는 C3-8시클로알킬이다. 전형적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 있다.
유용한 할로 또는 할로겐기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
유용한 알킬기는 직쇄 및 분지쇄 C1-10알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-6알킬기를 포함한다. 통상적인 C1-10알킬기기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸 기 등이 있다. 본 발명의 화합물의 벤젠 고리 상에 2개의 인접 위치에서 치환된 트리메틸기도 포함된다.
유용한 알케닐기는 C2-6알케닐기, 바람직하게는 C2-4알케닐기이다. 통상적인 C2-4알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 및 sec-부테닐 등이 있다.
유용한 알키닐기는 C2-6알키닐기, 바람직하게는 C2-4알키닐기이다. 통상적인 C2-4알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 2-부티닐기를 포함한다.
유용한 아릴알킬기는 전술한 임의의 C6-14아릴기로 치환된 전술한 임의의 C1-10알킬기를 포함한다. 유용한 예로는 벤질, 펜틸 및 나프틸메틸 등이 있다.
유용한 아릴알케닐기는 전술한 임의의 C6-14아릴기로 치환된 전술한 임의의 C2-4알케닐기를 포함한다.
유용한 아릴알키닐기는 전술한 임의의 C6-14아릴기로 치환된 전술한 임의의 C2-4알키닐기를 포함한다. 유용한 예로는 페닐에티닐 및 페닐프로피닐 등이 있다.
유용한 시클로알킬알킬기는 전술한 임의의 시클로알킬기로 치환된 전술한 임의의 C1-10알킬기를 포함한다.
유용한 할로알킬기는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환된 C1-10알킬기를 포함하며, 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리클로로메틸 기 등이 있다.
유용한 히드록시알킬기는 히드록시로 치환된 C1-10알킬기를 포함하며, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸 기 등이 있다.
유용한 알콕시기는 전술한 임의의 C1-10알킬기로 치환된 산소를 포함한다.
유용한 알킬티오기는 전술한 임의의 C1-10알킬기로 치환된 황을 포함한다.
유용한 아실아미노기는 아미노 질소에 결합된 임의의 아실기, 특히 C2-6알카노일 또는 C6-10아릴(C2-6)알카노일이며, 예컨대 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도, 헥사노일아미도 및 벤조일 등이 있다.
유용한 아실옥시기는 옥시(-O-) 기에 결합된 임의의 C1-6아실(알카노일)이며, 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시등이 있다.
용어 복소환은 탄소 원자와 O, N 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1∼4개의 헤테로원자로 구성되는 포화된 또는 전체 또는 부분 불포화된 3∼7원 단일환계, 또는 7∼10원 이중환계를 의미하기 위해서 본 명세서 중에 사용되며, 질소 및 황 헤테로원자는 경우에 따라 산화될 수 있고, 질소는 임의로 4차화될 수 있으며, 상기 임의의 복소환 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 이중환 기를 포함하며, 복소환 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 비제한적인 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 벤조디아제핀 등이 있다.
유용한 헤테로시클로알킬기는 전술한 임의의 복소환 기로 치환된 상기 임의의 C1-10알킬기를 포함한다.
유용한 헤테로시클로알킬아미노기는 아미노 질소에 결합된 상기 언급한 임의의 헤테로시클로알킬기를 포함하며, 예컨대 N-피페리디닐에틸아미노, 특히, 2-(N-피페리디닐)에틸아미노가 있다.
유용한 알킬아미노 및 디알킬아미노기는 -NHR12및 NR12R13[여기서, R12및 R13은 C1-l0알킬기임]이다.
유용한 디알킬아미노알킬기는 전술한 임의의 디알킬아미노기로 치환된 상기 임의의 C1-10알킬기를 포함한다.
유용한 디알킬아미노알킬아미노기는 아미노 질소에 결합된 상기 언급한 임의의 디알킬아미노알킬기, 예컨대 디메틸아미노에틸아미노를 포함한다.
아미노카르보닐기는 -C(O)NH2이다.
유용한 알킬아미노카르보닐기는 -NHR12및 -NR12R13[여기서, R12및 R13은 C1-l0알킬기임]으로 치환된 카르보닐기이다.
유용한 알킬티올기는 -SH기로 치환된 상기 언급한 임의의 C1-10알킬기를 포함한다.
카르복시기는 -COOH이다.
아지도기는 -N3이다.
우레이도기는 -NH-C(O)-NH2이다.
아미노기는 -NH2이다.
아미드기는 작용기로서 -NHC(O)-를 갖는 유기 라디칼이다.
R1내지 R11상의 임의 치환기는 상기 언급한 할로, 할로(C1-6)알킬, 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴(C1-6)알킬, 아릴(C2-6)알케닐, 아릴(C2-6)알키닐, 시클로알킬(C1-6)알킬, 헤테로시클로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, 알콕시(C1-6)알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 아미노카르보닐, 및 C1-6알킬티올기 중 임의의 것을 포함한다.바람직한 임의 치환기는 할로, 할로(C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노(C1-6)알킬, 히드록시, 니트로, C1-6알킬, 알콕시 및 아미노를 포함한다.
본 명세서 중에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 프로드럭은 생체내에서 활성 모체 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체인 것으로 본다.
본 명세서 중에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 주로 효소 작용에 의한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등에 의해 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 포유류를 대사 산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 방법으로 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 통상적으로, 본 발명의 방사성표지된 화합물을 제조하고, 래트, 마우스, 기니아 피크, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 검출가능한 용량으로 비경구 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간이 경과한 다음, 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 분리하여 확인한다.
본 명세서 중에 개시된 본 발명은, 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 하나 이상의 원자를 갖게 하여 동위원소로 표지한 화합물을 포함한다. 개시된 화합물로 도입할 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F, 및36Cl 등이 있다.
본 명세서 중에 개시된 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 에난티오머, 부분입체이성체 및 다른 입체이성체 형태가 생길 수 있다. 또한, 본 발명은 이들의 라세미 및 분할 형태와 혼합물 뿐 아니라, 이러한 가능한 모든 형태를 포함하는 것이다. 당업계에 공지된 방법으로 개개 에난티오머를 분리할 수 있다. 본 명세서 중에 개시된 화합물은 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 포함하며, 달리 언급이 없으면 E 및 Z 기하 이성체를 포함한다. 모든 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 언급된 용어 "입체이성체"는 공간에서 원자의 방향만 다른 개개 분자의 모든 이성체에 대한 일반명이다. 서로에 대해 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(부분입체이성체) 및 에난티오머도 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 다른 기가 결합된 탄소 원자를 의미한다.
용어 "에난티오머" 또는 "에난티오머의"는 거울상에서 포개지지 않아서, 에난티오머가 한 방향으로 편광면을 회전시키고 이의 거울상은 반대 방향으로 편광면을 회전시키는 광 활성인 분자를 의미한다.
용어 "라세미"는 에난티오머를 동량으로 포함하고 광학적으로 불활성인 혼합물을 의미한다.
용어 "분할(resolution)"은 분자의 2가지 에난티오머 형태 중 하나를 분리 또는 농축 또는 고갈시키는 것을 의미한다.
본 발명은 개시된 화합물의 모든 약학적 허용염을 포함한다. 약학적 허용 부가염의 예로는 무기 및 유기 산 부가염 등이 있다. 약학적 허용염의 비제한적인 예로는 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민염; 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등의 무기산염; 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등과 같은 유기산염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등과 같은 설포네이트; 및 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등의 아미노산염 등이 있다.
프로드럭의 예는 히드록시알킬 또는 아미노알킬로서 임의의 R2내지 R8을 갖는 화학식 I 내지 VI의 에스테르 또는 아미드를 포함하며, 이들 화합물을 숙신산 무수물과 같은 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 나트륨 채널의 차단에 반응성인 질병을 앓고 있는 동물에서 이들 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 아릴 치환된 피리딜 화합물의 특히 바람직한 구체예는 앞서 화학식 I 내지 VI으로 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 2,5-이치환된 피리딘 아미드는 다음과 같이 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
또한, 3,5-이치환된 피리딘 아미드는 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
2,4-이치환된 피리딘 아미드는, 예를 들어 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, R은, 예컨대 OPh, t-부틸, Ph, n-부틸, i-Pr, OCF3, OMe 또는OEt이다.
2,3-이치환된 피리딘 아미드는, 예컨대 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의3H 및14C 방사성표지된 화합물과, 나트륨 채널 상의 결합 부위에 대해 방사성리간드로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 표지된 화합물의 한가지 용도는 특정 수용체에 결합하는 특성이다. 본 발명의 표지된 화합물의 또 다른 용도는 구조 활성 관계를 평가하는 동물 시험의 대안이라는 것이다. 수용체 분석은 경쟁 분석에서 시험 화합물의 증가된 농도와 화학식 I의 표지된 화합물의 고정 농도에서 실시한다.
화학식 I의 삼중수소화된 화합물은, 예를 들어 삼중수소로 촉매적 탈할로겐화시켜 삼중수소를 화학식 I의 화합물에 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은 염기의 존재 여부와 관련 없이 적절한 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에, 화학식 I의 화합물의 적절히 할로겐 치환된 전구체를 삼중수소 기체와 반응시키는 것을 포함한다. 삼중화된 화합물을 제조하는 기타 적절한 방법은 문헌[Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6]에서 찾아볼 수 있다.14C-표지된 화합물은14C 탄소를 포함하는 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 분리된 해마 뉴런에서 나트륨 채널 차단제 활성에 대해 전기생리학 분석을 실시하여 평가하였다. 래트 전뇌막 및 [3H]BTX-B를 사용하여 뉴런 전위-의존성 나트륨 채널에의 결합에 대해 화합물을 분석할 수 있다.
나트륨 채널은 각종 조직에서 발현되는 거대한 경막 단백질이다. 이들은 전위 민감성 채널이며, 근육, 신경 및 심장 세포를 비롯한 다수의 흥분가능한 세포에서의 작용 퍼텐셜과 관련된 소극화에 반응하여 Na+투과성을 급속하게 증가시키는 역할을 담당한다.
본 발명의 일 측면은 특이적 Na+채널 차단제로서 개시된 본 발명의 화합물의 작용 메카니즘의 발견이다. 이러한 메카니즘의 발견을 기초로 볼 때, 이들 화합물은 국소 또는 전신 허혈로 인한 신경세포 손실의 치료 또는 예방과, ALS, 불안증 및 간질을 비롯한 신경변성 질병의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 보인다. 이들 화합물은 신경병증성 통증, 수술 통증, 만성 통증 및 이명 등의 치료, 예방 또는 개선에도 효과적일 것으로 기대된다. 또, 이들 화합물은 항부정맥제, 마취제 및 항조울증제에도 유용할 것으로 예측된다.
본 발명은 전위 민감성 나트륨 채널의 차단제인 화학식 I 내지 VI의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 나트륨 채널 차단 특성을 갖는 이들 화합물의 IC50은 본 명세서에 개시되어 있는 전기생리학적 분석에서 약 100 μM 이하이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 IC50은 약 10 μM 이하이다. 가장 바람직하게는 본 발명의 화합물의 IC50은 약 1.0 μM 이하이다. 하기 개시된 전기생리학적 분석 및 결합 분석으로 Na+채널 차단 활성에 대해 본 발명의 치환된 헤테로아릴 화합물을 시험할 수 있다.
전기생리학적 분석:
전기생리학적 분석을 이용하여 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 발현된 rBIIa/베타 1 나트륨 채널에 대한 본 발명의 화합물의 효능을 측정하였다.
클로닝된 래트 뇌 IIa형(rBIIa) 및 베타 1(β1)을 암호화하는 cDNA의 제조:
래트 뇌 베타 1 서브유닛을 암호화하는 cDNA 클론을 표준 시험법을 사용하여 하우스에서 클로닝하고, 표준 방법으로 mRNA를 제조하였다. rBIIa를 암호화하는 mRNA는 Dr. A. Golden(UC Irvine)이 제공하였다. mRNA를 희석하고, 주사시까지 1 ㎕ 분액으로 하여 -80℃에서 보관하였다.
난모세포의 제조:
성숙한 암컷 제노푸스 래비스(Xenopus laevis)를, 확립되어 있는 절차에 따라서 0.15% 3-아미노젠조산 에틸 에스테르(MS-222)로 마취시켰다(20-40분) (Woodward, R. M., et al., Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992)).
2∼6개의 난소엽(ovarian lobe)을 수술로 절제하였다. 발생기 V-VI의 난모세포를 난소로부터 절제하였으며, 난모세포는 여전히 엔벨로프 난소 조직에 의해 둘러싸여 있었다. 콜라게나제(0.5 ㎎/㎖ 시그마 타입 I, 또는 뵈링거 만하임 타입 A,0.5∼1 시간 동안)로 처리하여 수술 당일에 난모세포의 포낭을 제거하였다. 처리된 난모세포를 와동시켜 상피세포를 제거한 다음, 반복 세척하고, 0.1 ㎎/㎖ 젠타마이신 설페이트로 조정된 88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0.41 mM CaCl2, 0.33 mM Ca(N03)2, 0.82 mM MgSO4, 2.4 mM NaHC03, 5 mM HEPES, pH 7.4를 함유하는 바스(Barth) 배지에 보관하였다.
난모세포이 미세주입:
Nanoject 주사계(미국 펜실베니아주 브루몰 소재의 드루몬드 사이언티픽 캄파니)를 이용하여 포낭이 제거된 난모세포에 미세주입하였다. 주사용 피펫은 막히는 것을 최소화하도록 경사지게 하였다. 주사용 피펫의 팁 직경은 15∼35 ㎛였다. 각각 rBIIa 및 베타 1에 대한 cRNA의 1:10 혼합물 약 50 nl를 난모세포에 미세주입하였다.
전기생리학:
115 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 5 mM HEPES, pH 7.4를 함유하는 frog 링거액에서 막 전류 반응을 기록하였다. 주사한 지 1∼7일 동안 통상적인 2개의 전극 전압 클램프(Dagan TEV-200)를 사용하여 전기적 리코딩을 만들었다. 리코딩 챔버는 단순한 중력 공급 통과(flow-through) 챔버(흡인기의 조정에 따라서 부피 100∼500 ㎖)였다. 난모세포를 리코딩 챔버에 두고, 전극으로 고정하고, frog 링거액으로 연속 관류시켰다(5∼15 ㎖ 분-1). 조 관류에 의해 시험된 화합물을 가하였다.
나트륨 채널 전류를 일으키기 위한 전압 프로토콜:
전체 난모세포 클램프에 대한 표준 홀딩 전위는 -120 mV였다. 표준 전류-전압 관계는 -60 mV에서 시작하여 10 mV 증분으로 +50 mV까지 40 ms 소극 단계로 유발하였다. 피크 전류는 소극 전압 단계 후에 최대 음의 전류로서 측정되었다. 최대 전류 반응으로부터 유래한 전압을 기록하여 다음 전압 프로토콜에 사용하였다.
목적은 신경세포 나트륨 채널의 상태 의존적 변형제인 화합물을 찾고자 하는 것이었다. 화합물은 채널의 휴지/폐쇄 상태에 대해 친화도는 낮지만, 불활성화된 상태에 대한 친화도는 높은 것이 바람직하다. 불활성화된 상태에 대한 화합물 친화도를 측정하기 위해서 하기 전압 프로토콜을 사용하였다. 난모세포를 -120 mV의 홀딩 전위에서 유지하였다. 이 막 전압에서 거의 모든 채널이 폐쇄된 상태로 존재하였다. 최대 전류가 유발되는 전압에서 4초 소극시켰다. 소극 후에, 거의 모든 채널이 불활성화된 상태로 존재할 것이다. 불활성화된 상태로부터 일부 채널을 제거하기 위해서 10 ms 초편극 단계를 실시하였다. 소극 연장 후에 나트륨 전류를 분석하기 위해서 최종 소극 테스트 펄스를 사용하였다(하기 분석 참조). 시험된 화합물의 적용 전후에 시험 펄스에서 나트륨 전류를 측정하였다. pClamp 8.0 소프트웨어를 사용하여 데이타를 얻고, clampfit 소프트웨어(액손 인스트루먼츠)로 분석하였다.
데이타 분석:
길항제에 대한 겉보기 억제 상수(Ki값)는 하기 수학식(Cheng-Prusoff식의 일반 형태)(Leff, P. and 1. G. Dougall, TiPS 14 : 110-112 (1993))을 사용하여 단일점 억제 데이타로부터 결정하였다.
[수학식 1]
Ki= (FR/1-FR)*[약물]
상기 식에서, FR은 작용 반응으로서, 약물의 적용 전에 최종 소극 시험 펄스로부터 유발된 나트륨 전류를 약물의 존재 하에 측정된 나트륨 전류로 나눈 값으로서 정의된다. [약물]은 사용된 약물의 농도이다.
약물:
약물은 초기에 DMSO 중 2∼10 mM의 농도로 구성되었다. 화합물의 효능에 따라, 0.3 μM∼10 mM 범위에 걸쳐 일련의 DMSO 모액을 형성하기 위해서 희석하였다. 링거액으로 모액을 1000∼3000배 희석하여 작용액을 만들었다. 희석액에서 DMSO만으로는 막 전류 반응에 대한 영향이 거의 또는 전혀 일어나지 못하였다. 약물의 DMSO 모액을 4℃ 암실에서 보관하였다. 약물의 링거액을 사용일에 각각 새로운 액으로 교체하였다.
시험관내 결합 분석:
Na+채널의 부위 1 또는 부위 2를 조절하는 본 발명의 화합물의 능력은 각각 문헌[Yasushi, J Biol. Chem. 261: 6149-6152 (1986)] 및 문헌[Creveling, Mol. Pharmacol. 23: 350-358 (1983)]에 개시된 절차에 따라서 측정하였다. 래트 전뇌막을 Na+채널 단백질의 공급원으로서 사용하였다. 결합 분석은, 각각 부위 1 및 부위 2에 대한 방사성리간드로서 [3H]삭시톡신(saxitoxin) 및 [3H]바트라코톡신 (batrachotoxin)과 함께 37℃의 130 μM 콜린 염화물 중에서 60분 동안 항온처리하여 실시하였다.
생체내 약리학:
본 발명의 화합물은, 최대 전기충격 발작 시험(MES)을 비롯하여 마우스에서의 다수의 항경련 시험을 이용하여 정맥내, 경구 또는 복강내 주사 후에 생체내 항경련 활성에 대해 시험할 수 있다. 15∼20 g 체중의 수컷 NSA 마우스와 200∼225 g 체중의 수컷 Sprague-Dawley 래트에서, Ugo Basile ECT 장치(모델 7801)를 사용하여 전류(50 mA, 60 펄스/sec, 0.8 msec 펄스 폭, 1 sec 지속 시간, D.C., 마우스; 99 mA, 125 펄스/sec, 0.8 msec 펄스폭, 2 sec 지속 시간, D.C., 래트)를 인가함으로써 최대 전기충격 발작을 유도하였다. 등 부분의 표면에 느슨한 피부를 잡아서 마우스를 꼼짝 못하게 하고, 2개의 각막에 대하여 염수로 코팅된 각막 전극을 밝게 유지하였다. 래트가 벤치탑에서 자유롭게 움직이게 하고, 이어클립(ear-clip) 전극을 사용하였다. 전류를 인가하고 뒷다리의 긴장성 신근 반응의 발생에 대해 최대 30초간 동물을 관찰하였다. 긴장성 발작은 신체면으로부터 90도가 넘는 뒷다리 신장으로서 정의하였다. 결과는 비연속 방식으로 처리하였다.
문헌[Hunskaar, S., O. B. Fasmer, 및 K. Hole, J. Neurosci. Methods 14 : 69-76 (1985)]에 개시된 바와 같이 포르말린 모델에서 통각억제 활성에 대해 화합물을 시험할 수 있다. 모든 실험에 수컷 Swiss Webster NIH 마우스(20-30 g; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 하란)를 사용하였다. 실험 당일에 음식물을 없앴다. 환경에 적용하도록 마우스를 1 시간 이상 동안 Plexiglass 병에 두었다. 적응 기간이 경과한 후에, 마우스의 체중을 측정하고, 해당 화합물을 복강내 또는 경구 투여하거나, 또는 적절한 부피의 부형제(10% 트윈 80)를 투여하였다. 복강내 투여 15분 후에, 그리고 경구 투여 30분 후에, 우측 뒷발의 등 표면에 포르말린(염수 중 5% 포름알데히드 용액 20 ㎕)을 주사하였다. 마우스를 Plexiglass 병으로 옮기고 주입된 발을 핥거나 깨무는 데 소요한 시간을 모니터링하였다. 포르말린 주사 후 1 시간 동안 5분 간격으로 핥거나 깨무는 기간을 기록하였다. 모든 실험은 명주기 과정에서 블라인드 방식(blinded manner)으로 실시되었다. 포르말린 반응의 조기 현상은 0∼5분 사이의 핥거나 깨물기로서 측정하였고, 후기 현상은 15-∼50분에 측정하였다. 부형제군과 약물 처리군 사이의 차이는 일원 분산 분석(ANOVA)으로 분석하였다. P 값이 0.05 이하이면 유의적인 것으로 간주하였다. 포르말린이 유도하는 발 핥기 활성의 급성 및 제2 상태를 차단하는 활성을 화합물이 갖는 경우에는, 이 화합물은 급성 및 만성 통증에 유효한 것으로 간주한다.
말초 신경병증의 Chung 모델에서 만성 통증(항무해자극통증 및 항통각과민 활성)의 치료에 대한 유용성에 대해 화합물을 시험할 수 있다. 체중이 200∼225 g인 수컷 Sprague-Dawley 래트를 할로탄(70% 공기와 30% 산소의 혼합물 중 1∼3%)으로 마취시키고, 항온 단열재를 사용하여 마취 과정에서 체온을 조절하였다. 등부분에 2 cm 중앙 절개선을 L5 및 L6 레벨에 만들고, para-vertibral 근육 그룹을 양측으로 집어넣었다. L5 및 L6 척수 신경을 노출시키고, 분리하고, 6-0 실크 봉합선으로 치밀하게 결찰시켰다. 음성 대조군으로서 반대측 L5 및 L6 척수 신경을 노출시키는 가성 조작을 실시하였다.
촉각 무해자극통증:
철사망 바닥으로 된 높이 설치된 시험 우리로 래트를 옮기고 5∼10분간 적응시켰다. 일련의 Semmes-Weinstein 모노필라멘트를 뒷발의 발바닥면에 가하여 동물의 수축 역치를 결정하였다. 사용된 제1 필라멘트는 버클링 중량이 9.1 g(.96 로그값)이었으며, 수축 반응이 유발되는 지 여부를 관찰하기 위해서 최대 5회 적용하였다. 동물이 수축 반응을 나타내면 일련의 필라멘트 중 그 다음으로 가벼운 필라멘트를 최대 5회 적용하여 반응이 유발되는지를 결정하였다. 반응이 일어나지 않을 때까지 더 가벼운 후속 필라멘트로 이 절차를 반복하고, 반응이 일어나는 가장 가벼운 필라멘트를 기록하였다. 동물이 처음 9.1 g 필라멘트에서 수축 반응을 나타내지 않는 경우에는, 필라멘트가 반응을 유발할 때까지 중량을 증가시킨 후속 필라멘트를 적용하고, 이 필라멘트를 기록해 두었다. 각 동물에 대하여, 평균 수축 역치 측정을 산출하기 위해서 매 시점에서 3중 시험하였다. 약물 투여 전과, 투여 후 1, 2, 4 및 24 시간에 시험을 실시하였다. 촉각 무해자극통증과 기계적 통각과민 시험을 동시에 실시하였다.
기계적 통각과민:
철사망 바닥으로 된 높이 설치된 시험 우리로 래트를 옮기고 5∼10분간 적응시켰다. 피부를 침투하지 않고 피부가 약간 들어가게 하도록 뒷발의 발바닥면에 끝이 약간 무딘 바늘을 대었다. 대조군 발에 바늘을 대어보니 일반적으로 신속하게 움찔하는 반응을 나타낸다. 그 반응 시간은 스톱워치로 측정할 수 없을 정도로 빨라서 임의로 수축 시간을 0.5초로 정하였다. 신경병증 동물의 처리된 한쪽 발에 끝이 무딘 바늘을 대어보니 과장된 수축 반응을 나타내었다. 최대 수축 시간인 10초를 컷오프 시간으로 사용하였다. 동물의 양발에 대해 수축 시간을, 적용 사이에 5분의 회복 기간을 두고 각 시점에서 3회 실시하여 측정하였다. 3회 측정치를 이용하여 각 시점에 대한 평균 수축 시간을 산출하였다. 촉각 무해자극통증과 기계적 통각과민 시험을 동시에 실시하였다.
Buchan 등의 문헌[Stroke, Suppl. 148-152 (1993)], Sheardown 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 236: 347-353 (1993)] 및 Graham 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1-4 (1996)]에 개시된 절차에 따라서 래트 또는 게르빌루스쥐에서 국소 및 전신 허혈이 일어난 후에 신경보호 활성에 대해 화합물을 시험하였다.
Wrathall 등의 문헌[Exp. Neurology 137: 119-126 (1996)] 및 Iwasaki 등의 문헌[J. Neuro Sci. 134 : 21-25 (1995)]에 개시된 절차에 따라 외상 척수 손상 후에 신경보호성 활성에 대해 화합물을 시험하였다.
본 발명의 범위 내에 속하는 조성물은, 본 발명의 화합물이 목적하는 용도를 실현하는 데 효과적인 양으로 포함된 모든 조성물을 포함한다. 개체에 따라 필요량이 달라질 수 있지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위는 당업자가 결정할 수 있다. 통상적으로 화합물은, 간질, 신경변성 질환, 마취, 부정맥, 조울증 및 통증에 대해 치료하고자 하는 포유류의 체중에 따라서 1일을 기준으로 0.0025∼50 ㎎/kg의 용량, 또는 등가량의 약학적 허용염으로 포유류, 예컨대 인간에게 경구투여될 수 있다. 근육내 주사의 경우, 용량은 일반적으로 경구 용량의 약 1/2이다.
전신 및 국소 허혈, 뇌 및 척수 외상, 저산소증, 저혈당증, 간질 상태 및 수술에서의 신경세포 손실을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 화합물은 약 0.025∼약 10 ㎎/kg의 용량으로 정맥내 투여될 수 있다.
단위 경구 용량은 화합물 약 0.01∼약 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1∼약 10 ㎎을 포함할 수 있다. 단위 용량은 1일 1회 이상 하나 이상의 정제로서 투여될 수 있으며, 각 정제는 화합물 또는 이의 용매화물을 약 0.1∼약 10 ㎎, 편리하게는 약 0.25∼50 ㎎ 포함한다.
미정제 화학물질로서 화합물을 투여하는 것 외에도, 본 발명의 화합물은 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로 화합물을 쉽게 가공할 수 있게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조제물의 일부로서 투여될 수 있다. 조제물, 특히 경구 투여할 수 있고 정제, 드레이지 및 캡슐과 같은 바람직한 투여 종류에 사용할 수 있는 조제물과 좌약과 같이 직장내 투여할 수 있는 조제물, 뿐만 아니라 부형제와 함께 활성 화합물(들)을 약 0.01∼99%, 바람직하게는 약 0.25∼75%를 함유하는 주사 또는 경구 투여용의 적절한 용액도 좋다.
본 발명의 화합물의 비독성 약학적 허용염도 본 발명의 범위 내에 속한다. 산 부가염은, 본 발명의 특정 헤테로아릴 화합물 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 구연산, 주석산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 산 용액과 혼합하여 제조한다. 염기성 염은, 본 발명의 헤테로아릴 화합물의 용액을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 염기 용액과 혼합하여 제조한다.
본 발명의 약학 조성물은, 본 발명의 화합물로부터 이로운 효과를 얻을 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 동물로는 포유류, 예컨대 인간이 중요하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 바를 실현하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피 또는 협측 경로에 의한 것일 수 있다. 대안적으로 또는 병행하여, 경구 경로로 투여할 수 있다. 투여되는 용량은 수용체의 연령, 건강 상태 및 체중, 동시 치료가 실시되는 경우 이의 종류, 치료 빈도 및 목적하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학 제제는 자체 공지된 방식, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화, 드레이지 혼합, 용해 또는 동결건조 과정으로 제조된다. 따라서, 경구용의 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형체와 혼합하고, 경우에 따라서 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 적절한 보조제를 첨가한 다음 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 드레이지 코어를 얻을 수 있다.
적절한 부형제는, 특히 충전제, 예컨대 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 조제물과 같은 다당류 및/또는 인산칼슘, 예컨대 인산3칼슘, 인산수소칼슘과, 결합제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용한 전분 페이스트이다. 필요에 따라 전술한 바와 같은 전분과 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 이의 염(예, 알긴산나트륨)과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 보조제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 드레이지 코어에는, 필요에 따라 위액에 내성이 있는 적절한 피막이 제공되어 있다. 이를 위해서, 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있는 농축된 당용액을 사용할 수 있다. 위액에 내성인 피막을 제조하기 위해서, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로스 제제의 용액이 사용된다. 확인을 위해서 또는 활성 화합물 투여량의 조합을 특성화하기 위해서 염료 물질 또는 안료를 정제 또는 드레이지 피막에 첨가할 수 있다.
경구적으로 이용될 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬 핏(push-fit) 캡슐 뿐 아니라, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 그리고 임의로 안정화제와 함께 혼합될 수 있는 과립의 형태로 존재하는 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서는 활성 화합물이 적절한 액체, 예컨대 지방유 또는 액체 파라핀에 용해 또는 현탁되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장으로 사용될 수 있는 가능한 약학 제제는, 예컨대 활성 화합물 중 1종 이상을 좌약 베이스와 조합한 좌약을 포함한다. 적절한 좌약 베이스는, 예컨대 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물을 베이스와 조합한 젤라틴 직장용 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 베이스 물질로는, 예컨대 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소 등이 있다.
비경구 투여용으로 적절한 배합물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예컨대 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서의 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 부형제는 지방유, 예컨대 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(화합물은 PEG-400에서 용해됨)을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질을 포함하며, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 안정화제를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제한하는 것이 아니라 예시하는 것이다. 일반적으로 임상 치료에 있어서 경험하게 되고 당업자에게는 자명한 각종 조건 및 매개변수의 기타 적절한 변형 및 개조는 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함된다.
실시예 1
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드 (3)
a) 2-클로로피리딘-5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)-에틸아미드 (2):
DMF 중 6-클로로니코틴산 (1) (3.9 g, 24.8 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-피페리딘 (3.3 g, 26.0 mmol)의 용액에 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (3.4 g, 24.8 mmol) 및 5-(3,4-디메틸-1-트리아제닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (DIC) (3.1 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 상온으로 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고 농축시켜 연황색 고체로서 화합물 (2)을 얻었다. 화합물 (2)의 정제는 실리카겔 크로마토그래피로 실시하였다.
b) 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드 (3):
1,2-디메톡시에탄 (6 ㎖) 중 화합물 (2) (536 mg, 2.0 mmol)의 용액에 4-(4-플루오로페녹시)페닐 보론산 (557 mg, 2.4 mmol)과, 물 (2 ㎖) 및 탄산칼륨(746mg, 5.4 mmol)을 차례로 첨가하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(92 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 16 시간 동안 85℃에서 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 상온으로 하고, 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트로 수성상을 3회 추출하고, 혼합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 농축한 다음 플로루실(florisil) 상에서 여과시켜 미정제 화합물 (3)을 얻었다. 화합물 (3)의 정제를 실리카겔 크로마토그래피로 실시하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (bs, 2H), 1.50-1.66 (m, 4H), 2.48 (bs, 4H), 2.61 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.58 (t, 2H, J= 5.8 Hz), 7.04-7.11 (m, 6H), 7.21 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.03 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 8.22 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 9.04 (s, 1H).
하기 화합물은, 단계 a)에서 6-클로로니코틴산 대신에 5-브로모니코틴산을 사용한 것 외에는 유사한 방식으로 제조되었다.
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 3-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드 (6) :
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.48 (bs, 2H), 1.59-1.64 (m, 4H), 2.47 (bs, 4H), 2.60 (t, 2H, J= 6.1 Hz), 3.58 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 7.03-7.11 (m, 6H), 7.32 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.35 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 8.92 (d, 2H, J= 2.1 Hz).
실시예 2
2-(4-페녹시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8a)
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8b)
2-(4-페닐페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8c)
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8d)
2-(4-i-프로필페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8e)
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8f)
2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8g)
2-(4-에톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8h)
화합물 (8a-8h):
1,2-디메톡시에탄 (6 ㎖) 중 화합물 (7) (536 mg, 2.0 mmol)의 용액에 적절한 페닐 보론산 (2.4 mmol)과 물 (2 ㎖) 및 탄산칼륨(746 mg, 5.4 mmol)을 차례로 첨가하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(92 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에서 16 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 상온으로 하고, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 혼합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 농축한 다음 플로리실상에서 여과시켜 미정제 화합물 (8a-8h)을 얻었다. 화합물 (8a-8h)의 정제는 실리카겔 크로마토그래피로 실시하였다.
2-(4-페녹시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8a):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 7.03-7.15 (m, 5H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 7.95 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J= 5.1 Hz).
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8b):1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ1.41 (s, 9H), 7.57 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.66 (dd, 1H, J= 1.6, 5.1 Hz), 7.98 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 8.20-8.21 (m, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H).
2-(4-페닐페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8c):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.35-7.48 (m, 4H), 7.64-7.75 (m, 5H), 8.08 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J= 5.2 Hz).
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8d):1H NMR (400 MHz, CD30D):δ0.95 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.37-1.42 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 1.6, 5.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J= 5.1 Hz).
2-(4-i-프로필페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8e):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ1.30 (d, 6H, J= 6.9 Hz), 2.93-3.06 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.73 (d, 2H, J= 5.1 Hz).
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8f):1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.30 (d, 2H, J, = 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 5.1 Hz), 8.02 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J= 5.1 Hz).
2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8g):1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ3.82 (s, 3H), 6.98 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.59 (dd, 1H, J= 1.6, 5.1 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 5.1 Hz).
2-(4-에톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 (8h):1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ1.46 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 4.13 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 7.03 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 1.6, 5.1 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J= 5.2 Hz).
실시예 3
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 (10)
화합물 (9)와 4-(4-플루오로페녹시)페닐 보론산을 사용하여 실시예 2에서 화합물 (8a-8h)에 대해 개시된 절차와 유사한 방식으로 화합물 (10)을 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.02-7.42 (m, 5H), 7.65 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.45 (d, 1H, J= 4.9 Hz), 8.68 (d, 1H, J= 4.9 Hz).
유사하게 화합물 (7) 및 4-(4-플루오로페녹시)페닐 보론산을 사용하여 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-4-카르복스아미드를 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.05 (bs, 1H), 6.31 (bs, 1H), 7.04-7.11 (m, 6H), 7.51 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 5.0 Hz).
실시예 4
5-(4-t-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15a)
5-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15b)
5-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15c)
5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15d)
5-(4-n-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15e)
5-(2-나프틸)피리딘-3-카르복스아미드 (15f)
5-(4-티오메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15g)
5-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15h)
5-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15i)
a) 화합물 (13): DMF 중 20 % 피페리딘을 고상 반응 용기 중의 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC) 보호기를 갖는 폴리스티렌-링크-아미드 수지(PS-rink-NH-FMOC 수지) (11) (4.45 g, 4.14 mmol)에 첨가하고, 반응을 상온에서 1.5 시간 동안 진탕시켰다. 수지를 세척하고(DMF로 2회, 디클로로메탄으로 2회, DMF), DMF 중 20% 피페리딘으로 다시 처리하였다. 1시간 더 진탕시키고, 상기 순서의 세척을 반복하였다. DMF를 수지에 첨가하고, N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (3.4 g, 24.8 mmol), 5-브로모니코틴산 (5.0 g, 24.8 mmol), 및 DMF 중의 5-(3,4-디메틸-1-트리아제닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (DIC) (3.1 g, 24.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 24 시간 진탕시킨 후 배수시켰다. 수지를 세척하고(DMF로 2회, 디클로로메탄으로 2회, DMF), 건조시켰다. 화합물(13)을 개별 반응 용기로 나누었다.
b) 화합물 (14a-14i): 1,2-디메톡시에탄 (2.5 ㎖)을 화합물 (13) (0.25 mmol)을 함유하는 개별 반응 용기에 첨가하고, 적절한 페닐 보론산 (1.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 물 (1.0 ㎖), 탄산칼륨 (3.8 mmol), 및 Pd(PPh3)4(0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응을 16 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 다시 상온으로 한 후에, 반응을 배수시키고, 수지를 세척하여(1:1 DME-물 2회, 물, 1:1 DME-물 2회, DME 2회, 물 2회, THF 2회, 디클로로메탄 2회) 화합물 (14a-14i)를 얻었다.
c) 화합물 (15a-15i): 화합물 (14a-14i)을 1.5 시간 동안 1:1 TFA-디클로로메탄의 존재 하에 진탕하였다. 반응을 여과하고, 수지를 디클로로메탄으로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 플로리실상에서 먼저 여과한 다음 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 화합물 (15a-15i)을 정제하였다.
5-(4-t-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15a):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ1.38 (s, 9H), 7.55 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H).
5-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15b):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.06-7.42 (m, 7H), 7.67 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 8.49 (t, 1H, J= 2.0 Hz), 8.91 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H).
5-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15c):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ1.46 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 4.11 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.62 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H).
5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15d):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ4.38 (s, 3H), 7.03 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.95 (bs, 2H).
5-(4-n-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15e):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ1.03 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.59 (t, 1H, J= 2.0 Hz), 8.98 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H).
5-(2-나프틸)피리딘-3-카르복스아미드 (15f):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.56-8.04 (m, 6H), 8.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H).
5-(4-티오메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15g):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ2.49 (s, 3H), 7.33 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.55 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H).
5-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15h):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.46 (t,1H, J= 2.1Hz), 8.87 (bs, 1H), 8.99 (bs, 1H).
5-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 (15i):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.78-7.83 (m, 4H), 8.54 (t, 1H, J= 2.1 Hz), 8.95 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H).
실시예 5
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18a)
2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18b)
2-(2-나프틸)피리딘-5-카르복스아미드 (18c)
2-(4-페녹시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18d)
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18e)
2-(4-에톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18f)
2-(4-티오메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18g)
2-(4-메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18h)
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18i)
2-(4-페닐페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18j)
a) 화합물 (16): 화합물 (16)은 6-클로로니코틴산 및 화합물 (12)을 사용하여 실시예 4의 화합물 13에 대해 개시된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
b) 화합물 (17a-17j): 화합물 (17a-17j)은 화합물 (16)과 적절한 페닐 보론산을 이용하여 실시예 4의 화합물 14에 대해 개시된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
c) 화합물 (18a-18j): 화합물 (18a-18j)은 실시예 4의 화합물 15에 대해 개시된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18a):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 7.37 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 8.06 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 8.32 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 9.10-9.11 (m, 1H).
2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18b):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.78 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.14 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 8.35 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 9.14 (s, 1H).
2-(2-나프틸)피리딘-5-카르복스아미드 (18c):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.54-7.57 (m, 2H), 7.98-8.09 (m, 5H), 8.35 (dd, 1H, J= 2.3, 8.3 Hz), 8.48 (bs, 1H), 9.13 (d, 1H, J= 2.2 Hz).
2-(4-페녹시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18d):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.08-7.20 (m, 5H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 8.29 (dd, 1H, J= 2.3, 8.3 Hz), 9.07 (m, 1H).
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18e):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ1.32 (s, 9H), 7.52 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 9.04 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
2-(4-에톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18f):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ1.46 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 4.13 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 2.3, 8.4 Hz), 9.02 (d, 1H, J = 2.2 Hz).
2-(4-티오메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18g):1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ2.55 (s, 3H), 7.39 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.31 (dd, 1H, J= 2.3, 8.3 Hz), 9.09 (d, 1H, J= 2.3 Hz).
2-(4-메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18h):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ3.90 (s, 3H), 7.05 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.95 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 9.05 (d, 1H, J= 2.3 Hz).
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18i):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ0.95 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 8.29 (dd, 1H, J= 2.3, 8.3 Hz), 9.06 (d, 1H, J= 2.3 Hz).
2-(4-페닐페닐)피리딘-5-카르복스아미드 (18j):1H NMR (400 MHz, CD30D): δ7.37-7.69 (m, 5H), 7.70 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.09 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 8.34 (dd, 1H, J= 2.3, 8.3 Hz), 9.13 (d, 1H, J= 2.1 Hz).
실시예 6
나트륨 채널 차단제로서 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드의 활성
전술한 바와 같이 전기생리학 분석에서 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드를 시험하였다. 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드 및 기타 화합물의 결과는 표 1에 제시되어 있다.
시험관내 전기생리학적 분석 후에 시험 화합물의 나트륨 채널 차단제로서의 평가
화합물명 RBIIA/β1(Ki/μM)
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드 0.95
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 3-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드 0.78
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드 13.57
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-4-카르복스아미드 6.91
2-(4-페녹시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 14.62
2-(4-페녹시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 22.28
5-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 5.43
5-(2-나프틸)피리딘-3-카르복스아미드 35.12
2-(2-나프틸)피리딘-5-카르복스아미드 28.06
2-(2-페닐페닐)피리딘-4-카르복스아미드 24.85
2-(2-페닐페닐)피리딘-5-카르복스아미드 40.68
5-(4-t-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 18.55
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드 53.12
2-(4-t-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 32.32
2-(4-i-프로필페닐)피리딘-4-카르복스아미드 39.17
5-(4-티오메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 28.97
2-(4-티오메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 35.65
5-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 24.98
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 34.16
2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 24.67
5-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 23.03
2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 24.67
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드 32.92
2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 6.17
2-(4-에톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드 14.72
5-(4-에톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 36.22
5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드 54.41
5-(4-n-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드 11.05
2-(4-에톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 29.69
2-(4-메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드 44.56
2-(4-n-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드 24.54
본 발명을 모두 개시하였지만, 본 발명의 범위 및 임의의 구체예에 영향을 주지 않고 각종 등가 범위의 조건, 배합 및 기타 변수 내에서 본 발명을 실시할 수 있다는 것을 당업자들은 이해할 것이다.
본 발명의 명세서 및 실시 내용을 고려하면 본 발명의 기타 구체예들이 당업자들에게 자명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시를 위한 것으로서, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 제시된다.
본 명세서 중에 인용된 모든 특허 및 공개 문헌은 그 전문이 참고 인용된 것이다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물:
    화학식 I
    Ar은 Ar1, Ar2, Ar3및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, Ar1은이고;
    Ar2는이며;
    Ar3는이고;
    Ar4는이며;
    R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
    단,
    1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
    2) Ar이 Ar2또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고;
    3) Ar이 Ar4일 때, R1이 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 임의 치환된 알킬이며;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
    R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이거나; 또는
    Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재(공유 결합)하며,
    단,
    4) Ar이 Ar1이고 X가 0이며, R5, R6및 R7이 각각 수소이고, R1이 알킬기인 경우, R8은 임의 치환된 알콕시기가 아니며;
    5) Ar이 Ar4이고 X가 0 또는 부재하고 R1이 아미노카르보닐인 경우, R9는 할로겐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 아미노카르보닐로 경우에 따라 단일치환된 직쇄 알킬기는 아니다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, SO2R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
    단, 피리딜 고리는 아릴 라디칼 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시,카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되며;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
    R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이며;
    단, X가 O이고, R5, R6및 R7이 각각 수소이고 R1이 알킬기이면 R8은 임의 치환된 알콕시기가 아니다.
  3. 제2항에 있어서, R1은 할로겐 또는 히드록시로 임의 치환된 알킬, C(O)R10, SO2R10, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 및 5-이속사졸릴로 구성된 군에서 선택되며, 이 때 R10은 제2항에서 정의한 바와 같으나, 단 R1이 S02R10이면 R10은 OR11이 아닌 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R10이 알킬, 알케닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬아미노[이들 모두는 임의 치환될 수 있음]로 구성된 군에서 선택되고, R11이 제2항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R2, R3및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 아미노, 히드록시알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 아미노알킬 및 아미노카르보닐로 구성된 군에서 선택되고, R3및 R4가 모두 수소인 것인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5및 R6은 모두 수소이고 R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, X가 O 또는 S인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, X가 0인 것인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R2, R3및 R4가 수소이고, X가 O 또는 S이며, R1이 아미노카르보닐인 것인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R2, R3및 R4는 수소이고, X는 O 또는 S이며, R1은 2-(N-피페리디닐)에틸아미드인 것인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서, R2, R5내지 R8, R10및 X는 제2항에서 정의한 바와 같으나, 단피리딜 고리는 아릴 라디칼 및 -C(O)R10또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환되지 않는다.
  14. 제13항에 있어서, R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노알킬, 아미노, 히드록시알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2가 수소, 알킬, 알콕시, 아미노알킬 및 아미노카르보닐로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R5, R6, R7및 R8이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5및 R6이 모두 수소이고 R7및 R8이 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  18. 제13항에 있어서, R10은 알킬, 알케닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들은 모두 임의 치환될 수 있으나, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니며, R11은 제2항에서 정의한 바와 같다.
  19. 제13항에 있어서, X가 O 또는 S인 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, X가 O인 것인 화합물.
  21. 제13항에 있어서,
    X가 O이고;
    R2는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 및 아미노카르보닐로 구성된 군에서 선택되며;
    R3및 R4는 모두 수소이고;
    R5및 R6는 모두 수소이며;
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 및 니트로로 구성된 군에서 선택되고;
    R10은 아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노인 것인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, 상기 화합물이
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-3-카르복스아미드;
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘-4-카르복스아미드;
    2-(4-페녹시페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
    2-(4-페녹시페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
    5-(4-페녹시페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 5-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드;
    5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피리딘 3-카르복실산 2-(N-피페리디닐)에틸아미드; 또는
    이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서, R2내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같지만, 단 피리딜 고리는 나프틸 라디칼 및 -C(O)R10또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환되지 않는다.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물이 5-(2-나프틸)피리딘-3-카르복스아미드; 2-(2-나프틸)피리딘-5-카르복스아미드; 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물:
    화학식 V
    상기 식에서, R2내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같지만, 단 피리딜 고리는 비페닐 라디칼 및 -C(O)R10또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환되지 않는다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물이 2-(4-페닐페닐)피리딘-4-카르복스아미드; 2-(4-페닐페닐)피리딘-5-카르복스아미드; 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물:
    화학식 VI
    상기 식에서, R5, R6및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재하며, R10은 아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이지만, 단 피리딜 고리는 페닐 라디칼 및 -C(O)R10에 대하여 2,6-이치환되지 않으며,
    X가 O 또는 부재하고 R10이 아미노인 경우 R9는 할로겐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 아미노카르보닐로 경우에 따라 단일치환된 직쇄 알킬기는 아니다.
  28. 제27항에 있어서, R9가 t-부틸, i-프로필, 티오메틸, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, R5및 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R5및 R6은 모두 수소인 것인 화합물.
  31. 제27항에 있어서, X는 0, S 또는 부재하는 것인 화합물.
  32. 제27항에 있어서, 상기 화합물이
    5-(4-t-부틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
    2-(4-t-부틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
    2-(4-t-부틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
    2-(4-i-프로필페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
    5-(4-티오메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
    2-(4-티오메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
    5-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
    2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
    2-(4-트리플루오로메톡시페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
    5-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-카르복스아미드;
    2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-5-카르복스아미드;
    또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물인 것인 화합물.
  33. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물을 약학적 허용 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Ar은 Ar1, Ar2, Ar3및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, Ar1은이고;
    Ar2는이며;
    Ar3는이고;
    Ar4는이며;
    R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로구성된 군에서 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
    단,
    1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
    2) Ar이 Ar2또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고;
    3) Ar이 Ar4일 때, R1이 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 임의 치환된 알킬이며;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
    R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이거나; 또는
    Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재(공유 결합)한다.
  34. 제33항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 것인 조성물.
  35. 나트륨 채널 차단에 반응성인 질병의 치료를 요하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 나트륨 채널의 차단에 반응성인 질병을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Ar은 Ar1, Ar2, Ar3및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, Ar1은이고;
    Ar2는이며;
    Ar3는이고;
    Ar4는이며;
    R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
    단,
    1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
    2) Ar이 Ar2또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고;
    3) Ar이 Ar4일 때, R1이 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 임의 치환된 알킬이며;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
    R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이거나; 또는
    Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재(공유 결합)한다.
  36. 제35항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 것인 방법.
  37. 전신 및 국소 허혈 후에 신경세포 손실의 치료, 예방 또는 개선 방법; 신경변성 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법; 통증 또는 이명의 치료, 예방 또는 개선 방법; 조울증의 치료, 예방 또는 개선 방법; 국소 마취 제공 방법; 또는 부정맥의 치료 또는 경련의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 요하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 I
    Ar은 Ar1, Ar2, Ar3및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, Ar1은이고;
    Ar2는이며;
    Ar3는이고;
    Ar4는이며;
    R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
    단,
    1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
    2) Ar이 Ar2또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고;
    3) Ar이 Ar4일 때, R1이 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 임의 치환된 알킬이며;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
    R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이거나; 또는
    Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재(공유 결합)한다.
  38. 제37항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 방법이 통증의 치료, 예방 또는 개선을 위한 것이고, 상기 통증은 신경병증성 통증, 수술 통증 또는 만성 통증 중 하나인 것인 방법.
  40. 발작 활성의 개선 또는 예방을 요하는 동물에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물 피험체에서 발작 활성을 개선 또는 예방하는 방법:
    화학식 I
    Ar은 Ar1, Ar2, Ar3및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, Ar1은이고;
    Ar2는이며;
    Ar3는이고;
    Ar4는이며;
    R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
    단,
    1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
    2) Ar이 Ar2또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고;
    3) Ar이 Ar4일 때, R1이 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 임의 치환된 알킬이며;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
    R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이거나; 또는
    Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재(공유 결합)한다.
  41. 제40항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같은 것인 방법.
  42. 3H 또는14C 방사능표지된 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물:
    화학식 I
    Ar은 Ar1, Ar2, Ar3및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, Ar1은이고;
    Ar2는이며;
    Ar3는이고;
    Ar4는이며;
    R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며;
    단,
    1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1또는 수소가 아닌 R2-R4중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고;
    2) Ar이 Ar2또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고;
    3) Ar이 Ar4일 때, R1이 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며;
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R9는 임의 치환된 알킬이며;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11이 아니고;
    R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2중 하나이거나; 또는
    Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재(공유 결합)한다.
  43. 나트륨 채널 상의 결합 부위에 대한 방사능리간드로서의 제42항에 기재된 화합물의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200451955Y1 (ko) * 2008-05-09 2011-01-25 박영주 차량진입 방지대

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000411A (es) * 2001-07-16 2004-03-18 Euro Celtique Sa Tiazolidinonas arilo sustituidas y uso de las mismas.
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7125898B2 (en) * 2002-02-12 2006-10-24 Smithkline Beecham Corporation Nicotinamide derivatives useful as p38 inhibitors.
EP1483247B1 (en) * 2002-03-13 2009-06-24 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003257033A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
JP2006521357A (ja) * 2003-03-24 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換６員複素環化合物
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU2004289694B2 (en) 2003-11-10 2010-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazoles as sodium channel blockers
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CA2574600C (en) 2004-07-23 2010-08-31 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
TW200728258A (en) * 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4159586B2 (ja) * 2006-08-03 2008-10-01 エヌイーシーコンピュータテクノ株式会社 情報処理装置および情報処理の高速化方法
CA2684105C (en) 2007-05-03 2011-09-06 Pfizer Limited Pyridine derivatives
EP2331095B1 (en) 2008-08-04 2014-10-15 CHDI Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN102811620B (zh) 2010-01-25 2015-03-25 Chdi基金会股份有限公司 一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP2616441B1 (en) * 2010-09-17 2019-08-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
MX2013003923A (es) 2010-10-05 2013-07-12 Purdue Pharma Lp Compuestos de quinazolina como bloqueadores del canal de sodio.
AU2011346751A1 (en) 2010-12-22 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
PL2750677T3 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
TW201331186A (zh) 2011-09-02 2013-08-01 Purdue Pharma Lp 作為鈉通道阻斷劑之嘧啶類
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013064884A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
US9143309B2 (en) * 2012-04-13 2015-09-22 Dominant Technologies, LLC Hopping master in wireless conference
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
ES2859148T3 (es) 2013-03-04 2021-10-01 Purdue Pharma Lp Carboxamidas de pirimidina como bloqueantes de los canales de sodio
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
JP6186494B2 (ja) * 2013-03-15 2017-08-23 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ カルボキサミド誘導体及びその使用
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
CA2925624C (en) * 2013-09-30 2021-06-15 Beijing Synercare Pharma Tech Co., Ltd. Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
EP3087059B1 (en) 2013-12-23 2020-04-29 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
WO2015112801A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
CN106103422B (zh) 2014-02-12 2020-09-18 普渡制药公司 异喹啉衍生物及其用途
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
MA39956A (fr) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma Lp Analogues du benzomorphane et leur utilisation
US10202382B2 (en) 2014-06-13 2019-02-12 Purdue Pharma L.P. Azamorphinan derivatives and use thereof
MA40170A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation
BR112017000922A2 (pt) 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv
JP2017525777A (ja) * 2014-08-28 2017-09-07 エックス−ケム，インコーポレーテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤及びこれらの使用
US10745402B2 (en) 2017-01-02 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) * 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
FR1477021A (fr) 1965-04-21 1967-04-14 Ilford Ltd Matières photographiques
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
FR1536093A (fr) 1966-09-10 1968-08-09 Basf Ag Nouvelles amino-4-alcoylmercapto-6-triazines-s
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3660414A (en) * 1970-06-01 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 5-aryl-2-amino-nicotinonitriles
US3709888A (en) * 1970-06-01 1973-01-09 Sandoz Ag Aryl-substituted-pyrido(2,3-d)pyrimidin-2-ones
US3886167A (en) * 1974-03-06 1975-05-27 Us Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials
US3940404A (en) * 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
DE2643753A1 (de) * 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
US4133956A (en) * 1977-07-27 1979-01-09 Eli Lilly And Company Preparation of benzoylureas
US4293552A (en) * 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
ES490122A0 (es) * 1979-04-05 1981-04-01 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas
JPS56104883A (en) 1980-01-25 1981-08-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
JPS56115784A (en) * 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
US4769462A (en) * 1980-06-02 1988-09-06 American Cyanamid Co. Novel 2-carbamoylnicotinic and 3-quinolinecarboxylic acids and esters
GB2095240A (en) 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3239573A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3245950A1 (de) * 1981-12-24 1983-07-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
FR2527206B1 (fr) 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3379544D1 (en) * 1982-06-08 1989-05-11 Ciba Geigy Ag 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides
FR2531948B1 (fr) * 1982-06-28 1986-05-09 Nat Res Dev Pesticide et procedes pour sa preparation et pour son utilisation
EP0123700A1 (de) 1983-04-27 1984-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
US4701208A (en) * 1983-08-02 1987-10-20 American Cyanamid Company Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof
SU1790172A1 (ru) 1984-05-17 1995-05-10 Всесоюзный Государственный Научно-Исследовательский И Проектный Институт Химико-Фотографической Промышленности Бисчетвертичные соли пиридина в качестве активаторов спектральной сенсибилизации фотографических бромйодсеребряных эмульсий, содержащих анионные или катион-анионные цианины
ATE77817T1 (de) 1985-04-30 1992-07-15 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
GB8531637D0 (en) 1985-12-23 1986-02-05 Ici Plc Pyrimidine derivatives
US4962109A (en) * 1985-12-23 1990-10-09 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidally and acaricidally active pyrimidine esters and intermediates therefor
JPS6320234A (ja) 1986-07-11 1988-01-27 Daihatsu Motor Co Ltd 自動車の２輪・４輪駆動切換装置
PH23565A (en) * 1986-09-05 1989-08-25 Sumitomo Chemical Co Novel pyrimidinylpyrimidine derivatives and a plant disease protectant containing them as the active ingredient
GB8627059D0 (en) * 1986-11-12 1986-12-10 Cookson Group Plc Substituted trialine derivatives
ZW21687A1 (en) * 1986-12-12 1988-07-20 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
US5116989A (en) * 1987-11-06 1992-05-26 Baxter Diagnostics Inc. Fluorescent poly(arylpyridine) rare earth chelates
US5084462A (en) * 1988-04-26 1992-01-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents
ES2040936T3 (es) * 1988-07-13 1993-11-01 Canon Kabushiki Kaisha Composicion de cristal liquido ferroelectrico quiral esmetico y un dispositivo de cristal liquido que utiliza la composicion de cristal liquido.
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
EP0362578A1 (en) 1988-09-14 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of cancer in mammals by concurrent administration of 4-quinoline carboxylic acid derivatives and interleukin-2
GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-09-27 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
US4968702A (en) * 1989-01-17 1990-11-06 American Cyanamid Company Substituted quinolinecarboxylic acids
GB8906470D0 (en) 1989-03-21 1989-05-04 Cookson Group Plc Photopolymerisable composition
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH03503138A (ja) * 1989-06-12 1991-07-18 ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ 平担な基体にコーティングを施すためのラミナインプレッサ
DE3940476A1 (de) * 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Pyridinylpyrimidin-derivate
GB8923131D0 (en) 1989-10-13 1989-11-29 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
US5403934A (en) * 1990-03-12 1995-04-04 Burroughs Wellcome Co. Heterocyclic compounds
EP0446604A3 (en) 1990-03-16 1992-02-19 American Cyanamid Company Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
AU644016B2 (en) 1990-09-28 1993-12-02 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenylpyridinol derivatives as medicaments
DE4032147A1 (de) 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0507962B1 (en) 1990-10-25 2001-06-13 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative, production thereof, and herbicide
JPH0597706A (ja) 1991-04-09 1993-04-20 Chemex Block Drug Jv アフタ性潰瘍および他の粘膜皮膚障害の処置方法
GB9124578D0 (en) 1991-11-20 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
DE4200323A1 (de) 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
US5389632A (en) * 1992-02-24 1995-02-14 Laboratoires Upsa Pyrazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists
TW237456B (ko) * 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
JPH0776542A (ja) 1993-09-06 1995-03-20 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
US5744492A (en) * 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) * 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5563143A (en) * 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US6057346A (en) * 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
CZ290330B6 (cs) * 1995-01-26 2002-07-17 American Cyanamid Company 2,6-Disubstituované pyridinové a 2,4-disubstituované pyrimidinové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich pouľití a herbicidní prostředky na jejich bázi a způsob potlačování růstu neľádoucích rostlin
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
US6008161A (en) * 1995-05-30 1999-12-28 American Cyanamid Company Herbicidal 2-(hetero)aryloxy-6-arylpyridines and 2-aryl-4-(hetero) aryloxypyrimidines
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
WO1997004781A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1998037068A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
ATE289295T1 (de) 1997-04-22 2005-03-15 Euro Celtique Sa Die verwendung von durch carbozyklische und heterozyklische reste substituierte semicarbazonen und thiosemicarbazonen als natriumkanalblocker
DE69814151T2 (de) 1997-12-12 2004-03-25 Abbott Laboratories, Abbott Park Triazin angiogenese-inhibitoren
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
ATE356813T1 (de) 1997-12-19 2007-04-15 Takeda Pharmaceutical Anilidderivate, deren herstellung und verwendung
KR100404358B1 (ko) 1998-01-28 2003-11-03 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 신규 삼환식 화합물
EP1145714A4 (en) 1998-11-27 2004-12-15 Takeda Chemical Industries Ltd DRUGS
CA2358047A1 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Francis A. Volz Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds
DE60044395D1 (de) * 1999-03-26 2010-06-24 Euro Celtique Sa Arylsubstituierte pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole und pyrrole, sowie deren verwendung
ES2306671T3 (es) * 1999-10-07 2008-11-16 Amgen Inc. Inhibidores de triazina quinasa.
DOP2000000109A (es) * 1999-12-23 2002-08-30 Gerald Kleymann Derivados de tiazolilamida
CA2398388A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Koji Kato Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
MXPA02009279A (es) * 2000-03-24 2004-09-10 Euro Celtique Sa Pirazoles, triazoles y tetrazoles sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de sodio.
AU2001249610B2 (en) * 2000-03-31 2005-03-24 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US6394753B1 (en) * 2001-02-07 2002-05-28 Hypro Corporation Flexible impeller removal and installation method
US6552188B2 (en) * 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
US6395753B1 (en) * 2001-08-30 2002-05-28 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
EP1483247B1 (en) * 2002-03-13 2009-06-24 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200451955Y1 (ko) * 2008-05-09 2011-01-25 박영주 차량진입 방지대

Also Published As

Publication number Publication date
US7943643B2 (en) 2011-05-17
US7579367B2 (en) 2009-08-25
US20030055088A1 (en) 2003-03-20
IL160716A0 (en) 2004-08-31
RU2004110721A (ru) 2005-10-10
US20080194627A9 (en) 2008-08-14
US20070010554A1 (en) 2007-01-11
HUP0500131A3 (en) 2005-07-28
US7105549B2 (en) 2006-09-12
BR0212338A (pt) 2004-09-21
JP2005506981A (ja) 2005-03-10
MXPA04002171A (es) 2004-07-23
US20100048626A1 (en) 2010-02-25
CA2459527A1 (en) 2003-03-20
HUP0500131A2 (hu) 2005-05-30
WO2003022276A1 (en) 2003-03-20
AR037233A1 (es) 2004-11-03
EP1432419A1 (en) 2004-06-30

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